Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Сравнительная оценка взаимоотношений инсулин-глюкоза у женщин с ановуляторным и овуляторным менструальным циклом

На правах рукописи

Стрелкова Александра Витальевна

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ВЗАИМООТНОШЕНИЙ ИНСУЛИН-ГЛЮКОЗА У ЖЕНЩИН С АНОВУЛЯТОРНЫМ И ОВУЛЯТОРНЫМ МЕНСТРУАЛЬНЫМ ЦИКЛОМ

14.00.16 — патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени

Архангельск—2005

Работа выполнена на кафедре факультетской терапии, ГОУ ВПО Северный государственный медицинский университет

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук

Зыкова Татьяна Алексеевна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук Ершова Людмила Николаевна

Доктор медицинских наук, профессор Совершаева Светлана Леонидовна

Ведущая организация:

Пермская государственная фармацевтическая академия

Защита состоится «■

Ж

геш

г. в «

» часов, на

заседании диссертационного совета Д 9208.004.18 при Северном Государственном медицинском университете по адресу: 163061, г. Архангельск, Троицкий проспект, 51.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Северного государственного медицинского университета

Автореферат разослан » 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор ' " Л. Е. Дерягина

4/438

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В публикациях последних лет активно обсуждаются неклассические эффекты инсулина, в частности его роль в фолликулогенезе и овуляции. Основанием для этого явились обнаружение рецепторов к инсулину и инсулиноподобным факторам роста в тканях яичников: строме, клетках гранулезы и теки (Gefiher D., 1986), а также связь между нарушением секреции и действия инсулина с развитием хронической ановуляции при синдроме поликистозных яичников (Dunaif А., 1999; Ehrmann D. А., 1999; Kahn J. А., 1998; Nestler J.E.,1998; Legro R.S.,1998; Зыкова T.A., 2001). В настоящее время в исследованиях in vitro доказано наличие у инсулина подобных гонадотропным, стимулирующих эффектов на процессы стероидогенеза в клетках гранулезы и теки яичников (Ni Yu., Shyamal К., Roy,1999; Franks S. 2000). Ряд авторов полагают, что эти процессы являются собственно митогенными эффектами гормона, осуществляемыми через рецептор к инсулину (Romero G. 1993; Fillicori М., 1994). Другие исследователи полагают, что инсулин стимулирует продукцию факторов роста, таких как ИФР-1, ИФР-2 (Carey А., 1994; Willis D., 1995), и и/или потенцирует эффекгы факторов роста (Poretsky I., 1988; Zulu V.C. et al., 2002), и/или ингибирует белки, связывающие факторы роста, а также, возможно, осуществляет подобные действия через стимуляцию соматотропно-го гормона (Zhao J. et al., 2001). Получены убедительные данные (Franks S.,2000) в исследованиях in vitro, что при хронической ановуляции, свойственной СПКЯ, яичники сохраняют чувствительность к инсулину, а растущие фолликулы реагируют на инсулин досрочно, находясь на более ранних стадиях развития, чем в условиях физиологического фолликулогенеза. Такие фолликулы преждевременно накапливают цАМФ и останавливаются в росте, являясь не способными на овуляцию, но сохранными в отношении стероидогенеза. До настоящего времени отсутствуют работы, подтверждающие механизмы влияния инсулина на фолликулогенез у человека, также как не опубликованы данные о первичном дефекте, способствующем хронической ановуляции при СПКЯ. Остается без ответа вопрос, почему женщины с нормальной массой тела и даже с дефицитом массы тела, а значит, без абсолютной гиперинсули-немии и инсулинорезистентности, страдают хронической ановуляцией и СПКЯ. Ведутся дискуссии и по вопросу, почему у женщин без СПКЯ, но с избыточной массой тела и ожирением, а, следовательно, с наличием абсолютной гиперинсулинемии и инсулинорезистентности, сохраняется овуляция и осуществляется «качественный» фолликулогенез. Дискутабельным остается вопрос о взаимосвязи сонографических изменений в яичниках с особенностями клинических проявлений СПКЯ. Все вышесказанное определило цель и задачи настоящего исследования. _

РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА С. Петербург

W7WC

Цель исследования: определить роль инсучина в механизме функционирования фолликулярной фазы овуляторного менструального цикла и в возникновении хронической ановуляции на фоне синдрома поликистозных яичников для совершенствования его диагностики и разработки обоснованного патогенетического подхода к терапии ановуляторной дисфункции яичников.

Задачи исследования:

1. Изучить базальную и постнагрузочную гликемию, инсулинемию и кор-тизолемию в сопоставлении со степенью чувствительности периферических тканей к инсулину и функции в-клеток, определенных на основании математических моделей, в ранний и поздний периоды фолликулярной фазы (ФФ) овуляторного менструального цикла у здоровых женщин с нормальной и избыточной массой тела и у женщин с хронической ановуляцией в эквивалентные промежутки времени.

2 Сопоставить физиологические особенности взаимоотношений инсулин-глюкоза с сонографической картиной яичников при овуляторном и ано-вуляторном менструальном цикле.

3. Выявить возможные патофизиологические аспекты взаимоотношений инсулин — глюкоза при микрофолликулярной и классической поликистозной картине яичников на фоне ановуляторного менструально! о цикла.

Научная новизна: Впервые проведено исследование, в рамках которого совмещено по времени изучение инсулинопосредованных механизмов, обеспечивающих нормоишкемию в процессе ОГТТ и физиологических, динамических изменений в яичниках, позволяющих судигь в период поздней ФФ о росте доминантного фолликула.

Впервые установлено, что у женщин с овуляторным менструальным циклом в период поздней ФФ, не зависимо от массы тела, рост доминантного фолликула согласуется с однонаправленными изменениями процессов инсу-линопосредованной утилизации глюкозы в виде повышения чувсшительнос-ти тканей к инсулину (ЧТИ) и, соо!ветствующей этому, функции бета клеток (ФБК), в то время как у женщин с СПКЯ и хронической ановуляцией такая цикличность отсутствует.

Получены доказательства тохо, что хроническая ановуляция ассоциирована с добавочной гиперинсулинемией, возникающей на фоне повышения ЧТИ в поздний период фолликулярной фазы менструального цикла за счет отсутствия адекватного снижения ФБК.

