Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Механизмы нейровегетативной регуляции кардиореспираторной системы у больных бронхиальной астмой и пути коррекции выявленных нарушений

На правах рукописи

МАРЧЕНКО ВАЛЕРИИ НИКОЛАЕВИЧ

МЕХАНИЗМЫ НЕЙРОВЕГЕТАТИВНОЙ РЕГУЛЯЦИИ КАРДИОРЕСПИРАТОРНОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ И ПУТИ КОРРЕКЦИИ ВЫЯВЛЕННЫХ НАРУШЕНИЙ

14.00.43 - пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт - Петербург 2004

Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии имени академика М. В. Черноруцкого Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета имени академика И.П.Павлова

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Василий Иванович Трофимов Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, Лауреат Государственной премии, профессор Валерий Андреевич Яковлев

доктор медицинских наук, профессор Светлана Александровна Собченко доктор медицинских наук, профессор Валентина Ивановна Серебрякова

Ведущая организация: Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии МЗ РФ.

заседании Диссертационного совета Д 208.090.02 при Санкт-Петербургском государственном медицинском университете имени академика И.П.Павлова в Научно-исследовательском институте пульмонологии (197022, г.Санкт-Петербург, ул. Рентгена, д. 12).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П.Павлова (197022, г. Санкт-Петербург, д. 6/8).

Автореферат разослан << >> 2004 года.

Защита состоится

2004 года в

часов на

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук,

профессор

А.Л.Александров

Актуальность проблемы

Несмотря на существенный прогресс в понимании сущности заболевания бронхиальная астма (БА) остается одной из актуальных проблем современной пульмонологии. Как известно в основе клинической картины БА находится бронхообструктивный синдром, полиморфный по механизму формирования (Немцов В.И., 1995), а отсюда и гетерогенность патогенеза БА при наличии однотипной клинической картины (Немцов В.И., Качанова Т.Л., 1994). Прогресс в изучении механизмов развития БА стал базой для разработки концепции патогенеза, согласно которой основу заболевания составляет аллергическое воспаление дыхательных путей (ДП) и связанная с ним гиперерактивность бронхов к различным стимулам (Геппе НА., 2001). Вместе с тем человеческий организм -это сложная многофункциональная система, регуляция которой подчинена определенным законам и механизмам от взаимодействия которых зависит функционирование всего организма (Судаков К.В., 1987). При этом успешность и эффективность работы эффекторной (доминирующей) системы во многом определяется особенностями ее регуляции. Доминирующей системой у больных БА является дыхательная система, которую в силу анатомической и функциональной взаимосвязи с сердечно-сосудистой системой (ССС) необходимо рассматривать в составе объединенной кардиореспираторной системы (КРС) (Дмитриева Н.В. и др., 1995). К сожалению, вопросы нейровегетативной регуляции КРС у больных БА изучены недостаточно. Интерес к изучению вегетативной регуляции у больных БА в настоящее время связан не только с пониманием процессов патогенеза (Barnes PJ., 1995), но и необходимостью данных исследований с точки зрения разработки новых подходов к терапии. Вместе с тем главным направлением в диагностике нарушений регуляции доминирующей ФС является выявление «основного звена» патогенеза вегетоза или «места слома» в системе регуляции, что необходимо для понимания механизмов компенсации физиологических функций при выходе из строя механизмов саморегуляции ФС, что позволяет повысить качество диагностики, прогноза и лечения

БА.

РОС Е

Цель исследования Изучить механизмы и особенности нейровегетативной регуляции кардио-респираторной функциональной системы у больных бронхиальной астмой, выявить нарушения в системе регуляции и разработать пути коррекции выявленных нарушений.

Задачи исследования

1. Исследовать особенности вегетативной нервной регуляции сердечного ритма (СР), систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления у больных бронхиальной астмой с различными клинико-патогене-тическими вариантами (КПВ) течения заболевания, тяжестью течения и фазой заболевания.

2. Проанализировать состояние барорецегггорной чувствительности у больных БА и оценить факторы на нее влияющие.

3. Изучить состояние аппарата внешнего дыхания у больных БА в зависимости от типа вегетативной регуляции.

4. Проанализировать кардиореспираторные взаимоотношения у больных БА, оценить функционирование мультипараметрической системы регуляции КРС и построить модели регуляции кардиореспираторной системы у больных БА.

