Метаболическая функция эндотелия и оксидантный статус у лиц с гиперхолестеринемией и у больных с различными формами ишемической болезни сердца

Лупач, Наталья Михайловна

Диссертации по медицине → Внутренние болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Метаболическая функция эндотелия и оксидантный статус у лиц с гиперхолестеринемией и у больных с различными формами ишемической болезни сердца

ДИССЕРТАЦИЯ

Метаболическая функция эндотелия и оксидантный статус у лиц с гиперхолестеринемией и у больных с различными формами ишемической болезни сердца - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Лупач, Наталья Михайловна Владивосток 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.04

Автореферат диссертации по медицине на тему Метаболическая функция эндотелия и оксидантный статус у лиц с гиперхолестеринемией и у больных с различными формами ишемической болезни сердца

На правах рукописи

Лупач Наталья Михайловна

Метаболическая функция эндотелия и оксидантаый статус улиц с гиперхолестерииемией и у больных с различными формами ишемической болезни сердца

14.01 .04-внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 С OKI 2011

Владивосток - 2011

4857365

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Владивостокский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации"

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор кафедры гериатрии и медико-социальной экспертизы ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава» Потапов Владимир Николаевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой факультетской терапии с курсом эндокринологии и лучевой диагностики ГОУ ВПО "Владивостокский государственный медицинский университет" Дубиков Александр Иванович

доктор медицинских наук, профессор, заведующая лабораторией восстановительного лечения НИИ медицинской климатологии и восстановительного лечения СО РАМН Антонюк Марина Владимировна

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов», кафедра клинической и социальной гериатрии ФПК МР РУДН, г. Москва

Защита диссертации состоится 2011 года в часов на заседании

диссертационного совета К 208.007.01 при ГОУ ВПО "Владивостокский государственный медицинский университет" по адресу: 690002, г. Владивосток, пр. Острякова, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Владивостокского государственного медицинского университета.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

Шестакова Н.В.

Актуальность исследования

Атеросклероз - процесс, лежащий в основе большинства заболеваний сердечно-сосудистой системы. Он является главной причиной ишемической болезни сердца (ИБС) - заболевания, являющегося наиболее частой причиной смертности населения во всех развитых странах (Д.М. Аронов, 2000; Р. Libby, 2003). Внимание многих исследователей направлено на развитие профилактического направления, связанного с изучением факторов риска, рискометрией различных групп пациентов с ИБС (В.О. Константинов, 2006; В.З. Ланкин, 2004). Особое внимание для ранней профилактики заболеваемости и смертности от ИБС привлекают лица с гиперхолестеринемией как группы риска развития и прогрессирования атеросклероза.

Многие авторы рассматривают атеросклероз как "свободнорадикальную патологию" (Бабак О.Я., 2004; Белая О.Л., 2006; Каминный А.И., 2005; Ланкин В.З., 2006). Как показали исследования последних лет (К. Kameda, 2003; M.L. Koschinsky, 2005) факторы риска реализуют свое повреждающее действие через усиление процессов оксидативного стресса, интенсивная продукция свободных радикалов нарушает баланс между защитными и повреждающими воздействиями на стенку сосуда.

Термин "эндотелиальная дисфункция" отражает генерализованный

дефект всех механизмов, поддерживающих целостность и функциональность

сосудистого эндотелия, в том числе, нарушение продукции и биодоступности

NO в сочетании с нарушением баланса меяеду синтезом сосудорасширяющих

и сосудосуживающих медиаторов. Одним из маркеров эндотелиальной

дисфункции являются матриксные металлопротеиназы (ММП). В последнее

время большое внимание уделяется роли ММП в патогенезе атеросклероза и

ИБС (ZS Galis, JJ Khatri, 2002; U. Skeda, К. Shimada, 2004; Гайковая Л.Б.,

2009). На современном этапе практическое значение имеет исследование

структурной изменчивости сывороточных альбуминов при различных

формах ИБС. Разработка новых ранних маркеров ишемии миокарда является

в настоящее время весьма перспективной. Одним из таких маркеров может являться ишемически измененный сывороточный альбумин.

Терапевтические воздействия, направленные на нормализацию функции эндотелия, межклеточного матрикса, коррекцию окислительного стресса и структурной изменчивости альбумина являются актуальными и приоритетными в профилактике и лечении атеросклероза и ИБС. С этих позиций нами уделено внимание препаратам метаболического действия, способным оптимизировать внутриклеточный энергообмен и противостоять окислительному стрессу.

Цель исследования: оценить нарушения метаболической функции эндотелия и оксидантного статуса у лиц с гиперхолестеринемией и у больных с различными формами ИБС, определить возможности ранней профилактики ИБС с использованием природного регулятора клеточного метаболизма на основе Эхинохрома А.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние общей оксидантной и антиоксидантной функции у лиц с гиперхолестеринемией без клинических проявлений ИБС и у больных с различными клиническими формами ИБС (стабильной стенокардией 3 функционального класса и инфарктом миокарда).

2. Оценить концентрацию метаболитов 1чтО-синтазы как показателя нитрооксидпродуцирующей функции эндотелия сосудов у лиц с гиперхолестеринемией без клинических проявлений ИБС и у больных с различными клиническими формами ИБС.

3. Изучить концентрации комплекса металлопротеиназы-9/тканевого ингибитора металлопротеиназ-1 (ММП-9/ТИМП-1) как маркера ремоделинга межклеточного матрикса у лиц с гиперхолестеринемией без клинических проявлений ИБС, у больных стабильной стенокардией 3 функционального класса и инфарктом миокарда

4. Определить содержание ишемически измененного альбумина у лиц с гиперхолестеринемией без клинических проявлений ИБС, у больных стабшп чой стенокардией 3 функционального класса и инфарктом миокарда.

5. Выявить взаимосвязи показателей оксидантного статуса, концентрации комплекса ММП-9/ТИМП-1, нитрооксидпродуцирующей функции эндотелия, ишемически измененного альбумина у лиц с гиперхолестеринемией без клинических проявлений ИБС и у больных с различными формами ИБС.

6. Определить возможности ранней профилактики нарушений метаболической функции эндотелия и оксидантного статуса у лиц с гиперхолестеринемией с использованием природного регулятора клеточного метаболизма «Тимарин».

Научная новизна

Впервые разработан «Способ оце?ши оксидантного статуса организма» (патент № 2407450). Впервые разработан «Способ коррекции нарушения липидного обмена» (патент № 2337696), «Способ коррекции эндотелиалыюй дисфункции» (патент № 2359686) с использованием препарата на основе Эхинохрома А.

Впервые ишемически измененный альбумин и комплекс ММП-9/ТИМГ1-1 определены как маркеры риска эндотелиальной дисфункции при гиперхолестеринемии и ИБС.

Впервые выявлена патогенетически значимая связь между оксидантным статусом и нитрооксидпродуцирующей функцией эндотелия у лиц с гиперхолестеринемией без клинических проявлений ИБС.

Впервые выявлены патогенетически значимые взаимосвязи между оксидантным статусом, ремоделингом межклеточного матрикса и кобальт-связывающей способностью альбумина у лиц с гиперхолестеринемией без клинических проявлений ИБС.

Впервые определено влияние природного метаболического корректора "Тимарин" на дисфункцию эндотелия, оксидантный статус, структурную

изменчивость альбумина и функцию межклеточного матрикса у лиц с гиперхолестеринемией без клинических проявлений ИБС.

Личный вклад автора состоит в формировании репрезентативных групп, наблюдения, сборе и анализе всех клинических данных запланированного исследования, личном проведении лабораторных исследований оксидантного статуса, нитропродуцирующей функции эндотелия, ишемически измененного альбумина у лиц контрольной группы, лиц с гиперхолестеринемией без клинических проявлений ИБС и у больных с различными формами ИБС, статистическом анализе материала и оценке полученных результатов, а также оформлении 3 патентов на изобретения.

Практическая значимость

Определены ранние маркеры риска развития ИБС у лиц с гиперхолестеринемией без клинических проявлений ИБС: увеличение комплекса ММП-9/ТИМП-1 > 5,64 нг/мл, снижение ЙИА < 76%.

У больных стабильной стенокардией напряжения определен ранний показатель прогрессирования воспаления и дестабилизации течения ИБС по степени выраженности ишемически измененного альбумина в сочетании с нарушением нитрооксидпродуцирующей функции эндотелия.

Разработаны критерии определения степени эндотелиальной дисфункции по показателям содержания комплекса ММП-9/ТИМП-1 в плазме крови, оксидативному индексу, базальной секреции оксида азота и кобальт-связывающей способностью сывороточного альбумина.

Определение комплекса ММП-9/ТИМП-1 и ишемически измененного альбумина у пациентов со стабильной стенокардией позволяет выделить группу риска, угрожаемую по развитию неблагоприятных исходов ИБС, оценить прогрессирование атеросклероза, не применяя инвазивные вмешательства.

метаболическим корректором на основе Эхинохрома А, а также разработаны показания для его использования в комплексной терапии у больных с различными формами ИБС.

Для практического использования предложены "Способ коррекции нарушения липидного обмена", "Способ коррекции эндотелиальной дисфункции", а также "Способ коррекции оксидантного статуса организма".

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы Приморской краевой клинической больницы №1.

Полученные данные по выявлению маркеров ремоделирования эндотелия и взаимосвязи дисфункции с оксидантным статусом, имеющие теоретическое значение для патогенеза развития атеросклероза и рискометрии пациентов с гиперлипидемией и ишемической болезнью сердца, включены в лекционный материал для студентов, клинических ординаторов и интернов на кафедре госпитальной терапии с курсом фтизиопульмонологии ГОУ ВПО ВГМУ, для врачей на кафедре гериатрии и МСЭ ГОУ ДПО РМАПО.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У лиц с гиперхолестеринемией без клинических проявлений ИБС выявляются изменения оксидантного статуса, которые сочетаются с эндотелиальной дисфункцией и изменениями нитрооксидпродуцирующей функции эндотелия.

2. Показатели ишемически измененного альбумина во взаимосвязи с ремоделингом межклеточного матрикса являются ранними маркерами эндотелиальной дисфункции у лиц с гиперхолестеринемией как группы риска развития ИБС.

3. Степень выраженности дисфункции эндотелия, характеризуемая модификацией .-.¡с^кл сточного матрикса и изменением кобальт-связывающей способности альбумина, позволяют среди больных стабильной стенокардией напряжения выделить группу риска, прогностически

неблагоприятную в плане дестабилизации атеросклеротической бляшки и развития ИМ.

4. Использование природного метаболического корректора на основе Эхинохрома А дает возможность проводить раннюю профилактику метаболических нарушений функции эндотелия, оксидантного статуса, ремоделинга межклеточного матрикса у лиц с гиперхолестеринемией без клинических проявлений ИБС.

Апробация результатов исследования

Материалы диссертации представлены на VI, VII, VIII Тихоокеанских научно-практических конференциях студентов и молодых ученых с международным участием (Владивосток, 2005, 2006, 2007), на П региональной конференции "Исследование в области физико-химической биологии и биотехнологии" (Владивосток, 2006), на XIV Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2007), на заседании Приморского краевого терапевтического общества (Владивосток, 2007), на заседании Приморской ассоциации кардиологов (Владивосток, 2007, 2009). Работа прошла апробацию на заседании проблемной комиссии по внутренним болезням ГОУ ВПО ВГМУ Минздрава (Владивосток, 2010).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 работ, при этом 4 - в журналах, их которых 2 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ. Оформлено 3 патента.

Объем и структура диссертации Материал диссертации изложен на 134 страницах машинописного текста на русском языке и состоит из списка сокращений, введения, 6 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы, включающего в себя 235 источников (80 - отечественных авторов и 155 - зарубежных авторов). Материал иллюстрирован 6 таблицами и 6 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. Под нашим наблюдением находились лица с гиперхолестеринемией без клинических проявлений ИБС и больные с различными формами ИБС, проходившие обследования в краевой консультативной поликлинике и поступавшие в кардиологическое отделение ПККБ №1 города Владивостока на стационарное лечение, в период с октября 2005 по март 2007 гг.

Всего было обследовано 115 человек, которые сформировали следующие группы: I - лица с гиперхолестеринемией, в количестве 30 человек (средний возраст 56,5 лет). У данной категории лиц были факторы риска (курение, избыточная масса тела, дислипидемия), но не было заболеваний сердечно-сосудистой системы; II - больные со стабильной стенокардией напряжения 3 функционального класса, в количестве 30 человек (средний возраст 51,9 лет). 1П - больные с острым инфарктом миокарда (крупноочаговый), в количестве 30 человек (средний возраст 54,8 лет); IV - группу контроля составили 25 человек сопоставимого с пациентами возраста, не курильщики, без артериальной гипертензии и ИБС, с нормальными показателями холестерина.