Выявлено, что при классической сонографической картине поликистозных яичников в сравнении с микрофолликулярными яичниками выше степень добавочной гиперинсулинемии, сопровождаемой соответствующим ей, повышением кортизолемии. Впервые показано, что повышение уровня кор-

4

Г

тизола у женщин с ановуляторным циклом является следствием неадекватно высокой ФБК и предупреждает опасное для организма снижение уровня гликемии на фоне аддитивной гиперинсулинемии.

Практическая значимость работы. Уточнение патофизиологических механизмов, влияющих на рост и развитие фолликулов и определяющих их регресс, является решением части актуальной проблемы бесплодия, что позволит патогенетически обоснованно подходить к лечению хронической анову-ляции, возникающей при участии инсулинзависимых механизмов утилизации глюкозы периферическими тканями, в том числе и в яичниках.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Базальная и стимулированная инсулинемия и гликемия, а также инсу-линзависимые процессы их регуляции (чувствительность периферических тканей к инсулину и функция бета — клеток), в ранний и поздний периоды фолликулярной фазы овуляторного менструального цикла и в эквивалентные промежутки времени при ановуляторном цикле непостоянны и меняются. У здоровых женщин, вне зависимости от степени избытка массы тела и уровня инсулинемии, в поздний период ФФ менструального цикла чувствительность периферических тканей к инсулину повышается, что сопровождается адекватным изменением ФБК; в то время как при хронической ановуляции, на фоне СГТКЯ, хотя чувствительность периферических тканей к инсулину в этот период тоже повышается, но при этом сохраняется неадекватно повышенная ФБК, чго приводит к появлению добавочной гиперинсулинемии и приостанавливает селекцию фолликулов.

2. Изменение степени чувствительности к инсулину и соответствующее ей изменение ФБК в период поздней ФФ сопровождается разной степенью добавочной гиперинсулинемии и является определяющим фактором как овуляторного, так и ановуляторного менструального цикла. Адекватная ФБК способствует развитию доминантного фолликула и овуляции, в то время как недостаточная ассоциируется с развитием множества мелких фолликулов при отсутствии лидирующего фолликула, а избыточная функция приводит к преждевременной атрезии доминантного фолликула, что в обоих случаях заканчивается ановуляцией.

3. При классической сонографической картине поликистозных яичников степень аддитивной гиперинсулинемии в период, эквивалентный позднему периоду ФФ овуляторного менструального цикла, выше, чем у женщин с микрофолликулярной структурой яичников.

Апробация работы и реализация результатов исследования. Основные положения и материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании проблемной комиссии СГМУ (15.10 2004). Результаты, представленные в дис-

сертации, докладывались на Всероссийской научно- практической конференции «Клиническая эндокринология - достижения и перспективы» (Санкт-Петербург, 17-18 апреля 2003), а также были доложены и обсуждены на конференции «Актуальным аспекты клинической медицины в деятельности ГКБ№1» (Архангельск, октябрь 2003), на итоговой научной сессии СГМУ в рамках XXXII Ломоносовских чтений (Архангельск, 19 ноября 2003), на итоговой научной сессии СГМУ (Архангельск, 22 апреля 2004) По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ. Результаты исследования используются в работе Городского эндокринологического центра г Архангельска при МУЗ «Первая городская клиническая больница» (акт внедрения от 2.09.04) Основные положения диссертации используются в педагогическом процессе на кафедре факультетской терапии СГМУ (акт внедрения от 1.09.04). Работа выполнена по плану НИР «Здоровье населения Европейского Севера» (№ государственной регистрации 01200300257).

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения и 5 глав' обзора научной литературы, описания материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований и их обсуждения, а также выводов, пракгических рекомендаций и списка литературы, который включает 139 работ отечественных и зарубежных исследователей Работа изложена на 128 страницах, содержит 33 таблицы и иллюстрирована 9 рисунками.

Объект и методы исследования. В исследование были включены 86 женщин репродуктивного возраста, среди которых у 58 была установлена хроническая ановуляция и диагноз синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), а 28 практически здоровых женщин с овуляторным менструальным циклом составили контрольную группу. Первичный отбор женщин с хронической ановуляцией осуществлялся среди пациенток фертильного возраста, наблюдавшихся или первично обратившихся (п=336) в городской эндокринологический центр при городской клинической больнице №1 (главный врач - народный врач СССР Е.Е. Волосевич) на основании критериев включения в виде наличия функциональной гиперандрогении (ФГА), нарушений менструального цикла или бесплодия в период с 1998 по 2003 годы. Группа контроля отобрана среди здоровых женщин репродуктивного возраста - сотрудников клиники и студенток СГМУ. Критерии включения женщин в исследование. Для всех: подписание информированного согласия на участие в исследовании; постоянное проживание в районах Европейского Севера; возраст от 19 до 35 лет; отсутствие приёма оральных контрацептивов и любой терапии по поводу острых или хронических заболеваний. Для женщин с хронической ановуляцией: установленный диагноз СПКЯ в соответствии с дефинициями синдрома (конференция Нацио-

нального института здоровья и развития человека, 1990г.), включающей в качестве обязательных признаков наличие ФГА и хронической ановуля-ции, при исключении других, причин этих нарушений и дополнительных, в виде УЗ — признаков классического СПКЯ (увеличенный объем яичников более 9 см3, наличие капсулы, 8-10 и более мелких, подкапсульных фолликулов или кист, менее 8-10 мм в диаметре и увеченный объем гиперэхоген-ной центральной стромы) или микрофолликулярных яичников с неизменяющейся сонографической картиной и отсутствием УЗ-признаков овуляции при двухкратном, сонографическом мониторинге. В исследование были включены женщины с СПКЯ только с сохраненным, ановуляторным менструальным циклом. Для женщин с овуляторным менструальным циклом: регулярный овуляторный цикл с периода менархе длительностью от 26 до 32 дней, двухфазный характер базальной температуры, соногра-фические критерии овуляции при мониторинге яичников с выявлением на 12-14 день МЦ лидирующего фолликула диаметром не менее 23 мм и трехслойного эндометрия толщиной 7-8 мм, исчезновение определявшегося ранее фолликула на 20-24 день МЦ, увеличение толщины эндометрия, появление зхонегативной полоски жидкости в позадиматочном пространстве и желтого тела, отсутствие клинических симптомов гиперандрогении (общее гирсутное число менее 7 баллов), тестостерон менее 3.5 нм/л, отношение ЛГ/ФСГ на 5-ый день менструального цикла менее 2.0 и антропометрические параметры, соответствующие группе сравнения.

