Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Метаболические нарушения при ожирении в условиях липидной нагрузки

На правах рукописи УДК 613.24-02:616-008.9-075

Горбачева Ольга Ивановна

Метаболические нарушения при ожирении в условиях липидной нагрузки.

14.00. 05 - «Внутренние болезни»

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования « Московский государственный медико-стоматологический университет» Министерства Здравоохранения Российской Федерации.

Научвые руководители

академик РАМН

доктор медицинских наук,

профессор

академик РАЕН,

доктор медицинских наук,

профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук,

профессор

Ведущая организация:

Евгений Иванович Соколов

Наталья Владимировна Перова

Александр Эдуардович Радзевич Леонид Фёдорович Панченко

Российский Государственный Медицинский Университет

Защита состоитср^^¿с2- - 2004 года в €4?часов на заседании диссертационного совета(Д208.041.01) при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» МЗ РФ (Москва, ул. Долгоруковская, д.4).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разосл;

а^// ¿¿Г

2004 года

Ученый секретарь диссертационного совета, д.м.н.профессор

MB. Балуда

Сокращения

АГ-артериальная гипертензия АД-артериальное давление АДФ-аденозин дифосфорная кислота Апо Al-аполипопротеин А1 Апо В-аполипопротеин В АТФ-аденозин трифосфорная кислота БПЭХ-белок, переносящий эфиры холестерина ВЭМ-волоэргометрия ГКБ-городская клиническая больница ГЛП-гиперлипопротеидемия ПГ-гипертриглицеридемия ГХС-гиперхолестеринемия дл-децилитр

ДЛП-дислипопротеидемия ИБС-ишемическая болезнь сердца ИМТ-индекс массы тела ИНСД-инсулиннезависикый сахарный диабет

ИР-инсулинорезистентность ИТАП-1-ингибитор тканевого активатора плазминогена КА-катехоламины

ЛВП- липопротеиды высокой плотности ЛНП- липопротеиды низкой плотности ЛОНП- липопротеиды очень низкой плотности

ЛПЛ- липопротеидлипаза ЛП-липопротеиды ЛПП-липопротеиды промежуточной плотности

ЛХАТ-лецитинхолинацилтрансфераза

мг/дл-миллиграм на децилитр

НЭХС-неэстерифицированный холестерин

СЪ-кислород

ОБ-окружность ббдер

ОТчжружность талии

ОТ/ОБ-отношение окружности талии к

окружности ббдер

ПААГ-полиакриламидный гель

ПВ-протромбиновое время

ПИ-протромбиновый индекс

ППТ-площадь поверхности тела

П-ТГЛ-печеночная триглицеридлипаза

РЭС-ретикуло-эндотелиальная система

СД-сахарный диабет

СОг-углекислый газ

ССЗ-сердечно-сосудистые заболевания

ТГ-триглицериды

TNF-a- фактор некроза тканей

ФЛ-фосфолипиды

ХС ЛВП- холестерин липопротеидов

высокой плотности

ХС ЛНП-холестерин липопротеидов

низкой плотности

ХС ЛОНП-холестерин липопротеидов очень низкой плотности ХС св.- холестерин свободный ХС-общий холестерин цАМФ-циклический аденозин монофосфат ЧСС-частота сердечных сокращений ЭКГ-электрокардиография ЭХО-КГ-эхокардиография ЭХС-эстерифицированный холестерин

Актуальность проблемы. В настоящее время ожирение перестало рассматриваться только с эстетической точки зрения и перешло в разряд медицинских проблем. Ожирение называют неинфекционной эпидемией XXI века [Аметов А.С., 2001; 2002]. Это связано с тем, что оно ассоциируется с такими синдромами и заболеваниями, как артериальная гипертензия, СД, дислшшдемия, ИБС, остеоартрит, заболевания желчного пузыря, синдром ночного апноэ, а также с повышением смертности [Бугрова С А., 1999]. Много работ в последнее время посвящено проблеме ожирения, в которых показана сопряженность абдоминального ожирения с нарушениями в липидном спектре, системе гемостаза, углеводном обмене [ Бубнова М.Г., 2000, Щербакова А.И., 1991, Wideman L., 1996]. Большинство исследований проводилось натощак, однако большую часть времени человек находится в постпрандиальном состоянии; Zilversmit DJB., 1979 ]. Исходя из этого Patsh JR. в 1979 г предложил метод жировых нагрузок, усовершенствованный Соколовым ЕЛ. и Щукиной ГЛ в 1991 г на кафедре факультетской терапии и профзаболеваний МГМСУ в 1991 г.

Не ясно, отличаются ли изменения спектра липидов и апопротеидов, субфракционного спектра ЛНП при различных типах отложения жира в постпрандиальном периоде, существует ли взаимосвязь между нарушениями в системе гемостаза и типом ожирения: абдоминальным и глютеофеморальным. Важно выявить роль генетических и средовых факторов в развитии различных типов ожирения, а также постпрандиальных атерогенных сдвигов у этих пациентов.

Таким образом, несмотря на пристальное внимание к проблеме ожирения, на большое число исследований механизмов развития ожирения, а также нарушений различных видов обмена веществ, следует отметить, что актуальным является изучение метаболических факторов атеротромбогенеза при ожирении с разным типом распределения жировой ткани, особенно в условиях пищевой жировой нагрузки.

Исходя из вышеизложенного, были определены цели и задачи исследования.

Цель исследования:

Л

Изучить характер и степень выраженности изменений липид-транспортной системы крови, некоторых показателей углеводного обмена, а также реакции системы гемостаза у лиц с различными типами распределения жировой ткани в условиях проведения пищевой жировой нагрузки для того, чтобы найти дополнительные, возможно скрытые маркёры атеротромбогенеза и их связь с типом ожирения

Задачи исследования

1. Произвести сравнительную оценку исходных показателей липидного, углеводного обмена и гемостаза у лиц с нормальным весом, а также с абдоминальным и глютеофеморальным ожирением

2. Изучить динамику показателей липидного спектра (ХС, ТГ, ХС ЛНП, ХС ЛОНП, ХС ЛВП), субфракционного спектра ЛНП, уровня ало В, а также параметры ЛВП, сопряженные с их антиатерогенными свойствами: свободный ХС ЛВП, фосфолипиды ЛВП, эстерифицированный ХС, акцепцию ХС клетками, уровень апопротеина А1 через 3 и 6 часов после жировой нагрузки у лиц с абдоминальным и глютеофеморальным типом ожирения.

3. Изучить динамику показателей углеводного обмена (глюкоза, инсулин) у лиц с различным распределением жировой ткани при проведении пищевой жировой нагрузки.

4. Сравнить динамику показателей свертывающей системы в ответ на жировую нагрузку улиц с различными типами распределения жировой ткани.

5. Определить относительную роль генетических и средовых факторов в реализации как ожирения, так и типов распределение жировой ткани в организме, а также сопряжённых с ними нарушений липидного спектра крови путём анализа корреляционных связей между изучаемыми показателями атеротромбогенеза в парах монозиготных близнецов.

Научная новизна работы: Впервые при проведении комплексного изучения характера и степени выраженности изменений липид-транспортной системы крови, показателей углеводного обмена, а также реакции системы

гемостаза у лиц с различными типами распределения жировой ткани в условиях проведения пищевой жировой нагрузки показано, что ожирение по абдоминальному типу сопряжено с атеротромбогенными сдвигами выявляющимися при пищевой жировой нагрузке. При глютеофеморальном ожирении эти сдвиги отсутствуют, или менее выражены.

Применение близнецового метода позволило установить, что ожирение формируется под влиянием факторов внешней среды, а тип распределения жировой ткани, так же как и ответ липид-транспортной системы на жировую нагрузку- детерминируется генетически.

