Автореферат и диссертация по медицине (14.01.25) на тему:Место ингаляционного оксида азота в лечении больных острым респираторным дистресс-синдромом

На правах рукописи

ШТАБНИЦКИЙ Василий Андреевич

МЕСТО ИНГАЛЯЦИОННОГО ОКСИДА АЗОТА В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ РЕСПИРАТОРНЫМ ДИСТРЕСС-СИНДРОМОМ

14.01.25 - пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

6 КОЛ 2014

Москва - 2014

005554264

Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт пульмонологии» Федерального медико-биологического агентства России

Научный руководитель:

академик РАН, доктор медицинских наук, профессор Чучалин Александр Григорьевич

Официальные оппоненты:

Лещенко Игорь Викторович доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач РФ, ГБОУ ВПО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава РФ, кафедра фтизиатрии и пульмонологии, профессор кафедры

Кассиль Владимир Львович доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ, ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, кафедра анестезиологии и реанимации ФУВ, профессор кафедры

Ведущая организация: ФГБУ «Научно-исследовательский институт общей реаниматологии имени В.А. Неговского» РАМН

Защита состоится « 27 » ноября 2014 года в 14:00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.053.01 на базе ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России (105077, г. Москва, ул. 11-я Парковая, д.32)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России и на сайте www.pulmonology.ru

Автореферат разослан « » о ¿с 7" Л ¿Г/о'бОН года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук_

Анаев Эльдар Хусеевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) это диффузное воспалительное, связанное с повреждающим фактором, заболевание легких, которое характеризуется повышением проницаемости альвеолокапиллярной мембраны, формированием некардиогенного отека легких и снижением количества вентилируемых альвеол.

ОРДС характеризуется острым, до 7 дней, началом, появлением двусторонних инфильтратов на рентгенограмме или компьютерной томограмме (КТ) легких, и гипоксемией с индексом оксигенации Pa02/Fi02<300 мм рт.ст. при проведении искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и уровне РЕЕР>5 см вод.ст., при отсутствии клинических данных за левожелудочковую недостаточность [«Берлинское определение» V. Ranieri et al., 2012].

Летальность от ОРДС сильно варьирует, в зависимости от автора и давности публикации, и составляет от 30% до 60%, в последние годы наблюдается тенденция к снижению смертности от ОРДС [A. Fowler et al., 1983; R. Spragg et al., 2010].

Течение ОРДС характеризуется тяжелой гипоксемической дыхательной недостаточностью, рефрактерной к кислороду. Несмотря на тенденцию к снижению летальности, ОРДС продолжает оставаться одной из актуальных проблем пульмонологии и интенсивной терапии.

Одним из основных подходов способных улучшить прогноз при ОРДС является протективная ИВЛ с дыхательным объемом из расчета 6-8 мл/кг [Н. Weidemann et al., The ARDS Network study, 2000].

Показателем эффективности ИВЛ является возможность поддержания необходимой оксигенации и улучшение прогноза, при минимальном повреждении легких параметрами вентиляции.

Одним из методов дополнительной коррекции дыхательной недостаточности является использование ингаляционного оксида азота (iNO). Оксид азота (NO) является высоко реактивным газом, при ингаляции которого происходит расширение сосудов малого круга кровообращения, улучшение вентиляционно-перфузионного отношения и снижение фракции шунта. Применение ингаляционного оксида азота позволяет достичь целевых

з

показателей оксигенации на фоне более мягких параметров искусственной вентиляции легких.

Ингаляционный оксид азота используется для улучшения оксигенации у пациентов с ОРДС около 20 лет. Проведенные исследования показали высокую эффективность и безопасность применения iNO. Однако в рандомизированных исследованиях не удалось продемонстрировать эффект iNO на выживаемость больных или длительность нахождения на ИВЛ [R. Rossaint et al., 1993; D. Payen et al., 1999].

Проблема использования ингаляционного оксида азота остается не до конца решенной, не отработаны лечебные алгоритмы использования ингаляционного оксида азота при ОРДС. Место ингаляционного оксида азота в терапии больных с ОРДС до конца не определено. Несмотря на отсутствие улучшения прогноза, оксид азота возможно использовать как дополнительный метод улучшения оксигенации при рефрактерности к кислороду и проводимым методам респираторной поддержки. Остается неясной причина отсутствия ответа на терапию оксидом азота. Проведенные исследования не выявили определенной причины отсутствия ответа на терапию ингаляционным оксидом азота.

Цель исследования

Определить роль и место ингаляционного оксида азота в комплексной терапии больных ОРДС на фоне проведения ИВЛ.

Задачи исследования

1. Оценить влияние ингаляционного оксида азота на параметры оксигенации пациента (индекс оксигенации РаОг/РЮг, альвеоло-артериальный градиент А-а Ог, фракцию шунта Qs/Qt).

2. Показать возможность изменения параметров искусственной вентиляции легких после улучшения оксигенации.

3. Изучить состояние центральной гемодинамики и кислородного транспорта у пациентов с ОРДС после ответа на ингаляционный оксид азота и изменения параметров ИВЛ.