Дизайн исследования. Все обследуемые женщины, согласно целям и задачам исследования были сгруппированы следующим образом: 1 группа — с овуляторным менструальным циклом и ИМТ менее 25 кг/м2; 2 группа — с овуляторным менструальным циклом и ИМТ равном 25 кг/м2 и больше; 3 группа — с СПКЯ, ановуляторным менструальным циклом и ИМТ менее 25 кг/м2; 4 группа с СПКЯ и ановуляторным менструальным циклом и ИМТ равном 25 кг/м2 и больше. Всем женщинам дважды в течение ФФ менструального цикла был проведен стандартный ОГТТ с нагрузкой 75 г декстрозы: на 2-ой - 4-ый день менструального цикла, что соответствовало её раннему периоду и на 12-ый - 14-ый день, соответствующий позднему или преовуля-юрному периоду. Накануне проведения ОГТТ проводилось сонографичес-кое мониторирование матки и яичников с целью оценки фолликулярной динамики, характерной для овуляторного менструального цикла (1 и 2 группы) или подтверждения хронической ановуляции (3 и 4 группы). Ультразвуковое исследование матки и яичников выполнялось на аппарате «А1ока-8-511» датчиками 3,5 и 7,5 МГц по трансабдоминальной и трансвагинальной методикам Оценивались следующие параметры: местоположение, размеры и объем

каждого яичника с использованием формулы эллипса (0,523 х длина х ширина х толщина), размеры матки, структура миометрия и эндометрия, наличие и размеры капсулы яичников, эхоструктура яичников, размеры и месторасположение фолликулов или кист. Исследование проводили на 2-4,12-14 и 20-24 дни менструального цикла. В ходе каждого глюкозотолерантного теста, в четырех точках: базальной, на 30-той, 60-той и 120-той минутах, определяли показатели инсулина, глюкозы и кортизола. Исследование глюкозы были выполнены в клинической лаборатории МУЗ «Первая городская клиническая больница» г. Архангельска одномоментно, на автоматическом анализаторе «Cobas Mira Plus» производства компании «Hoffmann La Rosche», Basel Switzerland. Инсулин определяли методом РИА в лаборатории клинической медицины i

Университета г. Тромсе, Норвегия (заведующий лабораторией, профессор Т. Jenssen). Остальные гормональные показатели были выполнены методом РИА в лаборатории Отдела экологической физиологии человека Института физиологии Коми научного центра Уральского отделения РАН (директор — профессор A.B. Ткачёв). Для определения ЧТИ и ФБК использовали математические модели, валидизированные с референтным клэмп — методом, и рекомендованные для клинических исследований (Stumvoll М. et al., 2000), формулы которых представлены ниже.

Математические модели оценки инсулинчувствителыюсти: «ISISTUM» = 0.226 — 0.0032 BMI — 0.0000645 х инсулин 120 мин,- 0.0037 х глюкоза 60 мин и «MRCSTUM» = metabolic clearance rate = 18.8 — 0.271 х BMI — 0.0052 х инсулин 120 мин. — 0.27 х глюкоза 60 мин.

Математические модели оценки функции в — клеток: «1 — st Phase» = индекс первой фазы секреции инсулина = 1283 +1.829 х инсулин 30 мин. — 138.7 х глюкоза 30 мин. + 3.772 х инсулин базальный и «2 — nd Phase» = индекс второй фазы секреции инсулина - 2 87 + 0.4164 х инсулин 30 мин.- 26.07 х глюкоза 30 мин. + 0.9226 х инсулин базальный.

Методы статистической обработки. Обработка результатов исследования выполнена при помощи универсального статистического пакета «SPSS for Windows» (версии 11-12). Результаты исследования представлены в виде средних арифметических значений и ошибки средней. Достоверность различий определяли по t— критерию Стьюдента и критериям непараметрической статистики: х2, Уилкоксона (для связанных и несвязанных выборок) и Манна — Уитни. Статистически достоверными считали различия при р<0,05. Проводился корреляционный анализ, с вычислением коэффициентов корреляции Пирсона и Спирмена и регрессионный анализ.

Клиническая характеристика групп сравнения.

Средний возраст 86 женщин (от 19 до 28 лет) составил 22.3±0,5 года. Обследуемые женщины не различались по возрасту и росту. Антропометрические параметры в виде ИМТ и ИТБ подтверждают формирование групп по признакам отсутствия или наличия избыточной массы тела (табл. 1).

Таблица 1

Клинике — антропометрическая характеристика групп сравнения

Показатели (М+ш) Группа 1 (п=15) Группа 2 <п=13) Группа 3 (п=36) Группа 4 (п=22)

ИМТ, кг/м2 20.29±0.28 29.52±1.06ллд'°" 21.42±0.23 32.17±0.89°°°

ИТБ 0.69±0.00 0.76±001ЛА,° 0.71±0.01л 0.80+0.01"°

Степень выраженности гиперандрогении по общему гирсутному числу, баллы.

ОГЧ 2.58±0.43 2.55±0.60 12.7+1.0 15.6+1.5 "Л.АА*

Количество МЦ в году 12 76±0 18 12.81+0.16 7,58±0,65 ЛЛЛ ААА 7,31±0,96 ДДД ААА

Примечание здесь и далее различия в сравнении с 1-ой группой — д — р<0.05, ЛЛ— р<0 01, ЛАЛ- р<0 001; со 2-ой группой — л — р<0.05, АА— р<0.01, — р<0.001; с 3-ей группой — ° — р<0.05, р<0 01, 000 — р<0.001.

Группы (3-я и 4-ая) с хронической ановуляцией достоверно различались с группами сравнения (1-ая и 2-ая) показателями гирсутного числа и количеством менструальных циклов в год, что свидетельствует о наличии клинических проявлений гиперандрогении и опсоменореи, характерных для ановуля-торной дисфункции при СПКЯ (табл. 1).

Гормональные показатели в группах с овуляторным менструальным циклом были схожими и соответствовали критериям включения, различия имелись только по уровню общих ТЗ и Т4 в виде достоверно более высоких показателей во 2-ой группе, но в рамках эутиреоидного состояния. Группы с ано-вуляторным менструальным циклом отличались более высокими уровнями ЛГ и индексом ЛГ/ФСГ, что характерно для СПКЯ.

В группах с ановуляторным менструальным циклом преобладали пациентки (41 женщина — 70%) с сонографической картиной, характерной для классического варианта СПКЯ, а у 16 (30%) женщин была микрофолликулярная структура яичников. В таблице 2 представлены основные параметры сонографической картины яичников.