5. Изучить вегетативную реактивность и вегетативное обеспечение деятельно -сти организма у больных БА при проведении функциональных и провокационных проб.

6. Оценить возможность коррекции нарушений регуляции КРС у больных БА.

Положения, выносимые на защиту • У больных БА по сравнению со здоровыми лицами отмечается снижение активности надсегментарного, симпатического и парасимпатического контуров регуляции сердечного ритма. Имеющаяся при этом симпатикотония носит относительный характер. Нарушения регуляции сердечного ритма у больных БА связаны с клинико-патогенетическими вариантами, тяжестью

течения и фазой заболевания.

• Для больных БА характерна сниженная по сравнению со здоровыми лицами барорецепторная чувствительность. Её снижение обусловлено низкой активностью симпатического контура регуляции и зависит от тяжести течения и фазы заболевания.

• Выявленные взаимосвязи между показателями нейровегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы (по данным анализа вариабельности сердечного ритма и артериального давления) и параметрами бронхиальной проходимости, отражающие синхронный характер нарушений, свидетельствуют об общности нейровегетативных механизмов регуляции кардио-респираторной системы.

• Наиболее значительные нарушения бронхиальной проходимости у больных БА характерны для больных с абсолютной ваготонией, относительной симпатикотонией, подкорковой и надсегментарной недостаточностью в регуляции сердечного ритма.

• Проведение функциональных тестов способствует раннему выявлению нарушений регуляции кардиореспираторной системы. Функциональные тесты (6, 12 дыханий в минуту, ингаляция дистиллированной воды) выявляют у больных БА недостаточную адренергическую реактивность, а пассивная ортостатическая проба - недостаточность вегетативного обеспечения деятельности по симпатическому контуру.

• Построение моделей заболевания с использованием технологии системных реконструкций позволяет уточнить особенности нарушений нейровегета-тивной регуляции кардиореспираторной системы у больных БА, прогнозировать не только характер ответа на функциональные тесты, но и путь, по которому возможно развитие заболевания.

• Включение в комплексную терапию больных БА дыхания с положительным осцилляторным экспираторным давлением (Flutter) и дыхательного тренинга с использованием биологической обратной связи (БОС - тренинга) способствует более эффективной коррекции нейровегетативных нару-

шений регуляции кардиореспираторной системы.

Научная новизна

Впервые проведена комплексная оценка нейровегетативной регуляции кардиореспираторной функциональной системы у больных БА на организмен-ном, органном, рецепторном уровнях и определен ее жесткий и сложный (муль-типараметрический) характер.

Впервые, при анализе вариабельности сердечного ритма, у больных БА выявлены нарушения его регуляции на центральном, подкорковом, надсегмен-тарном и сегментарном уровне.

Впервые у больных БА неинвазивным методом оценена спонтанная и индуцированная барорецепторная чувствительность, выявлено ее снижение. Показана связь нарушений барорецепторной чувствительности с нарушением бронхиальной проходимости.

У больных БА с гормонозависимым вариантом заболевания впервые установлена недостаточность высших вегетативных центров регуляции сосудистого тонуса и установлена ее связь со степенью нарушений бронхиальной проходимости.

Синхронно проведенный анализ вариабельности СР и артериального давления (АД) впервые выявил нейровегетативную (симпатовагусную) диссоциацию в регуляции СР и сосудистого тонуса и установил связь нарушений нейро-вегетативной регуляции сердечного ритма (сердечный компонент) и сосудистого тонуса (сосудистый компонент) с нарушением бронхиальной проходимости.

Впервые показана гетерогенность нейровегетативной регуляции у больных БА и выявлены особенности функционирования КРС у больных с различным типом вегетативной регуляции. Показано наиболее значительное нарушение бронхиальной проходимости у больных с ваготонией и симпатикотонией.

Для оценки вегетативных нарушений регуляции впервые у больных БА использованы функциональные пробы (ингаляция беротека, ингаляция атровента, 6 дыханий в минуту, 12 дыханий в минуту, пассивная ортостатическая), кото-

рые позволили установить ригидность системы регуляции и выявить сниженную вегетативную реактивность и вегетативное обеспечение деятельности по симпатическому отделу вегетативной нервной системы (ВНС).

Впервые у больных БА оценено состояние нейровегетативной регуляции КРС в ходе выполнения провокационного теста с ингаляцией дистиллированной воды и показано, что изменения тонуса ВНС предшествуют реакции аппарата внешнего дыхания.