Исследование было одобрено Независимым междисциплинарным этическим комитетом Владивостокского государственного медицинского университета. Объем исследований для каждой группы не различался. Пациенты давали письменное согласие на участие в исследовании. Всем больным были заполнены анкеты, включающие в себя оценку жалоб, анамнез, данные объективного статуса, лабораторные биохимические исследования (функциональные пробы печени, уровень глюкозы в крови, коагулограмма и липидограмма), функциональные исследования - ЭКГ, нагрузочный тест для больных стабильной стенокардией напряжения.

Больные со стабильной стенокардией 3 функционального класса, инфарктом миокарда получали по показаниям медикаментозную терапию, отвечающую современным стандартам оказания амбулаторной и

стационарной медицинской помощи: ß-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антиагреганты, нитраты, статины.

Лицам с гиперлипидемией проводился 3-недельный курс с применением природного метаболического корректора на основе Эхинохрома А «Тимарин».

Специальные методы исследования.

Для оценки суммарного уровня метаболитов NO использовали колориметрический метод с помощью реактива Грейса. Определение стабильных метаболитов проводилось согласно протоколу, утвержденному фирмой "Biogenesis" (Великобритания). Определение общей оксидантной и общей антиоксидантной активности в сыворотке крови в нашем исследовании проводилось по модифицированной нами стандартной методике с уменьшением объема инкубационных сосудов и реагентов в них (патент № 2407450). Определение уровня комплекса матриксная метаплопротеиназа-9/тканевой ингибитор металлопротеиназ-1 проводили согласно протоколу, утвержденному фирмой "R&D Systems" (USA). Определение ишемически измененного альбумина проводилось по модифицированному тесту, определяющему кобальт-связывающую способность сывороточного альбумина (вариант постановки реакции на планшетах).

Статистическая обработка материала проводилась с использованием пакета прикладных программ «Statistica 6.0. for Windows (версия 6.0). Сравнение двух независимых групп с нормальным распределением количественных признаков производили с использованием t-критерия Стьюдента для независимых признаков. Исследование взаимосвязи нормально распределённых количественных признаков проводилось с использованием параметрического корреляционного анализа Пирсона. Статистически значимыми считались показатели с р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты анализа показателей общей оксидантной и антиоксидантной активности сыворотки крови показали, что у больных с различными формами ИБС, а также у лиц с гиперхолестеринемией без клинических проявлений ИБС имеется дисбаланс между системами оксидации и антиоксидантной защиты по сравнению с группой контроля (табл. 1).

Таблица 1

Показатели общей оксидантной и антиоксидантной активности сыворотки крови, комплекса матриксная металлопротеиназа-9/тканевой ингибитор металлопротеназ-1, уровня метаболитов N0 и ишемически измененного альбумина у лиц с

гиперхолестеринемией и больных с различными формами ИБС (М±ш)

Показатель Контроль п=25 Лица с гиперхолестеринемией п=30 Больные СН 3 ФК п=30 Больные ИМ п=30

1 2 3 4 5

ООА, % 10,95 ± 0,37 14,50 ± 0,29 р<0,001 15,10 ±0,25 р<0,001 Р1>0,05 17,43 ±0,21 р<0,001 р2<0,001 Рз<0,001

ОАА, % 124,10 ± 1,05 114,20 ±0,98 р<0,001 111,54 ±0,47 р<0,001 Р1<0,05 102,89 ±0,19 р<0,001 р2<0,001 рз<0,001

ОИ (ООА/ОАА) 0,088 (0,054 -0,122) 0,13 0,14 0,16

Уровень метаболитов N0, мкмоль/л 47,02 ± 0,43 39,94 ±0,78 р<0,001 37,48 ± 0,40 р<0,001 29,26 + 0,41 р<0,001

Примечание: п-число наблюдений; р - различия показателей больных и контрольной

группы; р! - различия показателей больных СН 3 ФК и лиц с гиперхолестеринемией без клинических проявлений ИБС; рз - различия показателей больных ИМ и лиц с гиперхолестеринемией без клинических проявлений ИБС; рз - различия показателей больных ИМ и СН 3 ФК.

Анализ окскдг.плого статуса в зависимости от формы ИБС показал, что активация окислительных процессов и подавление активности антиоксидантной системы зависят от тяжести течения ИБС. Более

выраженное повышение интенсивности свободнорадикальных процессов и истощение антиоксидантной защиты установлено в группе лиц с инфарктом миокарда. Полученные данные говорят о том, что при ишемии с повреждением миокарда довольно велик прооксидантный потенциал плазмы за счет избытка различных прооксидантов, так как из-за повреждения и подавления ферментных систем и их утилизации в ишемизированных клетках при ИМ происходит резкое возрастание содержания АФК, что способствует образованию более активных липидных радикалов. При стабильной стенокардии 3 ФК, в отличие от ИМ, отмечены менее выраженные изменения в оксидантном статусе.

Обращает внимание наличие статистически значимого дисбаланса в оксидантном статусе в группе лиц с гиперхолесгеринемией без клинических проявлений ИБС с повышенными значениями оксидативного индекса (0,13) при верхней границе нормы 0,12, что подтверждает участие свободнорадикальных процессов на ранних этапах патогенеза и прогрессирования атеросклероза.

Нарушение функционального состояния эндотелия во всех исследуемых группах сопровождалось существенным снижением секреции активных метаболитов N0 (табл. 1). Следует подчеркнуть, что, по нашему мнению, уже на доклинической стадии ИБС в результате повреждения эндотелия происходит нарушение баланса - уменьшение синтеза оксида азота и, следовательно, усиление продукции веществ с вазоконстрикторным эффектом. Максимальное снижение нитрооксидпродуцирующей функции, как и ожидалось, установлено в группе лиц с ИМ.

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что у больных ИБС выявляются достоверные признаки воспаления в виде повышения уровня комплекса ММП-9/ТИМП-1. Причем, нарастание уровня этого комплекса происходит пропорционально тяжести ИБС, достигая максимально высоких значений в группе больных с инфарктом миокарда по сравнению с группой контроля (р < 0,001) (табл. 2). Учитывая, что в основе этого патологического

состояния лежит нестабильность атеросклеротической бляшки, выявленные изменения свидетельствуют о прогрессировании атеросклеротического процесса с развитием воспалительного процесса и тромбоза, что позволяет оценивать комплекс ММП-9/ТИМП-1 как маркер системного воспаления.

Таблица 2

Показатели комплекса матриксная металлопротеиназа-9/тканевой ингибитор металлопротеназ-1 и ишемнчески измененного альбумина у лиц с гиперхолеетеринемией и больных с различными формами ИБС (М±га)

Показатель Контроль п=25 Лица с гиперхолестеринемие й п=30 Больные СН 3 ФК п=30 Больные ИМ п=30

МММП-9/ТИМП-1, нг/мл 2,77 + 0,12 5,64 + 0,16 р<0,001 6,81 ±0,15 р<0,001 р,<0,001 10,26 ±0,12 рс0,001 р2<0,001 рз<0,001

ИИА % 80,86 ± 0,56 76,59 + 0,67 р<0,001 72,46 ± 0,36 р<0,001 Р1<0,05 62,03 ± 0,48 р<0,001 р2<0,001 рз<0,001

Примечание: п-число наблюдений; р - различия показателей больных и контрольной группы; р1 - различия показателей больных СН 3 ФК и лиц с гиперхолеетеринемией без клинических проявлений ИБС; р2 - различия показателей больных ИМ и лиц с гиперхолеетеринемией без клинических проявлений ИБС; рз - различия показателей больных ИМ и СН 3 ФК.

Анализируя результаты исследования концентрации комплекса ММП-9/ТИМП-1 в сыворотке крови обследованных пациентов, выявлено, что при наличии клинических проявлений ИБС (СН 3 ФК, ИМ) этот показатель статистически значимо и значительно увеличивается по сравнению с контрольной группой (р<0,01) в 2,4 и 3,7 раза соответственно. Но при этом обращает на себя внимание повышение уровня комплекса ММП-9/ТИМП-1 и в группе лиц с гиперхолеетеринемией без клинических проявлений ИБС, которое достоверно отличается от значения в контрольной группе (р<0,001) и превышает его в 2 раза. Это может свидетельствовать о степени

эндотелиальной дисфункции и высоком риске развития и прогрессирования атеросклероза. Кроме того, данный тезис подтверждается тем, что на фоне увеличения концентрации комплекса ММП-9/ТИМП-1 уровень общего холестерина статистически значимо (р<0,001) возрастает в группе лиц с гиперхолестеринемией и у больных СН 3 ФК и значительно снижается при развитии ИМ.

Таким образом, анализируя имеющиеся данные литературы и полученные результаты нашего исследования, мы рассматриваем комплекс ММП-9/ТИМП-1 как ранний маркер дестабилизации атеросклеротической бляшки, маркер фиброза или ремоделирования миокарда, а также как маркер для стратификации группы высокого риска внезапной кардиоваскулярной смерти среди больных стабильной стенокардией.

В проведенных нами исследованиях выявлена значимая корреляционная связь между состоянием оксидантного статуса и уровнем комплекса ММП-9/ТИМП-1. Согласно полученным данным, состояние эндогенной антиоксидантной системы определяется формой ИБС. Уровень антиоксидантной защиты у лиц с гиперхолестеринемией без клинических проявлений ИБС статистически значимо выше таковой у больных стабильной стенокардией напряжения 3 функционального класса, и достигает наиболее низких значений при развитии инфаркта миокарда. Уровень прооксидантов крови находится в обратной корреляционной связи с нитропродуцирующей функцией эндотелия и в прямой корреляционной связи с уровнем комплекса ММП-9/ТИМП-1. Таким образом, прооксиданты угнетают экспрессию эндотелиальных клеток и активность КО-синтазы. В нашем исследовании эта зависимость увеличивается согласно классу тяжести стенокардии, степени поражения коронарного русла и достигает максимальных значений у больных с инфарктом миокарда. Наличие сильных корреляционных связей между уровнем комплекса ММП-9/ТИМП-1 и оксидантным статусом свидетельствует о роли окислительного стресса в активации металлопротеиназ и развитии эндотелиальной дисфункции.

При анализе уровня ишемически измененного альбумина наиболее выраженные структурно-конформационные сдвиги в молекуле альбумина выявлены в группе больных с инфарктом миокарда, они нашли отражение в значительном снижении кобальт-связывающей способности альбумина (табл. 2). При этом обращает внимание снижение кобальт-связывающей активности альбумина по линии нарастания степени тяжести ИБС. В условиях ишемии усиливаются катаболические процессы, возрастает количество окисленных продуктов, активных форм кислорода, происходит активация ПОЛ, а также развиваются различные конформационные изменения структуры молекулы сывороточного альбумина, в т.ч. изменение структуры VI связывающего центра и, соответственно, значительно снижается кобальт-связывающая способность альбумина, что отражает ишемически измененный альбумин.

Обнаружено, что у лиц с гиперхолестеринемией без клинических проявлений ИБС уже отмечаются изменения в молекуле альбумина, что может свидетельствовать о скрытой ишемии.

При анализе корреляционных взаимосвязей в системе сывороточного альбумина, оксидантного статуса, функции эндотелия и межклеточного матрикса отмечается наличие сильных и средних прямых и обратных связей между изученными системами, что позволяет говорить о значимости этих систем в развитии эцдотелиальной дисфункции и прогрессировании атеросклероза, позволяет предложить диагностически значимые маркеры для оценки риска атеросклеротического поражения и проводить контроль лечения.

К настоящему времени имеется немало противоречивых исследований, отражающих данные о влиянии антиоксидантов на конечные точки терапии ИБС: инфаркт миокарда, внезапную смерть. В литературе имеются единичные сообщения об антиоксидантных и кардиопротективных свойствах препаратов нового класса водорастворимых антиоксидантов -полигидроксинафтохинонов, которые являются природными пигментами и содержатся в панцирях и иглах морских ежей (А.Н. Закирова, 1996). В последние годы в Тихоокеанском институте биоорганической химии ДВО

РАН разработан и испытан антиоксидант нового класса "Тимарин", обладающий выраженной антиоксидантной активностью за счет двух основных компонентов - аскорбиновой кислоты и эхинохрома А. В нашей работе оценено влияние "Тимарина" на оксидантный статус, нитропродуцирующую функцию эндотелия, уровень комплекса ММП-. ■. 9/ТИМП-1 и кобальт-связывающую способность альбумина у лиц с гиперхолестеринемией без клинических проявлений ИБС.

В ходе проведенного исследования выявлено положительное влияние "Тимарина" на оксидантный статус с увеличением степени антиоксидантной защиты и снижением уровня прооксидантов у лиц с гиперхолестеринемией без клинических проявлений ИБС (табл. 3).