4. Выявить причину отсутствия ответа на терапию ингаляционным оксидом азота и факторы, влияющие на чувствительность к терапии.

5. Исследовать влияние терапии ингаляционным оксидом азота на показатели летальности пациентов с ОРДС.

Научная новизна

По результатам проведенного исследования впервые:

• охарактеризована роль ингаляционного оксида азота при ОРДС;

• проведен анализ причин отсутствия ответа на терапию ингаляционным оксидом азота;

• представлены данные аутопсии, которые показали гетерогенную картину повреждения легких и отсутствие прямой связи с ответом на ингаляционный оксид азота;

• показаны эффекты ингаляционного оксида азота на показатели кислородного транспорта у больных с ОРДС.

Практическая значимость

1. Представленные результаты исследования позволяют рекомендовать ингаляционный оксид азота как метод дополнительного улучшения оксигенации у пациентов с ОРДС на фоне ИВЛ.

2. В клинической практике врачи могут ориентироваться на показатели оксигенации и центральной гемодинамики, как на факторы, которые связаны с лучшим ответом на терапию ингаляционным оксидом азота.

3. В случае улучшения оксигенации возможно изменение параметров ИВЛ, что благоприятно сказывается на центральной гемодинамике и показателях доставки кислорода.

Внедрение в практику

В клиническую практику внедрен алгоритм использования оксида азота при ОРДС в отделении анестезиологии-реанимации КБ № 83 ФМБА России (ныне ГБУЗ ФНКЦ ФМБА России), и в отделении реанимации и интенсивной терапии ГБУЗ ГКБ № 57.

Связь с научными программами

Исследование выполнено в соответствии с планом научно-исследовательских работ ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России (номер государственной регистрации - 01201251846).

Апробация работы

Основные положения работы доложены и обсуждены на:

• Ежегодных национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 2010 г.; Уфа, 2011 г.; Москва, 2012 г.; Казань, 2013 г.);

• Научных сессиях ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России (Москва, 2011 и 2012 гг.);

• Ежегодном конгрессе Европейского Респираторного Общества (Барселона, 2013 г.);

• Ежегодном конгрессе Евро-Азиатского респираторного общества (Бишкек, 2013 г.);

• Заседаниях кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова (Москва, 2012, 2013 гг.);

• Совместном заседании Ученого совета ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России и кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова (Москва, июнь 2014 г.).

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 2 статьи в журналах, входящих в перечень рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 108 листах машинописи, иллюстрирована 14 рисунками, содержит 6 таблиц, состоит из введения, глав обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждения, выводов, заключения и приложений. Библиографический указатель содержит 137 источников, в том числе 10 на русском языке. Диссертация изложена на русском языке.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Ингаляционный оксид азота является перспективным, неинвазивным и относительно простым методом улучшения оксигенации у пациентов с ОРДС, на фоне улучшения оксигенации возможна модификация параметров ИВЛ.

2. Ответ на терапию ингаляционным оксидом азота определяется индивидуальной чувствительностью, которая связана со степенью повреждения легких и нарушениями центральной гемодинамики.

3. Терапия оксидом азота не приводит к снижению летальности при ОРДС, ответ на терапию оксидом азота не связан с риском летального исхода.

1. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проводилось на базе ФНКЦ ФМБА России (бывшая клиническая больница №83 ФМБА России) с сентября 2010 года по ноябрь 2012 года.

Дизайн исследования: открытое сравнительное проспективное.

1.1. Пациенты

В исследование было включено 30 пациентов с ОРДС I и II стадии, средне-тяжелого и тяжелого течения, согласно критериям «Берлинского определения» [V. Ranieri et al., 2012]:

• Острое, до 7 дней, начало;

• Наличие двусторонних инфильтратов на рентгенограмме или компьютерной томограмме легких;

• Отсутствие данных за острую левожелудочковую недостаточность;

• Гипоксемия с индексом оксигенации Pa02/Fi02<300, на фоне ИВЛ с PEEP > 5 см вод. ст.

Для проведения терапии iNO, среди группы пациентов с ОРДС, выделялась группа больных, которая требовала назначения параметров ИВЛ с PEEP > 10 см вод. ст. и Fi02 > 60%.

Общие критерии исключения:

Из исследования исключались пациенты с острой левожелудочковой недостаточностью, другой причиной гипоксемии кроме ОРДС, хроническими заболеваниями легочной паренхимы и малого круга кровообращения.

1.2. Методы исследования Клинические

• Тяжесть состояния при поступлении оценивалась по шкале APACHE II. Шкала включает в себя оценку 12 физиологических показателей при поступлении и является предиктором неблагоприятного исхода [W. Knaus et al., 1985].

• Степень нарушения сознания оценивалась по шкале GLAZGOW. По шкале оценивают уровень сознания по трем показателям (речь, взгляд, движения), каждый из которых оценивается от 0 до 6 баллов [G. Teasdale & В. Jennett, 1974].