Таблица 2

Основные сонографические показатели в исследуемых группах

,, группа 1 Показатели , ,с. (п=15) группа 2 (п=13) группа 3 (п=36) Группа 4 (п=22)

2-4 день МЦ

V пр яичника, смЗ 6 66±0 46 6 71 ±0.57 9 61±1 64ЛА 8 95+1 21А

Улев. яичника, смЗ 5.58+0.37 6.37±0 59 9.31±1.69лдд 8.36+1.45 А

ЯМИ 1 74±0 14 1.82+0 И 2 92±0 66ддд 2 72±0.48*

Результаты исследования и их обсуждение. Первичный анализ данных инсулинемии в процессе ОГТТ свидетельствовал о том, что группы, сформированные по принципу наличия (2 и 4) или отсутствия (1 и 3) избыточной массы тела значительно различались (р<0.000) уровнями базалыюй и стимулированной в ходе ОГТТ инсулинемии во всех точках теста в оба периода ФФ. (рис. 1). Группы без избыточной массы тела не различались показателями инсулинемии. Максимальные уровни базальной и стимулированной инсулинемии отмечались во 2-ой группе женщин, у 10 из которых (77%) базальные показатели превышали 20 мкЕд/мл, что свидетельствовало о наличии у них абсолютной гиперинсулинемии. В 4-ой группе уровни инсулинемии были несколько ниже, чем во 2-ой, и досюверно различались (р<0 05) по всем точкам теста и площадью под кривой инсулинемии в поздний период ФФ, а у 15 из 22-х женщин (68%) базальная инсулинемия также превысила 20 мкЕд/мл. Повторные измерения инсулинемии выявили её незначительную динамику в группах сравнения в ранний и поздний периоды ФФ, что совпадает с ранее полученными данными (Э II. Рымашевская и соавт., 1992.) Во 2 группе (контроль) отмечалось увеличение 30-ти минутной инсулинемии (р=0.023) в поздний период ФФ по сравнению с ранним. В группах с хронической ановуляцией (3-я и 4-я) было зарегистрировано снижение 120-ти минутной инсулинемии (р=0.048 и р-0.015) в этот период ФФ.

Гликемия была выше (р<0.01) в группах с избыточной массой тела во всех точках теста в оба изучаемых периода, несмотря на более высокие уровни инсулинемии у них, чем в группах сравнения.

В группах контроля независимо от массы тела наблюдалась адекватная реакция в ответ на стимуляцию глюкозой, когда повышение инсулинемии сопровождалось последующим снижением гликемии.

Инсулин (мкеД/мл) Группа 1

Глюкоза (ммоль/л)

Группа 2

Группа 3

Группа 4

О 30 60 120 о 30 60 120

р*<0,05, р**<0,01, р***<0,001

— 2-4 день МЦ _12-14 день МЦ

Рис. 1. Динамика инсулинемии и гликемии на фоне ОГТТ в период ранней и поздней ФФ

Только в поздний (преовуляторный) период ФФ на 60-той минуте теста скорость снижения гликемии была достоверно выше скорости падения инсу-линемии (р<0.05), что соответствовало более высокой ЧТИ в этот период и свидетельствовало о появлении добавочной инсулинемии. Изменения показателей гликемии в 3-ей и и 4-ой группах женщин с ановуляторным менструальным циклом носили следующий характер: ранний период ФФ характеризовался достоверно большей площадью под кривой гликемии в сравнении с поздним за счет более высоких её показателей в обеих группах на 30-той и 60-той минутах теста и за счет 120-ти минутного уровня в 3-ей группе. В 3-ей группе (с ановуляторным менструальным циклом без избыточной массы тела) в период, эквивалентный раннему периоду ФФ овуляторного менструального цикла, имелись достоверно более высокие уровни гликемии в процессе ОГТТ, чем в поздний период у этих женщин и чем в группе сравнения (1-ая). Эти данные при отсутствии достоверных различий по показателям инсулинемии свидетельствуют о более высокой степени резистентности к инсулину в 3-ей группе в ранний период ФФ и о появлении добавочной гиперинсулине-мии в поздний период ФФ. В 4-ой группе изменения гликемии и инсулинемии носили однонаправленный с 3-ей группой характер. В группах с СПКЯ в поздний период ФФ показатели гликемии, при сохраняющейся на прежнем уровне инсулинемии, снижаются более существенно, чем в группах контроля (р < О 05). Мы полагаем, что повышение ЧТИ в период поздней ФФ может быть следствием влияния эстрогенов, уровень которых нарастает в этот период менструального цикла Известно, что эстрогены, уровень которых повышается в преовуляторный период менструального цикла, способны репрессировав глюкокиназу, а андрогены, повышающиеся при хронической ановуляции на фоне СПКЯ, стимулируют экспрессию этого фермента.

Показатели кортизолемии были достоверно ниже в группах контроля во всех точках теста в оба периода ФФ по сравнению с группами с СПКЯ (рис.2). В группе контроля с избыточной массой тела площадь под кривой кортизола (К) в процессе ОГТТ была меньше и отмечалась более высокая степень его супрессии к 60-той минуте 1еста в оба периода ФФ по сравнению с группой контроля без избыточной массы тела. В группах с хронической ановуляцией, независимо от массы тела наблюдалось повышение уровня базального К и площади под кривой К за период ОГТТ и тенденция к снижению уровня только к концу геста.

♦ — 1 группа, контроль, (п=15).

я —2 группа, контроль + ИМТ725 кг/м2 (п=13).

Д—3 группа, хроническая ано-вуляция, (п=24).

О—4 группа, хроническая ано-вуляция + ИМТ725 кг/м2

Рис 2 Динамика кортизолемии (нм/л) в процессе ОПТ

Уровни К в 3 группе женщин с хронической ановуляцией в поздний период ФФ были достоверно выше, чем в ранний (р<0,05), и обратно коррелировали с площадью под кривой гликемии (г=-0.456, р<0.01), что согласуется с наличием добавочной инсулинемии у этих женщин. Поскольку ЧТИ в поздний период ФФ повышается у всех женщин, а в группах с СПКЯ имеется инсули-норезистентность и дополнительная (аддитивная) гиперинсулинемия, как бьшо показано нами ранее (Т. А. Зыкова, 2001), то и ФБК у этих женщин для преодоления инсулинорезистентности постоянно повышена. Это приводит к тому, что после стимуляции глюкозой и повышения уровня инсулинемии на фоне последующей утилизации глюкозы тканями, ФБК снижается в группах конт-

Ранний период фолликулярной фазы (2-4 день МЦ)

Поздний период (12 -14 день МЦ)

роля, а в группах с СПКЯ сохраняется их гиперфункция, о чем свидетельствуют более низкие уровни гликемии. Кортизол, во избежание гипогликемии, в этой ситуации выполняет свою контринсулярную роль, что и объясняет его повышенный уровень в группах с СПКЯ.

