Автореферат и диссертация по медицине (14.00.41) на тему:Ингаляционный оксид азота при респираторном дистресс - синдроме, развившимся после операций с искусственным кровообращением

Косолапое Денис Александрович

Ингаляционный оксид азота при респираторном дистресс -синдроме, развившимся после операций с искусственным кровообращением

14 00 41 - Трансплантология и искусственные органы 14 00 37 - Анестезиология и реаниматология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских

Москва - 2008

Работа выполнена в ФГУ «Научно - исследовательский институт трансплантологии и искусственных органов РОСМедтехнологий»

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

Виталий Николаевич Попцов

Михаил Львович Семеновский Андрей Николаевич Корниенко

Ведущее учреждение:

Научный центр сердечно - сосудистой хирургии имени А Н Бакулева РАМН

Защита состоится СР ¿#2008 г в 14 ч на заседании диссертационного совета Д.208.055.01. при ФГУ «Научно - исследовательский институт трансплантологии и искусственных органов РОСМедтехнологий», По адресу: 123182, г Москва, ул Щукинская , д 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Научно -исследовательский институт трансплантологии и искусственных органов РОСМедтехнологий». л,-

Автореферат диссертации разослан « С/0 » 2008 г.

Учёный секретарь диссертационного совета,

Доктор медицинских наук, профессор Ольга Павловна Шевченко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) остается одной из основных причин развития тяжёлой дыхательной недостаточности в раннем периоде после кардиохирургических операций, выполняемых в условиях искусственного кровообращения (ИК) [Asimakopoulos G. et al, 1999] Летальность при ОРДС сохраняется высокой (более 50%), что требует совершенствования респираторных и нереспираторных методов его лечения, направленных на ограничение повреждения легочной ткани, коррекцию расстройств газообменной функции легких, легочной гемодинамики, нарушений насосной функции правого желудочка и др [Adhikan N. et al 2004, Gattinom L. et al 2006] В последние годы активно изучается эффективность различных методик проведения искусственной вентиляции легких (ИВЛ), включая проведение маневра мобилизации альвеол, поддержание оптимального уровня положительного давления в конце выдоха, ИВЛ в положении лежа на животе, высокочастотную осцилляторную вентиляция, частичную жидкостную вентиляцию легких и др [Еременко А А. и соавт, 2000, Villar J. et al, 2006] Накоплен определенный опыт успешного применения экзогенного сурфактанта-BL при ОРДС у взрослых [Баутин А Е и соавт, 2002, Козлов И А, Попцов В Н. 2005, Rosenberg О А et al 2004] Внедрение в клиническую практику ингаляционного оксида азота (hNO), как селективного вазодилататора малого круга, создало предпосылки для результативного лечения расстройств кровообращения малого круга, острой правожелудочковой недостаточности и нарушений оксигенирующей функции лёгких при ОРДС [Rossamt R et al 1995] Не смотря на то, что многими исследователями hNO признается наиболее эффективным средством быстрой коррекции угрожающей жизни артериальной гипоксемии, единого мнения о целесообразности его применения у всех больных ОРДС до сих пор нет [Adhikaiy N К. J. at al 2007] В определенной степени это связано с результатами проведенных многоцентровых исследований, показавших отсутствие снижения летальности у больных ОРДС, получавших терапию hNO [Dellinger R Р. et al 1998, Lundin S. et al 1999 ] В последнее время высказывается мнение о целесообразности продолжения исследований, направленных на выявление положительных и побочных эффектов и>Ю-терапии у отдельных категорий больных ОРДС, а также оценку эффективности сочетания hNO с другими методами улучшения оксигенирующей функции легких [Hemmila М R, Napolitano L М. 2006, Fergusson N D 2007]. Начиная с 1996 г в ФГУ НИИТиИО Росмедтехнологий терапия hNO используется при лечении острых и хронических расстройств кровообращения, сопровождающихся повышением тонуса сосудов малого круга [Шумаков В И и соавт 2001]. Накоплен определенный опыт применения hNO в том числе и при лечении ОРДС, развившегося у больных, оперированных в условиях Ж Исследование гемодинамических и газообменных эффектов hNO при различных вариантах

течения ОРДС у данной категории представляется актуальным, что предопределило цель и задачи исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ - выявление особенностей действия ингаляционного оксида азота, как селективного вазодилататора малого круга, при различном клиническом течении острого респираторного дистресс-синдрома, развившегося после операций с искусственным кровообращением Для реализации указанной цели решали следующие ЗАДАЧИ 1. выявить гемодинамические и газообменные эффекты иЫО

при начальных клинических проявлениях ОРДС 2 установить дозозависимое влияние иЖ) на гемодинамику

малого круга и газообменную функцию легких при ОРДС 3. изучить эффективность применения иЮ при ОРДС,

осложнившимся развитием тяжелой острой правожелудочковой недостаточности

4 изучить эффективность применения и>10 при ОРДС, осложнившимся развитием септического шока

5 изучить газообменные, гемодинамические и метаболические эффекты длительного применения иИО при ОРДС

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые в российской клинической практике проведено комплексное исследование, направленное на изучение гемодинамического и газообменного действия иЫО при ОРДС, развившимся после операций с ИК Выявлено, что у 50% больных снижение оксигенирующей функции лёгких развивается на фоне повышение тонуса сосудов малого круга, что создает предпосылки для эффективного применения терапии ингаляционными селективными легочными вазодилататорами при ОРДС Показано преимущество применения иNO при ОРДС по сравнению с внутривенным и вазодилататорами Впервые исследованы дозо-зависимые эффекты иМО при ОРДС, развившимся у кардиохирургических больных, что позволяет оптимизировать терапию лечебным газом у данной категории больных и минимизировать нежелательные эффекты, связанные с возможным повышением уровня метгемоглобина крови и диоксида азота в дыхательной смеси Продемонстрировано, что влияние на насосную функцию правого желудочка более выражено у больных ОРДС, осложнившимся острой правожелудочковой недостаточности Выявлено, что развитие септического шока при ОРДС приводит к усугублению расстройств легочного кровообращении, ухудшению оксигенирующей функции и снижению эффективности иЫО Подробно изучено влияние длительного (более 10 суток) применения иЫО на гемодинамику малого круга, газообменную функцию лёгких, транспорт-потребление 02 и образование метгемоглобина крови. Показано, что ведущим фактором, негативно повлиявшим на результативность комплексного лечения ОРДС, включавшего применение иЫО, явилась выраженность синдрома полиорганной недостаточности

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ

Выявлено, что только у половины больных с ОРДС, развившимся после ИК, следует ожидать снижения давления легочной артерии, сопротивления сосудов малого круга, уменьшения внутрилегочного шунтирования крови и улучшения артериальной оксигенации под влиянием иКО Продемонстрировано отсутствие четкой взаимосвязи между гемодинамическими и газообменньми эффектами hNO при ОРДС Определены минимальные эффективные концентрации hNO, при которых происходит улучшение легочной гемодинамики и оксигенирующей функции легких при ОРДС Показана целесообразность применения hNO с целью коррекции острой правожелудочковой недостаточности, осложнившей течение ОРДС Продемонстрирована эффективность длительного применения иКО при ОРДС Разработан протокол постепенного прекращения HNO-терапии при регрессе ОРДС с целью предупреждения возврата легочной гипертензии и артериальной гипоксемии Выявлено негативное влияние тяжести полиорганной недостаточности на результативность терапии ОРДС, включавшей применение hNO, не смотря на улучшение артериальной оксигенации на фоне его применения Отсутствие значимого улучшения легочной гемодинамики и газообмена от применения hNO у половины больных ОРДС диктует необходимость поиска путей повышении его эффективности и/или сочетания с другими методами респираторной и нереспираторной терапии ОРДС

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ Результаты исследования внедрены в практическую деятельность отделений реанимации и интенсивной терапии, сердечной хирургии и вспомогательного кровообращения, коронарной хирургии и трансплантации сердца, реконструктивной хирургии пороков сердца ФГУ НИИТиИО РОСЗДРАВА.

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 8 работ в отечественных изданиях, из них в центральной печати - 2

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ Основные положения диссертации обсуждались на.

• 5-ой ежегодной сессии Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им А Н Бакулева РАМН, 15 мая 2001 г

• VII Всероссийском съезда сердечно-сосудистых хирургов Москва 27-30 ноября 2001 г.

• IX Всероссийском съезда сердечно-сосудистых хирургов Москва 18-21 ноября 2003 г.

• X съезде анестезиологов-реаниматологов России. Санкт-Петербург, 19-22 сентября 2006 г.