• Степень повреждения легочной ткани оценивалась по шкале «lung injury score». Согласно шкале оценивает степень повреждения легких по 4 показателям от 0 до 4 баллов (уровень PaCb/FiCh, необходимый уровень PEEP, показатель статического комплаенса и объем затемнения на основании рентгенографии легких), общий показатель делится на 4 [G. Murray et al., 1989].

Лабораторные

Системное воспаление. Определялась концентрация С - реактивного белка на анализаторе Furuno СА-90 (нормальные значения 0-5 мг/л), (Furuno Electronic Co. Ltd., Япония) и полуколичественное определение прокальцитонина с помощью тест полосок, по которым можно определить 4 уровня концентрации прокальциотонина: нормальные значения <0.5 нг/мл, от 0.5-2 нг/мл, 2-10 нг/мл, >10 нг/мл.

Бактериологический статус. При поступлении и еженедельно всем пациентам проводился бактериологический анализ биологических сред организма, в том числе посев крови на стерильность.

Кислородный статус. Для комплексной оценки оксигенации проводился забор артериальной и центральной венозной крови для анализа КЩС. Исследование выполнялось на анализаторе ABL 90 FLEX (Radiometer, Дания). Определялись расчетные показатели: индекс оксигенации РаОгЯчОг, альвеоло-артериальный градиент (А-а), кислородная емкость артериальной и венозной крови СаОг, СуОг, доставка и потребления кислорода, DO2, VO2, а также, отношения потребления к доставке кислорода VO2/DO2. Рассчитывался показатель фракции шунта Qs/Qt.

Функциональные методы исследования

Центральная гемодинамика. С помощью метода импедансной кардиографии неинвазивно определялась центральная гемодинамика: показатели сердечного выброса и ударного объема. Использовался монитор Niccomo (Medis Medizinische Messtechnik GmbH, Германия).

Расчетные показатели

Индекс оксигенации: РаОгАчОг, где РаОг - парциальное давление кислорода в артериальной крови, Fi02 - фракция кислорода в дыхательной смеси на момент проведения анализа.

Альвеоло-артериальный градиент: P(A-a)02=Fi02x(Patm-47)-PaC02/0.8-РаОг. Где FiOi - фракция кислорода в дыхательной смеси на момент проведения анализа, Patm — атмосферное давление в мм рт.ст., РаСОг -парциальное давление углекислого газа в артериальной крови, РаОг -парциальное давление кислорода в артериальной крови.

Кислородная емкость крови: CxC>2=l,34xHbxSx02+0,003xPx02. Где СхОг - это кислородная емкость крови (СаОг и CvCh емкость артериальной и венозной крови, соответственно). НЬ - это концентрация гемоглобина в крови. Sx02 - сатурация гемоглобина кислородом, выраженная в виде доли (SaCh - насыщение гемоглобина кислородом в артериальной крови, Sv02 -насыщение гемоглобина кислородом в центральной венозной крови). РхОг -это парциальное давление кислорода в мм рт. ст. (РаОг и РуОг это парциальное давление кислорода в артериальной и венозной крови соответственно).

Доставка кислорода: D02=Ca02xQ, где СаОг - это кислородная емкость артериальной крови, Q это сердечный выброс.

Потребление кислорода: V02=(Ca02-Cv02)xQ, где СаОг - это артериальная емкость крови, CvC>2 - венозная емкость крови, Q - сердечный выброс.

Фракция шунта: Перед проведением анализа больной переводился на вентиляцию 100% кислородом, через 30 минут проводился забор артериальной и центральной венозной крови. Для расчета использовалась следующая формула: Qs/Qt=(Cc02-Ca02)/(CcC>2-Cv02), где СаОг -кислородная емкость артериальной крови, СуОг - кислородная емкость венозной крови, СсОг — расчетный показатель, отображающий кислородную емкость крови легочных капилляров. В свою очередь данный показатель определялся следующим образом: Cc02=l,34xHbxSc02+0,003xPA02, где Sc02 - сатурация гемоглобина кислородом крови легочных капилляров (соответствует БаОг), РАОг - парциальное давление кислорода на поверхности альвеол, рассчитывалось следующим образом: PA02=Fi02x(Patm-PH20)-PaC02/0,8.

Дозирование iNO осуществлялось с помощью установки NoxBox Mobile (Bedfont, Великобритания). Данная установка обладает системой редукторов, для снижения давления и концентрации ингаляционного оксида азота со 100 атм и 1000 ррш, до 1-2 атм и 1-100 ррш, соответственно. В установку встроен электрохимический датчик, который в реальном времени

измеряет концентрацию оксида и диоксида азота в дыхательный смеси, что позволяет эффективно и безопасно проводить терапию iNO.

После оценки кислородного статуса проводилась проба с iNO, после которой повторно оценивался кислородный статус. Определялась разница в приросте индекса оксигенации РаОг/ТЮг. Прирост индекса более 20% считался положительным ответом на терапию оксидом азота. У ответивших пациентов на фоне терапии iNO, проводилась попытка уменьшения параметров ИВЛ: Fi02 и PEEP. Оценивалось изменение гемодинамики и показателей оксигенации после изменения параметров вентиляции. Ответившие пациенты получали терапию оксидом азота и продолжали вентилироваться с новыми параметрами ИВЛ. Не ответившие пациенты оставались на прежних параметрах вентиляции.