Таблица 3

Показатели общей оксидантной и антиоксидантной активности, комплекса ММП-9/ТИМП-1, изменения нитрооксидпродуцирующей функции эндотелия, уровня ишемически-измененного альбумина у лиц с гиперхолестеринемией без клинических

проявлений ИБС (М±ш)

Показатель Контроль п=25 До лечения "Тимарином" п=30 После лечения "Тимарином" п=30

1 7 3 4

00А, % 10,95 ±0,37 14,50 ±0,29 р < 0,001 11,00 ±0,32 р > 0,05 Р1< 0,001

ОАА, % 124, Ю ± 1,05 114,20 ±0,98 р <0,001 121,10 ± 0,85 р < 0,05 р, <0,001

Уровень метаболитов N0, мкм оль/л 47,02 + 0,43 39,94 + 0,78 р < 0,001 43,70 ± 0,80 р < 0,001 Р1< 0,001

МТ, нг/мл 2,77 ±0,12 5,64 + 0,16 р< 0,001 4,10 ±0,24 р < 0,001 р, < 0,001

ИИА, % 80,9 ±0,56 76,6 ±0,68 р< 0,001 78,70 + 0,76 р < 0,05 Р1 < 0,05

ОИ 0,088 ± 0,004 (0,054-0,122) 0,13 ±0,004 0,09 ±0,003

Примечание: п-число наблюдений, р - различия показателей больных и контрольной

группы, р.1 - различия показателей больных до лечения и после лечения "Тимарином".

В основе антиоксидантной активности препарата, очевидно, лежит его свойство выполнять роль перехватчика свободных радикалов. Эхинохром А за счет продуцирования Н202 активирует эндотелиальную КО-синтазу, катализирующую получение N0 из аргинина. Нами подтверждено данное свойство "Тимарина". В группе лиц с гиперхолестеринемией без клинических проявлений ИБС после приема "Тимарина" в течение 3-х недель отмечалось статистически значимое увеличение в плазме стабильных метаболитов N0 на 8 % от исходных значений, приближаясь, таким образом, к показателям контрольной группы (р < 0,001).

Эхинохром А за счет ингибирования транспорта аскорбиновой кислоты уменьшает образование в организме норадреналина, обладающего вазоконстрикторным действием, что, следовательно, позволяет говорить об увеличении биодоступности N0 и улучшении нитрооксидпродуцирующей функции эндотелия у лиц с гиперхолестеринемией без клинических проявлений ИБС на фоне приема "Тимарина". Нами достигнуто улучшение липидного профиля у лиц с гиперхолестеринемией без клинических проявлений ИБС на фоне приема "Тимарина" в виде снижения общего холестерина и снижения уровня ЛПНП. Возможно, что улучшение нитропродуцирующей функции эндотелия связано и с гиполипидемическим действием "Тимарина".

В нашей работе также оценено влияние "Тимарина" на уровень комплекса ММП-9/ТИМП-1 и кобальт-связывающую способность альбумина. Прием "Тимарина" в течение 3-х недель приводит к улучшению функции межклеточного матрикса и коррекции кобальт-связывающей способности альбумина, в виде уменьшения концентрации комплекса ММП-9/ТИМП-1 на 30 % от исходных значений и увеличения показателя кобальт-связывающей активности альбумина на 2,6 %, что приближается к таковым значениям в контрольной группе и статистически значимо отличается от исходных показателей (табл. 3).

Выявленное нами влияние "Тимарина" на функцию межклеточного матрикса и связывающую способность альбумина важно с точки зрения профилактики скрь:<ой ишемии при развивающемся атеросклерозе, как процессе воспаления с реакцией эндотелия на повреждение.

Анализ полученных результатов позволил выявить взаимосвязь окислительного стресса, выражающегося в угнетении оксидантной активности у больных с прогрессированием атеросклероза, со снижением нитропродуцирующей функции эндотелия и повышением воспалительной реакции, достигающей своего пика у больных с инфарктом миокарда. Выявленные взаимосвязи и закономерности подчеркивают значимость изученных систем в развитии эндотелиальной дисфункции и прогрессировании атеросклероза, позволяют предложить диагностически значимые маркеры оценки риска, проведения мониторинга и контроля лечения. Возможности метаболической коррекции эндотелиальной дисфункции природным антиоксидантом с кардиопротекторными свойствами у лиц с гиперхолестеринемией и высокого риска прогрессирования ИБС является новым и перспективным направлением в практической кардиологии.

ВЫВОДЫ

1. У лиц с гиперхолестеринемией без клинических проявлений ИБС, как и у больных с различными формами ИБС, имеется дисбаланс в оксидантном статусе в сторону усиления процессов перекисного окисления липидов и снижения антиоксидантной защиты. Выраженность оксидативного стресса нарастает в ряду "гиперхолестеринемия - стабильная стенокардия - инфаркт миокарда" и свидетельствует в пользу активного участия свободнорадикальных процессов в патогенезе атеросклероза.

2. При анализе нитрооксидпродуцирующей функции эндотелия выявлено статистически значимое снижение уровня метаболитов N0, начиная с группы лиц с гиперхолестеринемией и нарастая по степени тяжести ИБС (стенокардия-инфаркт миокарда). Выявленное нами снижение уровня метаболитов N0 (до 39,9 ± 0,78 мкмоль/л, р<0,001) у лиц с гиперхолестеринемией без клинических проявлений ИБС подтверждает факт развития дисфункции эндотелия задолго до развития клинически значимого атеросклероза.

3. Увеличение концентрации комплекса ММП-9/ТИМП-1, отмеченное уже в группе лиц с гиперхолестеринемией без клинических проявлений ИБС, ассоциировано с повышением атерогенных липидов. Увеличение уровня ММП-9/ТИМП-1 происходит пропорционально тяжести ИБС, достигая

максимально высоких значений в группе больных с инфарктом миокарда, т.е. данный маркер ремоделинга межклеточного матрикса указывает на степень повреждения сосудистой стенки.

4. Наиболее выраженные изменения кобальт-связывающей способности альбумина обнаруживаются у больных с инфарктом миокарда, при этом более низкие значения ишемически измененного альбумина у больных стабильной стенокардией напряжения являются прогностически неблагоприятными в плане прогрессирования ИБС и развили инфаркта миокарда.

5. Выявленные взаимосвязи между изученными показателями как в группе лиц с гиперхолестеринемией без клинических проявлений ИБС, так и у больных с различными формами ИБС подтверждают развитие эндотелиальной дисфункции на фоне активации процессов свободно-радикального окисления, снижения нитрооксидпродуцирующей функции эндотелия с вовлечением в процесс ферментов межклеточного матрикса и снижения кобальт-связывающей способности альбумина.

6. При использовании природного метаболического корректора "Тимарин" у лиц с гиперхолестеринемией при 3-хнедельном курсе лечения отмечена нормализация показателей оксидантного статуса, улучшение функциональной активности альбумина и нитропродуцирующей функции эндотелия, снижение уровня ММП-9/ТИМП-1 на 30% от исходных значений. Эти данные обосновывают целесообразность применения "Тимарина" в группе повышенного риска для ранней профилактики атеросклероза, а также в сочетании с липидкорригирующей терапией у больных ИБС.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Среди лиц с гиперхолестеринемией без клинических проявлений ИБС целесообразно выделять группу повышенного риска развития ИБС по критериям метаболической дисфункции эндотелия и, прежде всего, ишемически измененного альбумина и уровня комплекса ММП-9/ТИМП-1. При увеличении комплекса ММП-9/ТИМП-1 > 5,64 нг/мл и снижении ишемически измененного альбумина < 76,59 % лиц с гиперхолестеринемией следует отнести к группе риска развития ИБС.

2. Для определения степени эндотелиальной дисфункции рекомендуется определять уровень комплекса ММП-9/ТИМП-1 в плазме крови,

оксидативный индекс, уровень базальной секреции оксида азота и кобальт-связывающую способность сывороточного альбумина.

3. В качестве ранних критериев дестабилизации течения ИБС у больных стабильной стенокардией напряжения 3 ФК рекомендуется определять уровень ишемически измененного альбумина в сочетании с нарушением нитрооксидпродуцирующей функции эндотелия и уровнем комплекса ММП-9/ТИМП-1. Снижение уровня ишемически измененного альбумина менее 72,46 % при снижении уровня метаболитов N0 < 37,48 мкмоль/л и увеличении уровня комплекса ММП-9/ТИМП-1 > 6,81 нг/мл свидетельствует о прогрессирующем течении ИБС и риске развития инфаркта миокарда.

4. У лиц с гиперхолестеринемией без кинических проявлений ИБС рекомендуется проводить раннюю профилактику метаболических нарушений функции эндотелия, оксидантного статуса, ремоделинга межклеточного матрикса природным метаболическим корректором на основе Эхинохрома А "Тимарин" ("Способ коррекции нарушения липидного обмена" патент № 2337696 опубликовано 10.11.2008 Бюл. №31; "Способ коррекции эндотелиальной дисфункции" патент № 2359686 опубликовано 27.06.2009 Бюл. №18).

5. Для характеристики состояния оксидантной системы для лабораторной практики предлагается "Способ оценки оксидантного статуса организма" (патент № 2407450 опубликовано 27.12.2010 Бюл. № 36).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Эндоваскулярные методы лечения у больных со стабильной стенокардией / Е.А. Хлудеева, Н.М. Лупач, В.В. Верин и др. // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины : тез. докл. У1-Й Тихоокеан. науч.-практич. конф. студ. и молодых ученых с междунар. участием Владивосток, 27 апреля 2005 г. / Владивост. гос. мед. ун-т; отв. ред. Т.Н. Лемешко. - Владивосток, 2005. - С. 56-57.

2. Коррекция оксидантного статуса у больных ишемической болезнью сердца / В.Н. Потапов, Н.М. Лупач, Е.А. Хлудеева и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - Т. 5, № 6. - С. 301.

3. Прооксидантные и антиоксидантные системы у больных ишемической болезнью сердца, артериальной гипертонией и влияние статинов на оксидантный статус / Е.А. Хлудеева, В.Н. Потапов, Г.И. Суханова, Н.М. Лупач и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. -Т. 5, №6.-С. 410.

4. Влияние антиоксидантного комплекса "Тимарин" на липидный профиль больных ишемической болезнью сердца / Н.М. Лупач, Е.А. Хлудеева, Е.В. Дробитько, И.А. Масло // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины : тез. докл. УП-й Тихоокеан. науч.-практич. конф. студ. и молодых ученых с междунар. участием Владивосток, 20 апреля 2006 г. / Владивост. гос. мед. ун-т ; ред. С.С. Юдин. - Владивосток, 2006. - С. 68-69.

5. Эндотелиальная дисфункция и ее коррекция у больных ИБС / Е.А. Хлудеева, Н.М. Лупач, Э.А. Сарванова и др. // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины : тез. докл. УП-й Тихоокеан. науч.-практич. конф. студ. и молодых ученых с междунар. участием Владивосток, 20 апреля 2006 г. / Владивост. гос. мед. ун-т ; ред. С.С. Юдин. - Владивосток, 2006. - С. 77-78.

6. Матриксные металлопротеиназы у больных ишемической болезнью сердца, артериальной гипертензией и влияние статинов / Н.М. Лупач, Е.А. Хлудеева, В.Н. Потапов, П.А. Лукьянов // Человек и лекарство : мат. IV Дальневост. регион, конгресса с междунар. участием, Владивосток, 27-28 сентября 2007 г. / науч. ред. В.Б. Шуматов; сост. В.А. Невзорова, Е.В. Елисеева, Н.М. Кондрашова и др. - Владивосток : Медицина ДВ, 2007. -С. 142-143.

7. Взаимосвязь уровня комплекса матриксная металлопротеиназа-9/тканевой ингибитор-1 с оксидантным статусом / Е.А. Хлудеева, Н.М. Лупач, В.Н. Потапов, П.А. Лукьянов // Человек и лекарство : мат. IV Дальнегост. регион, конгресса с междунар. участием, Владивосток, 27-28 сентября 2007 г. / науч. ред. В.Б. Шуматов; сост. В.А. Невзорова, Е.В. Елисеева, Н.М. Кондрашова и др. - Владивосток : Медицина ДВ, 2007. -С. 237.

8. Оксидантный статус и эндотелиальная дисфункция у больных стабильной стенокардией / Н.М. Лупач, В.Н. Потапов, Е.А. Хлудеева, Я. Баофен и др. // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - Вып. 25. -2007.-С. 51-54.

9. Состояние оксидантного статуса и уровень матриксных металлопротеиназ у больных с различными формами ишемической болезни сердца / Е.А. Хлудеева, Н.М. Лупач, В.Н. Потапов и др. II Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - Вып. 25. - 2007. - С. 71-74.

10. Матриксные металлопротеиназы, оксидантный статус и дисфункция эндотелия у лиц с гиперхолестеринемией и у пациентов с различными формами ишемической болезни сердца / Н.М. Лупач, Е.А. Хлудеева, В.Н. Потапов, П.А. Лукьянов II Тихоокеанский медицинский журнал. - 2010. -№4. -С. 71-74.

11. Матриксные металлопротеиназы и ишемически измененный альбумин у лиц с гиперхолестеринемией и у больных с различными формами ишемической болезни сердца / Н.М. Лупач, Ю.В. Кулаков, П.А. Лукьянов // Сибирский медицинский журнал. - 2010. - № 3. - С. 35-38.

Список патентов.