Далее были сопоставлены данные гликемии и инсулинемии в ходе ОГТТ с результатами математических моделей оценки ЧТИ и ФБК. Установлено, что у здоровых женщин репродуктивного возраста вне зависимости от массы тела ФФ овуляторного менструального цикла характеризуется снижением ЧТИ, и, соответственно этому, повышением ФБК. Поздний период ФФ сопровождается повышением ЧТИ и закономерным снижением ФБК (рис. 3).

Индексы чувствительности периферических тканей к инсулину (условные единицы)

□ — ранний период (2-4деньМЦ) фолликулярной фазы.

■ — поздний период (12-14день МЦ).

13 11

. -*„*-------.---,-..--....----

™***

1.1

1группа 2группа Згруппа 4группа

Индексы функции ^-клеток (условные единицы)

1группа 2группа Згруппа 4группа

Рис 3 Изменения функции в- клеток и чувствительности периферических тканей к инсулину в поздний период фолликулярной фазы относительно раннего.

У женщин с хронической ановуляцией, и с нормальной, и с избыточной массой тела, выявлена достоверно более низкая ЧТИ в период ранней ФФ относительно последующего позднего периода цикла, и достоверное повы-

шение ЧТИ с повышением ФБК, что приводит к появлению значительной аддитивной (добавочной) гиперинсулинемии. Добавочная гиперинсулинемия способствует снижению i ликемии на фоне ЧТИ в поздний период ФФ менструального цикла у женщин с СПКЯ что, вероятно, приостанавливает селекцию фолликулов Мы предполагаем, что выявленные нами изменения ЧТИ в поздний период ФФ, могут оказывать стимулирующее влияние на процессы циклического рекрутирования фолликулов. Это предположение было подтверждено результатами проведенного регрессионного анализа. Согласно уравнению линейной регрессии вариабельность сонографической величины лидирующего фолликула в 1 группе определялась следующей совокупностью предикторов: диаметр лидирующего фолликула (ДЛФ) = 1240 * ISISTUM + 3.3 * PHASE2 — 0.6 * PHASE1-332. Коэффициент корреляции модели был 0.53, при ее достоверной информационной значимости (р=0.01). Совместное, положительное влияние степени ЧТИ и величины, отражающей преимущественно вторую фазу секреции инсулина и отрицательное влияние высокой первой фазы секреции инсулина в поздний период ФФ, объясняло изменчивость величины лидируЕощего фолликула по данным УЗИ на 28% с достоверным вкладом всех (р=0.001) предикторов и наибольшим — фактора инсулинчувствительности (р=0.001). Толщина эндометрия в поздний период ФФ прямо коррелировала с ДЛФ (r=0.709, р=0.001) и зависела от аналогичной совокупности предикторов: толщина эндометрия (ТЭ) = 274 * ISISTUM + 0.2 * PHASE2 — 0.05 * PHASE 1 — 38. Коэффициент корреляции модели был 0.67, при бысокой достоверности (р=0.000). Из анализируемой совокупности предикторов, достоверной была величина, характеризующая ЧТИ (р=0 007). Но при исключении факторов, характеризующих ФБК, значимость модели существенно снижалась. Совместное влияние механизмов, обеспечивающих ин-сулинопосредованную утилизацию глюкозы, объясняло изменчивость ТЭ на 45%. По данным регрессионного анализа, на величину желтого тела (УЗИ на 20-24 день МЦ) отрицательно влиял высокий уровень 120 — минутного К (р-0.006) в ходе ОГТТ в поздний период ФФ. Уравнение регрессии: диаметр желтого тела (ДЖТ) =24 — 0.01 * кортизол 120 мин. Модель имела высокую информационную значимость с коэффициентом корреляции — 0.54, р=0.006, коэффициент детерминации — 30%. Во второй группе, величина, характеризующая ДЛФ выявляла практически линейную зависимость от следующей совокупности предикторов: ДЛФ = 3.86 + 224 * ISISTUM — 0.5 * PHASE2 — 11 * ТТГ +14.5 * ТЗ, (г=0.972, р=0.000), коэффициент корреляции — 92 %. Все предикторы имели высокую значимость (р<0.000), с наибольшим, положительным вкладом ЧТИ и наибольшим отрицательным - уровня ТТГ. Коэффициент детерминации модели — 91 %. В этой группе была выявлена зависи-

мость ДЖТ от совокупности следующих составляющих ДЖТ = 24 + 10 * MRCSTUM - 0.2 * кортизол 0 мин.+ 0.14 * кортизол 0 мин. (г=0.92, р=0.006), коэффициент детерминации — 86 %. Все предикторы имели высокую значимость (р<0.006), вклад каждого был равноценен. Величина эндометрия в пре-овуляторный период у женщин с избыточной массой, согласно уравнению регрессии, прямо зависела от величины индекса, характеризующего первую фазу секреции инсулина и обратно от показателей кортизолемии на 60-той и 120-той минутах теста. ТЭ = 0.03 * PHASE 1 — 0.03 * 60 мин. кортизол — 0.008 * 120 мин. кортизол + 38.5. Вклад каждого предиктора был высоко значим (р<0.000), коэффициент корреляции модели — 0.97, при достоверной информационной значимости (р=0.000) и коэффициенте детерминации — 97 %. Данные регрессионного анализа подтверждают наше предположение о влиянии инсулинопосредованнойутилизации глюкозы на фолликулогенез.

Последней задачей, решаемой в рамках настоящего исследования явилось выявление возможного влияния механизмов инсулинопосредованной утилизации глюкозы у женщин с хронической ановуляцией на фоне СПКЯ на особенности сонофафической картины яичников.

чувствительность к инсулину функция Р-клеток

14 12 10

Ш, д

МФЯ ПКЯ МФЯ пкя

3 группа

800 п

600

400

200 --

4 группа

3 группа

4 группа

□ — 2-4день МЦ, ■ — 12-14деньМЦ р*<0,05, р**<0,01, р***<0,001 Рис 4 Индексы, отражающие функцию в- клеток и чувствительность периферических тканей к инсулину у женщин с классической поликистозной и микрофолликулярной структурой яичников (условные единицы).