Для выявления причин отсутствия ответа на iNO нами сравнивались группы больных ответивших и не ответивших на терапию. Также сравнивались показатели умерших и выживших пациентов. Умершим пациентам проводилась аутопсия с макроскопическим и микроскопическим патологоанатомическим исследованием.

1.3. Статистическая обработка проводилась с помощью пакета программ Statistica 10.0 для Windows. Распределение величин проверялось на нормальность с помощью W-теста Шапиро-Уилка. Для сравнения величин, распределение которых носило нормальный характер, применялся парный t-критерий Стьюдента. Для сравнения величин двух независимых выборок, которые не подчинялись нормальному распределению или при наличии малого объема выборки использовался U-критерий Манна-Уитни. Для сравнения двух зависимых выборок, которые не были распределены нормально, или при недостаточном объеме выборки, использовался W-критерий Вилкоксона для связанных выборок. Для сравнения нескольких переменных в разных группах использовался дисперсионный анализ ANOVA. Величины, которые были распределены нормально, были представлены как среднее ± стандартное отклонение. Величины, которые не подчинялись нормальному распределению, были представлены как медиана ± межквартильный размах (25%-75%). Корреляционная зависимость рассчитывалась по методу Спирмана. Различия между группами считались значимыми при значении р<0,05.

2. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

2.1. Основные характеристики пациентов

В исследование было включено 30 пациентов с диагнозом ОРДС I и II стадии (Табл. 1).

В исследование были включены пациенты с ОРДС различной этиологии. Большую часть составили больные с панкреонекрозом - 11 пациентов (36,7%), с перитонитом иной кроме панкреонекроза этиологии было 3 пациента (10%). Состояние после массивного оперативного вмешательства, кровопотери и переливания компонентов крови - 3 пациента (10%), политравма - 1 пациент (3,3%), гнойная инфекция мягких тканей - 1 пациент (3,3%). Внутрибольничная пневмония - 6 пациентов (20%), аспирационная пневмония - 3 пациента (10%), внебольничная пневмония - 2 пациента (6,7%). Таким образом, с легочной этиологией было включено 36,7%, а с внелегочной этиологией 63,3% пациентов.

Табл. 1. Клиническая характеристика пациентов (M±SD).

Возраст (лет) 50,3±12,1

ИМТ (кг/м2) 30,5±5,5

Длительность ИВЛ (дней) 22,3±10,3

Длительность нахождения в стационаре (дней) 27,7±13,2

APACHE II (баллы) 20,3±3,5

Прогноз летальности (%) 35,5±6,9

Lung injury score (баллы) 2,7±0,7

При поступлении всем пациентам проводилась оценка с помощью лабораторно инструментальных методов исследования, куда входило определение и расчет индекса оксигенации РаОг/РЮг, альвеоло-артериального градиента А-а Ог, фракции шунта Qs/Qt, доставки DO2 и потребления кислорода VO2, а также отношения потребления к доставке кислорода УОгЛЮг. Определялась концентрация С - реактивного белка (Табл. 2).

Всем пациентам проводилась искусственная вентиляция легких с помощью респираторов Draeger Savina и Draeger Evita 4 (Draeger, Luebeck, Германия), а также Puritan Bennet 840 (Coviden, Dublin, Ирландия).

Табл. 2. Показатели лабораторно-инструментальных методов исследования (M±SD).

PaCh/FiCh 113,3±33,7

А-а Ог (мм рт.ст.) 531,6±82,0

Qs/Qt (%) 40,5±12,9

DO2 (мл/мин) 921,2±268,5

VO2 (мл/мин) 225,7±116,0

V02/D02 (%) 24,3±8,7

СВ (л/мин) 6,1±2,0

С-реактивный белок (мг/л) 167,6±82,6

Для поддержания оксигенации и вентиляции использовались параметры ИВЛ в режиме SIMV+PS, дыхательный объем Vt составлял 6-8 мл/кг массы тела, частота принудительных вдохов составляла необходимое число для поддержания минутной вентиляции из расчета 100 мл/кг/мин, отношение вдох/выдох 1:2. Для поддержания необходимого уровня оксигенации средний уровень РЕЕР выставлялся на значение 12±2,3 см вод. ст., средний уровень FiCh 71,2±9,7%.

По результатам бактериологического посева крови в большинстве случаев у пациентов определялся Acinetobacter baumanii в 47% случаев. В 21% случаев Klebsiella pneumonia, Staph. aureus в 16% случаев, Enterococcus в 11% случаев, Pseudomonas aeruginosa - 5% случаев.

Всем пациентам определялся уровень прокальцитонина полуколичественным методом. По системному воспалению пациенты распределялись следующим образом - от 0,5 - 2 нг/мл - 43% пациентов, от 2 - 10 нг/мл - 37%, более 10 нг/мл - 20%.