1. Пат. 2337696 Российская Федерация, МПК А 61 К 35/56, А 61 Р 3/06. Способ коррекции нарушения липидного обмена / Потапов В.Н., Лупач Н.М., Веселкина Е.Ю., Хлудеева Е.А., Артюков A.A., Курика A.B., Козловская Э.П., Рассказов В.А., Долгих С.Н.; заявители и патентообладатели ГОУ ВПО Владивостокский государственный медицинский университет Росздрава и Тихоокеан. ин-т биоорган, химии ДВО РАН. - № 2007109006/14 ; заявл.

12.03.2006 ; опубл. 10.11.08, Бюл. № 31. ~ 6 с.

2. Пат. 2359686 Российская Федерация, МПК А61К 35/56, А61Р 9/00. Способ коррекции эндотелиальной дисфункции / Потапов В.Н., Лупач Н.М., Веселкина Е.Ю. и др. ; заявители и патентообладатели ГОУ ВПО Владивостокский государственный медицинский университет Росздрава и Тихоокеан. ин-т биоорган, химии ДВО РАН. - № 2007125205/14 ; заявл.

03.07.2007 ; опубл. 27.06.2009, Бюл. № 18. - 9 с.

3. Пат. № 2407450 Российская Федерация, МПК А61В 10/00, G01N 33/52. Способ коррекции оксидантного статуса организма / Лукьянов П.А., Потапов В.Н., Лупач Н.М., Веселкина Е.Ю., Хлудеева Е.А. ; заявители и патентообладатели ГОУ ВПО ВГМУ Росздрава, Тихоокеан. ин-т биоорган, химии ДВО РАН. - № 2009129981/14 ; заявл. 04.08.2009 ; опубл. 27.12.2010, Бюл. № 36. - 6 с.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АФК - активные формы кислорода ИБС - ишемическая болезнь сердца ИИА - ишемически измененный альбумин ИМ - инфаркт миокарда ЛПНП - липопротеины низкой плотности ММП - матриксные металлопротеиназы

ММП-9/ТИМП-1 - комплекс матриксная металлопротеиназа-9/тканевой

ингибитор металлопротеиназ-1

ОАА - общая антиоксидантная активность

ОИ - оксидативный индекс

ООА - общая оксидантная активность

ПОЛ - перекисное окисление липидов

СН - стабильная стенокардия

ФК - функциональный класс

H2Q2 - перекись водорода

NO - оксид азота

ЛУПАЧ НАТАЛЬЯ МИХАЙЛОВНА

МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ ФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ И ОКСИДАНТНЫЙ СТАТУС У ЛИЦ С ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЕЙ И У БОЛЬНЫХ С РАЗЛИЧНЫМИ ФОРМАМИ ИШЕМНЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано к печати 22.07.2011 г. Формат 60x90/16. Печать офсетная. Усл. п. л. 1,0. Уч.-изд. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ 204

Отпечатано в типографии издательства «Дальнаука» ДВО РАН 690041, г. Владивосток, ул. Радио, 7

Оглавление диссертации Лупач, Наталья Михайловна :: 2011 :: Владивосток

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Нарушения метаболической функции эндотелия и оксидантного статуса у лиц с гиперхолестеринемией и у больных ишемической болезнью сердца (обзор литературы).

1.1. Роль гиперхолестеринемии в развитии ишемической болезни сердца.

1.2. Атеросклероз как "свободнорадикальная патология".

1.3. Метаболическая функция эндотелия.

1.4. Роль матриксных металлопротеиназ и тканевых ингибиторов в атерогенезе.

1.5. Ишемически измененный альбумин и различные формы ишемической болезни сердца.

1.6. Биологически активные вещества из морских гидробионтов как перспективные регуляторы клеточного метаболизма

Глава 2 . Материалы и методы исследования.

2.1. Общая характеристика контингента больных.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Исследование общей оксидантной и антиоксидантной активности сыворотки крови.

2.2.2 Исследование нитроокидпродуцирующей функции эндотелия.

2.2.3. Определение уровня комплекса матриксная металлопротеи-наза-9/тканевой ингибитор металлопротеиназ-1.

2.2.4. Определение ишемически измененного альбумина в сыворотке крови.

2.3. Методы статистической обработки полученных данных.

Глава 3. Оксидантный статус и нитрооксидпродуцирующая функция эндотелия у лиц с гиперхолестеринемией и у больных с различными формами ишемической болезни сердца.

3.1. Общая оксидантная и антиоксидантная активность у лиц с гиперхолестеринемией и у больных со стабильной стенокардией З ФК и инфарктом миокарда.

3.2. Нитропродуцирующая функция эндотелия у лиц с гиперхолестеринемией и у больных ишемической болезнью сердца.

Глава 4. Комплекс матриксная металлопротеиназа-9/тканевой ингибитор металлопротеиназ-1 и ишемически измененный альбумин у лиц с гиперхолестеринемией и у больных с различными формами ишемической болезни сердца.

4.1. Комплекс матриксная металлопротеиназа-9/тканевой ингибитор металлопротеиназ-1 у лиц с гиперхолестеринемией и у больных со стабильной стенокардией З ФК и инфарктом миокарда.

4.2. Содержание ишемически измененного альбумина у лиц с гиперхолестеринемией и у больных с различными формами ишемической болезни сердца.

Глава 5. Оценка взаимосвязей в системе матриксных металлопротеиназ, оксидантного статуса, нитропродуцирующей функции эндотелия и связывающей способности альбумина.

Глава 6. Возможности ранней профилактики метаболических нарушений с помощью эхинохром-содержащего препарата у лиц с гиперхолестеринемией без клинических проявлений ишемической болезни сердца.

Обсуждение результатов.

Выводы.

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Лупач, Наталья Михайловна, автореферат

Актуальность проблемы

Атеросклероз - процесс, лежащий в основе большинства заболеваний сердечно-сосудистой системы. Он является главной причиной ишемической болезни сердца (ИБС) - заболевания, являющегося наиболее частой причиной смертности населения во всех развитых странах. Хорошо известно, что смертность от сердечно-сосудистых заболеваний занимает первое место в общей структуре смертности в любой развитой стране. Россия в этом плане не является исключением, однако абсолютные цифры смертности от сердечнососудистых заболеваний в России значительно выше, чем в других странах [I, 47, 55].

В настоящее время атеросклероз рассматривается как "свободнорадикальная патология", то есть как заболевание, в этиологии и патогенезе которого свободнорадикальные процессы играют весьма важную роль [4, 45, 95]. Биохимические данные подтверждают накопление продуктов свободнорадикального окисления (СРО) в крови, артериальной стенке и тканях у экспериментальных животных с моделями атеросклероза. Установлено усиление СРО у больных атеросклерозом, коррелирующее с тяжестью атеросклеротического процесса. Важная роль в патогенезе атеросклероза отводится окислительной модификации ЛПНП [168, 107]. Показано, что окисленные ЛПНП играют ключевую роль на всех стадиях развития атеросклероза: повреждении эндотелиальных клеток сосудов и нарушении проницаемости эндотелия, адгезии моноцитов, превращении их в макрофаги. Обнаружено также, что окисленные ЛПНП ингибируют эндотелийзависимую релаксацию сосудов.

Свободнорадикальная гипотеза этиологии атеросклероза не только не противоречит двум другим общепринятым гипотезам, объясняющим возникновение атеросклеротических бляшек липидной инфильтрацией стенки сосуда или повреждением сосудистого эндотелия, но и существенно дополняет их. Как показали исследования последних лет, факторы риска реализуют свое повреждающее действие через усиление процессов оксидативного стресса, интенсивная продукция свободных радикалов нарушает баланс между защитными и повреждающими воздействиями на стенку сосуда [106, 115].

Эндотелий, тонко реагируя как на провоспалительные, так и на противовоспалительные сигналы, принимает активное участие в регуляции свертываемости крови, сосудистого тонуса, интенсивности воспалительных реакций и предотвращении повреждения тканей. Термин "эндотелиальная дисфункция" отражает генерализованный дефект всех механизмов, поддерживающих целостность и функциональность сосудистого эндотелия, в том числе, нарушения продукции и биодоступности NO в сочетании с нарушением баланса между синтезом сосудорасширяющих • и сосудосуживающих медиаторов [1, 54]. Нарушение биодоступности NO может быть связано с выработкой супероксиданиона, который быстро связывает и инактивирует N0. Кроме того, в результате взаимодействия супероксиданиона и NO образуется высокотоксичный пероксинитрит, который активирует ПОЛ, образование альдегидов и нитрирование ароматических остатков аминокислот, тем самым, способствуя атерогенной модификации липопротеидов низкой плотности. При этом данные длительного наблюдения за пациентами с неизмененными коронарными артериями, но с выраженной эндотелиальной дисфункцией, свидетельствует о том, что этот фактор оказывает влияние на прогноз сердечно-сосудистых катастроф [12, 82].

Доказано, что матриксные металлопротеиназы (ММП) принимают активное участие во многих физиологических процессах, связанных с гистогенезом и поддержанием гомеостаза [68, 104]. В последнее время большое внимание уделяется роли ММП в патогенезе атеросклероза и ИБС. Согласно существующим представлениям, провоспалительные цитокины, синтезирующиеся в зоне атеросклеротического повреждения сосудов (в первую очередь ФНО-а и ИЛ-1), стимулируют активацию макрофагов и секрецию ММП, последние воздействуют на коллагеновые волокна покрова бляшки, приводя к ее ослабеванию, разрыву и, как следствие, к дестабилизации ИБС [19]. В сохранении ММП в латентной форме и предотвращении их избыточной активации существенную роль играют тканевые ингибиторы металлопротеиназ. Поддержание равновесия между активностью ММП и ТИМП является необходимым условием нормального протекания физиологического процесса [121, 173].

Таким образом, можно говорить о непосредственном влиянии окислительного стресса на функционирование эндотелия и состояние межклеточного матрикса, хотя этот процесс остается еще недостаточно изученным. При этом терапевтические воздействия, направленные на нормализацию функции эндотелия, межклеточного матрикса и коррекцию окислительного стресса, представляются сегодня актуальными и приоритетными в профилактике и лечении атеросклероза и ИБС [23, 77, 99; 130]. В настоящее время перспективы развития традиционных методов лекарственной терапии в кардиологии во многом исчерпаны и в данный момент не ожидается появления новых классов вазоактивных средств с принципиально иными механизмами действия. Поэтому возникает необходимость выявления преимуществ одних лекарственных средств по отношению к другим, необходимость получения данных относительно их эффектов антиатерогенной направленности.

В последние годы все большее внимание уделяется препаратам метаболического действия, способным оптимизировать внутриклеточный энергообмен и противостоять окислительному стрессу [5, 42]. В связи с этим изучение влияния природных корректоров метаболизма и возможность их использования при атеросклерозе и ИБС являются перспективными направлениями в кардиологии.

Цель исследования

Оценить нарушения метаболической функции эндотелия и оксидантного статуса у лиц с гиперхолестеринемией и у больных с различными формами ИБС, определить возможности ранней профилактики ИБС с использованием природного регулятора клеточного метаболизма на основе Эхинохрома А.

Задачи исследования

1. Изучить состояние общей оксидантной и антиоксидантной функции у лиц с гиперхолестеринемией без клинических проявлений ИБС и у больных, с различными клиническими формами ИБС (стабильной стенокардией 3 функционального класса и инфарктом миокарда).

2. Оценить концентрацию метаболитов 1ЧО-синтазы как показателя нитрооксидпродуцирующей функции эндотелия сосудов у лиц с гиперхолестеринемией без клинических проявлений ИБС и у больных с различными клиническими формами ИБС.

4. Определить содержание ишемически измененного альбумина у лиц с гиперхолестеринемией без клинических проявлений ИБС, у больных стабильной стенокардией 3 функционального класса и инфарктом миокарда.

Научная новизна исследования

1. Впервые разработан «Способ оценки оксидантного статуса организма» (патент № 2407450).

2. Впервые разработан «Способ коррекции нарушения липидного обмена», «Способ коррекции эндотелиальной дисфункции» с использованием препарата на основе Эхинохрома А.

3. Впервые ишемически измененный альбумин и комплекс ММП-9/ТИМП-1 определены как маркеры системного воспаления при гиперхолестеринемии и тс.

4. Впервые выявлена патогенетически значимая связь между оксидантным статусом и нитроксидпродуцирующей функцией эндотелия у лиц с гиперхолестеринемией без клинических проявлений ИБС.

5. Впервые выявлены патогенетически значимые взаимосвязи между оксидантным статусом, ремоделингом межклеточного матрикса и кобальт-связывающей способностью альбумина у лиц с гиперхолестеринемией без клинических проявлений ИБС.

6. Впервые определено влияние природного метаболического корректора "Тимарин" на дисфункцию эндотелия, оксидантный статус, структурную изменчивость альбумина и функцию межклеточного матрикса у лиц с гиперхолестеринемией без клинических проявлений ИБС.