• XII Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов Москва 28-31 октября 2006

• Всероссийском конгрессе "Современные достижения и будущее

анестезиологии-реаниматологии в Российской Федерации", Москва, 25-27 октября 2007

• на межлабораторной клинической конференции ФГУ НИИ трансплантологии и искусственных органов Росмедтехнологий 19 октября 2007

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 129-ти страницах машинописного текста, состоит из введения, 7-ми глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений Библиографический указатель включает 134 литературный источник В работе 31 таблица и 11 рисунков

Диссертация выполнена в отделении реанимации и интенсивной терапии (руководитель - доктор медицинских наук Попцов В Н) при научном сотрудничестве с другими отделениями и лабораториями ФГУ НИИТиИО МЗ Росмедтехнологий (директор - академик РАН и РАМН Шумаков В И)

КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включено 82 больных (59 мужчин и 23 женщин) ОРДС в возрасте от 32 до 73 (59±4) лет, которые в 2001-2007 г г обследовались и лечились в ГУ НИИТ и ИО МЗ РФ.

Таблица. 1. Распределение больных ОРДС по характеру основной

патологии.

Нозология Количество больных

п %

ИБС 42 51

ревматизм 14 15

сочетанная патология 11 14

инфекционный эндокардит 7 10

первичная дегенерация створок митрального клапана 3 4

атеросклероз аортального клапана 2 2

аневризма восходящего отдела аорты 3 4

Распределение больных по характеру патологии сердца представлено в таблице 1. Хроническую недостаточность кровообращения (ХНК) диагностировали у 53 (65%) обследованных, в том числе ХНК I ст по

классификации И. Д. Стражеско и В X Василенко - у 12 ,НА - уЗЗ, ИБ-у8 Тяжесть состояния пациентов соответствовала И-Г\Г (3,5+0,1) функциональному классу Нью-Йоркской классификации кардиологов У 29 (35%) больного выявили легочную гипертензию (ЛГ)

Таблица 2. Кардиохирургическис операции, выполненные обследованным больным в условиях ИК.

Название операции Количество больных

протезирование клапанов сердца 23

прямая реваскуляризация миокарда 39

резекция аневризмы левого желудочка 3

сочетанные операции 14

протезирование восходящего отдела аорты клапансодержащим кондуитом 3

Тяжесть предоперационного состояния пациентов соответствовала I-IV (2,9±0,05) функциональному классу по номенклатуре Нью-йоркской ассоциации кардиологов Все больные были оперированы в условиях искусственного кровообращения Характер оперативных вмешательств представлен в таблице 2 Продолжительность оперативных вмешательств составила 387±24 мин, искусственного кровообращения - 181±15 мин, ишемии миокарда - 99±8 мин

ОРДС диагностировали в соответствии с критериями, рекомендованными Американо-Европейской Согласительной Конференции по ОРДС (1994 г) острое начало, двусторонние инфильтраты на рентгенограмме органов грудной клетки, Pa02/Fi02 менее 200 мм рт ст; отсутствие признаков некорригированной левожелудочковой недостаточности или заклинивающее давление легочной артерии (ЗДЛА) менее 18 мм рт ст [Bernard G R et al. 1994]. Рентгенологическое исследование грудной клетки и диагностическую фибробронхоскопию использовали с целью исключения других возможных причин ОДН У 12 пациентов использовали компьютерную томографию органов грудной клетки для подтверждения диагноза ОРДС. Для качественной оценки изменений легких (затемнение по типу "матового стекла", консолидация, "сетчатая" картина) при ОРДС использовали принятую международную номенклатуру (Fleischner Society Nomenclature Committee, 1996)

В 50 (86,3%) наблюдениях развитие ОРДС связано с интра- и постоперационными осложнениями. Ведущей причиной развития ОРДС у 16 (27,8%) пациентов явилась массивная интраоперационная кровопотеря с последующей гемотрансфузией, у 31 (53,4%) - длительное ИК, связанное с интраоперационными расстройствами кровообращения и/или продолжительным течением основного хирургического этапа, у 3 (5,2%) -

сочетание перечисленных выше факторов, у 5 (8,6%) - гипотермическая остановка кровообращения в сочетании и без перечисленных выше факторов В 5 наблюдениях (5,2%) ОРДС развился на фоне формально неосложненного течения интраоперационного и раннего постоперационного периодов.

Изолированный ОРДС выявили у 5 (6%) больных. Как составная часть синдрома полиорганной недостаточности (СПОН) ОРДС развился у 77 (94%) больных. Количество пораженных органов при СПОН составило 4,4±0,3 (Multiple Organ Failure Scoring System) [Marshall J.C. et al. 1995]

Тяжесть повреждения лёгких при ОРДС оценивали в баллах по шкале Murray J. F и соавт (Lung Injury Score, 1988 г). Повреждение легких с тяжестью более 2,5 баллов соответствовало ОРДС. При расчёте тяжести повреждения лёгких учитывались значения показателей (прежде всего Pa02/Fi02), полученные в отсутствии подачи hNO (тест с отключением HNO)

Диагноз сепсиса и септического шока устанавливали в соответствии с критериями Согласительной конференции American College of Chest physicians и Society of Cntical Care Medicine [Bone R С et al, 1992]

Диагноз синдрома полиорганной недостаточности (СПОН) устанавливали при поражении 2 или более жизненно важных систем и органов организма (сердечно-сосудистая система, дыхательная система, почки, печень, центральная нервная система, свертывающая система крови). Выраженность СПОН оценивали в баллах по шкале SOFA (The Sequential Organ Failure Assessment) [Ferreira F. L et al, 2001]

Полуколичественное определение плазменной концентрации прокальцитонина использовали для подтверждения диагноза "сепсис" и выраженности СПОН

Острую правожелудочковую недостаточность (ОПЖН) диагностировали по совокупности гемодинамических и эхокардиографических признаков Гемодинамическими критериями ОПЖН считали: давление правого предсердия (ДПП)>14 мм рт ст, ДПП/ЗДЛА > 1,0, сердечный индекс (СИ) < 2,2 л/мин/м2 в отсутствии кардиотонической поддержки или СИ <2,5 л/мин/м2 несмотря на применение допамина и/или добутамина > 5 мкг/кг/мин и/или адреналина > 50 нг/кг/мин [Kopman Е А., Fergusion Т. В, 1985] Условно фракцию изгнания правого желудочка (ФИПЖ) 25-40% по данным термодилюционной волюмметрии ПЖ принимали за умеренно выраженное нарушение его насосной функции, ФИПЖ менее 25% - за выраженное нарушение Эхокардиографическими признаками ОПЖН по данным трансторакального исследования считали-увеличение размера и/или объёма ПЖ, появление и/или увеличение степени регургитации на трикуспидальном клапане

Лёгочную гипертензию (ЛГ) определяли как повышение систолического давления легочной артерии (СДЛА) более 35 мм рт. ст, среднего давления легочной артерии (ДЛАср) более 20 мм рт. ст, транспульмонального градиента более 10 мм рт ст.

Методика проведения терапии hNO Использовали N0, произведенный на Балашихинском кислородном заводе по технологии многократного разведения и титрования фирмы AGA (Швеция) Конечную концентрацию лечебного газа определяли по количеству его молекул, приходящихся на 1 ООО ООО молекул азота (parts per million, ррш) Подачу hNO осуществляли методом постоянной инсуфляции малого потока газа в магистраль вдоха дыхательного контура аппарата ИВЛ на расстоянии 60-80 см от Y-образного коннектора интубационной трубки Для обеспечения малопоточной подачи иЫО использовали систему Bedfont Nitric Oxide Inhaled Therapy Flow (Великобритания) Объемную скорость потока hNO устанавливали в соответствии с концентрацией, регистрируемой по показаниями Ш-Ш2-монитора NOxBOX Inhaled Nitric Oxide Therapy Monitor (Bedfont Scientific Corporation, Великобритания).

Эффективность HNO-терапии оценивали по изменению параметров системной и легочной гемодинамики, легочного и тканевого газообмена, объемных характеристик правого и левого желудочков, показателей транспульмональной термодилюции, показателей кислотно-основного состояния. Параметры центральной гемодинамики (ЦГД) и газового состава крови определяли до и через 15-30 мин после начала подачи hNO при неменяющихся параметрах ИВЛ и дозировках инотропной и/или вазоактивной терапии. При ингаляции N0, продолжавшейся более 1 суток, ее эффективность оценивали по результатам ежедневного "теста с отключением", который включал в себя регистрацию параметров ЦГД и газового состава крови во время и через 15 мин после прекращения подачи hNO. "Тест с отключением" также осуществлялся на фоне неменяющихся параметров ИВЛ и дозировок инотропной и/или вазоактивной терапии.