Пациентам, участвовавшим в исследовании, проводилась проба на индивидуальную чувствительность к ингаляционному оксиду азота. Критерием ответа на ингаляционный оксид азота являлся прирост индекса оксигенации РаОгЛчСЬ на более чем 20% по сравнению с исходным. На терапию ингаляционным оксидом азота ответили 18 (62%) из 30 пациентов, средний прирост индекса оксигенации PaCh/FiCh у ответивших пациентов составил 64,0±39,7%.

Доля ответивших пациентов сильно не отличается от результатов других исследований, где процент ответа варьировал от 40% до 85% [Brett S .J. et al., 1998; Dupont H. et al, 2000].

2.2. Эффекты ингаляционного оксида азота

На фоне терапии оксидом азота отмечалось достоверное улучшение индекса оксигенации Pa02/Fi02 с 107,5 (81,0-134,0) до 172,5 (148,9-194,6) (р<0,001), альвеоло-артериального градиента А-а 02 с 554,5 (537-583) до 258,0 (192,7-381,4) (р<0,001), фракции шунта Qs/Qt с 39,3 (33,6-46,9) до 27,9 (25,7-31,3) (р<0,0001) (Рис. 1).

Р<0,05

500

Р<0,05

Р<0,05

100

Pa02/Fi02

.......ИИ I.

А-а

■ Изначально И На фоне терапии

Я

Qs/Qt

NO

Рис. 1. Влияние оксида азота на показатели оксигенации.

Улучшение показателей оксигенации после назначения iNO является хорошо изученным эффектом, и связано с перераспределением кровотока малого круга кровообращения в область хорошо вентилируемых альвеол, результатом является улучшение индексов PaCh/FiCb, А-аСЬ, и снижение фракции шунта Qs/Qt. Данные изменения также отображают преодоление рефрактерности к кислороду.

Улучшение параметров оксигенации у ответивших больных приводило к возможности уменьшения параметров ИВЛ, которые влияют на оксигенацию. На фоне терапии ингаляционным оксидом азота удалось уменьшить следующие параметры ИВЛ: Fi02 была снижена с 72,5% (65,080,0) до 60,0% (45,0-70,0) (р<0,001), уровень PEEP был снижен с 12,0 (10,013

15,0) до 10,0 (9,0-12,0) см вод. ст. (р<0,001) (Рис. 2). Снижение показателей Fi02 и PEEP не является основной целью терапии оксидом азота, но в ряде исследований [Jackson R.M., 1990; Jardin F. et al., 1981] была показана токсическая роль высокой фракции кислорода и высоких уровней PEEP при ОРДС.

Р<0,05

»mi1?«:!

■ Изначально ШНо фоне ¡NO

Рис. 2. Возможности изменения параметров ИВЛ после ответа на ингаляционный оксид азота.

На фоне улучшения параметров оксигенации и модификации показателей FiCb и PEEP, наблюдалось достоверное улучшение сердечного выброса с 6,0 (5,0-7,4) л/мин до 7,5 (7,0-8,0) л/мин (р=0,036), в результате достоверно улучшалась доставка кислорода DCb с 873,2(742,0-1008,0) мл/мин до 1038,0 (908,9-1178,0) мл/мин (р=0,002). Имел тенденцию к снижению показатель отношения доставки кислорода к потреблению VO2/DO2 с 22,1 (19,0-32,9)% до 21,1 (18,4-28,0)% (р=0,085). Потребление кислорода VCb значимо не изменялось: 205,5 (162,0-279,0) мл/мин против 227,0 (178,0-286,3) мл/мин (р=0,29) (Рис. 3).

Данные изменения отображают положительное влияние нормализации уровня PEEP на показатели центральной гемодинамики. Высокий уровень PEEP связан с негативным влиянием положительного внутригрудного давления на венозный возврат и соответственно показатели сердечного выброса. Нормализация уровня PEEP приводит к росту преднагрузки, улучшению наполнения левого желудочка и роста сердечного выброса. В

14

свою очередь доставка кислорода (ОСЬ) определяется не только показателями оксигенации, но и сердечным выбросом, таким образом, нам удалось показать, что улучшение оксигенации за счет назначения ¡N0 и оптимизация параметров ИВЛ приводит к комплексному улучшению показателей ОСЬ. Потребление кислорода (УОг) достоверно не изменялось, что связано с отсутствием эффекта ¡N0 на периферические ткани. Однако отмечалось тенденция к снижению показателя отношения потребления кислорода к доставке, что связано с изменением показателя БОг.

120

Р<0,05

Р<0,05

—

;:í vi

св

V02

V02/D02

■ Изначально □ На фоне ¡NO и изменения параметров ИВЛ

Рис. 3. Изменение показателей кислородного транспорта на фоне терапии ингаляционным оксидом азота и изменения параметров ИВЛ.

Среди пациентов, включенных в исследование, доля «ответивших» на терапию оксидом азота составила 62% или 18 из 30 пациентов. Для объяснения причины отсутствия ответа на iNO, нами были сравнены показатели газообмена, центральной гемодинамики, показатели системного воспаления, оценка по шкале APACHE II, которая отображает тяжесть состояния при поступлении, степень повреждения легких согласно шкале "lung injury score".