Практическая значимость

Определены ранние маркеры риска развития ИБС у лиц с гиперхолестеринемией без клинических проявлений ИБС: увеличение комплекса ММП-9/ТИМП-1 > 5,64 нг/мл, снижение ИИА < 76%.

Определение комплекса ММП-9/ТИМП-1 и ишемически измененного альбумина у пациентов со стабильной стенокардией позволяет выделить группу , риска, угрожаемую по развитию неблагоприятных исходов ИБС, оценить прогрессирование атеросклероза, не применяя инвазивные вмешательства.

Предложена ранняя профилактика метаболических нарушений функции эндотелия, оксидатного статуса, ремоделинга межклеточного матрикса у лиц с гиперхолестеринемией без клинических проявлений ИБС природным > метаболическим корректором на основе Эхинохрома А, а также разработаны показания для его использования в комплексной терапии у больных с различными формами ИБС.

Разработан "Способ коррекции нарушения липидного обмена" (патент № 2337696 опубликовано от 10.11.2008 Бюл. №31), "Способ коррекции эндотелиальной дисфункции" (патент № 2359686 опубликовано 27.06.2009 Бюл. №18), а также "Способ коррекции оксидантного статуса организма" (патент № 2407450 опубликовано 27.12.2010 Бюл. № 36).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У лиц с гиперхолестеринемией без клинических проявлений ИБС выявляются изменения оксидантного статуса, которые сочетаются с эндотелиальной дисфункции и изменениями нитрооксидпродуцирующей функции эндотелия.

2. Показатели ишемически измененного альбумина во взаимосвязи с ремоделингом межклеточного матрикса являются ранними маркерами системного воспаления у лиц с гиперхолестеринемией как группы риска развития ИБС.

3. Степень выраженности дисфункции эндотелия, характеризуемая модификацией межклеточного матрикса и изменением кобальт-связывающей способности альбумина, позволяют среди больных стабильной стенокардией напряжения выделить группу риска, прогностически неблагоприятную в плане дестабилизации атеросклеротической бляшки и развития ИМ.

4. Использование природного метаболического корректора на основе Эхинохрома А "Тимарина" дает возможность проводить раннюю профилактику метаболических нарушений функции эндотелия, оксидантного статуса, ремоделинга межклеточного матрикса у лиц с гиперхолестеринемией без клинических проявлений ИБС.

Объем и структура диссертации

Материал диссертации изложен на 134 страницах машинописного текста на русском языке и состоит из списка сокращений, введения, 6 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы, включающего в себя 235 источников (80 -отечественных авторов и 155 - зарубежных авторов). Материал иллюстрирован 6 таблицами и 6 рисунками.

Заключение диссертационного исследования на тему "Метаболическая функция эндотелия и оксидантный статус у лиц с гиперхолестеринемией и у больных с различными формами ишемической болезни сердца"

Выводы

1. У лиц с гиперхолестеринемией без клинических проявлений ИБС, как и у больных с различными формами ИБС имеется дисбаланс в оксидантном статусе в сторону усиления процессов перекисного окисления липидов и снижения антиоксидантной защиты. Выраженность оксидативного стресса, нарастает в ряду "гиперхолестеринемия - стабильная стенокардия — инфаркт миокарда" И'свидетельствует в пользу активного участия свободнорадикальных процессов в патогенезе атеросклероза.

3. Увеличение концентрации комплекса ММП-9/ТИМП-1, отмеченное уже в группе лиц с гиперхолестеринемией без клинических проявлений' ИБС, связано с повышением атерогенных липидов. Увеличение уровня ММП-9/ТИМП-1 происходит пропорционально тяжести ИБС, достигая максимально высоких значений в группе больных с инфарктом миокарда, т.е. данный маркер ремоделинга межклеточного матрикса указывает на степень атеросклеротического повреждения сосудистой стенки.

4. Наиболее выражены изменения кобальт-связывающей способности альбумина, у больных с инфарктом миокарда, при этом более низкие значения ишемически измененного альбумина у больных стабильной стенокардией напряжения (ИИА<72,46) являются прогностически неблагоприятными в плане прогрессирования ИБС и развития инфаркта миокарда.

5. Выявленные взаимосвязи между всеми изученными показателями как в группе лиц с гиперхолестеринемией без клинических проявлений ИБС, так и у больных с различными формами ИБС подтверждают развитие эндотелиальной дисфункции на фоне активации процессов свободно-радикального окисления, снижения нитрооксидпродуцирующей функции эндотелия с вовлечением в процесс ферментов межклеточного матрикса и снижения кобальт-связывающей способности альбумина.

6. При использовании природного метаболического корректора "Тимарин" на самой ранней стадии атеросклероза при 3-хнедельном курсе лечения отмечена нормализация показателей оксидантного статуса, улучшилась функциональная активность альбумина и нитропродуцирующая функция эндотелия, снизился уровень ММП-9/ТИМП-1 на 30% от исходных значений. Эти данные подтверждают целесообразность применения "Тимарина" в группе повышенного риска для ранней профилактики атеросклероза, а также в сочетании с липидкорригирующей терапией у больных ИБС.

Практические рекомендации

1. Среди лиц с гиперхолестеринемией без клинических проявлений ИБС целесообразно выделять группу повышенного риска развития ИБС по критериям метаболической дисфункции эндотелия и, прежде всего, ишемически измененного альбумина и уровня комплекса ММП-9/ТИМП-1. При увеличении комплекса ММП-9/ТИМП-1 > 5,64 нг/мл и снижении ишемически измененного» альбумина < 76,59 % лиц с гиперхолестеринемией следует отнести> к группе риска развития ИБС.

2. Для- определения степени эндотелиальной дисфункции рекомендуется определять уровень комплекса ММП-9/ТИМП-1 в плазме крови, оксидативный индекс, уровень базальной секреции оксида азота и кобальт-связывающую способность сывороточного альбумина.

3. В качестве ранних критериев дестабилизации течения ИБС у больных стабильной стенокардией напряжения 3 ФК рекомендуется определять уровень ишемически измененного альбумина в сочетании с нитрооксидпродуцирующей функцией-эндотелия и уровнем комплекса ММП-9/ТИМП-1. Снижение уровня ишемически' измененного альбумина менее 72,46 % при снижении* уровня метаболитов N0 < 37,48 мкмоль/л и увеличении уровня комплекса' ММП-9/ТИМП-1 > 6,81 нг/мл свидетельствует о прогрессирующем течении ИБС и риске развития инфаркта миокарда.

4. У лиц с гиперхолестеринемией без кинических проявлений ИБС рекомендуется проводить раннюю профилактику метаболических нарушений функции эндотелия, оксидантного статуса, ремоделинга межклеточного матрикса природным' метаболическим корректором на основе Эхинохрома А "Тимарин" ("Способ' коррекции нарушения, липидного обмена" патент № 2337696 опубликовано от 10.11.2008 Бюл. №31; "Способ коррекции ч эндотелиальной дисфункции" патент № 2359686 опубликовано 27.06.2009 Бюл. №18).

5. Для характеристики состояния оксидантной системы для лабораторий предлагается "Способ оценки оксидантного статуса организма" (патент № 2407450 опубликовано 27.12.2010 Бюл. № 36).

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Лупач, Наталья Михайловна

1. Алмазов, В.А. Эндотелиальная дисфункция у больных с дебютом ишемической болезни в разном возрасте / В.А. Алмазов, O.A. Беркович, М.Ю. Ситникова // Кардиология. 2001. - № 5. - С. 26-29.

2. Альбумин сыворотки крови в клинической медицине. Кн. 2 // под ред. Ю.А. Грызунова, Г.Е. Добрецова. М. : ГЭОТАР. - 1998. - 440 с.

3. Андреева, O.JI: Изменение связывающих центров альбумина при остром инфаркте миокарда / O.JI. Андреева, Г.Е. Добрецов, JI.T. Шмелева // Кардиология. 1997. - № 9. - С. 68-69.

4. Антиоксидант Гистохром: влияние на перекисное окисление липидов и реологические свойства крови у больных нестабильной стенокардией / А.Н. Закирова, A.B. Лебедев, В.В. Кухарчук и др. // Терапевтический архив. — 1996. -№ 8. — С. 12-14.

5. Аронов, Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза / Д.М. Аронов. -М. : Триада-X, 2000.-С. 17-18.

6. Атеросклероз и окислительные процессы. Новые способы оценки окислительной модификации белков / Ю.И. Рагино, В.А. Баум, Я.В. Полонская и др. // Бюлл. Сиб. Отд. РАМН. 2006. - № 4 (122). - С. 67-73.

7. Афанасьев, С.А. АТФ-сберегающий эффект Гистохрома при острой ишемии миокарда больных ишемической болезнью сердца / С.А. Афанасьев, Т.В. Ласукова, A.M. Чернявский // Бюлл. экспериментальной биологии и медицины. 1997. - Т. 124, № 12. - С. 669-671.

8. Бабак, О.Я. Роль ренин-ангиотензиновой системы в ремоделировании сердца и сосудов / О.Я. Бабак, H.A. Кравченко // Украинский терапевтический журнал. — 2005. № 5. — С. 89-97.

9. Бахтияров, Р.З. Современные истоки исследования функции эндотелия / Р.З. Бахтияров // Российский кардиологический журнал. 2004. -№ 2. - С. 76-79.

10. Бувальцев, В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний / В.И. Бувальцев // Международный медицинский журнал. 2001. - № 3. - С. 202—209.

11. Бурлакова, Е.Б. Биоантиоксиданты: новые идеи и повторение пройденного // Биоантиоксиданты : : мат. Междунар. симп. Тюменского государственного университета.- Тюмень : изд-во ТГУ, 1997. С. 3-4.

12. Владимиров, Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю.А. Владимиров, А.И. Арчаков. М, 1972. - 252 с.

13. Влияние отечественных антиоксидантных препаратов на антиоксидантный статус и процессы перекисного окисления липидов в плазме крови у больных ИБС с гиперлипидемией / О.Л. Белая, JIM. Байдер, В.И.

14. Калмыкова, З.В. Куроптева // Сб. тез. докл. III съезда биофизиков России, Воронеж, 24-29 июня 2004 г. Воронеж, 2004. - С. 56-57.

15. Волков, В.И. Изменение уровня матриксной металлопротеиназы-9 у больных стабильной и нестабильной стенокардией. / B'.Mi Волков, Д.Н. Калашник, С.А. Серик // Украинский терапевтический журнал. — 2006. — № V. С. 4-7.

16. Голиков, А.П. Влияние мексикора на окислительный стресс / А.П. Голиков, Б.В. Давыдов, Д.В. Руднев // Кардиология. — 2005. — № 7. — С. 21—26.

17. Грацианский, H.A. Связь реакции коронарных артерий на внутрикоронарное введение ацетилхолина с факторами риска ишемической болезни сердца / H.A. Грацианский, Д.В. Качалков, С.А. Давыдов // Кардиология. 1994. - № 12. - С. 21-27.

18. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. 2005. -Том 8, № 2. - С. 26-47.

19. Диагностическое значение транспортных свойств альбумина и содержания в крови тропонина Т при инфаркте миокарда / В.Н. Титов, И.И. Староверов, В.А. Амелюшкина и др. // Клиническая лабораторная диагностика. 2002. - № 1. - С. 3-6.

20. Дудкова, В.А. Атеросклероз сосудов сердца и головного мозга / В.А. Дудкова, P.C. Карпов. Томск : SST, 2002. - 416 с.

21. Задионченко, B.C. Оксид азота и ишемическая болезнь сердца // Российский кардиологический журнал. — 2002. — № 2. — С. 63—66.

22. Зайцев, В.Г. Методологические аспекты исследований свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма / В.Г. Зайцев // Вестник Волгоградской медицинской академии : сб. трудов. -Т. 54, Вып. 4. Волгоград, 1998. - С. 49-53.

23. Зарубина, Е.Г. Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе сочетанных сердечно-легочных заболеваний / Е.Г. Зарубина, А.Е. Мишина, М.М. Осадчук // Клиническая медицина. 2006. — № 5. - С. 31-34.

24. Зенков, Н.К. Окислительный стресс. Биохимические и патофизиологические аспекты / Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, Е.Б. Меныцикова. -М.: Наука/Интерпериодика, 2001. — 490 с.

25. Зотова, И.В. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза / И.В. Зотова // Кардиология. 2002. - № 4. - С. 58-67.

26. Иванов, Е.М. Многофакторная немедикаментозная профилактика атеросклероза / Е.М. Иванов, М.В. Антонюк // Бюлл. Сиб. Отд. РАМН. 2006. -№2(120).-С. 147-154.

27. Изменение связывающих свойств альбумина в диагностике инфаркта миокарда: альбумин и транспорт жирных кислот / В.Hi Титов, И.И. Староверов, В.А. Амелюшкина и др. // Кардиология. 2001. - № 10. - С. 1923.

28. Капелько, В.И. Убихинон: роль в метаболизме клеток и применение в кардиологии / В.И. Капелько // Кардиология. 2004. - № 7. - С. 72-76.