Практическая значимость Необходимо у всех лиц с избыточной массой тела проводить измерение ОТ и ОБ для выявления абдоминального или глютеофеморального типов распределения жира. Для контроля за состоянием липид-транспортной системы рекомендовано проведение пищевой жировой нагрузки с определением уровня ТГ, апо В, как показателей, наиболее ярко отражающих измения липид-транспортой системы из применяемых в повседневной клинической практике. Результаты комплексного изучения характера и степени выраженности изменений липид-транспортной системы, показателей углеводного обмена, а также реакции системы гемостаза крови у лиц с различными типами распределения жировой ткани при проведении пищевой жировой нагрузки могут быть использованы с целью раннего выявления лиц с высоким риском развития заболеваний, связанных с атеросклерозом и проведения первичной профилактики. Это будет способствовать снижению уровня инвалидизации у лиц трудоспособного возраста и продлению социально-активных возрастных рамок, что приведет к улучшению качества жизни пациентов.

Положения, выносимые на защиту:

1). Лица с абдоминальным ожирением имеют более атерогенный липопротеидный спектр крови, по сравнению с лицами, имеющими глютеофеморальное ожирение.

л

2).Жировая нагрузка позволяет выявить патологическую постпрандиальную реакцию липид-транспортной системы, гемостаза и углеводного обмена у пациентов с абдоминальным ожирением.

3).Постпрандиальная реакция липид-транспортной системы имеет значительный генетический компонент и сопряжена с типом распределения жировой ткани.

Внедрение; Результаты исследования внедрены в практическую работу врачами кардиологического отделения 70 ГКБ, полученные в диссертации-результаты используются для обучения студентов кафедры факультетской терапии и профессиональных болезней Московского Государственного Медико-Стоматологического Университета.

Публикации; По теме диссертации опубликованы 7 работ.

Результаты диссертационной работы доложены на межкафедральной конференции практических врачей и сотрудников терапевтических кафедр Московского Государственного Медико-Стоматологического Университета в декабре 2001 г по теме «Исследование показателей липидного и апопротеинового спектра плазмы у лиц с различными типами ожирения и гипотрофией натощак и после жировой нагрузки», в качестве постерного доклада представлены на 73- rd Congress of the European Atherosclerosis Society Salzburg, 7-10 July, 2002., доложены на конференции молодых учбных МГМСУ в 2002 г.

Апробация диссертации: Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на заседании кафедры факультетской терапии и профессиональных болезней с участием сотрудников ГНИЦ ПМ МЗ РФ и врачей 70 ГКБ 12 апреля 2004 г.

Структура и объём диссертации: Диссертация состоит из 5 глав, включающих введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты и их обсуждение, а также выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, содержащего 33 отечественных и 181 зарубежный источник. Работа изложена на 158 страницах, содержит 24 таблицы и 6 рисунков.

Материалы и методы исследования.

Обследовано 44 человека в возрасте от 20 до 64 лет (16 мужчин и 28 женщин). Среди обследованных лиц было 9 пар монозиготных близнецов .В зависимости от массы (веса) тела все пациенты были разделены на группы с нормальным весом, абдоминальным и глютеофеморальным ожирением. I группа состояла из пациентов с нормальной массой тела (п=11). За норму принимали значения 18< ИМТ (Кетле)< 24,9 кг/ м2. Лица с ожирением (ИМТ>25 кг/м2) в зависимости от типа распределения жировой ткани, определяемому по соотношению ОТ/ОБ были разделены на 2 группы: II группа (и=21) с абдоминальным ОТ/ОБ > 0.8 у женщин И >0.95 у мужчин, и Ш группа с глютеофеморальным ожирением (п=12) ОТ/ОБ< 0.8 у женщин и <0.95 у мужчин.

Всем пациентам проводилось общеклиническое обследование, включающее: общий анализ крови, мочи, ЭКГ, ЭХО-КГ, рентгенографию черепа.

Пациенты во всех 3-х группах достоверно не различались по возрасту.

С целью изучения липид-транспортной системы, показателей углеводного обмена и гемостаза в постпрандиальный период, была использована методика проведения стандартной одноразовой жировой нагрузки, предложенная Ра1зИ 1.Я. Она состояла в приёме утром натощак эмульгированного жира в виде 33% сливок из расчёта: 65 гр. жира в пересчёте на 1 м2 площади поверхности тела.

Проводилось определение

I- показателей липид-транспортной системы

1)липидов- ферментными методами (ХС, ТУ, ХС ЛВП с расчётом ХС ЛНП по формуле Фридвальда: ХС ЛНП(мг/дл)=ХС-(ТГ/5+ХС ЛВП);

2) уровня апопротеинов методом иммунопрецишггации с лазерной нефелометрией;

3) размера ЛНП частиц методом градиентного электрофореза в ПААГ;

4) ФЛ ЛВП, ЭХС и НЭХС- энзиматически;

5) холестерин-акцепторной способности ЛВП сыворотки крови с использованием культуры клеток гепатомы крысы линии Би5АН;

П-показателей углеводного обмена:

6) иммунореактивного инсулина в плазме радиоиммунологическим методом;

7) уровня глюкозы крови определяли с помощью глюкометра "One Touct -

Profir

Ш- системы гемостаза

8) уровня фибриногена в плазме крови методом Clauss;

9) фибринолитической активности плазмы путем измерения времени спонтанного лизиса сгустка;

10) активности антитромбина Ш колориметрическим методом с использованием хромогенного субстрата;

11) протромбинового времени- как время образования фибринового сгустка в ответ на добавление к плазме крови тромбопластина с хлористым кальцием. Протромбиновый индекс рассчитывали как процентное отношение ПВ нормальной стандартизованной плазмы, к ПВ пациента.

Анализ монозиготных пар близнецов проводился методом «внутрипарного сходства» с определением коэффициента внутрипарной корелляции по Фишеру позволял на немногочисленных парах монозиготных близнецов оценить эффективность влияния факторов внешней среды на индивидуумов-близнецов.

Полученные данные обрабатывались методом вариационной статистики. Определялись средние величины (М), стандартное отклонение (SD), значения вероятности различий по критериям Вилкоксона /внутри группы/ и Стьюдента /между группами/. Проведбн кореляционный анализ с определением коэффициента кореляции по Пирсону для всех пациентов и Фишеру ( для близнецовых пар) и его достоверности

Результаты и их обсуждение Результаты проведенного исследования в трех группах лиц отличающихся по весу и типу ожирения, позволили выявить различия в уровне липидов и апопротеинов плазмы натощак, а также их различную реакцию в ответ на ЖН( табл. 1).

Абдоминальный тип ожирения сопряжен с нарушениями в спектре липопротеидов плазмы крови, которые проявляются натощак в более высоком уровне в крови ТГ, апо В, холестеринового и апопротеинового индексов

Таблица 1

Изменение показателей липидного и аполипопротеинового спектра у пациентов с нормальным весом и различными типами ожирения в условиях жировой нагрузки

1 группа II группа II группа I

показатели с норм. весом-п=11 абдоминальное ожирение п=21 глютеофеморал. ожирение п=12 I