2.3. Причины отсутствия ответа на терапию ингаляционным оксидом азота.

Ответившие больные достоверно различались по показателям индекса оксигенации РаОгЛчОг. Изначальный показатель индекса РаОгЯчОг был достоверно ниже у ответивших пациентов: 107,5 (59,0-174,0) против 123,5 (78,0-186,0) у не ответивших (р=0,031). По показателю концентрации С-реактивного белка достоверных различий получено не было. Однако средняя концентрация С-реактивного белка у ответивших пациентов была недостоверно ниже: 153,4(113,0-209,0) мг/л против 211,2(160,0-303,5) у пациентов, которые не отвечали на терапию iNO (р=0,075). Пациенты также различались по уровню сердечного выброса. Пациенты с изначально низким сердечным выбросом не отвечали на терапию ингаляционным оксидом азота. Сердечный выброс у ответивших составил 6,0 (5,0-7,4) л/мин, против 5,0 (4,4-5,3) л/мин у не ответивших больных (р=0,002). Ударный объем ответивших пациентов составил 42,0 (30,0-54,0) мл против 38,8 (25,0-57,6) мл у не ответивших, однако данная разница лишь приближалась к достоверной (р=0,056). По другим параметрам, в том числе по степени тяжести, рентгенологическим изменениям, шкале "lung injury score", пациенты достоверно не отличались (Рис. 4).

250

150

Р=0,075

Р=0,031

Р=0,002

----- Р=0,056

Pa02/Fi02 С-реактивный белок

СВ

УО

■ Ответившие пациенты Неответившие пациенты

Рис. 4. Показатели ответивших и не ответивших пациентов.

Из полученных данных нельзя сделать однозначного вывода о причинах отсутствия чувствительности на оксид азота. Очевидно, что пациенты с более выраженным нарушением оксигенации, лучше отвечают на терапию ¡N0, это можно объяснить степенью выраженности диффузного альвеолярного повреждения. Действительно, N0 будет лучше действовать в условиях наличия диффузного характера повреждения альвеол, когда вентилируемые альвеолы сочетаются с участками невентилируемых альвеол.

В такой ситуации N0 должен наиболее эффективно перераспределять кровоток, в область менее поврежденных участков легких. В случае менее выраженного процесса повреждения легких эффект iNO может быть незначительным.

Полученные данные об эффекте NO у пациентов с нарушениями гемодинамики указывают на возможную роль сердечно-сосудистой недостаточности на чувствительность к N0. Низкий сердечный выброс оказывает негативное влияние на доставку и потребление кислорода, что ухудшает артериальную оксигенацию. Возможно, нарушение оксигенации у пациентов с ОРДС и сердечной недостаточностью имеет более сложный характер и включает в себя не только шунтирование крови, но и другие изменения, такие как нарушение доставки и утилизации кислорода, в таком случае ингаляционный оксид азота лишь корригирует один из компонентов дыхательной недостаточности, не оказывая существенного влияния на доставку и потребление кислорода. Кроме этого, возможно влияние оксида азота не ограничивается малым кругом кровообращения, можно предположить незначительный вазодилатирующий эффект на сосуды большого круга кровообращения и системное артериальное давление. В случае сердечно-сосудистой недостаточности даже незначительное снижение артериального давления может иметь значимый эффект на показатели оксигенации, что может проявляться не только отсутствием прироста индекса Pa02/Fi02, но и ухудшением оксигенации после начала терапии iNO. Низкий сердечный выброс и высокая концентрация С-реактивного белка может быть проявлением системной воспалительной реакции и септического шока, однако в нашем исследовании не удалось продемонстрировать достоверной связи между показателями системного воспаления и ответом на iNO.

Чтобы сравнить показатели прироста оксигенации в группах пациентов с разным уровнем системного воспаления согласно показателю концентрации прокальциотонина, мы воспользовались ANOVA тестом Kruskal-Wallis. Достоверной разницы в показателях процента прироста РаОгЯчОг не выявлено (р=0,47) (Рис. 5).

По степени прироста индекса PaOi/FiO: не отличались пациенты с ОРДС легочной и внелегочной этиологии. В группе пациентов с легочным ОРДС средний прирост индекса PaOi/FiOi составил 46,0(13,5-60,0)% против внелегочного, где прирост составлял 36,2(8,5-63,8)% (р>0,05).

Степень прироста также не отличалась у умерших и выживших больных. В группе умерших средний прирост индекса РаОг/БЮг составил 46,2(13,5-70,8)%, у выживших - 35,4(7,5-50,5)% (р>0,05).

Boxplot by Group Variable: % прироста

>0,5<2

>2<10 ПКЦТ

>10

□ Median

□ 25%-75% I Min-Max

Рис. 5. Процент прироста индекса РаСЬ/ТЮг на фоне терапии оксидом азота у пациентов с разным уровнем системного воспаления.