Было ус гановлено, что сонографическая картина поликистозных яичников в сравнении с мелкофолликулярными яичниками на фоне ановуляторных циклов чаще встречается при высокой аддитивной гиперинсулинемии. Данное ут-

верждение базируется на том, что у женщин с поликистозными яичниками выявлена более высокая степень ЧТИ (по критерию Уилкоксона, р<0,01) на фоне неадекватно высокой ФБК (р<0,01). Кроме того, выявлена тесная корреляция ФБК с коргизолемией и инсулинемией (г=0.869 и г=0.596, р<0.01) у женщин с поликистозными яичниками с избыточной и нормальной массой тела (рис.4).

Таким образом, как росту фолликула, так и овуляции, способствуют индивидуальные колебания чувствительности к инсулину и, соответствующая им, адекватная функция бета — клеток в ранний и поздний периоды фолликулярной фазы МЦ. Развитию хронической ановуляции при СПКЯ способствует добавочная (аддитивная) гиперинсулинемия, возникающая на фоне повышении чувствительности периферических тканей к инсулину при сохраняющейся повышенной функции (3-клеток.

ВЫВОДЫ

1. У здоровых женщин репродуктивного возраста выявлены циклические колебания процессов инсулинопосредованной утилизации глюкозы во время фолликулярной фазы менструального цикла.

2. В ранний период овуляторного менструального цикла чувствительность периферических тканей к инсулину достоверно более низкая, что сопровождается более высокой функцией бета-клеток, относительно позднего периода, который отличается повышением чувствительности к инсулину и снижением функции бета-клеток.

3. При СПКЯ и хронической ановуляции не регистрируются циклические изменения инсулинемиии: несмотря на повышение чувствительности к инсулину в дни, соответствующие позднему периоду фолликулярной фазы, не происходит адекватное снижение функции бета— клеток, что и приводит к появлению добавочной гиперинсулинемии.

4. Повышение уровня кортизола у женщин с ановуляторным циклом является следствием неадекватно высокой функции бета — клеток и предупреждает опасное для организма снижение уровня гликемии в поздний период фолликулярной фазы.

5. Изменение чувствительности к инсулину и соответствующее ей изменение функции бета — клеток является определяющим фактором как овуляторного, так и ановуляторного цикла, что обусловлено и наличием, и степенью аддитивной инсулинемии.

6. Классическая сонографическая картина поликистозных яичников ассоциируется с более высоким уровнем добавочной инсулинемии в период, эквивалентный позднему периоду фолликулярной фазы овуляторного менструального цикла, чем при микрофолликулярной структуре яичников.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 В план обследования пациенток с хронической ановуляцией, вне зависимости от массы тела и уровня инсулинемии, необходимо включить определение гликемии, инсулинемии и кортизолемии натощак и в ходе ОГТТ дважды: на 2-4 и 12-14 дни менструального цикла, при сохранении последнего, с целью определения степени аддитивной гиперинсулинемии для уточнения причины ановуляции.

2. Рекомендуется проводить сонографический моноторинг яичников в течение менструального цикла параллельно исследованию метаболических и гормональных показателей для подтверждения факта нарушения инсулино-посредованной утилизации глюкозы, как причины ановуляции.

3. Пациенткам с СПКЯ и установленными метаболическими нарушениями в комплекс лечебных мероприятий следует обязательно включить их предварительную коррекцию, что обуславливает необходимость обязательной консультации эндокринолога.

4. Для определения функции бета-клеток и чувствительности периферических тканей к инсулину рекомендуется применять математические модели (на базе ОГТТ), апробированные в нашей работе, с исследованием показателей инсулина, iлюкозы и кортизола (Stumvoll М et al., 2000).

Список опубликованных научных работ но теме диссертации

1 Стрелкова A.B. Уровни базального инсулина, глюкозы и инсулинорези-стентность натощак в раннюю и позднюю фолликулярную фазу овулягорно-го и ановуля юрного менструального цикла у женщин с нормальной и избы-ючной массой тела / A.B. Стрелкова, З.Э. Бахтина, Е.В. Симонова // Бюл. СГМУ. — 2004. — № 1. - С.240-242.

2. Стрелкова A.B. Роль инсулина в регуляции менструального цикла. / А В Стрелкова, З.Э.Бахшна, П.Л. Горяев, Т.А. Зыкова// Актуальные аспекты клинической медицины в деятельности ГКБ № 1. - Архангельск, 2003. — С. 117-120.

3. Стрелкова A.B. Роль инсулина в регуляции менструального цикла у женщин с нормальной и с избыточной массой тела./ A.B. Стрелкова, З.Э. Бахтина, E.H. Симонова//Бюл. СГМУ. - 2003,- №2. -120-122.

4. Стрелкова А В. Функциональная гиперпролактинемия, особенности ме1аболизма глюкозы и наследственность по заболеваниям ассоциированным с метаболическим синдромом / А В. Сгрелкова, З.Э. Бахтина, Т.А. Зыкова// Актуальные проблемы эндокринологии. —М., 2003. —С. 240.

5 Стрелкова А.В Роль случайных ультразвуковых находок при обследовании женщин сСПКЯ/ А.В. Стрелкова, Б А. Савенко, Т.Л. Зыкова//Клиническая эндокринология — достижения и перспективы. — СПб., 2003. — С. 8889

6. Результаты ультразвукового исследования яичников и щитовидной железы у женщин с синдромом гиперандрогении / А.В. Стрелкова, Е.Р. Бойко, Т.А. Зыкова и др. // Развитие стационарной медицинской помощи на основе современных технологий. — Архангельск, 1998. — С. 33-34.

7. Carbohydrate intolerance in polycystic ovary syndrome / T. Zykova A. Strelkova, B. Savenko, A. Shutova, //Eur. J. ofEndocrinology. - 2000 - Vol. 142, suppl. 1, —P. 19.

8. Changes in blood insulin level during oral lipid load and OGTT in obese and non-obese women with polycystic ovary syndrome / T. Zykova, T.Jenssen, A. Strelkova, S. Zykova et al. //Diabetologia. — 1999 — Vol. 42, suppl. 1. — P. 162.

9. Effect of oral lipid load on the insulin levels in hyperandrogenic women with the polycystic ovary syndrome / T. Zykova , A. Strelkova, // Eur. J. of Endocrinology. — 1999. - - Vol. 140, suppl. 1. — P. 22.