29. Карпов, Ю.А. Воспаление и атеросклероз: состояние проблемы и нерешенные вопросы / Ю:А. Карпов, Е.В. Сорокин, O.A. Фомичева // Сердце. 2003. - № 4 (2). - С. 190-192.

30. Константинов, В.О. Доклинический атеросклероз (диагностика и лечение) / В.О. Константинов // СПб. : Инкарт, 2006. С. 20-22.

31. Королева, О.С. Биомаркеры в кардиологии: регистрация внутрисосудистого воспаления / О.С. Королева, Д.А. Затейщикова // Фарматека. 2007. - № 8/9. - С. 30-36.

32. Кулинский, В.И. Активные формы, кислорода и оксидативная модификация макромолекул: польза, вред и защита / В.И. Кулинский // Соросовский образовательный журнал. 1999. — № 1. - С. 2-7.

33. Лайнен, Г.Р. Матриксные металлопротеиназы и фибринолитическая активность клеток / Г.Р. Лайнен // Биохимия. 2002. - Т. 67, № 1. - С. 107115.

34. Ланкин, В.З. Антиоксиданты в комплексной терапии атеросклероза: pro et contra / В.З. Ланкин // Кардиология. 2004. - № 2. - С. 72-80.

35. Ланкин, В.З. Антиоксиданты в профилактике и комплексной терапии атеросклероза / В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, В.В. Кухарчук // Фундаментальные исследования и прогресс кардиологии : сб. трудов научной сессии. Машмир ; Москва, 2002. - С. 141-146.

36. Ланкин, В.З. Свободно-радикальные процессы в норме и при патологических состояниях : пособие для врачей / В.З: Ланкин, А.К. Тихазе, Ю.Н. Беленков:- Изд. второе, испр. и дои. М. : РКНПК МЗ РФ. - 2001.-78с. ■■■'•'

37. Ланкин,: В.З: Свободнорадикальные' процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы / В.З. Ланкин // Кардиология. 2000; - № 7. — С. 48-61.

38. Лопухин, Ю.М. Конформационные изменения молекулы альбумина: новый тип реакции на патологический процесс 7 Ю.М. Лопухин; Г.Е. Добрецов, Ю.А. Грызунов // Бюл. экспериментальной биологии и медицины. 2000. -№ 130. - С. 4-9.

39. Лутай, М.И. Разрыв атеросклеротической бляшки и его клинические последствия. Можно ли предотвратить коронарную катастрофу? / М.И. Лутай II Украинский кардиологический журнал. 2002. - № 5. - С. 45-49.

40. Мазур, H.A. Дисфункция эндотелия, монооксид азота и ишемическая болезнь сердца / H.A. Мазур // Терапевтический архив. 2003. — №3.-С. 84-86.

41. Мазурец, А.Ф. Патологический альбумин крови при поражениях миокарда различного генеза / А.Ф. Мазурец // Советская медицина. 1988. -№ 11.-С. 6-8.

42. Мельник, И.А. Новый способ оценки транспортной функции сывороточного альбумина / И. А. Мельник, П.В. Барановский, Л.И. Нестеренко // Лабораторное дело. 1985. — № 4. — С. 202-204.

43. Металлопротеиназы матрикса нормальных тканей человека / П.З. Хасигов, О.В. Подобед, С.А. Кцоева и др. // Биохимия. 2001. — № 66 (2). - С. 167-179.

44. Намаканов, В.А. Эндотелиальная дисфункция* при артериальной гипертензии фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний / В.А. Намаканов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2005. — Т. 4, № 6 (Ч. 2).-С. 98-101.

45. Насонов, Е.Л. Антифосфолипидный синдром / Е.Л. Насонов. — М. : Литература, 2004. — 436 с.

46. Оганов, Р.Г. Национальные клинические рекомендации ВНОК. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза (IV пересмотр) / Р.Т. Оганов, М.Н. Мамедов М., 2009. - 392 с.

47. Остроумова, О.Д. Дисфункция эндотелия при сердечно-сосудистых заболеваниях (по материалам XIII Европейской конференции по артериальной гипертензии) / О.Д. Остроумова, Р.Э. Дубинская // Кардиология. 2005. - № 2. - С. 59-63.

48. Панченко, Е.П. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии / Е.П. Панченко, А.Б. Добровольский. М. : Спорт и культура, 1999. — 464 с.

49. Паршина, С.С. Современные представления о биологических эффектах оксида азота и его роли в развитии кардиоваскулярной патологии / С.С. Паршина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2006. — № 5l).-C. 88-94.

50. Перекисное окисление и стресс // В.А. Барабой, И.И. Брехман, В.Г. Голотин и др. СПб. : Наука, 1992. - 148 с.

51. Писаржевский, С.А. Проницаемость эндотелия и атеросклероз / С.А. Писаржевский // Кардиология. 2005. - № 12. — С. 27-42.

52. Плавинский, C.JI. Место антиоксидантов в арсенале современной медицины. Систематический обзор / C.JI. Плавинский, С.И. Плавинская // Проблемы здоровья населения / под ред. К.Д. Даншевского. — М. : Медиасфера. 2005. - С. 49-71.

53. Прогностическая значимость протеаз у больных плоскоклеточными карциномами головы и шеи / Е.В. Клишко, И.В: Кондакова, E.JI. Чойнзонов, О.С. Васильева // Бюлл. Сиб. Отд. РАМН: 2005. - № 2 (116). - С. 82-92.

54. Роль дисфункции эндотелия в патогенезе атеросклероза / E.H. Воробьева, Г.И. Шумахер, И.В. Осипова и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006. - №-5 (6). - С. 129-135.

55. Роль металлопротеиназ матрикса в развитии диабетической нефропатии / П.З. Хасигов, С.А. Кцоева, Т.М. Гатагонова и др. // Биохимия. -2000. Т. 65, № 5. - С. 613-619.

56. Руководство Национальной академии клинической биохимии по-лабораторной медицинской практике использования биохимических маркеров при OKG и СН // Лабораторная диагностика. 2008. - № 1 (17). - С. 13—32.

57. Скулачев, В.П. О биохимических механизмах эволюции« и роли кислорода / В.П. Скулачев,// Биохимия. 1998. - Т. 63, № 11. - С. 1570-1579.

58. Современные* лабораторные маркеры в определении прогноза при остром коронарном синдроме и. мониторинге1 терапии / Л.Б. Гайковая, Г.А. Кухарчук, H.H. Нестерова и др. // Вестник аритмологии. 2009. - № 58. - С. 52-59.

59. Соловьева, Н.И. Матриксные металлопротеиназы и их биологические функции / Н.И. Соловьева // Биоорганическая химия. 1998.1. Т. 24, № 4. С. 245-255.

60. Состояние перекисного окисления липидов у больных ишемической болезнью сердца / В.А. Барсель, И.С. Шедрина, В.Д. Вахляев и др. // Кардиология. 1998. - № 5. - С. 18-20.

61. Титов, В.Н. Общность»атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклероза как воспалительного процесса / В.Н. Титов // Российский кардиологический журнал. — 1999. — № 5. — С. 23-31.

62. Фармазюк, В.Е. Изменение белок-липидных взаимодействий при перекисном окислении липопротеидов сыворотки крови / В.Е. Фармазюк // Доклады АН СССР. 1982. - Т. 263, № 2. - С. 407-500.

63. Фармазюк, В.Е. Сывороточные липопротеиды человека в норме и патологии / В.Е. Фармазюк // Успехи биол. химии. 1985. - Т. 26. - С. 218— 245.

64. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертонией- и ишемической болезнью сердца / Д.А. Затейщиков, Л.О. Минушкина, О.Ю. Кудряшова и др. // Кардиология. 2001. - № 6. - С. 14-17.

65. Чазов, Е.И. К вопросу об атеротромботической болезни / Е.И Чазов // Кардиология. 2001. - № 4. - С. 4-7.

66. Шахнович, P.M. Маркеры воспаления и ОКС / P.M. Шахнович, А.Б. Басинкевич // Кардиология СНГ. 2005. - Т. 3, № 1. - С. 58-64.

67. Шевченко, О.П. Статины / 0.П. Шевченко, А.О. Шевченко. — М. : Реафарм, 2003. С. 24-27.

68. Altman, R. Risk factors in coronary atherosclerosis athero-inflamation: the meeting point / R. Altman // Thrombosis J. 2003. - № 1. - P. 4-12.

69. Anderson, T.J. Assessment and treatment of endothelial dysfunction in humans / T.J. Anderson // J. Am. Cell. Cardiol. 1999. - № 34 (3). - P. 631-638.

70. Angiotensin II angiogenic effect in vivo involves vascular endothelial growth factor and inflammation related pathways / R. Tamarat, J.S. Silvestre, M. Durie et al. // Lab. Invest. 2002. - Vol. 82, № 6. - P. 547-562.

71. Antidiabetic PPAR-activator rosiglitasone reduces MMP-9 serum levels in type 2 diabetic patients with coronary artery disease / N. Marx, J. Froehlich, L. Siam et al. // Arterioscler. Thromb. Vase Biol. 2002. - Vol. 23. - P. 283-288.

72. Arterial injury by cholesterol oxidation products causes endothelial dysfunction and arterial wall cholesterol, accumulation / J.X. Rong, S. Rangaswamy, L. Shen et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1998. - № 18. -P. 1885-1894.

73. Atherosclerotic arterial remodeling and the localization of macrophages and matrix metalloproteinases 1, 2 and 9 in the human coronary artery / J.G.

74. Pasterkamp, A.H. Schoneveld, D J. Hijnen et al. // Atherosclerosis. 2000. - Vol. 150.-P. 245-253.

75. Autoantibody against oxidized LDL and progression of carotid atherosclerosis / J.T. Salonen, S. Yla-Herttuala, R. Yamamoto et al. // Lancet. -1992. № 339. - P. 883-887.

76. Balligand, J.I. Control of cardiac muscle function by endogenous nitric oxide signallic system / J.I. Balligand, R.A. Kelly, P.A. Marsden // Proc. Nat. Acad. Sei. USA: 1993. - Vol. 90. - P. 347-351.

77. Barton, M. The therapeutic potential of endothelin receptor antagonists in cardiovascular disease / M. Barton, W. Kiowski // Curr. Hypertens. Rep. — 2001. -Vol. 3.-P. 322-330.

78. Behrendt, D: Endothelial function: from vascular biology to clinical applications / D. Behrendt // Am. J. Cardiol. 2002. - Vol. 90. - P. 40^18.

79. Bendeck, M.P. Inhibition of matrix metalloproteinase activity inhibits smooth muscle cell migration but not neointimal thikening after arterial injury / M.P. Bendeck, C. Irvin, M.A. Reidy // Circ. Res. 1996. - Vol. 78. - P. 38-43.

80. Biomarkers of vascular disease linking inflammation to endothelial activation (part II) / P. Szmitko, C. H. Wang, R.D. Weisel et al. // Circulation. -2003. Vol. 108. - P. 2041-2048.

81. Botker, H.E. Endothelial dysfunction in syndrome X contrasts normal endothelial dysfimctionnn variant angina / H.E. Botker, H.S. Sonne, K.E. Sorensen // E. Heart. J. 1995. - Vol. 16, № 8. - P. 492-493.

82. Cai, H. Endothelial dysfunction in cardiovascular disease. The role of oxidant stress / H. Cai, D.G. Harrison // Circ. Res. 2004. - № 87. - P. 840-844.

83. Cardiac remodeling after long termnorepinephrine treatment in rats / Y. Wada, S. Kato, K. Okamoto et al. // Cardiovasc. Res. 2001. - Vol. 52. - P. 265273.

84. Characterization of the Co2+ and Ni2+ binding amino acid residues of the N-terminal human albumin / D. Bar-Or, G. Curtis, N. Rao et al. // Eur. J. Biochem. 2001. - Vol. 268. - P. 42-47.

85. Cheraskin, A.E. Antioxidants in health and disease / A.E. Cheraskin // J. Am. Optom. Assoc. 1996. -№ 67 (1). - P. 50-57.

86. Chronic endothelin antagonism preserves coronary endothelial function in experimental hypercholesterolemia / P.J.M. Best, C.J. McKenna, D. Hasdai et al. // Circulation. 1999. - Vol. 99. - P. 1747-1752.

87. Clroux, J. Endotelium: a new target for cardiovascular therapeutics / J. Clroux // J. Am. Cell. Cardiol. 2000. - № 1. - P. 67-70.

88. Concentration of Mn-superoxide dismutase in serum in acute myocardial infarction / A. Usui, K. Kato, H. Tsuboi et al. // Clin. Chem. 1991. -№ 37. -P.45 8-461.

89. Contribution of plasma matrix metalloproteinases to development of left ventricular hypertrophy and diastolic dysfunction in hypertensive subjects / M. Saglam, O. Kapakaya, A. Esen et al. // Tohoku J. Exp. Med. 2006. - Vol. 208. -P. 117-122.

