Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Местное применение циклоспорина А при красном плоском лишае слизистой оболочки рта

На правах рукописи

Ильина Лариса Вадимовна

МЕСТНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ЦИКЛОСПОРИНА А ПРИ КРАСНОМ ПЛОСКОМ ЛИШАЕ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ РТА

14.00.11 — кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2005

г

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московский Государственный медико-стоматологический университет МЗ РФ и в Российском онкологическом научном центре им. Н.Н. Блохина.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, ПетРова Лидия ВладимиР°вна

профессор

член-корреспондент РАМН, профессор Кушлинский Николай Евгеньевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Сергеев Юрий Валентинович Доктор медицинских наук, профессор Короткий Николай Гаврилович Ведущая организация: Российский университет дружбы народов

Защита состоится «_»_2005 г. В_часов на заседании

диссертационного совета К208.072.03 Российского Государственного медицинского университета по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова Д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РГМУ. Автореферат разослан «_»_2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Л.Ф. Марченко

Общая характеристика работы Актуальность исследования

Красный плоский лишай (КПЛ) был описан в 1869 г. Уилсоном, однако и в современной клинической дерматологии это заболевание остается существенной проблемой, так как отсутствует единая концепция его патогенеза, не снижается частота его выявления, заболевание характеризуется наличием тяжело протекающих форм и хроническим течением, часто торпидным к проводимой терапии (Баранник Н.Г., 1995; Скрипкин Ю.К. и соавт., 1997; Володина Е.В., 1998; Банченко Г.В., Кряжева С.С., 1994; Bruno et al., 1995; Buser et al., 1997; Murrah et al., 1997; Laine et al., 1997; Carbone et al., 1996, 1997). Частота встречаемости КПЛ в структуре дерматологической заболеваемости различна по данным разных авторов и составляет 0,5-2,5% среди всех кожных заболеваний, однако за последние 30 лет увеличилась примерно в 2 раза (Абрамова Е.И.,1966; Машкиллейсон А.Л., 1984, 1986, 1989, 1990, 1995; Довжанский СИ., Слесаренко Н.А., 1988, 1990). Изолированное поражение КПЛ слизистой оболочки рта (СОР) весьма нередко (Пашков Б.М., 1970, 1977) и составляет 23% из 294 больных по данным Е.И. Абрамовой (1966), 54% из 374 больных по данным Hornstein О.Р. et al. (1980), при этом у 26,5% оно было изолированным.

В настоящее время наиболее важное значение придается иммуноаллергической теории развития КПЛ. Обнаружено, что в крови больных КПЛ СОР обнаружено снижение числа Т-клеток и их функциональной активности (Слесаренко Н.А., 1991, 1995; Пыцкий В.И. и соавт., 1999; Yamamoto et al., 1996; Biocina et al., 1998), снижение Т-хелперов и увеличение коэффициента Т-хелперы/Т-супрессоры (Ариф Мохаммад, 1996; Sugerman et al., 1995, 1996). Центральное место в патогенезе КПЛ СОР отводится цитотоксическим реакциям в базальном слое эпидермиса. В дермоэпидермапьной зоне обнаружено увеличение числа клеток Лангерганса, которые приобретают способность представлять Т-клеткам аутоантигены и продуцировать провоспалительные цитокины: интерлейкин-1 (ИЛ-1),

интерлейкин-2 (ИЛ-2), интерлейкин-6 (ИЛ-6), фактор некроза опухоли а (ФНО а), молекулы адгезии ICAM-1, способствующие миграции нейтрофилов и лимфоцитов в участок поражения. Пораженная слизистая оболочка инфильтрирована Т-хелперами 1 и 2 типов (именно Т-хелперы 2 типа продуцируют выработку ИЛ-6), которые фиксируются к кератиноцитам и разрушают их, при этом поврежденные кератиноциты приобретают способность самим продуцировать цитокины (Слесаренко НА, 1991, 1995; Ханухова Л.М., Рабинович О.Ф., Голубева Н.М., Хамидулина К.Ф., Климова СВ., Пинегин Б.В., 1999; Valsecchi et al., 1991; Dahinden, 1997; Toruniova et al., 1993; Walchner M, Messer G., 1999; Thornhill M.H., 2001).

Хорошо известно, что микроциркуляторным нарушениям придается важное значение в патогенезе КПЛ СОР, поскольку они приводят к трофическим расстройствам слизистой, нарушению окислительно-восстановительных реакций. Все эти процессы в сумме способствуют развитию гипоксии в пораженных тканях (Алиев М.М., 1986; Аметов А.С., 1995; Бахритдинова Ф.А., 1996; Богданович В.Л., 1997).

Лечение КПЛ СОР в настоящее время остается сложной задачей. В терапии данного заболевания применяются лекарственные препараты различных групп. Кортикостероидные гормоны и ретиноиды нередко применяют системно, но, учитывая, что КПЛ СОР обычно протекает хронически, в течение длительного времени, пациенты практически всегда соматически отягощены.

Обнаруженные данные в литературе не раскрывают полностью патогенетические аспекты дерматоза. Поэтому, мы решили оценить степень выраженности гипоксии и воспаления у пациентов с различными формами КПЛ СОР с помощью определения в сыворотке крови показателя воспаления - интерлейкина-6 (ИЛ-6) и показателя гипоксии - фактора роста эндотелия сосудов (ФРЭС).

Поскольку при данном дерматозе патологический процесс на СОР носит локальный характер, мы посчитали необходимым провести активный

поиск препаратов, которые могли бы при местном использовании дать высокий эффект и снизить возникновение побочных эффектов.

Цель и задачи исследования

Совершенствование терапии красного плоского лишая слизистой оболочки рта с местным применением циклоспорина А на основании изучения содержания интерлейкина-6 и фактора роста эндотелия сосудов.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие

задачи:

1. Изучить особенности клинического течения различных форм красного плоского лишая слизистой оболочки рта.

2. Изучить концентрацию интерлейкина-6, отражающего степень развития воспалительного процесса, в сыворотке крови иммуноферментным методом наборами реактивов R&D (США) у пациентов с различными клиническими формами красного плоского лишая слизистой оболочки рта.

3. Определить уровень фактора роста эндотелия сосудов, отражающего степень выраженности гипоксии, в сыворотке крови иммуноферментным методом наборами реактивов R&D у пациентов с различными клиническими формами красного плоского лишая слизистой оболочки рта.

4. Изучить динамику содержания интерлейкина-6 и фактора роста эндотелия сосудов в сыворотке крови пациентов до и после терапии дерматоза с местным применением циклоспорина А и сравнить их уровни с таковыми в крови практически здоровых женщин соответствующего возраста.

5. Разработать на основании полученных данных метод лечения больных различными клиническими формами красного плоского лишая слизистой оболочки рта с использованием местного применения циклоспорина А.

Научная новизна

Впервые детально изучено содержание фактора роста эндотелия сосудов, а также содержание ИЛ-6 в сыворотке крови больных различными клиническими формами КПЛ СОР.

Практическая значимость

На основании полученных клинических и биохимических данных разработан высокоэффективный метод терапии больных различными клиническими формами КПЛ СОР с местным применением циклоспорина А (ЦА), что дает возможность лечения пациентов с отягощенным соматическим статусом.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Больные различными клиническими формами КПЛ СОР характеризуются особенностями в продукции ИЛ-6 и ФРЭС. Выявлено повышение данных показателей в сыворотке крови всех 60 исследуемых пациенток.

2. Нормализация показателей ИЛ-6 и ФРЭС приводит к стойкой ремиссии КПЛ СОР в течение 1-1.5 лет, что указывает на значимую взаимосвязь с патогенетическими механизмами развития КПЛ СОР.

3. Местная терапия циклоспорином А является высокоэффективной для лечения больных с различными формами КПЛ СОР, как в качестве монотерапии, так и в комплексе с антиоксидантами, антигистаминными и сосудистыми препаратами.

Апробация работы

Результаты проведенных исследований доложены на II межрегиональной конференции «Актуальные вопросы дерматологии и дерматокосметологии: наука и практика» (Москва, 2003).

Внедрение в практику

Предложенный метод лечения внедрен в практику работы кафедры кожных и венерических болезней МГМСУ, КВКД № 7, КВКД № 8 г. Москвы.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 155 страницах машинописи: состоит из введения, обзора литературы, 4 глав с изложением материалов и анализом результатов проведенных исследований, заключения, выводов и указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 18 таблицами, 7 графиками и 2 рисунками. Библиографический указатель включает 122 наименований отечественных и 282 иностранных источников.

Содержание работы Клиническая характеристика больных

Под нашим наблюдением находилось 60 женщин больных КПП СОР в возрасте от 45 до 70 лет и 30 практически здоровых женщин соответствующего возраста - группа контроля. Давность заболевания колебалась от 4 месяцев до 23 лет, в среднем составила 4.26 года. Распределение пациенток по клиническим формам показано на графике 1, из которого видно, что больные с более легко протекающей типичной формой в наше исследование не включались. Данное распределение клинических форм отражает состояние на момент первого обращения пациентов, в процессе проводимой терапии одна клиническая форма могла переходить в другую.

43.3%

45%

экссудативно-гиперемическая

эрозивно-язвенная

буллезная

атипичная

График 1. Распределение больных по клиническим формам КПЛ СОР

У 8 из 60 пациенток патологический процесс локализовывался не только на СОР, но и на других слизистых оболочках, а также на коже, эти данные показаны на графике 2.

График 2. Локализация сочетанных очагов поражения КПЛ

49 (81.7%) из 60 пациенток в анамнезе имели сопутствующую висцеральную патологию, в основном представленную нарушениями функции ЖКТ (гастрит, язвенная болезнь, хр. колит, холецистит), сердечнососудистой системы (ИБС, гипертоническая болезнь), эндокринной системы (сахарный диабет, патология щитовидной железы) и др. У 2 пациенток из 60 менструальный цикл был сохранен.

Синдром Гриншпана-Потекаева - сочетание эрозивно-язвенной формы КПЛ СОР, вместе с гипертонической болезнью и сахарным диабетом был выявлен у 11 пациенток.

Нами был изучен стоматологический статус пациенток, полученные данные показаны в таблице 1.

Таблица 1.

Особенности стоматологического статуса пациенток с КПЛ СОР

СОСТОЯНИЕ СОР КОЛИЧЕСТВО %

Наличие разнородных металлов 42 70

Наличие амальгамовых пломб 21 35

Отсутствие зубов 23 38.3

Плохо припасованные протезы, травматизация крючками протезов 19 31.7

Разрушенные зубы, острые края зубов 38 63.3

Зубы, стоящие вне дуги зубного ряда 29 48.3

Пародонтоз 28 46.7

В зависимости от проводимой терапии все пациентки были разделены на три группы. В! группе проводилась местная монотерапия ЦА, во II группе - комплексная терапия ЦА и базовыми препаратами, в Ш группе - только базовая терапия.

Всем 60 пациенткам проводили исследование уровней ИЛ-6 и ФРЭС в сыворотке крови до и после лечения. В группе контроля уровень ИЛ-6 и ФРЭС определялся в крови 1 раз.

Материалы и методы исследования Лабораторные методы исследования Для получения сыворотки венозную кровь, взятую в чистую сухую пробирку, оставляли на 30 минут при комнатной температуре для формирования сгустка, затем центрифугировали в течение 30 мин при 5000 об/мин при комнатной температуре. Надосадочную фракцию (сыворотку) разливали на аликвоты по 0.5 мл и хранили при -40°С до проведения иммуноферментного анализа.

Определение содержания в сыворотке крови ИЛ-6 и ФРЭС проводилось иммуноферментным методом «сэндвичевого» типа с использованием стандартного набора реактивов «human IL-6» и «human VEGF» компании R&D (США). В состав наборов входили:

1. Плашки для микротитрования (96 лунок), покрытые моноклональными антителами мышей к человеческому ИЛ-6 и человеческому ФРЭС.

2. Поликлональные антитела к человеческому ИЛ-6 и человеческому ФРЭС, конъюгированные с пероксидазой хрена.

3. Рекомбинантный стандарт ИЛ-6 и ФРЭС165.

4. Буферный раствор для исследований (БРА).

5. Буферный раствор для разведения образцов (БРБ).

6. Концентрат промывочного раствора.

7. Реактивы для цветной реакции: Реактив А (12.5 мл) и Реактив В (12.5 мл).

8. Реактив для остановки цветной реакции (6 мл 2 N серной кислоты).

9. Пленка для сохранения плашек во время инкубации.

Составы цветных реагентов и буферных растворов производителем не указаны.

Реактивы хранили при 4 °С до проведения реакции.

Подготовка реагентов

Растворы стандартов для калибровочной кривой готовили следующим образом:

Лиофилизированный стандарт ИЛ-6 разводили в 5 мл БРБ, встряхивали и оставляли на 15 мин при комнатной температуре. Полученный раствор имел концентрацию ИЛ-6 300 пг/мл. Для приготовления раствора стандарта №1 переносили 500 ЦЛ разведенного стандарта в пробирку с 500 ЦЛ БРБ и встряхивали. Лиофилизированный стандарт ФРЭС разводили в 1 мл БРБ и встряхивали. Полученный раствор имел концентрацию ФРЭС 2000 пг/мл. Для приготовления раствора стандарта №1 переносили 500 цл разведенного стандарта в пробирку с 500 БРБ и встряхивали. Стандарты №№2-7 и нулевую пробу готовили по схеме:

Разведение Концентрация БРБ Раствор станда

(№ лунки) анализируемого ЦЛ ЦЛ

белка, пг/мл

А(ст.№1) 300 5000

В (ст. №2) 100 500 500 (р-р А)

С(ст.№3) 50 500 500 (р-р В)

D (ст. №4) 25 500 500 (р-р С)

Е (ст.№5) 12.5 500 500 (р-р D)

F (ст.№6) 6.25 500 500 (р-р Е)

G (ст.№7) 3.12 500 500 (р-р F)

Н 0 1000

Приготовление промывочного буфера (ПБ): Раствор для приготовления промывочного буфера (20 мл) доводили до 500 мл деионизированной водой.

Приготовление рабочего раствора цветного реагента: Смешивали в пробирке реактив А и реактив В в равных объемах и встряхивали.

Протокол определения

1. Во все лунки разливали по 100 |ол БРА.

2. В лунки разливали в дублях по 100 цл растворов стандартов №№1-7 (лунки А1-2 - 01-2) и нулевую пробу (лунки Н1-2).

3. Разливали в лунки по 100 цл исследуемых образцов (А, - Н12).

4. Закрывали плашку пленкой для инкубации. Инкубировали 2 часа при комнатной температуре. (Одновременно переносили цветные реагенты в комнатные условия).

5. Промывали плашки следующим образом: удаляли жидкость из плашки и добавляли 400 цл приготовленного ПБ, затем вновь вытряхивали жидкость из плашки. Процедуру повторяли 4 раза, добавляя каждый раз 400 ПБ, после чего, удаляли жидкость и тщательно высушивали плашки о фильтровальную бумагу.

6. Добавляли в каждую лунку по 200 цл поликлональных антител к человеческому ИЛ-6, конъюгированных с пероксидазой хрена и инкубировали при комнатной температуре в течение 2 часа.

7. Промывали по методу, описанному в п.5.

8. Добавляли в лунки по 200 рабочего раствора цветного реагента.

9. Инкубировали при комнатной температуре 25 минут.

Ю.Останавливали реакцию, добавляя в каждую лунку по 50 ЦЛ реактива для

остановки цветной реакции, и проводили измерение оптической плотности при длине волны 450 нм.

11.Рассчитывали концентрации ИЛ-6 и ФРЭС в исследуемых пробах в пг/мл, используя компьютерную программу для анализа результатов иммуноферментного анализа.

Методика проводимого лечения 60 пациенток были разделены на 3 группы по 20 человек в каждой. I

группа получала местную терапию ЦА, II группа - комплексную терапию ЦА

и базовые препараты, III группа - только базовую терапию. Курс местной терапии ЦА составлял 20 дней в виде ежедневных однократных ротовых полосканий. 50 мг препарата разводилось в 50 мл воды для инъекций. Разовая доза составила 10 мл, полоскание длилось 30 минут. В состав базовой терапии входили антигистаминные препараты (кларитин, зиртек), антиоксиданты (эссенциале, тыквеол), сосудистые препараты (трентал). Пациентки III группы местно применяли аппликации кортикостероидными мазями.

Пациентки, имеющие в анамнезе сопутствующие заболевания наблюдаются у специалистов в районных поликлиниках по месту жительства, где осуществляется коррекция сопутствующей патологии.

Особенно необходимо отметить, что у 11 пациенток наблюдается синдром Гриншпана-Потекаева - тяжелое состояние, при котором наблюдается сочетание эрозивно-язвенной формы КПЛ СОР с сахарным диабетом и гипертонической болезнью. Следовательно, каждая из пациенток помимо препаратов для лечения КПЛ СОР получала лечение для купирования приступов гипертонической болезни и сахарного диабета.

В состав антигипертензивной терапии входили препараты следующих фармакогрупп:

• Бета-адреноблокаторы (Атенолол по 50 мг/сут вечером)

• Блокаторы кальциевых каналов (Кордафлекс по 10 мг 3 раза в сутки, Амлодипин по 5 мг/сут вечером)

• Ингибиторы ангиотнзинпревращающего фермента (Энап по 5 мг 2 раза в сутки, Диротон по 10 мг 2 раза в сутки)

• Диуретики (Фуросемид по 20-40 мг 1 раз в неделю, Арифон по 2.5 мг утром)

В состав противодиабетической терапии входили препараты следующих фармакогрупп:

• Производные сульфонамидов (Манинил по 3.5 мг 2 раза в сутки, Диабетон МВ по 30 мг 2 раза в сутки)

• Бугуаниды (Метформин по 850 мг 2 раза в день)

Клиническая оценка результатов терапии проводилась по следующим пунктам:

• Клиническая ремиссия.

• Значительное улучшение или переход тяжелых форм КПЛ СОР (эрозивно-язвенной, экссудативно-гиперемической) в легкопротекающую типичную форму, при которой нет воспалительных проявлений дерматоза.

• Незначительное улучшение, при котором более тяжело протекающая эрозивно-язвенная форма КПЛ СОР переходит в менее тяжелую экссудативно-гиперемическую форму дерматоза, при которой сохраняются отечность, гиперемия, инфильтрат, но отсутствуют эрозии.

• Без видимого улучшения.

Для сбора и научного анализа информации о больных создана база данных. Информационная основа базы разработана с использованием первичного документа (истории болезни), данные которого непосредственно используются при анализе заболеваемости и лечения.

Полученные при обследовании больных данные обрабатывали методом вариационной статистики. Вычисляли среднюю арифметическую (М), ошибку средней арифметической среднее квадратичное отклонение критерий Стьюдента (Т), парный критерий Стьюдента, коэффициент корреляции Пирсона.

Результаты собственных исследований и их обсуждение

Результаты проведенных исследований показали, что перед лечением среднее содержание показателей ИЛ-6 и ФРЭС было несколько выше у пациентов с более тяжело протекающей эрозивно-язвенной формой (включена буллезная форма), чем с экссудативно-гиперемической (включена атипичная форма) и составило, соответственно, 4.5 ± 0.7 пг/мл и 650.1 ± 2.6

пг/мл; 3.1 ± 0.3 пг/мл и 636.3 ± 1.6 пг/мл. Это свидетельствует о том, что показатели ИЛ-6 и ФРЭС являются маркерами степени тяжести КПЛ СОР. Данные о содержании показателей ИЛ-6 и ФРЭС до и после проведения терапии в трех исследуемых группах представлены в таблице 2 (различия с нормой достоверны, р < 0.05), из которой видно, что исходное содержание ИЛ-6 и ФРЭС было практически равным.

Таблица 2.

Динамика снижения ИЛ-6 и ФРЭС (пг/мл) до и после проведения терапии в I, II и III группах (р < 0.05)

Группа Средняя (М+m) до лечения ИЛ-6 ФРЭС Средняя ( М+т) после лечения ИЛ-6 ФРЭС

I (N=20) 3.75±0.72 716.67±74.11 1.35±0.12 317.07±26.36

II (N=20) 4.24±0.65 592.26±70.53 1.49±0.12 243.65±13.59

III (N=20) 3.53±0.26 620.77±49.73 3.03±0.14 475.52±26.95

Контроль: ИЛ-6 - 1.5±0.01; Макс. Колебания - 0.59 - 2.43± 0.01

ФРЭС - 219.83± 15.21; Макс. Колебания - 76.79 - 395.01±5.21 После проведения местной терапии ЦА как моно-, так и комплексной, содержание в сыворотке крови пациенток I и II групп ИЛ-6 и ФРЭС снизилось до нормальных значений, при этом, численные значения примерно равны в обеих группах, поэтому трудно судить в какой из групп лечение было эффективнее. В III группе после проведения только базовой терапии, наблюдается незначительное понижение содержания ИЛ-6 и ФРЭС, что говорит о низкой эффективности подобной терапии. Наглядно динамика снижения ИЛ-6 и ФРЭС представлена на графике 3.

График 3. Динамика снижения уровней ИЛ-6 и ФРЭС в I II III группах

Аналогичное сравнение было проведено для 11 пациенток с синдромом Гриншпана-Потекаева для оценки эффективности терапии ЦА. В таблице 3 представлено сравнение динамики снижения показателей ИЛ-6 и ФРЭС между 11 пациентками с синдромом Гриншпана-Потекаева и остальными 49 пациентками (различия с нормой достоверны, р < 0.05).

Таблица 3.

Динамика снижения ИЛ-6 и ФРЭС (пг/мл) до и после проведения терапии у пациенток с синдромом Гриншпана-Потекаева и остальными формами КИЛ СОР (р<0.05)

Группа Средняя ( М+т) до лечения ИЛ-6 ФРЭС Средняя (М+т) после лечения ИЛ-6 ФРЭС

сгп (N=11) 4.82+1.12 524.69+69.09 2.01+0.32 313.68+49.11

Другие формы (N=49) 3.62+0.32 669.84+43.12 1.95+0.13 352.54+19.49

Контроль: ИЛ-6 - 1.5+0.01; Макс. Колебания - 0.59 - 2.43± 0.01

ФРЭС - 219.83+15.21; Макс. Колебания - 76.79 - 395.01+15.21 Изначально показатель воспаления у пациенток с синдромом Гриншпана-Потекаева был несколько выше, чем у пациенток с отсутствием такового. После лечения показатели в обеих группапах пришли к норме.

Отдельно динамика снижения ИЛ-6 и ФРЭС у пациенток с синдромом Гринпшана-Потекаева показана в таблице 4 и на графике 4 (различия с нормой достоверны, р < 0.05). Полученные данные позволяют заключить о высокой эффективности терапии в I и во II группах. В III группе произошло незначительное снижение ФРЭС.

Таблица 4.

Динамика снижения ИЛ-6 и ФРЭС (пг/мл) до и после проведения терапии в I, П и Ш группах у пациенток с синдромом Гриншпана-Потекаева(р < 0.05)

Группа Средняя (М+т) до лечения ИЛ-6 ФРЭС Средняя (М+ш) после лечения ИЛ-6 ФРЭС

Щ=2) 2.52+0.61 454.42+89.77 0.84+0.14 213.85+24.07

II (N=6) 6.04+1.96 472.19+100.44 1.73+0.26 239.22+23.18

и1 (N=3) 3.89+0.35 676.55+135.85 3.36+0.26 529.14+96.22

Контроль: ИЛ-6 - 1.5+0.01; Макс. Колебания - 0.59 - 2.43± 0.01

ФРЭС - 219.83+15.21; Макс. Колебания - 76.79 - 395.01+15.21

График 4. Динамика снижения уровней ИЛ-6 и ФРЭС у пациенток I, П и Ш групп с синдромом Гринпшана-Потекаева

I ■ л I I ■

У 8 из обследованных пациенток КПЛ локализовывался, помимо СОР, на коже и слизистых ЖКТ и половых органов. Для оценки эффективности местной терапии ЦА в зависимости от степени распространенности процесса,

мы также сравнили три группы с контролем до и после соответствующего лечения. В I группу вошло 2 пациентки, во П - 5 пациенток, в III - 1 пациентка. Из-за малочисленности I и III групп сравнение с контролем было произведено только во II группе. Данные представлены в таблице 5 (различие с нормой достоверно, р < 0.05) и на графике 5. После проведения местной терапии ЦА в сочетании с базовыми средствами, содержание ИЛ-6 и ФРЭС в сыворотке крови этих пациенток достигло нормы.

Таблица 5.

Динамика снижения ИЛ-6 и ФРЭС (пг/мл) до и после проведения терапии во II групп у пациенток с распространенной локализацией КПЛ

(р<0.05)

Группа Средняя (М+m) до лечения ИЛ-6 ФРЭС Средняя (М+m) после лечения ИЛ-6 ФРЭС

II (N=5) 4.54±0.65 668.29±90.25 1.54±0.22 260.49±19.28

Контроль: ИЛ-6 -1.5±0.01; Макс. Колебания - 0.59 - 2.43± 0.01

ФРЭС - 219.83±15.21; Макс. Колебания-76.79-395.01±15.21

График 5. Динамика снижения уровней ИЛ-6 и ФРЭС у пациенток II группы с распространенной локализацией КПЛ

У 49 (81.7%) пациенток была выявлена сопутствующая висцеральная патология, у 11 (18.3%) сопутствующей патологии не было. Мы решили установить, зависит ли снижение уровней ИЛ-6 и ФРЭС в процессе терапии

КПЛ СОР от наличия или отсутствия сопутствующей патологии. Для этого мы разделили пациенток на следующие группы: СД+ГБ - сахарный диабет + гипертония - 11 человек (I группа - 2 чел., II группа - 6 чел., III группа - 3 чел.)

ПАТ+ - остальная патология (патология ЖКТ, щитовидной железы) - 38 человек

(I группа - 17 чел., II группа -13 чел., III группа - 8 чел.) ПАТ- - отсутствие сопутствующей патологии - 11 человек (I группа - 2 чел., II группа -1 чел., III группа - 8 чел.)

Таким образом, в группы СД+ГБ и ПАТ+ в основном входили пациентки I и II групп, получавшие ЦА местно, а в группу ПАТ- пациентки III группы, получавшие базовую терапию. Динамика снижения в сыворотке крови ИЛ-6 и ФРЭС до и после проводимой терапии представлена в таблице 6 (различия с нормой достоверны, р < 0.05) и на графике 6.

Таблица 6.

Динамика снижения ИЛ-6 и ФРЭС (пг/мл) до и после проведения терапии в группах СД+ГБ, ПАТ+ и ПАТ- (р < 0.05)

Группа Средняя (М+ш)до лечения ИЛ-6 ФРЭС Средняя (М+ш) после лечения ИЛ-6 ФРЭС

СД+ГБ (N=11) 4.73+1.11 555.58+79.29 2.1+0.31 314.42+49.02

ПАТ+ (N=38) 3.77+0.39 648.02+46.14 1.83+0.14 349.7*21.61

ПАТ-(N=11) 3.2+0.52 714.36+107.08 2.24+0.32 361.6+-46.42

Контроль: ИЛ-6 - 1.5+0.01; Макс. Колебания - 0.59 - 2.43+- 0.01

ФРЭС - 219.83+15.21; Макс. Колебания - 76.79 - 395.01+.15.21

График 6. Динамика снижения уровней ИЛ-6 и ФРЭС у пациенток групп СД+ГБ,ПАТ+иПАТ-

Математически определялось наличие корреляционных связей между показателем воспаления (ИЛ-6) и показателем гипоксии (ФРЭС) у пациенток с наличием синдрома Гриншпана-Потекаева. Выявлена прямая корреляционная связь между ИЛ-6 после лечения - ФРЭС после лечения (корреляционный индекс г:= 0.71898). Наличие положительной связи между данными показателями подтверждает патогенетическую значимость и воспалительного процесса, и нарушения микроциркуляции с сопутствующей гипоксией. Чем выше уровень ИЛ-6, тем выше уровень ФРЭС, тем больше выражена гипоксия. Наличие еще одной положительной связи между ФРЭС до лечения - ФРЭС после лечения (корреляционный индекс = 0.69797) свидетельствует, что полученный клинический эффект зависит от тяжести исходного состояния. Наличие сахарного диабета и гипертонической болезни не позволяет полностью подвести показатели ФРЭС к норме.

Корреляционная зависимость между показателями ИЛ-6 и ФРЭС у больных с синдромом Гриншпана-Потекаева

ИЛ-6до лечения ИЛ-6 после лечения ФРЭС до лечения ФРЭС после лечения

ИЛ-6до лечения 1.00000 0.0000 0.23570 0.4854 -0.24062 0.4760 -0.22739 0.5013

ИЛ-6 после 0.23570 1.00000 0.34455 0.71898

лечения 0.4854 0.0000 0.2994 0.0127

ФРЭС до лечения -0.24062 0.4760 0.34455 0.2994 1.00000 0.0000 0.69797 0.0169

ФРЭС после лечения -0.22739 0.5013 0.71898 0.0127 0.69797 0.0169 1.00000 0.0000

В группе пациенток с локализацией КПЛ на коже, СОР, слизистых ЖКТ и половых органов выявлены положительные корреляционные связи между ИЛ-6 после лечения - ФРЭС до лечения (коэффициент корреляции Пирсона г = 0.9004), ИЛ-6 после лечения - ФРЭС после лечения (коэффициент Пирсона = 0.78366) и ФРЭС до лечения - ФРЭС после лечения (коэффициент Пирсона г = 0.62245).

Корреляционная зависимость между показателями ИЛ-6 и ФРЭС у больных КПЛ со смешанной локализацией (СОР, кожа, слизистые оболочки ЖКТ и половых органов)

ИЛ-6 до ИЛ-6 после ФРЭС до ФРЭС после

лечения лечения лечения лечения

ИЛ-6 до 1.00000 0.30675 0.40143 0.08475

лечения 0.0000 0.4599 0.3243 0.8419

ИЛ-6 после 0.30675 1.00000 0.90040 0.78366

лечения 0.4599 0.0000 0.0023 0.0214

ФРЭС до 0.40143 0.90040 1.00000 0.62245

лечения 0.3243 0.0023 0.0000 0.0993

ФРЭС после 0.08475 0.78366 0.62245 1.00000

лечения 0.8419 0.0214 0.0993 0.0000

Данные таблицы также свидетельствуют в пользу единого механизма гипоксии и воспаления при КПЛ СОР. За счет обширности поражения при локализации ПЛ на коже, СОР, и слизистых ЖКТ и половых органов,

корреляционные связи выражены более тесно, чем при изолированном поражении СОР.

До начала проведения терапии больные КПЛ СОР разделились на группы следующим образом. В первую группу вошли пациентки со следующими клиническими формами:

• Экссудативно-гиперемическая форма КПЛ СОР - 10 человек;

• Эрозивно-язвенная форма КПЛ СОР - 9 человек;

• Атипичная форма КПЛ СОР - 1 человек. Во вторую группу вошли пациентки:

• Эрозивно-язвенная форма КПЛ СОР - 10 человек;

• Экссудативно-гиперемическая форма КПЛ СОР - 8 человек;

• Буллезная форма КПЛ СОР - 2 человека.

В третью группу вошли пациентки со следующими формами:

• Экссудативно-гиперемическая форма КПЛ СОР - 9 человек;

• Эрозивно-язвенная форма КПЛ СОР - 7 человек;

• Буллезная форма КПЛ СОР - 2 человека;

• Атипичная форма КПЛ СОР - 2 человека.

После местного использования монотерапии циклоспорином А у пациенток I группы достигнут эффект:

• Полная ремиссия - 2 человека (достигнута у пациентки с атипичной формой и одной пациентки с эрозивно-язвенной формой);

• Патологический процесс перешел в типичную форму - 15 человек (эффект достигнут у всех пациенток с экссудативно-гиперемической формой и у 5 пациенток с эрозивно-язвенной формой);

• Патологический процесс перешел из эрозивно-язвенной формы в экссудативно-гиперемическую форму - 3 человека.

Во П группе после местной терапии циклоспорином А в сочетании с базовыми средствами произошли следующие изменения:

• Полная ремиссия - 3 человека (достигнута у одной пациентки с атипичной формой, одной пациентки с буллезной формой и одной пациентки с экссудативно-гиперемической формой);

• Патологический процесс перешел в типичную форму - 14 человек (эффект достигнут у 8 пациенток с экссудативно-гиперемической формой, у одной пациентки с буллезной формой и одной - с атипичной формой, а также у 4 пациенток с эрозивно-язвенной формой);

• Эрозивно-язвенная форма КПЛ СОР перешла в экссудативно-гиперемическую форму - 3 человека.

После применения базовой классической терапии произошли следующие изменения:

• Патологический процесс перешел в типичную форму - 3 человека (данная картина наблюдалась у двух пациенток с буллезной формой и у одной пациентки с экссудативно-гиперемической формой);

• Эрозивно-язвенная форма КПЛ СОР перешла в экссудативно-гиперемическую форму - 6 человек;

• Без видимого улучшения - 11 человек (отсутствие эффекта наблюдалось у одной пациентки с эрозивно-язвенной формой, у 8 пациенток с экссудативно-гиперемической формой и у двух пациенток с атипичной формой).

В процессе лечения препарат ЦА не вызвал побочных эффектов, хорошо переносился больными. У 2 из 40 пациенток наблюдалась ночью сухость во рту, когда они делали ротовые полоскания после 20.00 часов вечера.

В дальнейшем все 60 пациенток наблюдались на кафедре кожных болезней МГМСУ в течение 1.5 лет. За это время за повторным лечением в связи с обострением КПЛ СОР обратилось 16 пациенток из III исследуемой группы. Первое обращение произошло через 4 недели после проведения базовой терапии. 3 пациентки из I исследуемой группы обратились за повторным лечением через 11, 12 и 14 месяцев после проведения

монотерапии ЦА. При этом патологический процесс протекал в экссудативно-гиперемической форме (эрозивно-язвенных высыпаний не отмечалось), при повторном использовании ЦА значительное улучшение наблюдалось уже на 7 - 8 день терапии. 2 пациентки из II исследуемой группы обратились за повторным лечением через 10 и 13 месяцев после проведения местной терапии ЦА в сочетании с базовыми препаратами. Клиническое течение КПЛ СОР также протекало без наличия эрозивно-язвенной формы, значительное улучшение при повторном курсе терапии также наблюдалось уже через 7-8 дней.

Полученные данные свидетельствуют, что препарат ЦА активен при лечении КПЛ СОР, как в качестве местной монотерапии, так и в сочетании с базовыми средствами. Препарат поддерживает стойкую ремиссию до 1 - 1.5 лет. Эффективность терапии была одинаковой как в I, так и во II группе, поэтому, чтобы не перегружать пациентов препаратами, мы рекомендуем проводить терапию КПЛ СОР местным применением ЦА в виде монотерапии.

Выводы

1. На основании обследования 60 больных красным плоским лишаем слизистой оболочки рта женщин постклимактерического периода более часто наблюдаются эрозивно-язвенная (43.3%) и экссудативно-гиперемическая (45%) формы, реже - буллезная (6.7%) и атипичная (5%) формы; выявлены особенности клинического течения дерматоза, которые характеризовались частыми рецидивами, тяжелым клиническим течением (ярко выраженная гиперемия и инфильтрация, наличие пузырных элементов, долго незаживающие эрозии).

2. До начала терапии выявлено значительное повышение уровня интерлейкина-6 у всех обследованных пациенток, наибольшее значение показателя коррелировало со степенью тяжести процесса. Уровень интерлейкина-6 в сыворотке крови больных с экссудативно-гиперемической и атипичной формой составил 3.1 + 0.3 пг/мл, с эрозивно-язвенной и буллезной формой - 4.5 + 0.7 пг/мл, при уровне в контрольной группе -1.5 + 0.01 пг/мл, р < 0.05.

3. В сыворотке крови всех 60 пациенток до лечения было выявлено повышение уровня фактора роста эндотелия сосудов, наибольшее значение коррелировало со степенью тяжести процесса. У больных с экссудативно-гиперемической формой показатель составил 636.3 + 1.6 пг/мл, с эрозивно-язвенной формой - 650.1 + 2.6 пг/мл, при норме -219.83 + 15.21 пг/мл, р < 0.05.

4. После проведения местной терапии циклоспорином А в I (монотерапия) и во II (циклоспорин А + базовая терапия) исследуемых группах, содержание интерлейкина-6 и фактора роста эндотелия сосудов достоверно снизилось до нормального значения (р < 0.05), что свидетельствует об участии данных механизмов в развитии и поддержании патологического процесса. Установлена значимая взаимосвязь в патогенезе дерматоза между нормализацией уровней

изучаемых показателей и клиническим разрешением процесса, что является прогностическим признаком стойкой ремиссии. После местной терапии циклоспорином А уровень интерлейкина-6 и фактора роста эндотелия сосудов составил в I группе 1.35 + 0.12 пг/мл и 317.07 + 26.36 пг/мл, во П группе - 1.49 + 0.12 пг/мл и 243.65 + 13.59 пг/мл р < 0.05). У пациенток Ш (только базовая терапия) группы не отмечалась нормализация данных показателей (соответственно, 3.03 + 0.14 пг/мл и 475.52 + 26.95 пг/мл, р < 0.05).

5. Местное применение циклоспорина А является высокоэффективным методом лечения красного плоского лишая слизистой оболочки рта в качестве моно- и комплексной терапии. Одна только базовая терапия с местным использованием кортикостероидных мазей не приводит к нормализации уровня интерлейкина-6 и фактора роста эндотелия сосудов, поэтому быстро возникает обострение процесса.

Практические рекомендации

1. Местное применение циклоспорина А как в качестве монотерапии красного плоского лишая слизистой оболочки рта, так и в сочетании с антиоксидантами, антигистаминными и сосудистыми препаратами является новым высокоэффективным методом лечения больных данной нозологической формой. Рекомендуемый курс терапии составляет 20 дней. Замена приема циклоспорина А на его локальное использование способствует снижению риска возникновения побочных эффектов и сохранению длительной ремиссии дерматоза в течение 12-14 месяцев.

2. Повышенное содержание в сыворотке крови показателей воспаления -интерлейкина-6 и гипоксии - фактора роста эндотелия сосудов являются маркерами степени тяжести красного плоского лишая слизистой оболочки рта. Чем выше уровень исследуемых показателей, тем больше выражены воспалительные изменения и тканевая гипоксия, тем тяжелее протекает дерматоз. Поэтому определение уровня интерлейкина-6 и фактора роста эндотелия сосудов можно рекомендовать для оценки тяжести течения дерматоза и длительности периода ремиссии: чем дольше показатели находятся в пределах нормы, тем дольше сохраняется стадия ремиссии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Петрова Л.В., Ильина Л.В. Местное применение циклоспорина А в терапии тяжелых форм плоского лишая слизистой оболочки рта. / Первый Российский конгресс дерматовенерологов. Тезисы научных работ, том 1. С-Пб.,2003.

2. Ильина Л.В. / Возможные механизмы местного действия циклоспорина А в лечении плоского тишая слизистой оболочки рта. Всероссийская конференция дерматовенерологов «Современные направления диагностики, лечения и профилактики ИППП и дерматозов». Тезисы научных работ. Н.Новгород, 2004.

3. Петрова Л.В., Ильина Л.В. Возможные механизмы местного действия циклоспорина А в лечении плоского лишая слизистой оболочки рта. / II межрегиональная конференция «Актуальные вопросы дерматологии и дерматокосметологии: наука и практика». Вестник последипломного медицинского образования. М, 2003, № 3-4, с. 54.

4. Петрова Л.В., Кушлинский Н.Е., Ильина Л.В. Значение фактора роста эндотелия сосудов в патогенезе плоского лишая слизистой оболочки рта. / II межрегиональная конференция «Актуальные вопросы дерматологии и дерматокосметологии: наука и практика». Вестник последипломного медицинского образования. М., 2003, № 3-4, с. 61.

5. Петрова Л.В., Кушлинский Н.Е., Ильина Л..В. Фактор роста эндотелия сосудов как показатель гипоксии тканей, его возможная роль в патогенезе плоского лишая слизистой оболочки рта. / Вестник дерматологии и венерологии. Медиа Сфера, М., 2004, № 5, с. 7.

6. Ильина Л.В. / Роль фактора роста эндотелия сосудов в патогенезе красного плоского лишая слизистой оболочки рта. Материалы конференции, посвященной памяти профессора Машкиллейсона Асафа Львовича, М., 2004, с. 59-60.

7. Петрова Л.В., Ильина Л.В. Применение циклоспорина А в современной дерматологической практике. / Вестник дерматологии и венерологии. Медиа Сфера, М., 2005, № 1, с. 23 - 25.

8. Петрова Л.В., Ильина Л.В. Местное применение циклоспорина А в терапии различных клинических форм красного плоского лишая слизистой оболочки рта. / Вестник дерматологии и венерологии. Медиа Сфера, М., 2005, №2, с. 29-31.

Заказ № 344. Объем 1 пл. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

27

тя

983

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Красный плоский лишай (КПЛ) был описан в 1869 г. Уилсоном, однако и в современной клинической дерматологии это заболевание остается существенной проблемой, так как отсутствует единая концепция его патогенеза, не снижается частота его выявления, заболевание характеризуется наличием тяжело протекающих форм и хроническим течением, часто торпидным к проводимой терапии (Баранник Н.Г., 1995; Скрипкин Ю.К. и соавт., 1997; Володина Е.В., 1998; Банченко Г.В., Кряжева С.С., 1994; Bruno et al., 1995; Buser et al., 1997; Murrah et al., 1997; Laine etal., 1997; Carbone etal., 1996, 1997).

Частота встречаемости КПЛ в структуре дерматологической заболеваемости различна по данным разных авторов и составляет 0,5-2,5% средн всех кожных заболеваний, однако за последние 30 лет увеличилась примерно в 2 раза (Абрамова Е.И.,1966; Машкиллейсон А.Л., 1984, 1986, 1989, 1990, 1995; Довжанский С.И., Слесаренко Н.А., 1988, 1990). Эти данные разноречивы и зависят от особенностей наблюдаемых контингентов. Данные о поражении слизистой оболочки рта (СОР) при КПЛ также неоднозначны.

Изолированное поражение КПЛ СОР весьма нередко (Пашков Б.М., 1970, 1977), но, обычно, эти пациенты обращаются к стоматологу. Частота поражения СОР при КПЛ по данным разных авторов неоднозначна и составляет 23% из 294 больных по данным Е.И. Абрамовой (1966), 54% из 374 больных по данным Hornstein О.Р. et al. (1980), при этом у 26,5% оно было изолированным.

При рассмотрении половых и возрастных особеностей больных КПЛ СОР выявлено, что 62-67% больных составляют женщины в возрасте 40-60 лет, то есть в периклимактерическом периоде, что позволяет считать данных пациентов группой риска при КПЛ СОР (Абудуев Н.К., 1989; Silverman S.J., 1991, 1997).

В отношении патогенеза КПЛ, в литературе обнаруживаются различные концепции, такие как вирусная, неврогенная, наследственная, интоксикационная и иммуноаллергическая.

В настоящее время наиболее важное значение придается иммуноаллергической теории развития КПЛ. По данным ранее опубликованных работ обнаружено, что в крови больных КПЛ СОР обнаружено снижение числа Т-клеток и их функциональной активности (Слесаренко Н.А., 1991, 1995; Пыцкий В.И. и соавт., 1999; Yamamoto et al., 1996; Biocina et al., 1998). Другие авторы показывают снижение Т-хелперов и увеличение коэффициента Т-хелперы/Т-супрессоры (Ариф Мохаммад, 1996; Sugerman et al., 1995, 1996).

При изучении данных отечественной и зарубежной литературы, найдены работы, показывающие, что при КПЛ происходит усиление выработки интерлейкина-1 (ИЛ-1), включается интерлейкиновый каскад, что активирует лимфоциты и усиливает реакцию гиперчувствительности замедленного типа (Слесаренко Н.А., 1991, 1995; Valsecchi et al., 1991; Dehinden, 1997; Toruniova et al., 1993). По данным некоторых авторов, Т-лимфоциты продуцируют воспалительные цитокины: ИЛ-1, ИЛ-6, фактор некроза опухоли а (ФНО-а), молекулы адгезии (ICAM-1), активирующие продукцию другого воспалительного цитокина -у-интерферона (у-ИФН) за счет пролиферации цитотоксических лимфоцитов (Ханухова Л.М., Рабинович О.Ф., Голубева Н.М., Хамидулина К.Ф., Климова С.В., Пинегин Б.В., 1999; WalchnerM., Messer G., 1999; Thornhill M.H., 2001).

Представляется особенно актуальным изучить провоспалительный цитокин интерлейкин-6 (ИЛ-6), который является одним из наиболее активных цитокинов, участвующих в реализации иммунного ответа и воспалительной реакции, источниками которого являются многие типы клеток. По нашим предположениям ИЛ-6 является маркером степени тяжести КПЛ СОР, его высокое содержание в сыворотке крови показывает на скорое возникновение нового обострения или усиление тяжести процесса, снижение же его уровня свидетельствует о стойкой ремиссии.

Также особого внимания заслуживает фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС) или фактор проницаемости сосудов, являющийся основным регулятором ангиогенеза - процесса ответвления новых капиллярных отростков от уже существующих кровеносных сосудов. У взрослых ангиогенез может быть физиологическим (при заживлении ран, развитии фолликула в яичнике и желтого тела) и патологическим при ангиогенных заболеваниях (Folkman J., 1990), к которым помимо рака, атеросклероза, диабетической ретинопатии, эндометриоза, псориаза относится и красный плоский лишай. Ангиогенез необходим для нормального роста эмбриональных и постнатальных тканей, пролиферации эндометрия, заживления ран, коллатерализации, стимулированной ишемией; ангиогенез наблюдается при опухолевом росте и метастазировании, поэтому основные научно-исследовательские работы по ФРЭС были проведены в этой области. Учитывая тот факт, что при изучении доступной литературы мы не обнаружили работ, показывающих пусковые механизмы индукции ФРЭС при КПЛ СОР, мы считаем, что исследование уровня данного показателя в сыворотке крови позволит определить его значимость в патогенезе данного заболевания.

Лечение КПЛ СОР в настоящее время остается сложной задачей. В терапии данного заболевания применяются лекарственные препараты различных групп: противовоспалительные средства, антибиотики, седативные, антигистаминные, кортикостероидные гормоны, ретиноиды, иммуномодуляторы. Кортикостероидные гормоны и ретиноиды нередко применяют системно, но, учитывая, что КПЛ СОР обычно протекает хронически, в течение длительного времени, пациенты практически всегда соматически отягощены. Поэтому местное применение циклоспорина А даст возможность разработать принципиально новый метод лечения этих больных, а также свести к минимуму возникновение побочных эффектов. Публикаций в отечественной литературе о проведении подобной терапии у больных КПЛ СОР нам не встретилось. По данным зарубежной литературы, тяжелые формы КПЛ СОР эффективно купируются как местным, так и системным применением циклоспорина А (Но V.C., Gupta А.К., Ellis C.N., Nickoloff B.J., Voorhees J.J., 1990; Harpenaut et al.,1995; Epstein et al., 1996; Jungell et al., 1996).

ЦЕЛЬ НАСТОЯЩЕГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Совершенствование терапии красного плоского лишая слизистой оболочки рта с местным применением циклоспорина А на основании изучения содержания интерлейкина-6 и фактора роста эндотелия сосудов.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Изучить особенности клинического течения различных форм красного плоского лишая слизистой оболочки рта.

2. Изучить концентрацию интерлейкина-6, отражающего степень развития воспалительного процесса, в сыворотке крови иммуноферментным методом наборами реактивов R&D (США) у пациентов с различными клиническими формами красного плоского лишая слизистой оболочки рта.

3. Определить уровень фактора роста эндотелия сосудов, отражающего степень выраженности гипоксии, в сыворотке крови иммуноферментным методом наборами реактивов R&D у пациентов с различными клиническими формами красного плоского лишая слизистой оболочки рта.

4. Изучить динамику содержания интерлейкина-6 и фактора роста эндотелия сосудов в сыворотке крови пациентов до и после терапии дерматоза с местным применением циклоспорина А и сравнить их уровни с таковыми в крови практически здоровых женщин соответствующего возраста.

5. Разработать на основании полученных данных метод лечения больных различными клиническими формами красного плоского лишая слизистой оболочки рта с использованием местного применения циклоспорина А.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые детально изучается содержание фактора роста эндотелия сосудов, а также содержание ИЛ-6 в сыворотке крови больных различными клиническими формами КПЛ СОР.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ На основании полученных клинических и биохимических данных разработан высокоэффективный метод терапии больных различными клиническими формами КПЛ СОР с местным применением циклоспорина А, что дает возможность лечения пациентов с отягощенным соматическим статусом.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Результаты проведенных исследований докладывались на II межрегиональной конференции «Актуальные вопросы дерматологии и дерматокосметологии: наука и практика» (Москва, 2003).

ПУБЛИКАЦИИ По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация изложена на 155 страницах машинописи: состоит из введения, обзора литературы, 4 глав с изложением материалов и анализом результатов проведенных исследований, заключения, выводов и указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 18 таблицми, 7 графиками и 2 рисунками. Библиографический указатель включает 122 наименований отечественных и 282 иностранных источников.

ВЫВОДЫ

На основании обследования 60 больных красным плоским лишаем слизистой оболочки рта женщин постклимактерического периода более часто наблюдаются эрозивно-язвенная (43.3%) и экссудативно-гиперемическая (45%) формы, реже - буллезная (6.7%) и атипичная (5%) формы; выявлены особенности клинического течения дерматоза, которые характеризовались частыми рецидивами, тяжелым клиническим течением (ярко выраженная гиперемия и инфильтрация, наличие пузырных элементов, долго незаживающие эрозии).

До начала терапии выявлено значительное повышение уровня интерлейкина-6 у всех обследованных пациенток, наибольшее значение показателя коррелировало со степенью тяжести процесса. Уровень интерлейкина-6 в сыворотке крови больных с экссудативно-гиперемической и атипичной формой составил 3.1 ± 0.3 пг/мл, с эрозивно-язвенной и буллезной формой - 4.5 ± 0.7 пг/мл, при уровне в контрольной группе - 1.5 ± 0.01 пг/мл, р < 0.05.

В сыворотке крови всех 60 пациенток до лечения было выявлено повышение уровня фактора роста эндотелия сосудов, наибольшее значение коррелировало со степенью тяжести процесса. У больных с экссудативно-гиперемической формой показатель составил 636.3 ± 1.6 пг/мл, с эрозивно-язвенной формой - 650.1 ± 2.6 пг/мл, при норме -219.83 ± 15.21 пг/мл, р < 0.05.

После проведения местной терапии циклоспорином А в I (монотерапия) и во II (циклоспорин А + базовая терапия) исследуемых группах, содержание интерлейкина-6 и фактора роста эндотелия сосудов достоверно снизилось до нормального значения (р < 0.05), что свидетельствует об участии данных механизмов в развитии и поддержании патологического процесса. Установлена значимая взаимосвязь в патогенезе дерматоза между нормализацией уровней изучаемых показателей и клиническим разрешением процесса, что является прогностическим признаком стойкой ремиссии. После местной терапии циклоспорином А уровень интерлейкина-6 и фактора роста эндотелия сосудов составил в I группе 1.35 ± 0.12 пг/мл и 317.07 ± 26.36 пг/мл, во II группе - 1.49 ± 0.12 пг/мл и 243.65 ± 13.59 пг/мл р < 0.05). У пациенток III (только базовая терапия) группы не отмечалась нормализация данных показателей (соответственно, 3.03 ± 0.14 пг/мл и 475.52 ± 26.95 пг/мл, р < 0.05).

5. Местное применение циклоспорина А является высокоэффективным методом лечения красного плоского лишая слизистой оболочки рта в качестве моно- и комплексной терапии. Одна только базовая терапия с местным использованием кортикостероидных мазей не приводит к нормализации уровня интерлейкина-6 и фактора роста эндотелия сосудов, поэтому быстро возникает обострение процесса.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Красный плоский лишай (КПЛ) является хроническим полиэтиологическим дерматозом, клинические проявления которого на коже и слизистых оболочках хорошо известны. Дерматоз часто торпиден к проводимой терапии, периоды ремиссии часто недолговременны, все чаще встречаются более тяжелые клинические формы КПЛ, которые могут в ряде случаев малигнизироваться. Изолированное поражение слизистой оболочки рта (СОР) встречается довольно часто (в 23 - 35% случаев). Хотя в литературе представлено много работ, посвященных этиологии и патогенезу КПЛ, единая концепция все же отсутствует. Существуют неврогенная, вирусная, наследственная, интоксикационная, мембранодеструктивная и иммуноаллергическая теории развития, последняя концепция получила наиболее широкое распространение. Центральное место в патогенезе КПЛ отводится провоспалительным цитокинам интерлейкину-1 (ИЛ-1), интерлейкину-2 (ИЛ-2), интерлейкину-6 (ИЛ-6), фактору некроза опухоли а (ФНОа). Лечение ПЛ СОР до сих пор остается трудной задачей, поскольку течение у дерматоза длительное, хроническое, пациенты практически всегда соматически отягощены. В терапии данного дерматоза применяются лекарственные препараты различных групп, наиболее часто противовоспалительные средства, антибиотики, седативные, антигистаминные препараты, витамины, энзимы, иммуномодуляторы, ретиноиды и кортикостероидные препараты. Часто ретиноиды и кортикостероиды применяют системно, что может вызывать возникновение побочных эффектов. Выше описанные данные подтолкнули нас к изучению роли ИЛ-6 и показателя гипоксии фактора роста эндотелия сосудов (ФРЭС) в патогенезе КПЛ СОР, а также к поиску более эффективного препарата, вызывающего минимум побочных эффектов.

Целью настоящего исследования явилось совершенствование терапии КПЛ СОР на основании изучения содержания ИЛ-6 и ФРЭС в сыворотке крови.

Для достижения указанной цели нам необходимо было решить следующие задачи:

1. Изучить особенности клинического течения различных форм красного плоского лишая слизистой оболочки рта.

2. Изучить концентрацию интерлейкина-6, отражающего степень развития воспалительного процесса, в сыворотке крови иммуноферментным методом наборами реактивов R&D (США) у пациентов с различными клиническими формами красного плоского лишая слизистой оболочки рта.

3. Определить уровень фактора роста эндотелия сосудов, отражающего степень выраженности гипоксии, в сыворотке крови иммуноферментным методом наборами реактивов R&D у пациентов с различными клиническими формами красного плоского лишая слизистой оболочки рта.

4. Изучить динамику содержания интерлейкина-6 и фактора роста эндотелия сосудов в сыворотке крови пациентов до и после терапии дерматоза с местным применением циклоспорина А и сравнить их уровни с таковыми в крови практически здоровых женщин соответствующего возраста.

5. Разработать на основании полученных данных метод лечения больных различными клиническими формами красного плоского лишая слизистой оболочки рта с использованием местного применения циклоспорина А.

Всего под нашим исследованием находилось 60 пациенток, страдающих КПЛ СОР от 45 до 70 лет, поскольку женщины в периоде перименопаузы являются группой повышенного риска. Контрольную группу составили 30 практически здоровых женщин соответствующего возраста. Давность заболевания варьировала от 4 месяцев до 23 лет, в среднем составила 4.26 года. Всего 9 пациенток (15%) связывали возникновения дерматоза с конкретной причиной, остальные 52 пациентки (85%) считали что болезнь развилась без видимых причин. Примером причин, инициирующих КПЛ СОР пациентки считали воздействие стресса, последствие рентгенотерапии, протезирование зубного ряда, прием антибиотиков.

По клиническим формам КПЛ СОР пациентки делились следующим образом: экссудативно-гиперемическая форма - 27 человек (45%), эрозивно-язвенная форма - 26 человек (43.3%), буллезная форма - 4 человека (6.7%), атипичная форма - 3 человека (5%). Пациентки, страдающие легко протекающей типичной формой заболевания, в наше исследование не входили.

Из 60 пациенток у 11 (18.3%) отмечался синдром Гриншпана-Потекаева (сочетание эрозивно-язвенной формы КПЛ СОР с сахарным диабетом и гипертонической болезнью).

У подавляющего количества пациенток (52 человека или 86.7%) патологический процесс локализовывался только на СОР, у 8 пациенток (13.3%), помимо СОР, вовлекались кожа, а также слизистые половых органов и ЖКТ.

Среди пациенток у 49 (81.7%) выявлены сопутствующие висцеральные патологии, среди которых преобладали нарушения ЖКТ (хронический гастрит, язвенная болезнь хронический колит, холецистит), обменные нарушения (сахарный диабет, патология щитовидной железы), а также нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы (гипертоническая болезнь, ИБС, мерцательная аритмия).

У 2 (3.3%) пациенток из 60 был сохранен менструальный цикл, остальные женщины находились в постклимактерическом периоде.

Стоматологический статус был тщательно изучен у всех пациенток. Наличие разнородных металлов наблюдалось у 42 пациенток (70%), наличие амальгамовых пломб - у 21 пациентки (35%), отсутствие зубов - у 23 пациенток (38.3%), плохо припассованные протезы, травматизация крючками протезов - у 19 пациенток (31.7%), разрушенные зубы, острые края зубов - у 38 пациенток (63.3%), зубы, стоящие вне дуги зубного ряда - у 29 пациенток (48.3%), пародонтоз - у 28 пациенток (46.7%).

В нашем исследовании пациентки были распределены на три группы по 20 человек в каждой. Пациентки I группы получали лечение только ЦА местно, пациентки II группы получали местную терапию ЦА в сочетании с базовыми препаратами, пациентки III группы получали только базовую терапию. ЦА применялся в виде ротовых полосканий один раз в день в течение 20 дней. Капсула 50 мг растворялась в 50 мл воды для инъекций. Разовая доза составляла 10 мл, полоскание длилось 30 минут. В качестве базовых средств применялись ингибиторы мембраны тучных клеток (задитен, кетотифен), антигистаминные препараты (зиртек, кларитин, супрастин), сосудистые препараты (трентал), тыквеол или эссенциале в качестве антиоксиданта.

Нами было исследовано содержание ИЛ-6 и ФРЭС с помощью иммуноферментного метода в сыворотке крови пациенток всех трех исследуемых групп до и после лечения. Для оценки эффективности проводимой терапии, полученные показатели рассмотрены отдельно в каждой группе и сравнивались с содержанием ИЛ-6 и ФРЭС в сыворотке крови практически здоровых женщин контрольной группы.

Перед началом лечения средние уровни ИЛ-6 и ФРЭС у пациенток с более тяжелой эрозивно-язвенной формой (включена буллезная форма) были несколько выше, чем у пациенток с экссудативно-гиперемической формой (включена атипичная форма) и составили, соответственно, 4.5 ± 0.7 пг/мл и 650.1 ± 2.6 пг/мл; 3.1 ± 0.3 пг/мл и 636.3 ± 1.6 пг/мл.

До начала проведения местной терапии ЦА в I группе средние значения ИЛ-6 и ФРЭС составили, соответственно, 3.75 ± 0.72 пг/мл и 716.67 ± 74.11 пг/мл. Во II группе перед проведением комплексной терапии ЦА и базовыми препаратами средний уровень ИЛ-6 был равен 4.24 ± 0.65 пг/мл, средний уровень ФРЭС - 592.26 ± 70.53 пг/мл. Перед проведением базовой терапии в III группе среднее значение ИЛ-6 составило 3.53 ± 0.26 пг/мл, среднее значение ФРЭС - 620.77 ± 49.73 пг/мл. Таким образом, исходное содержание ИЛ-6 и ФРЭС во всех трех исследуемых группах было практически равным.

После проведения монотерапии ЦА в I группе средний уровень ИЛ-6 составил 1.35 ± 0.12 пг/мл, средний уровень ФРЭС - 317.07 ± 26.36 пг/мл. Во II исследуемой группе средние значения ИЛ-6 и ФРЭС в сыворотке крови составили, соответственно, 1.49 ± 0.12 пг/мл и 243.65 ± 13.59 пг/мл. В III исследуемой группе после применения базовой терапии среднее содержание ИЛ-6 в сыворотке крови составило 3.03 ± 0.14 пг/мл, среднее содержание ФРЭС - 475.52 ± 26.95 пг/мл.

Среднее содержание ИЛ-6 и ФРЭС в сыворотке крови практически здоровых женщин контрольной группы составило, соответственно, 1.5 ± 0.01 пг/мл и 219. 83 ± 15.21 пг/мл. Максимальные колебания ИЛ-6 в группе контроля составили 0.59 - 2.43 ± 0.01 пг/мл, максимальные колебания ФРЭС - 76.79 - 395.01 ±15.21 пг/мл.

Таким образом, после проведения местной терапии ЦА изолированно и в сочетании с базовыми препаратами, содержание в сыворотке крови пациенток I и II групп ИЛ-6 и ФРЭС снизилось до нормальных значений. Численные показатели ИЛ-6 и ФРЭС примерно одинаковы в обеих группах, что свидетельствует о высокой эффективности применения ЦА как в составе монотерапии, так и в комплексе с базовыми препаратами. В III группе после проведения лечения только базовыми препаратами, мы наблюдали незначительное понижение содержания в сыворотке крови ИЛ-6 и ФРЭС, что говорит о низкой эффективности подобной терапии.

11 пациенток страдали синдромом Гриншпана-Потекаева - одним из тяжелых проявлений КПЛ СОР. В данное число пациенток вошли 8 человек из I и II исследуемых групп, и 3 пациентки из III группы. Таким образом, большинство пациенток с синдромом Гриншпана-Потекаева применяли ЦА местно. В исследовании мы сделали попытку определить, была ли эффективность терапии ЦА выше у пациенток с синдромом Гриншпана-Потекаева или у пациенток с другими формами КПЛ СОР. Для этого оценили значение содержания ИЛ-6 и ФРЭС в сыворотке крови пациенток с наличием и отсутствием синдрома Гриншпана-Потекаева до и после лечения, затем сравнили эти показатели с таковыми в контрольной группе.

Перед началом терапии среднее содержание ИЛ-6 и ФРЭС в сыворотке крови пациенток с синдромом Гриншпана-Потекаева составило, соответственно, 4.82 ± 1.12 пг/мл и 524.69 ± 69.09 пг/мл. У пациенток с другими клиническими формами КПЛ СОР до начала лечения содержание данных показателей составило 3.62 ± 0.32 пг/мл и 669.84 ± 43.12 пг/мл. Исходное содержание показателей воспаления и гипоксии у пациенток с синдромом Гриншпана-Потекаева было несколько выше, чем у больных другими формами КПЛ СОР. Это свидетельствует в пользу того, что сахарный диабет и гипертоническая болезнь - патологии, вызывающие нарушения сосудистой стенки и микроциркуляции, повышающие вязкость крови, играют важную роль в патогенезе синдрома Гриншпана-Потекаева и утяжеляют течение КПЛ СОР.

После проведения терапии средние уровни ИЛ-6 и ФРЭС снизились у пациенток с синдромом Гриншпана-Потекаева до 2.01 ± 0.32 пг/мл и 313.68 ± 49.11 пг/мл. У пациенток с другими формами КПЛ СОР данные показатели снизились, соответственно, до 1.95 ± 0.13 пг/мл и 352.54 ± 19.49 пг/мл. В контрольной группе содержание ИЛ-6 колебалось в пределах 0.59 - 2.43 ± 0.01 пг/мл, содержание ФРЭС - 76.79 - 395.01 ±15.21 пг/мл.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о равно высокой эффективности проводимой терапии у пациенток с синдромом Гриншпана-Потекаева и у пациенток с другими формами КПЛ СОР, поскольку содержание ИЛ-6 и ФРЭС в сыворотке крови и в том, и в другом случае снизилось до нормальных значений.

Для оценки эффективности проводимой терапии мы посчитали необходимым указать в своем исследовании точное количество пациенток с синдромом Гриншпана-Потекаева и без него в каждой из трех исследуемых групп и определить содержание ИЛ-6 и ФРЭС отдельно в каждой подгруппе.

В I группу вошли 2 пациентки с синдромом Гриншпана-Потекаева (I Б группа) и 18 пациенток с другими формами КПЛ СОР (I А группа). II группу составили, соответственно, 6 человек (II Б группа) и 14 человек (II А группа). III Б группу составили 3 человека, III А группу - 17 человек.

До проведения монотерапии ЦА в I А группе среднее содержание ИЛ-6 равнялось 3 .89 ± 0.8 пг/мл, среднее содержание ФРЭС - 745.81 ± 79.18 пг/мл. В I Б группе перед началом монотерапии ЦА данные показатели составили 2.52 ± 0.61 пг/мл и 454.42 ± 89.77 пг/мл. До проведения комплексной терапии ЦА с базовыми препаратами во II А и во II Б группах средние уровни ИЛ-6 и ФРЭС составили, соответственно, 3.47 ± 0.29 пг/мл, 6.04 ± 1.96 пг/мл и 643.72 ± 89.68 пг/мл, 472.19 ± 100.44 пг/мл. В III А и III Б группах среднее содержание ИЛ-6 и ФРЭС в сыворотке крови были равны 3.47 ± 0.3 пг/мл, 3.89 ± 0.35 пг/мл и 610.93 ± 54.84 пг/мл, 676.55 ± 135.85 пг/мл.

После проведения соответствующей терапии в каждой из групп, средний уровень ИЛ-6 в сыворотке крови составил в I А и I Б группах 1.41 ± 0Л2 пг/мл и 0.84 ± 0.14 пг/мл, во II А и II Б группах - 1.39 ± 0.12 пг/мл и 1.73 ± 0.26 пг/мл, в III А и III Б группах - 2.98 ±0.16 пг/мл и 3.36 ± 0.26 пг/мл. Среднее содержание ФРЭС в сыворотке крови после проведения соответствующей терапии в каждой из групп составило в I А и I Б группах

- 328.54 ± 27.96 пг/мл и 213.85 ± 24.07 пг/мл, во II А и II Б группах - 245.54 ± 17.2 пг/мл и 239.22 ±23.18 пг/мл, в III А и III Б группах - 466.06 ± 27.8 и 529.14 ± 96.22 пг/мл. В контрольной группе содержание ИЛ-6 и ФРЭС в сыворотке крови варьировало от 0.59 до 2.43 ± 0.01 пг/мл и от 76.79 до 395.01 ±15.21 пг/мл.

Полученные данные свидетельствуют о высокой эффективности местной терапии ЦА как в составе монотерапии, так и в сочетании с базовыми препаратами, поскольку в I А, I Б, II А и II Б группах произошло резкое снижение содержания ИЛ-6 и ФРЭС в сыворотке крови. Данные показатели в перечисленных группах и группе контроля примерно одинаковые, т.е. содержание ИЛ-6 и ФРЭС достигло нормальных значений. Использование только базовой терапии не дает такой же эффективности, в пользу чего свидетельствует незначительное снижение показателей ИЛ-6 и ФРЭС в сыворотке крови пациенток III А и III Б групп.

В нашем исследовании у 8 из 60 пациенток локализация патологического процесса была не только на СОР, но и на коже и слизистых оболочках ЖКТ и половых органов. Мы решили определить зависит ли эффективность проводимой терапии от степени распространенности КПЛ СОР. С этой целью мы определили концентрацию ИЛ-6 и ФРЭС в сыворотке крови пациенток с изолированным поражением СОР и смешанным поражением.

До начала проведения терапии у пациенток с изолированным поражением СОР, средние уровни ИЛ-6 и ФРЭС в сыворотке крови составили 3.77 ± 0.37 пг/мл и 634.07 ± 42.17 пг/мл. У пациенток со смешанной локализацией патологического процесса до начала лечения среднее содержание в сыворотке крови ИЛ-6 и ФРЭС было равно 4.3 ± 0.53 пг/мл п 702.8 ± 77.76 пг/мл.

После проведения терапии КПЛ СОР среднее содержание ИЛ-6 и ФРЭС в сыворотке крови пациенток с изолированным поражением СОР упало до 1.98 ± 0.13 пг/мл и 346 .79 ± 19.92 пг/мл. У пациенток со смешанной формой поражения данные показатели снизились до 1.8 ± 0.31 пг/мл 336.44 ± 46.04 пг/мл. Контрольное содержание ИЛ-6 и ФРЭС в сыворотке крови здоровых женщин колебалось в пределах от 0.59 до 2.43 ± 0.01 пг/мл и от 76.79 до 395.01 ± 15.21 пг/мл.

В данном исследовании мы сочли необходимым оценить динамику колебаний содержания ИЛ-6 и ФРЭС, а, следовательно, и эффективность проводимой терапии в каждой из трех исследуемых групп в зависимости от локализации патологического процесса. С этой целью мы более четко классифицировали исследуемые группы. В I СОР группу вошло 18 пациенток с изолированным поражением только слизистой рта, в I смешанную группу вошло 2 пациентки с распространенным патологическим процессом. Во II СОР группу вошло 15 пациенток, II смешанную группу - 5 пациенток. III СОР группу составили 19 пациенток, 1 пациентка вошла в III смешанную группу. Поскольку I и III смешанные группы оказались малочисленными, сравнение с ними произведено не было.

До начала проведения местной монотерапии ЦА в I СОР группе среднее содержание ИЛ-6 и ФРЭС в сыворотке крови данных пациенток составило, соответственно, 3.81 ± 0.8 пг/мл и 729.69 ±81.9 пг/мл. Данные показатели во II СОР и II смешанной группах до проведения комплексной терапии ЦА были, соответственно, равны 4.15 ± 0.84 пг/мл, 4.54 ± 0.65 пг/мл и 566.92 ± 89.67 пг/мл, 668.29 ± 90.25 пг/мл. В III СОР группе до начала базовой терапии средние уровни ИЛ-6 и ФРЭС составили 3.44 ± 0.25 пг/мл и 596.49 ± 45.74 пг/мл.

После проведения соответствующей терапии КПЛ СОР в каждой из представленных групп, среднее значение ИЛ-6 и ФРЭС в сыворотке крови наших пациенток составило в I СОР и I смешанной группах 1.33 ± 0.12 пг/мл, 1.53 ± 0.49 пг/мл и 309.24 ± 28.75 пг/мл, 387.54 ± 8.7 пг/мл. Во II СОР и II смешанной группах концентрация исследуемых показателей снизилась, соответственно, до 1.47 ± 0.14 пг/мл, 1.54 ± 0.22 пг/мл и 238.03 17.02 пг/мл, 260.49 ± 19.28 пг/мл. В III СОР группе концентрация ИЛ-6 и ФРЭС снизилась незначительно и составила 3.0 ± 0.14 пг/мл и 468.23 ± 27.35 пг/мл. Контрольное содержание ИЛ-6 и ФРЭС в сыворотке крови здоровых женщин колебалось в пределах от 0.59 до 2.43 ± 0.01 пг/мл и от 76.79 до 395.01 ± 15.21 пг/мл.

Таким образом, в нашей работе мы наблюдали у пациенток I исследуемой группы с изолированным поражением СОР и смешанной формой локализации, динамичное снижение уровней ИЛ-6 и ФРЭС после проведения местной монотерапии ЦА. Во II группе пациенток как с изолированным поражением СОР, так и со смешанной локализацией, после проведения комплексной терапии ЦА наблюдалась аналогичная динамика снижения ИЛ-6 и ФРЭС в сыворотке крови. Это свидетельствует об эффективности местного применения ЦА как в качестве монотерапии, так и в составе комплексной терапии КПЛ, локализованного изолированно на СОР, а также при его смешанной локализации на коже и других отделах слизистой оболочки. При применении только базовой терапии в III группе пациенток подобного эффекта не отмечалось, исследуемые показатели снизились незначительно.

В диссертационной работе мы указали, что 11 пациенток из 60 не имели в анамнезе сопутствующих заболеваний. Нами была сделана попытка установить, зависит ли снижение уровня ИЛ-6 в процессе терапии КПЛ СОР от наличия или отсутствия сопутствующей висцеральной патологии. Для этого мы разделили 60 наших пациенток на группы. 11 человек, имеющие в анамнезе сахарный диабет и гипертоническая болезнь, образовали группу СД+ГБ. 38 человек, имеющие в анамнезе остальную патологию вошли в группу ПАТ+. Оставшиеся 11 человек без сопутствующей патологии в анамнезе образовали группу ПАТ-. Мы посчитали интересным сравнить динамику изменения ИЛ-6 и ФРЭС в процессе проводимой терапии в данных группах, а затем сравнили полученные показатели с контрольной группой. В группу ПАТ- вошли 2 пациентки из I исследуемой группы (применялась монотерапия ЦА), 1 пациентка из II исследуемой группы (комплексная терапия ЦА и базовых препаратов), а остальные 8 пациенток - из III исследуемой группы (базовая терапия). Группу СД+ГБ образовали 2 пациентки из I группы, 6 пациенток из II группы и 3 пациентки из III группы. В группу ПАТ+ вошли 38 пациенток, из них 17 пациенток были из I группы, 13 пациенток из II группы и 8 пациенток из III группы.

Таким образом, группа СД+ГБ в основном образована пациентками I и II группы, получавших терапию ЦА в виде моно- и комплексной терапии. Группа ПАТ+ в своем подавляющем большинстве была также образована пациентками I и II группы. Группа ПАТ— в основном была представлена пациентками III исследуемой группы, которые получали терапию только базовыми средствами.

До проведения соответствующей терапии в выше представленных группах пациенток, среднее количество ИЛ-6 было равно 4.73 ±1.11 пг/мл в группе СД+ГБ, 3.77 ± 0.39 пг/мл в группе ПАТ+ и 3.2 ± 0.52 пг/мл в группе ПАТ-. Средний уровень ФРЭС составил, соответственно, 555.58 ± 79.29 пг/мл, 648.02 ± 46.14 пг/мл и 714.36 ± 107.08 пг/мл.

После проведения соответствующей для каждой группы терапии КПЛ СОР, средний уровень ИЛ-6 в сыворотке крови составил 2.1 ± 0.31 пг/мл в группе СД+ГБ, 1.83 ± 0.14 пг/мл в группе ПАТ+ и 2.24 ± 0.32 пг/мл в группе ПАТ- Средний уровень ФРЭС в сыворотке крови составил, соответственно, 314.42 ± 49.02 пг/мл, 349.7 ± 21.61 пг/мл и 361.6 ± 46.42 пг/мл. Контрольное содержание ИЛ-6 и ФРЭС в сыворотке крови здоровых женщин составило 0.59 - 2.43 ± 0.01 пг/мл и 76.79 - 395.01 ±15.21 пг/мл.

Математически определялось наличие корреляционных связей между показателем воспаления (ИЛ-6) и показателем гипоксии (ФРЭС) у пациенток с наличием синдрома Гриншпана-Потекаева. Выявлена прямая корреляционная связь между ИЛ-6 после лечения - ФРЭС после лечения (корреляционный индекс 0.71898). Наличие положительной связи между данными показателями подтверждает патогенетическую значимость и воспалительного процесса, и нарушения микроциркуляции с сопутствующей гипоксией. Чем выше уровень ИЛ-6, тем выше уровень ФРЭС, тем больше выражена гипоксия. Наличие еще одной положительной связи между ФРЭС до лечения - ФРЭС после лечения (корреляционный индекс 0.69797) свидетельствует, что полученный клинический эффект зависит от тяжести исходного состояния Наличие сахарного диабета и гипертонической болезни не позволяет полностью подвести показатели ФРЭС к норме. У пациенток с отсутствием данного синдрома отмечена прямая корреляционная зависимость между ИЛ-6 после лечения - ФРЭС после лечения (корреляционный индекс 0.69112), что также подтверждает патогенетическую общность данных показателей. В группе пациенток с локализацией КПЛ на коже, СОР, слизистых ЖКТ и половых органов выявлены положительные корреляционные связи между ИЛ-6 после лечения - ФРЭС до лечения (коэффициент корреляции Пирсона 0.9004), ИЛ-6 после лечения - ФРЭС после лечения (коэффициент Пирсона 0.78366) и ФРЭС до лечения - ФРЭС после лечения (коэффициент Пирсона 0.62245). Это также свидетельствуют в пользу единого механизма гипоксии и воспаления при КПЛ СОР. За счет обширности поражения при локализации ПЛ на коже, СОР, и слизистых ЖКТ и половых органов, корреляционные связи выражены более тесно, чем при изолированном поражении СОР.

В качестве терапии КПЛ СОР мы выбрали иммунодепрессивный препарат циклоспорин А. Терапия данным препаратом проводилась местно, поскольку пациентки находились в постклимактерическом периоде и у подавляющего большинства в анамнезе присутствовала сопутствующая фоновая патология. Целью местного применения ЦА явилась попытка избежать возникновения побочных эффектов, часто наблюдаемых при системном использовании многих препаратов.

ЦА применялся нами у 40 пациенток в виде ежедневных ротовых полосканий. Срок использования для каждой клинической группы составил 20 дней. Капсула 50 мг ЦА разводилась в 50 мл воды для инъекций. Разовая доза составляла 10 мл. Процедура длилась 30 минут. I группа пациенток (20 человек) получала монотерапию ЦА, II группа (20 человек) получала комплексную терапию ЦА с базовыми средствами, III группа (20 человек) получала только базовую терапию.

В первую группу вошли пациентки со следующими клиническими формами:

• Экссудативно-гиперемическая форма КПЛ СОР - 10 человек;

• Эрозивно-язвенная форма КПЛ СОР - 9 человек;

• Атипичная форма КПЛ СОР - 1 человек.

Во вторую группу вошли пациентки со следующими формами:

• Эрозивно-язвенная форма КПЛ СОР - 10 человек;

• Экссудативно-гиперемическая форма КПЛ СОР - 8 человек;

• Буллезная форма КПЛ СОР - 2 человека.

В третью группу вошли пациентки со следующими формами:

• Экссудативно-гиперемическая форма КПЛ СОР - 9 человек;

• Эрозивно-язвенная форма КПЛ СОР - 7 человек;

• Буллезная форма КПЛ СОР - 2 человека;

• Атипичная форма КПЛ СОР - 2 человека.

Клиническая оценка результатов терапии проводилась по следующим пунктам:

• Клиническая ремиссия. • Значительное улучшение или переход тяжелых форм КПЛ СОР (эрозивно-язвенной, экссудативно-гиперемической) в легкопротекающую типичную форму, при которой нет воспалительных проявлений дерматоза.

• Незначительное улучшение, при котором более тяжело протекающая эрозивно-язвенная форма КПЛ СОР переходит в менее тяжелую экссудативно-гиперемическую форму дерматоза, при которой сохраняются отечность, гиперемия, инфильтрат, но отсутствуют эрозии.

• Без видимого улучшения.

Клиническая оценка результатов терапии была проведена в каждой из трех исследуемых групп. После местного использования монотерапии циклоспорином А у пациенток I группы достигнут эффект:

• Полная ремиссия — 2 человека (достигнута у пациентки с атипичной формой и одной пациентки с эрозивно-язвенной формой);

• Патологический процесс перешел в типичную форму - 15 человек (эффект достигнут у всех пациенток с экссудативно-гиперемической формой и у 5 пациенток с эрозивно-язвенной формой);

• Патологический процесс перешел из эрозивно-язвенной формы в экссудативно-гиперемическую форму — 3 человека;

• Без видимого улучшения - нет.

Во II группе после местной терапии циклоспорином А в сочетании с базовыми средствами произошли следующие изменения:

• Полная ремиссия - 3 человека (достигнута у одной пациентки с атипичной формой, одной пациентки с буллезной формой и одной пациентки с экссудативно-гиперемической формой);

• Патологический процесс перешел в типичную форму — 14 человек (эффект достигнут у 8 пациенток с экссудативно-гиперемической формой, у одной пациентки с буллезной формой и одной - с атипичной формой, а также у 4 пациенток с эрозивно-язвенной формой);

• Эрозивно-язвенная форма КПЛ СОР перешла в экссудативно-гиперемическую форму - 3 человека;

• Без видимого улучшения - нет.

После применения базовой классической терапии произошли следующие изменения:

• Патологический процесс перешел в типичную форму — 3 человека (данная картина наблюдалась у двух пациенток с буллезной формой и у одной пациентки с экссудативно-гиперемической формой);

• Эрозивно-язвенная форма КПЛ СОР перешла в экссудативно-гиперемическую форму - 6 человек;

• Без видимого улучшения - 11 человек (отсутствие эффекта наблюдалось у одной пациентки с эрозивно-язвенной формой, у 8 пациенток с экссудативно-гиперемической формой и у двух пациенток с атипичной формой).

По данным клинической оценки качества проводимой терапии очевидно, что наибольший эффект был достигнут в I и II исследуемых группах. Побочных эффектов от действия ЦА мы не наблюдали. Интересен тот факт, что полученные нами данные не позволяют однозначно сказать, что монотерапия ЦА имеет больший эффект чем комплексная терапия ЦА с базовыми препаратами.

В дальнейшем все 60 пациенток наблюдались на кафедре кожных болезней МГМСУ в течение 1.5 лет. За это время за повторным лечением в связи с обострением КПЛ СОР обратилось 16 пациенток из III исследуемой группы. Первое обращение произошло через 4 недели после проведения базовой терапии. 3 пациентки из I исследуемой группы обратились за повторным лечением через 11, 12 и 14 месяцев после проведения монотерапии ЦА. При этом патологический процесс протекал в экссудативно-гиперемической форме (эрозивно-язвенной формы не было), при повторном использовании ЦА значительное улучшение наблюдалось уже на 7 — 8 день терапии. 2 пациентки из II исследуемой группы обратились за повторным лечением через 10 и 13 месяцев после проведения местной терапии ЦА в сочетании с базовыми препаратами. Клиническое течение КПЛ СОР также протекало без наличия эрозивноязвенной формы, значительное улучшение при повторном курсе терапии также наблюдалось уже через 7-8 дней.