Инвазивное измерение ЦГД использовали для оценки гемодинамических эффектов hNO. Регистрировали: среднее артериальное давление (АДср, мм рт ст); частоту сердечных сокращений (ЧСС, уд /мин), давление правого предсердия (ДПП, мм рт ст), среднее давление легочной артерии (ДЛА ср, мм рт. ст), заклинивающее давление легочной артерии (ЗДЛА, мм рт ст.) Сердечный выброс (СВ, л/мин) определяли методом болюсной или непрерывной термодилюции Рассчитывали по общепринятым формулам сердечный индекс (СИ, л/мин/м2), индексированный ударный объем (ИУО, мл/м2), индексированное общее легочное сосудистое сопротивление (ИОЛСС, дин сек см"5 м2), индексированное общее периферическое сосудистое сопротивление (ИОПСС, дин сек см"5 м2), индекс ударной работы левого желудочка (ИУРЛЖ, г-м/м2/уд), индекс ударной работы правого желудочка (ИУРЛЖ, г-м/м2/уд)

Процентное снижение (Д, %) ДЛАср на фоне подачи hNO рассчитывали по следующей формулу (ДЛАср. без иЖ) - ДЛАср. на фоне иШ)/ДЛАср без hNO х 100%; процентное снижение (Д, %) ИОЛСС на фоне подачи íiNO - (ИОЛСС без hNO - ИОЛСС на фоне иЖ>)/ИОЛСС без hNO х 100%, процентное увеличение (Д, %) СИ на фоне подачи hNO рассчитывали

по следующей формулу: (СИ на фоне hNO - СИ без hNO)/ СИ без hNO х 100%

Термодилюционную волюмметрию правого желудочка

осуществляли с помощью катетера легочной артерий с быстрым термистором (Swan-Ganz Continuous Cardiac Output/End Diastolic Volume Thermodilution Catheter CCOmbo CC0/Sv02/CEDV catheter 774HF75 Edwards Lifesciences, Irvine, CA, USA), установленным во внутреннюю яремную или подключичную вену Рассчитывали индексированный конечно-диастолический объем правого желудочка (ИКДОПЖ, мл/м2), индексированный конечно-систолический объём правого желудочка (ИКСОПЖ, мл/м2), фракцию изгнания правого желудочка (ФИПЖ, %)

Показатели газового состава крови и кислотно-основного состояния определяли с помощью с помощью автоматических газоанализатора AVL или ABL 705 (Radiometer). Регистрировали следующие показатели1 парциальное напряжение 02 в артериальной крови (Ра02, мм рт ст ), парциальное напряжение 02 в смешанной венозной крови (Pv02, мм рт ст.),- насыщение 02 артериальной крови (Sa02, %), насыщение 02 смешанной венозной крови (Sv02, %), парциальное напряжение С02 в артериальной крови (РаС02, мм рт ст ) Также регистрировали содержание метгемоглобина крови (methHb, %) и концентрацию лактата крови (ммоль/л) Рассчитывали и анализировали, индекс оксигенации (Pa02/Fi02, мм рт ст ), альвеолярно-артериальный градиент по 02 (А-а градиент 02, мм рт ст), содержание Ог в артериальной крови (Ca02i мл/дл), содержание 02 в смешанной венозной крови (Cv02, мл/дл), артерио-венозную разницу по содержанию 02 (Ca-v02, мл/дл), индексированный транспорт 02 (ИТ02, мл/мин/м2), индексированное потребление 02 (ИП02> мл/мин/м2), внутрилегочный шунт (Qs/Qt, %)

Процентное увеличение (Д, %) Pa02/Fi02 на фоне подачи hNO рассчитывали по следующей формулу (Pa02/Fi02 на фоне hNO - Pa02/Fi02 без hNO)/ Pa02/Fi02 без hNO х 100% Увеличение Pa02/Fi02 более 20 % на фоне подачи и!УО считали эффективным влиянием на артериальную оксигенацию

Регистрировали следующие параметры ИВЛ минутный объем дыхания (МОД, л/мин), дыхательный объем (ДО, мл), частоту дыханий (ЧД, 1/мин), максимальное давление в дыхательных путях (Р макс , см вод ст ), давление инспираторной паузы (Р паузы, см вод ст), среднее давление в дыхательных путях (Р ср., см вод ст), положительное давление в конце выдоха (ПДКВ, см вод. ст.) Значение динамического торакопульмонального комплайнса (Compl dyn, мл/см вод ст.) считывало«, с монитора аппарата ИВЛ (Drager Evita 4) или рассчитывалось по формуле- ДО/(Р макс - ПДКВ)

Транспульмональную термодилюции осуществляли с помощью аппарата PiCCO (PULSION Medical System, Германия) Термистор-содержащий катетер (4 F, Pulsiocath thermodilution catheter, Pulsion Medical Systems, Munich, Germany) устанавливали в левую или правую бедренную артерию Усредненное значение сердечного выброса (PiCCO), ударного

объема (PiCCO), глобального конечно-диастолического объема (PiCCO) определяли после 3-х кратного введения холодного изотонического раствора объёмом 15 мл через катетер, установленный в подключичную или внутренную яремную вену С помощью аппарата PiCCO рассчитывали индексированный внутригрудной объем (мл/м2), индексированную внесосудистую воду легких (ИВСВЛ, мл/ м2), индекс проницаемости легочных сосудов (ИПЛС)

Эхокардиографичсское исследование осуществляли на аппарате Agilent Technologies М2424А Ultrasound system датчиком 2,5 МГц в положении больного на спине. Использовались стандартные позиции из парастернального и апикального доступа У всех больных проводилось измерение размеров камер сердца, скоростных характеристик трансклапанных пороков, степень клапанной регургитации Оценивалась глобальная сократимость миокарда левого желудочка Размер левого предсердия (ЛП, см), конечно-систолический размер ЛЖ (КСР ЛЖ, см), конечно-диастолический размер ЛЖ (КДР ЛЖ, см) определяли с помощью М-модального режима из парастернального доступа Конечно-систолический объем ЛЖ (КСО ЛЖ, мл), конечно-диастолический объем ЛЖ (КДО ЛЖ, мл), ударный объем (УО, мл), фракцию изгнания ЛЖ (ФИ ЛЖ, %) рассчитывали по формуле Симпсона (Simpson)

Малообъёмный бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ) осуществляли с помощью коронарографического катетера (Asahi Intecc Angiographic catheter 5 Fr Ж-35, дина 100 см), проведенный через аспирационный канал фибробронхоскопа в дистальные отделы трахеобронхиального дерева, аналогично методики проведения малообъемного БАЛ с помощью защищенного катетера [Marin Н et al 1995] Катетер продвигали под визуальным контролем до упора Вводили 20-30 мл стериального физиологического раствора с последующей аспирацией жидкости для иммунологического, бактериологического анализа и определения содержания бежа жидкости БАЛ.

Методика определения цитокинов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа. Для определения концентрации цитокинов использовали наборы реагентов РгоСоп или "Цитокин" (Санкт-Петербург, Россия), предназначенные для количественного определения цитокинов в культуральных жидкостях, в сыворотке крови и плазме в интервале концентраций 20-1000 пг/мл Концентрацию ИЛ-2 определяли только в культуральной жидкости. Использовали твердофазный иммуноферментный метод с применением пероксидазы хрена в качестве индикаторного фермента При этом методе один тип антител мобилизовался на внутренних поверхностях ячеек планшетов для микротитрования Другой тип поликлональных антител к молекулам цитокинов находился в наборе в виде раствора (только для ИЛ-2) или коньюгата с биоптином (для всех других цитокинов) Индикаторным компонентом являлся конъюгат пероксидазы хрена с антивидовыми поликлональными антителами (для ИЛ-2) или конъюгат пероксидазы хрена со стрептавидином, имеющим очень высокое

сродство к биотину (для всех других цитокинов) После инкубаций и промывок в ячейки вносили конъюгат пероксидазы с или без стрептавидина, вновь инкубировали, промывали, вносили субстрат и измеряли активность связанной пероксидазы с использованием автоматического фотометра для микропланшетов при длине волны 450 или 492 нм, устанавливая нулевое поглощение по лунке со стандартом 0 При использовании фотометра с микропроцессором производили расчет, вводя данные калибровочных растворов в процессор В других случаях строили калибровочную кривую "оптическая плотность/концентрация", пользуясь данными по концентрациям, указанным для растворов стандартов Измеренную концентрацию цитокинов выражали в пг/мл.

Статистическую обработку данных исследования выполняли с помощью коммерческих компьютерных программ (Вюз1а1 версия 3 03, 81а1М5са) Исследование носило проспективный характер Рассчитывали средние арифметические величины (М) и ошибки средних (ш) При оценке достоверности различий между массивами значений использовали критерий Стьюдента, тесноты Уилкоксона и Манна-Уитни. Для выяснения взаимосвязи между отдельными параметрами проводили корреляционно-регрессивный анализ. Рассчитывали парные коэффициенты линейной корреляции (г). Значение г=0,01-0,30 указывало на слабую корреляционную взаимосвязь, г=0,31-0,70 - умеренную, г=0,71-1,0 - сильную Считали достаточной вероятность получения оценок более 95% (р<0,05)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эффективность и1ЧО-терапии у кардиохирургических больных с начальными клиническими проявлениями ОРДС.