Впервые установлены тесные связи между параметрами нейровегетатив-ной регуляции сердечно-сосудистой системы и бронхиальной проходимостью, показана общность регуляции КРС и возможность косвенной оценки бронхиальной проходимости по данным анализа вариабельности сердечного ритма (ВСР) и вариабельности артериального давления (ВАД).

Впервые проведен анализ нейровегетативной регуляции КРС у больных БА с использованием научного метода реконструктивного анализа сложных систем и построены концептуальные модели заболевания. Установлены наиболее важные звенья системы регуляции. Показано, что использование технологии системных реконструкций позволяет прогнозировать не только характер ответа на функциональные тесты, но и путь по которому возможно развитие заболевания.

Впервые проведен анализ влияния отдельных немедикаментозных методов лечения на нейровегетативную регуляцию КРС и показан их нормализующий эффект на состояние симпатовагусного баланса у больных БА, что способствует более значительному улучшению бронхиальной проходимости.

Практическая ценность работы

Полученные результаты позволили уточнить особенности нейровегетатив-ной регуляции КРС у больных БА с различными клинико-патогенетическими вариантами заболевания, тяжестью течения, фазой процесса, наличием нервно-психического или гормонозависимого варианта патогенеза, а также сопутствующих заболеваний, которые необходимо учитывать при лечении больных БА.

Впервые проведенная компьютерная оценка суммарной электрокардиограммы (ЭКГ) у больных БА показала, что мгновенные значения ЧСС не всегда отражают тип вегетативной регуляции, а наиболее информативным параметром является длительность QT.

Исследование нейровегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы и бронхиальной проходимости показало общность нейровегетативной регуляции сердечно-сосудистой и дыхательной систем у больных БА, необходимость оценки у них состояния вегетативной нервной системы и коррекции выявленных нарушений.

Проведенные функциональные пробы (6 и 12 дыханий в минуту, пассивная ортостатическая проба) показали целесообразность их использования для оценки ранних нарушений ВНС у больных БА.

Различия в реакциях ВСР, ВАД, ЭКГ у здоровых и больных БА на пассивную ортостатическую пробу и пробу 12 дыханий в минуту позволяют при проведении скрининговых исследований выделить группу лиц, сходно реагирующих с больными БА и нуждающихся в дополнительном обследовании у пульмонолога.

Исследование возможности коррекции нейровегетативных нарушений у больных БА показало эффективность немедикаментозных методов (дыхательного тренинга с использованием биологической обратной связи (БОС) по дыхательной аритмии сердца (ДАС) и дыхания с положительным осцилляторным экспираторным давлением) для нормализации симпатовагусного статуса и целесообразность включения их в комплексную терапию на этапе реабилитации.

Реализация и апробация работы Результаты исследования внедрены в практическую работу клиники и учебный процесс кафедры госпитальной терапии СПбГМУ имени академика И. П. Павлова.

Материалы диссертации докладывались на Международном симпозиуме

«Актуальные проблемы пульмонологии» (Минск, 1995); на научно- практических конференциях «Актуальные вопросы пульмонологии и клинической аллергологии», посвященные памяти профессора П.К. Булатова (СПб., 1996,1997, 1999, 2000, 2001); на 3 (СПб.,1992), 6 (Новосибирск, 1996), 10 (СПб., 2000), 13 (СПб., 2003) Национальных конгрессах по болезням органов дыхания; на научно-практической конференции «Новые медицинские технологии в здравоохранении и медицинском образовании» (СПб., 1999); на Международных конференциях «Механизмы функционирования висцеральных систем» (СПб., 1999, 2001); на 1 Международном конгрессе «Новые медицинские технологии» в рамках системного программного комплекса «Здоровье нации» (СПб., 2001); на XIV (СПб., 2002) и XVI (СПб., 2003) Общероссийских форумах «Здоровье России и биологическая обратная связь»; на научно-практической конференции «Методы исследования микроциркуляции в клинике» (СПб., 2002); на 11 ERS Congress (Berlin, Germany, 2001); на 12 ERS Congress (Stockholm, Sweden, 2002).

По материалам диссертации опубликовано 40 печатных работ. Из них 6 глав в 4 монографиях, 7 статей, 7 работ в зарубежной литературе.

Опубликованы: учебно-методическое пособие для врачей (1), пособие для врачей (1), методические рекомендации (1):

1. Марченко В.Н., Гвоздев Е.В. Метод биологической обратной связи в комплексном лечении бронхиальной астмы: Учебно-методическое пособие. / Под ред. д.м.н. проф. В.И.Трофимова. - СПб.,- 2003. - 26с.

2. Дидур М.Д., Рыбаков Д.П., Титова О.Н., Марченко В.Н., Меншутина М.А., Сухнева Л.В. Вибротерапия в программах улучшения бронхиальной проходимости: Пособие для врачей — СПб, Кафедра физических методов лечения СПбГМУ, Ассоциация «За развитие физической терапии», 2002.- 20с.

3. Трофимов В.И., Сметанкин А.А., Марченко В.Н., Сметанкина СИ., Гвоздев Е.В., Павлова Е.В., Ивановский Ю.В. Применение метода биологической обратной связи в комплексном лечении пациентов с бронхиальной астмой: Методические рекомендации.- СПб., 2002.- 25 с.

Объем и структура диссертации Основной текст диссертации изложен на 367 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, клинической характеристики обследованных лиц, 5 глав собственных наблюдений, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 122 таблицами и 143 рисунками, 9 формулами. Список литературы содержит 404 источника: 302 отечественных и 102 зарубежных авторов.

Материалы и методы Для решения поставленных задач было обследовано 334 больных БА и 267 практически здоровых лиц. Диагностика формы и тяжести БА осуществлялась на основании международных согласительных документов (ОША,1995), а также классификации клинико-патогенетических вариантов А.Д. Адо и П.К. Булатова (1969), дополненной Г.Б. Федосеевым (1984).

В обеих группах преобладали женщины (54% у больных БА и 56% у здоровых лиц). Средний возраст составил у больных БА 32,1 ± 0,79 года, у здоровых лиц 26,9 ± 0,5 лет (р=0,001).

Среди больных БА у 49% из них диагностировано легкое (БАЛТ), у 40% среднетяжелое (БАСТ) и у 11% тяжелое (БАТТ) течение заболевания. 89 пациентов (27%) были обследованы в фазу обострения, 106 (32%) в фазу затихающего обострения и 109 (41%) в фазу ремиссии. Аллергический вариант патогенеза БА был отмечен у 167 (50%) обследованных, неаллергический - 11 (3%), смешанный - 156 (47%) человек. У 167 (50%) больных БА сочеталась с сопутствующей патологией, в качестве которой выступали язвенная болезнь, хронический бронхит, артериальная гипертензия или их сочетания. У 34% больных был отмечен нервно-психический механизм патогенеза (НПМП) заболевания, а 11% больных гормонозависимый механизм.

Всем обследованным выполнялся клинико-диагностический минимум исследования: клинический анализ крови, электролитный состав крови, цитологическое исследование мокроты, рентгенологическое исследование легких и

электрокардиографическое исследование. У ряда пациентов выполнялось иммунологическое исследование крови и определение 11 оксикортикостероидов и кортизола крови.

Исследование показателей функции внешнего дыхания (ФВД) проводилось в межклинической лаборатории СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова с помощью «Системы дыхания 3000» фирмы «Ohio» (США) с дальнейшей оценкой результатов по методикам принятым в лаборатории. Показатели ФВД рассчитывались методом спирографии с регистрацией петли «поток-объем» как в абсолютных величинах, так и в процентах по отношению к должным величинам. Функциональное исследование легких проводилось в исходном состоянии, и после ингаляции двух стандартных доз (400 мкг) р-агониста «Беротек» производства Boehringer Ingelheim Pharma GmbH.

Вегетативную регуляцию сердечно-сосудистой системы исследовали при помощи оценки вариабельности сердечного ритма и вариабельности артериального давления, которые изучались методом спектрального анализа волновой структуры с использованием аппарата «Спироартериокардиоритмограф» (per. удостоверение № 29/03020703/5869-04, разработанного ООО «Интокс», Россия) с учетом стандартов Европейского общества кардиологов и Северо-Амери-канского электрофизиологического общества. Использовались так называемые «короткие» записи регистрации параметров.

При этом рассчитывались: ТР - общая мощность спектра колебаний в диапазоне от 0,04 до 0,4 Гц; VLF — мощность колебаний в очень низкочастотном (0,03 - 0,05 Гц) диапазоне, отражающая активность надсегментарных эрготроп-ных образований (гуморальный контур регуляции); LF - мощность колебаний в низкочастотном диапазоне (0,05 — 0,15 Гц) колебаний, отражающая активность симпатического контура регуляции; HF - мощность колебаний в высокочастотном (0,15 - 0.40Гц) диапазоне колебаний, отражающая влияние парасимпатического контура регуляции. Указанные величины рассчитывались при анализе вариабельности сердечного ритма в мсек2, при анализе вариабельности артериального давления в мм Hg2. Кроме того, анализировались значения LF/HF — по-

казатель симпатовагусного баланса (у,е.), 1С = (VLF+LF)/HF (y.e.) - индекс централизации, отражающий соотношение между центральным и автономным контуром регуляции, SNCA= LF/VLF (y.e.) - индекс активности подкорковых нервных центров регуляции, позволяющий оценить состояние сердечнососудистого подкоркового центра с точки зрения соотношения специфического барорецепторного (сосудистого) и неспецифического симпатического (стрес-сорного) компонента регуляции.

Синхронный анализ вариабельности сердечного ритма и артериального давления позволил рассчитать показатель артериальной барорецепторной чувствительности BR=\ ЬРня/ЬР5*(мсек/мм Hg).

Исследование выполнялось в исходном состоянии и при проведении функциональных проб (ингаляции Рг-агониста беротека (400 мкг), ингаляции холинолитика — атровента (40 мкг), 6 и 12 дыханий в минуту, пассивной орто-статической пробы). В качестве провокационной пробы была использована проба с ингаляцией дистиллированной воды (UNDW-тест).

Для коррекции нарушений вегетативного состояния были использованы два метода немедикаментозной терапии: 7-ми дневный курс дыхания с положительным осцилляторным экспираторным давлением (Flutter0) и 10-ти дневный курс дыхательного тренинга с использованием биологической обратной связи (БОС тренинг).

Обработку полученных результатов проводили с использованием классических методов параметрической и непараметрической статистики. Для оценки межгрупповых различий применялись: при сравнении 2-х групп -1 критерий Стью-дента; в случаях множественных сопоставлений групп - критерий Стьюдента-Ньюмана-Коулза. Оценка динамики показателей в ходе функциональных проб и лечения проводилась с помощью парных критериев td (Стьюдента) и Ud (Вилкоксона). При сравнении частотных величин пользовались биноминальным тестом и точным методом Фишера, при анализе таблиц сопряженности -

Примечание: * здесь и далее индекс около показателя означает, что показатель относится к: HR- сердечному ритму, s- систолическому и d- диастолическому артериальному давлению.

критерием Пирсона. Оценку характера статистического распределения анализируемых величин проводили с использованием у? -критерия Пирсона. Использовались также методы однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA), регрессионного анализа и непараметрического критерия — Краскола-Уоллиса (Н), линейного корреляционного анализа - критерии Пирсона (г) и Спирмана (rs). Вычисления выполнялись с использованием ПЭВМ и стандартных пакетов прикладного статистического анализа (Statistics for Windows v.5.0, Stat graphics v.7.0 и др.). Критический уровень достоверности нулевой гипотезы (об отсутствии различий и влияний) принимали равным 0,05. Для решения вопроса о механизмах заболевания и моделях состояний использована, разработанная на кафедре АиПУ СПбГЭТУ «ЛЭТИ» технология системных реконструкций «COMOD - технология» (Качалова Т.Л., Фомин Б.Ф., 2002; Fomin B.F. et al., 1992), реализующая метод реконструктивного анализа сложных систем, воплощенный в систему программ «COMOD».

Результаты исследования и их обсуждение Анализ данных ВСР показал, что у больных БА отмечено достоверное (р<0,007) уменьшение общей мощности спектра колебаний, активности надсег-ментарного, симпатического и парасимпатического контура регуляции СР (табл. 1). При этом у больных БА описанные изменения нарастали с тяжестью течения заболевания, активностью воспалительного процесса в бронхах и при наличии сопутствующей патологии.

Таблица 1

Характеристика показателей ВСР у обследованных групп.

Группа Показатель Здоровые п=250 БА п=320 Достоверность различий

TPhr мсек2 3761,98 ±360,12 2311,82 ± 156,05 р= 0,001

VLFhr мсек2 766,77 ± 48,66 588,47 ±30,89 р= 0,001

LFhr мсек2 1161,62 ±91,04 832,53 ± 79,43 р= 0,007

HF,K мсек2 1495,52 ± 169,96 812,84 ±70,93 р= 0,001

LF/HFhr у.е. 1,52 ±0,11 2,14 ± 0,14 р= 0,001

IChr у.е. 2,74 ±0,17 5,02 ± 0,42 р= 0,001

SNCAhr у.е. 2,08 ±0,17 1,82 ±0,15 р>0,05

У больных с неаллергическим вариантом патогенеза значения 1Сня=8,96 ± 2,52 у.е., 8ЫСАт=3,05 ±1,39 у.е., иТНРнк= 4,32 ± 1,5 у.е. были достоверно (р<0,034) выше, чем у больных БА с аллергическим вариантом (соответственно 4,52 ±0,57 у.е., 1,67 ±0,14 у.е., 1,95 ±0,19 у.е.).

Наличие у больных БА нервно-психического механизма патогенеза характеризовалось достоверным (р<0,048) уменьшением общей мощности спектра колебаний, активности надсегментарного, симпатического и парасимпатического контуров регуляции СР. Однако при НПМП имелись более высокие значения иТНГнл- 2.68 ±0,27 у.е. и 1Сцк-7,24 ± 1,03 у.е. (р<0.011) при низких значениях БЫСАця - 1,52 ± 0,17 у.е., по сравнению с группой больных БА, у которых этот механизм не был выявлен, что свидетельствует об активной роли центральных структур в формировании НПМП.

У больных БА с гормональной зависимостью удалось установить, что значение общей мощности спектра колебаний ( ТРт*=1170 ±189,1 мсек2) и активности надсегментарного контура регуляции ( УЬРцц=330,9 ±36,03 мсек2) были достоверно ниже, чем у больных БА без гормональной зависимости (соответственно 2452 ±183,2 и 606 ±35,69 мсек2, р<0,012), что свидетельствовало о недостаточности у них гормональной регуляции. Однако обращало на себя внимании, что на фоне смещения симпато-вагусного баланса в сторону симпатикото-нии, у больных БА с гормональной зависимостью имелась также недостаточность высших вегетативных центров регуляции СР, подтверждающаяся более низкими у них значениями 1Сня (4,8 ± 1,04 у.е.) и БЫСАця (1,72 ± 0,3 у.е.).

При анализе данных вариабельности САД и ДАД существенных различий между группами здоровых и больных БА выявить не удалось. Отмечалось лишь достоверное уменьшение ЬРё (4,86 ± 0,37 мм Щ2) и ЬР/ИРё (4,48 ± 0,23 у.е.) у больных БА по сравнению со здоровыми лицами (6,72 ± 0,72 мм Щ2 и 5,52 ± 0,26 у.е., р<0,014). Установлено, что у больных БА на вариабельность артериального давления наиболее значительно влияло наличие гормонозависимого варианта патогенеза. Было отмечено, что у больных БА с гормональной зависимостью имелись достоверно (р<0,04) низкие значения Юз (4,35 ± 0,99 у.е.) и

^ (7,26 ± 1,08 у^.) и высокие значения HFs (11,23 ± 4,08 мм Hg2) и HFd (2,32 ± 0,76 мм Щ2), чем у больных БА без гормональной зависимости, что является отражением недостаточности коркового контура регуляции сосудистого тонуса у больных БА с гормональнозависимым механизмом патогенеза.

Анализ индивидуальных значений показателей вариабельности СР, САД и ДАД показал, что значения параметров имеют широкий диапазон колебаний, что свидетельствует о нейровегетативной гетерогенности как здоровых, так и больных БА.

Разделив обследованных лиц (по значению симпатовагусного баланса) на подгруппы в зависимости от типа вегетативной регуляции СР и АД, было установлено, что как у здоровых, так и больных БА преобладали лица с нормотони-ческим типом регуляции сердечного ритма и артериального давления. Вместе с тем у больных БА число лиц имеющих симпатикотонический тип регуляции СР было в 2 раза больше, чем имеющих парасимпатикотонический тип регуляции. Что касается регуляции артериального давления, то у больных БА отмечена несколько иная закономерность. Было установлено, что у больных БА число лиц, имеющих парасимпатикотонический тип регуляции САД было в 1,5 раза больше, чем с симпатикотоническим, а в регуляции ДАД это соотношение доходило до 2,5 (рис.1). У практически здоровых лиц соотношение между числом лиц с симпатикотоническим и парасимпатикотоническим типом регуляции, как сердечного ритма, так и артериального давления равнялось 1:1.

□ Ваготоники ВНормотоники ■ Симпзтотоники

Рис. 1. Распределение обследованных лиц по типам вегетативной регуляции.

Установлено, что изменения параметров нейровегетативной регуляции СР и АД у здоровых и больных БА определялись типом вегетативной регуляции. Отмечено, что от группы с ваготонией к группе с симпатикотонией у здоровых и больных БА нарастали значения ЬР, ЬР/ИР, 1С, 8КСЛ и снижалось значение ИР в регуляции, как сердечного ритма, так и артериального давления.

Наиболее интересным оказался факт взаимоотношения ЬР/ИР в регуляции сердечного ритма и артериального давления. Было установлено, что в обеих группах имелось одинаковое взаимоотношение: ЬР/ИРИЯ < Ц/ИРк < ЬР/ИРё, что свидетельствует о более важной роли симпатического контура в регуляции сосудистого тонуса над регуляцией СР. Однако у больных БА, по сравнению со здоровыми лицами, высокое значение ЬР/ИРИЯ (2,18 ± 0,14 у.е.) и низкие значения ЬР/ИРк (2,62 ± 0,17 у.е.) и ЬР/ИРё (4,48 ± 0,23 у.е.), являются отражением нейровегетативной (симпатовагусной ) сердечно-сосудистой диссоциации, которая имеет патофизиологическое значение для больных БА.

Анализ барорецепторной чувствительности (ВЯ) показал, что у больных БА она составила 12,5б±0,55 мсек/мм И и была достоверно (р=0,001) ниже, чем у здоровых лиц (15,82+0,78 мсек/мм Щ). При этом у больных БА она достоверно уменьшалась с нарастанием тяжести течения заболевания, активностью воспалительного процесса в бронхах, при наличии НПМП, сопутствующих заболеваний, от группы лиц с ваготоническим к группе лиц с симпатикотониче-ским типом регуляции. Установлено, что изменения ВЯ в зависимости от кли-нико-патогенетического варианта заболевания и наличия гормональной зависимости были недостоверными (р>0,05).

При анализе длительности интервала рТ достоверных различий между его значением у здоровых (0,376+0,0016 сек) и больных БА (0,376+0,0021 сек) установить не удалось (р>0,05). Однако у больных БА длительность рТ увеличивалась с тяжестью течения, фазой воспалительного процесса и у больных с ва-готоническим типом регуляции. Наличие НПМП, гормональной зависимости, а также клинико-патогенетический вариант заболевания существенного влияния на длительность рТ не оказывали.

Исследование функционального состояния аппарата внешнего дыхания показало, что у больных БА имелась достоверно более низкая бронхиальная проходимость на всех уровнях бронхиального дерева (табл. 2).

Таблица 2

Характеристика состояния ФВД у обследованных групп, М±т.

Группа Здоровые БА Достоверность

Показатель п=74 п=311 различий

FEV, %% 108,42 ±1,58 84,1 ± 1,4 р = 0,001

PEF %% 105,19 ±1,94 86,12 ± 1,38 р = 0,001

FEF50 %% 96,34 ±2,61 58,6 ±1,67 р = 0,001

FEF75 %% 91,85 ±3,39 56,04 ±1,89 р = 0,001

Sgaw см. вод .er с-1 0,153 ±0,006 0,101 ± 0,0026 р = 0,001

Raw см вод ст л-1 с-1 2,24 ±0,11 3,27 ±0,11 р =0,006

При этом у больных БА изменения ФВД нарастали с тяжестью течения заболевания, активностью воспалительного процесса, при наличии сопутствующих заболеваний, НПМП, у больных с гормональной зависимостью. Наиболее интересной оказалась зависимость бронхиальной проходимости от типа вегетативной регуляции. Было установлено, что только у больных БА значения бронхиальной проходимости у лиц с ваготоническим ( FEVj=81,4%) и симпатикото-ническим ( FEVj=80,7 %) типом регуляции были достоверно (р<0,048) ниже, чем у лиц с нормотоническим ( FEV] =89,1 %) типом регуляции.