10. Cortisol levels during OGTT in women with polycystic ovary syndrome / T. Zykova, A. Strelkova, B. Savenko // Uppsala J. Med Sci. — 2001. — V. 106, suppl. 2, —P. 86.

11. Изменения уровней инсулина и триглицеридов в условиях оральной жировой нагрузки у женщин с синдромом поликистозных яичников / Т.А. Зыкова, А.В. Стрелкова, Б.А. Савенко, А.П. Шутова// Экология человека — 2001,—№2. —С. 31 —34.

12. Особенности инсулинемии и интолерантность к глюкозе у женщин с синдромом поликистозных яичников, проживающих в условиях Севера / Т.А. Зыкова, С.Н. Зыкова, А.В. Стрелкова, Б.А. Савенко // Экология человека. — 2001.—№1. — С. 23-27.

13. Метаболические аспекты здоровья женщин Баренц региона /Т.А. Зыкова, С.Н. Зыкова, А.В. Стрелкова и др. //Актуальные проблемы современной эндокринологии. — СПб., 2001. — С. 529.

РНБ Русский фонд

2005-4 41438

Подписано в печать 21 01.2005. Формат 60x84/^ Уел -псч. л. 1 Тираж 50 экз Заказ № 1542

Издательский центр СГ'МУ

г Архангельск, пр Троицкий, 51, каб 2331 Телефон (8182) 20-61-90

? 2 № 2СС5

1257

Актуальность темы. В публикациях последних лет активно обсуждаются неклассические эффекты инсулина, в частности его роль в фолликуло-генезе и овуляции. Основанием для этого явились обнаружение рецепторов к инсулину и инсулиноподобным факторам роста в тканях яичников: строме, клетках гранулезы и теки (Geffner D., 1986, Poretsky I., 1988), а также связь между нарушением секреции и действия инсулина с развитием хронической ановуляции при синдроме поликистозных яичников (Dunaif А., 1999; Ehrmann D.A.,1999; Kahn J.A.,1998; Nestler J.E.,1998; Legro R.S.,1998; Зыкова Т.A., 2001). В настоящее время в исследованиях in vitro доказано наличие у инсулина подобных гонадотропным, стимулирующих эффектов на процессы стероидогенеза в клетках гранулезы и теки яичников (Ni Yu., Shyamal К., Roy, 1999; Franks S. 2000). Ряд авторов полагают, что эти процессы являются собственно митогенными эффектами гормона, осуществляемыми через рецептор к инсулину (Romero G.1993; Fillicori М., 1994). Другие исследователи считают, что инсулин стимулирует продукцию факторов роста, таких как ИФР-1, ИФР-2 (Carey А.,1994; Willis D.,1995), и и/или потенцирует их эффекты (Poretsky 1.Д988; Zulu V.C. et al., 2002), и/или ингибирует белки, связывающие факторы роста, а также, возможно, осуществляет подобные действия через стимуляцию соматотропного гормона (Zhao J. et al., 2001). Получены убедительные данные (Franks S.,2000) в исследованиях in vitro, что при хронической ановуляции, свойственной СПКЯ, яичники сохраняют чувствительность к инсулину, а растущие фолликулы реагируют на инсулин досрочно, находясь на более ранних стадиях развития, чем в условиях физиологического фолликулогенеза. Такие фолликулы преждевременно накапливают цАМФ и останавливаются в росте, являясь не способными на овуляцию, но сохранными в отношении стероидогенеза. До настоящего времени отсутствуют работы, подтверждающие механизмы влияния инсулина на фолликуло-генез у человека, также как не опубликованы данные о первичном дефекте, способствующем хронической ановуляции при СПКЯ. Остается без ответа 4 вопрос, почему женщины с нормальной массой тела и даже с дефицитом массы тела, а значит, без абсолютной гиперинсулинемии и инсулинорези-стентности, страдают хронической ановуляцией и СПКЯ. Ведутся дискуссии и по вопросу, почему у женщин без СПКЯ, но с избыточной массой тела и ожирением, а, следовательно, с наличием абсолютной гиперинсулинемии и инсулинорезистентности, сохраняется овуляция и осуществляется "качественный" фолликулогенез. Дискутабельным остается вопрос о взаимосвязи сонографических изменений в яичниках с особенностями клинических проявлений СПКЯ. Все вышесказанное определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования: определить роль инсулина в механизме функционирования фолликулярной фазы овуляторного менструального цикла и в возникновении хронической ановуляции на фоне синдрома поликистозных яичников для совершенствования его диагностики и разработки обоснованного, патогенетического подхода к терапии ановуляторной дисфункции яичников.

Задачи исследования:

1. Изучить базальную и постнагрузочную гликемию, инсулинемию и кортизолемию в сопоставлении со степенью чувствительности периферических тканей к инсулину и функции Р-клеток, определенных на основании математических моделей, в ранний и поздний периоды фолликулярной фазы овуляторного менструального цикла у здоровых женщин с нормальной и избыточной массой тела и у женщин с хронической ановуляцией в эквивалентные промежутки времени.

2. Сопоставить физиологические особенности взаимоотношений инсулин-глюкоза с сонографической картиной яичников при овуляторном и ано-вуляторном менструальном цикле.

3. Выявить возможные патофизиологические аспекты взаимоотношений инсулин — глюкоза при микрофолликулярной и классической, поликис-тозной картине яичников на фоне ановуляторного менструального цикла.

Научная новизна: Впервые проведено исследование, в рамках которого совмещено по времени изучение инсулинопосредованных механизмов, обеспечивающих нормогликемию в процессе орального глюкозотолерантно-го теста и физиологических, динамических изменений в яичниках, позволяющих судить в поздний период фолликулярной фазы о росте доминантного фолликула.

Впервые установлено, что у женщин с овуляторным менструальным циклом в поздний период, не зависимо от массы тела, рост доминантного фолликула согласуется с однонаправленными изменениями процессов ин-сулинопосредованной утилизации глюкозы в виде повышения чувствительности тканей к инсулину и, соответствующей этому, функции бета клеток, в то время как у женщин с СПКЯ и хронической ановуляцией такая цикличность отсутствует.

Получены доказательства того, что хроническая ановуляция ассоциирована с добавочной гиперинсулинемией, возникающей на фоне повышения чувствительности тканей к инсулин в поздний период фолликулярной фазы менструального цикла за счет отсутствия адекватного снижения функции р -клеток.

