Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Метаболические нарушения и их коррекция при синдроме хронической ановуляции

На правах рукописи

Чагай Наталья Борисовна

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ И ИХ КОРРЕКЦИЯ ПРИ СИНДРОМЕ ХРОНИЧЕСКОЙ АНОВУЛЯЦИИ

14.01.02 - «Эндокринология»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 0 2012

Москва-2012

005017690

005017690

Работа выполнена в Центре планирования семьи и репродукции Краевого клинического консультативно-диагностического центра г. Ставрополя (главный врач - д.м.н., профессор Г.Я. Хайт)

Научный консультант:

Фадеев Валентин Викторович доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Рожинская Людмила Яковлевна

доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ «Эндокринологический Научный Центр» Минздравсоцразвития РФ

Романцова Татьяна Ивановна

доктор медицинских наук, профессор кафедры эндокринологии лечебного факультета Первого Московского Государственного Медицинского Университета им. И.М. Сеченова

Чернуха Галина Евгеньевна

доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения гинекологической эндокринологии ФГБУ «Центр Акушерства, Гинекологии и Перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития РФ

Ведущая организация:

ГУ «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»

Защита состоится «1 июня» 2012 г. в 14 часов на заседании Диссертационного совета Д 208.126.01 ФГБУ «Эндокринологический Научный Центр» Министерства здравоохранения и социального развития РФ по адресу: г. Москва, ул. Д.Ульянова, 11

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Министерства здравоохранения и социального развития РФ

Автореферат разослан «_»_2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Трошина Е.А.

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

1.1. Актуальность

Эпидемическая распространенность главных заболеваний XXI века, определяющих смертность в женской популяции - СД 2 типа, ишемической болезни сердца, рака МЖ - диктует необходимость своевременной диагностики метаболического синдрома, дисплазии тканей молочной железы у больных с ановуляторной дисфункцией яичников.

Развитие овариальной гиперандрогении патофизиологически связано с генетически детерминированной ИР. Кроме того, существуют убедительные доказательства наличия обратной связи менаду гиперпродукцией андрогенов и ИР, в том числе, при ВДКН [Манухин И.Б., Геворкян М.А., 2006]. Необходим поиск наиболее эффективных комбинаций антиандрогенных препаратов с инсулинсенситайзерами при СПКЯ, а также наиболее безопасного глюкокортикоида, с точки зрения риска развития ИР, для длительной терапии НК-ВДКН. Проспективных исследований, направленных на изучение влияния независимых факторов - гиперандрогении, инсулинорезистентности и ожирения - на распространенность метаболического синдрома в группах СПКЯ и НК-ВДКН до настоящего времени не проводилось.

Синдром гиперандрогении является самой часто встречающейся формой эндокринного бесплодия. «Золотым стандартом» в дифференциальной диагностике источника гиперандрогении и верификации НК-ВДКН является короткий тест с 1-24-АКТГ-250 мкг, хотя известно, что пиковый уровень кортизола достигается введением 1-24-АКТГ уже в дозе 5 мкг и 1 мкг [Дедов И.И., Фадеев В.В., Мельниченко Г.А., 2002]. Поиск новых высокочувствительных методов диагностики НК-ВДКН, исключающих сверхфизиологическое воздействие на надпочечник, является актуальной задачей современной эндокринологии.

Длительное гипоэстрогенное состояние потенциально влечет за собой развитие инсулинорезистентности и дислипидемии. По современным представлениям оптимальная длительность применения ГЗТ при гипогонадотропном и гипергонадотропном гипогонадизме определяется возрастом наступления естественной менопаузы. При этом публикации, отражающие результаты не краткосрочной, а долговременной ГЗТ на метаболизм жиров и углеводов при гипогонадотропном гипогонадизме [Иловайская И.А., 2010] и преждевременной недостаточности яичников [Ivanisevic М., 2005] единичны.

Основная концепция терапии больных с синдром ановуляции заключается не только в компенсации гормонального дисбаланса, но

также в выявлении и предотвращении развития метаболического синдрома. Отсутствие однозначного ответа на вопрос о ведущих факторах риска формирования МС определяет потребность комплексной, динамической, долгосрочной оценки соответствующих параметров у больных с различными формами ановуляции.

МЖ является ключевым органом репродуктивной системы. Процессы дифференциации, пролиферации и апоптоза в адипо-стромально-железистом комплексе МЖ зависимы не только от овариальной функции, но и от собственной стероид-продуцирующей активности. Публикаций, посвященных интрамаммарной структурной трансформации в ответ на ГЗТ в группах больных с гипо- и гипергонадотропным гипогонадизмом нами не найдено. Однако, долговременное применение эстроген-гестагенных препаратов гипотетически можно относить к факторам риска преждевременного запуска процессов онкогенеза. Актуальность динамического исследования структуры паренхимы МЖ в названных группах больных очевидна.

Усовершенствование методов дифференциальной диагностики неопухолевой гиперандрогении, изучение риска развития метаболических нарушений у больных с гиперандрогенными, гипоэстрогенными формами ановуляции в зависимости от длительности декомпенсации, тяжести гормонального дисбаланса, изучение возможности безопасного использования стероидных препаратов (КОК, ГК, ГЗТ) в отношении углеводно-жирового обмена и структуры МЖ являются предметом данного исследования.

1.2. Цель и задачи: разработать основные принципы дифференцированной, патогенетически обоснованной терапии ановуляторной дисфункции яичников с учетом профилактики отдаленных последствий метаболических нарушений (СД 2 типа и атеросклероза) и рака МЖ.

1. Изучить возможности применения низкодозированного теста с 1-24-АКТГ (синактен-5 мкг) в дифференциальной диагностике СПКЯ и НК-ВДКН и определить распространенность НК-ВДКН в структуре синдрома неопухолевой гиперандрогении и ановуляторной дисфункции яичников.

2. Оценить распространенность метаболических нарушений у больных с гиперандрогенными и гипоэстрогенными формами ановуляции в момент верификации заболевания.

3. Исследовать роль гиперандрогении в патогенезе инсулинорезистентности.

4. Изучить отдаленный риск развития МС и СД 2 типа в когорте больных с синдромом гиперандрогении неопухолевого генеза.

5. Изучить динамику метаболических нарушений на фоне длительной ГЗТ при гипогонадотропном гипогонадизме и преждевременной недостаточности яичников.

6. Изучить распространенность и определить основные факторы риска развития ДЦМЖ у пациенток СПКЯ.

7. Оценить безопасность и особенности эхоструктурной трансформации МЖ на фоне комбинированной циклической ГЗТ с различными прогестагенными составляющими у больных репродуктивного возраста с гипоэстрогенными формами ановуляции.

1.3. Научная новизна

1. Впервые продемонстрирована высокая чувствительность и специфичность низкодозированного теста с 1-24-АКТГ (синактен-5 мкг) в дифференциальной диагностике неопухолевой гиперандрогении у женщин.

2. Впервые проведено комплексное исследование, позволившее выделить предикторы развития метаболического синдрома, ДЦМЖ у больных с гиперандрогенными и гипоэстрогенными формами ановуляции.

3. По результатам анализа простой и многофакторной зависимости между уровнем стероидных гормонов и чувствительностью к инсулину в естественных гиперандрогенных моделях, подтверждено существование ассоциации между продукцией ДГА-С и индексом НОМА у больных без признаков МС.

4. Впервые по результатам проспективного исследования показано, что при СПКЯ высокий риск развития СД 2 типа не связан с собственно гиперандрогенией.

5. Впервые продемонстрировано, что вторичное снижение чувствительности к инсулину у больных ВДКН, гипогонадотропным и гипергонадотропным гипогонадизмом не является предиктором развития СД 2 типа.

6. Впервые обозначены структурные особенности МЖ у больных, длительно получающих эстроген-гестагенные препараты (КОК - при СПКЯ, ГЗТ - при гипо- и гипергонадотропном гипогонадизме) с различными прогестагенными составляющими (антиандрогенными, андрогенными, прогестероноподобными).

1.4. Практическая значимость

1. Показано, что больные с гиперандрогенными и гипоэстрогенными формами ановуляции в репродуктивном возрасте составляют группу риска по развитию МС.

2. Обоснована целесообразность широкого применения теста с 1-24-АКТГ в дозе 5 мкг для дифференциальной диагностики НК-ВДКН,

исключающего сверхфизиологическое воздействие на ткань надпочечника аналога кортикотропина.

3. У больных СПКЯ-ИР получены доказательства эффективности длительного применения Метформина (в течение 24 месяцев) в дозе, равной или превышающей 1500 мг в сутки, для достижения целевых показателей индекса НОМА, биоТСТ, редукции объема стромы яичников.

4. У больных ВДКН выявлены преимущества использования таблетированного гидрокортизона, в сравнении с преднизолоном, в плане прогрессирования метаболических нарушений.

5. Обоснована целесообразность динамического обследования больных с гипоэстрогенными формами ановуляции на предмет наличия ИР и дислипидемии, предполагая индивидуальные различия реактивности углеводно-жирового метаболизма на комбинированную циклическую ГЗТ.

6. Выделены основные изменения эхопараметров молочной железы при СПКЯ на фоне коррекции гиперандрогении, ИР, редукции веса.

Дана характеристика ранней и отдаленной структурной трансформации паренхимы МЖ у больных с гипо- и гипергонадотропным гипогонадизмом на фоне ГЗТ.

7. Подтверждена безопасность длительной ГЗТ у больных с гипоэстрогенными формами ановуляции в отношении развития ДДМЖ.

1.5. Внедрение результатов исследования в практику

Разработанные методы диагностики НК-ВДКН, профилактики и лечения МС и ДДМЖ у больных с ановуляторной дисфункцией яичников внедрены в практику отделения Центра планирования семьи и репродукции Краевого клинического консультативно-диагностического центра г. Ставрополя.

Материалы диссертации внедрены в лечебно-педагогическую деятельность кафедр акушерства и гинекологии лечебного факультета Московского Государственного Медико-стоматологического Университета (зав. каф. д.м.н., проф. Манухин И.Б.), Ставропольской Государственной медицинской Академии (зав. каф. проф. Аксененко В.А.), кафедры эндокринологии ФПО Ставропольской Государственной медицинской Академии (зав. каф. к.м.н., доцент Александрович Г.А.).

1.6. Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на конференции кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ (2003); конференциях эндокринологов Краевого эндокринологического диспансера (Ставрополь, 2002, 2004, 2005); ежегодной Краевой научно-практической конференции акушеров-гинекологов (Ставрополь

- Кисловодск 2002, 2003, 2004, 2006, 2009, 2010); городской осенней научно-практической конференции (Ставрополь, 2002, 2004, 2006, 2010); 3rd International Congress IVI Madrid. 2009, May 14-16 (poster); Всероссийском диабетологическом конгрессе, Москва, 2010 (постерный доклад); XII Российском Форуме «Мать и Дитя», Москва, 2011.

Официальная апробация диссертации состоялась на межотделенческой конференции Института Клинической Эндокринологии ФГБУ Эндокринологический Научный Центр МЗиСР РФ 15.11.2011 года.

1.7. Публикации. По теме диссертации опубликовано 53 научные работы, из которых 18 в журналах, рекомендованных ВАК РФ; в том числе 6 - в цитируемых за рубежом изданиях; 1 монография.

1.8. Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 310 страницах машинописного текста, состоит из введения, 9-ти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 29 отечественных и 245 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 32 рисунками и 61 таблицей.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

За период с 2000 по 2010 год обследовано 564 больных (п=462 -на предмет синдрома гиперандрогении; п=102 - синдрома гипоэстрогении) (таблица 1).

В соответствии с поставленными задачами, структура исследования представлена 2 частями:

1. Проведение низкодозированного теста с 1-24-АКТГ 5 мкг для дифференциальной диагностики синдрома гиперандрогении, оценка его чувствительности и специфичности.

2. Рандомизация больных на группы по нозологическому признаку, продолженное исследование на предмет распространения метаболических нарушений и патологии МЖ.

Сформированы следующие группы пациентов:

1 группа - СИНДРОМ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ - 243 больных.

В подгруппу 1А «Синдром поликистозных яичников» вошли 197 больных (21 (19; 25) лет), диагноз которых был верифицирован на основании критериев международного сообщества по вопросам ГА (AES) (2006 г.), предполагающих обязательное сочетание критериев (хотя бы одного) из каждого пункта, после исключения иных гиперандрогенных состояний: 1) гиперандрогения - гирсутизм и/или гиперандрогенемия; 2) овариальная дисфункция - ПКЯ по данным эхографии и/или олиго-ановуляция.

В подгруппу 1В «Врожденная дисфункция коры надпочечников» вошли 46 больных (24 (21; 26) лет): 9 пациенток с К-ВДКН (простая вирильная) и 37 - с НК-ВДКН. К-ВДКН установлена в раннем детском возрасте. НК-ВДКН верифицирована на основании теста с синактеном-депо 1 мг (до 2006 года) - п=14, синактеном-5 мкг (п=20), синактеном-250 мкг (п=3).

2 группа - СИНДРОМ ГИПОЭСТРОГЕНИИ - 68 больных.

В подгруппу 2А «Гипогонадотропный гипогонадизм» вошли 24 больных (19 (18; 21) лет): 19 пациенток с изолированным ГГн (с гипо-или нормосмией), 5 - с гипопитуитаризмом на фоне органической патологии гипофиза в состоянии компенсации надпочечниковой недостаточности, гипотиреоза, несахарного диабета,

гиперпролактинемии (если имелась).

В подгруппу 2В «Преждевременная недостаточность яичников» вошли 44 пациентки (32 (29,5; 37,5) лет).

3 группа - КОНТРОЛЬ - 76 больных (29 (26; 32) лет) с нормогонадотропной ановуляторной дисфункцией яичников без признаков ГА и/или гипоэстрогении. Основные причины ановуляции: стресс, перенесенные аборты, хронические ВЗОМТ, последствия длительного приема КОК, увеличение массы тела.

2.1. Лабораторные исследования (таблица 2).

2.2. Критерии диагностики ИР:

- базальная гиперинсулинемия (ГИ) (N до 12,2 мкЕд/мл) [Kirsten А., 2001];

- индекс НОМА>1,8 (нижний предел верхнего квинтиля индекса НОМА в группе женщин без метаболических расстройств) [Esteghamati A. et al. (2009)]

2.3. Критерии диагностики MC (International Diabetes Federation, 2005): наличие у больных с центральным ожирением (окружность талии у женщин>80 см) двух и более из ниже перечисленных признаков: - ТГ£1,7 ммоль/л; - ХС-ЛПВП<1,29 ммоль/л;

- АГ (АД £ 130/85 мм. рт. ст); - гликемия натощак £5,6 ммоль/л.