У 43 (52,4%) из 82 больных с начальными клиническими проявления ОРДС (Ра02Яч02<200 мм рт ст при ЗДЛА<15 мм рт ст.) ингаляция N0 в концентрации 5 ррт сопровождалась улучшением гемодинамики малого круга и артериальной оксигенации - прирост (А) РаОг/ТЮг > 20% Ингаляция N0 у этих пациентов на фоне неменяющихся дозировок кардиотонических и вазоактивных препаратов приводила к вазодилатации малого круга, которая проявилась снижением (р<0,05) ДЛАср. и ИОЛСС соответственно на 14,5% и 34,8% (табл. 3) Достоверные изменения АДср и ИОПСС отсутствовали Увеличение ИУО и СИ (р<0,05) при одновременном снижении ДНИ (р<0,05) и тенденции к повышению (р>0,05) ЗДЛА отражало улучшение насосной функции правого желудочка и повышение общей производительности сердца Изменения ИУРПЖ и ИУРЛЖ (р<0,05) были разнонаправленными.

Таблица 3. Эффективное влияние и!ЧО (5 ррт) на параметры (М±ш) лёгочной и системной гемодинамики при начальных клинических проявлениях ОРДС (п=43).

Показатель Этап исследования

до иЫО на фоне подачи и>Ю

АД ср., мм рт. ст. 74±3 75±5

ЧСС, уд./мин 96±3 95±4

ДПП, мм рт.ст. 11,3 ±0,4 9,810,4*

ДЛА ср., мм рт. ст. 26,2±0,4 22,4±0,6*

ЗДЛА, мм рт. ст. 12,6±0,8 13,2±0,6

СИ, л/мин/м2 2,54±0,02 2,6310,04*

ИУО, мл/м2 26,4±0,3 27,710,4*

ИОЛСС, дин«сек«см"5»м2 428132 279125*

ИОПСС, дин«сек.см'5»м2 1975±67 1983183

ИУРЛЖ, г-м/уд./м2 22,0±0,3 23,310,5*

ИУРПЖ, г-м/уд./м2 5,3±0,2 4,710,2*

Примечание: * - достоверность отличия (р<0,05) по сравнению с этапом "до иЫО".

У 31 из 43 больных до развития ОРДС отсутствовала лёгочная гипертензия: ДЛАср. < 20 мм рт. ст., ИОЛСС < 250 дин«сек*см'5*м2. При ретроспективном анализе выявили, что развитие ОРДС у этих больных сопровождалось увеличением (р<0,05) уровня ДЛАср. и ИОЛСС по сравнению с периодом, предшествовавшим возникновению острой дыхательной недостаточности (рис, 1).

мм рт. ст. 28

ДЛАср.

.5 2 ИОЛСС

ЯИН»С»СМ «м

500 400-К 300 200

Примечания: А - до развития ОРДС; Б-на фоне клинического развития ОРДС; * - достоверность отличия (р<0,05)

Рис. 1. ДЛА и ИОЛСС до и на фоне клинического развития ОРДС у больных с первоначально эффективным влиянием и!ЧО на гемодинамику (п=31).

Корреляционный анализ у этих же больных показал наличие тесной взаимосвязи (г=0,74-0,77) между степенью снижения (Д, мм рт ст.) ДЛА ср и (Л, дин*сек*см"5*м2) ИОЛСС в ответ на ингаляцию hNO и величиной ДЛАср и ИОЛСС перед началом его применения. Установленная закономерность позволяет утверждать, что повышение ДЛА и легочного сосудистого сопротивления, обусловленное увеличением тонуса легочных сосудов, является предиктором эффективности hNO, как вазодилататора малого круга, на ранних стадиях ОРДС Корреляционный анализ также выявил умеренную зави имость (r=0,56, t=4,3, р<0,05) прироста сердечного выброса (Д, л/мин/м2) от степени снижения ИОЛСС (Д, дин»с»см"5»м2) на фоне hNO У 8 (18,6%) из 43 пациентов с отчетливыми клиническим признаками острой правожелудочковой недостаточности улучшение гемодинамики малого круга под влиянием hNO сопровождалось приростом СИ более 0,2 л/мин/м2 (см ниже)

Таблица 4. Влияние hNO (5 ppm) на размеры и объёмные показатели (Mim) правого желудочка, левого желудочка и левого предсердия при

Показатель Этап исследования

до hNO иЫО

термодилюционная волюметрия правого желудочка

ИУО, мл/м' 25,2±1,2 28,9±1,4*

ФИПЖ,% 22,6±1,3 27,9±1,6*

ИКСОПЖ, мл/м2 89±6 73 ±5*

ИКДОПЖ, мл/м2 121+10 101±8*

трансторакальна камерная позиция расчёт по с я эхокардиография (4-х из апикального доступа, юрмуле Simpson)

ФИЛЖ,% 48±4 50+4

УО, мл 50±2 59±3*

КСО, ил 58+3 60±3

КДО, мл 108+4 119±5*

трансторакальная эхокардиография (парастернальная позиция, длинная ось, М-модальный режим)

правый желудочек, см 2,9±0,1 2,5±0,1*

левое предсердие, см 4,2±0,2 4,4±0,2

КДР ЛЖ, см 5,4±0,1 5,8±0,2*

КСР ЛЖ, см 3,9±0,1 3,9±0,2

Примечание- * - достоверность отличия (р<0,05) по сравнению с этапом "до HNO"

У 14 больных с исходно значимым влиянием иЖ) на гемодинамику и оксигенирующую функцию легких при термодилюционной волюмметрии выявили увеличение (р<0,05) ФИПЖ (на 23%) и ИУО (на 9%) при одновременном уменьшении (р<0,05) ИКСОПЖ (на 12,1%) и ИКДОПЖ (12,3%) (табл. 4) Размер правого желудочка по данным М-модального эхокардиографического исследования ¿<0,05) уменьшился, что также указывало на улучшение насосной функции правого желудочка

В отсутствии изменения ФИЛЖ, КСР ЛЖ и КСО ЛЖ увеличение (р<0,05) УО наступило на фоне повышения (р<0,05) КДР ЛЖ и КДО ЛЖ, что отражало увеличение притока крови к левому желудочка При этом отметили тенденцию к увеличению размера левого предсердия.

Таблица 5. Эффективное влияние uNO (5 ppm) на газообмен, транспорт-потребление 02, кислотно-основное состояние и лактат крови (М±ш) при начальных клинических проявлениях ОРДС (п=43).

показатель этап исследования

до hNO HNO

раС02, ммрт ст 33,4±1,0 32,6+0,9

FI02 0,62+0,01 0,62+0,01

Pa02/Fi02, мм рт ст 123±11 166+14*

А-а градиент 02, мм рт ст 289±15 256±12*

Pv02, мм рт. ст. 27,6±0,6 32,6+0,6*

Sa02, % 93,6±0,6 96,9±0,7*

Sv02, % 58,4+1,2 63,9±1,3*

Sa-v 02, % 35,2+1,7 33,0+1,5

Qs/Qt, % 28,4±2,1 21,7±1,6*

Са02, мл/дл 12,13+0,16 12,83±0,17*

Cv02, мл/дл 7,83±0,12 8,21+0,14*

Ca-v02) мл/дл 4,37±0,17 4,67+0,18

ИТ02, мл/мин/м2 368+13 421±13*

ИП02, мл/мин/м2 132+7 153+6*

рНа 7,29+0,01 7,33+0,01*

ВЕа,ммоль/л -2,6±0,2 -0,8+0,3*

лактат крови, ммоль/л 4,2±0,4 3,1+0,4*

Примечание1 * - достоверность отличия (р<0,05) по сравнению с этапом "до HNO"

У больных с эффективным влиянием ингаляции N0 на гемодинамику малого круга при начальных проявлениях ОРДС выявили улучшение оксигенирующей функции легких, на что указывало увеличение (р<0,05)

13

Pa02/Fi02 на 35%, Sa02, Ca02 и снижение (p<0,05) A-a градиента 02 на 11% (табл. 5). Улучшение артериальной оксигенации наступило на фоне уменьшения (р<0,05) внутрилегочного шунтирования Qs/Qt снизился на 23,6% Повышение ИТ02 (р<0,05) явилось результатом комплексного действия hNO на оксигенирующую функцию легких и насосную функцию сердца Одновременно отметили увеличение (р<0,05) ИП02 Увеличение (р<0,05) Pv02, Sv02, Cv02 указывало на улучшение оксигенации смешанной венозной крови. Достоверное влияние hNO на РаС02 отсутствовало. Улучшение артериальной оксигенации и увеличение транспорта 02 на фоне подачи иЖ) сопровождалось положительной динамикой (р<0,05) показателей кислотно-основного состояния (рНа, ВЕ) и снижением ¿<0,05) уровня лактата крови (табл 5)

Влияние hNO на биомеханические характеристики лёгких при ОРДС При неизменных показателях ИВЛ (МОД, ДО, частота дыханий, IЕ и продолжительность инспираторной паузы) hNO не вызвал изменения давления и аэродинамического сопротивления (R) дыхательных путей, а также динамического торако-пульмонального комплайнса (растяжимости) (табл 6)

Таблица 6. Отсутствие влияния hNO (5 ppm) на показатели механики дыхания при при начальных клинических проявлениях ОРДС (0=43).