90. Das, U.N. Free radicals, cytokins and nitric oxide in cardiac failure and myocardial infarction / U.N. Das // Mol. Cell. Biochem. 2000. - № 215. - P. 145152.

91. Davignon, J. Low-density lipoprotein independent effects of statins / J. Davignon, R. Laaksonen // Curr. Opin. Lipidol. 1999. - Vol. 10. - P. 543-559.

92. Davignon, J. Role of endothelial dysfunction in atherosclerosis / J. Davignon // Circulation. 2004« - Vol. 109. - P. 27-32.

93. Differential expression of matrix metalloproteinases after stent implantation and balloon angioplasty in the hypercholesterolemic rabbit / L.J. Feldman, M. Mazighi, A. Scheuble et al. // Circulation. 2001. - Vol. 103. - № 25. -P. 3117-3122.

94. Dupuis, J. Mechanisms of acute coronary syndromes and the potential role of statins / J. Dupuis // Atheroscler. 2001. - Vol. 2, № 1. - P. 9-14.

95. Endotelial dysfunction ku hypertension / S. Taddei, L. Ghiadoni, A. Virdis et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2001. - Vol. 13, № 3. - P. 205-210.

96. Endothelial dysfunction of the non-infarct related, angiographically normal, coronary artery in patients with an acute myocardial infarction / M. Heras, G. Sanz, E. Roig et al. // Eur. Heart. J. 1996. - Vol. 17. - P. 715-721.

97. Endothelin in coronary endothelial dysfunction and early atherosclerosis in humans / A. Lerman, D.RJ. Holmes, M.R Bell et al. // Circulation. 1995. -Vol. 92.-P. 2426-2431.

98. Esterbauer, H. The role lipid peroxidathion and antioxidants in oxidathion modificathion / H. Esterbauer, J. Gebicki, H. Puhi // Free Rad. Biol. — 1992.-Vol. 13.-P. 341-390.

99. Evidence for endothelial dysfunction and enhanced vasoconstriction inmyocardial bridges / F.E. Kuhn, K. Reagan, E.R. Mohler et al. // Am. Heart. J. -1991.-Vol. 122, №6.-P. 1764-1766.

100. Extracellular superoxide dismutase regulates cardiac function and fibrosis / C.R. Kliment, H.B. Suliman, J.M. Tobolewski et al. II J. Mol. Cell. Cardiol. 2009. - № 47, № 5. - P. 730-742.

101. Fornoni, A. Metabolic syndrome and endothelial dysfunction- / A. Fornoni, L. Raij // Curr. Hypertension Reports. 2005. - Vol. 7. - P. 88-95.

102. Functional polymorphism in the regulatory region of gelatinase B gene in relation to severity of coronary atherosclerosis / B. Zhang, Y. Shu, S.M. Herrmann et al. // Circulation. 1999. - Vol. 99. - P. 1788-1794.

103. Galis, Z.S. Matrix metalloproteinases in vascular remodeling and atherogenesis: the good, the bad, and the ugly / Z.S. Galis, J .J: Khatri // Circ. Res. -2002. Vol. 90. - P. 251-262.

104. Halliwell, B. Lipid peroxidation, antioxidants and cardiovascular disease: how should we move forward? / B. Halliwell // Cardiovasc. Res. — 2000. -№47.-P. 410-418.

105. Haplotypic-analysis of the MMP-9 gene in relation to coronary artery disease / A.R. Morgan, B. Zhang, W. Tapper et al. // J. Mol. Med. 2003. - Vol. 81. — № 5. — P. 326.

106. He, Q. Isolation of rat heart endotelial cells and pericytes; evalution of their role in'the formation of extracellular matrix components / Q. He, M.J. Spiro // J. Mol. Cell. Cardiol. 1995. - Vol. 27. - P. 1173-1183.

107. Heinecke, J.W. Mass spectrometric guanthification of amino acidooxidathion products in protein : insights into passways that pro-mate LDL oxidathion in human arthery wall / J.W. Heinecke // FASEB. J. (Federation of

108. American Societies for Experimental Biology). 1999. - Vol. 13, № 10. - P. 11131120.

109. Herrmann, J. The endothelium: dysfunction and beyond / J. Herrmann, A. Lerman // J. Nuclear. Cardiology. 2001. - Vol. 8. - P. 197-206.

110. High throughput mRNA profiling highlights assosiations beetween miocardial infaction and aberrant expression of inflammatory molecules in blood cells / S.V. Wittinger, C.J. Dodden, C.A. Spec et al. // Blood. 2005. - Vol. 105. -№5.-P. 2000-2006:

111. HMG-CoA reductase inhibitors reduce MMP-9 secretion by macrophages / S. Bellosta, D. Via, P. Canavesi et al. // Arterioscler. Thromb. Vase Biol.-1998.-Vol. 18r-P. 1671-1678.

112. Hydroxy-methylglutarylcoenzyme A reductase inhibition promotes endothelial nitric oxide synthase activation through a decrease in caveolin abundance / O. Feron, C. Dessy, J.P. Desager et al. // Circulation. 2001. - Volt 103.-P. 113-118.

113. Iceda, U. Matrix-metalloproteinases and coronary artery diseases / U. Ikeda, K. Shimada // Clin. Cardiol. 2003. - Vol. 26. - P. 55-59.

114. Identificationi of 92-kD gelatinase in human coronary atherosclerotic lesions: association-of active enzyme synthesis with unstable angina / D.L. Brown, M.S. Hibbs, M. Kearney et al. // Circulation. 1995. - Vol. 91. - P. 2125-2131.

115. Increased expression of matrix metalloproteinases and matrix degrading activity in vulnerable regions of atherosclerotic plagues / Z.S. Galis, G.K. Sukhova, M.W. Lark et al. // J. Clin. Invest. 1994. - Vol. 94. - P. 2493-2503.

116. Increased matrix metalloproteinase-9 activity in unstable carotid plaques: a potential role in acute plaque disruption / I'.M. Loftus, A.R. Naylor, S. Goodall et al. // Stroke. 2000. - Vol. 31. - P. 40-47.

117. Inducible nitric oxide synthase activaty in myocardium after infaction in rabbit / R. Dudec, S. Wildhirt, A. Confort et al. // Biochem. Biophis. Res. Comman.- 1994.-Vol. 205.-P. 1671-1680.

118. Inflammatory and thrombotic mechanisms in coronary atherosclerosis / D. Tousoulis, G. Davies, C. Stefanadis et al. // Heart. 2003. - № 89. - P. 993997.

119. Influences of matrix metalloproteinase-3 gene variation on extent of coronary atherosclerosis and risk of myocardialinfarction / S. Beyzade, S. Zhang, Y.K. Wong et al. // J. Am. Cell. Cardiol. 2003. - Vol. 41, № 12. - P. 2130-2137.

120. Inverse relationsip between circulating oxidized low density lipoprotein and anti-oxLDL antibody levels in healthy subjects / T. Shoji, J. Nishizawa, M. Fukumoto, K. Shimamura // Atherosclerosis. 2000. - № 148. - P. 171-177.

121. Involvement of glycation and oxidative stress in diabetic macroangiopathy / N. Taniguchi, H. Kaneto, M. Asahi et al. // Diabetes. — 1996. -Vol. 45.-P. 81-83.

122. Kameda, K. Correlation of oxidative stress with activity of matrix metalloproteinases in- patients with coronary artery disease / K. Kameda, T. Matsunaga, N. Abe // Eur. Heart. J. 2003. - Vol. 24. - P. 2180-2185.

123. Kelly, R.A. Nitric oxide and cardiac function / R.A. Kelly, J.L. Baffigand, T.W. Smith // Circ. Res. 1996. - Vol. 79. - P. 363-380.

124. Koschinsky, M.L. Lipoprotein and atherosclerosis: New perspectives on the mechanism of action of an enigmatic lipoprotein / M.L. Koschinsky // Curr. Atherosclerosis Rep. 2005. - Vol. 7. - P. 389-395.

125. Landmesser, U. Endothelial function: a critical determinant in atherosclerosis? / U. Landmesser, B. Hornig, H. Drexler // Circulation. 2004. -Vol. 109.-P. 27-33.

126. Langsjoen, P.N. Overview of the use COQ 10 in cardiovascular disease / P.N. Langsjoen, A.M. Langsjoen // Bio. Factors. 1999. - Vol. 9. - P. 273-284.

127. Lefer, A. Oxidative stress in cardiac disease / A. Lefer, D.N. Granger 11 Am. J. Med. 2000. - Vol. 109. - P. 315-323.

128. Libby, P. Inflamation and atherosclerosis / P. Libby, P.M. Ridker, A. Maseri // Circulation. 2002. - № 105. - P. 1135-1143.

129. Libby, P. Molecular bases of acute coronary syndromes / P. Libby // Circulations. 1995. - Vol. 91. - P. 2844-2850.

130. Libby, P. Vascular biology of atherosclerosis: overview and state of the art'/ P. Libby // Am. J. Cardiol! 2003. - № 91. - P. 3-6.

131. Lindsay, M. Dunn TIMP-1 a marker left ventricular diastolic disfunction and fibrosis in hypertension / M. Lindsay, P.F. Maxeell // Hypertension. -2002.-Vol. 40.-P. 136-141.

132. Lipid lowering by diet reduses matrix metalloproteinase activity and increase collagen content of rabbit ateroma: a potential mechanism of lesion stabilisation / M: Aicawa, E. Rabkin, Y. Okada et al. // Circulation. 1998. - Vol: 97. - P. 2433-2444.

133. Lipoprotein a enchanse the expression of intracellular adhesion molecur-1 in cultured human umbilical vein endotelian cells / Sh. Takami, Sh. Yakashita, Sh. Kihara et al. // Circulation: 1998. - Vol. 97. - P. 721-728.

134. Locaslo, J. Oxidative stress in endothelial cell dysfunction and thrombosis / J. Locaslo // Pathophisiol. Haemost. Thromb. 2002. - Vol. 32. — P. 359-360.

135. Matrisan, L.M. The matrix-degrading metalloproteinases / L.M. Matrisan // Bio. Essay. 1992. - Vol. 14. - P. 455-463.

136. Maxwell, S.R. Coronary artery disease free radical damage, antioxidant protection and the role of homocysteine / S.R. Maxwell // Basic. Res.

137. Cardiol.-2000.-№95.-P. 165-171.

138. Mclnture, M. Endotelial function in hypertension, the role of superoxide anion / M. Mclnture, D.F. Bohr, A.F. Dominiczak // Hypertension. -1999.-№34.-P. 539-545.

139. Mechanisms underlying endothelial dysfunction in diabetes mellitus / U. Hink, H. Li, H. Mollnau et al. // Circ. Res. 2001. - Vol. 88. - P. 14-22.

140. MRC/BHF heart protection study of antioxidant vitamin supplementation in120536 high-risk individuals: a randomised' placebo-controlledf trial / Heart Protection Study Collaborative Group // Lancet. — 2002. — Vol. 360. -P. 23-33.

141. Naqase, H. Activation mechanisms of matrix metalloproteinases J H. Naqase //Biol. Chem. 1997. - Vol. 378. - P. 151-160.

142. Nedelicovic, Z.S. Mechanisms of oxidative stress and vascular dysfunction / Z.S. Nedelicovic, N. Gokce, J. Loscalzo // Postgrad. Med. J. 2003. -№79.-P. 195-200.

143. New markers of inflammation and endotelial cell activation (Part I) / P.E. Szmitko, C.H. Wang, R.D. WeiseLet al. // Circulation. 2003. - № 108. - P. 1917-1923.

144. Nicholls, M.G. The renin-angiotensin system in the twenty-first century / M.G. Nicholls, J.I. Robertson, T. Inagami // Blood Press.

145. Nitric oxide synthase activates in* human myocardium / A. de Belder, M.W. Radomsci, H.J. Why et al. // Lancet. 1993. - Vol. 341. - P. 84-85.

146. Nitric oxide-mediated" flow-dependent dilatation is impaired in coronary arteries in patients with coronary spastic angina / K. Kugiyama, M. Ohgushi, S. Sugiyama et al. // J. Am. Cell. Cardiol. 1997. - № 30. - P. 920-926.

147. O'Donnell, V.B. Interaction between nitric oxide and lipid oxidation pathways: implication for vascular disease / V.B. O'Donnell, B.A. Freeman // Circ. Res.-2001.-№ 88.-P. 12-21.

148. Oliveira, G.H. Novel serologic markers of cardiovascular risk / G.H. Oliveira // Curr. Atherosclerosis Rep. 2005. - Vol. 7. - P. 148-154.

149. Oxidative stress and homocystein in coronary artery disease / V. Cavalca, G. Cighetti, F. Bamonti et al. // Clin. Chemistry. 2002. - № 47. - P. 887-892.

150. Peripheral blood levels of matrix metalloproteinase-2 and -9 are elevated, in patients with* acute coronary syndromes / H. Kai, H. Ikeda, H. Yasukawa et al. // J. Am. Cell. Cardiol. 1998. - Vol. 32. - P. 368-372.