Проведенный корреляционный анализ выявил достоверную обратную корреляционную связь между изначальным показателем индекса РаСьЛпОг и процентом прироста РаОгЛчОг (г=-0,48; р=0,007). Было показано, что пациенты с изначально более низким индексом оксигенации лучше отвечают на терапию ¡N0 (Рис. 6). Была выявлена достоверная прямая корреляционная связь между показателем абсолютного прироста РаОгЛчОг и сердечным выбросом (г=0,53; р=0,003). Больший прирост оксигенации наблюдался у пациентов с более высокими значениями сердечного выброса (Рис. 7).

Scatterptot: % прироста vs. Pa02/Fi02 (Casewise MD deletion) Pa02/Fi02 = 129,12 - ,3841 * % прироста Correlation: г = -,4786

% прироста 10,95 Conf.jnT

Рис. 6. Корреляционная связь между изначальным индексом РаОгЛчСЬ и процентом прироста.

Scatterplot: Абсолютный прирост vs. СВ (Casewise MD deletion) СВ = 4,7441 + ,03219 * Абсолютный прирост Correlation: г = ,52784

Рис. 7. Корреляционная связь между сердечным выбросом и абсолютным приростом индекса РаОгЛЧОг.

Пациенты с ОРДС по-разному отвечали на терапию iNO, в зависимости от нозологии ответ на оксид азота был разным, так пациенты с политравмой хуже отвечали на оксид азота, а пациенты с внебольничной пневмонией лучше. Однако статистической достоверности между группами получено не было, при проведении однофакторного анализа ANOVA значение критерия F=0,46 при уровне значимости р=0,94.

2.4. Летальность

У умерших больных оценка по шкале APACHE II при поступлении была достоверно выше - 23,5 (22,0-25,0) баллов против 17,5 (16,0-20,0) баллов у выживших (р<0,001), оценка по шкале lung injury score 3,0 (2,8-3,5) балла, против 2,3 (1,8-2,8) балла у выживших, (р=0,009). Также умершие больные отличались большей фракцией шунта. Показатель Qs/Qt у умерших больных составил 42,5 (34,5-49,7)% против 35,8 (31,5-38,9)% у выживших больных (р=0,047). По показателю системного воспаления пациенты достоверно не отличались, концентрация С-реактивного белка составила 208,5 (143,9-282,7) мг/л против 161,0 (126,0-229,5) мг/л (р=0,26). Полученные данные являются хорошо известным фактом, однако, учитывая возможную связь между чувствительностью к iNO и показателем системного воспаления, нами была проанализирована возможная связь между чувствительностью к iNO и вероятностью летального исхода. Показатель относительного риска RR при положительном ответе на iNO для развития летального исхода составил 1,2 (95%ДИ 0,53-2,7).

Летальность в группе пациентов, получавших оксид азота, составила 50%, в группе не ответивших пациентов, которым терапия оксидом азота не проводилась, составила 41,6%. Однако разница между показателями была недостоверной, критерий Хи-Квадрат 0,20 (р=0,65) (Табл. 3).

Согласно полученным данным невозможно определенно сказать о влиянии чувствительности к оксиду азота на показатели летальности у пациентов с ОРДС. Требуется проведение дальнейших исследований с рандомизированным дизайном и большой выборкой.

Таблица 3. Связь летального исхода с терапией оксидом азота.

Умершие Выжившие Летальность

Ответчики 9 9 50%

Не ответчики 5 7 41,6%

Проводилось вскрытие 12 умерших пациентов. Анализ данных аутопсии проводился согласно протоколу патологоанатомического вскрытия и патоморфологического исследования. В 7 из 12 случаев выставлялся диагноз ОРДС на основании наличия белковой жидкости в просвете альвеол, гиалиновых мембран и признаков диффузного альвеолярного повреждения. У двоих умерших (16,7%) верифицирована двусторонняя пневмония с наличием множества сливных очагов лейкоцитарной инфильтрации. У троих умерших (25%) патоморфологическая картина двусторонней пневмонии, сочеталась с наличием признаков рецидивирующей ТЭЛА и очагов тромбозов in situ. Интересно, что у 5 из 7 умерших с ОРДС наблюдался положительный ответ на терапию оксидом азота, тогда как у больных с пневмонией в двух случаях ответ на оксид азота был отрицательный. Во всех трех случаях, когда на вскрытии выставлялся диагноз тромбоза мелких сосудов и пневмонии, также наблюдался положительный ответ на терапию оксидом азота. Однако при сравнении групп с помощью критерия Хи-квадрат, разница была недостоверна (Хи-квадрат 5,571; р>0,05) (Табл. 4).

Среди 12 умерших пациентов, у которых проводилось морфологическое исследование ткани легкого, ОРДС был выявлен лишь у 7 больных (58%). Данное наблюдение подтверждает необходимость расширения диагностических критериев ОРДС. Пользуясь современными критериями в наше исследование были включены пациенты с пневмонией без ОРДС, процент ответа на оксид азота у которых был меньше, 71% у пациентов с ОРДС, против 60% у пациентов с пневмонией. Возможно причина отсутствия чувствительности к ингаляционному оксиду азота заключается в различной морфологической картине, в которой не всегда присутствует феномен диффузного альвеолярного повреждения.