без hNO с hNO

МОД, л/мин 13,9±0,6 13,9±0,6

ЧД, 1/мин 16,4±0,6 16,4±0,6

ДО, мл/кг 8,4±0,4 8,4+0,4

Р пик, см вод ст 26,7±0,7 26,8±0,6

Р плато,см вод ст 22,3±0,7 22,2±0,8

Р ср, см вод. ст 12,5±0,5 12,5±0,5

ПДКВ.см вод ст 6,7±0,3 6,7±0,3

аэродинамическое сопротивление дыхательных путей, см вод ст /л/с 11,3+0,4 11,2±0,5

динамическая торакопульмональная податливость, мл/см вод ст. 42,1 ±5,6 42,2+5,7

Сравнение гемодинамических и газообменных эффектов иГЧО и альпростадила (простагландина Е1) при ОРДС. Внутривенный вазодилататор альпростадил (простагландин Е1, ПГЕ1) используется для коррекции расстройств гемодинамики малого круга и правожелудочковой дисфункции при ОРДС [БЫегтагсИег Р. ег а1 1989] Сравнение гемодинамических и газообменных эффектов и>Ю (5 ррт) и простагландина

Е1 ("Вазапростан", 10 нг/кг/мин) произвели у 10 больных с ОРДС, у которых уровень АДср и ИОПСС превысил соответственно 75 мм рт. ст и 2000 дин.сек«см"3«м2 Приблизительно одинаковая степень снижения ИОЛСС (на 22-24%)указывала на отсутствие различия в силе вазодилатирующего действия иЫО и ПГЕ1 при ОРДС При этом сосудорасширяющий эффект иЖ) на сосуды малого круга носил избирательный характер и в отличие от ПГЕ1 не сопровождался снижением ИОПСС и рефлекторным увеличением ЧСС По сравнению с ПГЕ1 вазодилатация малого круга на фоне ингаляции и>Ю приводила к улучшению (р<0,05) оксигенирующей функции легких, снижению (р<0,05) внутрилегочного шунтирования крови, увеличению (р<0,05) транспорта-потребления 02.

Влияние и!ЧтО на содержание внесосудистой воды лёгких, проницаемость лёгочных сосудов, уровень цитокинов и содержание белка в жидкости бронхоальвеолярного лаважа при начальных клинических проявлениях ОРДС. При транспульмональной термодилюции в течение 24 ч от начала применения иМЭ достоверного повышения количества внесосудистой воды легких и индекса проницаемости выявлено не было (табл 7) Исследование состава жидкости бронхоальвеолярного лаважа до и через 24 ч после начала применения иЫО не показало достоверного увеличения концентрации провоспалительных цитокинов и общего белка (табл 8)

Таблица 7. Индекс внесосудистой воды лёгких и проницаемости лёгочных сосудов (М±т) на фоне ингаляции N0 в концентрации 5 ррш (п=14).

этапы исследования после начала применения 6ч 12ч 18 ч 24 ч

показатель

до HNO

индекс внесосудистой ^ ^ ^ воды легких,мл/кг ' '

индекс проницаемости легочных сосудов

9,3±0,8 9,1±0,7 9,4±0,6 9,5±0,3 3,3±0,3 ЗД±0,4 3,4±0,3 3,6±0,3 3,6±0,2

Таблица 8. Содержание (М±т) цитокинов н белка в жидкости бронхоальвеолярного лаважа до и через 24 ч после начала применения hNO (5 ррш) (п=14).

этапы исследования

показатель

ИЛ lß, пг/мл ИЛ6, пг/мл ИЛ8, пг/мл ФНО, пг/мл ИФ, пг/мл белок, мкг/мл

до начала применения hNO

35±6 108±15 58±5 13±3 88±12 67±8

через 24 ч после начала применения hNO 46±8 125±19 64±8 16±4 97±1б 74±10

Отсроченное проявление эффективности иРЮ при ОРДС. У 8 (20,5%) из 39 больных, у которых отсутствовало эффективное влияние иЖ) на гемодинамику малого круга и оксигенирующую функцию лёгких при начальных клинических проявлениях ОРДС, оно проявилось на 3-6 (3,7±0,4) сутки заболевания, что совпало с повышением (р<0,05) ДЛА и ИОЛСС

ДОЗОЗАВИСИМОЕ ДЕЙСТВИЕ #0 ПРИ ОСТРОМ РЕСПИРАТОРНОМ ДИСТРЕСС-СИНДРОМЕ Дозозависимое действие и!УО на гемодинамику Ингаляция иЖ) в минимальной концентрации (2 ррш) не сопровождалась достоверным изменением показателей гемодинамики малого и большого круга кровообращения Увеличение концентрации иКЮ до 5 ррт привело к снижению (р<0,05) ДЛАср. (на 8,9+2,9%), уменьшению (р<0,05) ИОЛСС (на 21,2+3,5%) и ДПП при одновременном увеличении ИУО, СИ и ИУРЛЖ При дальнейшем повышении концентрации до 10-20 ррш не отметили усиление (р<0,05) вазодилатирующего действия иЖ) на малый круг по сравнению с концентрацией 5 ррш (табл 9). Достоверное дозозависимое влияние иИО на АДср, ЧСС и ИОПСС отсутствовало

Таблица 9. Дозозависимое действие и1ЧО (п=19).

Этапы исследования

Показатель Концентрация hNO (ррш)

2 5 10 20

снижение (Д, %) ДЛАср на фоне и1ЧО 6,7±23 8,9±2,9 13,8±3,3 14,9+3,4

снижение (Д, %) ИОЛСС на фоне и!ЧО 13,312,6 20,1±3,5 28,5±4,3 30,4±5,4

прирост (Д, %) РаО^Юг на фоне и1УО 23,8±4,5 26,9±4,4 30,9±5,1 32,5+5,4

Дозозависимое действие uNO на объёмные характеристики правого желудочка При концентрации иЖ) 2 ррш достоверные изменения объемных показателей правого желудочка отсутствовали При повышении концентрации до 5 ррш отметили увеличение (р<0,05) ФИ ПЖ с 22,9+1,4% до 27,2±1,5% при одновременном уменьшении (р<0,05) ИКДОПЖ и ИКСОПЖ Дальнейшее увеличение концентрации до 10-20 ррш не привело к усилению эффективности hNO

Дозозависимое действие uNO на газообмен, транспорт-потребление 02 Исследование дозозависимых изменений газообменной функции легких продемонстрировало, что ингаляция иМО в минимально использованной концентрации 2 ррт сопровождалась увеличением (р<0,05) Pa02/Fi02, БаОг и снижением (р<0,05) А-а градиента 02 и Qs/Qt При повышении концентрации до 5 ррш выявили также достоверное увеличение

Pv02, Sv02, Ca02, Cv02, ИТ02 и ИП02 при отсутствие усиления влияния uNO на оксигенирующую функцию легких. Дальнейшее увеличение концентрации hNO до 10-20 ррш сопровождалось тенденцией к увеличению прироста (А, %) Pa02/Fi02 на фоне подачи иКО

Дозозависимое действие uNO на содержание метгемоглобина в крови и диоксида азота (N02) в дыхательной смеси. Ингаляция hNO в концентрациях 2-20 ррш не сопровождалась достоверным увеличением метгемоглобина по сравнению с периодом, предшествовавшим началу применения ингаляционного вазодилататора При неизменном уровне Fi02 (0,62±0,03) повышение (р<0,05) содержания N02 выявили при концентрациях hNO 20 ppm по сравнению с этапом, предшествовавшим применению ингаляционного вазодилататора При концентрациях 20 ppm содержание N02 в дыхательной смеси также было выше, чем при 2 ppm иШ

ЭФФЕКТИВНОСТЬ hNO-ТЕРАПИИ ПРИ ОРДС, ОСЛОЖНИВШИМСЯ ОСТРОЙ ПРАВОЖЕЛУДОЧКОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