Выявлено, что при классической сонографической картине поликис-тозных яичников в сравнении с микрофолликулярными яичниками выше степень добавочной гиперинсулинемии, сопровождаемой соответствующим ей, повышением кортизолемии. Впервые показано, что повышение уровня кортизола у женщин с ановуляторным циклом является следствием неадекватно высокой функции р - клеток и предупреждает опасное для организма снижение уровня гликемии на фоне аддитивной гиперинсулинемии.

Практическая значимость работы. Уточнение патофизиологических механизмов, влияющих на рост и развитие фолликулов и определяющих их регресс, является решением части актуальной проблемы бесплодия, что позволит патогенетически обоснованно подходить к лечению хронической ановуляции, возникающей при участии инсулинозависимых механизмов утилизации глюкозы периферическими тканями, в том числе и в яичниках.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Базальная и стимулированная инсулинемия и гликемия, а также ин-сулинозависимые процессы их регуляции (чувствительность периферических тканей к инсулину и функция (3 - клеток), в ранний и поздний периоды фолликулярной фазы овуляторного менструального цикла и в эквивалентные промежутки времени при ановуляторном цикле непостоянны и меняются. У здоровых женщин, вне зависимости от степени избытка массы тела и уровня инсулинемии, в поздний период фолликулярной фазы менструального цикла чувствительность периферических тканей к инсулину повышается, что сопровождается адекватным изменением функции |3 - клеток.

При хронической ановуляции на фоне СПКЯ в поздний период фолликулярной фазы чувствительность периферических тканей к инсулину тоже повышается, но при этом не снижается, а сохраняется неадекватно повышенной функция (3 - клеток, что и приводит к появлению добавочной гипе-ринсулинемии и приостанавливает селекцию фолликулов.

2. Изменение степени чувствительности к инсулину и соответствующее ей изменение функции р - клеток в период поздней ФФ сопровождается разной степенью добавочной гиперинсулинемии и является определяющим фактором как овуляторного, так и ановуляторного менструального цикла. Адекватная функция бета — р способствует развитию доминантного фолликула и овуляции, в то время как недостаточная ассоциируется с развитием множества мелких фолликулов при отсутствии лидирующего фолликула, а избыточная функция приводит к преждевременной атрезии доминантного фолликула, что в обоих случаях заканчивается ановуляцией.

3. При классической сонографической картине поликистозных яичников степень аддитивной гиперинсулинемии в период, эквивалентный позднему периоду фолликулярной фазы овуляторного менструального цикла, выше, чем у женщин с микрофолликулярной структурой яичников.

Апробация работы и реализация результатов исследования. Основные положения и материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании проблемной комиссии СГМУ (15.10.2004). Результаты исследования, представленные в диссертации, докладывались на конгрессе «The 5th European Association for the Study of Diabetes» (Брюссель, 1999); Всероссийской научно - практической конференции «Клиническая эндокринология -достижения и перспективы» (Санкт-Петербург, 17-18 апреля 2003), а также были доложены и обсуждены на конференции «Актуальные аспекты клинической медицины в деятельности ГКБ№1» (Архангельск, октябрь 2003), на итоговой научной сессии СГМУ в рамках XXXII Ломоносовских чтений (Архангельск, 19 ноября 2003), на итоговой научной сессии СГМУ (Архангельск, 22 апреля 2004). По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ. Результаты исследования используются в работе Городского эндокринологического центра г. Архангельска при МУЗ «Первая городская клиническая больница» (акт внедрения от 2.09.04). Основные положения диссертации используются в педагогическом процессе на кафедре факультетской терапии СГМУ (акт внедрения от 1.09.04). Работа выполнена по плану НИР «Здоровье населения Европейского Севера» (№ государственной регистрации 01200300257).

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения и 5 глав: обзора научной литературы, описания материалов и методов исследования, 3-х глав результатов собственных исследований и их обсуждения, а также выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 139 работ отечественных и зарубежных исследователей. Работа изложена на 128 страницах, содержит 33 таблицы и иллюстрирована 9 рисунками.

выводы

1. У здоровых женщин репродуктивного возраста выявлены циклические колебания процессов инсулинопосредованной утилизации глюкозы во время фолликулярной фазы менструального цикла.

2. В ранний период овуляторного цикла чувствительность периферических тканей к инсулину достоверно более низкая, чем в поздний, что сопровождается более высокой функцией бета - клеток, чем в поздний период, который отличается повышением чувствительности к инсулину и снижением функции бета клеток.

3. При СПКЯ и хронической ановуляции не регистрируются циклические изменения инсулинемии: несмотря на повышение чувствительности к инсулину в дни, соответствующие позднему периоду фолликулярной фазы, не происходит адекватное снижение функции бета — клеток, что и приводит к появлению добавочной гиперинсулинемии.

4. Повышение уровня кортизола у женщин с ановуляторным циклом является следствием неадекватно высокой функции бета - клеток и предупреждает опасное для организма снижение уровня гликемии в поздний период фолликулярной фазы.

5. Изменение чувствительности к инсулину и соответствующее ей изменение функции бета - клеток является определяющим фактором как овуляторного, так и ановуляторного цикла, что обусловлено и наличием, и степенью аддитивной инсулинемии.

6. Классическая сонографическая картина поликистозных яичников ассоциируется с более высоким уровнем добавочной инсулинемии в период, эквивалентный позднему периоду фолликулярной фазы овуляторного менструального цикла, чем при микрофолликулярной структуре яичников.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В план обследования пациенток с хронической ановуляцией, вне зависимости от массы тела и уровня инсулинемии, необходимо включить определение гликемии, инсулинемии и кортизолемии натощак и в ходе ОГТТ дважды: на 2-4 и 12-14 дни менструального цикла, при сохранении последнего, с целью определения степени аддитивной гиперинсулинемии для уточнения причины ановуляции.

2. Рекомендуется проводить сонографический мониторинг яичников в течение менструального цикла параллельно исследованию метаболических и гормональных показателей для подтверждения факта нарушения ин-сулинопосредованной утилизации глюкозы как причины ановуляции.

3. Пациенткам с СПКЯ и установленными метаболическими нарушениями в комплекс лечебных мероприятий следует обязательно включить их предварительную коррекцию, что обуславливает необходимость обязательной консультации эндокринолога.

4. Для определения функции Р-клеток и чувствительности периферических тканей к инсулину рекомендуется применять математические модели (на базе ОГТТ), апробированные в нашей работе с исследованием показателей инсулина, глюкозы и кортизола (Stumvoll М. et al., 2000).