Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Местнораспространенный рак молочной железы (лечение и факторы прогноза)

На правах рукописи

Шомова Марина Васильевна

Местнораспространенный рак молочной железы (лечение и факторы прогноза)

14.00.14 - онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва -1999

Работа выполнена в НИИ клинической онкологии (директор - д.м.н., профессс М.И.Давыдов) Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохш РАМН (директор - академик РАН H.H. Трапезников)

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор В.П.Летягин доктор медицинских наук В.Н.Богатырев

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор К.П.Лактионов доктор медицинских наук, профессор А.А.Вишневский доктор медицинских наук И.Л.Могилевский

Ведущая организация:

Российский научный центр рентгенорадиологии МЗ РФ Защита диссертации состоится -М- 1999г. г

заседании специализированного совета (Д.001.17.01) Российско1 онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН (115478, Москв Каширское шоссе, 24).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российско] онкологического научн Автореферат разослан

онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН.

-Л- 1999 г.

Ученый секретарь специализированного совета,

кандидат медицинских наук Ю.В.Шишкин

PSb5- Hb. lf^rO г-

Общая характеристика работы.

Актуальность темы. Рак молочной железы является самым распространенным злокачественным новообразованием среди женщин. По данным зарубежной литературы от 10 до 20 % вновь диагностированных случаев рака молочной железы составляет группа больных с местнораспространенным процессом (Valero V. et al., 1996). Во многих странах, в том числе и в странах СНГ, меспюраспростраяенный рак молочной железы (МРРМЖ) составляет от 30 до 50% случаев (Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., 1998),

В настоящее время нельзя констатировать значительного прогресса в увеличении продолжительности жизни больных этой группы. Показатель 5-летней общей выживаемости у пациенток с МРРМЖ по данным разных авторов колеблется от 40 до 80 %, а 5-летняя безрецидивная выживаемость не превышает 40-60 % (Летягин В.П., 1996, Харченко В.П. с соавт., 1996, 1998, Perez С .A. et al., 1994, Gardin G. et al., 1995, Merajver S.D. et al., 1997).

На современном этапе в лечении больных МРРМЖ используется комплексный подход, включающий методы как локального (операция и лучевая терапия), так и системного воздействия (химиотерапия, гормонотерапия). Предоперационное воздействие позволяет уменьшить массу первичной опухоли и выполнить функциональновыгодную, а иногда и органосохранную операцию. Ценность его заключается также в возможности влияния на микрометастазы, имеющиеся к моменту установления диагноза у ряда больных. С другой стороны, это позволяет оценить ответ первичной опухоли на проведенное лечение и решить вопрос о схеме адъювантной терапии.

Однако, вопрос о целесообразности и наиболее оптимальных вариантах предоперационной терапии при разной степени распространенности опухолевого процесса до сих пор остается открытым: следует ли проводить только химиотерапию, только лучевую терапию или их комбинации. Нет четких

данных о том, какие комбинации химиотерапевтических препаратов дак наилучшие результаты, есть ли преимущества антрациклин-содержанц комбинаций над схемами, не содержащими антрациклинов.

В мире проводится большое количество клинических исследований до изучения эффективности различных схем лечения рака молочной желез (Даценко B.C., 1990, Демидов В.П. с соавт., 1990, Семиглазов В.Ф. с соав 1992, 1998, Харченко В.П. с соавт., 1996, 1998, Борисов В.И., Сарибекян Э.К 1998, Calais G. et al., 1993, Hortobagyi G.N, 1994, Kurtz G.M., 1994, Scholl SA et al., 1995, Gradishar W.3., 1997, Cunningham J.D. et al., 1998). Однако, да оценки эффективности лечения больных раком молочной железы должны бьп использованы рациональные биологические основы в плане кг непосредственных, так и отдаленных результатов.

В настоящее время используется большое число прогностически факторов, относящихся непосредственно к пациенту, факторов, связанных опухолью, её биологическими особенностями, а также с проводимым лечение» (Самгина А.А с соавт, 1992, Портной С.М, 1997, Rosner D., Lane W.W., 199: Fowble B.L. et al., 1994, Gnant M. et al, 1995, Machiavelli M.R. et al, 1998).

Результаты оценки значения различных клинических и биологически параметров при местнораспространенном раке молочной железы весьм противоречивы. Если наличие и степень поражения регионарны лимфатических узлов абсолютным большинством авторов рассматривается ка несомненный прогностический фактор (Ратиани М.С, 1996, Портной С.М

1997, Koscielny S. et al, 1989, Abe H. et al., 1996, MachiaveUi M.R. et al, 1998), i мнения в отношении гистологической формы опухоли, степени лекарственног патоморфоза и рецепторного статуса опухоли разнообразны (Соколова И.Г 1983, Портной С.М, 1997, Борисов В.И, Сарибекян Э.К, 1998, Eltahir A. et al

1998, Ferriere J.P. et al, 1998, Machiavelli M.R. et al, 1998). Значение изменени статуса рецепторов стероидных гормонов в процессе лечения обсуждастс

редко (Кузьмина З.В. с соавг., 1985, Огнерубов H.A., 1992, Lo S.S. et al., 1994, Jain V. et al, 1996).

В течение последних двух десятилетий в отечественной и зарубежной литературе появилось большое количество научных работ, связанных с изучением возможностей количественных методов исследования клетки -морфометрии и ДНК-проточной цитофлуорометрии (Богатырев В.Н., 1989, 1991, Clark G.M. et al., 1989, Auer G. et al., 1994, Camplejohn R.S. et al., 1985, 1995, Utada Y. et al., 1998). Сведения, имеющиеся в литературе по прогностическому значению клеточных параметров, также противоречивы. Плоидность и показатели пролиферативной активности опухоли (количество клеток в S-фазе клеточного цикла и индекс пролиферации) рассматриваются многими авторами как факторы прогноза течения болезни (Богатырев В.Н., 1989, 1991, O'Reilly S.M. et al., 1990, Camplejohn R.S. et al., 1995, Peiro G. et al., 1997), хотя другие авторы не придают им значительной прогностической роли (Kaufinann М. et al., 1988, Stanton P.D. et al., 1992, Russo A. et al., 1994, Pfisterer J. et al., 1995). Исследований по прогностическому значению этих факторов только в группе больных МРРМЖ в литературе недостаточно.

Не менее противоречивы данные о значении морфометрических критериев, в частности размеров ядер при раке молочной железы (Baak J.P.A. et al., 1983, 1985, Picnta K.J. et al., 1991, Aaltomaa S. et al., 1992, Fregene T.A. et al., 1994, Watanabe T. et al., 1995, Jonjic N. et al., 1996, Iwaya K. et al., 1997).

Таким образом, оценка клеточных параметров опухоли в совокупности с клиническими данными, результатами морфологического исследования, рецепторным статусом опухоли и его динамикой, вероятно, позволит выявить те биологические особенности опухолевого роста, которые играют роль в прогнозе заболевания.

Несмотря на комплексный подход к лечению больных МРРМЖ, у 40-50% женщин за 5-летний период после проведенного радикального лечения

наступает диссеминация процесса (Баженова А.П., 1977, Jacquillat С. et al., 198 Schwartz G.F, et al., 1994, Valero V. et al., 1996). Далеко не всегда степи распространенности опухолевого процесса предопределяет течеш заболевания. Некоторые авторы отдают предпочтение биологически параметрам и особенностям клеток опухоли в плане прогноза течения болезн: С другой стороны, различные варианты предоперационного лечения мог; оказывать влияние не только на продолжительность безрецидивного период но и на локализацию метастазов (Чиквашвили Б.Ш., 1993, Koscielny S. et а 1989, Goldhirsch A. et al., 1994, Gnaat M. et al., 1995, Abe H. et al., 1996). Kpoiv того, эффективность лечения рецидивов и метастазов зависит с одной сторон от их локализации, а с другой - определяется характером лечения первичнс опухоли (Мхеидзе Е.Р., 1991, Чиквашвили Б.Щ., 1993, Bonneterre I, Mercier IV 1993, Houston S.J. et al., 1993, de Takats P.G. et al., 1993).

В этом аспекте представляется важным изучение особенностс метастазирования рака молочной железы с учетом различных параметро рецепторного статуса и гистологического варианта опухоли, количественнь параметров клетки опухоли, а также вариантов проводимого лечения.

Цель исследования. Изучение эффективности лечения больных МРРМ по критериям 5- и 10-летней общей и безрецидивной выживаемости с учете клинических и биологических факторов прогноза, определяемых i современном уровне.

Задачи исследования.

1. Оценить прогностическое значение влияния различных клинических биологических факторов (возраста, менструального статуса, степи распространенности процесса по системе TNM, наличия и степени поражеи регионарных лимфатических узлов, гистологической формы опухоли, степе! терапевтического патоморфоза, рецепторного статуса опухоли) п] местнораспространенном раке молочной железы.