У 8 (18,6%) из 43 пациентов начало ОРДС характеризовалось выраженными расстройствами гемодинамики малого круга (повышение (р<0,05) ДЛАср (на 34%) и ИОЛСС (на 89%)) и развитием острой правожелудочковой недостаточности (ОПЖН). повышение (р<0,05) ДПП (на 55%), увеличение (р<0,05) соотношения ДПП/ЗДЛА (с 0,82±0,07 с до 1,12±0,09), снижение (р<0,05) ИУО (на 34%) и СИ (на 14%), увеличение (р<0,05) КДОПЖ (на 50%) и КСО ПЖ (на 88%) при одновременном снижении (р<0,05) ФИ ПЖ (с 28,9±2,7% до 13,5+2,1%) и ИУРПЖ (на 22%). Развитие ОПЖН потребовало усиления (р<0,05) кардиотонической терапии допамином, добутамином и адреналином, дозировки которых возросли соответственно на 97%, 167% и 216% Прогрессирование ОРДС у этих пациентов сопровождалось не только грубыми расстройствами легочной гемодинамики и острой правожелудочковой недостаточности, но и выраженным нарушением оксигенирующей функции легких (уменьшение (р<0,05) Pa02/Fi02 (на 72%)), которое наступило на фоне увеличения (р<0,05) А-а градиента 02 (на 120%), нарушения вентиляционно-перфузионного отношения (повышение (р<0,05) VQI с 23±2% до 37±5%) вследствие увеличения (р<0,05) внутрилегочного шунтирования крови (с 16±4% до 38±4%)

Через 1 ч после начала применения hNO в средней концентрации 19,5±0,8 ppm выявили улучшение легочной гемодинамики, сопровождавшееся уменьшением (р<0,05) ДЛАср (на 16%) и ИОЛСС (на 34%) Регресс легочной гипертензии под влиянием hNO способствовал коррекции острой правожелудочковой недостаточности, что проявилось уменьшением (р<0,05) ДПП (на 16%) и увеличением (р<0,05) ИУО и СИ При этом прирост СИ под влиянием ингаляционного вазодилататора составил более 0,2 л/мин/м2. При термодилюционной волюмметрии выявили

уменьшение ИКСОПЖ (на 26%) и ИКДОПЖ (на 20%) при одновременном увеличении ФИ ПЖ (с 13,5±2,1% до 20,7±2,8%)

Одновременно с улучшением легочной и системной гемодинамики на фоне применения и№) улучшились показатели газового состава крови Значимо увеличилось (р<0,05) РаОгЛчОг (на 94%), возрос (р<0,05) уровень 8а02 с 88,2±1,4% до 96,9+0,7% Улучшение оксигенирующей функции лёгких явилось результатом уменьшения (р<0,05) внутрилегочного шунтирования крови (с 37±5% до 2215%) и коррекции нарушений вентиляционно-перфузионного отношения (уменьшение У01 с 37±5 %до 24±4%) Одновременно с увеличением артериальной оксигенации выявили повышение (р<0,05) оксигенации смешанной венозной крови и насыщения ее кислородом Увеличение (р<0,05) содержания 02 в артериальной крови и сердечного выброса вызвало увеличение транспорта 02. Через 1 ч после начала применения иЬЮ наметилась тенденция к повышению рНа, ВЕа и снижению уровня лактата крови

ЭФФЕКТИВНОСТЬ иШ ПРИ ОРДС, ОСЛОЖНИВШИМСЯ

РАЗВИТИЕМ СЕПТИЧЕСКОГО ШОКА У 16 (33,3%) из 48 больных, получавших терапию иЮ, на 5,7±1,6 сутки от начала ОРДС развился септический шок (СШ), для лечения которого потребовалось применение вазопрессорной терапии норадреналином (237±29 нг/кг/мин) или мезатона (967±79 нг/кг/мин) Развитие СШ сопровождалось разнонаправленными изменениями сосудистого тонуса

Таблица 10. Показатели гемодинамики, лёгочного газообмена, транспульмональной термодилюции и кислотно-основного состояния до и на фоне септического шока, развившегося у больных ОРДС (в отсутствии подачи и!ЧО) (п=16).

Показатель Этапы исследования

до СШ во время СШ

АД ср., мм рт ст 76±3 6215*

ИОПСС, дин с см"5 м2 1924156 13951128*

ДЛАср., мм рт. ст. 27,1+2,2 34,012,5*

ИОЛСС, дин с см5 м2 321+32 506163*

РаОгЯчОг, мм рт ст 154±12 117110*

СУСН, % 2812 37+4*

ИВСВЛ, мл/кг 9±2 1512*

ИПЛС 2,1+0,3 3,210,4

рн 7,4610,04 7,2910,09*

ВЕа, ммоль/л 2,910,7 -6,8+1,4*

лактат, ммоль/л 1,910,4 6,712,5*

Примечание: * - достоверность отличия (р<0,05).

На фоне артериальной гипотензии, обусловленной снижением периферического сосудистого сопротивления, отметили повышение (р<0,05) ДЛАср и ИОЛСС (в отсутствии подачи иЫО) по сравнению с периодом, предшествовавшим развитию СШ (табл 10) Одновременно с этими изменениями гемодинамики выявили уменьшение (р<0,05) Ра02/РЮ2 и увеличение (р<0,05) (^/СИ Ухудшение оксигенирующей функции легких совпало с увеличение (р<0,05) внесосудистой жидкости легких и повышением (р<0,05) проницаемости легочных сосудов (ИПЛС) Нарушениям гемодинамики и легочного газообмена сопутствовали (р<0,05) метаболические расстройства

У 4 больных ОРДС дальнейшее прогрессирование СШ привело к развитию неконтролируемой артериальной гипоксемии (Ра02/1ч02 46±4 мм рт. ст., Ба02 84±3), не смотря на ИВЛ с ¥Ю2 1,0 и ПДКВ 12±1 см вод ст. и применения иЖ) в концентрации 80 ррт

Тесты с отключением показали, что действие иЖ) в той же концентрации (5 ррт), что и до развития С1П, сопровождалось снижением его влияния на ИОЛСС (Д, дин с см"5 м2) и Ра02/РЮ2 (А, мм рт ст) (табл 11). Увеличение концентрации с 5 ррт до 10-20 ррт не привело к восстановлению прежней эффективности действия иКЮ на сопротивление сосудов малого круга и артериальную оксигенацию

Таблица 11. Эффективность и!ЧО-терапии при ОРДС до и на фоне септического шока: результаты тестов с отключением (п=16).

Параметр Этапы исследования

до СШ на фоне септического шока

и!ЧО, ррт 5 5 10 20

Д ИОЛСС, дин с см"5 м2 156120 65±14* 79±17* 92±25*

Д ?&02!¥Ю1, мм рт. ст. 67±10 24±8* 29±11* 34±14*

Примечание: * - достоверность отличия (р<0,05) по сравнению с этапом "5 ррт «N0 до СШ".

ДЛИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ и1ЧО ПРИ ОРДС

В 15 (31,3%) из 48 наблюдений продолжительность применения лечебного газа составила более 11 суток (14,8±1,9 суток), что позволило проанализировать гемодинамические и газообменные эффекты длительного применения иЖ) при ОРДС

Начиная с 1-х суток и далее на протяжении 7-9 суток применения ингаляция иЫО в концентрации 5-20 (8,9±1,2) ррт вызывала отчетливую вазодилатацию малого круга, которая по результатам ежедневных "тестов с отключением" проявилась уменьшением (р<0,05) ДЛАср (на 9-19%) и ИОЛСС (на 21-46%). Абсолютное и относительное (Д, %) снижение (р<0,05) эффективности влияния иМО на ДЛАср и ИОЛСС выявили на поздних этапах наблюдения - соответственно на 11 и на 9-11 сутки В первые 3 суток применение иЖ) сопровождалась увеличением (р<0,05) СИ, ИУО на 9-12%,

19

что в отсутствии влияния на ИОПСС способствовало повышению (р<0,05) АДср на 5-8%. Снижение (р<0,05) ДПП отметили только в 1-е сутки наблюдения

Таблица 12. Эффективность влияния и!ЧО на ДЛАср. и ИОЛСС: результаты тестов с отключением иЖ> (п=15).

Показатель Этапы исследования

иТЧ'О-терапия, сутки

1 3 5 7 9 11

снижение ДЛАср. на фоне hNO, (Д,%) 15,4±2,3 16,8±2,2 16,5±3,0 19,1±2,7 11,3±1,8 9,5±2,3*

снижение ИОЛСС на фоне hNO, (А, %) 41,6±5,4 38,6±5,1 37,4+4,5 36,3±6,3 22,4±4,7* 20,7±5,1*

Примечание: * - достоверность отличия (р<0,05) по сравнению с этапом "1-е

сутки".

Термдилюционная волюметрия правого желудочка показала, что в 1-3 сутки ОРДС применение hNO сопровождалось снижением (р<0,05) ИКДОПЖ (на 13%), ИКСОПЖ (29-31%) при одновременном увеличении (р<0,05) ФИПЖ (табл. 12) В дальнейшем достоверного влияния hNO на объёмные характеристики ПЖ выявлено не было

У обследованных больных hNO на протяжении 9 суток наблюдения способствовал улучшению оксигенирующей функции лёгких, что проявилось увеличением (р<0,05) Pa02/Fi02 (на 24-48%), Sa02 и Са02 при одновременном уменьшении (р<0,05) А-а градиента (табл 23) Наибольшее (р<0,05) по сравнению с начальным этапом наблюдения ("1 сутки") увеличение Pa02/Fi02 на фоне применения hNO выявили на 3 сутки (табл 13) Улучшение артериальной оксигенации наступило на фоне уменьшения (р<0,05) Qs/Qt (на 15-31%). Наибольшее (р<0,05) влияние на Qs/Qt ингаляция лечебного газа проявилось на 3-6 сутки Ингаляция лечебного газа сопровождалась увеличением (р<0,05) Pv02 и Cv02 только в 1-3 сутки На 11 сутки применения достоверного влияния иЖ) на артериальную оксигенацию не выявили, что совпало с увеличением (р<0,05) базального (в отсутствии иЫО) уровня Pa02/Fi02 по сравнению с 1-ми сутками Последнее указывало на улучшение оксигенирующей функции и регресс ОРДС

Использование hNO на протяжении 9 суток сопровождалось средним увеличением (р<0,05) ИТ02 на 11,5-16,3% (табл 13) Если в первые 4 суток повышение ИТ02 явилось результатом сочетанного действия иЫО на Са02 и СИ, в последующие сутки - только увеличения Са02. На 11 сутки терапии достоверного влияния иЫО на транспорт 02 не зарегистрировали

Таблица 13. Эффективность влияния hNO на Pa02/Fi02, Qs/Qt и транспорт Ог (М±т): результаты тестов с отключением uNO (п=15).

Показатель Этапы исследования

HNO-терапия, сутки

1 3 5 7 9 11

увеличение Ра02/РЮ2 на фоне нМ), (А, %) 24,4±5,6 48,4±6,0+ 34,8±7,1 27,6±4,0 22,2±6,9 10,316,2*

снижение на фоне иГЧО, (Д, %) 21,9±3,2 28,9±4,3* 29,5±3,7* 25,6±2,3 17,8±3,8 10,2±4,6*

увеличение ИТ02 на фоне и1ЧО, (Д, %) 14,1±2,7 16,3±3,4 13,8±3,7 13,1±3,5 11,5±2,9 4,3±2,1*

Примечание: * - достоверность отличия (р<0,05) по сравнению с этапом "1-е сутки".

Ежедневное исследование с помощью транспульмональной термодилюции показало, что в отсутствии достоверного изменения внутригрудного и глобального конечно-диастолического объемов на 11 сутки проведения иМЭ-терапии величина внесосудистой воды легких и проницаемости легочных сосудов снизилась (табл 14), что совпало с (р<0,05) увеличением Pa02/Fi02 (без uNO и на фоне подачи hNO), торакопульмональной податливости и снижением степени повреждения легких при ОРДС (шкала Murray J F и соавт).

Таблица 14. Параметры транспульмональной термодилюции (М±т) при длительной nNO-терапии у больных ОРДС (п=12).

Показатель Этапы исследования

mNO-терапия, сутки

1 3 5 7 9 И

ИВГОК, мл/м2 882133 870±39 855±32 840128 848135 869127

ИГКДО, мл/м2 706+29 697±33 684±27 672122 679126 695120

ИВСВЛ, мл/кг 10±2 12±3 11±2 9+3 812 613

ивсвл/игкдо, ilOJ 1,4±0Г3 1,7±0,4 1,510,4 1,310.3 1,110,4 0,810,3

ИПЛС ЗД±0,4 3,0±0,3 2,910,5 2,7±0,4 2,410,5 1,910^*

Примечание: * - достоверность отличия (р<0,05) по сравнению с этапом "1 сутки"; ИВОК - индекс внутригрудного объёма крови; ИГКДО - индексированный глобальный конечно-диастолический объем; ИВСВЛ - индекс внесосудистой воды лёгких; ИПЛС - индекс проницаемости легочных сосудов.

При анализе выявили умеренную отрицательную линейную корреляционную зависимость прироста (Д, мм рт ст.) Ра02/РЮ2 от уровня

21

внесосудистой воды лёгких (ИВСВЛ) (г=-0,61, р=0,012) и индекса проницаемости лёгочных сосудов (ИППЛ) (г=-0,54, р=0,036) (рис. 2.).

ИВСВЛ (мл/кг)

r= - 0,6J, р=0,012, t=-3,ll

Pa02/Fi02 (А, мм рт. ст.)

ИПЛС г= - 0,54, р=0,036, t=-2,33

Pa02/Fi02 (Д, мм рт. ст.)

Рис. 2. Зависимость увеличения Pa02/Fi02 (Л, мм рт. ст.) на фоне подачи hNO от уровня ИВСВЛ и ИПЛС при ОРДС (линейная корреляция).

Улучшение артериальной оксигенации позволило снизить (р<0,05) уровень ПДКВ к концу первых суток применения hNO, a Fi02 - с 3-х суток (табл. 15.). Достоверное увеличение торакопульмональной податливости и уменьшение тяжести повреждения лёгких (по шкале Murray J. F. и соавт.) выявили на 9 сутки от начала применения hNO, что указывало на регресс ОРДС.

Таблица 15. Динамика изменений торако-пульмонального комплайнса и тяжести повреждения лёгких при длительной и!ЧО-терапии у больных ОРДС (п=15).__

Показатель Этапы исследования

до hNO иКО-тералия, сутки

1 2 3 5 7 9 11

Fi02 0,67 ±0,04 0,62 ±0,03 0,61 ±0,04 0,58 ±0,02* 0,57 ±0,04* 0,52 ±0,04* 0,53 ±0,04* 0,51 ±0,03*

ПДКВ, мм рт ст 8,9 ±0,3 7,7 ±0,5* 7,2 ±0,4* 7,1 ±0,5* 6,7 ±0,7* 6,2 ±0,4* 5,5 ±0,2* 5,3 ±0,3*

торакопульмо- нальная податливость, мл/см вод ст 39,6 ±3,3 38,3 ±5,3 38,9 ±4,7 39,4 ±4,9 45,5 ±3,8 48,9 ±4,5 52,2 ±4,2* 55,2 ±4,0*

тяжесть повреждения легких (шкала Murray), балл 2,59 ±0,12 2,61 ±0,16 2,61 ±0,14 2,62 ±0,17 2,56 ±0,13 2,46 ±0,16 2,17 ±0,14* 1,92 ±0,11*

Примечание * - достоверность отличия (р<0,05) по сравнению с этапом "до hNO"

Сравнительный анализ показал, что ведущим фактором, негативно повлиявшим на результативность лечения ОРДС, включавшего применение hNO, явилась выраженность синдрома полиорганной недостаточности (СПОН) (табл.16) Достоверно более высокие значения мочевины, креатинина, общего билирубина, более выраженные нарушения гемостаза и более высокий балл по шкале SOFA выявлен в группе умерших больных У этих же больных зарегистрирована более высокая (р<0,05) частота возникновения септического шока и развития на его фоне неконтролируемой гипоксемии По другим показателям достоверного различия выявлено не было. Продолжительность иЫО у выживших пациентов составила 9,4±1,6 суток, ИВЛ - 13,9±1,9 суток, реанимационного периода -16,9±1,7 суток

Таким образом, терапия ингаляционным оксидом азота является высоко эффективным методом коррекции расстройств гемодинамики малого круга, насосной функции правого желудочка и артериальной оксигенации приблизительно у половины больных ОРДС Требуется продолжение исследований, направленных на определение эффективности сочетанных методов улучшения газообменной функции легких при ОРДС и повышение результативности лечения полиорганной недостаточности у данной категории больных

Таблица 16. Сравнительный анализ между выжившими и умершими пациентами, получавших терапию и1ЧО при ОРДС.

Показатель Выжившие Умершие

кол-во, п % 22 45,8 26 54,2

Возраст, лет 51±3 59+5

Развитие ОРДС, п/о сутки 2,3±1,4 2,7±0,8

ДПП (max), мм рт ст ДЛАср (max), ммрт ст ИОЛСС (max), дин с см'5 м2 14±2 32±3 469+61 17±2 38+4 514±75

Pa02/FiC>2 (mm), мм рт ст Fi02 (max) Qs/Qt (max), % Compl dyn (min), мл/см вод ст ПДКВ (max), см вод ст ИВСВЛ (max) ШШС (max) шкала Muray (max), балл 137±8 0,65±0,3 31±3 43±6 9±1 11±2 2,7+0,5 2,67±0,13 121+12 0,77+0,5 38±4 34±5 12±4 14±3 3,1±0,3 2,78+0,11

Неконтролируемая гипоксемия (Sa02 < 88% при Fi02 1,0), п 0 4

Эффективность HNO-терапии

наибольшее снижение (Д, дин с см'5 м2) ИОЛСС на фоне иКО 176+19 164+24

наибольший прирост (Д, мм рт ст) Pa02/Fi02 иШ 75±13 62±10

СПОН п % 20 90,9 25 96,1

Выраженность СПОН мочевина (max), ммоль/л креатинин крови (max), ммоль/л о билирубин (max), ммоль/л тромбоциты (mm), тыс / шкала SOFA (max), балл 23±2 163±12 61+9 92±13 6,4±0,5 32+4* 286±27* 107+15* 64±7* 12,7±0,9*

септический шок п % 1 4,5 15 58*

Примечание * - достоверность отличий (р<0,05)

выводы

1. У 52,4% больных начальные клинические проявления острого респираторного дистрес-синдрома, развивающегося после операций с искусственным кровообращением, сопровождаются повышением давления легочной артерии и легочного сосудистого сопротивления, что создает предпосылки для эффективной коррекции расстройств гемодинамики малого круга и оксигенирующей функции легких с помощью ингаляционного оксида азота

2. В отсутствие септического шока применение ингаляционного оксида азота в концентрации 5 ррт является эффективной мерой улучшения гемодинамики малого круга и оксигенирующей функции легких и не сопровождается значимым увеличением концентрации диоксида азота в дыхательной смеси и повышением содержания метгемоглобина.

3 Более значимое влияние на насосную функцию правого желудочка и системную гемодинамику ингаляционный оксид азота оказывает при остром респираторном дистресс-синдроме, осложнившимся развитием острой правожелудочковой недостаточности.

4. Возникновение септического шока у больных с острым респираторным дистресс-синдромом приводит к снижению эффективности воздействия ингаляционного оксида азота на сосуды малого круга и оксигенирующую функцию легких

5 Длительность применения ингаляционного оксида азота при остром респираторном-дистресс синдроме определяется продолжительностью расстройств гемодинамики малого круга, насосной функции правого желудочка и оксигенирующей функции легких Ведущим фактором, негативно влияющим на результативность лечения острого респираторного дистресс-синдрома, включающего длительное применение иМЭ, является выраженность синдрома полиорганной недостаточности

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При развитии начальных клинических проявлений острого респираторного дистресс-синдрома необходимо провести тест с ингаляционным оксидом азота с целью определения его влияния на гемодинамику малого круга и оксигенирующую функцию легких

2. При наличии инвазивного мониторинга гемодинамики эффективность применения ингаляционного оксида азота при остром респираторном дистресс-синдроме следует оценивать по снижению давления правого предсердия, давления легочной артерии, расчетного значения общего лёгочного сосудистого сопротивления, по динамике изменений сердечного выброса и объёмных показателей правого желудочка

(термодилюционная волюмметрия правого желудочка), а также по степени прироста Ра02 (или Pa02/Fi02), Sa02 и уменьшению внутрилегочного шунтирования крови (Qs/Qt)

3. В отсутствии инвазивного мониторинга гемодинамики малого круга на эффективность применения ингаляционного оксида азота при остром респираторном дистресс-сидроме указывает снижение центрального венозного давления, повышение АД при одновременном увеличении Ра02 (или Pa02/Fi02), Sa02, Pv02, Sv02.

4 Эффективной следует считать терапию ингаляционным оксидом азота при остром респираторном дистресс-синдроме в том случае, если прирост Pa02/Fi02 превышает 15%.

5 При проведении терапии необходимо использовать минимальную эффективную концентрацию ингаляционного оксида азота с целью уменьшения возникновения побочных эффектов (чрезмерное повышение N02 в дыхательной смеси, уровня метгемоглобина и повреждающего действия на легочную паренхиму)

6. При осуществлении терапии ингаляционным оксидом азота необходимо контролировать содержание N02 в дыхательной смеси и уровня метгемоглобина При их повышении целесообразно уменьшить концентрацию hNO В случае развития выраженной метгемоглобинемии (более 5%) использование ингаляционного оксида азота прекращается и производится внутривенное введение метиленового синего (1-2 мг/кг) в течение 15 мин

7 Эффективность длительной терапии ингаляционным оксидом азота оценивается во время ежедневного теста с её отключением в течение 10-30 мин.

8. Показанием для полного прекращения применения ингаляционного оксида азота при остром респираторном дистресс-синдроме является стойкий регресс нарушений гемодинамики малого круга и оксигенирующей функции легких (Pa02/Fi02 более 250 мм рт ст)

9 С целью профилактики развития "синдрома отмены" прекращение использования ингаляционного оксида азота следует производить постепенно, ступенчато снижая его концентрацию и ориентируясь на показатели гемодинамики и газового состава артериальной крови

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Козлов И А, Попцов ВН, Алферов А В, Косолапов Д. А. Комбинированное использование ингаляционного оксида азота (uNO) и экзогенного сурфактанта при острой дыхательной недостаточности после операций с искусственным кровообращением (ИК) //Материалы докладов Пятой ежегодной сессии Научного центра сердечнососудистой хирургии им А Н Бакулева РАМН, Москва, 13-15 мая 2001 -С 115

2 Шумаков В И, Козлов И А., Попцов В. Н., Алферов А В., Косолапо» Д. А., Баландюк А Е Комбинированное назначение сурфактанта-BL и ингаляционного оксида азота при остром повреждении легких после операций с искусственным кровообращением //Актуальные вопросы оказания анестезиологической и реаниматологической помощи Выпуск 5 //Отечественные препараты легочного сурфактанта Сурфактант-терапия респираторного дистресс-синдрома новорожденных и взрослых - С-Пб ООО "Ритм", 2001 -Стр 87-91

3 Попцов В. Н, Баландюк А Е, Алферов А В, Косолапов Д. А. Синергическое действие ингаляционного оксида азота и экзогенного сурфактанта на артериальную оксигенацию при респираторном дистресс-синдроме у кардиохирургаческих больных //Материалы докладов 7-го Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов Москва 27-30 ноября 2001 г - С. 196

4. Козлов И А, Попцов В. Н, Алферов А В , Баландюк А В , Косолапов Д. А. Современные аспекты интенсивной терапии при операциях с искусственным кровообращением (ИК). //Бюллетень НЦССХ им А Н Бакулева РАМН - 2003 - т 4 - №11 - С. 265

5 Попцов В Н, Косолапов Д. А.. Мошков А С, Ухренков С Г Сочетанное ингаляционное применение оксида азота и перфторана при остром респираторном дистресс-синдроме Материалы X съезда анестезиологов-реаниматологов России Санкт-Петербург, 19-22 сентября 2006 г Стр

6 Попцов В Н., Косолапов Д. А.. Мошков А. С, Ухренков С. Г Сочетанное ингаляционное применение оксида азота и перфторана при остром респираторном дистресс-синдроме, развившимся у кардиохирургаческих больных. //Материалы докладов XII Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов

7 Шумаков В И, Попцов В Н., Косолапов Д. А.. Воронина О. В, Морозюк Е. В Коррекция нарушений NO-зависимой дилатации сосудов малого круга при остром респираторном дистресс-синдроме у кардиохирургаческих больных //Вестник Российской АМН 2006, №11, С. 5-8

8 Попцов В Н, Косолапов Д. А, Морозюк Е. В, Мошков А С , Ухренков С Г Влияние положительного давления в конце выдоха на эффективность терапии ингаляционным оксидом азота при остром респираторном дистресс-синдроме у кардиохирургаческих больных //Общая реаниматология, 2007, т. III, № 5-6, стр 157-163

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

А-а градиент Ог - альвеолярно-артериальный градиент по 02 БАЛ - бронхоальвеолярный лаваж ДПП - давление правого предсердия ДЛАср - среднее давление лёгочной артерии Л Г - легочная гипертензия

ИВСВЛ - индексированная внесосудистая вода легких

ИКДОПЖ - индексированный конечно-диастолический объём правого

желудочка

ИКСОПЖ - индексированный конечно-систолический объем правого желудочка

ИОЛСС - индексированное легочное сосудистое сопротивление

ИОПСС - индексированное периферическое сосудистое сопротивление

ИПЛС - индекс проницаемости лёгочных сосудов

ИП02 - индексированное потребление 02

ИТ02 - индексированный транспорт 02

ИУО - индексированный ударный объем

ИУРЛЖ - индекс ударной работы левого желудочка

ИУРПЖ - индекс ударной работы левого желудочка

ОПЖН - острая правожелудочковая недостаточность

ОРДС - острый респираторный дистресс-синдром

ПДКВ - положительное давление в конце выдоха

ПЖ - правый желудочек

Са02 - содержание 02 в артериальной крови

Cv02 - содержание 02 в смешанной венозной крови

СИ - сердечный индекс

СПОН - синдром полиорганной недостаточности СШ - септический шок

ФИПЖ - фракция изгнания правого желудочка hNO - ингаляционный оксид азота

Compl dyn - динамический торакопульмональный комплайнс Qs/Qt - внутрилегочный шунт

SOFA - The Sequential Organ Failure Assessment - балльная шкала оценки тяжести полиорганной недостаточности

Заказ № 317. Объем 1 пл. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел 250-92-06 www.postator.ru