ХС исходно 198,9+35,0 216,7+35,3 192,9151,6 1

мг/дл Зчаса 205,0+39,3 223,0+35,2 208,6151,7

8 часов 191,0+35,7 214,1129,6 195,2145,7 |

ТГ исходно 82,7±19,2 167,1163,8 ааа 105,4158,9

мг/дл Зчаса 157,3173,4 ** 247.6187,3 а*** 177,6174,6 Г*

3 часов 140,0148,7 к* 305,41111,2 ааа*** т 146,4174,4 "а

хслвп исходно 51,6±10,4 39,4111,6 аа 51,219,1 ||б

мг/дл Зчаса 50,6±11,5 38,7111,0 49,518,8

5 часов 48,9±10,3 36,4111,1 а 49,217,9

хслнп исходно 130,6±27,0 140,3133,5 120,8147,2

мг/дл 3 часа 124,5131,3 131,3136,3 120,9150,9

5 часов 113,6127,1 №« 115,6135,0 116,8143,9

апо А1 исходно 164,8118,0 137,3126,9 аа 151.6121,9 б

мг/дл Зчаса 168,5±21,5 139,2127,6 Ь 164,0124,6

5 часов 166,0±17,5 142,7125,2 ¡а 155,9127,0

апоВ исходно 119,8129,9 148.8118,5 |а 124.4150,1

мг/дл Зчаса 131,6129,1 161,9123,8 я** 138,9150,1

8 часов 132,6131,4 К 168,2125,6 аа*# 126,0155,3

КС ЛВП/ апо А1 исходно 0,3410,02 0,3410,02 ¡а Э,3210,02 5

Зчаса 0,3310,01 0,3310,01 аа Э,31Ю,01 5

3 часов 0,3310,02 0,3310,02 "а Э.31Ю.02 б б

апо В/А1 исходно 0,73+0,15 1,1410,24 ааа 3,8110,23 ббб

3 часа 3,79+0,13 1,2110,28 ааа* 3,8510,24 б

5 часов 0,75+0,15 1,2110,26 ааа 0.80Ю.22 ¡6

ХС/ХСЛВП исходно 3,9+0.7 5,711,7 аа 3,810,7 бб

Зчаса 4,4+1,4 6.011.8 На 4,210,9

5 часов 4,010,9 3,211,7 ааа* 4,010,9 5

Достоверность различий по сравнению с исходным значением (по Вилкоксону) *-р< 0,05 ;**р< 0,01; "*р<0,001 # р<0,05 по сравнению с точкой «3 часа»

а<0.05 аа<0.01 ааа<0.001 по сравнению с группой «нормальный вес»б<0.05 бб<0.01 ббб<0.001-по сравнению с абдоминальным ожирением

ю

атерогеиности липопротеидов плазмы крови, а также в более низком уровне ХС ЛВП и ало А1 по сравнению с лицами с нормальным весом и лицами, имеющими глютеофеморальное ожирение. Через 3 часа после ЖН уровень ТГ у всех обследуемых лиц увеличивался, при абдоминальном ожирении в большей степени. Рост гипертриглицеридемии у лиц с абдоминальным ожирением, в отличие от нормы и глютеофеморального ожирения продолжался до 6 часов после ЖН.

Снижение к 6 часу после ЖН уровня ХС ЛНП в группе с абдоминальным ожирением в отличие от глютеофеморального очевидно

связано по принципу обратной связи с уменьшением синтеза и активацией апо В,Е- рецепторов в ответ на поступление экзогенного холестерина.

Уровень апо А1 исходно наиболее низкий в группе с абдоминальным ожирением в процессе ЖН не изменялся ни в одной из групп, оставаясь наиболее низким у лиц с абдоминальным ожирением.

Уровень апо В исходно наиболее высокий у лиц с абдоминальным ожирением в процессе ЖН возрастал к 3 часу у лиц с нормальным весом и абдоминальным ожирением. К 6 часу ЖН уровень апо В продолжал увеличиваться только у лиц с абдоминальным ожирением.

Исследование индексов атерогенности позволило выявить достоверно более высокие значения соотношения апо В/А1, а также отношения ХС/ХС ЛВП натощак в группе лиц с абдоминальным ожирением по сравнению с лицами контрольной группы и лиц с глютеофеморальным ожирением. Более того в постпрандиальном периоде только у лиц с абдоминальным ожирением, наблюдался рост индексов атерогенности: апопротеинового индекса- к 3 часу, а холестеринового- к 6 часу после ЖН. Таким образом у лиц с абдоминальным ожирением эти индексы показывают усиление атерогенности плазмы в процессе ЖН.

Соотношение ХС ЛВП/апо А1 исходно, как в группе лиц с нормальным весом, так и у пациентов с глютеофеморальным ожирением было выше, чем в группе лиц с абдоминальным ожирением. В процессе ЖН у лиц с

абдоминальным ожирением наблюдалось снижение соотношения ХС ЛВП/апо А1 Полученные результаты ( табл. 2) проведенного исследования показателей системы обратного транспорта холестерина у лиц с нормальным весом, абдоминальным и глютеофеморальным ожирением, позволили выявить различия не только в уровне липидов сыворотки крови, но и в концентрации компонентов антиатерогенных Л ВП Таблица 2

Изменения компонентов ЛВП после однократной жировой нагрузки у пациентов с нормальным весом и различными типами ожирения.

Показатели Срок 1 группа п=11 II фуппа п=21 III фуппа п=12

час. Нормальный Абдоминальное Глютеофеморальн

вес ожирение ожирение

ХСЛВП 0 51,6±10,4 39,4±11,6 аа 51,2±9,1 б

мг/дл 3 50,6±11,5 38,7±11,0 49,5±8,8

в 48,9±10,3 36,4±11,1 а 49,2±7,9

ХСсв. 0 12,5±3,8 6,4±2,4 ааа 10,4±1,9 ббб

мг/дл 3 13,3±4,7 6,9±2,2 аа 11,2±2,9 бб

6 12,4±3,4 7,3±2,6 аа 11,0±2,8*бб

эхе 0 38,9 ± 2,9 32,8 ± 2,4аа 41,6 ±3,3 ббб

мг/дл 3 37.7 ±3.1 32,3 ±2,6 38,9 ±3,1 **

6 36,5 ± 2,7 * 30,0 ±2,5 *а 37,2 ±2.3 **

ФЛ 0 134,6±21,4 110,4±20,2 аа 118,2±19,9

мг/дл 3 143,6±23,4** 119,2±21,2**аа 133,5 +13,6 ***

6 139,9±19,7* 132,0±27,9 *** 138,7 ±19,1 ***

апо А1 0 164,8±18,0 137,3±26,9 аа 151,6±21,9 б

мг/дл 3 168,5+21,5 139,2±27,6а 164,0±24,6

6 166,0+17,5 142,7±25,2а 155,9±27,0

ХС СВ./ФЛ 0 0,09+ 0,02 0,06 ±0.02 аа 0,09 ± 0,01

3 0,09 ±0,03 0,06 ±0.01 а 0,08 ±0,01 а

6 0,09 ± 0,02 0,06 ±0.01 а 0,08+0,01 а

ХС ЛВП/ФЛ 0 0,41 ± 0,02 0,36 ±0.07 а 0,42 ±0,02 б

3 0,38 ± 0,02* 0,32 ±0.06 ** 0,35 ±0,01 **

6 0,35 ±0,02** 0,29±0,08 ***#а 0,35 ±0,01 **

ХС ЛВП/апо А1 0 0,34±0,02 0,31±0,01 а 0,32±0,02

3 0,33±0,01 0,29±0,01 аа 0,31±0,01 б

6 0,33±0,02 0,27±0,02 **а 0,31±0,02 б

% акцепции 0 17,8±2,6 15,2±2,2 ааа 16,4±2,3 бб

ХС 3 18,5±2,2 15,0±1,9 ааа 18,0±2,4 *ббб

6 19,0±2,1 * 15,4±2,8 ааа 18,1 ±2,3 *ббб

Достоверность различий по сравнению с исходным значением (по Вилкоксону) *-р< 0,05 ;**р< 0,01; ***р<0,001 #-по сравнению с точкой 3 часа

а<0.05 аа<0.01 ааа<0.001 по сравнению с группой «нормальный вес» б<0.05 бб<0.01 ббб<0.001-по сравнению с абдоминальным ожирением

Лица с абдоминальным ожирением по сравнению с лицами с глютеофеморальным ожирением, а тем более с контрольной

более низкие концентрации ХС ЛВП и других компонентов ЛВП - ХС св., ЭХС, ФЛ, ало А1. Иными словами, абдоминальное ожирение было сопряжено с высоким уровнем атерогенных липопротеидов и низким антиатерогенных ЛВП. Низкая концентрация в сыворотке крови ало А1 и ФЛ ЛВП, определяющих основную функцию этих липопротеидов по регуляции обратного транспорта ХС, очевидно, могут обусловливать сниженную функциональную активность ЛВП. Подтверждением этого является обнаруженный нами более низкий процент акцепции ХС из клеток ЛВП сыворотки крови у лиц с ожирением, особенно, абдоминальным (табл. 2).

Проведение однократной жировой нагрузки обследованным лицам трех групп, также выявило отличия в белок-липидных показателях ЛВП сыворотки крови. При абдоминальном ожирении в отличии от глютеофеморального изменение индексов отношения ХС ЛВП/апо А1 и ХС ЛВП/ФЛ снижалось к 6 часу после пищевой жировой нагрузки. Такой отсроченный по времени постпрандиальный ответ при абдоминальном ожирении был сопряжен с отсутствием повышения ХС-акцепгорной способности ЛВП, которое наблюдалось у лиц с нормальной массой тела и при глютеофеморальном ожирении.

Изменения в компонентах липопротеидов сыворотки крови и, особенно ЛВП, могут быть обусловлены рядом метаболических процессов. С одной стороны, снижение концентрации ЭХС ЛВП может быть обусловлено повышенным транспортом ЭХС из ЛВП к ало В-содержащим липопротеидам. Это предположение основано на том, что у лиц с ожирением и повышенным уровнем ТГ увеличена активность ЭХС-переносящего белка [ЯоШЫМОН., 1986].

С другой стороны, снижение концентрации ЭХС ЛВП может быть следствием активации печеночной липазы, которая облегчает захват печенью ЭХС ЛВП. При гипертриглицеридемии повышение переноса ЭХС от ЛВП к ТГ-богатым липопротеидам реципрокно вызывает транспорт ТГ от этих липопротеидов к ЛВП. Обогащение ЛВП триглицеридами повышает катаболизм ЛВП через действие

печеночной липазы. Также способствует снижению уровня ХС ЛВП наличие в печени 8Я-Б1 рецепторов, избирательно связывающих ЭХС [Лап В., 1998]. Кроме того, снижение концентрации ЭХС ЛВП может быть обусловлено снижением эстерификации ХС (ЛХАТ-реакция) вследствие либо пониженной активности ЛХАТ, либо сниженной ХС-акцепторной способности ЛВП. При избыточной массе тела (ожирении) факторами нарушенной антиатерогенной активности ЛВП могут быть изменения в составе их основных белково-липидных компонентов в постпрандиальный период, который имеет место после каждого приема пищи. Низкая концентрация в сыворотке крови апо А1, определяющих основную функцию этих липопротеидов по регуляции обратного транспорта ХС и низкий уровень ХС ЛВП у лиц с абдоминальным ожирением могут быть взаимообусловлены сниженной функциональной активностью ЛВП Это сопряжено с большим атерогенным потенциалом и дефектным обратным транспортом ХС.

Таким образом, пищевая жировая нагрузка ведет не только к постпрандиальной гиперлипемии, но и к изменениям в системе ЛВП-опосредованного оттока ХС. При абдоминальном ожирении постпрандиальные нарушения, которые имеют место после каждого приёма пищи, в составе ЛВП усугубляются в течение более длительного периода, чем при глютеофеморальном ожирении: относительные показатели «загруженности» частиц ЛВП холестерином( отношение ХС ЛВП/апо А1 и ХС ЛВП/ФЛ) снижаются вплоть до 6 часов после жировой нагрузки, при этом не повышается ХС-акцепторная способность ЛВП, как это наблюдается у лиц с нормальной массой тела и глютеофеморальным ожирением

Полученные результаты дают основание полагать, что при абдоминальном ожирении постпрандиальные изменения компонентов ЛВП и ЛВП-опосредованного обратного транспорта ХС имеют проатерогенный характер.

Как при абдоминальном, так и при глютеофеморальном ожирении субфракционные спектры ЛНП натощак характеризуются большей гетерогенностью с преобладанием в них более мелких частиц по сравнению с группой нормального веса (табл.3).

Анализ субфракционного спектра ЛНП после жировой нагрузки показал, что наиболее выраженные атерогенные изменения в виде смещения основного пика в сторону более мелких частиц имели место при абдоминальном ожирении. При абдоминальном ожирении спустя 6 ч после нагрузки, исходный спектр ЛНП не восстанавливался как в норме и при глютеофеморальном ожирении, что может быть связано с замедленным клиренсом ТГ. Таким образом, при абдоминальном ожирении алиментарная липемия, которую с метаболической точки зрения можно рассматривать как обостренное состояние гипертриглицеридемии, усиливает проявление атерогенности ЛНП.

Атерогенная дислипидемия, особенно высокий уровень ТГ, является детерминирующим фактором патологических изменений в системе гемостаза Связь ТГ с частотой развития таких форм ИБС, как инфаркт миокарда и внезапная смерть, с одной стороны, и тромбогенным изменениями в крови, с другой стороны, позволяет рассматривать гипертриглицеридемюо как мощный липидный фактор тромбогенеза

Полученные результаты (рис1. ) могут служить указанием на то, что в норме в ответ на постпрандиальную гипертриглицеридемию через 3 часа после жировой нагрузки фибринолитическая активность снижается, но к 6 часу она восстанавливается. В то же время при наличии ожирения по абдоминальному типу ответ фибринолитической системы крови на постпрандиальную липемию замедлен, и через 6 часов после приема пищи фибринолиз все еще снижен. В группе лиц с глютеофеморальным ожирением фибринолигическая активность, исходно более низкая, чем у лиц с нормальным весом, практически не изменялась и под влиянием жировой нагрузки.

Исходная гиперфибриногенемия (рис.2 ), наблюдаемая в обеих группах с ожирением сохранялась и в постпрандиальном периоде, значительно превышая показатели у лиц с нормальным весом. Таким образом, в отличие от группы с нормальным весом, где имело место снижение уровня фибриногена к исходным значениям через 6 час после ЖН, у лиц как с абдоминальным, так и глютеофеморальным типом ожирения постпрандиальная липемия ассоциировалась с постпрандиальпой гиперфибриногенемией.

Таблица3

Характеристика подфракций ЛНП сыворотки крови натощак и после однократной жировой нагрузки у лиц с нормальным весом и различными типами ожирения.

Группы Количество подфракций ЛНП Диапазон размера частиц в подфракциях ЛНП, А Средний размер частиц (М±80) в основной подфракции ЛНП натощак и после жировой нагрузки (в А)

натощак через 3 часа через 6 часов

1 -Нормальный вес 1-3 210-278 244,0±7,5 243,0±8,4 242,0 ± 8,0

II- Абдоминальное ожирение 3-5 205-300 227,0110,0 ааа 225,0±10,6 "ааа 225,019,9 *ааа

III- Глютео-феморальное ожирение 3-4 205-300 230,0±11,0 аа 228,0±10,3 аа 230,0111,4 а

* р<0,05, ** - р<0,01 - по сравнению с показателями натощак (по Вилкоксону)

а р<0,05, аа р<0,01, ааа р<0,001 - по сравнению с группой нормального веса (по Стьюденту)

Ри с 1

Динамика фибринолитической активности(время лизиса сгусткадшн) у лиц с нормальным весом и различными типами ожирения в процессе жировой нагрузки

I группа II группа III группа

* - р<0.05 по сравнению с исходными значениями; -р<0.05 по сравнению с 3 часами/ по Вилкоксону/

а - р<0.05 по сравнению с нормой/по Стьюдешу/

Динамика уровня фибргаюгена(г/л) у лиц с нормальным весом и различными типами ожирения в процессе жировой нагрузки

аа -р<0.02 по сравнению с нормой /по Стъюденту/ по сравнению с точкой 3 часа

Гипертриглицеридемия, характерная дня пациентов с ожирением, является одним из компонентов кластера метаболических нарушений, основой которого считают резистентность тканей к действию инсулина (Barakat H. А., 1990]. Инсулинорезистенгное состояние косвенно характеризуется и наличием гиперинсулинемии (рис. 3\ которая считается компенсаторным проявлением сниженной чувствительности тканей к действию инсулина В свою очередь, имеются данные о том, что гиперинсулинемия ассоциируется со сниженной фибринолитической активностью.

Полученные данные относительно колебаний уровня триглицеридов, инсулина и сопряженных с ними показателей гемостаза при пищевой нагрузке позволяют сделать следующее заключение. При нормальном весе тела, в ответ на пищевую липемию, по-видимому, развивается физиологическая реакция, когда в ответ на повышение уровня ТГ усиливается секреция в кровь инсулина, что способствует утилизации образующейся в избытке глюкозы, а через 6 часов, его уровень естественно снижается.

В отличие от этого, при абдоминалыюм ожирении на фоне замедленного клиренса ТГ имеет место патологическое продление повышенной секреции инсулина в ответ на пищевую нагрузку вплоть до 6 часов. Эти нарушения, в свою очередь, индуцируют развитие замедленного ответа на прием пищи и в виде снижения фибринолиза. Патологические нарушения в системе гемостаза у лиц с ожирением усугубляются высокой концентрацией в крови фибриногена, что способствует, как показано в ряде исследований, усиленному тромбообраэованию, избыточному отложению фибрина в сосудистой стенке Ре Pergola G, 2002]. Иными словами, сочетание обнаруженных метаболически связанных нарушений, а именно: гипертриглицеридемии, пшеринсулинемии и гипофибринолиза, а также повышенного уровня фибриногена в плазме крови существенно увеличивает риск развития ИБС и ее осложнений у лиц страдающих ожирением, особенно по абдоминальному типу.

Анализируя результаты корреляционного анализа с учетом коэффициента внутрипарной корреляции у монозиготных пар близнецов для

Динамика уровней инсулина в процессе жировой нагрузки у лиц с нормальным весом и

различными типами ожирения

* -р<0.05 ** -р<0.01 по сравнению с точкой исходно # -р<0.05 Ш -р<0.01 по сравнегапо с точкой 3 часа /поВилкоксону/

а -р<0.05 аа-р<0.01 по сравнению с I группой бб-р<О.О1 по сравнению со II группой

для определения роли наследственности и среды в формировании тех или иных признаков мы установили, что сильная внутрипарная корреляция по таким антропометрическим параметрам / косвенно отражающим тип распределения жировой ткани в организме, в частности накопление висцеральной жировой ткани/, как ОТ и отношение ОТ/ОБ свидетельствовала о значительной роли наследственности в формировании типа распределения жировой ткани (табл.4). Это говорило о том, что накопление висцеральной жировой ткани в организме в большей степени предопределено ролью наследственности в данной группе пациентов, различающихся по возрасту, полу, образу жшни, массе тела. Роль средовых факторов в формировании висцерального типа распределения жировой ткани была заметно ниже, чем роль наследственности. В то же время не было выявлено внутрипарной корреляции по ИМТ, т.е. не было внутрипарного сходства по массе тела. Внутрипарные различия по массе тела у близнецов с абсолютно идентичным генным составом свидетельствовали о предопределяющей роли влияния окружающей среды на формирование ожирения. Но если ожирение развивается под влиянием факторов внешней среды, то тип отложения жира детерминируется генетически.

При анализе коэффициентов внутрипарной корреляции показателей липид-транспортной системы у монозиготных близнецовых пар видно, что сильная корреляция исходно /до ЖН/ была выявлена по липидыым и апопротеиновым показателям, характеризующим атерогенность плазмы (табл.5), таким, как: ХС, апо В, апопротеиновый индекс атерогенности апо В/А1, размер частиц ЛНП. Интересно, что к 3 часу после ЖН коэффициент внутрипарной корреляция не только сохранялся на таком же высоком уровне как и исходно, но и становился выше по уровню апо В, апо В\А1 и размеру частиц ЛНП. Причём, по размеру частиц ЛНП сильная внутрипарная корреляция оставалась и к 6 часу после ЖН. Обращала на себя внимание однонаправленность реакции атерогенных показателей плазмы в процессе ЖН внутри пар монозиготных близнецов, различавшихся пара от пары по возрасту,

полу, образу жизни, массе тела, о чём свидетельствовало сохранение сильной внутрипарной корреляции как исходно, так и после ЖН.

При анализе коэффициента внутрипарной корреляции показателей системы обратного транспорта ХС у монозиготных пар близнецов (табл.6) обращало на себя внимание отсутствие значимой внутрипарной корреляции исходно по всем показателям системы обратного транспорта (ХС ЛВП, ало А1, холестериновый индекс атерогенности ХСобщ /ХС ЛВП, св. ХС ЛВП, ФЛ ЛВП, св. ХС ЛВП/ФЛ, ХС ЛВП/ФЛ, акцепция ХС из клеток), что свидетельствовало об отсутствии внутрипарного сходства, а это обстоятельство в свою очередь говорило о том, что влияние факторов внешней среды преобладало над воздействием генотипических, нивелируя роль последних. В процессе ЖН через 3 часа после приёма сливок выявлялась достоверная внутрипарная корреляция по уровню акцепции ХС из клеток. По остальным антиатерогенным показателям через 3 часа после ЖН корреляции не было выявлено. И только через 6 часов после ЖН была выявлена достоверная внутрипарная корреляция по уровню ХС ЛВП, а также по уровню акцепции ХС из клеток.

Уровень инсулина исходно/ до ЖН/ высокодостоверно коррелировал внутри пар близнецов независимо от возраста, пола, образа жизни, массы тела и типа распределения жировой ткани. Через 3 часа после ЖН достоверной корреляции выявлено не было, а через 6 часов снова была выявлена высокодостоверная внутрипарная корреляция.

Проведённый близнецовый анализ позволяет говорить о том, что если ожирение формируется под влиянием факторов внешней среды, то тип распределения жировой ткани предопределяется генетически. Значение липидных, апопротеиновых показателей, характеризующих атерогенность плазмы крови: ХС, апо В, апопротеиновый индекс атерогенности ало В/А1, размер частиц ЛНП, а также уровень инсулина в норме детерминиуется в большей степени генетически, чем под влиянием факторов внешней среды.

Таблица 4

Коэффициент внутрипарной корреляции антропометрических данных монозиготных близнецовых пар /по Фишеру/.

Таблица 5

Коэффициент внутрипарной корреляции показателей липид-транспортной системы у монозиготных близнецовых пар /по Фишеру/.

ХС общ ТГ ХСЛВП ало А1 апоВ апоВ/А1 ХС лнп размер ЛНП частиц инсулин

исходно 0.81 0.43 0.55 0.63 0.79 0.82 •0,29 0.85 0.77

через 3 час 0.79 0.33 0.50 0.58 0.90 0.90 0.22 0.93 0.51

через 6 час 0.58 0.67 0.74 0.09 0.55 0.27 -0,01 0.94 0.72

выявлена достоверная сильная внутрипарпая корреляция

внутрипарная корреляция не достоверна (отсутствует)

Таблица б

Коэффициент внутрипарной корреляции показателей системы обратного транспорта ХС у монозиготных близнецовых пар /по Фишеру/.

ХС ЛВП ало А1 ХС общ/ХС ЛВП св.ХС ЛВП ФЛЛВП св.ХС ЛВП/ФЛ ХС ЛВП/ФЛ акцеп. ХС из клеток

исходно 0.55 0.63 -0,19 0.53 0.33 0.39 -0,68 0.65

через 3 час 0.50 0.58 -0,19 0.45 0.22 0.54 -0,29 0.75

через 6 час 0.74 0.09 -0,04 0.49 0.36 0.61 -0,35 0.77

выявлена достоверная сильная внутряпарная корреляция

внутрипарная корреляция не достоверна (отсутствует)

В тоже время показатели системы обратного транспорта ХС:ХС ЛВП, ало А1, холестериновый индекс атерогенности ХСобщ /ХС ЛВП, св. ХС ЛВП, ФЛ ЛВП, св. ХС ЛВП/ФЛ, ХС ЛВП/ФЛ, акцепция ХС из клеток зависят в большей степени от влияния факторов внешней среды, чем от генетических.

Жировая нагрузка позволила выявить однонаправленность реакции атерогенных показателей плазмы, уровня инсулина и показателей системы обратного транспорта ХС : уровня ХС ЛВП и акцепции ХС из клеток в ответ на пищевую липемию внутри пар монозиготных близнецов, различавшихся пара от пары по возрасту, полу, образу жизни, массе тела, что свидетельствует о превалировании генетической детерминированности реакции липид-транспортной системы и уровня инсулина на постпрандиальную липемию.

Выводы:

1) Обследуемые лица с абдоминальным ожирением натощак имели более атерогенный липопротеидный спектр крови по сравнению с лицами, имеющими нормальный вес и глютеофеморальное ожирение, которые между собой не различались по этим показателям.

2) С использованием жировой нагрузки выявлены различия постпрандиальных изменений холестерин-транспортной системы крови у пациентов с различными типами ожирения: при абдоминальном ожирении усугублялись атерогенные сдвиги в показателях липопротеидного спектра крови в постпрандиальном состоянии (наиболее показательными являлось прогрессирующее нарастание уровня ТГ и апоВ), тогда, как при с глютеофеморальном ожирении реакция холестерин-транспортной системы на жировую нагрузку не отличалась от таковой в группе с нормальной массой тела.

3) Абдоминальный тип ожирения сопряжён с нарушениями антиатерогенных показателей в ЛВП- опосредованной системе обратного транспорта ХС: относительные показатели «загруженности» частиц ЛВП

холестерином( отношение ХС ЛВП/апо А1 и ХС ЛВП/ФЛ) снижается вплоть до 6 часов после жировой нагрузки, при этом не повышается ХС-акцепторная способность ЛВГТ, как это наблюдается у лиц с нормальной массой тела и глютеофеморальным ожирением..

4) Сдвиг в сторону атерогенных мелких плотных частиц в субфракционном спектре ЛНП натощак выявлен при обоих типах ожирения. Атерогенные изменения после жировой нагрузки в виде смещения основного пика в сторону более мелких частиц имели место только при абдоминальном, но не глютеофеморальном ожирении

5) В группе с абдоминальным ожирением снижена фибршюлитическая активность крови во время постпрандиальной липемии в течение 6 часов Сниженная фибринолитическая активность натощак в группе лиц с глютеофеморальным ожирением не имела динамики в постпрандиальном периоде. Исходная гиперфибриногенемия, наблюдаемая в обеих группах с ожирением сохранялась и в постпрандиальном периоде.

6) У лиц с абдоминальным ожирением исходная гиперинсулинемия увеличивалась, а сниженный показатель чувствительности к инсулину(глюкоза/инсулин) в крови оставался сниженным в течение постпрандиального периода, чего не наблюдалось у лиц с глютеофеморальным ожирением.

7) При расчёте коэффициента внутрипарной корреляции у монозиготных близнецов было показано, что ожирение развивается под влиянием факторов внешней среды, но тип ожирения детерминируется преимущественно генетически. Значения липидных и апопротеиновых показателей, характеризующих атерогенность плазмы, а также уровень инсулина в большей степени детерминируется генетически, показатели системы обратного транспорта холестерина, характеризующие антиатерогенность плазмы, зависели в большей степени от влияния факторов внешней среды.

8) В постпрандиальном периоде выявлена сильная внутрипарная корреляция у монозиготных близнецов по уровню в плазме крови липидных и апобелковых компонентов атерогенных и антиатерогепных липопротеидов, а также их функциональных свойств, по уровню инсулина, что говорит о превалировании их генетической детерминированности.

Практические рекомендации

1) Всем лицам с ожирением необходимо проводить антропометрические измерения для расчета ОТ/ОБ с целью определения не только степени ожирения, но и типа распределения жировой ткани: абдоминального или глютеофеморального.

2) Лицам с абдоминальным ожирением, а также тем, у кого наследственность отягощена по абдоминальному ожирению, показано исключение избыточного потребления продуктов с высоким содержанием насыщенных жиров, т.к патологическая атеротромбогеиная постпрандиальная реакция в виде гиперлипидемии и пшеринсулинемии у них генетически предопределена.

3) Однократная пищевая жировая нагрузка с изучением динамики уровня ТГ и ало В в течение б часов выявляет различия в комплексе атеротромбогенных сдвигов в зависимости от типов ожирения. Показателями атерогенных сдвигов при абдоминальном ожирении являются прогрессирущее нарастание уровня ТГ и ало В до 6 часов после жировой нагрузки. О менее выраженных атеротромбогенных сдвигах свидетельствует отсутствие нарастания ТГ от уровня через 3 часа, до уровня через 6 часов, а также отсутствие динамики уровня ало В после жировой нагрузки. Жировая нагрузка с определением динамики ТГ и апоВ может быть использована для контроля выявления лиц с высокой вероятностью атеротромбогенных изменений среди лиц с избыточной массой тела с целью проведения среди них мероприятий по профилактике сердечнососудистых заболеваний.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1) Субфракционный спектр ЛНП при абдоминальном и глютеофеморальном ожирении. Соколов Е.И., Александрович О.В., Щельцына КВ., Щукина П К, Горбачева О.И., Фомина В.М., Перова КВУ/Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2003 г, № 11 стр.513-515.

2) Липопротеиды сыворотки крови при различных типах ожирения в условиях жировой нагрузки. Соколов Е.И., ., Горбачева О.И., Щукина Г.К, Олферьев AM., Фомина В.М., Перова КВ., Демидов Ю.Ш/Клиническая медицина 2004 г, № 4, стр. 25-29.

3) Снижение атерогенной значимости ЛВП у лиц с ожирением. Соколов Е.И., Озерова И К, Перова КВ., Олферьев AM, Метельская ВА, Сердюк All, ., Горбачева О.И., Щукина Г.Н Кардиология, 2002 г., Т.44, №2, стр 45-50.

4) Postprandial changes in HDL composition at abdominal and gluteofemoral obesety.Perova N.V., Ozerova LN., Metelskay V.A., Gorbachova O.L, Schukina G.N., Sokolov E.L J. Atherosclerosis (suppl.), 2002; V.3; №2; p. 184.

5) Использование пищевой экзогенно-индуцированной гиперлипидемии для выявления латентных изменений липидного спектра у лиц с различными типами ожирения. Горбачева О.И., Щукина Г.К, Олферьев AM, Перова KB, Демидов Ю.К, Ежова АК Фомина В.М., Серов В.В., Викентьев В.В Научные труды IV международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (23-25 мая 2003 г.), стр. 164-165.

6) Исследование показателей липид-транспортной системы у лиц с различными типами распределения жировой ткани натощак и после нагрузочной пробы. Горбачева О.И., Ежова А.К, Демидов Ю.И. Материалы XXTV Юбилейной итоговой научной конференции молодых ученых, посвященной 80- летаю МГМСУ, Москва, 2002 г, стр. 4.

7) Показатели физической работоспособности у юношей с ожирением. Ежова АН., Горбачева О.К, Демидов Ю.И. Материалы XXIV Юбилейной итоговой научной конференции молодых ученых, посвященной 80- летаю МГМСУ, Москва, 2002 г, стр. 7.

Заказ №163. Объем 1 пл. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш» г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06

Í120U

Актуальность проблемы. В настоящее время ожирение перестало рассматриваться только с эстетической точки зрения и перешло в разряд медицинских проблем. Это связано с тем, что ожирение ассоциируется с повышением смертности и такими синдромами и заболеваниями, как артериальная гипертензия, гипергликемия, дислипидемия, ишемическая болезнь сердца, остеоартрит, заболевания желчного пузыря, ночное апноэ и некоторые виды злокачественных новообразований (рак груди, простаты, эндометрия, толстой кишки) [2,20,21,158.]. Распространённость ожирения в современных индустриально-развитых странах велика, так, например, более 50% американцев могут быть отнесены к категории людей с избыточным весом и ожирением, что приведёт к увеличению смертности в США до 300000 в год [131]. Согласно современным представлениям, в основе часто встречающегося сочетания метаболических факторов риска, а именно: ГЛП, АГ, абдоминального ожирения, нарушения тромбообразования, лежит инсулинорезистентность тканей, однако, есть веские основания полагать, что запускающим механизмом может выступать ожирение [2,21,44,73,76,94,118,167,209]. При этом считается, что развитию инсулинорезистенгности и сопряженных с нею метаболических нарушений способствует ожирение с преимущественной локализацией жира в брюшной полости (в области сальника и брыжжейки) - абдоминальное, или андроидное, центральное, висцеральное ожирение, в отличие от ганоидного, или глютео-феморального ожирения [3,5,35,57,58,63,114,124,150,200], что определяет при абдоминальном ожирении повышение риска развития атеросклероза и формирования метаболически связанных нарушений липид-транспоргной системы и обмена углеводов [43,124], а также в системе гемостаза [61,183]. Ожирение оказывает большое влияние на метаболизм липопротеидов. Прибавка веса приводит к увеличению уровней ТГ и ЛНП, и снижению уровня ЛВП. При снижении веса отмечается обратный эффект [72,118]. Подобная взаимосвязь наблюдается также в отношении чувствительности инсулиновых рецепторов при ИНСД. При ожирении, более чем в 50% случаев выявлено нарушение чувствительности к инсулину [118]. По мере увеличения веса возрастает инсулинорезистентность, при снижении веса отмечается уменьшение инсулинорезистентносги- улучшение гликемического контроля [29,72,96,100, 118].

В июне 1998 Национальным институтом здоровья (США) (The National Institutes of Health - NIH) и Европейскими рекомендациями по профилактике ССЗ 2003 г. [75] было утверждено клиническое руководство по диагностике и лечению ожирения, в котором подчеркивается, что пациенты 18 лет или старше с ИМТ 25 кг/м2 и выше имеют более высокий риск развития АГ, ИНСД, ИБС и ГЛП.

Известно, что ожирение сопряжено с нарушениями в обмене липидов, которые проявляются в высоком уровне в крови ТГ, ХС, и низком уровне ХС ЛВП, высокой концентрации апо В, высоком содержании мелких плотных частиц ЛНП. Эти изменения липидов плазмы крови ассоциированы с повышением липолиза в жировой ткани, выброса жирных кислот в кровоток и повышенным их притоком в печень, а также со снижением активности липопротеидлипазы [54,76,78,79,88,132,138,153].

Весьма интересными представляются исследования липидного и углеводного обмена, а также системы гемостаза у лиц с ожирением в условиях жировой нагрузки, ведь большую часть времени человек находится в постпрандиальном состоянии, а в развитии атеросклероза важна роль постпрандиальных липопротеидов [32,214]. При пищевой жировой нагрузке наряду с увеличением содержания в плазме крови ХМ и их ремнангов после липопротеидлиполиза выявляются изменения и в других липопротеидах: ЛОНП, ЛНП, и ЛВП. У лиц с нормальным уровнем липидов установлена взаимосвязь между уровнем в крови ХС ЛВП натощак и состоянием посшрандиальной липемии: чем ниже уровень в крови ХС ЛВП натощак, тем более выражена гипертриглицеридемия при посшрандиальной липемии. Показано, что натощак имеются отличия в составе ЛВП у лиц с ожирением по сравнению с лицами с нормальным весом [35], а есть ли особенности в ответе липидов ЛВП на жировую нагрузку при ожирении не известно. Жировые клетки при абдоминальном ожирении устойчивы к антилиполитическому действию инсулина, что вызывает нарушения липидного и углеводного обмена, а также изменение системы фибринолиза и функции эндотелия [54]. Особого внимания заслуживает факт ассоциации абдоминального ожирения и замедленного клиренса триглицеридбогатых липопротеинов после пищевой нагрузки [59], который сопряжен с увеличенной долей мелких плотных частиц ЛНП в плазме крови [123]. Не ясно, изменяется ли субфракционный спектр ЛНП в постпрандиальный период, и отличаются ли эти изменения при разных типах отложения жира. Учитывая тесную сопряженность нарушений липидного спектра (гипертриглицеридемии) с системой тромбообразавания-фибринолиза у больных, страдающих абдоминальным ожирением, описано повышение уровня фибриногена, активация тромбоцитов, снижение фибринолигической активности, т. е. было обнаружено сочетание нарушений свертывания крови и фибринолиза [29].

Однако не ясно, изменяются ли показатели системы гемостаза в условиях постпрандиальной ГЛП, обычно сопряженной с Г1Г., и существует ли взаимосвязь между нарушениями в системе гемостаза и типом ожирения (абдоминальным и глютеофеморальным). Безусловно ожирение является полиэтиологичным заболеванием, причиной которого служит сочетание различных факторов: генотипических и фенотипических. Последние в свою очередь подразделяются на избыточное употребление животных жиров и продуктов, богатых ХС, углеводистой пищи, особенно в условиях малой физической активности и нарушениях нервной и нервно-эндокринной регуляции липидного обмена.

Важно изучить взаимосвязь проблемы ожирения с распределением жировой ткани в организме и нарушениями в липидном спектре у монозиготных близнецов, имеющих идентичный генный состав, для определения роли генетических и средовых факторов в развитии атерогенных заболеваний.

Таким образом, несмотря на пристальное внимание к проблеме ожирения, на большое число исследований механизмов развития ожирения, а также нарушений различных видов обмена веществ, следует отметить, что не все звенья патогенеза расшифрованы.

Исходя из вышеизложенного, были определены цели и задачи исследования.

Дель исследования:

Изучить характер и степень выраженности изменений липид-транспортной системы крови, некоторых показателей углеводного обмена, а также реакции системы гемостаза у лиц с различными типами распределения жировой ткани в условиях проведения пищевой жировой нагрузки для того, чтобы найти дополнительные, возможно скрытые маркёры атеротромбогенеза и их связь с типом ожирения

Задачи исследования

1. Произвести сравнительную оценку исходных показателей липидного, углеводного обмена и гемостаза у лиц с нормальным весом, а также с абдоминальным и глютеофеморальным ожирением

2. Изучить динамику показателей липидного спектра (ХС, ТГ, ХС ЛНП, ХС ЛОНП, ХС ЛВП), субфракционного спектра ЛНП, уровня апо В, а также параметры ЛВП, сопряженные с их ангиатерогенными свойствами: свободный ХС ЛВП, фосфолипиды ЛВП, эстерифицированный ХС, акцепцию ХС клетками, уровень апопротеина А1 через 3 и 6 часов после жировой нагрузки у лиц с абдоминальным и глютеофеморальным типом ожирения.

3. Изучить динамику показателей углеводного обмена (глюкоза, инсулин) у лиц с различным распределением жировой ткани при проведении пищевой жировой нагрузки.

4. Сравнить динамику показателей свёртывающей системы в ответ на жировую нагрузку улиц с различными типами распределения жировой ткани.

5. Определить относительную роль генетических и средовых факторов в реализации как ожирения, так и типов распределение жировой ткани в организме, а также сопряжённых с ними нарушений липидного спектра крови путём анализа корреляционных связей между изучаемыми показателями атеротромбогенеза в парах монозиготных близнецов.

Научная новизна работы: Впервые при проведении комплексного изучения характера и степени выраженности изменений липид-транспортной системы крови, показателей углеводного обмена, а также реакции системы гемостаза у лиц с различными типами распределения жировой ткани в условиях проведения пищевой жировой нагрузки показано, что ожирение по абдоминальному типу сопряжено с атеротромбогенными сдвигами выявляющимися при пищевой жировой нагрузке. При глютеофеморальном ожирении эти сдвиги отсутствуют, или менее выражены.

Применение близнецового метода позволило установить, что ожирение формируется под влиянием факторов внешней среды, а тип распределения жировой ткани, так же как и ответ липид-транспортной системы на жировую нагрузку- детерминируется генетически.

Практическая значимость Необходимо у всех лиц с избыточной массой тела проводить измерение ОТ и ОБ для выявления абдоминального или глютеофеморального типов распределения жира. Для контроля за состоянием липид-транспортной системы рекомендовано проведение пищевой жировой нагрузки с определением уровня ТГ, апо В, как показателей, наиболее ярко отражающих измения липид-транспортой системы из применяемых в повседневной клинической практике. Результаты комплексного изучения характера и степени выраженности изменений липид-транспортной системы, показателей углеводного обмена, а также реакции системы гемостаза крови у лиц с различными типами распределения жировой ткани при проведении пищевой жировой нагрузки могут быть использованы с целью раннего выявления лиц с высоким риском развития заболеваний, связанных с атеросклерозом и проведения первичной профилактики. Это будет способствовать снижению уровня инвалидизации у лиц трудоспособного возраста и продлению социально- активных возрастных I рамок, что приведёт к улучшению качества жизни пациентов.

Внедрение: Результаты исследования внедрены в практическую работу врачами кардиологического отделения 70 ГКБ, полученные в диссертации результаты используются для обучения студентов кафедры факультетской терапии и профессиональных болезней Московского Государственного Медико-Стоматологического Университета.

Публикации: По теме диссертации опубликованы 3 статьи в центральных научных медицинских журналах: «Бюллетень экспериментальной биологии и медицины», «Кардиология», «Клиническая медицина»; 1 abstract J. Atherosclerosis и 2 в научных сборниках Московского Государственного Медико-Стоматологического Университета. Принята в печать 1 статья. Результаты диссертационной работы доложены на межкафедральной конференции практических врачей и сотрудников терапевтических кафедр Московского Государственного Медико-Стоматологического Университета в декабре 2001 г по теме «Исследование показателей липидного и апопротеинового спектра плазмы у лиц с различными типами ожирения и гипотрофией натощак и после жировой нагрузки», в качестве постерного доклада представлены на 73- rd Congress of the European Atherosclerosis Society Salzburg, 7-10 July, 2002., доложены на конференции молодых учёных МГМСУ в 2002 г.

Апробация диссертации: Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на заседании кафедры факультетской терапии и профессиональных болезней с участием сотрудников ГНИЦ ПМ МЗ РФ и врачей 70 ГКБ 12 апреля 2004 г.

Выводы:

1) Обследуемые лица с абдоминальным ожирением натощак имели более атерогенный липопротеидный спектр крови по сравнению с лицами, имеющими нормальный вес и глютеофеморальное ожирение, которые между собой не различались по этим показателям.

2) С использованием жировой нагрузки выявлены различия постпрандиальных изменений холестерин-транспортной системы крови у пациентов с различными типами ожирения: при абдоминальном ожирении усугублялись атерогенные сдвиги в показателях липопротеидного спектра крови в постпрандиальном состоянии (наиболее показательными являлось прогрессирующее нарастание уровня ТГ и апоВ), тогда, как при с глютеофеморальном ожирении реакция холестерин-транспортной системы на жировую нагрузку не отличалась от таковой в группе с нормальной массой тела,

3) Абдоминальный тип ожирения сопряжён с нарушениями антиатерогенных показателей в ЛВП- опосредованной системе обратного транспорта ХС: относительные показатели «загруженности» частиц ЛВП холестерином( отношение ХС ЛВП/апо А1 и ХС ЛВП/ФЛ) снижаются вплоть до 6 часов после жировой нагрузки, при этом не повышается ХС-акцепторная способность ЛВП, как это наблюдается у лиц с нормальной массой тела и глютеофеморальным ожирением.

4) Сдвиг в сторону атерогенных мелких плотных частиц в субфракционном спектре ЛНП натощак выявлен при обоих типах ожирения. Атерогенные изменения после жировой нагрузки в виде смещения основного пика в сторону более мелких частиц имели место только при абдоминальном, но не глютеофеморальном ожирении

5) В группе с абдоминальным ожирением снижена фибринолигическая активность крови во время постпрандиальной липемии в течение 6 часов

Сниженная фибринолитическая активность натощак в группе лиц с глютеофеморальным ожирением не имела динамики в постпрандиальном периоде. Исходная гиперфибриногенемия, наблюдаемая в обеих группах с ожирением сохранялась и в постпрандиальном периоде.

6) У лиц с абдоминальным ожирением исходная гиперинсулинемия увеличивалась, а сниженный показатель чувствительности к инсулину(глюкоза/инсулин) в крови оставался сниженным в течение постпрандиального периода, чего не наблюдалось у лиц с глютеофеморальным ожирением.

7) При расчёте коэффициента внутрипарной корреляции у монозиготных близнецов было показано, что ожирение развивается под влиянием факторов внешней среды, но тип ожирения детерминируется преимущественно генетически. Значения липидных и апопротеиновых показателей, характеризующих атерогенность плазмы, а также уровень инсулина в большей степени детерминируется генетически, показатели системы обратного транспорта холестерина, характеризующие антиатерогенность плазмы, зависели в большей степени от влияния факторов внешней среды.

8) В постпрацдиальном периоде выявлена сильная внутрипарная корреляция у монозиготных близнецов по уровню в плазме крови липидных и апобежовых компонентов атерогенных и антиатерогенных липопротеидов, а также их функциональных свойств, по уровню инсулина, что говорит о превалировании их генетической детерминированности.

Практические рекомендации

1) Всем лицам с ожирением необходимо проводить антропометрические измерения для расчёта ОТ/ОБ с целью определения не только степени ожирения, но и типа распределения жировой ткани: абдоминального или глютеофеморального.

2) Лицам с абдоминальным ожирением, а также тем, у кого наследственность отягощена по абдоминальному ожирению, показано исключение избыточного потребления продуктов с высоким содержанием насыщенных жиров, т.к патологическая атеротромбогенная постпрандиальная реакция в виде гиперлипидемии и гиперинсулинемии у них генетически предопределена.

3) Однократная пищевая жировая нагрузка с изучением динамики уровня ТГ и апо В в течение 6 часов выявляет различия в комплексе атеротромбогенных сдвигов в зависимости от типов ожирения. Показателями атерогенных сдвигов при абдоминальном ожирении являются прогрессирущее нарастание уровня ТГ и апо В до 6 часов после жировой нагрузки. О менее выраженных атеротромбогенных сдвигах свидетельствует отсутствие нарастания ТГ от уровня через 3 часа, до уровня через 6 часов, а также отсутствие динамики уровня апо В после жировой нагрузки. Жировая нагрузка с определением динамики ТГ и апоВ может быть использована для контроля выявления лиц с высокой вероятностью атеротромбогенных изменений среди лиц с избыточной массой тела с целью проведения среди них мероприятий по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.