151. Peripheral blood levels of matrix metalloproteinases-2 and -9 are elevated in patients with acute coronary syndromes / K. Hisashi, I. Hisao, Y. Hideo et al. // JACC. 1998. - Vol. 32, № 2. - P. 368-372.

152. Pharmacological control of the mevalonate pathway: effect on arterial smooth muscle cell proliferation / M. Raiteri, L. Arnaboldi, P.* McGeady et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997. - Vol. 281. - P. 1144-1153.

153. Plasma concentrations and genetic variation of matrix metalloproteinase-9 and- prognosis of patients with cardiovascular disease / S. Blankenberg, H.J. Rupprecht, O. Poirier et ah // Circulation. 2003. - Vol. 107, № 12.-P. 1579-1585.

154. Polymorphisms in the promoter regions of MMP-2, MMP-3, MMP-9 and MMP-12 genes as determinants of aneurysmal coronary artery disease / N. Lamblin, C. Bauters, X. Hermant et al. // J. Am. Cell. Cardiol. 2002. - Vol. 40, № l.-P. 43—48.

155. Prognostic value of a multimarker approach for patients presenting to hospital with acute chest pain / C.J. McCann, B.M. Glover, I.B. Menown et al. // Am. J. Cardiol. 2009. -№4 (103). - P. 109-142.

156. Regular physical activity prevents age-related desline in. plasma antioxidant capacity and endothelium-dependent vasodilatation of conduit artery / Y. Plantiga, L. Ghiadori, F. Eranzoni et al. // Jt Hypertens. 2004. - Vol. 22, № 2. -P. 228.

157. Relationship of C-reactive protein to presence and-severity of coronary atherosclerosis with stable angina pectoris or pathological exercise tests / J. Veselka, S. Prochazkova, R. Duchonova et al. // Coron. Artery Disease. 2002'. -Vol. 13. -P.151-154.

158. Rich, S. Endothelial receptors blockers in cardiovascular disease / S. Rich, W. McLaughlin // Circulation. 2003. - Vol: 108. - P. 2184^-2190.

159. Ridker, P.Mi Evaluating novel cardiovascular risk factor can we better predict heart attack? / P.M. Ridker // Intern. Med. 1999. - № 130. - P. 933-937.

160. Ridker, P.M. Role of inflammation in the development of atherosclerosis / P.M. Ridker // Eur. Heart. J. 2000. - № 2 - P. 57-58.

161. Risk prediction by multiple biomarker testing in stabilized patients after an episode of acute coronary syndrome / K.M. Eggers, H. Garmo, B. Lagerqvist et al. // Eur. Heart. J. 2008. - № 29. - P. 263.

162. Role of "Ischemia modified albumin", a new biochemical marker of myocardial ischemia, in the early diagnosis of acute coronary syndromes / M.K. Sinha, D. Roy, D.C. Gaze et al. // Emerg. Med. J. 2004. - Vol. 21, № 1. - P. 2934.

163. Role of prostacyclin in the cardiovascular response to tromboxane A27 Y. Cheng, S.C. Austin, B. Rossa et al. // Science. 2002. - № 296. - P. 539^541.

164. Ross, R. Atherosclerosis an.inflammatory disease / R. Ross // N. Engl: J. Med. - 1999. - Vol. 340. - P. 115-126.

165. Schachinger, V. Risk factors for coronary artery diseases differentially affect coronary vasoreactivity to different endothelium-mediated stimuli / V. Schachinger, J. Minners, A.M. Zeiher // E. Heart. J. 1995. - Vol. 16, № 8. - P. 492.

166. Schoonover, L.L. Oxidative stress and the role of antioxidants in cardiovascular risk reduction / L.L. Schoonover // Progr. Cardiovasc. 2001. — № 16.-P. 30-32.

167. Schulze, P.C. Oxidative stress and atherosclerosis / P.C. Schulze, R.T. Lee // Curr. Atherosclerosis Rep. 2005. - Vol. 7. - P. 242-248.

168. Serum metalloproteinase-9 levels in patients with' coronary artery-disease: a novel marker of inflammation / P. Ferroni, S. Basili', F. Martini et al. // J. Investig. Med. 2003. - Vol. 51, № 5. - P. 295-300.

169. Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure / A.V. Chobanian, G.I. Barcis, H:R. Black et al. // Hypertension. 2003. - Vol. 42. - P. 1206-1252.

170. Simon, A. Assessment of endothelial dysfunction and its clinical usefulness / A. Simon, A. Castro, J. Kaski // Rev. Esp. Cardiol. 2001. - № 54 (2). -P. 211-217.

171. Smooth muscle dysfunction occurs independently of impaired endothelium-dependent dilation in adults at risk of atherosclerosis / M.R. Adams, J. Robinson, R. McCredie et al. // J. Am. Cell. Cardiol. 1998. - Vol. 32, № 1. - P. 123-127.

172. Sorensen, K.E. Atherosclerosis in the human brachial artery / K.E. Sorensen, I.B. Kristensen, D.S. Celermajer // J. Am. Cell. Cardiol. 1997. - Vol. 29, №2.-P. 318-322.

173. Sousa, A. The biology of Matrix metalloproteinases / A. Sousa, S. R. Line // Rev. FOB. 2002. - Vol. 10. - № 1. - P. 1-6.

174. Spieker, L.E. Current strategies and perspectives for correcting endothelial dysfunction in atherosclerosis / L.E. Spieker, T.F. Luscher, G. Noll // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2001. - Vol. 38.-P. 35^41.

175. Stainton, M.P. Simple, efficient reduction column for use in automated determination of nitrate in water / M.P. Stainton // Anal. Chem. 1974. - Vol. 46, № 11.-P. 1616.

176. Statins suppress THP-1 cell migration and secretion of matrix metalloproteinase-9 by inhibiting geranylation / B. Wong, W.C. Lumma, A.M. Smith et al. // J. Leukoc. Biol. 2001. - Vol. 69. - P. 959-962.

177. Stefano, R. Angiogenesis as Risk Factor for Plaque Vulnerability / R. Stefano, F. Felice, A. Balbarini // Curr. Pharm. Des. 2009. - № 15 (10). - P.1095-1106.

178. Stetler-Stevenson, W.G. Tissue inhibitor of metalloproteinase (TIMP-2). A new member of the metalloproteinase inhibitor family / W.G. StetlerStevenson, H.C. Krutzsch, L.A. Liotta // J. Biol. Chem. 1989. - Vol. 264. - P. 17374-17378.

179. Studies on the role of lipid peroxidathion in human pathology / J. Glavind, S. Hartvann, J. Clemmensen et al. // Acta Pathol. Microbiolog. Scand. -1952.-Vol. 30.-P. 1-6.

180. Tappel, A.L. Measurement of and protection from in vivo lipid5 peroxidation / A.L. Tappel // Free Rad. Biol. 1980. - Vol. 4. - P. 1-47.

181. Tardif, J.C. Insights into oxidative stress and atherosclerosis / J.C. Tardif // Can. J. Cardiol. 2000. - № 16. - P. 2-A.

182. Tedgui, A. Anti-inflammatory mechanisms in the vascular wall / A. Tedgui, Z. Mallat // Circulation. 2001. - № 88. - P. 877.

183. Teerlink, J.R. Endothelins: pathophysiology and treatment implications in chronic heart failure / J.R. Teerlink // Cur. Heart. Failure Rep.' 2005. - Vol1. 2. -P. 191-197.

184. Temporal and topographic matrix metalloproteinase expression^ after vascular injury in mice / H.R. Lijnen, F. Lupu, L. Moons et al. // Thromb. Haemost. 1999. - Vol. 81. - P. 799-807.

185. The complex between a tissue inhibitor of metalloproteinases (TIMP-2) and 72-kDa progelatinase is a metalloproteinase inhibitor / H. Kolkenbrock, D. Orgel, A. Hecker-Kia et al.//Eur. J. Biochem. 1991.-Vol. 198.-P. 775-781.

186. The HMG-CoA reductase inhibitor simvastatin activates the protein kinase akt and promotes angiogenesis in normocholesterolemic animals / Y. Kureishi, Z. Luo, I. Shiojima et al. // Nat. Med. 2000. - Vol. 91. - P. 1004-1010.

187. The Interaction between coronary endothelial dysfunction, local oxidative stress, and endogenous nitric oxide in humans / S. Lavi, E.H. Yang, A. Prasad et al. // Hypertension. 2008. - № 51. - P. 127-133.

188. The roles of stromelysin-1 and the gelatinase gene polymorphism in stable angina / J.S. Kim, H.Y. Park, J.H. Kwon et al. // Yonsei. Med. J. 2002. -Vol. 43, №4.-P. 473-481.

189. The vascular-associated lymphoid tissue: a new site of local immunity / G. Milloning, Ch. Schwentner, P. Mueller et al. // Curr. Opin. Lipidol. 2001. -Vol. 12.-P. 547-553.

190. Thomsen, L.L. Tumor-dependent increased plasma nitrate concentrations as an indication of the antitumor effect of flavone-8-acetic acid» and analogues in mice / L.L. Thomsen, L.M. Ching // Cancer. Res. 1991. - Vol. 51. — P. 77-82.

191. Tiritilli, A. Nitric oxide, vascular protection factor, biology, physiological role and biochemistry of NO / A. Tiritilli // Presse. Med. 1998. -Vol. 27, №21.-P. 106-114.

192. Tran, T.L. Antioxidant supplements to prevent heart disease. Real hope or empty hype? / T.L. Tran // Posgrad. Med. 2001. - № 109.' - P. 109-114.

193. Uichi, D. Matrix metalloproteinases and coronary artery diseases / Dceda Uichi, Shimada Kazuyuki // Clin Cardiol. 2003. - Vol.26. - P.55-59.

194. Unger, T. The role of renin angiotensin system in the development of cardiovascular disease / T. Unger // Am. J. Cardiol. 2002. - Vol. 89; (2A). - P. 3A-9A.

195. Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG-CoA reductase inhibitors / U. Laufs, V. La Fata, J. Plutzky et al. // Circulation. 1998. -Vol. 97.-P. 1129-1135.

196. Van Wart, H.E. The cysteine switch: a principle of regulation of metalloproteinase activity with potential' applicability to the entire matrix metalloproteinase gene family / H.E. Van Wart // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1990. Vol. 87. - P. 5578-5582.

197. Vanhoutte, P.M. Endotelial dysfunction and aterosclerosis / P.M. Vanhoutte // Eur. Heart. J. 1997. - № 18. - P. 119-129.

198. Verma, S. Fundamentals of endothelial function for the clinical cardiologist / S. Verma // Circulation. 2002. - № 105. - P. 546-549.

199. Vogel, RA. Coronary risk factors, endothelial function, and atherosclerosis: a review / RA. Vogel // Clin. Cardiol. 1997. - № 20 (5). - P. 426-432.

200. Weber, K.T. Extracellular matrix remodeling in heart failure. A role for the novoangiotensin II generation / K.T. Weber // Circulation. 1997. - Vol. 96. -P. 4065-4082.

201. Weber, K.T. Local regulation of extracellular matrix structure / K.T. Weber, Y. Sun, L.C. Katwa // Herz. 1995. - Vol. 20. - P. 81-88.

202. Widimky, I. High levels of markers of endothelial dysfunction in pheochromocitoma /1. Widimky, O. Petrak, J. Mrazcovas // J. Hypertens. 2004. -Vol. 22, №2.-P. 184.

203. Willerson, J.T. Endothelial dysfunction / J.T. Willerson, D.J. Kereiakes // Circulation. 2003. - № 108. - P. 2060-2061.

204. Wilson, H.S. Enhanced coronary vasoconstriction to oxidative stress product, 8-epi-prostoglandini F28, in experimental hypercholesterolemia / H.S. Wilson, P.J.M. Best, L.O. Lerman // Cardiovasc. Res. 1999. - Vol. 44. - P. 601607.

205. Witz, G. Biological interactions of a,ß-unsaturated aldehydes / G. Witz // Free Rad. Biol. 1989. - Vol. 7. - P. 333-349.

206. Witztum, J.L. Role oxidized low density lipoprotein in atherogenesis / J.L. Witztum, D. Steinberg // J. Clin. Invest. 1991. - Vol. 88. - P. 1785-1792.

207. Yamashita, J. Role of nitric oxide in the renal protective effects of ischemic preconditioning / J. Yamashita, M. Ogata; M. Itoh // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2003. - № 42 (3). - P. 419-427.

208. Ye, S. Influence of matrix metalloproteinase genotype on cardiovascular disease susceptibility and outcome / S. Ye // Cardiovasc. Res. -2006. Vol. 69, № 3. - P. 636-645.

209. Zweier, J.L. The role of oxidants and free radicals in reperfusion injury ^ J.L. Zweier, M.A. Talukder // Cardiovasc. Res. 2006. - Vol. 70, № 2. - ? 181-190.

Оглавление диссертации Лупач, Наталья Михайловна :: 2011 :: Владивосток

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Лупач, Наталья Михайловна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Лупач, Наталья Михайловна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций