Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Местноанестезирующие свойства некоторых N-аминоэтилзамещенных 2-арилимидазо[1,2-a]бензимидазола

На правах рукописи Для служебного пользования

Экз. № 000066*

ВАСИЛЬЕВА Светлана Викторовна

МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩИЕ СВОЙСТВА НЕКОТОРЫХ К-АМИНОЭТИЛЗАМЕЩЕННЫХ 2-АРИЛИМИД АЗО [ 1,2-А] БЕНЗИМИДАЗО Л А

14.00.25 - фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1

Ростов-на-Дону 2000

Работа выполнена в Кубанской государственной медицинской академии

Научный руководитель

Научный консультант ■

Официальные оппоненты:

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Галенко-Ярошевский П.А.

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Спасов A.A.

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Гаевый М.Д.;

Ведущая организация -

доктор медицинских наук, профессор Яворский А.Н.

Научно-исследовательский институт фармакологии РАМН.

Защита состоится « ^(э » | XI 2000 г. в |0 часов н заседании диссертационного совета К 084.53.03 при Ростовско] государственном медицинском университете (344022, г.Ростов-нг Дону, пер. Нахичеванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ростовское государственного медицинского университета.

Автореферат разослан «

М

2000 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доцент

Борщев П.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Поиск и создание местноанестезирующих лекарствен-IX средств является одной из важнейших задач современной фармакологии (.Д.Машковский, 2000; Morgan, Maged, 1998), которая продиктована прежде гго необходимостью более совершенной медикаментозной коррекции болево-синдрома в клинических условиях (И.В.Марусов, В.Е.Иванов, 1998; Howells et , 2000; Gupta et al., 2000).

Известно, что местные анестетики - дикаин. новокаин, тримекаин и другие -1гут вызывать побочные явления, а иногда проявлять и недостаточную обез-ливающую активность (С.Ф.Грицук, 1998; Grouls et al., 1992; Tanhehco et al., 00). Согласно работам В.В.Пономарева (1998), Г.Д.Дмитренко (1999), Б.В.Рыкова (1999), Л.В.Ерохиной (2000), производные имидазобензимидазола спо-бны оказывать высокую местнообезболивающую активность при терминаль-м, инфильтрационном, проводниковом и эпидуральном методах анестезии.

Учитывая вышеизложенное, представлялось целесообразным провести ис-:дования местноанестезирующих свойств имеющихся в нашем распоряжении оизводных имидазобензимидазола, что и предопределило выполнение на-зящей работы.

Диссертационная работа выполнялась в соответствии с Всероссийской це-зой комплексной программой «Изыскание и изучение механизмов действия леутоляющих средств» (шифр 01.85.0083588), являясь фрагментом комплекс-й научной темы «Поиск и изучение кардио-, нейро и дерматотропных веществ гди производных ГАМК, янтарной кислоты и гетероциклических соединений» > гос. регистрации 1920016063) кафедры фармакологии Кубанской государст-шой медицинской академии (КГМА).

Цель работы. Выявить местнообезболивающие свойства новых производ-х имидазобензимидазола и сравнить их с таковыми эталонных препаратов алогичного типа действия, разработать научно-практические рекомендации.

Основные задачи исследования. В соответствии с заданной целью преду-атривалось решение следующих задач:

1. Провести сравнительные исследования местноанестезирующих свойств ^х новых производных имидазобензимидазола с лабораторными шифрами I и и отобрать вещество, обладающее наибольшей анестезирующей активностью 1ИЗКОЙ токсичностью.

2. Изучить местнообезболивающие свойства наиболее активного вещества при различных видах анестезии (терминальной, инфильтрационной, провод-гсовой и эпидуральной); сравнить его анестезирующую активность с анало-шым действием дикаина. новокаина, лидокаина, рихлокаина и маркаина.

3. Исследовать влияние I на трансмембранные ионные токи изолированных фонов.

4. Изучить (в широком диапазоне доз и концентраций) возможное раздра-ющее (или повреждающее) действие I на ткани, а также острую токсичность | при различных путях введения.

5. Исследовать возможное пролонгирование местноанестезирующего дей-ия I адреналина гидрохлоридом и влияние стерилизации и длительного хра-шя на обезболивающую активность I.

6. Изучить влияние I на тонус изолированных сосудов, ЭКГ-показатели, фа-

зовый коронарный кровоток, сократительную деятельность сердца, кардиог модинамику и вегетативную иннервацию.

Научная новизна. Впервые исследованы местнообезболивающие свойст новых производных имидазобензимидазола I {дигидрохлорид 1-(2-изопропи аминоэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола} и II {дигидрохлорид 1-( трет-бутиламиноэтил)-2-(4-бромфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола}.

Показано, что I и в меньшей мере II обладают выраженным местноанест зирующим действием при терминальном (кролики), инфильтрационнс (морские свинки, кролики) и, особенно, проводниковом (мыши, крысы, крол ки) и эпидуральном (кролики) методах обезболивания; по анестезирующей а тивности превосходят новокаин, лидокаин и рихлокаин, близки к маркаину, с нако уступают (при терминальной анестезии) дикаину; по широте терапевта ского действия (ШТД) в условиях терминального обезболивания более значим чем лидокаин, однако менее предпочтительны по сравнению с рихлокаином дикаином, при инфильтрационной анестезии (в опытах на морских свинке близки к лидокаину и уступают рихлокаину.

Установлено, что механизм местноанестезирующего действия I связан блокадой натриевых, кальциевых и калиевых трансмембранных ионных токов

Соединение I способно проявлять выраженное антиаритмическое действш условиях аконитиновой и адреналиновой моделей нарушений ритма серд! превосходя по активности и ШТД новокаинамид, лидокаин, аймалин и финс тин.

Научно-практическая ценность. По материалам исследований местноа! стезирующих свойств I в Российское агентство по патентам и товарным знак: подана (совместно с НИИ физической и органической химии Ростовского го< дарственного университета и Волгоградской государственной медицинской а* демией) заявка № 2000106548/14(006840) на выдачу патента, по которой полу1 но положительное решение от 10.07.2000 г.

Анализ собственных исследований и литературных данных (относитель зависимости структура-действие производных имидазобензимидазола) позвол рекомендовать химикам НИИ физической и органической химии Ростовско государственного университета пути направленного поиска (синтеза) новых n стноанестезирующих средств среди данного класса веществ. Это послужило с нованием к синтезу соединений с лабораторными шифрами РУ-717 {дин-рохлорид 2-трет-бутил-1 (3-диэтиламинопропил)имидазо[ 1,2-а]бензимидазола] РУ-1104 (дигидрохлорид 2-трет-бутил-1(3-циклогексиламинопропил)имщ зо[1,2-а]бензимидазола), проявивших высокую обезболивающую активность условиях инфильтрационной, проводниковой и спинномозговой анестез [поданы заявки № 2000106545/04(006837) и 2000106546/04(006835) на выдачу г тентов, по которым получены положительные решения от 10.07 и 11.07.2000 г/

Результаты исследований местноанестезирующих свойств I обосновыва) целесообразность его дальнейшего доклинического изучения (в частности хр нической токсичности) для представления в Фармакологический государстве ный комитет МЗ РФ с целью получения разрешения на клинические испытаниз качестве лекарственного средства, предназначенного для инфильтрационной особенно, проводниковой и спинномозговой анестезии.

Данные о местноанестезирующих свойствах I включены в программу о£

пия студентов на кафедрах фармакологии Кубанской и Волгоградской госу-рственных медицинских академий.

Основные положения, выносимые на защиту.

Вещества I и II обладают выраженной местноанестезирующей активностью 'словиях терминального, инфильтрационного и в большей мере проводнико-го и эпидурального методов обезболивания.

Соединение I не оказывает существенного отрицательного влияния на сер-чно-сосудистую систему и вегетативную иннервацию, проявляет высокую ан-аритмическую активность при нарушениях ритма сердца, индуцированных онитином и адреналином.

Местнообезболивающая и, по-видимому, антиаритмическая активность I жет быть связана с блокирующим влиянием его на натриевые, кальциевые и лиевые трансмембранные ионные токи.

Апробация работы. Материалы и положения диссертации доложены и об-«дены на расширенных заседаниях (12.09. и 03.10.2000 г.) Краснодарского аевого отделения Российского научного общества фармакологов с приглаше-ем представителей кафедр патологической физиологии, клинической фарма-логии, общей хирургии, хирургии педиатрического и стоматологического фа-пьтетов, хирургической стоматологии, ортопедической стоматологии, воен-й и экстремальной медицины КГМА.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 3 работы.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 227 страницах компь-ерного текста и состоит из введения (5 стр.), обзора литературы (33 стр.), опи-шя материалов и методов исследований (12 стр.), 2-х глав с изложением Прониных исследований (64 стр.), обсуждения результатов исследования (5 стр.), водов (4 стр.), научно-практических рекомендаций (1 стр.), списка литерату-: (20 стр.) и приложений (79 стр.).

Библиография включает 195 литературных источников, из которых 120 ;чественных и 75 иностранных авторов. Работа проиллюстрирована 54 ри-1ками и 68 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ I. Материалы и методы исследования

Изученные нами вещества I {дигидрохлорид 1-(2-изопроиламиноэтил)-2-фе-пимидазо[1,2-а]бензимидазола} и II {дигидрохлорид 1-(2-трет-бутиламино-ш)-2-(4-бромфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола} синтезированы в НИИ финской и органической химии Ростовского государственного университета ве-цим научным сотрудником В.А.Анисимовой.

Исследования проведены в соответствии с Методическими рекомендациями экспериментальному изучению местноанестезирующих средств, одобренны-Фармакологическим государственным комитетом МЗ СССР, протокол № 9 12.07.1989 г. (Ю.Д.Игнатов и соавт., 1990).

Опыты выполнены на 620 беспородных мышах-самцах, 454 крысах-самцах, морских свинках, 90 кроликах, 15 кошках и 10 собаках массой 0,018 - 0,032, 75 - 0,265, 0,355 - 0,405, 2,7 - 3,4, 2,6 - 3,8 и 11,8 - 16,5 кг; проведено 70 экспе-

з

риментов (измерений) на изолированных нейронах брюхоногого моллюска и - на изолированных ушах (сосудах) кроликов.

Острую токсичность веществ определяли в опытах на мышах и крысах nj внутрибрюшинном, подкожном и внутривенном введениях. Наблюдения за ж вотными вели в течение 48 ч. Рассчитывали среднюю летальную дозу - ЛД50, также ЛД5, ЛД|б, ЛД84, ЛД95 и ЛД99, вызывающие соответственно 50, 5, 16, 84,1 и 99% гибели животных (В.Б.Прозоровский, 1962).

Поверхностную (терминальную) анестезию исследовали на роговице гл кроликов по Ренье-Валету (Н.А.Искарев, 1959; Н.Т.Прянишникова, H.A.Шаре 1967).

Инфильтрационную анестезию изучали в опытах на морских свинках-самщ (Bülbring, Wajda, 1945) и кроликах (В.В.Закусов, 1938; Н.Т.Прянишников Н.А.Шаров, 1967).

Проводниковую анестезию исследовали в экспериментах на большеберцовс нерве мышей-самцов, нервах хвоста крыс, нижнем дентальном и седалищном не вах крыс и кроликов (В.В.Закусов, 1938; Н.Т.Прянишникова, Н.А.Шаров, 196 Ю.Д.Игнатов и соавт., 1990).

Эпидуральную анестезию изучали в опытах на кроликах-самцах (В.И.Сачю и соавт., 1986).

Местнораздражающее действие веществ исследовали на глазах кролик (Kölzer, Weher, 1958; Setnicar, 1966), коже хвоста и спины крыс и кроликов соо ветственно по Hoppe et al. (1950) в модификации Kölzer и Weher (1958), Лэбо Камаж (Ю.Д.Игнатов и соавт., 1990).

Совместимость (химический антагонизм) I с адреналина гидрохлоридс изучали путем смешивания их 0,5 и 0,1% растворов соответственно. Налич пролонгирования местноанестезирующей (инфильтрационной) активности I а реналином (из расчета 10 мкг последнего на 1 мл 0,0312% раствора первого) и следовали в опытах на морских свинках по методу Bülbring, Wajda (1945).

Для определения влияния стерилизации и длительного хранения на местн анестезирующую (проводниковую) активность I использовали 0,5 и 0,75% ра творы последнего, хранившиеся в обычных условиях в течение 2 лет. Опьп проведены на седалищном нерве крыс (Camouqic, Takman, 1971).

Влияние веществ на трансмембранные ионные токи изучали1 по mctoj описанному П.Г.Костюком, О.А.Крышталем (1981) и С.С.Бутаковой, Ю.Д.И натовым (1998). При этом использовали неидентифицированные нейроны бр> хоногого моллюска - прудовика большого (Lymnaea stagnalis), выделенные по im тодике, разработанной М.А.Костенко (1972).

Влияние на тонус периферических сосудов исследовали в опытах на изолир ванных ушах кроликов (Р.Блаттнер и соавт., 1983).

Изучение влияния вещества на ЭКГ-показатели, фазовый коронарный кров ток, сократительную деятельность сердца и кардиогемодииамику проводили экспериментах на собаках в условиях ишемии миокарда, индуцированной ок люзией передней межжелудочковой ветви левой коронарной артер! (ПМВЛКА), с помощью автоматического анализатора кардиосигнал*

1 Эксперименты проведены совместно с Институтом фармакологии Саш

Петербургского государственного медицинского университета им. И.П.Павлова (директо]

академик РАМН Ю.Д.Игнатов).

4

.Б.Рыбникова, 1994; М.В.Покровский, 1995).

Исследование влияния соединения па вегетативную иннервацию проводили в спериментах па кошках, используя методические подходы, описанные Д.Ноздрачевым (1983) и С.Н.Линченко (1989), П.А.Галенко-Ярошевским и авт. (2000).

Антиаритмическое действие веществ изучали в опытах на крысах с помо->ю аконитиновой (40 мкг/кг внутривенно) (А.И.Брыскин и соавт., 1974) и адре-пиновой (0,03 мг/кг внутривенно) (В.А.Шаталов, Н.В.Дмитриева, 1986) моде-й нарушений сердечного ритма, позволяющих судить о блокаде быстрых на-иевых и медленных кальциевых каналов. В качестве препаратов сравнения ши избраны новокаинамид, лидокаин, аймалин и финоптин.

Полученные результаты исследований обрабатывали статистически: в гради-ванной форме - по М.Л.Беленькому (1963), Н.Н.Самойлову (1970), Р.Б.Стрел-ву (1986), в альтернативной [определение доз, вызывающих летальный исход у 16, 50, 84, 95 и 99%животных-ЛД5, ЛД16, ЛД5о,ЛД84,ЛД95 и ЛД99, средних фективных доз (ЕД50) и концентраций (ЕС50), их доверительного интервала, а <же ШТД - ЛД50/ЕД50 и ЛД50/ЕС50] - по В.Б.Прозоровскому (1962), В.Б.Прозо-вскому, М.П. Прозоровской (1980), В.Ю.Урбаху (1963), Р.Беллману (1987), тользуя разработанное на кафедре фармакологии КГМА программное обес-4ение для ЭВМ 1ВМ РС ХТ (США).

II. Результаты исследований и их обсуждение

Активность при поверхностной анестезии. Сопоставление индексов Ренье казало, что I и II в опытах на роговице глаз кроликов способны вызывать езболивание, начиная с 0,25% растворов, существенно не отличаясь между сой по активности, тогда как рихлокаин в аналогичном разведении не проявлял летного действия. С увеличением концентрации I и II (от 0,5 до 5%) анестези-ющий эффект их значительно повышался (несколько более выраженно - пер-^о) при разведении 0,5 и 1%, а затем при использовании 2 и 5% растворов -цественно не изменялся. Важно отметить, что в последних двух концентраци-вещества вызывали в первые 5-10 мин незначительную инъекцию склер, что 1зывает на слабое раздражающее действие.

Рихлокаин в 0,5, 1 и 2% растворах оказывал поверхностную анестезию. Од-<о по своей активности статистически значимо уступал I и II, при этом в 2% чцентрации рихлокаин вызывал кратковременное (5-10 мин) слабовыражен-; раздражение конъюнктивы.

Лидокаин проявлял заметное обезболивающее действие, начиная с 0,5% явора. С увеличением концентрации препарата до 1, 2 и 5% терминальная ;стезия существенно усиливалась. При этом раздражающее действие не наедалось.

Дикаин, в отличие от I, II, рихлокаина и лидокаина, индуцировал термитную анестезию, начиная с 0,05% раствора. С увеличением концентрации гпарата до 0,5% анестезирующий эффект значительно возрастал, а в 1 и 2% :творах (в отличие от 0,5% концентрации) обезболивающее действие сущест-[но не изменялось, хотя имела место тенденция к некоторому его увеличению, ращало на себя внимание то, что в 1 и 2% растворах дикаин вызывал выра-

5

женную инъекцию склер, а в последней концентрации отмечались отек кон юнктивы и повреждение эпителия роговицы.

При сопоставлении ЕС50 (в мМ/л) соед. I, II и взятых для сравнения преп ратов установлено, что I по местноанестезирующей активности в 5,58 и 2,66 ра: превосходит лидокаин и рихлокаин соответственно, однако в 3,58 раза уступа! дикаину, II - в 6,38 и 3,04 раза более значимо, чем лидокаин и рихлокаин, одна! в 3,13 раза слабее дикаина. При этом по ШТД I и II в 1,1 и 1,1 раза превосход; лидокаин, однако в 4,4 и 4,4, 2,8 и 2,8 раза уступают рихлокаину и дикаину.

Активность при инфильтрационной анестезии. Установлено, что I и II опытах на морских свинках оказывают обезболивающее действие, начиная концентрации 0,0156%, тогда как рихлокаин и лидокаин - с 0,0312 и 0,0625% с ответственно.

Полный (100%-ный) анестезирующий эффект (индекс Бюльбринг и Уэй равный 36) I индуцировало в 0,125% растворе, тогда как II и рихлокаин -0,25%, а лидокаин - в 0,5%.

Сопоставление анестезирующей активности по ЕС50 (в мМ/л) исследова ных веществ показало, что I и II в 3,98 и 4,02, 2,15 и 2,17 раза соответствен! превосходят лидокаин и рихлокаин. При этом ШТД I и II соответственно в 5 и 1,3, 6,2 и 1,5 раза меньше, чем у рихлокаина и лидокаина.

В экспериментах на кроликах показано, что I в 0,25% растворе проявля анестезирующее действие спустя 7,2 ± 0,7 мин. Близкое к отмеченному нача] обезболивания наблюдается при использовании маркаина (7,0 ± 0,6 мин; р 0,05) в аналогичной концентрации. Лидокаин в принятых условиях экспериме та вызывает анестезию спустя 11,6 ± 0,7 мин (р < 0,01), т.е. в 1,61 раза поз» чем I.

Начало полного обезболивания под влиянием I и маркаина отмечало практически через равное время - 11,2 ± 0,5 и 9,5 ± 0,4 мин (р > 0,05) соответс венно; лидокаин в исследованной концентрации не вызывает полной анестезии

Время окончания полного обезболивания при использовании I (181,0 ± 15 мин) статистически не отличалось от такового при применении маркаина (208 ± 5,1 мин; р > 0,05), хотя оно проявляло явную тенденцию к увеличению.

Продолжительность анестезирующего эффекта под влиянием I равна ЗОС ± 3,5 мин, лидокаина - 86,0 ± 2,9 мин (р < 0,001), маркаина - 342,0 ± 6,0 мин (р 0.001), т.е. первое вещество в 3,49 раза оказывает более длительное обезбол вающее действие, чем второе, ив 1,14 раза уступает по этому показателю п следнему.

Площади под кривыми, отражающими зависимость глубина анестезии общая и полная продолжительность анестезии (ЗГА - ОиППА), составили соо ветственно для I 11699,0 ± 174,0 и 8490,0 ± 797,4 у.е., лидокаина - 1661,5 ± 52,6 < 0.001) и 0,0 у .е., маркаина - 13127,5 ± 162,5 (р < 0,001) и 9920,0 ± 250,3 у.е. (р 0,05).

Применение I в 0,5% растворе (рис. 1, 2) показало, что это вещество выз: вает анестезирующий эффект через 5,6 ± 0,6 мин. Статистически равнозначна время начала обезболивания отмечено и под влиянием маркаина (5,2 ± 0,4 ми р > 0,05). Лидокаин вызывал анестезию спустя 9,0 ± 0,5 мин (р < 0,01), т.е. в 1,1 раза позже, чем I.

Время начала полного обезболивания при использовании I и маркаина ст тистически значимо не отличалось, составляя при этом соответственно 9,4 ± О б

125. О

Рис. 1. Местнообезболивающая активность 0,5% растворов I и лидокаина >и инфильтрационной анестезии у кроликов.

Здесь и на рис. 2-6: графики (вверху - линейные и столбиковые диаграммы), отражаю-(е местноанестезирующую активность I, лидокаина или маркаина.

В структуре графиков: линейные диаграммы - зависимость глубина анестезии - время езболивающего действия I (❖), лидокаина или маркаина (□); столбиковые диаграммы: изу - начало и окончание полной и общей (продолжительность) анестезии [под диаграмма-[ показано (для лучшего зрительного восприятия) увеличение масштаба (в мин) начала об-:го и полного обезболивания], справа - площади, отражающие зависимость глубина анесте-и - время действия веществ.

Обозначения: общая (а) и полная (б) анестезия, вызываемая I; общая (в) и полная (г) ане-:зия, индуцируемая лидокаином или маркаином. Звездочки над линейными диаграммами и ;тлые кружки у основания доверительных интервалов столбиковых диаграмм - различия пистически достоверны при р = 0,05.

Рис. 2. Местнообезболивающая активность 0,5% растворов I и маркаина и инфильтрационной анестезии у кроликов.

и 8,6 ± 0,7 мин (р > 0.05); лидокаин вызывал полную анестезию спустя 17,0 ± 1 мин (р < 0.001), что в 1,81 раза позже, чем I.

Окончание полного обезболивания под влиянием I наблюдалось чер 219,0 ± 3,3мин, тогда как при введении лидокаина полная анестезия заканчив лась спустя 62,0 ± 3,0 мин (р < 0,001), т.е. первое по этому показателю в 3,53 ра: превосходит второе; маркаин (225,0 ±10,1 мин; р > 0,05) существенно не отл чался от I.

Продолжительность анестезии при использовании I равна 386,0 ± 4,8 мин, в случаях применения лидокаина и маркаина - соответственно 116,0 ± 1,9 (р 0,001) и 445,0 ± 2,2 мин (р < 0,001), т.е. первое вещество в 3,33 раза проявляд более длительное обезболивающее действие, чем второе, и в 1,15 раза мен продолжительное, чем третье.

Площади ЗГА - ОиППА равны соответственно для I 13582,0 ± 197,4 10480,0 ± 159,4 у.е., лидокаина - 3170,0 ± 51,8 (р < 0,001) и 2250,0 ±176,8 у.е. (р 0,001) и маркаина - 15919,0 ± 312,2 (р < 0,001) и 1082,0 ± 498,6 у.е. (р > 0,05).

Активность при проводниковой анестезии. Соединение I в опытах на бол шеберцовом нерве мышей по минимальной эффективной концентрации (МЭК выраженной в мМ/л, в 4,68, 3,63, 3,02 и 1,12 раза превосходит новокаин, лид каин, рихлокаин и маркаин, существенно не отличается от II.

Кэл и Ti/2 для I составили 0,051 и 15,2, тогда как для II, новокаина, лидока на, рихлокаина и маркаина 0,053 и 14,9, 0,076 и 9,8, 0,063 и 11,4, 0,054 и 14, 0,043 и 15,86 соответственно.

Концентрация раствора, при которой продолжительность МП голени рав] 1 ч, для I была в 1,34, 3,02, 2,32 и 1,53 раза меньше, чем это имело место п[ использовании II, новокаина, лидокаина и рихлокаина. Маркаин вызывал МП течение указанного времени при использовании этого препарата в концентр ции 0,87%. Однако следует отметить, что эта концентрация была получена ра четным путем; маркаин в 0,5% растворе вызывал у животных клоник тонические судороги.

В экспериментах на нервах хвоста крыс (тест tail-flick) I в 0,5% растворе bi зывало местноанестезирующий эффект спустя 7,2 ± 0,4 мин, близкое к этому н чало обезболивания отмечено и при использовании II (7,1 ± 0,3 мин; р > 0,0' лидокаина (6,5 ± 0,3 мин; р > 0,05) и маркаина (6,2 ± 0,4 мин; р > 0,05), тогда к; под влиянием рихлокаина местноанестезирующее действие наблюдалось чер 11,3 ± 0,7 мин (р < 0,001), т.е. в 1,57 раза позже, чем при применении I.

Вещество I вызывало полное обезболивание спустя 13,7 ± 0,5 мин, превс ходя в 1,15 раза по этому показателю рихлокаин (15,8 ± 0,6 мин; р < 0,02), одн ко уступая в 1,63, 1,34 и 1,59 раза соответственно II (8,4 ± 0,4 мин; р < 0,00! лидокаину (10,2 ± 0,2 мин; р < 0,001) и маркаину (8,6 ± 0,4 мин; р < 0,001).

Окончание полного обезболивания под влиянием I наблюдалось через 204 ± 8,8 мин, тогда как при использовании II (140,0 ± 3,9 мин; р < 0,001), лидокаи] (41,7 ± 8,1 мин; р < 0,001) и рихлокаина (75,4 ± 7,1 мин; р < 0,001) этот показ тель был в 1,46, 4,91 и 2,71 раза меньшим; маркаин (279,2 ± 2,7 мин; р < 0,001) 1,36 раза превосходил I.

Продолжительность анестезии при введении I составила 255,0 ±7,6 мин, а случаях применения II (192,5 ± 4,2 мин; р < 0,001), лидокаина (92,5 ± 1,3 мин; р 0,001) и рихлокаина (108,3 ± 2,6 мин; р < 0,001) она была в 1,32, 2,80 и 2,35 ра меньшей; маркаин (345,0 ± 1,7 мин; р < 0,001) по этому показателю был в I, 8

1за более активен, чем I.

Площади ЗГА - ОиППА составили соответственно для I 10354,6 ± 229,7 и ¡45,8 ± 449,6 у.е., II - 8003,8 ± 165,3 (р < 0,001) и 6579,2 ± 191,7 у.е. (р < 0,001), адокаина - 2912,5 ± 82,1 (р < 0,001) и 1841,7 ± 407,4 у.е. (р < 0,001), рихлокаина -'86,2 ± 145,7 (р < 0,001) и 2983,3 ± 360,0 у.е. (р < 0,001) и маркаина - 15118,8 ± 1,5 (р < 0,001) и 13529,2 ± 132,1 у.е. (р < 0,001).

Применение I в 0,75% растворе приводило к появлению местнообезболи-тощего действия через 6,0 ± 0,3 мин, близкое этому начало анестезии наблю-шось и при исследовании II (7,0 ± 0,6 мин; р > 0,05), лидокаина (6,2 ± 0,3 мин; р 0,05) и маркаина (6,0 ± 0,6 мин; р > 0,05); время наступления анестезии под [иянием рихлокаина (10,2 ± 0,6 мин; р < 0,001) было в 1,70 раза большим, чем >и применении I.

Соединение I вызывало полную анестезию спустя 9,2 ± 0,3 мин, превосходя 1,5 раза по этому показателю рихлокаин (13,8 ± 0,7 мин; р < 0,001), было со->ставимо с II (8,4 ± 0,3 мин; р > 0,05) и лидокаином (9,4 ± 0,4 мин; р > 0,05), од-1ко в 1,18 раза уступало маркаину (7,8 ± 0,4 мин; р < 0,02).

Полное обезболивание при применении I заканчивалось через 294,2 ± 7,7 т. По этому показателю I существенно не отличалось от маркаина (295,8 ± 8,7 ih; р > 0,05). Остальные вещества - II (167,5 ± 3,2 мин; р < 0,001), лидокаин

3.8 ± 3,0 мин; р < 0,001) и рихлокаин (69,2 ± 4,3 мин; р < 0,001) - в 1,76, 4,61 и 25 раза уступали I.

Продолжительность обезболивания при использовании I равнялась 327,9 ± ? мин, тогда как при введении II (215,4 ± 2,1 мин; р > 0,001), лидокаина (115,8

1.9 мин; р > 0,001) и рихлокаина (128,8 ± 2,6 мин; р > 0,001) она была сущест-нно меньшей, т.е. I в 1,52, 2,83 и 2,55 раза превосходило по этому показателю •меченные вещества. Что же касается маркаина (376,7 ± 4,1 мин; р > 0,001), то юдолжительность анестезии под его влиянием была в 1,15 раза большей, чем

0 имело место при использовании I.

Площади ЗГА - ОиППА соответственно равны для I 14920,0 ± 118,1 и 750,0 ± 384,6 у.е., II - 8977,5 ± 128,1 (р < 0,001) и 7954,2 ± 154,0 у. е. (р < 0,001), щокаина - 3734,2 ± 96,4 (р < 0,001) и 2716,7 ± 141,3 у. е. (р < 0,001), рихлокаина ^346,2 ± 151,5 (р < 0,001) и 2770,8 ± 214,2 у.е. (р < 0,001) и маркаина - 16253,0 ± ,3 (р < 0,001) и 14400,0 ± 435,4 у.е. (р > 0,05).

Использование I в 1% концентрации вызывало появление анестезии (5,2 ±

1 мин) и начало полного обезболивания (7,3 ± 0,3 мин) через сопоставимые с ковыми показателями лидокаина [5,3 ± 0,2 (р > 0,05) и 7,8 ± 0,3 мин (р > 0,05) ответственно] интервалы времени. Однако окончание полной анестезии под иянием первого отмечалось спустя 310,0 ± 4,3 мин, второго - через 77,5 ± 1,4 ih (р < 0,001), т.е. продолжительность полного обезболивания при применении 5ыла в 4,0 раза больше, чем лидокаина. Общая продолжительность анестезии 'И введении I составила 444,6 ± 7,4 мин, тогда как при использовании лидо-ина - 127,9 ± 1,0 мин (р < 0,001), т.е. первое в 3,48 раза превосходит второе.

Площади ЗГА - ОиППА составили соответственно для I 17465,8 ± 192,6 и 133,3 ± 212,8 у.е., а для лидокаина - 4561,2 ± 70,7 (р < 0,001) и 3487,5 ± 70,7 у. е. <0,001).

В опытах на нижнем дентальном нерве кроликов I в 0,5% растворе способно [зывать полную анестезию продолжительностью 87,0 ± 1,64 мин, общая дли-иьность обезболивания составила 117,2 ± 2,48 мин. При увеличении концен-

9

трации I до 1% полная анестезия в среднем была равна 308,0 ±3,12 мин, общ продолжительность обезболивания составила 342,0 ± 4,27 мин.

Лидокаин в 1% растворе индуцировал полную анестезию в течение 42,0 1,3 мин (р < 0,001 при сравнении с I в аналогичной концентрации), общая пр должительность обезболивания была равна 94,8 ± 1,44 мин (р < 0,001). Повьш ние концентрации лидокаина до 2% привело к возникновению полной анестез: в течение 71,6 ± 1,46 мин, при этом общая продолжительность обезболиван составила 115,2 ± 3,17 мин.

В экспериментах на седалищном нерве кроликов I в 0,5% растворе проявля обезболивающее действие через 12,8 ±0,9 мин, лидокаин (15,0 ±1,6 мин; р > 0,( и маркаин (11,0 ± 0,9 мин; р > 0,05), взятые для сравнения, по этому пoкaзaтeJ существенно не отличались от него.

Вещество I и маркаин вызывали полный анестезирующий эффект через ст тистически сопоставимые временные интервалы - 15,4 ± 0,5 и 15,2 ± 0,4 мин (р 0,05). При использовании лидокаина полного обезболивания не наступало.

Окончание полного местноанестезирующего действия под влиянием I о™ чалось через 264,0 ± 12,9 мин, а при применении маркаина спустя 286,0 ± К мин (р > 0,05), т. е. имела место только тенденция к увеличению продолжите; ности полного обезболивания под влиянием последнего.

Продолжительность анестезии при использовании I составила 330,0 ± V. мин, а в случаях применения лидокаина (141,0 ± 4,3 мин; р < 0,001) она былг 2,34 раза меньше. Маркаин (403,0 ± 13,5 мин; р < 0,01) по этому показателю б) в 1,22 раза более активен, чем I.

Площади ЗГА - ОиППА соответственно равны для I 13745,0 ± 384,3 12430,0 ± 655,9 у. е., лидокаина - 2670,0 ± 134,0 у.е. (по показателю общей пр должительности анестезии; р < 0,001) и маркаина - 16218,0 ± 419,3 (р < 0,001] 13540,0 ± 510,5 у.е. (р > 0,05).

Использование I в 0,75% концентрации (рис. 3, 4) индуцировало анесте: рующий эффект спустя 11,0 ± 1,0 мин, практически через такой же промежут времени обезболивающее действие наступало под влиянием лидокаина (12,2 1,0 мин; р > 0,05) и маркаина (11,6 ± 0,7 мин; р > 0,05).

Соединение I и маркаин проявляли полный анестезирующий эффект чер статистически равные промежутки времени - 15,4 ± 0,2 и 14,2 ± 0,6 мин (р 0,05), тогда как под влиянием лидокаина он наступал несколько позже - спус 19,0 ± 1,9 мин (р > 0,05).

Окончание полного обезболивающего действия при использовании I име место через 301,0 ± 3,7 мин, маркаина - 313,0 ± 6,0 мин (р > 0,05), а под влияни лидокаина - 53,0 ± 1,2 мин (р < 0,001), т. е. I и маркаин по этому показате.1 равнозначны и в 5,68 и 5,91 раза соответственно превосходят лидокаин.

Продолжительность обезболивания при использовании I была равна 42< ± 3,3 мин, маркаина - 443,0 ± 9,0 мин (р > 0,05), тогда как под влиянием лщ каина - 154,0 ± 2,9 мин (р < 0,001), т. е. I и маркаин по продолжительности а! стезии сопоставимы и в 2,77 и 2,88 раза соответственно более значимы, чем I докаин.

Площади ЗГА - ОиППА составили соответственно для I 16635,0 ± 235,: 14280,0 ± 195,3 у.е., маркаина - 17548,0 ± 188,7 (р > 0,02) и 14940,0 ± 310,8 у.е. > 0,05), а для лидокаина - 4112,0 ± 145,4 (р < 0,001) и 1700,0 ± 122,5 у. е. (р 0,001). ю

Соотношение площадей

Лнхокахм (0,7 5 И р-р)

■ I явиамвиян

Рис. 3. Местнообезболивающая активность 0,75% растворов I и лидокаина фи проводниковой анестезии у кроликов.

Соотношение а05 площадей

N СО 9 В £ N

Н Н <4 СО Р) V

1(0,75« р-р) Маркам <0,75 М р-р) I-'25. О

Рис. 4. Местнообезболивающая активность 0,75% растворов I и маркаина фи проводниковой анестезии у кроликов.

\ктивпость при эпидуралыюй анестезии. Вещество I и в большей мере маркаин в >пытах на кроликах в дозе 1 мг/кг (0,5% раствор) способны вызывать эпидураль-1ую анестезию. Лидокаин, взятый в аналогичных дозе и концентрации, не продлял обезболивающего действия. При сопоставлении анестезирующей актив-юсти I и маркаина выявлено (рис. 5), что по времени наступления обезболива-[ия (2,4 ± 0,2 и 1,6 ± 0,2 мин соответственно) оба вещества сопоставимы (р > |,05). Полная анестезия под влиянием 1 обнаруживалась спустя 6,2 ± 0,6 мин, а

п

Рис. 5. Местнообезболивающая активность 0,5% растворов (1 мг/кг) I 1 маркаина при эпидуральной анестезии у кроликов.

при использовании маркаина - через 3,8 ± 0,4 мин (р < 0,01).

Окончание полного обезболивания при использовании I наблюдалось спус тя 48,0 ± 1,2 мин, а в случаях применения маркаина - через 84,0 ± 4,0 мин (р • 0,001). Общая продолжительность анестезии, индуцированной I, составила 99, ± 1,9 мин, тогда как под влиянием маркаина она была равна 139,0 ±3,3 мин (р • 0,001).

Площади ЗГА - ОиППА для I и маркаина по показателю общей продолжи тельности обезболивания составили 3449,0 ± 67,9 и 5578,0 ± 196,4 у. е. (р • 0,001), по показателю полной анестезии - 2090,0 ± 88,6 и 4010,0 ± 210,6 у.е. (р • 0,001).

При увеличении дозы I, лидокаина и маркаина до 2 мг/кг (0,5% раствор (рис. 6) первое и в меньшей мере второе вещество проявляли существенное обез боливающее действие; третье вызывало (спустя 0,5 - 1 мин после инъецировани в эпидуральное пространство) клонико-тонические судороги, которые спустя 3 5 мин приводили к гибели животных.

Анализируя обезболивающее действие I и лидокаина, можно отметить, чт по времени наступления (1,8 ± 0,2 мин против 2,0 ± 0,3 мин; р > 0,05) и начал полной анестезии (5,2 ± 0,6 мин против 6,2 ± 0,6 мин; р > 0,05) вещества был! сопоставимы. По показателю окончания полного обезболивания I в 4,24 раз было более значимо, чем лидокаин (89,0 ± 4,3 мин против 21,0 ± 1,0 мин; р ■ 0,001). Общая продолжительность анестезии, вызванной I, была в 3,77 раз больше, чем при использовании лидокаина (143,4 ± 3,5 мин против 38,0 ± 2, мин; р < 0,001).

Площади ЗГА - ОиППА I и лидокаина соответственно составили 5984,0 : 183,8 и 1328,0 ± 54,7 у.е.(р< 0,001), 4190,0 ± 235,8 и 740,0 ± 33,2 у.е. (р < 0,001).

Рис. 6. Местнообезболивающая активность 0,5% растворов (2 мг/кг) I и ли-окаина при эпидуральной анестезии у кроликов.

Механизм местноанестезирующего действия. Установлено, что I в опытах а изолированных нейронах брюхоногого моллюска способно проявлять выражен-ое депримирующее влияние на трансмембранные ионные токи - кальциевые, атриевые и калиевые - и оказывать длительное последействие.

Показано, что исходные величины Са-токов нейронов до начала действия I вставляли 15,8 нА. При применении I наблюдалось дозозависимое подавление эков вплоть до 0% (при концентрации 1 мМ). Обратимость эффектов такого ействия на Са-токи была неполной (после 2-5 мин отмывания - до 28,4% от ис-одных значений).

При регистрации вольт-амперных характеристик Са-токов на фоне приме-ения I установлено, что их максимум не смещается по оси потенциалов, что казывает на отсутствие изменений потенциала фиксированных на мембране за-ядов. Неспецифические токи утечки мембраны при использования I (в малых □нцентрациях) в большинстве случаев существенно не изменялись или несколь-о снижались, а при действии в более высоких разведениях (0,125 - 1 мМ) - воз-астали, что в определенной мере свидетельствует об уменьшении стабильности ембраны. Отмывание не приводило к полному восстановлению Са-токов, хотя ногда наблюдалось необратимое снижение их и повреждение нейронов (ероятно, вследствие дестабилизации - разрыва мембран).

Полученные результаты исследований относительно влияния I на Ка-токи гйронов сходны с таковыми, полученными при изучении Са-токов, однако они ыли более значимы (полное подавление токов отмечалось в разведении 0,25 М). Средние величины Иа-токов нейронов до использования I были равны 9,4 А. Восстановление токов после действия I происходило не полностью.

Изменения показателей неспецифических токов утечки мембраны были низки к таковым для Са-токов. Вольт-амперные характеристики мембраны при гйствии I не смещались по оси потенциалов.

Установлено, что среднее значение величины, характеризующей выходящи медленные К-токи, до использования I было равно 32 нА (при тестирующем по тенциале 30 мВ). Влияние I на медленные К-токи проявлялось монофазностьк (имело место только их подавление до 0% при действии в концентрации 1 мМ).

Восстановление токов в процессе отмывания нейронов в течение 5-7 ми] после действия I в разведении 1 мМ практически не происходило, что свидетель ствует о высокой степени связывания этого соединения с мембранами.

Неспецифические токи утечки мембраны при применении I изменялись та: же, как и при регистрации Са- и Ыа-токов.

Учитывая незначительное количество нейронов с наличием в их мембрана быстрых К-токов, влияние I на таковые подробно не исследовалось. Следует от метить, что характер действия I на быстрые К-токи был сходен с таковым н медленные токи.

Исходя из данных зависимости концентрация - эффект были рассчитан! ЕС50 I, вызывающие подавление Са-, Ыа- и К-токов, которые составляли 0,18 (0,141 -5- 0,248), 0,078 (0,060 - 0,102) и 0,098 (0,068 -=- 0,140) мМ соответственно Полученные данные свидетельствуют о том, что I проявляет более избиратель ное влияние на Ыа- и в меньшей мере - на К- и Са-каналы.

Местнораздражающее действие. Показано, что в экспериментах на кож крыс I через 3 ч после введения в 0,25 и 0,5% концентрациях не проявляет раз дражающего действия, а в 0,75, 1,2 и 3% растворах вызывает раздражающи; эффект, составляющий соответственно 8,4, 20,5, 52,6 и 84,8% (ЕК50 = 1,86 %).

Спустя 24 ч после применения I в отмеченных концентрациях раздражаю щее действие не наблюдалось в местах введения 0,25, 0,5 и 0,75% растворов ; только лишь проявлялось слабо и умеренно при использовании его в 1 и 2° концентрациях. В 3% растворе I вызывало некроз кожи (ЕК50 = 1,97%).

В опытах на коже кроликов I в 0,25, 0,5 и 0,75% растворах не вызывает за метных признаков раздражения. Использование этого вещества в 1% концен трации приводило к появлению слабовыраженной эритемы в отдельных места его инъецирования.

Сравнительная острая токсичность. В результате углубленных исследова ний токсичности I и взятых для сравнения лидокаина, новокаина, рихлокаинг маркаина и дикаина установлено, что по ЛД50 (в мг/кг), полученным в экспери ментах на мышах, I при внутрибрюшинном и подкожном введениях соответст венно в 3,11 и 1,65 раза менее токсично, чем дикаин, сопоставимо с маркаи ном, однако в 1,89 и 3,58, 3,05 и 7,25, 2,54 и 9,28 раза уступает в этом отнс шении лидокаину, новокаину и рихлокаину.

В опытах на крысах при внутрибрюшинном и подкожном введениях I ег ЛД50 (в мг/кг) в 1,92 и 1,38 раза соответственно больше, чем маркаина, взятог в этих сериях опытов в качестве эталонного препарата. При внутривенном инъ ецировании I по этому показателю соответственно в 2,10 и 2,18 раза превосхс дит маркаин и дикаин, однако в 1,66, 4,79 и 1,56 раза уступает лидокаину, не вокаину и рихлокаину.

Сопоставление I, лидокаина, новокаина, рихлокаина, маркаина и дикаи на по ЛД5, ЛД16, ЛДв4, ЛД95 и ЛД99, полученным в опытах на мышах и крыса> подтверждает вышеприведенные данные.

Совместимость с адреналином. Смешивание 0,5% раствора I и 0,1% раствс

а адреналина не приводит к изменению цвета и прозрачности образованной леей, выпадению в ней хлопьев и осадка.

Использование I (0,0312% раствор) с адреналином в условиях инфильтра-ионной анестезии в экспериментах на морских свинках индуцирует обезболи-1ющий эффект продолжительностью 48,9 ± 2,14 мин против 16,2 ± 1,07 мин (р 0,001) в контроле (при использовании только I), т.е. адреналин пролонгирует естнообезболивающее действие I в 3,0 раза.

Влияние стерилизации и длительного хранения на местиоанестезирующую <тивность. Показано, что стерилизация 0,5 и 0,75% растворов I путем кипяче-яя в течение 20 мин не вызывает существенных изменений в его местнообезбо-даающем действии в экспериментах на седалищном нерве крыс.

Использование 0,5 и 0,75% растворов I (во флаконах), хранящихся в обыч-ых условиях в течение 2 лет, не вызывает значимых различий в его местнообез-эливающем действии по сравнению с таковым свежеприготовленных раство-эв аналогичных концентраций.

Влияние па сердечно-сосудистую систему и вегетативную иннервацию. Исхо-I из того, что I обладает выраженной местноанестезирующей активностью, редставлялось важным изучить влияние его на тонус изолированных сосудов, КГ-показатели, фазовый коронарный кровоток, сократительную деятельность :рдца, кардиогемодинамику (в условиях острой ишемии миокарда) и вегета-1вную иннервацию, а также исследовать способность этого вещества проявлять штритмичсские свойства. Мотивацией к последнему явилось то, что местно-эезболивающие и антиаритмические лекарственные средства имеют близкие еханизмы действия (Э.И.Генденштейн, А.П.Цыбусов, 1985; Д.А.Харкевич, >89; В.В.Оноприев, 1994; Д.С.Галыго, 1996; А.И.Ханкоева, 1998).

Влияние на тонус сосудов изолированного уха кролика. Соединение I в разве-;ниях 10 б - 10'4 г/мл не проявляет существенного влияния на отток перфузируе-ого раствора из сосудов изолированного уха.

Влияние па ЭКГ-показатели, фазовый коронарный кровоток, сократитель->ю деятельность сердца и кардиогемодинамику в условиях острой ишемии мио-фда у собак. Показано, что I (5 мг/кг внутривенно) в условиях ишемии мио-фда, индуцированной окклюзией ПМВЛКА, не вызывает существенных изме-;ний большинства исследованных параметров сердечной деятельности, и толь) со стороны ЭКГ-показателей на 5 мин наблюдения (после введения вещества) гмечалось статистически достоверное увеличение (на 23,4 и 24,3% соответствие относительно данных, полученных после окклюзии ПМВЛКА) сегмента и л-ервала РС|.

Вместе с тем спустя 3 мин (на фоне 10-минутной окклюзии ПМВЛКА) после !едения I имело место некоторое снижение (на 36,4%) показателя минутного фонарного кровотока, который к 5 мин опыта (после введения вещества) >актически возвращался к исходным цифрам.

Следует отметить, что сократительная деятельность миокарда проявляла нденцию к понижению, работа, затрачиваемая сердцем на перекачивание 1 л гави, несколько уменьшалась (статистически недостоверно), практически несенными оставались ударный и минутный объемы крови. Общее перифериче-ое сопротивление сосудов проявляло тенденцию к повышению.

Влияние на вегетативную иннервацию у кошек. Установлено, что I в дозе 5 7кг оказывает некоторое депримирующее влияние на дыхание, активизиро-

ванное цититоном и ацетилхолином, вследствие стимуляции последними н холинорецепторов каротидных клубочков.

В условиях атропинизации животных имело место некоторое (тенденция угнетающее действие I на прессорную реакцию со стороны артериального дав ления (АД), индуцированную никотиноподобным влиянием ацетилхолина.

Не отмечалось изменений депрессорного эффекта и сокращения третьей века вследствие электрораздражения шейных отделов блуждающего и симпати ческого нервных проводников. Не выявлено существенных изменений прессор ной реакции АД в ответ на инъецирование адреналина.

Влияние на нарушения ритма сердца у крыс. Установлено, что I в условия, аконитиновой аритмии способно купировать нарушения ритма сердца (НРСГ индуцированные аконитином. По антиаритмической активности (при сопостав лении ЕДзо в мМ/кг) и ШТД I соответственно в 14,0 и 6,0, 9,7 и 4,5, 80,1 и 6, раза превосходит лидокаин, аймалин и новокаинамид.

При адреналиновой аритмии I оказывает превентивное антиаритмическо действие. По антиаритмической активности (при сопоставлении ЕДзо в мМ/кг) 1 ШТД I соответственно в 8,3 и 3,2, 6,3 и 2,8, 2,0 и 2,9 раза более значимо, че! лидокаин, аймалин и финоптин.

ВЫВОДЫ

1. Вещества I и II в экспериментах на роговице кроликов способны вызы вать терминальную анестезию, превосходя по активности в 5,58 и 6,38, 2,66 ] 3,04 раза соответственно лидокаин и рихлокаин, однако в 3,58 и 3,13 раза ус тупают дикаину; по широте терапевтического действия в 1,1 и 1,1 раза боле значимы, чем лидокаин, но в 4,4 и 4,4, 2,8 и 2,8 раза менее предпочтительны п< сравнению с рихлокаином и дикаином; в 2 и 5% растворах индуцируют (в пер вые 5-10 мин исследования) слабое раздражающее действие.

2. При инфильтрационной анестезии:

- в опытах на морских свинках I и II по обезболивающей активности соот ветственно в 3,98 и 4,02, 2,15 и 2,17 раза превосходят лидокаин и рихлокаш по широте терапевтического действия в 1,3 и 5,5, 1,5 и 6,2 раза менее значи мы, чем препараты сравнения;

- в экспериментах на кроликах I (0,25 и 0,5% растворы) по времени наступ ления и общей продолжительности обезболивания в 1,61 и 1,61, 3,49 и 3,3 раза превосходит лидокаин, близко к маркаину; по длительности полной (100°/с анестезии несколько (в 1,15 и 1,03 раза соответственно) уступает маркаину, ол нако в 21,9 раза (в 0,5% растворе) превосходит лидокаин (последний в 0,25" растворе проявляет обезболивающий эффект, максимальная глубина которого течение 5 мин составляет в среднем 76,0%).

3. В условиях проводниковой анестезии:

- на большеберцовом нерве мышей I по минимальной эффективной концен трациив1,22, 3,27, 2,50 и 2,39 раза превосходит II, новокаин, лидокаин и рих локаин, существенно не отличается от маркаина. По коэффициенту элиминации периоду полувыведения и способности вызывать моторный паралич голени течение 1 ч I, II и препараты сравнения могут быть расположены следующш образом: новокаин > лидокаин > рихлокаин > II > I = маркаин (последний 16

5% растворе вызывает клонико-тонические судороги);

- на нервах хвоста крыс (в тесте tail-flick) I (0,5, 0,75 и 1% растворы) по эемени наступления обезболивания в 1,57 и 1,70 раза (в первых 2-х концен-эациях) превосходит рихлокаин, сопоставимо со II, лидокаином и маркаином. о длительности полной анестезии и общей продолжительности обезболивания соответственно в 1,46 -1,76 и 1,32- 1,52, 4,61 -4,91 и 2,76 - 2,83, 2,71 и 4,25

2,35 - 2,55 раза более значимо, чем II, лидокаин и рихлокаин, однако в 1,01 -36 и 1,15-1,35 раза уступает (или сопоставимо) лидокаину;

- на нижнем дентальном нерве кроликов I (1% раствор) по продол-ительности полной анестезии и общей длительности обезболивания соответ-веннов7,33 и 3,61 раза превосходит лидокаин;

- на седалищном нерве кроликов I (0,5 и 0,75% растворы) по времени на-7пления обезболивания существенно не отличается от лидокаина и маркаина, э продолжительности полной анестезии в 5,68 раза (в 0,75% растворе) превос-эдит лидокаин (последний в 0,5% растворе не вызывает полного обезболива-ля) и сопоставимо с маркаином, по общей длительности анестезии в 2,34 раза злее значимо, чем лидокаин, несколько уступает (или сопоставимо) маркаину.

4. При эпидуральной анестезии в экспериментах на кроликах I в дозе 1 г/кг (0,5% раствор) по продолжительности полной анестезии и общей длитель-эсти обезболивания соответственно в 1,75 и 1,40 раза уступает маркаину; ли-жаин в аналогичных дозе и концентрации не проявляет существенной активиста. Применение I в дозе 2 мг/кг (0,5% раствор) индуцирует выраженный Зезболивающий эффект, при этом продолжительность полной анестезии и об-ая длительность обезболивания в 4,24 и 3,77 раза соответственно превосхо-IT таковые рихлокаина; маркаин в принятых условиях опыта вызывает тонико-юнические судороги и гибель животных.

5. Механизм местнообезболивающего действия I в определенной мере свя-;н с его мембранотропным эффектом, проявляющимся в депримирующем шянии на натриевые, а также кальциевые и калиевые ионные токи нейронов.

6. В экспериментах на коже крыс и кроликов I в 0,25, 0,5 и 0,75% раство-IX не оказывает раздражающего действия, в 1 и 2% растворах - проявляет соот-:тственно слабый и умеренный раздражающие эффекты, которые носят обра-1мый характер.

Соединение I в опытах на мышах при однократном внутрибрюшинном (в 11 и 1,04 раза) и подкожном (в 1,65 и 1,28 раза) введениях менее токсично, :м дикаин и маркаин (за исключением внутрибрюшинного введения), однако тупает (в 1,89 и 3,58, 3,05 и 7,25, 2,54 и 9,28 раза соответственно) в этом ношении лидокаину, новокаину и рихлокаину; в экспериментах на крысах )и внутрибрюшинном (в 1,92 раза) и подкожном (в 1,33 раза) введениях менее 1ксично, чем маркаин, в условиях внутривенного инъецирования превосходит iK маркаин (в 2,10 раза), так и дикаин (в 2,18 раза), однако уступает (в 1,66, 79 и 1,56 раза соответственно) в этом отношении лидокаину, новокаину и 1хлокаину.

7. Вещество I совместимо с адреналина гидрохлоридом, при этом его мест-»анестезирующая (инфильтрационная в экспериментах на морских свинках) тивность в присутствии последнего увеличивается в 3,0 раза.

Соединение I в 0,5 и 0,75% растворах (во флаконах) устойчиво при стерили-ции кипячением и длительном (в течение 2 лет) хранении.

8. Вещество I (10 6 - 104 г/мл) не изменяет тонуса сосудов изолированног уха кроликов.

При острой ишемии миокарда у собак I вызывает увеличение сегмента интервала Р(3 ЭКГ, а также некоторое (тенденция) уменьшение сократительно деятельности миокарда и повышение общего периферического сопротивлени сосудов.

В экспериментах на кошках I вызывает некоторое угнетение дыхания, св* занное с депримирующим влиянием его на н-холинорецепторы синокаротидно зоны, не вызывает существенных изменений в передаче нервных импульсов симпатических и парасимпатических ганглиях.

9. При нарушениях сердечного ритма у крыс, индуцированных аконитинол-I по антиаритмической активности и широте терапевтического действия в 14,0 6,0, 9,7 и 4,5, 80,1 и 6,2 раза соответственно превосходит лидокаин, аймали и новокаинамид; вызванных адреналином - в 8,3 и 3,2, 6,3 и 2,8, 2,0 и 2, раза соответственно более значимо, чем лидокаин, аймапин и финоптин.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Продолжить доклиническое изучение I {дигидрохлорид 1-(2-изс проиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола} с целью практическог использования его в качестве местнообезболивающего средства при инфильтрг ционной и, особенно, проводниковой и эпидуральной анестезии.

2. Целесообразно провести углубленные исследования антиаритмически свойств I при нарушениях сердечного ритма, индуцированных как химическим агентами, так и органическими поражениями миокарда.

3. Для дальнейшего направленного синтеза местноанестезирующих вещест рекомендуется использовать в качестве исходного материала соединение I, также вещества с лабораторными шифрами РУ-717 (дигидрохлорид 2-трет-б) тил-1(3-диэтиламинопропил)имидазо[1,2-а]бензимидазола} и РУ-1104 (дигидрс хлорид 2-трет-бутил-1-(3-циклогексил-аминопропил) имидазо[1,2-а]бензимидг зола), проявившие (в последующих исследованиях) высокую обезболивающу! активность в условиях инфильтрационной, проводниковой и спинномозгово анестезии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ, И ИЗОБРЕТЕНИЙ

1. Сравнительные исследования острой токсичности производного имидг зобензимидазола РУ-717 и лидокаина (А.П.Галенко-Ярошевский, Л.В.Ерохин; В.Л.Попков). - //Кубанский научный медицинский вестник, 2000. - № (спецвыпуск). - С. 46 - 48.

2. Изучение местнообезболивающей активности производного имидазобеь

зимидазола РУ-1104 и маркаина (А.П.Галенко-Ярошевский, С.К.Богус, В.!

Попков, Л.В.Ерохина). - //Кубанский научный медицинский вестник, 2000. -№ (спецвыпуск). - С. 52 - 54.

3. Сравнительная местноанестезирующая активность производного имида-эбензимидазола РУ-1107, новокаина и лидокаина (А.П.Галенко-Ярошевский, .Л.Попков). - //Кубанский научный медицинский вестник, 2000. - № 4 ;пецвыпуск). - С. 55 - 57.

4. Дигидрохлорид 2-трет-бутил-1 -(3-диэтиламинопропил)имидазо[ 1,2-а]-ензимидазола, обладающий местноанестезирующим и антиаритмическим дей-гвием (В.А.Анисимова, А.П.Галенко-Ярошевский, В.Л.Попков, М.М.Осипова, .В.Ерохина, С.В.Васильева, Д.В.Сиротенко, А.А.Спасов). - //Решение о выдаче атента на изобретение [по заявке № 2000106546/04(006835)] от 11.07.2000 г.

5. Дигидрохлорид 2-трет-бутил-1-(3-циклогексиламинопропил)имидазо[1,2-]бензимидазола, обладающий местноанестезирующим действием (В.А.Аниси-ова, А.П.Галенко-Ярошевский, М.М.Осипова, В.Л.Попков, С.В.Васильева, [.В.Ерохина, С.К.Богус, А.А.Спасов). - //Решение о выдаче патента на изобре-гние [по заявке № 2000106545/04(006837)] от 10.07.2000 г.

6. Дигидрохлорид 1-(2-изопропиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бенз-мидазола, обладающий местноанестезирующим действием (В.А.Анисимова, иП.Галенко-Ярошевский, С.В.Васильева, М.М.Осипова, А.А.Спасов, В.Л.Попов). - //Решение о выдаче патента на изобретение [по заявке № 000106548/04(006840)] от 10.07.2000г.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

- артериальное давление

- средняя эффективная доза, вызывающая 50% условно-терапевтический эффект

- средняя эффективная концентрация, вызывающая 50% обезболивающий эффект

- зависимость глубина анестезии - общая и полная продолжительность анестезии

- коэффициент элиминации

- доза, вызывающая летальный исход у 5% животных

- доза, вызывающая летальный исход у 16% животных

- средняя летальная доза, вызывающая гибель 50% животных

- доза, вызывающая летальный исход у 84% животных

- доза, вызывающая летальный исход у 95% животных

- доза, вызывающая летальный исход у 99% животных

- моторный паралич

- минимальная эффективная концентрация

- нарушения ритма сердца

- передняя межжелудочковая ветвь левой коронарной артерии

- период полувыведения

- широта терапевтического действия

- электрокардиограмма

Д

Д50

'С50

ГА - О н 1ПА

'зл № «16 «50 «84 «95 «99

1П 1ЭК 1РС 1МВЛК

"1/2

□тд >кг