-72. Определить наиболее эффективные варианты комплексного лечения больных местнораспространенным раком молочной железы по критериям 5-ти и 10-ти летней общей и безрецидивной выживаемости.

3. Выделить наиболее эффективные варианты предоперационного лечения больных МРРМЖ при разной степени распространенности процесса (по ТИМ).

4. Оценить влияние показателей ДНК-проточной цитофлуорометрии (плоидности и показателей пролиферативной активности клеток опухоли), а также морфометрических параметров (площади, периметра и коэффициента формы ядра) на отдаленные результаты лечения больных МРРМЖ за 10-летний период наблюдения.

5. Проанализировать сроки появления и характер метастазирования при местнораспространенном раке молочной железы в зависимости от вариантов лечения и основных прогностических факторов.

Научная новизна. На основе анализа большого клинического материала изучена прогностическая значимость различных клинико-морфологических факторов. Установлено, что увеличение числа пораженных лимфатических узлов достоверно ухудшает показатели общей и безрецидивной выживаемости больных МРРМЖ при 10-летнем сроке наблюдения. Уровень рецепторов эстрогенов в опухоли до начала лечения, а также его изменение в процессе лечения, имеет прогностическое значение при МРРМЖ. Больные с опухолями положительными по РЭ, имеют более высокие показатели общей и безрецидивной выживаемости, что отражает важность включения гормонотерапии в комплекс лечебных мероприятий у пациенток с РЭ+ опухолями. Впервые показано прогностическое значение уровня рецепторов эстрогенов в остаточной опухоли после различных видов предоперационного лечения, а также обратная корреляция рецепторного статуса опухоли по

рецепторам прогестерона со степенью терапевтического патоморфоза опухоли.

При построении многофакторной модели установлено прогностическ значение размеров первичной опухоли (критерий Т), а также ряда параметре значимых при проведении однофакторного анализа: количества пораженш регионарных лимфатических узлов и статуса первичной опухоли I рецепторам эстрогенов.

Выделены наиболее эффективные схемы предоперационш химиотерапии (СМБАУ и СМБУР) по критериям 5- и 10-летней общей безрецидивной выживаемости, а также химиолучевого лечеш (СМБУР+лучевая терапия) по критерию 5-летней безрецидивне выживаемости. Изучение отдаленных результатов лечения больных МРРМ показало улучшение общей и безрецидивной выживаемости при проведет гормонотерапии тамоксифеном независимо от менструального статуса, а таю целесообразность выключения функции яичников у больных с сохранение менструальной функцией.

Установлено, что применение предоперационной химиотерага достоверно улучшает результаты лечения больных Т2№М0 стадии, проведение предоперационного химиолучевого лечения или предоперационш химиотерапии позволяет достоверно улучшить результаты лечения больнь МРРМЖ при степени распространенности процесса Т3-4ШМ0.

Показано, что плоидность, процент анеуплоидных клеток в опухоли показатели пролиферативной активности (число клеток в Б-фазе клеточно: цикла и индекс пролиферации) являются высоко достоверными фактора?, прогноза у больных МРРМЖ независимо от проводимого предоперационно лечения.

Морфометрические параметры ядер клеток опухоли позволяют ] визуальном уровне косвенно судить о степени пролиферативной активное

опухоли. Кроме того, площадь ядер позволяет уточнить прогноз заболевания у больных, имеющих опухоли с высокой пролиферапшюй активностью (индекс пролиферации более 15 %), а также при наличии анеуплоидной опухоли.

Исследование характера прогрессирования у больных МРРМЖ выявило особенности метастазирования в зависимости как от биологических параметров опухоли, так и от характера проводимого лечения. Для рецепторотрицательных опухолей характерны более частые метастазы в висцеральные органы и реже в кости. Впервые показана связь характера прогрессирования с плоидностью первичной опухоли. Отмечено, что у больных с диплоидными опухолями редко встречаются метастазы в кости, а также метахронный рак второй молочной железы. Включение лучевой терапии в комплекс лечебных мероприятий у больных МРРМЖ приводит к изменению характера метастазирования. При этом увеличивается количество метастазов в висцеральные органы при уменьшении числа локорегионарных метастазов.

Практическая значимость.

Изучение клинических и биологических факторов у больных МРРМЖ дает возможность прогнозировать течение болезни уже на первом этапе лечения и выделить подгруппы пациенток, которым необходимо применять более эффективные варианты лечения с использованием новых препаратов, схем лечения, а также интенсификацией дозы химиопрепаратов.

Практическое использование параметров ДНК-проточной цитофлуорометрии способствует выделению групп больных, нуждающихся в более интенсивном лечении, а также может послужить основанием для проведения научных исследований по оценке эффективности различных вариантов адъювантного и нео-адъювантного лечения больных МРРМЖ с различной пролиферативной активностью и плоидностью опухоли.

Использование результатов исследования в клинике позволяет оптимизировать лечебные подходы у больных МРРМЖ с учетом степени

распространенности процесса, возраста, менструального статуса больны? уровня рецепторов стероидных гормонов и их динамики.

Полученные результаты по изучению характера и сроко мегастазирования позволят выбрать наиболее оптимальные варианты лечени больных МРРМЖ с целью повышения эффективности лечения рецидивов метастазов и улучшения качества жизни пациенток.

Данные, полученные в результате проведенной работы, могут лечь основу методических рекомендаций для практических онколого! использоваться в преподавательской работе на кафедрах онкологии

Апробация работы состоялась 30 июня 1999 года на совместно научной конференции с участием: хирургического отделения опухоле молочных желез, хирургического отделения опухолей женской репродуктивно системы, хирургического отделения диагностики опухолей, радиохирурги! отделения восстановительного лечения, отделения клинической фармакологи и химиотерапии, отделения химиотерапии, отделения комбинированны методов лечения злокачественных опухолей, лаборатории клиническо цитологии РОНЦ им Н.Н.Блохина РАМН, кафедры онкологии РМАПО.

Основные положения диссертации представлены на: межрегионально научно-практической конференции «Организация онкологической служб! лечение и реабилитация больных злокачественными опухолями основны локализаций», Рязань, 12-13 сентября, 1996 г.; 23-м Европейском конгрессе г цитологии, 22-25 сентября, 1996г., Орхус, Дания; заседании № 42 Московского онкологического общества, 29 мая 1997г.; заседании Рязанско1 областного общества хирургов, 17 декабря, 1998 г.; 3-м Всероссийском съезд клинических цитологов, г. Самара, 25-27 июня 1999г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 19 печатных работ.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 293 страницг машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 5-ти гла

заключения, выводов и списка литературы. Диссертация содержит 76 таблиц и 106 рисунков. Список литературы включает 383 источника, в том числе 71 -отечественных и 312 зарубежных.

Содержание работы. Материалы н методы исследования. Настоящее исследование является результатом ретроспективного анализа историй болезни 1896 больных местнораспространенным раком молочной железы, проходивших лечение в РОНЦ им Н.Н.Блохина РАМН за период с 1979 по 1994 гг.

Т1-4Г«>-зм1 Т4Ю 54 Т1га

Ш -метастазы в надоиочичные лимфатические узлы

рис. 1 Распределение больных МРРМЖ в зависимости от степени распространенности процесса по системе ТИМ

Распределение больных по группам в зависимости от степени распространенности процесса представлено на рис 1.

Гистологическое исследование, определение уровней рецепторов стероидных гормонов проводилось в лабораториях патологической анатомии и биохимии НИИ КО РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. Уровень рецепторов эстрогенов и прогестерона рассматривался как положительный при показателе

>10 фмоль/мг белка, как отрицательный - при < 10 фмоль/мг бел; соответственно.

Была оценена значимость следующих факторов прогноза: менструальный статус и возраст у 1896 пациенток; число пораженнь лимфатических узлов у 1554 больных, гистологический тип опухоли у 11( пациенток. Степень терапевтического патоморфоза в опухоли оценивала« визуально по Г.А.Лавниковой, 1976; В.Д.Ермиловой и И.Г.Соколовой, 198 Лечебный патоморфоз в опухоли был оценен у 898 больных.

Первичный рецепторный статус опухоли определялся при трепа] биопсии, а при отсутствии предоперационного лечения в операционно материале. При этом статус опухоли по рецепторам эстрогенов был оценен 1132 больных, по рецепторам прогестерона - у 1066 женщин. Кроме того, 1059 женщин был определен первичный рецепторный статус опухоли по дву видам рецепторов. После проведения предоперационного лечения уровег рецепторов эстрогенов определялся у 1209 и прогестерона у 1164 больны: Рецепторный статус опухоли по двум видам рецепторов после лечения бы определен у 1164 пациенток.

В ряде случаев рецепторы эстрогенов (575 больных) и прогестерона (51 пациенток) определялись до и после лечения.

Количественные параметры клеток были изучены у 215 больных на баз лаборатории клинической цитологии НИИ КО РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМ] (научный консультант - руководитель лаборатории д.м.н. В.Н.Богатырев). ' этой целью использовали цитофлуорометрический и морфометрически методы. Клеточная суспензия, окрашенная флуорохромом, исследовалась н проточном анализаторе FACScan (Beckton Dickinson, США) и 50-Н (Orth Instruments, США) с лазерным источником излучения. В каждом образп исследовалось не менее 25000 клеток. Для анализа гистограмм использовалас стандартная программа Multicycle (Phoenix Flow System, США, 1994).

Морфометрическое исследование проводилось при режиме работы "маркер" с использованием цитологического телевизионного анализатора "Интеграл - 2МТ" и "Квант"(г.Киев).

Операция была выполнена у 1647 больных. Радикальная мастэктомия по НаЫес! - в 377 (22,9 %) случаях, по Ра1еу - у 896 (54,4 %) женщин, в 283 случаях (17,2 %) производилась радикальная мастэктомия с сохранением обеих грудных мышц и 54 (3,3 %) пациенткам выполнена радикальная резекция молочной железы, в 37 случаях были выполнены мастэктомия или мастэктомия с подмышечной лимфаденэктомией.

По методам проведенного лечения все больные были разделены на 3 группы: получавшие лечение на предоперационном этапе - 1363 (71,9 %) человека; без предоперационного лечения - 284 (15 %) пациентки и больные, которым проводилось лишь консервативное лечение - 249 (13,1 %) человек (рис. 2).

Без

предолера иконного лечения

Предоперационное лечение 1363 (71,9 %)

рис. 2 Распределение больных МРРМЖ по видам лечения

В зависимости от вида предоперационной терапии больные первой группы были разделены следующим образом: получавшие на предоперационном этапе химиолучевое лечение - 441 (32,4 %) человек; получавшие различные схемы химиотерапии - 305 (22,4 %) человек; больные,

которым проводилась лучевая терапия - 617 (45,2 %) человек: из них в 11 случаях - методом обычного фракционирования и в 432 случаях методе интенсивного облучения (РОД 5Гр до СОД 20 Гр).

Больные первой и второй группы были также разделены в зависимости < схем химиотерапии: на получавших анграциклин-содержащие комбинации комбинации, не содержащие антрациклинов.

Была оценена эффективность применяемых на предоперационном этаг лечения схем химиотерапии - CMFVP, CMFAV, VCAF, а также варианте химиолучевого лечения - CMF+лучевая терапия, YAM+лучевая терапи CMFVP+лучевая терапия и FAC+лучевая терапия.

Кроме того, больные с разной степенью распространенности процесса г системе TNM были разделены на группы в зависимости от варианте предоперационного лечения. Отдаленные результаты в этих групп; сравнивались между собой, а также с группами больных, получавцп консервативное лечение и не получавших лечение на предоперационном этапе

Гормонотерапия назначалась пациенткам при наличии положительнь: рецепторов стероидных гормонов в опухоли. При этом у женщин сохраненной менструальной функцией проводилось выключение функци яичников - овариоэктомия у 318 больных и лучевая кастрация - у 11 пациенток.

Модификаторы химиотерапии и лучевой терапии были использованы 277 больных.

Отдаленные результаты лечения во всех группах больных оценивались i 31.12.98. За период наблюдения живы без рецидивов и метастазов 72 пациентки. Умерли за период наблюдения 831 больная. Локализаци метастазов удалось проследить у 1025 больных

При изучении выживаемости использовался интервальный мете построения таблиц дожития известный как "Life-table" метод. Достоверное!

выявленных различий оценивалась с использованием статистического теста МаШе1-Наеп82е1 (МН) для выживаемости или, как его обычно называют, критерий \ogrank. Многофакторный анализ проводился на основе модели множественной регрессии, предложенной Сох 0.11., 1972.

Результаты проведенных исследований.

Анализ различных клинико-биологических факторов прогноза выявил ряд следующих закономерностей.

Возраст больных не имеет достоверного прогностического значения при МРРМЖ. В то же время, лучшие показатели общей и безрецидивной выживаемости отмечаются в группе пациенток в возрасте от 40 до 49 лет, а возрастная группа моложе 30 лет характеризуется самыми плохими отдаленными результатами лечения. При сравнении отдаленных результатов получены достоверные различия как по общей, гак и по безрецидивной выживаемости между этими группами больных (р<0,05).

При анализе отдаленных результатов лечения больных в зависимости от менструального статуса отмечены достоверно лучшие результаты по общей выживаемости в группе менструирующих больных: 5- и 10-летняя - 66,35±1,54, 51,82+2,00 %, по сравнению с больными, находящимися в менопаузе 60,08±1,86, 43,12±2,35 % соответственно (р=0,0045). Безрецидивная выживаемость достоверно не различалась.

При оценке влияния степени распространенности процесса по системе ТИМ анализ проводился по следующим двум направлениям: в зависимости от размеров первичной опухоли Т1-4 с одинаковой степенью поражения лимфатических узлов; в зависимости от степени поражения регионарных лимфатических узлов №)-№ при одинаковом размере первичной опухоли.

Сравнение отдаленных результатов при степени распространенности процесса ТЗШМО, Т4И1М0 показало достоверные различия между этими

группами как по общей (р=0,00127), так и по безрецидивной выживаемости (р=0,00023).

Достоверных различий как по общей, так и по безрецидивно! выживаемости между группами больных Т1-ЗЫ2М0 не отмечено. В то ж< время, наличие первичной опухоли, которая определяется по международно! классификации как Т4 значительно ухудшает прогноз заболевания при степеш поражения лимфатических узлов N2 (как и при N1) по сравнению со всеш остальными группами как по общей, так и по безрецидивной выживаемости (р<0,01).

При сравнении показателей выживаемости между группами от ТЗШМ( до ТЗШМ0 выявляется статистически достоверная тенденция ухудшенш прогноза по безрецвдивной выживаемости (р=0,00034) и по обще! выживаемости (р=0,02261) от первой группы к последней.

Сопоставлены отдаленные результаты лечения также в группах больных < Т4МО-ЗМО. Высоко достоверные различия были получены между показателям! в группе Т4Ы0М0 и всеми остальными группами (р<0,01). Сравнение груш Т4ШМ0 и Т4К2М0 показало преимущества первой группы по безрецидишго! (р=0,00354) и общей выживаемости (р=0,00104).

Таблица 1.

Отдаленные результаты лечения больных местнораспространенным раком молочной железы в зависимости от числа пораженных лимфатических узлов.

Число лимфоузлов Безрецидивная выживаемость (%) 5-летняя 10-летняя Общая выживаемость (%) 5-летняя 10-летняя

0 (п=234) 63,83+3,05* 54,77+3,49* 77,4512,76* 69,0613,47*

1-3 (п=748) 51,29+1,9* 39,5512,21* 70,8+1,75* 53,4612,39*

4-10 (п=533) 32,5612,18* 20,06+2,67* 52,6+2,43* 34,1513,29*

>10 (п=39) 40,46±8,43 7,9919,23 56,43+8,92 30,14112,43

*- р<0,01 при сравнении между группами

При сравнении показателей общей и безрецидивной выживаемости в зависимости от числа пораженных лимфатических узлов (от 0 к 1-3 до 4-10) отмечены достоверные различия по общей и безрецидивной выживаемости между группами (р<0,01) (таблица 1). Достоверность различий сохраняется и при анализе только группы больных, получавших предоперационное лечение.

Изучение влияния гистологического варианта опухоли на отдаленные результаты лечения: протоковый, дольковый, по сравнению с объединенной группой - редкие формы рака (слизистый, медуллярный, папиллярный и др.) показал достоверные преимущества по безрецидивной выживаемости редких гистологических форм по сравнению с дольковым раком (р=0,02203) и тенденцию ухудшения безрецидивной выживаемости в группе больных с прогоковым раком по сравнению с редкими формами.

Анализ влияния степени лечебного патоморфоза в опухоли на отдаленные результаты лечения позволяет отметить тенденцию улучшения показателей 5- и 10-летней безрецидивной выживаемости при отсутствии патоморфоза в опухоли (56,8±5,8 и 33,62±8,9 %) и резко выраженном патоморфозе (56,82±4,84 и 48Д2±6,2%). Безрецидивная выживаемость в этих двух группах достоверно лучше, чем при умеренно выраженном патоморфозе (40,93±3,65 и 31,43±4,42 %) (р<0,05). При этом следует отметить, что лечебный патоморфоз отсутствовал, в основном, при проведении лучевой терапии методом интенсивного облучения, которое чаще проводилось у больных с менее распространенными формами МРРМЖ.

Однофакторный анализ показал достоверную прогностическую значимость уровня рецепторов эстрогенов для общей и безрецидивной выживаемости как до лечения, так и после проведенного предоперационного лечения (р<0,01). Данный факт, по-видимому, отражает значение статуса РЭ не столько в прогнозе заболевания, сколько в плане прогнозирования эффективности гормональной терапии, проводимой в этой группе больных.

Прогностического значения рецепторного статуса опухоли по рецептор; прогестерона в изучаемой группе больных МРРМЖ отмечено не было, что определенной степени может отражать изменение функциональной активное рецепторов прогестерона при проведении комплексного лечения.

ы

хо

ко

К о Ч

12«

112 »$

14 7в !< 42 28 14 0

Ш 112

13

7« 5« 42

2$

14 О

К 1« ©8%)

РП- РП-Негтттпрфо»

РП- РП+ Выцаигкнкй

44 (18%) ц РгУ>

И1- РП+ Слабый

107 £9%)

/

47 р1М) ~ ""—

......■

43 «2%)

ТО- РП+ Ропвфишай

ео&к)

{2 (4$%)

Р--

га- рп+

Уигроаалй

рис. 3 Распределение больных МРРМЖ в зависимости от первичного

рецепторного статуса опухоли по рецепторам прогестерона при разной степени терапевтического патоморфоза

При анализе факторов, влияющих на степень терапевтическо] патоморфоза в опухоли, отмечена обратная корреляция ее с уровне рецепторов прогестерона до начала лечения г= -0,14 (р<0,05). Выраженный резко выраженный патоморфоз чаще встречается при наличии опухо.1 отрицательной по РП (рис. 3). Это указывает на прогностическую значимое первичного статуса опухоли по рецепторам прогестерона для непосредственнь результатов лечения.

Показатели общей и безрецидивной выживаемости больных различают* в зависимости от комбинаций рецепторов эстрогенов и прогестерона. Особен! четко это проявляется после проведения предоперационного лечени

Наилучшие результаты лечения отмечаются в группах больных, имеющих опухоли положительные по рецепторам эстрогенов: РЭ+РП+ и РЭ+РП-. Выявлены достоверные различия в показателях безрецидивной выживаемости между грушами РЭ+РП+ и РЭ-РП- (р=0,00079), а также РЭ+РП- и РЭ-РП+ (р=0,03877). Кроме того, показатели безрецидивной выживаемости в группе больных, имеющих опухоли РЭ+РП- достоверно выше, чем в группе РЭ-РП-(р=0,00076).

По общей выживаемости отмечаются достоверные различия лишь между группами РЭ+РП+ и РЭ-РП- (р=0,00453), а также РЭ+РП- и РЭ-РП-(р=0,01403).

Отмечается тенденция увеличения количества рецептор-отрицательных опухолей после предоперационного лечения и уменьшения количества рецептор-положительных опухолей как по РЭ, так и по РП. Это изменение встречается наиболее часто в группах больных, в комплекс лечения которых была включена лучевая терапия методом обычного фракционирования дозы.

* - р<0,02 при сравнении с РЭ-/РЭ-

рис. 4. Безрецидивная выживаемость больных МРРМЖ в зависимости от

изменения статуса рецепторов эстрогенов до/после предоперационного лечения.

При сравнении результатов мы получили достоверные различия межд; грушами пациенток с изменением отрицательного статуса опухоли по РЭ н положительный (РЭ-/РЭ-ь), а также пациентками, у которых сохраняете: положительный рецепторный статус опухоли по РЭ (РЭ+/РЭ+) и группо: больных, где сохраняется отрицательный статус опухоли после лечения (РЭ /РЭ-) как по общей, так и по безрецидивной выживаемости (р<0,02) (рис. 4).

Изменение статуса опухоли по РП имеет меньшее прогностическо значение. Однако и здесь сравнение по общей выживаемости показал достоверно лучшие результаты в группе больных, где отрицательны рецепторный статус опухоли меняется на положительный (РП-/РП+) п сравнению с группой больных РП+/РП- (р=0,02549).

Многофакторный анализ различных клинико-биологических параметро опухоли показал прогностическую значимость для общей и безрецидивно выживаемости параметра Т, уровня рецепторов эстрогенов до лечения количества пораженных лимфатических узлов (р<0,01).

Оценка результатов лечения больных МРРМЖ.

Изучение отдаленных результатов лечения всей группы больных - 18$ пациенток - показало следующее: общая 5-, 10- и 15-летняя выживаемое^ составила 63,7±1,19, 48,1±1,53 и 40,8±2,62 %, безрецидивная выживаемость : те же годы наблюдения - 44,8±1,19, 33,6±1,36 и 28,1±2,42 % соответственно.

Включение операции в комплекс лечебных мероприятий у больнь МРРМЖ позволяет достоверно улучшить результаты лечения как по общей, т; и по безрецидивной выживаемости по сравнению с пациентками, получившт только консервативное лечение (р<0,01). 5- и 10- летняя безрецидивн; выживаемость в группе оперированных больных составляет 47,41±1,27 35,79±1,47 %, при проведении консервативной терапии 5- и 10-лета безрецидивная выживаемость - 26,4±2,98 и 17,2±3,2%.

-21В группах пациенток, получивших предоперационную химиотерапию наилучшие результаты лечения получены при использовании схем СМРУР и СМРАУ. 5- и 10-летняя безрецидивная выживаемость в этих группах составила - 52,71±4,6, 42,54±6,61 % и 57,31±6,26, 41,86±7,19 % соответственно. Наихудшие результаты отмечены в группе больных, получивших до операции химиотерапию по схеме УСА!7 (рис. 5). Сравнение результатов показало достоверные преимущества предоперационной химиотерапии по схемам СМРАУ и СМБУР по сравнению со схемой УСАР (р<0,05) по общей и безрецидивной выживаемости.

- СМЗД/ (п=€6)* -С№УР(п=129)' -УСАР (п=76)

3 4 5 6 7 Годы наблюде нии

*- р<0,05 при сравнении с УСАТ

рис. 5 Безрецидивная выживаемость больных МРРМЖ в зависимости от схемы предоперационной химиотерапии.

Кроме того, применение индометацина в качестве модификатора лечения в группе больных, получавших нео-адъювантную химиотерапию по схеме СМРАУ позволяет, хотя и недостоверно, улучшить показатели безрецидивной выживаемости на сроке наблюдения 10 лет. При этом показатели 5- и 10-летней безрецидивной выживаемости составили: при назначении индометацина -55,57±9,2 и 39,39+10,07 %, без применения индометацина - 45,79±7,3 и 28,4619,03 %.

Наилучшие отдаленные результаты при проведении предоперационной химиолучевого лечения были получены при применении комбинацш СМБУР+лучевая терапия. Это сочетание дает результаты достоверно лучшие п безрецидивной выживаемости за 5-летний период наблюдения (42,3±5,23% чем комбинация УАМ+лучевая терапия (р<0,05). Кроме того, анали результатов лечения больных Шб стадии рака молочной железы выяви достоверно лучшие показатели по безрецидивной выживаемости в групп СМБУР+лучевая терапия по сравнению с УАМ+ или СМБ+лучевая терапия з 3-х летний период наблюдения (р<0,05) (рис. 6).

Годы наблюдения

—УАМ+пГг (п=70) СИ/Р-тЛ- (п=В4) -*— СМРУВя'г (п=38)*

*р<0,05 при сравнении с другими группами за первые 3 года

рис 6. Безрецидивная выживаемость больных МРРМЖ Шб стадии

в зависимости ог варианта предоперационного химиолучевого лечения

Комбинация РАС+лучевая терапия применялась, в основном, при I] стадии. Это позволило выполнить органосохранную операцию у 39,4 больных, получавших этот вид лечения.

Анализ результатов лечения 34 пациенток в возрасте от 45 до 72 I (средний возраст 63 года), имевших положительный рецепторный стат опухоли и получавших до операции лучевую терапию методом обычнс

фракционирования дозы, а после операции тамоксифен в течение 2 лет показал вполне удовлетворительные результаты лечения (5- и 10-летняя общая выживаемость - 72,83±8,28 и 41,72±12,6 %, безрецидивная - 50,53±9,67 и 30,14±10,88 %).

При проведении на первом этапе лечения лучевой терапии методом интенсивного облучения или в случае, если предоперационного лечения не проводилось, послеоперационная лучевая терапия достоверно не улучшала отдаленные результаты лечения.

Мы оценили значение эндокринных воздействий для всей группы больных МРРМЖ в зависимости от менструальной функции.

У менструирующих женщин выключение функции яичников достоверно улучшало показатели 5- и 10- летней безрецидивной выживаемости (51,6612,57, 37,03±2,99 %) по сравнению с пациентками с сохраненной менструальной функцией (43,55±1,99,32,76±2,36 %) (р=0,02064).

Наилучшие результаты в группе менструирующих больных были получены при использовании тамоксифена. 5-летняя общая и безрецидивная выживаемость при этом составила - 76,44±3,03 и 57,15±3,46 %. Самые плохие результаты характеризуют группу больных, получавших андрогены. 5-летняя общая и безрепидивная выживаемость при этом составила - 50,76+5,59 и 34,65±5,17 %.

У пациенток, находящихся в менопаузе, использование тамоксифена достоверно улучшало как показатели общей, так и безрецидивной выживаемости по сравнению с больными, не получавшими гормонов (р<0,05). 5-летняя общая и безрецидивная выживаемость при использовании тамоксифена составила - 64,12±2,03 и 47,24±2,46 %.

Изучение показателей общей и безрецидивной выживаемости больных МРРМЖ в зависимости от вариантов предоперационного лечения и степени

распространенности процесса по системе ТЫМ выявило следующие закономерности.

* - р<0,05 при сраввешш между группами

рис. 7 Безрецидивная выживаемость больных Т2ШМ0 стадии рака молочной железы в зависимости от вариантов предоперационного лечения.

Годы наблюдения

—♦— Х/луч (п=40)* —•—Х/тер (п=52)* —Л— Л/тер (п=68) —*— Без геч.(п=20)

*- р<0,05 при сравнении с другими группами

рис. 8 Безрецидивная выживаемость больных раком молочной железы ТЗ№М0 в зависимости от варианта предоперационного лечения.

Предоперационная химиотерапия у больных со степенью распространенности процесса Т2№М0 достоверно улучшает безрецидивную выживаемость на всем сроке наблюдения (р<0,05) (рис. 7).

При степени распространенности процесса ТЗШМО достоверных преимуществ при проведении различных вариантов предоперационного лечения по сравнению с отсутствием его получено не было.

У больных с ТЗШМО стадией заболевания проведение предоперационного химиолучевого лечения и предоперационной химиотерапии позволяет добиться наилучших результатов по безрецидивной выживаемости (рис. 8).

При стадии заболевания Т4И0М0 основным методом предоперационного лечения была лучевая терапия. При этом большинство пациенток получали лечение методом интенсивного предоперационного облучения. Показатели выживаемости в этой группе больных составили: 5- и 10-летняя общая выживаемость - 74,23±8,45 и 54,20±11,4 %, безрецидивная - 69,72±8,74 и 49,58+11,5%.

Таблица 2,

Отдаленные результаты лечения больных с Т4ШМ0 стадией рака молочной железы в зависимости от варианта лечения.

Вид предоперационного лечения Безрецидивная выживаемость (%) 5-летняя 10-летняя Общая выживаемость (%) 5-летняя 10-летняя

Химиолучевое лечение (п=81) 32,71±6,04 10,318,13 62,8516,07 35,4319,79

Химиотерапия (п=49) 45,83±7,2 21,48+7,3 66,8917,02 46,58+8,64

Лучевая терапия (п=109) 44,85±5,08 34,4915,9 67,0214,95 43,1716,9

Без лечения (п=30) 39,28110,42 48,74110,86

Консервативная терапия (п=53) 23,7116,17 10,916,19 50,5417,65 21,9111,43

При Т4ММ0 наилучшие показатели получены в группе больных, получивших предоперационную химиотерапию или лучевую терапию. Самые плохие результаты отмечены в группах больных, получивших консервативное лечение или не получавших предоперационной терапии.

Достоверных различий между всеми вариантами предоперационного лечения не отмечается. В то же время сопоставление результатов показало достоверные преимущества по безрецидивной выживаемости (р<0,05) всех вариантов предоперационного лечения по сравнению с консервативным лечением (таблица 2).

Самую большую группу составляют пациентки с Т4И2М0 стадией рака молочной железы (549 человек). Наилучшие результаты в этой группе получены при проведении химиолучевого лечения и химиотерапии на предоперационном этапе (рис. 9,10).

Годы наблнде ния

*- р<0,05 при сравнении с лучеаой и консервативной терапией

рис. 9 Безрецидивная выживаемость больных с Т4№М0 стадией рака

молочной железы в зависимости от варианта предоперационного лечения.

Включение схем химиотерапии, содержащих антрациклины достоверн не улучшает отдаленных результатов лечения в этой группе больных.

Годы наблюдения

*- р<0,05 при сравнении с другими группами

рис. 10 Общая выживаемость больных с T4N2M0 стадией рака молочной железы в зависимости от варианта предоперационного лечения.

Выполнение операции при поражении надключичных лимфатических узлов не улучшает отдаленных результатов лечения больных раком молочной железы.

Прогностическое значение параметров ДНК-проточной цитофлуорометрии и морфометрии.

Было изучено прогностическое значение параметров ДНК-проточной цитофлуорометрии и морфометрии у 215 больных МРРМЖ, а также связь их между собой и с такими важными для прогноза факторами, как поражение лимфатических узлов и рецепторный статус опухоли.

Из 215 пациенток 96 (44,7 %) человек имели диплоидные опухоли и 119 (55,3 %) - анеуплоидные. В группе больных с анеуплоидными опухолями в 61 (51,3%) случае процент анеуплондных клеток в опухоли составил <50 %ив 58(48,7 %) - > 50 %.

-28В зависимости от количества клеток в Б-фазе клеточного цикла или индекса пролиферации (ИП) - число клеток в Б и й2+М фазах клеточного цикла - были выделены три группы больных (рис. 11,12).

рис. 11 Распределение больных в рис. 12 Распределение больных в зависимости от числа клеток зависимости от индекса

в Б-фазе клеточного цикла пролиферации опухоли.

Среди морфометрических параметров были изучены следующие показатели: Б - площадь ядра в мкм2, оБ - среднеквадратическое отклонение площади ядра, Р- периметр ядра в мкм, <тР - среднеквадратическое отклонение периметра ядра, Б - коэффициент формы ядра, который вычисляется по формуле Р=Р/47с8, а также оБ - среднеквадратическое отклонение коэффициента формы ядра.

Достоверная положительная корреляция была отмечена между индексом ДНК (ИДНК) и такими морфометрическими показателями как площадь ядра и периметр ядра (р<0,05). В то же время, сравнение результатов в группах больных, имеющих диплоидные и анеуплоидные опухоли не дало достоверных различий ни по одному параметру, хотя имеется тенденция увеличения площади ядер, а также оБ при анеуплоидных опухолях.

Кроме того, имеется положительная корреляция некоторых параметра ядер с показателями пролиферативной активности опухоли (количество клетои в Б-фазе клеточного цикла, в2+М фазе и индексом пролиферации ) (р<0,05)

Отмечено достоверное увеличение площади ядер при количестве Б-фазных клеток >14 % по сравнению с группой, где их число составило <7 % (р=0,037). Площадь ядер достоверно больше при индексе пролиферации > 30 % по сравнению с ИП больше 15 < 30 % (р=0,00055), а по сравнению с ИП<15 % близка к достоверной (р=0,0574). Кроме того, параметры ядер в группе больных с ИП >30% достоверно больше по оБ (р=0,006360), Р (р=0,000597) и сР (р=0,0323) по сравнению с группой больных, имеющих ИП больше 15 до 30 %.

Ни один из изучаемых параметров - количество клеток в Б-фазе, в2+М фазе клеточного цикла, индекс пролиферации, а также все параметры ядра -достоверно не коррелировали со степенью патоморфоза после проведенного предоперационного лечения, а также статусом опухоли по РЭ.

Изучение отдаленных результатов лечения в зависимости от основных морфометрических параметров ядер не показало достоверного влияния их на показатели общей и безрецидивной выживаемости для всей группы больных.

рис 13. Безрецидивная выживаемость больных МРРМЖ, имеющих

анеуплоидные опухоли в зависимости от площади ядер клеток (мкм2).

-30В то же время отдаленные результаты лечения пациенток, имеющи анеуплоидные опухоли, а также опухоли с высокой пролиферативно активностью (индекс пролиферации > 15 %) значительно ухудшаются увеличением площади ядер клеток опухоли.

Годы наблюдения

—*—<=150(п=55)* -в— >150<=200(п=55) -Ж— >200 (п=34)"

*- р<0,05 при сравнении между группами рис 14. Безрецидивная выживаемость больных МРРМЖ, имеющих опухоли с ИП > 15 % в зависимости от площади ядер клеток (мкм2).

Безрецидивная выживаемость различалась достоверно между группам больных, имеющих анеуплоидные опухоли с площадью ядер <150 мкм2 >150<200 мкм2 по сравнению с группой пациенток, имеющих площадь яде клеток опухоли >200 мкм2 - р=0,01152 и р=0,02667 соответственно (рис. 13).

Общая выживаемость больных, имеющих анеуплоидные опухоли площадью ядер клеток <150 мкм2 и пациенток, имеющих опухоли с площадь.' ядер клеток >200 мкм2 достоверно различается (р=0,01946).

Имеется достоверное ухудшение показателей общей и безрецидивнс выживаемости больных с индексом пролиферации >15 % при увеличени площади ядер клеток опухоли. Сравнение результатов показало достовернс различие по критериям 5- и 10-летней общей и безрецидивной выживаемое!

между группами пациенток, имеющих площадь ядер клеток опухоли <150 и >200 мкм2 (р=0,05 и р=0,02259) (рис. 14).

Таблица 3.

Показатели общей и безрецидивной выживаемости больных местнораспространенным раком молочной железы с анеуплоидными опухолями в зависимости от И ДНК и с диплоидными новообразованиями.

Плоидность опухоли Безрецидивная выживаемость % Общая выживаемость %

5-летняя 10-летняя 5-летняя 10-летняя

Диплоидные (п=96) 78,42±4,29* 64,29±5,44* 90,83±3,00*л 78,73±4,76*

Тетраплоидные (п=13) 54,42±14,61* 28,79±14,32* 58,38±14,4*л 30,89±15,0*

Анеуплоидные с ИДНК 1,1-1,84 (п=96) 28Д6±4,72 16,19±4,62 47,84±5,4 26,84±5,4

*-р<0,05 по сравпешпо с анеуплоидными опухолями ПДНК 1,1-1,84 л -р<0,02 между группами

Изучение показателей общей и безрецидивной выживаемости в зависимости от плоидности первичной опухоли показало достоверные различия между диплоидными опухолями и анеуплоидными (р=0,00001). Группа тетраплоидных опухолей занимает промежуточное положение по отдаленным результатам между диплоидными опухолями и анеуплоидными опухолями (с ИДНК в пределах митотического цикла -1,1-1,84) (таблица 3).

Для того, чтобы выделить больных, имеющих более благоприятный прогноз среди пациенток с анеуплоидными опухолями, мы выделили две подгруппы: в первой содержание анеуплоидных клеток в опухоли было ¿50 %, во второй - >50 %. Отдаленные результаты в группах достоверно различались как по общей, так и по безрецидивной выживаемости (рис. 15).

Сравнение показателей общей и безрецидивной выживаемости выявило достоверное ухудшение их при увеличении количества клеток, находящихся в S-фазе клеточного цикла (р<0,01) (рис. 16).

р<0,02

рис. 15 Безрецидивная выживаемость больных МРРМЖ, имеющих анеуплоид-ные опухоли в зависимости от % анеуплоидных клеток

4 5 6 7 Годы наблюдения

-<=7%(п=111) ->7<=14% (п=69) ->14% (п=35)

р<0,01 между всеми группами

рис. 16 Безрецидивная выживаемость больных МРРМЖ в зависимости от числ; клеток в 8-фазе клеточного цикла.

Кроме того, отмечено ухудшение показателей общей и безрецидивнс выживаемости при увеличении индекса пролиферации. Различия между все\ тремя группами достоверны (р<0,01) (рис.17).

—»—<=15%(п=71) —>15«30%(п=98) —ЭК— >30 % (п=46)

р<0,01 между всеми группами

рис. 17 Безрецидивная выживаемость больных МРРМЖ в зависимости от индекса пролиферации.

Изучение отдаленных результатов лечения в группах пациенток, не имеющих поражения регионарных лимфатических узлов и имеющих метастазы в лимфатические узлы выявило следующие закономерности. Плоидность опухоли имеет достоверное значение в однофакторном анализе как для общей, так и безрецидивной выживаемости в обеих группах больных. Прогностическое значение количества Б-фазных клеток в группе пациенток без поражения регионарных лимфатических узлов сохранялось как для общей (р=0,0001), так и для безрецидивной выживаемости (р=0,0042). Та же тенденция отмечается и у больных, имеющих метастазы в лимфатические узлы (р<0,01). Не отмечено достоверного влияния индекса пролиферации на показатели выживаемости при интактных лимфатических узлах. Однако, при вовлечении их в опухолевый процесс имеются достоверные различия между всеми группами как по общей, так и по безрецидивной выживаемости (р<0,01).

В группе больных с диплоидными опухолями 76 пациенток имели количество клеток в Б-фазе <7% и 20 женщин - более 7 до 14 %. Сравнение отдаленных результатов лечения показало достоверные преимущества как по

общей (р=0,0046), так и по безрецидивной (р=0,0058) выживаемости в первой подгруппе больных. Больные с анеуплоидными опухолями также были разделены на подгруппы в зависимости от числа Б-фазных клеток. Сравнение показателей общей и безрецидивной выживаемости показало высоко достоверные различия между всеми тремя группами за весь период наблюдения 0X0,01).

Индекс пролиферации также сохранял свое прогностическое значение £ группе больных с анеуплоидными опухолями. При наличии диплоидное опухоли отмечается достоверное преимущество по безрецидивно! выживаемости лишь за 5-летний срок наблюдения в группе больных с индексол пролиферации ¿15 % (р=0,02803) по сравнению с пациентками, имеющим! опухоли с ИП > 15 %.

Анализ показателей ДНК-проточной цитофлуорометрии в зависимости о вариантов предоперационного лечения, а также в группе больных, т получавших лечения показал, что плоидность, число клеток в 8-фазе и индек пролиферации сохраняют свое прогностическое значение во всех группах.

Многофакторный анализ различных клинико-морфологических данных данных ДНК-проточной цитофлуорометрии показал независимо прогностическое значение количества клеток в Б-фазе клеточного цикл; индекса пролиферации и плоидности опухоли для общей и безрецидивно выживаемости.

Особенности течения и метастазирования местнораспространенного рака молочной железы.

За 5-летний период наблюдения у 40-50 % больных МРРМЖ начинает« прогрессирование процесса.

Наибольшее число рецидивов заболевания приходится на 1-3 гол наблюдения. При этом максимальное число пациенток с прогрессирование процесса приходится на 2-й год наблюдения - 348 человек (30,8 % )

Сроки развития метастазов в кости, висцеральные органы, лимфатические узлы/мягкие ткани различаются незначительно. Вместе с тем, продолжительность жизни после начала прогрессирования достоверно меньше в группе больных с метастазами в висцеральные органы по сравнению с метастатическим поражением костей и мягких тканей/лимфоузлов. Кроме того, сочетанное поражение висцеральных органов и костей ухудшает прогноз по сравнению с метастазами только в висцеральные органы (р=0,05987). При сочетанном поражении висцеральных органов и мягких тканей/лимфоузлов прогноз ухудшается достоверно по сравнению с поражением только висцеральных органов (р=0,01987).

Наиболее благоприятным вариантом изолированного поражения висцеральных органов является прогрессирование по плевре (безрецидивный интервал - 43,4+7,6 месяца). Этот интервал достоверно больше, чем при изолированном поражении печени, легких, костей, лимфатических узлов и мягких тканей (р<0,01).

Метастатическое поражение печени характеризуется наихудшим прогнозом для жизни больных. Сопоставление продолжительности жизни после прогрессирования показало достоверное уменьшение сроков жизни пациенток с поражением печени по сравнению с поражением легких, костей, лимфатических узлов и мягких тканей (р<0,01).

Метастатическое поражение мягких тканей характеризуется более длительным периодом жизни после начала метастазирования - 29,1±4,0 месяца. В группе больных с поражением висцеральных органов наибольшая продолжительность жизни с момента прогрессирования отмечается при изолированном плеврите - 22,3±4,5 месяца.

Изучение характера метастазирования при различных лечебных подходах показало более частое поражение висцеральных органов при проведении предоперационного химиолучевого лечения (52,4 %) и лучевой терапии (45,2

-36%), по сравнешш с предоперационной химиотерапией (39,2 %) и отсутствие!» предоперационного лечения (36,4 %). При этом отмечается тенденцш увеличения числа метастазов в печень при проведении химиолучевого леченш (21,2%) и лучевой терапии (19,1 %) по сравнению с предоперационшл химиотерапией (10,5 %) и отсутствием лечения до операции (12,7 %). Несмотря на тот факт, что при проведении химиолучевого лечения и предоперационно1 лучевой терапии увеличивается процент метастазов в печень, они появляются позже.

Метастатическое поражение мягких тканей и лимфатических узлов боле< часто отмечается в группах больных, не получивших предоперационной лечения (52,1 %), а также, получивших предоперационную химиотерапию (48/ %).

Некоторые морфологические и биологические особенности опухолевой роста также оказывают влияние на характер метастазирования.

Дольковый рак чаще метастазирует в кости (43,7 %), чем протоковый ра) (33,1 %) и, кроме того, вероятность появления у этих больных метахронноп рака второй молочной железы в два раза выше.

Рецепторный статус опухоли, особенно после проведенной предоперационного лечения, оказывает влияние на характер метастазировани больных МРРМЖ.

При РЭ-РП- опухолях отмечается наибольший процент метастазов висцеральные органы (51,4 %) и наименьший процент метастазов в кости (28,' %). Опухоли положительные по обоим видам рецепторов наиболее част метастазируют в кости (44,2 %).

Изучение характера метастазирования в зависимости от динамики РЭ процессе лечения выявляет ту же тенденцию. Отмечено резкое увеличени числа метастазов в висцеральные органы при отсутствии динамики опухол отрицательной по РЭ (РЭ-/РЭ-) - 61,7 % и наименьший процент метастазов

косги (29,9 %). Наименьшее число метастазов в висцеральные органы отмечено в группе больных с изменением РЭ- на РЭ+ (33 %) (рис. 18).

РЭ-/РЭ-

РЭ-1/РЭ+

рэ-/рэ+

рэ-^рэ-

ляяздавяядаядаг?!«*!?яя?»я| зад

40,3

^ЩЩЩ/^ЩЩ^ЩЩ^^ЩЩ 43,8

цгз

ШШШЕШ

1 48,8

Ж2

10 20 30 40 50 60 */• наблюдений

70

□ М^ткани+л^узлы ПКости

□ Висц. органы

рис. 18 Характер метастазирования у больных МРРМЖ в зависимости

от динамики рецепторного статуса опухоли по рецепторам эстрогенов до/после предоперационного лечения.

□ Анеупл. ОДипл.

20 40 60 80 100 120

•/• наблюдений

рис. 19 Характер прогрессирования у больных МРРМЖ в зависимости от плоидности первичной опухоли.

Динамика рецепторов прогестерона имеет большее значение для метастазирования в кости. Наименьшее количество метастазов в кости наблюдается в группе больных, где отрицательный рецепторный статус опухоли не изменяется (23,8 %), в то время как при сохранении положительного рецепторного статуса число метастазов в кости наибольшее (41,4 %).

Диплоидные опухоли редко метастазируют в кости - 1,0 %. Кроме того, в группе диплоидных опухолей не отмечено ни одного случая метахронного рака второй молочной железы. Однако, метастазирование в мягкие ткани и лимфатические узлы более часто встречается в группе больных с диплоидными опухолями (рис. 19).

Выводы.

1. Комплексный метод с включением оперативного этапа является основным в лечении больных местнораспространенным раком молочног железы. При этом 5- и 10- летняя безрецидивная выживаемость составляет 47,41±1,27 и 35,79+1,47 %. Результаты лечения больных данной группь достоверно лучше, чем показатели выживаемости, полученные при проведешн консервативной терапии (5- и 10-летняя безрецидивная выживаемость 26,4±2,98 и 17,2±3,2%).

2. Увеличение числа пораженных лимфатических узлов сопровождаете: достоверным ухудшением показателей выживаемости при МРРМЖ: пр] отсутствии поражения лимфатических узлов 5- и 10-летняя безрецидивна выживаемость составили 63,83±3,05 и 54,77±3,49%, при метастазах в 1-лимфоузла - 51,29±1,9 и 39,55+2,21, при поражении 4-10 лимфатических узлов 32,56±2,18 и 20,0б±2,67%. Число пораженных лимфатических узлов поел проведенной предоперационной терапии также оказывает достоверное влияни на отдаленные результаты лечения.

-393. Уровень РЭ до лечения и в остаточной опухоли, а также рецепторный статус опухоли по двум видам рецепторов после предоперационного лечения имеет важное прогностическое значение у больных МРРМЖ. 5- и 10-летняя безрецидивная выживаемость больных, имеющих РЭ-положительные опухоли выше (51,83±2,32 и 40,62+2,64%), чем у пациенток с РЭ-отрицательными новообразованиями (42,44+2,05 и 34,02±2,22%). Динамика рецепторов эстрогенов в процессе лечения также оказывает значимое влияние на показатели 5- и 10-летней выживаемости у больных МРРМЖ. Наилучшие результаты получены при изменении после проведенного лечения отрицательного статуса опухоли по РЭ на положительный (5- и 10-летняя безрецидивная выживаемость - 52,32+5,22 и 41,00±5,74%). Наихудшие показатели характеризуют группу больных, в которой отрицательный рецепторный статус после лечения не изменяется (5- и 10-летняя безрецидивная выживаемость - 36,73±3,74 и 2б,58±4,59%). Установлена обратная корреляция уровня рецепторов прогестерона в первичной опухоли со степенью терапевтического патоморфоза (коэффициент корреляции г= -0,14).

4. Построение многофакгорной модели позволило подтвердить прогностическое значение ряда параметров, значимых при проведении однофакторного анализа: количества пораженных регионарных лимфатических узлов (р<0,01) и статуса первичной опухоли по рецепторам эстрогенов (р<0,01). Кроме того, установлено прогностическое значение размеров первичной опухоли (критерий Т) (р<0,01).

5. Наиболее эффективными схемами предоперационной химиотерапии при МРРМЖ являются СМБАУ и СМБУР. 5- и 10-летняя безрецидивная выживаемость в этих группах составила - 57,31±6,26, 41,86±7,19 % и 52,71±4,6, 42,54±6,61% соответственно. Включение индометацина в схему СМБАУ позволяет улучшить показатели безрецидивной выживаемости у больных МРРМЖ при 10-летнем сроке наблюдения. При проведении предоперационного

химиолучевого лечения при МРРМЖ наилучшие результаты дает комбинаци СМБУР+лучевая терапия. 5-летняя безрецидивная выживаемость при это составила 42,3±5,23 %.

6. Включение тамоксифена в комплекс лечебных мероприятий больнь: МРРМЖ позволяет достоверно улучшить отдаленные результаты лечен* независимо от менструального статуса. 5- и 10-ти летняя безрецидивнг выживаемость при применении тамоксифена составила - 50,5±2,00 35,7312,51%, а в группе пациенток, не получавших гормонотерапию 40,92±1,66 и 31,84±1,85 %. Выключение функции яичников у менструируюпц больных МРРМЖ достоверно улучшает показатели безрецидивнс выживаемости (5- и 10-летняя безрецидивная выживаемость при этом составит 51,66±2,57 и 37,0312,99%).

7. При Т2№М0 стадии заболевания предоперационная химиотераш достоверно улучшает отдаленные результаты лечения. Показатели 5 и 10-летш безрецидивной выживаемости составляют 60,9917,8 и 46,39+9,86 %.

При ТЗ-4ШМ0 стадии опухолевого процесса ни один из вариант« предоперационного лечения не имеет существенных преимуществ по критери 5- и 10-летней общей и безрецидивной выживаемости.

8. Предоперационное химиолучевое лечение и предоперационн химиотерапия улучшают показатели выживаемости у пациенток Т3-4Ш1\ стадии заболевания. При ТЗШМО 5- и 10-летняя безрецидивная выживаемое при проведении предоперационного химиолучевого лечения составля 69,26+8,03 и 36,23112,00 %, при проведении химиотерапии - 57,4117,09 46,7718,34 %. Показатели 5- и 10-летней безрецидивной выживаемости больш Т4№М0 стадии при проведении химиотерапии составили 40,4115,45 28,9316,67 %, при проведении химиолучевого лечения 34,413,55 и 25,014,33 ' Включение антрациклиновых комбинаций в схемы предоперационного лечен

не улучшает показатели общей и безрецидивной выживаемости больных этой группы.

9. Плоидность первичной опухоли имеет достоверное прогностическое значение у больных МРРМЖ. 5- и 10-летняя безрецидивная выживаемость при наличии диплоидной опухоли составила 78,42±4,29 и 64,29+5,44 %, при тетраплоидной опухоли - 54,42+14,61 и 28,79±14,32 %, при анеуплоидной с ИДНК 1,1-1,84 - 28,16±4,72 и 16,19±4,62 % соответственно. Процент анеуплоидных клеток в опухоли позволяет определить группы повышенного риска при наличии анеуплоидных новообразований. Наименее благоприятный прогноз отмечен у больных с числом анеуплоидных клеток в опухоли свыше 50 % (5- и 10-летняя безрецидивная выживаемость составила при этом 21,8±5,63 % и 11,77+4,84%), в то время как при наличии опухоли с «шелом анеуплоидных клеток <50% эти же показатели составляют - 38,91±6,51 и 23,88±6,94%.

10. Показатели пролиферативной активности опухоли (число Б-фазных клеток и индекс пролиферации) оказывают достоверное влияние на общую и безрецидивную выживаемость больных МРРМЖ. Установлено достоверное улучшение показателей 5- и 10-летней выживаемости в группе пациенток, имеющих число Б-фазных клеток в опухоли <7%, по сравнению с группой больных с числом Б-фазных клеток от 7 до 14 % и более 14 % (5- и 10-летняя безрецидивная выживаемость в группах составила - 77,65±4,03 и 64,88±5,1%; 30,02±5,75 и 18,01+5,69 %; 10,82+5,63 и 0% соответственно). При увеличении ИП в опухоли от <15 %, к более 15 и до 30 % и > 30% 5- и 10-летняя безрецидивная выживаемость достоверно ухудшается (83,63±4,42 и 68,47±6,22%; 44,23±5,2 и 34,57±5,34 %; 15,85±5,7% и 0%).

11 .Площадь ядер клеток позволяет уточнить прогноз в группе больных, имеющих опухоли с высокой пролиферативной и синтетической активностью. У пациенток, имеющих анеуплоидные опухоли или опухоли с индексом

пролиферации более 15 %, увеличение площади ядер свыше 200 мкм2 приводит к достоверному ухудшению отдаленных результатов лечения. При этом 5- и 10-летняя безрецидивная выживаемость при анеуплоидных опухолях составил; 11,04±6,0% и 0 %; при индексе пролиферации в опухоли свыше 15 % ■ 19,22±7,02 и 7,51±4,5% соответственно.

12. Характер метастазирования у больных местнораспространеннь» раком молочной железы зависит как от биологических особенностей опухоли так и от вариантов предоперационного лечения. Опухоли, отрицательные п< рецепторам стероидных гормонов чаще метастазируют в висцеральные органь (51,4 %) и реже в кости (28,7 %). Диплоидные опухоли редко метастазируют кости (1 %). Кроме того, в этой группе не отмечено ни одного случа метахронного рака второй молочной железы. Включение предоперационно лучевой терапии в схемы комплексного лечения больных МРРМЖ оказывае влияние на характер метастазирования. При этом уменьшается числ локорегионарных метастазов и увеличивается количество метастазов висцеральные органы.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Plaferon in neoadjuvant radiochemotherapy treatment of patients with local advanced breast cancer (LABC). (соавт. Zautashvili Z., Letyagin V., Bakhutashv A., Polevaya E., Ivanov V., Visotskaya I.) // HSBCR Second International Congre "Where we stand with breast cancer research", Kos Island (Greece), October 25-2

1995, PB24, p. 161

2. Клинико-морфологические аспекты течения рака Педжета молочн железы, (соавт. Летягин В.П., Погодина Е.М., Высоцкая И.В.) // Маммолог!

1996, № 1, с.19-26

3. Лечение местнораспроетраненного рака молочной железы, (соавт. Летягин В.П.) // Маммология, 1996, № 2, с. 16-20

4. Комплексное лечение больных местнораспространенным раком молочной железы, (соавт. Летягин В.П., Погодина Е.М., Иванов В.М.) // В кн. Организация онкологической службы, лечение и реабилитация больных злокачественными опухолями основных локализаций., Материалы межрегиональной научно-практической конференции, 1996, с. 148-149

5. Сравнительная оценка эффективности двух схем комплексного лечения больных местнораспространенным раком молочной железы, (соавт. Летягин В.П.) // 1 съезд онкологов стран СНГ, 3-6 декабря, Москва, 1996, Материалы съезда, часть 2, с. 522

6. Использование ДНК-проточной цитометрии и морфометрии для изучения патоморфоза клеток опухоли у больных при раке молочной железы, (соавт. Высоцкая И.В., Богатырев В.Н., Летягин В.П., Ермилова В.Д.) // 1 съезд онкологов стран СНГ, 3-6 декабря, Москва, 1996, Материалы съезда, часть 2, с. 486

7. Chemoradiotherapy in complex treatment of locally advanced breast cancer, (соавт. Letyagin V., Visotskaya I., Bogatyrev V., Zautashvili Z., Pogodina E., Shomova N., Ratiani M.) // 7-th EORTC Breast Cancer Working Conference, Bordeaux-France, September 10-14, 1996, Abstr. 32. In European Journal of Cancer, 1996, Vol. 32A, Suppl. 2, p,51

8. Dynamics of DNA flow cytometry (DNA FCM) parameters in patients with locally advanced breast cancer (LABC) treated with neo-adjuvant chemotherapy (preliminary results) (соавт. Bogatyrev V., Letyagin V., Visotskaya I., Pogodina E.) // Predictive Oncology & Therapy, 3rd International Symposium Impact of Cancer Biotechnology on Diagnostic & Prognostic Indicators, Nice, France, October 26-28, 1996, Abstr.419\104. In Cancer Detection and Prevention, 1996, V. 20/5

-449. DNA flow cytometry (DNA-FCM) in assessment of effectiveness of modifie chemoradiotherapy of locally advanced breast cancer (LABC). (соавт. Zautashvili Z Bogatyrev V., LetyaginV., Polevaya E., Ivanov V., Visotskaya I., Ratiani M Tchikvadze N., Mikadze M.) // 23 rd European Congress of Cytology, September 21 25, 1996, Arhus, Denmark. In Acta Cytologica, 1996, Vol. 40, №. 4, p. 836.

10. Jaunumi kruts veza regionaro limfinezglu metastazesanas vertesana. (соав-Ratiani M., ZautaSvili Z., Letjagins V., Joksts R., Visocka I., JanuSkeviCs V., Bruvei L., Skuts N., Stolarovs V., Pudane J.) II Latvijas Arsts, 1996, № 3, p. 205-209

11. Сравнительная оценка эффективности различных схем комплексног лечения при местнораспространенном раке молочной железы, (соавт. Летяги В.П., Высоцкая И.В., Погодина Е.М.) // Маммология, 1997, № 2, с. 41-46

12. Изменение параметров ДНК-проточной цитофлуорометрии у больны местнораспространенным раком молочной железы после предоперационно химиотерапии, (соавт. Богатырев В.Н., Летягин В.П., Высоцкая И.В., Погодш Е.М.) // Новости клинической цитологии России, 1997, т. 1, № 2, с. 63-66

13. Функциональновыгодные операции в комплексном лечеш: местнораспространенного рака молочной железы, (соавт. Летягин В.Г Высоцкая И.В., Погодина Е.М., Иванов В.М., Полевая Е.Б.) // В кн. Актуальнь вопросы хирургии и организации здравоохранения, Межвузовский сборш научных трудов, Рязань, 1997, с. 235-237

14. Preoperative chemoradiotherapy in complex treatment of patients wi locally advanced breast cancer (LABC). (соавт. Letyagin V., Visotskaya I., Pogodii E,, Bogatyrev V., Ivanov V.) // Seventh International Congress on Anti-Canc Treatment, February 3rd-6th, 1997, Paris, France, Abstr. P 79, p. 145

15. Preoperative FAC+radiotherapy in complex treatment of patients wi locally advanced breast cancer, (соавт. Letyagin V., Bogatyrev V., Visotskaya Pogodina E.) // Proc of 24th Annual Scientific Meeting of COSA, 26-28 Novembi 1997, Abstr. 157, p. 121

-4516. Laparoscopic ovariectomy in treatment of patients with locally advanced and metastatic breast cancer, (соавт. Victorov I., Kulikov E., Gerasin U.) // Proc of 24th Annual Scientific Meeting of COSA, 26-28 November, 1997, Abstr. 161, p.123

17. Сравнительная оценка эффективности различных вариантов лечения больных местнораспространенным раком молочной железы. // В кн. "Современные вопросы медицины", Межвузовский сборник научных трудов, Рязань, 1998, т. 2, с. 235-239

18. Pretreatment S-phase fraction and degree of pathological response in patients with locally advanced breast cancer treated with preoperative chemotherapy (preliminary results), (соавт. Visotskaya I., Bogatyrev V., Letyagin V., PogodinaE.) // Proc of the ХП1 International Congress of Cytology, Tokyo, Japan, May 10-14, 1998. In Acta Cytologica, Vol. 42, p.592

19. Индомегацин и магнитотерапия, как модификаторы предоперационного химиолучевого лечения больных при местнораспространенном раке молочной железы, (соавт. Летягин В.П., Богатырев В.Н., Высоцкая И.В., Иванов В.М., Погодина Е.М., Полевая Е.Б., Протченко Н.В.) // Материалы 3-го Всероссийского съезда клинических цитологов, г.Самара, 25-27 июня 1999, Новости клинической цитологии России, 1999, т. 3, № 1-2, с. 73

ООП Рязанский областной комитет госстатистики, зак. 765, тир. 100 подписано к печати "¿У" Л)_1999 г.