Таблица 4. Сравнение причин летального исхода и ответа на оксид азота.

Положительный ответ Отрицательный ответ

на оксид азота на оксид азота

ОРДС 5 2

Пневмония 0 2

Пневмония+thr. in situ 3 0

выводы

1. Терапия ингаляционным оксидом азота у 62% пациентов приводит к достоверному и значимому улучшению оксигенирующей функции легких, наблюдается рост показателя РаОгЯчОг, снижение альвеоло-артериального градиента (А-а 02) и фракции шунта (Qs/Qt).

2. Улучшение оксигенации на фоне терапии ингаляционным оксидом азота позволяет проводить ИВЛ при меньших показателях FÍO2 и PEEP.

3. После улучшения оксигенации и уменьшения уровня PEEP, у пациентов достоверно улучшается сердечный выброс и доставка кислорода (DO2), терапия ингаляционным оксидом азота не влияла на потребление кислорода (VO2), но изменяло отношение потребления кислорода к доставке VO2/DO2.

4. Данное исследование не выявило причину отсутствия ответа на терапию ингаляционным оксидом азота; на терапию лучше отвечали пациенты с худшими показателями оксигенации и с менее выраженными нарушениями центральной гемодинамики.

5. Терапия оксидом азота не влияет на выживаемость пациентов с ОРДС.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Терапия ингаляционным оксидом азота должна проводиться у пациентов с ОРДС преимущественно тяжелого течения с индексом РаОгЯчОг < 100, при проведении ИВЛ и потребностью в уровне PEEP > 10 см вод. ст. и FiOz >60%.

2. Лучших результатов терапии ингаляционным оксидом азота можно добиться у пациентов с более выраженными нарушениями оксигенации и с нормальными показателями центральной гемодинамики.

3. На терапию ингаляционным оксидом азота будут преимущественно отвечать пациенты с более выраженными расстройствами оксигенации и с нормальными показателями центральной гемодинамики.

4. На фоне успешной терапии ингаляционным оксидом азота возможно уменьшение показателей F1O2 и PEEP при сохранении целевых показателей оксигенации.

5. Ингаляционный оксид азота следует использовать в качестве одного из методов коррекции гипоксемии при ОРДС.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Shtabnitskiy, V. Nitric oxide for ARDS and severe hypoxemic respiratory failure: Causes of non-responding / Shtabnitskiy V., Chuchalin A. // Eur Respir J. - 2013. - V. 36. - Suppl. 57. - P. 498s.

2. Штабницкий, B.A. Использование ингаляционного оксида азота у пациентов с ОРДС и тяжелой гипоксемической дыхательной недостаточностью: причина отсутствия на терапию / Штабницкий В.А., Чучалин А.Г. // Сборник трудов XXIII конгресса по болезням органов дыхания. - 2013. - С. 457.

3. Штабницкий, В.А. Причины отсутствия ответа на ингаляционный оксид азота у больных с острым респираторным дистресс-синдромом / Штабницкий В.А., Чучалин А.Г. // Материалы конгресса «Актуальные вопросы современной пульмонологии». - 2013. - С. 40-41.

4. Штабницкий, В.А. Причины отсутствия ответа на ингаляционный оксид азота у больных острым респираторным дистресс-синдромом / Штабницкий В.А., Чучалин А.Г. // Вестник современной клинической медицины. - 2014. - том 7, вып. 3. - С. 39-44.

5. Штабницкий, В.А. Острый респираторный дистресс-синдром: пути оптимизации транспорта кислорода и улучшения прогноза / Штабницкий В.А., Чучалин А.Г. // Терапевтический архив. — 2014. -вып. 11.-С. 80-87.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

• АД - артериальное давление

• ДН - дыхательная недостаточность

• ИВЛ - искусственная вентиляция легких

• КТ - компьютерная томография

• КЩС - кислотно-щелочное состояние

• ОПЛ - острое повреждение легких

• ОРДС - острый респираторной дистресс-синдром

• СВ - сердечный выброс

• УО - ударный объем

• Эхо-КГ — эхокардиография

• APACHE II - Acute presentation and chronic evaluation

• DO2 - доставка кислорода

• FiOz - фракция кислорода во вдыхаемом вдохе

• iNO - ингаляционный оксид азота

• NO - оксид азота

• РаОг - парциальное давление кислорода в артериальной крови

• PEEP (ПДКВ) -положительное давление в конце выдоха

• Qs/Qt - фракция шунта

• Sa02 - насыщение гемоглобина кислородом в артериальной крови

• SIMV - синхронизирующая интермиттирующая механическая вентиляция

• SVO2 - насыщение гемоглобина кислородом в центральной венозной крови

• Vt — дыхательный объем

• VO2 - потребление кислорода

Заказ № 81-Р/10/2014 Подписано в печать 21.10.14 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,2

ООО "Цифровичок", г. Москва, Большой Чудов пер., д.5

тел. (495)649-83-30 i Q^ )) www.cfr.ru ; e-mail: zakpark@cfr.ru