2.4. Тесты функциональной диагностики:

Дифференциальная диагностика НК-ВДКН Тест с 1-24 АКТГ стандартный (250 мкг) и низкодозированный (5 мкг) с использованием препарата синактен 1 мл - 250 мкг (SYNACTHEN 250 meg, NOVARTIS, Швейцария). Для проведения низкодозированного теста с 1-24-АКТГ в дозе 5 мкг непосредственно перед проведением теста 1 мл раствора синактена-250 мкг был разведен 49 мл 0,9% раствора NaCI (в 1 мл полученной смеси концентрация синактена составила 5 мкг). При внутривенном

введении синакгена 1 мл полученного раствора 5 мкг был дополнен 4 мл 0,9% раствора №С1.

Таблица 1. Общий объем и структура проведенных исследований

Фрагмент исследования

564 462

243 219 58 19 39

44

Дифференциальная диагностика причин ановуляции

Всего

Нормогонадотропная

- синдром гиперандрогении

- без гиперандрогении Гипогонадотропная

- изолированный ГГн

- гипопитуитаризм на фоне органического поражения гипофиза Гипергонадотропная

-ПНЯ _

Дифференциальная диагностика неопухолевой гиперандрогении

- тест с синактеном 5 мкг (в том числе тест с синактеном 250 мкг)

435

(48)

Формирование групп:

Состояние углеводного и жирового обмена на момент установления диагноза и на фоне лечения

1. Синдром гиперандрогении:

IA. СПКЯ

IB. ВДКН

2. Синдром гипоэстрогении 2А. ГГн

2В. ПНЯ

3. Др. формы ановуляции (контроль)

IA. СПКЯ

- на фоне лечения 6 - 24 мес

- через 5 и более лет

IB. ВДКН

- на фоне лечения 6-24 мес

- через 5 и более лет 2А. ГГн

- на фоне лечения 6-24 мес

- через 5 и более лет 2В. ПНЯ

- на фоне лечения б -24 мес

- через 5 и более лет

3. Группа контроля_

Структура молочной железы на момент установления диагноза и на фоне лечения

1А. СПКЯ

- на фоне лечения 6 - 24 мес -через 5 и более лет

1 В. ВДКН 2А. ГГн

- на фоне лечения 6-24 мес

- через 5 и более лет 2В. ПНЯ

- на фоне лечения 6-24 мес

- через 5 и более лет

3. Группа контроля_

243

197 46 68 24 44 76

197 122 28 46 44 21 24 22 11 44 44 16 76

122 56 28 20 24 23 11 44 19 16 76

Таблица 2. Лабораторные исследования

Показатель Референтный интервал Метод

Инсулин (мкЕд/мл) <12,2 ИФА (до 2007 года), ИХЛ (с 2007 года) (IMMULITE I-DPC, IMMULITE 2000-DPC; Beckman Coulter Dxl, США).

Пролактин (мМЕ/мл) 61-512

Тестостерон (нг/дл) (25 - 75 процентиль в группе контроля) 38,5; 60,9

17-ОНР (нг/мл) 0,07-3,3

Кортизол (нмоль/л) 190-750 (утро)

ДГА-С (мг/дл) 35 - 430

ФСГ (мМЕ/мл) ФФ 3,4-10,0

ЛГ (мМЕ/мл) ФФ 1,6-8,3

Е2 (пг/мл) ФФ 20-120

ГСПГ (нмоль/л) 18-144

биоТСТ (нг/дл) (25 - 75 процентиль группы контроля) 9,5-19,6 Расчет показателя с учетом уровня ГСПГ, постоянной концентрации альбумина 4,3 г/дл (on-line калькулятор, ISSAM)

Лептин (нг/мл) 2-40 ИФА «Leptin ELISA» (DRG Diagnostics, Германия)

Адипонектин (мкг/мл) 5,6-13,4 ИФА «DRG Adiponectin (human) ELISA (EIA -4177)» (DRG Diagnostics, Германия)

ХС (ммоль/л) 3,1-5,2 Колориметрический фотометрический количественный тест, OLIMPUS

ТГ (ммоль/л) 0,4-2,0

ХС-ЛПВП (ммоль/л) 0,9-1,9

ХС-ЛПНП (ммоль/л) 1,5-3,5

Глюкоза плазмы натощак (ммоль/л) <6,0 Автоматический биосенсорный анализатор SUPER GL ambulance, (Glucose Reagent Kit - 500 ml) (GLU3), Beckman Coulter, США).

Глюкоза через 120 минут после нагрузки глюкозой <7,8

Метаболиты эстрогенов в моче (25 - 75 процентиль группы контроля) 2,47- 3,15 (19-21 день менст. цикла) Тест-система ESTRAMET 2/16, твердофазный ИФА (Multiskan Ascent)

Методика проведения низкодозированного и стандартного тестов с 1-24-АКТГ 5 мкг и 250 мкг: 1). определение базального 17-ОНР и кортизола; 2). внутривенное введение 1-24-АКТГ 5 мкг или 250 мкг; 3). определение 17-ОНР и кортизола через 30 и 60 минут после стимуляции 1-24-АКТГ.

Дифференциальная диагностика ановуляции и гипогонадизмз. Тесты на ановуляцию, прогестероновая проба (определение степени выраженности дефицита эстрогенов), проба с эстроген-гестагенами

(оценка функциональной состоятельности эндометрия) проводились по стандартным методикам.

Тест с ГнРГдля оценки функции гонадотрофов для диагностики ГГн. Методика: 1). определение ФСГ и ЛГ до проведения теста; 2) подкожное введение синтетического аналога ГнРГ - диферелин 100 мкг; 3) определение ФСГ и ЛГ через 1 час и 4 часа после стимуляции ГнРГ. Интерпретация: повышение содержания ЛГ не ниже 10 мМЕ/мл свидетельствовало о сохранности гонадотропной функции гипофиза.

2.5. Молекулярно-генетическая диагностика наиболее частых мутаций гена CYP21 методом аллель-специфической ПЦР в лаборатории генетики и клинической иммунологии ФГБУ Эндокринологический Научный Центр(зав. лаб. к.м.н. С.А. Прокофьев).

2.6. Инструментальные методы исследования:

- эхография органов малого таза проводилась в кабинетах УЗ диагностики отделения «Центр планирования семьи и репродукции» СКККДЦ (зав. отд. к.м.н. Е.Г. Бакулина) на аппаратах VOLUSON 730 Expert с использованием трансабдоминального и трансвагинального датчиков с частотой сканирования 3,5 и 5 - 9 МГц, соответственно. Трехмерная эхография применялась с целью определения объема яичников с помощью программы VOCAL. Объем стромы (для больных с синдромом ГА) рассчитывался путем вычитания полного фолликулярного объема от полного объема яичников. При невозможности проведения трехмерной эхографии яичников объем яичников вычислялся по формуле: Vcm3 (мл) = Д*Т*Ш* 0,5, где Д -длина, Т - толщина, Ш - ширина яичника, 0,5 - коэффициент.

- МРТ селлярной области и KT надпочечников проводились в отделении лучевой диагностики СКККДЦ (зав. отд. В.А. Епанов).

MP томограф HITACHI Aperto Open MRI 0.4T на базе постоянного магнита. Средства для контрастирования - Гадовист 604,72 мг гадобутрола/1ммоль/мл), Магневист (469,01 мг димеглуминовой соли гадопентетовой кислоты/1 мл Bayer Schering Pharma AG). КТ-сканер Aquilion 64 мультисрезовый.; Средства для контрастирования - низкоосмолярные контрастные препараты Ультравист (370 мг йода/мл, Bayer Schering Pharma AG; Оптирей (350 мг йода/мл, Akzo-Nobel Salz GmbH).

2.7. Диагностика патологии молочной железы

- осмотр маммолога (врач-маммолог клинико-диагностического отделения СКККДЦ, к.м.н. H.A. Острова). По показаниям, тонкоигольная аспирационная биопсия МЖ под УЗ-контролем по стандартной методике.

- эхография молочной железы на аппарате SonoAce Ex с использованием линейного датчика с частотой сканирования 5-9 МГц с 5 по 9 день менструального цикла. Для детализации эхографической картины МЖ использованы датчики с высокой резонансной частотой (7,5-15 МГц) (врач УЗД Л.И. Павленко клиники СГМА, отделение УЗД СКККДЦ, зав. отд. к.м.н. В.Г. Калашников).

2.8. Анализ и обработка полученных данных

Статистический анализ результатов исследования был выполнен с помощью программ STATISTICA 6.0, MedCalc Version 7.4.2.0. и Microsoft Excel. Для статистической обработки использовались следующие тесты: проверка на нормальность распределения методом Шапиро-Уилка, сравнение двух зависимых или независимых переменных (выборок) с помощью соответствующего Т-теста. Для описания количественных признаков в исследуемых группах вычисляли медиану (Me), среднее значение (М), стандартное отклонение (SD), квартили [25;75], а также диапазон (Min - Мах). Для сравнения двух или более независимых выборок по выраженности количественных признаков применяли критерии Манна-Уитни (U) и Краскела-Уоллиса (Н), соответственно. Для проведения внутригрупповой описательной статистики и корреляций критерий Ньюмана-Кейлса или менее консервативный Критерий Дункана. Для сравнения двух или более связанных выборок применяли критерий Вилкоксона (W) и дисперсионный анализ Фридмана (F), соответственно. Коэффициент конкордации Кендалла (непараметрический коэффициент корреляции между двумя переменными) использован для оценки зависимости между многомерными переменными. Для сравнения двух зависимых переменных, количественные значения которых получены в разных условиях, применен критерий знаков. Для статистического анализа различия двух групп по распределению качественных признаков использовали критерий хи-квадрат (х2), в зависимых группах - хи-квадрат Макнемара (х2 A/D), при малых п использован V-квадрат или точный критерий Фишера. Статистическое сравнение не проводилось при п<2 хотя бы в одной исследуемой группе, ввиду отсутствия статистического теста к малым выборкам. Для оценки зависимости между количественными признаками использовали коэффициент корреляции Спирмена (г) и Тау-Кендалла (вычисляемый не по рангам, а по исходным наблюдениям). Чувствительность и специфичность низкодозированного теста с 1-24-АКТГ 5 мкг рассчитывались по стандартным формулам. Множественный регрессионный анализ был применен с целью поиска связи между различными независимыми факторами, при учете возможных относительных влияний данных факторов друг на друга, и выявления наиболее значимого предиктора

изменения зависимой категориальной переменной. Учитывая, что при проведении множественного регрессионного анализа число анализируемых независимых факторов ограничено числом наблюдений, для анализа множественной регрессии использована процедура с пошаговым включением предикторов, которая осуществляет выбор предикторов на каждом шаге, добавляя их в модель, либо факторный регрессионный анализ 2-го и 3-го порядка для большого числа непрерывных предикторов. Величина Я отражает коэффициент корреляции между зависимой и независимыми переменными, регрессионный коэффициент р - относительный вклад независимой каждой переменной в зависимую переменную. Ковариационный анализ применен для оценки зависимости между одной или несколькими независимыми или предикторными переменными (ковариатами) и зависимой переменной (полученной в результате лечения), при необходимости учета значений переменной как до, так и после лечения. В процессе всех видов анализа вывод о статистической значимости принимался при р<0,05.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Дифференциальная диагностика синдрома гиперандрогении НИЗКОДОЗИРОВАННЫЙ ТЕСТ С АКТГ 5 мкг

Обследовано 435 пациенток с симптомами ГА и/или ановуляторной дисфункцией яичников в возрасте от 16 до 35 лет (25 (21 ;29) лет). Клинические и/или биохимические признаки ГА имели место у 234 больных: гирсутизм не менее 8 баллов по шкале Ферримана-Галлвея - в 62,4% (146/234), акне - в 29,5% (69/234), биохимическая ГА (общий ТСТ 88,5 (68; 105) нг/дл, биоТСТ 27,9 (21,6; 33,5) нг/дл) - в 100% (234/234) наблюдений. Признаки ГА не зарегистрированы - у 201 пациентки - общий ТСТ 56,6 (38,9; 64,9) нг/дл; биоТСТ 14,8 (9,8; 18,1) нг/дл. Базальный 17-ОНР был равен 1,8 (1,27; 2,77) и 1,4 (0,98; 2,21) нг/мл у пациенток с ГА и без ГА, соответственно.

Разработка методики оценки низкодозированного теста с синактеном (5 мкг) для диагностики НК-ВДКН (дефицит 21-гидроксилазы) включала две задачи: 1). определение диагностического значения кратности повышения 17-ОНР, 2). оценку значимости абсолютных показателей стимулированного 17-ОНР.

Показатели стимулированного 17-ОНР через 30 минут варьировали от 0,96 до 323,7 нг/мл (медиана 3,3 (2,33; 4,79) нг/мл), через 60 минут - от 0,99 до 113,2 нг/мл (медиана 3,6 (2,59; 5,86) нг/мл).

Предположительный диагноз НК-ВДКН установлен 6,2%(27/435) больным на основании максимального стимулированного значения 17-ОНР выше 10 нг/мл [Ме\л/ М1„ 2006] - до 19,6 (16,3; 39,5) нг/мл.

Определение значимости НЕ абсолютных значений, а степени повышения 17-ОНР для диагностики дефицита 21-гидроксилазы проведено путем сравнения кратности повышения 17-ОНР и кортизола. Такой подход продиктован необходимостью исключить недооценку максимального уровня 17-ОНР<Ю нг/мл из-за применения «малой дозы» АКТГ. Выявлено, что в ответ на введение синактена-5 мкг у большинства пациенток кратность повышения кортизола уступает таковой для 17-ОНР (ДА х2 р<0,001, коэфф. конкордации Кендалла г=0,21, среднее ранговых корреляций г=0,21). Корреляционная зависимость между степенью повышения кортизола и 17-ОНР после стимуляции синактеном отсутствует (Tay Кендалла г=0,05; р>0,05).

У 76,8% (334/435) пациенток кратность повышения 17-ОНР не превысила 2,5, максимальный показатель составил 3,9 (2,7; 6,4) нг/мл. 9,5% (32/334) пациенток имели максимальный 17-ОНР от 4 до 6,2 нг/мл, остальные - ниже 4 нг/мл. Ввиду отсутствия значимого повышения 17-ОНР, нами вынесено предположение, что у 76,8%(334/435) пациенток диагноз НК-ВДКН мало вероятен.

В 17% (74/435) наблюдений зарегистрировано повышение 17-ОНР в 3 и более раз, но не достигло 10 нг/мл (7,8 ±1,15 нг/мл), на основании чего результаты теста были расценены как сомнительные. Сравнительная оценка прироста кортизола и 17-ОНР у этих больных на стимуляцию 1-24-АКТГ позволила выделить 2 типа реакции коры надпочечников (таблица 3):

- нормергический (64%(49/74)) - кратность повышения кортизола < 3;

- гиперергический (35,9%(25/74)) - кратность повышения кортизола ^3.

Для исключения ложно-отрицательных результатов низкодозированного теста с синактеном 5 мкг, 48 больным проведен стандартный тест с синактеном-250 мкг:

- пациентки с повышением 17-ОНР выше 10 нг/мл после стимуляции синактеном 5 мкг (п=17);

- пациентки с нормергическим типом реакции на синактен-5 мкг, из которых 22 больные имели более чем 4-х кратное повышение 17-ОНР (18 - из подгруппы с признаками ГА, 9 - без ГА) (п=27);

- пациентки с гиперергическим ответом на синактен 5 мкг (п=4).

По максимальному уровню 17-ОНР после введения низкой и стандартной доз 1-24-АКТГ (5 мкг и 250 мкг синакгена выделены типы ответа коры надпочечников (таблица 4):

- дозонезависимый 87,5% (42/48) - отличие пиковых значений 17-ОНР незначимо;

- дозозависимый 12,5% (6/48) - пиковое значение 17-ОНР 6,7-7,3 нг/мл после применения низкой дозы, >10 нг/мл - после стандартной дозы.

Таблица 3. Типы реакции коры надпочечников на синактен-5 мкг

Тип

ответа

на

АКТГ

Норм-ергиче ский

Гипер-ергиче ский

Кортизол базал. (нмоль/л) М±т

419

(367; 516) Мт 306 Мах 836

248 (210; 323) Мт 124 Мах 486

тах

Кортизол син-5 мкг (нмоль/л) М±т

749,4±141,9 (ДИ 704,6; 794,1)

881±193,3 (ДИ 798; 965)

17-ОНР базал. нг/мл, М±т

2,0

(1,4; 2,8) Мт 0,9 Мах 5,0

1,6

(1,25; 1,84) М|П 0,9 Мах 2,8

тах 17-ОНР

син-5 мкг

нг/мл,

М±т

7,9±1,15 (ДИ 7,4; 8,1)

5,3±1,66 (ДИ 4,6; 5,9)

(р) и-тест сравнение соотвествующ их показателей

между

подгруппами

р<0,05- 17-ОНР базал. р<0,001 -17-ОНР макс. р<0,001 -кортизол базал. р<0,01 -кортизол макс.

прирост кортизола и 17-ОНР при нормергическом типе р<0,001, при гиперергическом типе р>0,05

Таблица 4. Дозонезависимая и дозозависимая типы реакции коры _надпочечников на синактен-5 мкг и синактен-250 мкг_

Реакци я на АКТГ, М±ш кортизол базал. (нмоль/л) корти зол синак тен-5 кортизол синактен-250 17-ОНР, базал., нг/мп 17-ОНР, синакт ен-5 17-ОНР, синактен- 250

Дозонеза висимый (п=42) 387 (354; 472) Мт 306; Мах 817 628± 261,3 (ДИ 509; 778) 741±150,3 (ДИ 690;832) 5,4 (1,9; 9,6) 16,4 (7,3; 39,5) 19,3 (6,4;44,4)

1-тест р>0,05 **\Д?-тест р>0,05

Дозозави симый (п=6) 437±89,2 ДИ 342; 530 867±7 7,5 ДИ 785; 948 667,2+142,2 ДИ 516,7; 947,9............ *{-тест р=0,06 3,0±1,0 ДИ 1,98; 4,01 7,1 ±1,4 ДИ 5,69; 8,52 17,306±4,7 ДИ 12,4; 22,3

*Ттест р<0,01

* Ьтест - сравнение максимального стимулированного кортизола при стимуляции синактеном 5 мкг и 250 мкг в подгруппах

*П-тест - сравнение максимального стимулированного 17-ОНР при стимуляции синактеном 5 мкг и 250 мкг в подгруппах

Существование дозозависимой реакции на введение 1-24-АКТГ в 12,5% (6/48) наблюдений свидетельствует о необходимости выделения групп больных, подлежащих дальнейшему тестированию на предмет НК-ВДКН. Все 6 пациенток после стимуляции синактеном-5 мкг имели максимальное значение 17-ОНР£б,7 нг/мл и дерматологические признаки ГА.

МГИ гена СУР21 проведено 54 больным, в том числе 17 - с базальным или стимулированным 17-ОНРИО нг/мл, 14 - со стимулированным 17-ОНР^6,2 нг/мл, 4 - с гиперергическим, 13 - с нормергическим дозонезависимым типом ответа и максимальным 17-ОНР>6,7 нг/мл, но <10нг/мл, 6 - с нормергическим дозозависимым ответом коры надпочечников на АКТГ. У пациенток с максимальным значением 17-ОНР выше 10 нг/мл, но менее 14 нг/мл выявлено исключительно гетерозиготное носительство мутаций гена СУР21. У больных, имеющих максимальный показатель 17-ОНР>14 нг/мл, диагностированы гомозиготные мутации или сочетание гетерозиготных мутаций гена СУР21.

Оценка чувствительности и специфичности теста с 1-24-АКТГ-5 мкг базировалась на данных обследования 36 пациенток, которым были проведены низкодозированный, стандартный тест с синакгеном и МГИ гена СУР21. В расчете учитывались только данные больных с гомозиготными, либо сочетанием гетерозиготных мутаций гена СУР21. Чувствительность теста с синакгеном-5 мкг составила 72.7%. при этом специфичность - 100%. Прогностическая значимость положительного результата исследования (+РУ) составила 100%, прогностическая значимость отрицательно результата (-РУ) - 89,3%.

Всего диагноз НК-ВДКН с дефицитом 21-гидроксилазы был установлен у 5,3% (23/435) обследованных больных.

Таким образом, низкодозированный тест с синактеном-5 мкг является 1-ым этапом лабораторной диагностики НК-ВДКН и позволяет верифицировать дефицит 21-гидроксилазы у больных со стимулированным уровнем 17-ОНР>14 нг/мл.

Проведение стандартного теста с синактеном-250 мкг и МГИ гена СУР21 показано больным, имеющим клинические признаки ГА и максимальный уровень 17-ОНР>6,7 нг/мл после стимуляции синактеном-5 мкг.

МС у больных с различными формами ановуляции

Распространенность метаболических нарушений в исследуемых группах проводилась в момент включения больных в исследование, а также на фоне проводимой терапии - ближайшие (624 месяца) и отдаленные (более 5 лет) результаты наблюдения (таблица 1). В подгруппе «СПКЯ» частота МС и СД-2 по окончании исследования оценивалась только у больных с типичной формой заболевания.

В момент включения в исследование в 1А группе (СПКЯ) избыточная масса тела или ожирение выявлены у 41,6%(82/197), АГ- у 17,3%(34/197) пациенток. Частота дислипидемии, с учетом 1 квартили для ХС-ЛПВП и 3 квартили - для ТГ группы контроля, значимо превысила таковую у больных с негиперандрогенной ановуляторной

дисфункцией яичников (64,5%(127/197) уэ 34,2%(26/76)); х2 20,4; р<0,001).

ГИ натощак была диагностирована в 51,8%(102/197) наблюдений (с ожирением - у 81,7%(67/82), без ожирения - у 30,4%(35/115)). Индекс НОМА>1,8 имел место у 64,9%(128/197) больных, отличие от группы контроля (19,7%(15/76)) значимо (х2 45,0; р<0,001). МС верифицирован в 42,6%(84/197) наблюдениях, значимо превышая его распространенность в группе контроля (19,7%(15/76)) (х2 12,5; р<0,001). Нарушения углеводного обмена, как компонент МС, выявлены в момент верификации СПКЯ у 14,7% (29/197) больных (п=7 - НГН, п=18 - НТГ, п=4 - СД 2 типа). 65,5% (129/197) пациенток указали на наличие СД-2 в семейном анамнезе.

(Величины основных показателей углеводного метаболизма в исследуемых группах представлены в таблице 5.)

Таблица 5. Основные показатели углеводного обмена у пациенток с ___различными формами ановуляции__

1А группа (СПКЯ) 1В группа (ВДКН) 2А группа (ГГн) 2В группа (ПНЯ) 3 группа (контроль)

ОТ (см) 76 (72; 81) 70 (68; 74) 65 (64; 76) 72 (70; 79) 73 (71; 77)

ИМТ (кг/м2) 24 (21; 28) 23 (22; 27) 19,5 (18.5; 23) 23 (21.5; 28) 23,5 (22; 24)

Глюкоза 0 (ммоль/л) 4,5±0,6 ДИ 4,4;4,6 4,4+0,75 ДИ 3,8;4,4 4,2 (3,95; 4,75) 4,6 (4,1:5) 4,3±0,83 ДИ 4,2;4,6

Глюкоза 120 5,3 (4,5; 5,9) 4.3 (3.6; 5,6) 5,8 (4,8; 6,8) 4,7 (4; 5,9) 5,0 (3,9; 6,4)

инсулин (мкЕд/мл) 12,8 (8,6; 18,4) 9,7 (6,1; 18, 7) 9,6 (7,7; 16,7) 12 (7.1; 17,3) 7,8 (5,9; 12,3)

НОМА-1[? 2,4 (1,6; 3,5) 1,33 (0,79; 3,4) 2,0 (1,4; 3,4) 2,45 (1,5; 3,7) 1,5 (1,2; 2,3)

Во 1В группе (ВДКН) избыточная масса тела и ожирение выявлены у 19,5%(9/46), АГ - у 2,1%(1/46) пациенток. Частота дислипидемии значимо превысила таковую в группе контроля (69,6%(32/46), с учетом квартильного размаха этих показателей (Х214,4; р<0,001).

ИР установлена в 34,7%(16/46), МС - в 23.9% (11/46) наблюдений, отличие от группы контроля незначимо (у2 3.4 и 0.3. соответственно: р>0.05). НТГ выявлено у 4,3% (2/46) больных. 15,2% (7/46) пациенток указали на наличие СД-2 в семейном анамнезе.

Таким образом, к моменту верификации СПКЯ, то есть, в среднем, в возрасте 21 года, метаболические нарушения имеют место у 43% больных. Больные ВДКН относятся к группе риска развития метаболических нарушений, проявляющихся, в первую очередь, развитием дислипидемии.

Существуют мнения, что ДГА-С (возможно, не ДГА) является одним из факторов поддержания физиологической чувствительности к инсулину в периферических тканях [Манухин И.Б., 2006].

В настоящем исследовании у больных с синдромом ГА выявлено конкурентное взаимодействие различных андрогенов с основным показателем углеводного метаболизма - индексом НОМА-ИЗ.

Рисунок 1. Зависимость НОМА от ДГА-С при СПКЯ (А) и ВДКН (В)

560

490 ^439 .§387 5-340

О

< 287 а 238 191 142 86

А.

3 4

НОМА

'о. 95% доверит. |

о

о о

О о

#

--0.0....... ....... о ° ' - — о

о о о о . с 8о о оо о о о о ——--;

В.

3 4

НОМА

о 95% доверит.

По результатам анализа множественной регрессии, предиктором повышения индекса НОМА (из числа показателей - кортизол, биоТСТ, Е2, ДГА-С) был обозначен уровень биоТСТ ((3=0,26; р<0,01 - для СПКЯ; (3=0,37; р<0,01 - для ВДКН). В то же время ДГА-С был обратно ассоциирован с чувствительностью к инсулину (|3=-0,25; р<0,01 - для СПКЯ; (3=-0,33; р<0,05 - для ВДКН) (рисунок 1). Однако при проведении анализа факторной регрессии 3 порядка с поправкой на

ИМТ и возраст пациенток было показано, что ассоциация между уровнем ДГА-С и индексом НОМА утрачивает статистическую значимость (Р=-3,4, р>0,05 - для СПКЯ, (3=70,9; р=0,07 - для ВДКН). В подгруппе СПКЯ значимая связь определена между показателями НОМА-!Я и совокупным влиянием возраста и ИМТ больных ((3=2,98, р=0,04).

На основании существующей высокой корреляции между ДГА-С и адипонектином у пациенток с ИМТ<26 кг/м2 и НОМА<1,8 при СПКЯ (г=0,65; р<0,05) и ВДКН (г=0,83; р=0,04), можно предполагать существование синергизма менаду ДГА-С и адипонектином в регуляции чувствительности к инсулину.

Таким образом, при синдроме ГА периферическая чувствительность тканей к инсулину находится в многофакторной зависимости от овариапьных и надпочечниковых андрогенов. Содержание биоТСТ независимо связано с повышением показателя НОМА. ДГА-С ассоциируется с улучшением чувствительности к инсулину. При поправке на ИМТ и возраст больных связь показателя ИР с уровнем андрогенов утрачивает статистическую значимость.

У больных 2А группы (ГГн) ИМТ£26 кг/м2 имел место в 20,8% (5/24), дислипидемия (с ориентировкой на квартальный размах контрольной группы) - в 58,3%(14/24) наблюдений. Отличие от группы контроля по частоте липидных нарушений значимо (х2 4,4 р<0,05).

Базальная ГИ диагностирована в 51,2%(13/24), НОМА-1Я>1,8 - в 41,7%(10/24) наблюдений. Несмотря на значимое превышение распространенности ИР. в сравнении с группой контроля (У2 4.7. р<0,05). МС диагностирован лишь у 16.7%(4/24) больных (у2 0.4. р>0.05).

Во 2В группе (ПНЯ) ИМТ>26 кг/м2 имел место в 20,5%(9/44), АГ -в 4,5%(2/44) наблюдений. Дислипидемия выявлена у 77,3%(34/44) больных, отличие от группы контроля значимо (х2 20,7, р<0,001).

ГИ диагностирована у 54,5% (24/44), НОМА-1^1,8 - у 65,9% (29/44) больных. Частота выявленной ИР выше, чем в группе контроля (у2 25.6, р<0.001). МС верифицирован у 34,1%(15/44) пациенток, сравнение с группой контроля не обнаружило значимости различий (у2 3.1. р>0.05). Нарушения углеводного обмена выявлены в 9,1%(4/44) наблюдений (2 - НТГ, 2 - СД-2).

Методом пошаговой регрессии установлено, что при ГГн главными предикторами повышения индекса ИР (из числа: возраст, ИМТ, снижение Е2, биоТСТ, ДГА-С) являются низкие показатели Е2 ([4=0,78; (3=-0,68; р<0,05) и повышение ИМТ ([4=0,78; (3=1,14; р<0,01). При ПНЯ предиктором повышения НОМА-1Я (из числа: возраст, продолжительность аменореи, ИМТ, уровень ДГА-С, биоТСТ, Е2) выделен фактор «продолжительность аменореи» ([4=0,79; (3=0,37;

р<0,05). Продолжительности аменореи в подгруппе ПНЯ в момент включения в исследование составила 15 (7; 30) месяцев. Предел верхней квартили данного показателя для больных с индексом НОМА<1,8 - 26 месяцев.

Таким образом, длительность и тяжесть эстрогенного дефицита являются определяющими факторами в развитии метаболических нарушений при гипоэстрогенных формах ановуляции.

Распространенность МС при верификации СПКЯ значительно превосходит таковую в группе контроля.

В группах больных ВДКН, ГГн и ПНЯ в момент установления диагноза достоверно чаще, чем в группе контроля, выявляется состояние ИР и дислипидемии.

При синдроме ГА, показатель чувствительности к инсулину находится в конкурентной зависимости от уровня биоТСТ (диабетогенные свойства) и ДГА-С (антидиабетические эффекты).

При ГГн и ПНЯ предикторами развития ИР следует считать тяжесть и длительность эстрогенного дефицита.

Метаболизм жиров и углеводов на фоне терапии синдрома ановуляции

В подгруппе СПКЯ антиандрогенная терапия проводилась препаратами: Спиронолакгон (п=67), EE-30/DRSP-3 мг (п=47), ЕЕ-35/СРА (п=21).

В экспериментальных исследованиях получены данные об ингибирующем влиянии как самого Спиронолакгона, так и его метаболитов на стероидогенез, но в дозах, превышающих допустимые в практике: 25 - 100 мг/кг массы тела [Colby Н., 1981; Naganuma Н., 1986]. Данные клинических исследований, основанные на применении терапевтических концентраций Спиронолакгона в отношении ингибирования продукции стероидов, противоречивы [Spritzer Р., 2000; Gardiner Р., 1989] и, соответственно, нуждаются в уточнении. В связи с особенностями фармакокинетики Спиронолакгона (Т1/2 его метаболитов может составлять менее 12 часов) и влияния его на активность системы гиппокамп-гипоталамус-гипофиз-надпочечники [Berardelli et al. 2010], препарат рекомендовался строго для ежедневного приема в двухкратном режиме. Титрация дозы препарата проводилась «по шагам» в 50-100 мг/сутки 1 раз в 4 недели (до нормализации биоТСТ и ДГА-С, из расчета квартильного размаха соответствующих показателей в группе контроля). Основными показаниями для лечения Спиронолакгоном были: отсутствие приверженности к лечению КОК, отсроченное планирование и отсутствие риска наступления беременности.

Из исследования выбыли: 20,9%(14/67) больных по причине развития маточных кровотечений; 13,4% (9/67) - парадоксального повышения уровня биоТСТ и ДГА-С на фоне терапии. Исследование, подразумевавшее терапию Спиронолактоном в течение 2 лет, завершено у 44 больных СПКЯ. Суточная доза препарата варьировала от 50 до 250 (111,5±46,3 м/сутки) у разных больных.

У пациенток СПКЯ, не имеющих ИР (п=13), на фоне монотерапии Спиронолактоном, кроме значимого падения уровня биоТСТ (38,4 (32,2; 45,5) уэ 17,6 (13,6; 19,9), р<0,001), отмечены непредвиденные результаты: снижение ИМТ (25,4±3,61 уэ 23,3±0,94, р<0,01), НОМА-1Р (2,1 (1,5; 2,3) уэ 1,4 (1,2; 1,7), р<0,01), триглицеридемии (1,35 (1,15; 1,75) уб 1,1 (1,0; 1,4), р<0,01). Возможно, улучшение чувствительности к инсулину и соотношения липидных фракций на фоне применения Спиронолактона объясняется способностью препарата уменьшать активность воспаления жировой ткани путем подавления секреции интерлейкина-6, улучшать инсулин-зависимое усвоение глюкозы адипоцитами [СогЬоиН А., 2007].

В главе 6 диссертации подробно рассмотрены результаты антиандрогеной терапии КОК с дроспиреноном и ципротерона ацетатом.

На примере больных СПКЯ, имеющих ИР, получающих лечение Спиронолактоном или КОК с дроспиреноном, проведено сравнение эффективности комбинированного лечения антиандрогенами с Метформином в дозах 21000 мг/сутки и >1500 мг/сутки (исходя из соображений переносимости Метформина, без учета ИМТ). Было выявлено, что назначение комбинаций Спиронолактон + Метформин£1500 мг/сутки (п=21) и ЕЕЯЖЭР + Метформин>1500 мг/сутки (п=12) отмечается статистически наиболее значимое, нежели при применении Спиронолактон + Метформин-1000 мг/сутки (п=10) и ЕЕЯЖЗР + Метформин-1000 мг/сутки (п=16) снижение инсулинемии, а также достижение целевых показателей НОМА-1Р (таблица 6). Анализ множественной регрессии выявил, что увеличение дозы Метформина (>1500 мг/сутки) определяет также степень снижения уровня биоТСТ ((3=-0,65; р<0,01). Расширенный дисперсионный (ковариационный) анализ, примененный для оценки эффективности комбинаций Спиронолактон + Метформин<1000 мг/сут или Спиронолактон + Метформин >1500 мг/сут в отношении объема стромы (с учетом данных указанного эхопараметра до начала терапии) показал, что выбор комбинации Спиронолактон + Метформин>1500 мг/сут является главным предиктором редукции объема стромальной ткани яичников ((3=0,48; р<0,01 - для ПЯ; Р=0,54; р<0,001 - для ЛЯ).

Таблица 6. Результаты антиандрогенной терапии Спиронолактоном

го ю

Слир+Мет 1000 мг/сут (п=10) Слир+Мет>1500 мг/сут (п=21) ЕЕ-ЗО/ОИБР-З мг + Мет 1000 мг/сут (п=16) ЕЕ-ЗО/ОЯБР-З мг + Мет>1500 мг/сут (п=12)

До лечения 24 мес До лечения 24 мес До лечения 24 мес До лечения 24 мес

тст (нг/дл) 92,45 (74; 118) 67,5 (57; 89)" 102 (80; 115) 72 (55; 81)*" 94 (86,5; 109) 71 (69; 85)" 86 (56,5; 124) 70 (61; 76)*

ГСПГ (нмоль/л) 40,3 (39; 84) 51 (48; 68) 24,4 (18,2; 65,8) 44 (38; 79) 35 (25; 57) 93 (64; 106) (п=11)" 46,5 (25,5; 59,1) 118 (84; 127)***

биоТСТ (нг/дл) 28 (18,7; 34) 15,9 (12,7; 22,3) 33,5 (25,1; 38) 14,9 (14,6; 17,1)" 37,2 (29,4; 44,6) 15,5 (14,0; 19,6) (п=11)* 24,2 (22,6; 34,3) 13,8 (9,0; 14,4)"

ДГА-С (мг/дл) 292 (225; 390) 274 (210; 344) 249 (217; 373) 201 (186; 224)" 291 (179; 406) 240 (205; 392)* 295 (205; 345) 194 (182; 281)*

ИМТ (кг/м2) 25,8 (24; 27) 23,5 (23; 25)* 25,5 (23,0; 27,5) 23,0 (22,5; 24,0)*" 25,2±3,27 24,9±2,5 24±4,2 22±2,7"

ИРИ (мкЕД/мп) 15,8 (14; 18,4) 12,9 (11,3;14,1) 18,4 (14,6; 18,1) 10,3 (8;11,9)*" 14,85 (13,3; 16,05) 12 (10,8; 13,1)*" 14,9 (13,8; 19,2) 9,2 (8,4; 12,4)***

НОМА 2,94 (2,6; 3,1) 2,6 (2,36; 3,04) 3,4 (2,63; 3,84) 1,9 (1,42; 2,13)"* 3,1 (2.5; 3.5) 2,3 (2,03; 3,21)*" 3,2 (2,5; 3,8) 1,7 (1,5; 2,4)*"

ТГ (ммоль/л) 1.3 (1,21; 1,74) 1,1 (0,9; 1,3) (п=7Г 1,7 (1,2; 2,1) 1,5 (0,9; 1,7)** 1,2 (1,0; 1,6) 1,1 (0,9; 1,5)* 1,2 (1,1: 1,6) 1,0 (0,9; 1,3)"

V стромы ПЯ (мл) 14.3 (9,0; 14,7) 9,25 (8,0; 9,9) (п=7Г 7,4 (7,3; 13,2) 6,1 (4,3; 7,0) (п=16)* 9 5 (3,1; 15,5) 6,5 (3,6; 9,6) (п=11)* 9,6 (4,5; 16,2) 6,3 (3,4; 13,4) (п=7 )*

V стромы ЛЯ (мл) 13,8 (10,2; 15,5) 10,6 (7,2; 11,5) (п=7Г 8 3 (7,6; 13.9} 6,2 (4,5; 10,5) (п=16)* 10,0 (3,2; 13,9) 6,9 (3,2; 7,8) (п=11)* 11,3 (4,3; 16,8) 6,1 (3,7; 12,1) (п=7)*

до леч ув через 24 мес W- или Т- тест *р<0,05; **р<0,01; *"р<0,001

В настоящей работе на примере 10 больных СПКЯ показано, что в периоды отказа от антиандрогенной терапии, мероприятия, направленные на редукцию веса и лечение ИР (диета, физические нагрузки, назначение Орлистата и применение инсулинсенситайзера Метформина), позволяют предупредить критическое повышение уровня биоТСТ (через 24 мес лечения ожирения и приема Метформина 19,4 нг/мл уб 28,9 нг/мл при отказе от всех видов терапии, р<0,01).

Таким образом, у больных СПКЯ на фоне ИР применение антиандрогенов в комбинации с Метформином в дозе >1500 мг/сут, независимо от ИМТ, определяет эффективность коррекции ГА, редукции объема овариапьной стромы.

При отказе от антиандрогенных препаратов, коррекция метаболических нарушений должна быть отнесена к базовой терапии СПКЯ.

У больных ВДКН подавление продукции АКТГ с целью компенсации ГА практически невозможно без использования супрафизиологических доз ГК, ввиду сложности управления циркадными ритмами гипоталамуса, что увеличивает риск развития ИР, дислипидемии и предполагает выбор наиболее безопасных, с точки зрения влияния на метаболизм, препаратов. Перевод больных К-ВДКН, получающих преднизолон (7,5-10 мг/сутки в 1-2 приема; п=7), на таблетированный гидрокортизон (30-40 мг/сутки в 3 приема) сопровождался снижением атерогенности липидов (ТГ 1,4±0,3 уэ 1,2±0,2 р<0,05; ХС-ЛПНП 3,9(3,6; 4,6) уэ 3,4(3,2; 3,8) (ммоль/л); р<0,05), но не привел к значимым изменениям в метаболизме углеводов (НОМА 3,1(1,7; 4,4) уэ 2,6(2,1; 3,1); р>0,05).

Сравнительная оценка названных параметров у больных НК-ВДКН до лечения и на фоне терапии различными ГК около 1 года, позволила выявить значимые преимущества гидрокортизона (15-20 мг/сутки; п=15) против преднизолона (3,75 - 5 мг/сутки; п=8) только в отношении общего ХС (4,6 уэ 5,1; р<0,01) и ХС-ЛПВП (1,4 уэ 1,1; р<0,01).

Спустя 7,0±1,8 лет терапии ГК в подгруппе ВДКН (п=21) отмечено значимое повышение ИМТ (25,4±4,0 уэ 21,6±3,3, р<0,05), уровней гликемии натощак (3,7(3,6; 4,4) уэ 4,9(4,5; 5,3), р<0,001), через 120 мин после нагрузки глюкозой (4,0(3,7; 6,0) уэ 6,2(5,5; 7,1) р<0,001), НОМА-ИЧ (1,2(0,5; 3,3) уб 3,1(1,7; 5,4), р<0,05), ТГ (1,2(0,9; 1,4) уэ 1,6(1,3; 1,9), р<0,05), ХС-ЛПНП (3,2(3,0; 3,8) уэ 3,4(3,1; 4,5), р<0,05). При этом применение преднизолона, в сравнении с гидрокортизоном, оказало статистически значимое отрицательное влияние на показатели инсулина (р<0,01); НОМА (р<0,05); ХС. (р<0,001); ХС-ЛПНП (р<0,05); ХС-ЛПВП(р<0,05) (рисунок 2).

Рисунок 2. Метаболические показатели при ВДКН в зависимости от выбора глюкокортикоида за период 7,0±1,8 лет

ХС-ЛПВП

хс-лпнп тг хс

Гл юкоза О НОМА Инсулин ИМТ

1,4 (1,3; 1,7) 1,2 (1,1; 1,2) ■■ 3,1 (3,0; 3,7) ■■■ 3,7 (3,1; 4,9) I 1,6 (1,3; 1,9) ■ 2,0 (1,7; 2,2)

5,1 (4,7; Б,3)

5,9 (5,5; 7,3) 5,05 5,18 2,7 (1,5; 2,9) ■I 4,2 (3,4; 4,9)

I Гидрокортизон (п=13) Преднизолон (п=8)

12,3 (7,4; 11,3)

25/5 (19,5; 29,3) Е4,5 (23,0; 29,5) ■25 (23,0; 26,0)

15

25

30

Таким образом, длительное применение ГК с целью компенсации ГА при ВДКН сопровождается существенными изменениями метаболизма жиров и углеводов, лишь в некоторой степени сдерживаемые выбором препарата гидрокортизон.

У больных изолированным ГГн изменение метаболических параметров оценено на фоне стартовой монотерапии эстрогенами (17(3-Е2 или EV по 0,25 - 0,5 - 1,0 мг в сутки (п=13), затем после перевода на комбинированную ГЗТ в циклическом режиме (п=19). Больным с андрогенным дефицитом был назначен препарат для ГЗТ с LNG в качестве прогестагена (EV 2 мг/сутки - 9 дней, EV 2 мг/LNG 150 мкг/сутки - 12 дней) (п=9); больным с уровнем биоТСТ>13 нг/дл (соответственно медиане группы контроля) - препарат для ГЗТ с дидрогестероном в качестве прогестагена (17(3-Е2 2 мг/сутки - 14 дней, 17р-Е2 2 мг/D 10 мг/сутки - 14 дней) (п=10).

Монотерапия эстрогенами (8-26 мес) привела к снижению инсулинемии (9,2(6,9; 14,6) vs 8,6(5,6; 12,0) мкЕД/мл, р<0,01); НОМА (2,2±1,08 vs 1,8±0,74; р<0,05), общего ХС (5,3(4,9; 6,0) vs 4,8(4,3; 5,1) ммоль/л; р<0,001); ХС-ЛПНП (3,5(2,7; 4,0) vs 3,0(2,4; 3,4) ммоль/л; р<0,01), повышению ХС-ЛПВП (1,3(1,2; 1,5) vs 1,4(1,3; 1,5) ммоль/л; р>0,05). На фоне комбинированной ГЗТ у больных ГГн уровень чувствительности к инсулину сохранился на позициях, достигнутых монотерапией эстрогенами (НОМА 1,9(1,6; 2,6) vs 1,8(1,7; 2,1), р>0,05 - для E2/D; 1,6(1,4; 2,2) vs 1,9(1,5; 2,4); р>0,05 - для EV/LNG). При

этом следует заметить, что на фоне ГЗТ в 21,1%(4/19) наблюдений выявлено повышение HOMA-IR и атерогенного состава крови.

У больных ГГн на фоне гипопитуитаризма комбинированная циклическая ЗГТ сопровождалась исключительно благоприятными изменениями углеводно-жирового метаболизма (глава 6 диссертации).

В группе ПНЯ ГЗТ в первые 6 циклов терапии сопровождалась снижением инсулинемии (9,8(8,4; 12,4) vs 9,4(6,2; 16,7) мкЕД/мл - для E2/D; 11,9(8,7; 17,4) vs 10,9(9,4; 12,5) мкЕД/мл - для EV/LNG) и HOMA-IR (2,0(1,5; 3,4) vs 1,7(1,4; 2,3) - для E2/D; 2,5(1,6; 3,7) vs 2,4(2,0; 2,8) -для EV/LNG), значимым снижением концентраций атерогенных липидов: ТГ (1,3(1,0; 1,6) vs 1,1(1,0; 1,3) р<0,05-для E2/D; 1,5(1,1; 2,0) vs 1,2(1,0; 1,4); р<0,001- для EV/LNG), ХС-ЛПНП (3,6(2,6; 3,7) vs 3,1(2,9; 3,2); р<0,05 - для Е2Ю; 3,7(3,1; 3,9) vs 3,0(2,8; 3,3); р<0,05 -для EV/LNG), повышением ХС-ЛПВП (1,1(0,85; 1,0) vs 1,3(1,0; 1,3); р<0,01 - для E2/D; 0,9(0,7; 1,1) vs 1,2(0,7; 1,4); р<0,001 - для EV/LNG).

Таблица 7. Внутригрупповые различия показателей метаболизма в _зависимости от выбранной ГЗТ при ГГн и ПНЯ_

Через 2 года ГЗТ Через 6,9±1,8 лет (Р) * E2/D 1 vs 2 " EV/LNG 1 vs 2 ***2) E2/D vs 2) EV/LNG

1) E2/D(n=12) 2) E2/D(n=11)

1) EV/LNG (n=21) 2)EV/LNG (п=16)

ИМТ (КГ/М2) 24,5±5,47 28,7±5,4 *р<0,01; "р<0,01 "*р>0,05

24,3±4,5 27,4±4,2

ОТ (см) 74,4 (69; 83) 81,7 (76; 90) *р<0,05; "р<0,05 *** р>0,05

72,6 (70; 78) 79 (75,5; 88,5)

Глюкоза 0 (ммоль/л) 4,9 (4,3; 5,0) 4,9 (4,5; 5,3) * р>0,05; ** р>0,05 *** р>0,05

4,3 (4,2; 5,0) 4,3 (3,9; 5,0)

Глюкоза 120 мин 5,7 (5.3; 6.5) 5,7 (5,2; 5,9) * р>0,05; " р>0,05 р>0,05

6,4 (5,2; 6,7) 6,6 (6,2; 6,8)

Инсулин (мкЕД/мл) 10,9 (8,3; 16,2) 13,5(10,8; 19,3) * р<0,01; " р<0,05 *** р>0,05

12,1(8,30;14,8) 14.3(10,4; 26,9)

НОМА 2,2(1,6; 3,3) 2,8 (2.2; 4.1)..... . *р<0,05; **р<0,05 ***р>0,05

2,3 (2,0; 3,5) 3,2 (2,1; 6,5)

НТГ(СД 2 типа) нет 9,1% (1/11)

6,25% (1/16)

Анамнез по СД 2 типа 18,2% (4/11)

12,5%(2/16)

ХС (ммоль/л) 5,0 (4,9; 6,2) 5,0 (4,8; 5,6) * р>0,05; " р>0,05 *" р>0,05

5,6 (5,0; 6,5) 5,3 (4,9; 6,2)

ТГ (ммоль/л) 1,0 (0,9; 1,3) 1,1(0^.1,3)..... * р>0,05; ** р>0,05 р>0,05

1,3(1,2; 1,4) 1.3(1,2; 1,6)

ХС-ЛПНП (ммоль/л) 3,3 (2,9; 3,5) 3,2 (2,9; 4,0) * р>0,05; ** р>0,05 *** р>0,05

4,1 (3,4; 4,8) 3.6 (3.0: 4,5)

ХС-ЛПВП (ммоль/л) 1,3(1,2; 1,6) 1.2(1,1; 1,4) * р>0,05; ** р>0,05 "*р>0,05

1,2 (0,9; 1,5) 1,1 (0,9; 1,35)

*и " Тест Вилкоксона; *** - тест Ньюмана-Кейлса

Через 2 года ГЗТ индекс НОМА возвратился к исходным позициям как на фоне Е2ГО (2,0(1,8; 3,1)), так и ЕУ/и^ (3,2(2,2; 4,3), р>0,05). Показатели липидограммы не претерпели отрицательной динамики. Тем не менее, усиление атерогенности крови имело место у 25%(3/12) пациенток на фоне Е2ЯЭ, 23,8%(5/21) - на фоне ЕУ/и\Ю.

К окончанию исследования в когорте больных с гипоэстрогенными формами ановуляции (ГГн и ПНЯ) (п=27) на фоне ГЗТ зарегистрировано значимое повышение индекса НОМА-1Я (таблица 7). Сравнение показателей НОМА у больных ГГн и ПНЯ вызвало предположение, что потенцирующим влиянием на развитие ИР обладают такие факторы, как возраст больных и выбор препарата Е\//1.№. Однако при оценке совокупного влияния друг на друга нескольких независимых факторов (возраст, выбор препарата для ГЗТ, ИМТ в конце исследования, анамнез семьи по СД-2) на зависимый показатель - НОМА-1Я, ведущим предиктором повышения индекса НОМА у больных ГГн и ПНЯ выделен только фактор «семейный анамнез по СД-2» (Р=0,92; (3=0,91; р<0,001).Таким образом, у пациенток с гипоэстрогенными формами ановуляции, имеющих отягощенный семейный анамнез по СД-2, назначение эстрогенов в комбинации с метаболически нейтральным дидрогестероном, в сравнении с левоноргестрелом, не выявило преимуществ в отношении развития ИР.

Распространененность МС и СД-2 у больных с синдромом ановуляции по окончании исследования

Ввиду отсутствия проспективных исследований, в которых бы участвовали больные СПКЯ, до настоящего времени остается невыясненным, связано ли увеличение риска развития СД-2 при синдроме овариальной ГА с наличием генетически детерминированного симптомокомплекса ГА+ИР, либо нарушения углеводного обмена развиваются на фоне имеющегося ожирения [Дедов И.И., Мельниченко Г.А., 2007]. Изучение риска развития МС при ВДКН является предметом научных исследований, поскольку сложности управления продукцией АКТГ являются причиной некомпенсированной ГА, либо хронической передозировки ГК [Рататтаг Н„ 2007].

В подгруппе СПКЯ число больных с избыточной массой тела (ожирением) увеличилось, но отличия были незначимы (46,4%(13/28) уэ 60,7%(17/28); (х2 АЮ 0,03; р>0,05), в подгруппе ВДКН - значимы (14,3%(3/21) уэ 33,3%(7/21); X2 АЮ 4,0; р<0,05).

Частота гипертриглицеридемии в группе СПКЯ снизилась (78,6%(22/28) уб 62,3%(18/28); )?АЮ 5,0; р=0,02), группе ВДКН -повысилась (28,6%(6/21) уэ 80,9%(17/21); х2АЮ 0,03; р>0,05).

Динамика показателей триглицеридемии в подгруппах СПКЯ и ВДКН разнонаправленна и, вероятно, является отражением более высокой комплаентности в отношении коррекции веса у больных СПКЯ.

Отличие распространенности АГ в подгруппе СПКЯ за весь период наблюдения незначимо 25%(7/28) уэ 53,6%(15/28) (х2 АЮ 3,4; р>0,05), при ВДКН - значимо 4,8%(1/21) Ув 14,3%(3/21); х АЮ 13,5; р<0,01.

Распространенность ИР возросла значимо в подгруппе СПКЯ (85,7%(24/28) уэ 92,9%(27/28), х2АЮ 15,6; р<0,001), незначимо - в подгруппе ВДКН (57,1%(12/21) уб 85,7%(18/21), х2АЮ 2,4; р>0,05).

Частота НТГ также увеличилась значимо в подгруппе СПКЯ (17,9%(5/28) уэ 42,9%(12/28), х2АЮ 4,8; р=0,03) и была представлена: НГН (п=5), НТГ (п=4), СД 2 типа (п=3). Также значимо увеличена распространенность НТГ в подгруппе ВДКН (4,8%(1/21) уэ 14,3%(3/21); X2 АЮ 13,5; р<0,001), где выявлены НГН (п=0); НТГ (п=2); СД-2 (п=1). По окончании исследования у больных СПКЯ частота нарушения толерантности к углеводам значительно преобладала над таковой при ВДКН (х2 4,6, р<0,05).

Рисунок 3. Частота НТГ или СД-2 (А), МС (В) при синдроме ГА

□ МС неполный иМС полный %

Всего МС имел место к окончанию исследования у 46,4%(13/28) больных СПКЯ, 33,3%(7/21) - ВДКН (рисунок 3). Распространенность МС при СПКЯ незначимо превышала таковую при ВДКН (у2 0,85 р>0,05). Однако в под па все

компоненты МС, в то время как при ВДКН зарегистрировано сочетание не более 4-х его признаков.

Анализ множественной регрессии, проведенный с процедурой пошагового включения независимых переменных (возраст, семейный анамнез, ИМТ, НОМА, уровень ТГ и ЛПНП) в качестве предикторов развития СД-2 при синдроме ГА определил факторы: наличие избыточной массы тела (ожирения) (R=0,88; р<0,01 - для СПКЯ; R=0,87; р=0,03 - для ВДКН) и отягощенный семейный анамнез по данному заболеванию (R=0,87; р<0,001 -СПКЯ; R=0,78; р<0,01 -ВДКН).

СПКЯ - генетически детерминированное заболевание, ассоциированное с высоким риском развития метаболических нарушений. Распространенность СД-2 при СПКЯ значительно превышает таковую при ВДКН. Собственно гиперандрогения является фактором, усугубляющим (при СПКЯ) или инициирующим (при ВДКН) нарушение метаболизма углеводов и жиров, однако за рассмотренный промежуток времени не увеличивает риск развития СД-2.

Результаты влияния ГЗТ на обмен жиров и углеводов у женщин в постменопаузальном периоде обсуждаются чрезвычайно широко. Актуальность оценки метаболизма у больных репродуктивного возраста с гипоэстрогенными формами ановуляции, принимающих пероральные эстроген-гестагены, объясняется необходимостью изучения риска формирования ИР, дислипидемии в связи с особенностями печеночного метаболизма препаратов [Fan Y, 2005, Wei М„ 2009, Lamon-Fava S, 2010]. Важность исследования продиктована тем, что ГЗТ у больных ГГн и ПНЯ рассчитана на значительно более продолжительный промежуток времени, нежели в период постменопаузы и является прогностически важной с точки зрения профилактики МС и ишемической болезни сердца.

В подгруппах ГГн и ПНЯ на фоне 6,9±1,8 лет ГЗТ показатели углеводно-жирового метаболизма претерпели отрицательную динамику. Частота избыточной массы тела (ожирения) возросла с 33,3%(9/27) до 74,1%(20/27), отличия незначимы (x2A/D 0,6; р>0,05).

Распространенность гипертриглицеридемии повысилась (22,2%(6/27) vs 33,3%(9/27); x2A/D 4,0; р<0,05). Частота АГ также возросла значимо (7,4%(2/27) vs 22,2%(6/27), x2A/D 14,1; р<0,01).

Распространенность ИР увеличилась достоверно (74,1%(20/27) vs 92,3%(26/27); x2A/D 9,8; р<0,01). Пошаговый регрессионный анализ определил ведущим предиктором повышения индекса НОМА только семейный анамнез по СД-2 (R=0,92; (3=0,91; р<0,001), опровергнув значимость влияния на состояние чувствительности к инсулину нескольких независимых факторов - выбор препарата для ГЗТ, возраст, ИМТ, уровень ТГ. Число больных с НТГ увеличилось до 14,8% (против 0%), x2A/D 21,0; р<0,001). Предикторами развития НТГ (СД-2) у больных ГГн и ПНЯ на фоне долговременной ГЗТ названы

индекс НОМА (14=0,74; (3=0,71; р<0,01) и анамнез семьи по СД-2 (14=0,76; (3=0,44; р<0,001).

Всего в подгруппах ГГн и ПНЯ к окончанию исследования МС имел место у 33,3%(9/27), отличие его распространенности, в сравнении с началом исследования (22,2%(6/27), значимо (х2 АЮ 4,0; р<0,05) (рисунок 4).

Рисунок 4. Распространенность метаболических нарушений при синдроме гипоэстрогении к окончанию исследования

МС

НТГ

ТГ

3 зз.з

Х2АЮ 21,0; р<0,001

™И314,8

-|2? ? х2А/Р 4,0; р<0,05

133,3

0 10 20 и Начало и6,9±1,8лет

30

40 %

Подводя итоги многолетнего исследования, посвященного изучению метаболических нарушений у больных с гипоэстрогенными формами ановуляции, следует заключить, что длительная ГЗТ не препятствует развитию ИР и не является средством профилактики СД-2 у лиц, генетически предрасположенных к данному заболеванию.

Согласно рекомендациям Российской Ассоциации Маммологов, главенствующее значение в оценке риска развития пролиферативной патологии МЖ имеет разделение ДДМЖ не только по преобладанию различных компонентов МЖ (кистозного, железистого, фиброзного), но и по степени выраженности их гиперплазии. Только ДДМЖ с выраженными проявлениями является поводом для динамического наблюдения пациенток с целью ранней профилактики РМЖ.

В качестве косвенного количественного критерия ДДМЖ в настоящей работе использован параметр «толщина ФГЗ». При этом выраженной формой ДДМЖ было принято расценивать значительное симметричное или асимметричное утолщение ФГЗ (на 13 и более мм от средне-возрастной нормы (11,4±2.0 мм) ГТруфанов Г.Е., 2008]), при наличии признаков гиперваскуляризаиии паренхимы.

По аналогии с распространенностью метаболических нарушений, оценка структуры МЖ в исследуемых группах проводилась в момент включения больных в исследование, а также на фоне проводимой терапии - ближайшие (6-24 месяца) и отдаленные (более 5 лет) результаты наблюдения (таблица 1).

В группе больных с негиперандрогенной нормогонадотропной ановуляторной дисфункцией яичников (группа контроля) распространенность выраженной, клинически значимой ДДМЖ составила 32,9%(25/76) (в том числе п=8 - с диффузно-очаговой формой болезни), ассоциируясь с большим числом абортов (Р=0,42; р<0,001) и воспалительными заболеваниями генитальной (Р=0,38; р<0 01) и экстрагенитальной ((3=0,13; р=0,058) сферы.

' У больных СПКЯ распространенность выраженной ДДМЖ встречалась достоверно реже, в сравнении с группой контроля, составив только 18,9%(23/122) (в том числе п=9 - с очаговой формой болезни), х2 5,9; р<0,05. Частота ДДМЖ, включая невыраженные формы, у больных СПКЯ и ИМТ<26 кг/м2 была значимо ниже, в сравнении с больными, имеющими ИМТ>26 кг/м2 (56,9%(41/72) уэ 88%(44/50), х2 р<0,001). У больных СПКЯ с ИМТ<26кг/м2 преобладала ДДМЖ железистого, с ИМТ>26 кг/м2 - кистозного и смешанного типа.

Несмотря на существование простой прямой корреляционной зависимости между наличием ДДМЖ и уровнем ПРЛ (г=0,28; р<0,01), биоТСТ (г=0,6; р<0,001), Е2 (г=0,32; р<0,001), обратной - с ДГА-С (г=-0,43; р<0,001), по результатам анализа факторной регрессии 2 порядка, из числа названных гормонов, только совокупное влияние гипертестостеронемии и гилерэстрогении было значимо ассоциировано с увеличением частоты структурной трансформации МЖ (биоТСТ*Е2: р=0,77; р=0,03). Вероятно, развитие ДДМЖ характерно для больных СПКЯ, имеющих повышение активности ароматазы и, соответственно, абсолютную гиперэстрогению [Берштейн Л.М., 2000] на фоне имеющегося дефицита прогестерона.

Хроническая ГИ оказывает непосредственное, или опосредованное (через активацию ароматазы) стимулирующее влияние на процессы маммарного митогенеза [Берштейн П., 2000]. Множественный регрессионный анализ, проведенный с целью изучения влияния метаболических нарушений на частоту развития ДДМЖ показал, что не уровень ГИ или НОМА-1Я, а Фактор наличия ожирения является главным предиктором структурной трансформации МЖ при СПКЯ (р=0,22; р<0,01).

В подгруппе СПКЯ у больных с ДДМЖ в структуре МЖ на фоне применения в течение 12 месяцев Спиронолактона или комбинации Спиронолактон+Метформин (п=25) зарегистрированы: значимый регресс кистозного компонента у пациенток с кистозным и смешанным типами мастопатии (дуктэктазия 76%(19/25) уэ 28%(7/25);

Рисунок 5. ФГЗ у больных СПКЯ с ДДМЖ на фоне терапии: Спиронолактон / Спиронолактон+Метформин

Критерий знаков - до леч уб 12 мес: кистозный (п=1); железистый (п=10) - р>0,05; смешанный (п=14) - р<0,05.

Ме (25; 75)

Ск1фСЗ-(мм) до лечения

^ф-3 (мм) Спиронолактон+Метформин

кистозныи железистым смешанный

Рисунок 6. ФГЗ у больных СПКЯ с ДДМЖ на фоне терапии: ЕЕЮИЗР / ЕЕЮРЭР + Метформин

Критерий знаков - до леч ув 12 мес:

Железистый (п=17) р>0,05; Смешанный (п=10) р>0,05

Ск] ФГЗ - до лечения (мм)

Е83 ФГЗ - КОК с дроспиреноном (мм)

Ж

железистыи

смешанный

Рисунок 7. Динамика ФГЗ у пациенток СПКЯ с ДДМЖ: отдаленные наблюдения

Критерий знаков -12 мес уэ 7,1 ±1,8 лет:

Железистый с ИМТ<26 кг/м2 (п=12) р>0,05;

Смешанный (-ИМТ) (п=3); Смешанный (+ИМТ) (п=9) р<0,05

V2 р<0,001; общий d кист 13,2±4,9 vs 5,6±4,3 мм; р<0,001), неполный регресс железистой гиперплазии (рисунок 5).

Применение у больных с ДДМЖ ЕЕ-30 MKr/DRSP-З мг или комбинации ЕЕ-30 MKr/DRSP-З мг + Метформин через 12 циклов терапии характеризовалось значимым регрессом кистозного компонента (86,2%(25/29) vs 13,8%(4/29); VJ<0,001; общий d кист 19,2±9,2 vs 10,1±7,1 мм; р<0,01). Невыраженное усиление признаков гиперплазии железистого компонента, вероятно, связанное с промитотической активностью ежедневно применяемого прогестина в составе KOK [Garcia-y-N.D., 2008] (рисунок 6).

Регресс признаков стромальной гиперплазии в составе ДДМЖ смешанного типа, характерной для больных СПКЯ-ИР с 1/1MTS26 кг/м , отмечен в подгруппах, получающих как Спиронолактон, так и КОК с дроспиреноном (рисунок 5, 6). Однако полное восстановление нормальных эхопараметров МЖ зарегистрировано только—у 33.3%(8/24) больных с редукцией ИМТ до 25 кг/м2 (в целом, от 12 до 27%). Пошаговый множественный регрессионный анализ из числа независимых факторов - динамика ИМТ(%), достигнутый ИМТ (<25; 26-29; >29 кг/м2) - выделил снижение ИМТ до 25 кг/м главным предиктором регресса маммарной стромы (R=0,35; ß=0,54; р<0,05).

Все 28 больных с типичным СПКЯ, находившихся под наблюдением более 5 (7,1±1,8) лет, независимо от выбора антиандрогенного препарата вначале исследования, в последующем были переведены на КОК с дроспиреноном.

Основными проявлениями ДДМЖ были - невыраженная гиперплазия железистого компонента, не имеющая тенденции к прогрессированию. Появление новых случаев невыраженной ДДМЖ смешанного типа отмечено за счет больных, увеличивших свой вес

(п=9) (рисунок 7).

Частота ДДМЖ с выраженными проявлениями у больных СПКЯ значимо регрессировала (21,4%(6/28) vs 7,1%(2/28); x2A/D 11,3, р<0,001), что, безусловно, объясняется эффектами комплексной терапии (антиандрогены, инсулинсенситайзеры, восстановление овуляторного цикла, редукция веса).

Таким образом, у больных СПКЯ нормализация эхокартины МЖ в результате патогенетически обусловленной терапии отражает вторичность ДДМЖ на фоне ГА, гиперэстрогении, ожирения. Главным условием торможения адипозо-зависимой пролиферации клеточных групп МЖ при СПКЯ является полноценная редукция массы тела.

Риск развития РМЖ в большей степени относится к постменопаузальному возрасту, что объясняется накоплением соматических мутаций, усилением свободнорадикальных процессов,

отклонениями в системах гомеостатической эндокринной регуляции [Берштейн Л.М., 2000]. Длительное применение ГЗТ у больных с синдромом гипоэстрогении является поводом для динамической оценки структуры МЖ ввиду нефизиологического влияния экзогенных эстроген-гестагенов в маммарных клеточных популяциях.

У больных изолированным ГГн (п=13) монотерапия эстрогенами в течение 18,9±6,9 месяцев (Е2, EV 0,25-2 мг/сутки) привела к ожидаемому утолщению паренхимы МЖ (ФГЗ 6 vs 8 мм, р<0,01), но возрастная норма ФГЗ была достигнута лишь в 23% наблюдений. Полноценное развитие альвеолярного дерева с системой протоков возможно лишь в присутствии прогестерона и совершенного рецепторного аппарата [Humphreys RC., 1997].

При переходе на комбинированный режим ГЗТ утолщение паренхимы до возрастной нормы отмечено у 90% (9/10) больных на фоне E2/D и 30,8% (4/13) - EV/LNG, отличие значимо (х 8,1, р<0,05), что возможно, отражает различия во влиянии D и LNG и/или их метаболитов на пролиферативные свойства маммарного эпителия.

На фоне E2/D в течение первых 6 циклов зарегистрировано развитие ДЦМЖ кистозного типа в 20%(2/10) (V2 р>0,05), смешанного типа с невыраженными проявлениями - в 60%(6/10) (V2 р<0,01) наблюдений. Эхоструктурной динамики не отмечено спустя 24 цикла применения препарата.

На фоне применения EV/LNG через 6 и 24 цикла отмечено повышение частоты ДЦМЖ смешанного типа (38,5%(5/13) vs 53,8%(7/13), V2 р>0,05). При этом эхоструктурные изменения охарактеризованы как невыраженные, то есть не имеющие клинической значимости.

При ПНЯ и длительно некомпенсированной гипоэстрогении, возможно, по аналогии с постменопаузой, в МЖ осуществляется «адаптация от эстрогенного голодания», заключающаяся в усилении интрамаммарной активации ароматазы [Берштейн Л.М., 2002]. Назначение ГЗТ у ряда больных ПНЯ, может восприниматься компонентами МЖ как сверхфизиологический стимул. Так, при ПНЯ ГЗТ в течение 6 циклов сопровождалась развитием клинически значимой ДЦМЖ у 31,6%(6/19) больных, против 0% вначале исследования (x2A/D 11,8; р<0,001) (п=3 на фоне E2/D, п=3 - EV/LNG). Однако спустя 24 цикла ГЗТ частота эхоструктурных нарушений претерпела регрессивные изменения (15,8%(3/19), х2 (A/D)5,06; р<0,05), отражая адаптацию маммарных компонентов к экзогенным эстроген-гестагенам.

Структура МЖ на фоне длительной ГЗТ (6,9±2,53 лет) оценена у 27 больных с гипоэстрогенными формами ановуляции (11 - ГГн; 16 - ПНЯ). На фоне терапии E2/D, в сравнении с EV/LNG, был наиболее распространен кистозный вариант ДЦМЖ (54,5%(6/11)

против 0%(0/16) х2 11,2;р<0,001). ДЦМЖ смешанного типа чаще развивалась при лечении ЕЧНИв, нежели Е2Ю (56,3%(9/16) уз 18,2%(2/11), но отличие незначимо (х2 3,9; р>0,05). На фоне ГЗТ около 7 лет выраженные проявления ДДМЖ имели 25,9%(7/27) больных с гипозстрогенными формами ановуляции, в том числе п=3 -диффузно-очаговая, п=4 - диффузная форма заболевания). Отличие от группы контроля частоты клинически значимой ДДМЖ оказалось незначимым (х2 0,63; р>0,05).

Определение содержания метаболитов эстрогенов в моче у 19 больных с гипозстрогенными формами ановуляции показало, что на фоне длительного применения Е2Ю и ЕХ/ЛЛС, отношение 2-ОНЕ1/16а-ОНЕ1 было ниже 2 (Ме 1,74). Нарушение метаболизма эстрогенов в виде повышения содержания 16а-ОНЕ1 не зависело от выбора препарата для ГЗТ (р>0,05). Однако нарушение метаболизма эстрогенов, отраженное в снижении отношения 2-ОНЕ1/16а-ОНЕ, в сравнении с соответствующим показателем группы контроля (для лиц без ДДМЖ), не являлось значимым (Тест Краскела-Уоллиса, р=0,064).

У больных с синдромом гипоэстрогении на фоне ГЗТ не отмечено критических изменений метаболизма эстрадиола. ГЗТ в течение 6,9 лет у больных ГГн и ПНЯ репродуктивного возраста не привела к увеличению распространенности клинически значимой ДДМЖ.

ВЫВОДЫ

1. Низкодозированный тест с 5 мкг 1-21-АКТГ (синактен) обладает высокой чувствительностью и специфичностью в диагностике неклассической формы ВДКН. В структуре синдрома неопухолевой гиперандрогении неклассическая форма дефицита 21-гидроксилазы составляет 5 3%

2. На момент диагностики СПКЯ, метаболический синдром верифицирован у 42,6% больных, что значительно превышает его распространенность у лиц без гиперандрогении.

Состояние инсулинорезистентности, но не метаболический синдром, верифицируется достоверно чаще при ВДКН, гипогонадотропном гипогонадизме и преждевременной недостаточности яичников, по сравнению с пациентками с нормогонадотропной негиперандрогенной ановуляторной дисфункцией яичников.

3. При синдроме ГА периферическая чувствительность тканей к инсулину находится в многофакторной зависимости от овариальных и надпочечниковых андрогенов. Содержание биоТСТ независимо связано с повышением показателя НОМА. Уровень ДГА-С положительно коррелирует с показателями, характеризующими чувствительность к инсулину.

4. СПКЯ является заболеванием с высоким риском развития метаболических нарушений и СД 2 типа, значительно превышающими таковые в группе пациенток с ВДКН. Собственно гиперандрогения, являясь предиктором формирования ИР и дислипидемии, вероятно, не увеличивает риск развития СД 2 типа.

5. У больных с гипоэстрогенными формами ановуляции ГЗТ в течение первых 6 месяцев сопровождается наиболее значимыми изменениями в сторону нормализации чувствительности к инсулину и липидного спектра. В дальнейшем могут происходить разнонаправленные изменения липидного и углеводного обмена в зависимости от индивидуальной предрасположенности к СД 2 типа и атеросклерозу.

6. Риск развития клинически значимой ДДМЖ наиболее высок у больных с нормогонадотропной негиперандрогенной ановуляторной дисфункцией яичников, при этом он ассоциирован с большим числом абортов и воспалительными заболеваниями генитальной и экстрагенитальной сферы.

Риск развития дисплазии МЖ при СПКЯ увеличивается при сочетании таких факторов, как гиперандрогения, гиперэстрогения. Главным предиктором развития доброкачественной дисплазии МЖ у больных СПКЯ является ожирение, но ее риск не зависит от показателей, характеризующих ИР.

7. У больных гипогонадотропным гипогонадизмом и преждевременной недостаточностью яичников, комбинированная циклическая ГЗТ с различными прогестагенными составляющими в течение первых 6 месяцев сопровождается неравноценными реакциями отдельных компонентов МЖ на воздействие экзогенных эстроген-гестагенов.

Применение ГЗТ в течение 7 лет у больных с гипоэстрогенными формами ановуляции не увеличивает риска развития клинически значимой ДДМЖ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больные с гиперандрогенной (СПКЯ, ВДКН) и гипоэстрогенной (гипо- и гипергонадотропный гипогонадизм) ановуляторной дисфункцией яичников подлежат регулярному динамическому наблюдению у эндокринолога в связи с высоким риском развития МС и его осложнений.

2. На первом этапе диагностики умеренных и мягких форм НК-ВДКН с дефицитом 21-гидроксилазы, больным с клинико-биохимическими признаками ГА, ановуляторной дисфункцией яичников показано применение безопасного, высокочувствительного и высокоспецифичного теста с 5 мкг 1-24-АКТГ (синактен). Применение стандартного теста с 250 мкг синакгена показано только пациенткам,

имеющим в процессе проведения теста с 1-24-АКТГ-5 мкг максимальный стимулированный показатель 17-ОНР выше 6,7 нг/мл.

3 У больных СПКЯ-ИР, независимо от ИМТ, показано назначение Метформина в дозах порядка 1500 мг в сутки, способствующее нормализации показателей, характеризующих инсулинорезистентность, и уменьшению объема овариальнои стромы.

4 При назначении пациенткам с НК-ВДКН глюкокортикоидов следует иметь ввиду, что их применение сопровождается ухудшением показателей чувствительности к инсулину и развитием дислипидемии. Препаратом выбора является таблетированный гидрокортизон, отрицательное влияние которого на метаболические параметры менее значимо, в сравнении с преднизолоном.

5. У больных с гипоэстрогенными формами ановуляции и отягощенным семейным анамнезом по СД-2 гормональная заместительная терапия не способствует улучшению чувствительности к инсулину и не является средством его профилактики. Пациенткам с синдромом гипоэстрогении старше 30 лет, имеющим избыточную массу тела или ожирение, с целью профилактики развития дислипидемии для ГЗТ предпочтительнее назначение 170-Е2 с Дидрогестероном, не вызывающего повышения атерогенного потенциала крови.

6 Больным СПКЯ, имеющим ИМТ226 кг/м2, для полного восстановления нормальной структуры МЖ следует рекомендовать достижения идеальной массы тела. Прием КОК сопровождается незначительным усилением пролиферативных реакций железистого эпителия, которые не прогрессируют при длительном применении. 7. Назначение ГЗТ при синдроме гипоэстрогении всегда сопровождается нарушением метаболизма эстрадиола, отраженное в нарушении соотношения мочевых метаболитов эстрогенов 2-гидроксиэстрон/16а-гидроксиэстрон, поэтому больные с гипо- и гипергонадотропным гипогонадизмом нуждаются в динамической оценке изменений структуры МЖ.

8 Применение ГЗТ у больных гипо- и гипергонадотропным гипогонадизмом в течение 7 лет не сопровождается увеличением риска развития клинически значимой ДДМЖ, поэтому в репродуктивном возрасте они не подлежат более частому, нежели предписано сроками диспансеризации, проведению эхографии МЖ.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Роль инсулинорезистентности в происхождении синдрома поликистозных яичников. / Чагай Н.Б., Александрович Г.А., Попова C.B., Бакунина Е.Г., Мажаренко Е.А.// Пульс медицины. 2001. - № 1. -С. 22-23.

2. Методика обследования пациенток с хронической ановуляцией. /Чагай Н.Б., Бакулина Е.Г., Александрович Г.А., Мажаренко Е.А., Магуй Е.Д. // Пульс медицины. 2001. - №2. - С. 27-29.

3. Роль гиперинсулинемии в патогенезе синдрома функциональной гиперандрогении. 1 Чагай Н.Б., Александрович Г.А., Бакулина Е.Г. //Авиценна. 2001. - №3-4. - С. 18-21.

4. К вопросу о снижении чувствительности к инсулину при ановуляторных состояниях различного происхождения. Дегидроэпиандростерон и его роль в углеводном обмене. / Чагай Н.Б. // Ятрос. Вестник фармакологии и фармации Северного Кавказа. 2002. -№1-2.-С. 43-48.

5. О снижении чувствительности к инсулину у пациенток с гипоэстрогенными формами ановуляции. / Чагай Н.Б. // Материалы 2-го Российского симпозиума «Хирургическое лечение ожирения и сопутствующих метаболических нарушений». Железноводск. - 2002. -С. 30-31.

6. О взаимосвязи между инсулинемией и содержанием андрогенов и эстрогенов в женском организме при ановуляции. / Чагай Н.Б., Аксененко В.А. II Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. 2003. №3. - С. 93-98.

7. Гиперацдрогения и инсупинорезистентностъ: антропометрические и гормональные критерии дифференциальной диагностики. / Чагай Н.Б., Голубев Г.Ш. II Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. - 2003. №3. - С. 83-90.

8. Состояние чувствительности к инсулину и реакция на нагрузку глюкозой дегидроэпиандростерона сульфата у пациенток с ановуляцией различного происхождения. / Чагай Н.Б., Манухин И.Б., Геворкян М.А. II Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2004. -Т.З. №3. - С. 31-34

9. Комбинированная оральная контрацепция, заместительная гормональная терапия и синдром инсулинорезистентности. / Чагай Н.Б., Александрович Г.А.// Сборник научных работ. -Ставрополь, СтГМА. - 2004. - С. 205.

10. К вопросу о сочетанной патологии молочных желез и щитовидной железы. / Чагай Н.Б., Александрович Г.А.// Сборник научных работ. - Ставрополь, СтГМА. - 2004. - С. 207.

11. Андрогены и инсулинорезистентность (обзор литературы). /Чагай Н.Б., Манухин И.Б., Геворкян М.А. // Проблемы репродукции. -2005. - Т11. №2. - С. 27-31.

12. К вопросу об антидиабетических свойствах и эффектах антиожирения дегидроэпиандростерона. (Обзор литературы). / Чагай Н.Б. II Известия ВУЗов. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. Приложение. 2005. №4. - С. 80-86.

13. Взаимосвязь между гормонами яичников, массой жировой ткани и инсулинорезистентностью. I Чагай Н.Б., Мкртумян А.М. II Проблемы репродукции. 2005. - №5. - С. 55-59.

14. Нарушение чувствительности к инсулину у больных с вирильной формой врожденной дисфункции коры надпочечников. Здоровье. Социальные и медико-биологические аспекты исследования. / Чагай Н.Б., Александрович Г.А. // Сборник научных работ. -Ставрополь, Изд.6 СтГМА, 2005. - С. 340-344

15. Состояние чувствительности к инсулину у пациенток с гипоэстрогенными формами ановуляции. Здоровье. Социальные и медико-биологические аспекты исследования. / Чагай Н.Б. II Сборник научных работ. - Ставрополь, Изд.6 СтГМА. - 2005. - С. 345-351

16. Изменение структуры и функции щитовидной железы у пациенток с мастопатией. / Чагай Н.Б. II Материалы VII Российского Форума «Мать и Дитя». Москва. 2005. - С. 541-542

17 Монография «Ановуляция и инсулинорезистентность» / Манухин И.Б., Геворкян М.А., Чагай Н.Б. - М. ГЕОТАР-Медиа. 2006.-416 стр.

18. О риске развития патологии молочной железы у пациенток с хронической ановуляцией и инулинорезистетностью (Обзор литературы). / Чагай Н.Б., Александрович Г.А. II Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2006. Т 3. №3. - С. 66-70.

19. Функция коры надпочечников при синдроме поликистозных яичников. / Чагай Н.Б., Геворкян М.А. II Проблемы репродукции. -2007. №4. - С. 35-39.

20. Лептин и репродуктивные органы-мишени. / Чагай Н.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. II Проблемы репродукции. 2008. -Т. 14. №3. - С. 29-34.

21. Причины инсулинорезистентности в период беременности I Игумнова О.С., Чагай Н.Б. II Медицинский вестник Северного Кавказа. 2008. - Т. 9. №1. - С. 68-71.

22. Низкодозированный стимуляционный тест в диагностике неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников. / Чагай Н.Б. II Всероссийская конференция Амбулаторно-поликлиническая практика - платформа женского здоровья. - 2009. -С. 288-289.

23. Фиброзно-кистозная мастопатия у пациенток с синдромом гиперандрогении. / Чагай Н.Б. // Всероссийская конференция Амбулаторно-поликлиническая практика - платформа женского здоровья. - 2009. - С. 289-291.

24. Диагностика неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников в группах риска. I Чагай Н.Б. //Вестник Российского университета дружбы народов. Серия «Медицина. Акушерство и гинекология». - 2009. - №7. - С. 52-55.

25. Диагностика некпассической формы дефицита 21-гидроксилазы в группах риска. / Чагай Н.Б. // 13-я Российская научно-практическая конференция «Дискуссионные и нерешенные вопросы в акушерстве и гинекологии». Кемерово. - 2009. - С. 314.

26. Особенности диагностики неклассического дефицита 21-гидроксилазы. / Чагай Н.Б. II Известия ВУЗов. Северокавказский регион. Естественные науки. 2010. №1. С. 23-27.

27. Надпочечниковая гиперандрогения при синдроме поликистозных яичников. / Чагай Н.Б. II Известия ВУЗов. Северокавказский регион. Естественные науки. № 6. - 2009. - С. 30-35.

28. Применение теста с синактеном в диагностике неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников. / Чагай Н.Б. //Материалы III Регионального научного форума «Мать и Дитя». Саратов. - 2009. - С. 309.

29. Структурные изменения ткани молочной железы при синдроме поликистозных яичников. / Чагай Н.Б. // Материалы III Регионального научного форума «Мать и Дитя». Саратов. 2009. - С. 309-310.

30. Диффузные и очаговые изменения структуры молочной железы у пациенток с синдромом поликистозных яичников. / Чагай Н.Б. //Материалы X Российского Форума «Мать и Дитя». - М. 2009. -С. 436-437.

31. Тест с синактеном 5 мкг в диагностике неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников. / Чагай Н.Б. //Материалы X Российского Форума «Мать и Дитя». - М. 2009. - С. 437.

32. Низкодозированный тест с синактеном в диагностике неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников. / Чагай Н.Б., Фадеев В.В // Сборник тезисов Всероссийского конгресса «Современные технологии в эндокринологии» (тиреоидология, нейроэндокринология, эндокринная хирургия). - М. 2009. - С. 375.

33. Структура молочной железы у пациенток с гипогонадотропным и гипергонадотропным гипогонадизмом на фоне заместительной гормональной терапии эстроген-гестагенами. / Чагай Н.Б. // Сборник тезисов Всероссийского конгресса «Современные технологии в эндокринологии», (тиреоидология, нейроэндокринология, эндокринная хирургия). - М. 2009. - С. 205.

34. Diagnostics of the nonclassical adrenal hyperplasia by low dose (5 microg) ACTH stimulation test. / Chagay NB. // Abstracts of 3rd International Congress IVI Madrid. 2009, May 14-16. (poster 37).

35. Fibrocystic breast disease at patiants with hyperandrogenic syndrome. / Chagay NB. II Abstracts of 3rd International Congress IVI Madrid. 2009, May 14-16. (poster 38).

36. Диагностика неклассической формы дефицита 21-гидроксилазы. / Чагай Н.Б., Бакулина Е.Г. // Сборник научных работ. - Ставрополь, СКККДЦ. -2009.-С. 311.

37. Фиброзно-кистозная мастопатия у пациенток с синдромом гиперандрогении. / Чагай Н.Б., Бакунина Е.Г.// Сборник научных работ. - Ставрополь, СКККДЦ. - 2009. - С. 312.

38. Сложности дифференциальной диагностики и терапии неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников у пациенток репродуктивного возраста. / Чагай Н.Б., Фадеев В.В. II Проблемы репродукции. 2009. - №3. - С. 93-99.

39. Низкодозированный тест с АКТГ в диагностике неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников. I Чагай Н.Б., Фадеев В.В., Бакулина Е.Г. II Проблемы эндокринологии. 2010. №2. С. 10-14.

40. Возможности применения низкодозированного теста с АКТГ в диагностике неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников. / Чагай Н.Б., Фадеев В.В., Прокофьев С.А. II Проблемы репродукции. 2010. №3. С. 43-49.

41. Зависимость чувствительности к инсулину от уровня стероидов яичников и надпочечников у пациенток с гипоэстрогенными формами ановуляции. I Чагай Н.Б. // Сборник тезисов IV международного конгресса «Репродуктивное здоровье семьи». - М. 2010. - С. 422.

42. Применение низкодозированного теста с синактеном 5 мкг в диагностике некпассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников. / Чагай Н.Б. // Сборник тезисов IV международного конгресса «Репродуктивное здоровье семьи». М. 2010. - С. 421.

43. Эффективность антиандрогенной терапии при синдроме поликистозных яичников с инсулинорезистентностью. / Чагай Н.Б., Кузюбердина И.В. II Сборник тезисов Всероссийского конгресса Амбулаторно-поликлиническая практика - новые горизонты. - М. 2010,-С. 345-346.

44. Влияние андрогенов на чувствительность к инсулину при врожденной дисфункции коры надпочечников. / Чагай Н.Б., Кузюбердина И.В.// Сборник тезисов Всероссийского конгресса Амбулаторно-поликлиническая практика - новые горизонты. - М. 2010,-С. 344-345.

45. Состояние чувствительности к инсулину у пациенток с врожденной дисфункцией коры надпочечников. / Чагай Н.Б. II Материалы всероссийского диабетологического конгресса. -М. 2010. -С. 316.

46. Функция жировой ткани у пациенток с различными формами ановуляции. I Чагай Н.Б. II Материалы всероссийского диабетологического конгресса. - М. 2010. - С. 317.

47. Структурные особенности молочной железы у больных гипогонадотропным гипогонадизмом на фоне заместительной гормональной терапии. / Чагай Н.Б. II Сборник тезисов Всероссийского

конгресса с международным участием Амбулаторно-поликлиническая практика: проблемы и перспективы. - М. 2011. - С. 359-361.

48. Состояние метаболизма углеводов и жиров у пациенток с гипоэстрогенными формами ановуляции на фоне долговременной заместительной гормональной терапии. / Чагай Н.Б., Мкртумян A.M., Геворкян М.А. II Проблемы репродукции. М. 2011 №3. С. 10-14.

49. Применение Спиронолактона при синдроме поликистозных яичников. / Чагай Н.Б., Геворкян М.А. II Проблемы репродукции. М. 2011. №5. С. 54-60.

50. Тест с синактеном 5 мкг в диагностике врожденной дисфукнции коры надпочечников. // Чагай Н.Б., Фадеев В.В. // Материалы XII Всероссийского Научного Форума «Мать и Дитя». - М. 2011. - С. 442.

51. Структура молочной железы при синдроме поликистозных яичников. / Чагай Н.Б., Прохоренко-Коломойцева И.И. // Материалы XII Всероссийского Научного Форума «Мать и Дитя». - М. 2011. - С. 443.

52. Состояние углеводно-жирового метаболизма при синдроме истощенных яичников на фоне длительной заместительной гормональной терапии. / Чагай Н.Б., Прохоренко-Коломойцева И.И. // Климактерий. №2. Тезисы Всероссийской конференции по гинекологической эндокринологии и менопаузе. - М. 2011. - С. 62.

53. Риск развития сахарного диабета 2 типа у больных с синдромом гиперандрогении различного генеза. / Чагай Н.Б. И Климактерий. М. N22. Тезисы Всероссийской конференции по гинекологической эндокринологии и менопаузе. - 2011. - С. 63.

Список используемых сокращений АГ - артериальная гипертензия АКТГ - адренокортикотропный гормон биоТСТ- биологически активный тестостерон

ВДКН (К-ВДКН; НК-ВДКН) - врожденная дисфункция коры надпочечников

(классическая; неклассическая форма)

ГА - гиперандрогения

ГГн - гипогонадотропный гипогонадизм

ГЗТ- гормональная заместительная терапия

ГИ -гиперинсулинемия

ГК- гпкжокортикоиды

ГСПГ-глобулины, связывающие половые гормоны

ДГА-С - дегидроэпиандростерона сульфат

ДДМЖ - доброкачественная дисплазия молочной железы

ДИ - доверительный интервал

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

ИФА (ИХЛ) - иммуноферментный (иммунохемилюминесцентный) анализ КОК - комбинированные оральные контрацептивы

ЛГ- лютеинизирующий гормон ЛПВП - липопротеиды высокой плотности ЛПНП - липопротеиды низкой плотности ЛЯ - левый яичник

МГИ - молекулярно-генетическое исследование МЖ - молочная железа

MPT (KT) - магнитно-резонансная (компьютерная) томография

MC - метаболический синдром

НГН - нарушенная гликемия натощак

НИ - нормоинсулинемия

НТГ - нарушение толерантности к глюкозе

ПНЯ - преждевременная недостаточность яичников

ПРЛ - пролактин

ПЦР - полимеразно-цепная реакция

ПЯ-правый яичник

СД-2 - сахарный диабет 2 типа

СПКЯ - синдром поликистозных яичников

ТГ - триглицериды

ТСТ-тестостерон

УЗД (УЗИ) - ультразвуковая диагностика (исследование)

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ХС - холестерин

16а-ОНЕ1 - 16а-гидроксиэстрон

17-ОНР- 17-гидроксипрогестерон

2-ОНЕ1 - 2-гидроксиэстрон

BIRADS - (Breast Imaging Reporting and Data System) - система стандартизации

маммографичских исследований Американской Коллегии Радиологов

D - дидрогестерон

DRSP -дроспиренон

ЕЕ - этинилзстрадиол

EV- эстрадиола валерат

LNG - левоноргестрел

Е2 - эстрадиол

НОМА - homeostasis model assessment (индекс инсулинорезистентности)

Чагай Наталья Борисовна

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ И ИХ КОРРЕКЦИЯ ПРИ СИНДРОМЕ ХРОНИЧЕСКОЙ АНОВУЛЯЦИИ

14.01.02 - «Эндокринология»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Формат 60x84/16. Подписано в печать Отпечатано

Гарнитура Arial. Бумага офсетная. 20.04.2012 в ООО «Ставропольское

Печать трафаретная издательство «Параграф»

Усл. печ. л. 2,56. Уч.-изд. л. 2,13. г. Ставрополь, ул. Мира, 278

Тираж 100 экз. Заказ № 12048. «Г», тел./факс (8652) 24-55-54.

www.paragraf.chat.ai

Развитие овариальной гиперандрогении патофизиологически связано с генетически детерминированной инсулинорезистентностью. Кроме того, существуют убедительные доказательства наличия обратной связи между гиперпродукцией андрогенов и ИР, в том числе, при ВДКН [22]. Необходим поиск наиболее эффективных комбинаций антиандрогенных препаратов с инсулинсенситайзерами при СПКЯ, а также наиболее безопасного глюкокортикоида, с точки зрения риска развития инсулинорезистентности, для длительной терапии НК-ВДКН. Проспективных исследований, направленных на изучение влияния независимых факторов -гиперандрогении, инсулинорезистентности и ожирения - на распространенность метаболического синдрома в группах СПКЯ и НК-ВДКН до настоящего времени не проводилось.

Длительное гипоэстрогенное состояние потенциально влечет за собой развитие инсулинорезистентности и дислипидемии. По современным представлениям оптимальная длительность применения ГЗТ при гипогонадотропном и гипергонадотропном гипогонадизме определяется возрастом наступления естественной менопаузы. При этом публикации, отражающие результаты не краткосрочной, а долговременной ГЗТ на метаболизм жиров и углеводов при гипогонадотропном гипогонадизме [15] и преждевременной недостаточности яичников [139] единичны.

Основная концепция терапии больных с синдром ановуляции заключается не только в компенсации гормонального дисбаланса, но также в выявлении и предотвращении развития метаболического синдрома. Отсутствие однозначного ответа на вопрос о ведущих факторах риска формирования метаболического синдрома, определяет потребность комплексной, динамической, долгосрочной оценки соответствующих параметров у больных с различными формами ановуляции.

Молочная железа является ключевым органом репродуктивной системы. Процессы дифференциации, пролиферации и апоптоза в адипо-стромально-железистом комплексе молочной железы зависимы не только от овариальной функции, но и от собственной стероид-продуцирующей активности. Публикаций, посвященных интрамаммарной структурной трансформации в ответ на ГЗТ в группах больных с гипо- и гипергонадотропным гипогонадизмом нами не найдено. Однако, долговременное применение эстроген-гестагеных препаратов гипотетически можно относить к факторам риска преждевременного запуска процессов онкогенеза. Актуальность динамического исследования структуры паренхимы молочной железы в названных группах больных очевидна.

Усовершенствование методов дифференциальной диагностики неопухолевой гиперандрогении, изучение риска развития метаболических нарушений у больных с гиперандрогенными, гипоэстрогенными формами ановуляции в зависимости от длительности декомпенсации, тяжести гормонального дисбаланса, изучение возможности безопасного использования стероидных препаратов (комбинированных оральных контрацептивов, глюкокортикоидов, ГЗТ) в отношении углеводно-жирового обмена и структуры молочной железы являются предметом данного исследования.

ЦЕЛЬ: разработать основные принципы дифференцированной, патогенетически обоснованной терапии ановуляторной дисфункции яичников с учетом профилактики отдаленных последствий метаболических нарушений (СД 2 типа и атеросклероза) и рака МЖ.

ЗАДАЧИ:

1. Изучить возможности применения низко дозированного теста с 1-24-АКТГ (синактен-5 мкг) в дифференциальной диагностике СГЖЯ и НК-ВДКН и определить распространенность НК-ВДКН в структуре синдрома неопухолевой гиперандрогении и ановуляторной дисфункции яичников.

2. Оценить распространенность метаболических нарушений у больных с гиперандрогенными и гипоэстрогенными формами ановуляции в момент верификации заболевания.

3. Исследовать роль гиперандрогении в патогенезе инсулинорезистентности.

4. Изучить отдаленный риск развития МС и СД 2 типа в когорте больных с синдромом гиперандрогении неопухолевого генеза.

5. Изучить динамику метаболических нарушений на фоне длительной ГЗТ при гипогонадотропном гипогонадизме и преждевременной недостаточности яичников.

6. Изучить распространенность, определить основные факторы риска развития ДДМЖ у пациенток СГЖЯ.

7. Оценить безопасность и особенности эхоструктурной трансформации МЖ на фоне комбинированной циклической ГЗТ с различными прогестагенными составляющими у больных репродуктивного возраста с гипоэстрогенными формами ановуляции.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

1. Впервые продемонстрирована высокая чувствительность и специфичность низкодозированного теста с 1-24-АКТГ (синактен-5 мкг) в дифференциальной диагностике неопухолевой гиперандрогении у женщин.

2. Впервые проведено комплексное исследование, позволившее выделить предикторы развития метаболического синдрома, ДДМЖ у больных с гиперандрогенными и гипоэстрогенными формами ановуляции.

3. По результатам анализа простой и многофакторной зависимости между уровнем стероидных гормонов и чувствительностью к инсулину в естественных гиперандрогенных моделях, подтверждено существование ассоциации между продукцией ДГА-С и индексом НОМА у больных без признаков МС.

4. Впервые по результатам проспективного исследования показано, что при СПКЯ высокий риск развития СД 2 типа не связан с собственно гиперандрогенией.

5. Впервые продемонстрировано, что вторичное снижение чувствительности к инсулину у больных ВДКН, гипогонадотропным и гипергонадотропным гипогонадизмом не является предиктором развития СД 2 типа.

6. Впервые обозначены структурные особенности МЖ у больных, длительно получающих эстроген-гестагенные препараты (КОК - при

СГТКЯ, ГЗТ - при гипо- и гипергонадотропном гипогонадизме) с различными прогестагенными составляющими (антиандрогенными, андрогенными, прогестероноподобными).

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

1. Показано, что больные с гиперандрогенными и гипоэстрогенными формами ановуляции в репродуктивном возрасте составляют группу риска по развитию МС.

2. Обоснована целесообразность широкого применения теста с 1-24-АКТГ в дозе 5 мкг для дифференциальной диагностики НК-ВДКН, исключающего сверхфизиологическое воздействие на ткань надпочечника аналога кортикотропина.

3. У больных СПКЯ-ИР получены доказательства эффективности длительного применения Метформина (в течение 24 месяцев) в дозе, равной или превышающей 1500 мг в сутки, для достижения целевых показателей индекса НОМА, биоТСТ, редукции объема стромы яичников.

4. У больных ВДКН выявлены преимущества использования таблетированного гидрокортизона, в сравнении с преднизолоном, в плане прогрессирования метаболических нарушений.

5. Обоснована целесообразность динамического обследования больных с гипоэстрогенными формами ановуляции на предмет наличия ИР и дислипидемии, предполагая индивидуальные различия реактивности углеводно-жирового метаболизма на комбинированную циклическую ГЗТ.

6. Выделены основные изменения эхопараметров молочной железы при СПКЯ на фоне коррекции гиперандрогении, инсулинорезистентности, редукции веса.

Дана характеристика ранней и отдаленной структурной трансформации паренхимы МЖ у больных с гипо- и гипергонадотропным гипогонадизмом на фоне ГЗТ. 7. Подтверждена безопасность длительной ГЗТ у больных с гипоэстрогенными формами ановуляции в отношении развития ДДМЖ.

выводы

1. Низкодозированный тест с 5 мкг 1-21-АКТГ (синактен) обладает высокой чувствительностью и специфичностью в диагностике неклассической формы ВДКН. В структуре синдрома неопухолевой гиперандрогении неклассическая форма дефицита 21-гидроксилазы составляет 5,3%.

2. На момент диагностики СПКЯ, метаболический синдром верифицирован у 42,6% больных, что значительно превышает его распространенность у лиц без гиперандрогении.

Состояние инсулинорезистентности, но не метаболический синдром, верифицируется достоверно чаще при ВДКН, гипогонадотропном гипогонадизме и преждевременной недостаточности яичников, по сравнению с пациентками с нормогонадотропной негиперандрогенной ановуляторной дисфункцией яичников.

3. При синдроме ГА периферическая чувствительность тканей к инсулину находится в многофакторной зависимости от овариальных и надпочечниковых андрогенов. Содержание биоТСТ независимо связано с повышением показателя НОМА. Уровень ДГА-С положительно коррелирует с показателями, характеризующими чувствительность к инсулину.

4. СПКЯ является заболеванием с высоким риском развития метаболических нарушений и СД 2 типа, значительно превышающими таковые в группе пациенток с ВДКН. Собственно гиперандрогения, являясь предиктором формирования ИР и дислипидемии, вероятно, не увеличивает риск развития СД 2 типа.

5. У больных с гипоэстрогенными формами ановуляции ГЗТ в течение первых 6 месяцев сопровождается наиболее значимыми изменениями в сторону нормализации чувствительности к инсулину и липидного спектра. В дальнейшем могут происходить разнонаправленные изменения липидного и углеводного обмена в зависимости от индивидуальной предрасположенности к СД 2 типа и атеросклерозу.

6. Риск развития клинически значимой ДДМЖ наиболее высок у больных с нормогонадотропной негиперандрогенной ановуляторной дисфункцией яичников, при этом он ассоциирован с большим числом абортов и воспалительными заболеваниями генитальной и экстрагенитальной сферы.

Риск развития дисплазии МЖ при СПКЯ увеличивается при сочетании таких факторов, как гиперандрогения, гиперэстрогения. Главным предиктором развития доброкачественной дисплазии МЖ у больных СПКЯ является ожирение, но ее риск не зависит от показателей, характеризующих ИР.

7. У больных гипогонадотропным гипогонадизмом и преждевременной недостаточностью яичников, комбинированная циклическая ГЗТ с различными прогестагенными составляющими в течение первых 6 месяцев сопровождается неравноценными реакциями отдельных компонентов МЖ на воздействие экзогенных эстроген-гестагенов.

Применение ГЗТ в течение 7 лет у больных с гипоэстрогенными формами ановуляции не увеличивает риска развития клинически значимой ДДМЖ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больные с гиперандрогенной (СПКЯ, ВДКН) и гипоэстрогенной (гипо- и гипергонадотропный гипогонадизм) ановуляторной дисфункцией яичников подлежат регулярному динамическому наблюдению у эндокринолога в связи с высоким риском развития МС и его осложнений.

2. На первом этапе диагностики умеренных и мягких форм НК-ВДКН с дефицитом 21-гидроксилазы, больным с клинико-биохимическими признаками ГА, ановуляторной дисфункцией яичников показано применение безопасного, высокочувствительного и высокоспецифичного теста с 5 мкг 1-24-АКТГ (синактен). Применение стандартного теста с 250 мкг синактена показано только пациенткам, имеющим в процессе проведения теста с 1-24-АКТГ-5 мкг максимальный стимулированный показатель 17-ОНР выше 6,7 нг/мл.

3. У больных СПКЯ-ИР, независимо от ИМТ, показано назначение Метформина в дозах порядка 1500 мг в сутки, способствующее нормализации показателей, характеризующих инсулинорезистентность, и уменьшению объема овариальной стромы.

4. При назначении пациенткам с НК-ВДКН глюкокортикоидов следует иметь ввиду, что их применение сопровождается ухудшением показателей чувствительности к инсулину и развитием дислипидемии. Препаратом выбора является таблетированный гидрокортизон, отрицательное влияние которого на метаболические параметры менее значимо, в сравнении с преднизолоном.

5. У больных с гипоэстрогенными формами ановуляции и отягощенным семейным анамнезом по СД 2 типа гормональная заместительная терапия не способствует улучшению чувствительности к инсулину и не является средством его профилактики. Пациенткам с синдромом гипоэстрогении старше 30 лет, имеющим избыточную массу тела или ожирение, с целью профилактики развития дислипидемии для ГЗТ предпочтительнее назначение 17(3-Е2 с Дидрогестероном, не вызывающего повышения атерогенного потенциала крови.

Больным СПКЯ, имеющим ИМТ>26 кг/м2, для полного восстановления нормальной структуры МЖ следует рекомендовать достижения идеальной массы тела. Прием КОК сопровождается незначительным усилением пролиферативных реакций железистого эпителия, которые не прогрессируют при длительном применении. Назначение ГЗТ при синдроме гипоэстрогении всегда сопровождается нарушением метаболизма эстрадиола, отраженное в нарушении соотношения мочевых метаболитов эстрогенов 2-гидроксиэстрон/16а-гидроксиэстрон, поэтому больные с гипо- и гипергонадотропным гипогонадизмом нуждаются в динамической оценке изменений структуры МЖ.

Применение ГЗТ у больных гипо- и гипергонадотропным гипогонадизмом в течение 7 лет не сопровождается увеличением риска развития клинически значимой ДДМЖ, поэтому в репродуктивном возрасте они не подлежат более частому, нежели предписано сроками диспансеризации, проведению эхографии МЖ.