Анализ структуры межсистемных корреляционных связей выявил, что у больных БА их число оказалось в 6 раз больше, чем у здоровых лиц, что свидетельствует о жесткости системы регуляции. При этом наиболее интересным оказалось, наличие в обеих группах положительной связи между LFHR И НРнк (у здоровых - г=0,35, р=0,001, у больных БА - г=0,30, р=0,001), отражающей си-нергический характер взаимоотношения между симпатическим и парасимпатическим контурами регуляции. Кроме того, у больных БА установлены корреляционные связи BR с параметрами ФВД: FEVi (r=0,28), PEF (г=0,21), FEF50 (г=0,24), FEF75 (г=0,23, р=0,001), что указывает на связь нарушений бронхиальной проходимости с нарушением барорецепторной чувствительности. При анализе корреляционных связей между показателями ЭКГ и параметрами, характе-

ризующими ФВД у здоровых лиц, были установлены слабые прямые связи QT с FEV) (г=0.31 ;р=0.011) и FEF50 (г=0.27;р=0.027), что соответствует улучшению бронхиальной проходимости при ваготонии. У больных БА эти связи носили диаметрально противоположный характер, причем при увеличении QT отмечено снижение FEF50 (г=-0,20; р=0,006) и увеличение бронхиального сопротивления (г=0,24;р=0,001), что позволило предположить наличие у больных БА кар-диореспираторной диссоциации. Установлено, что у больных БА число корреляционных связей между параметрами ФВД и параметрами ВСР и ВДД было в 8 раз больше, чем у здоровых лиц. Причем большее число таких связей выявлялось с параметрами нейровегетативной регуляции сосудистого тонуса, что характеризует наличие сосудистого компонента в патогенезе нарушений бронхиальной проходимости. Было установлено, что даже такие параметры, как степень обструкции, характер обратимости и выраженность бронхоспазма имели у больных БА тесные связи с параметрами ВСР и ВАД (рис 2).

отрицательные

Рис. 2. Характеристика связей между параметрами ФВД и ВСР, ВАД.

Наличие тесных взаимосвязей между параметрами нейровегетативной регуляции СР, АД и параметрами ФВД свидетельствует о единстве нейровегетативной регуляции кардиореспираторной системы. Учитывая этот факт, был проведен анализ возможности расчета показателей бронхиальной проходимости исходя из данных нейровегетативной регуляции. Использование метода

регрессионного анализа позволило на основании данных ВСР, ВДД, характеристик длительности кардиоцикла вывести формулы для косвенной оценки:

РЕУ,%= 49,46 + 0,392 х - 2,484 х иТН^ + 0,00806 х УЬРна- 0,423 х

+ 0,129 х САД (Я2=0,21; Р=13,48; р<0,001; п=231);

РЕР5о%= 17,93 + 0,498 х ЬРпв - 3,51 х 1ЛУНРнк+ 0,0099 х УЬРШ- 0,432 х № + 0,138 х САД (Я2=0,23; Р=14,46; р<0,001; п=231);

11а\у= - 4,67 - 0,023 х ЬРп5 - 0,021 х САД + 69,1 х <31^" + 0,09 х и/НРс! + 14,99 х С^"* 0,044 х ЧСС (К2=0,31; Р=11,61; р<0,001; п=145).

Исследование вегетативной реактивности и вегетативного обеспечения деятельности оценивали с помощью функциональных тестов (табл. 3).

Таблица 3

Характеристика проведенных функциональных тестов.

Группа Пробы Здоровые БА Всего

Ингаляция Беротека 36 137 173

Ингаляция Атровента 33 7 40

6 дыханий 106 63 169

12 дыханий 102 62 164

Пассивный ортостаз 31 23 54

Ингаляция дистиллир. Воды 6 11 17

Итого 314 303 617

Проба с ингаляцией беротека выявила у здоровых и больных БА достоверное (р<0,05) улучшение бронхиальной проходимости, повышение САД (на 6-8%) и ДАД (на 5-8%), удлинение интервала QT (на 1-2 %). Однако у здоровых лиц FEV возрастал всего на 4,8±1,17%, а у больных Б А на 20,2±1,98%. Изменения нейровегетативной регуляции при этом оказались минимальными. Объяснением этому является наличие двух вариантов ответа на тест: симпатического и парасимпатического, которые встречались у здоровых соответственно в 58% и 42%, а у больных БА 50% и 50% случаев и тем самым нивелировали Примечание: * - нормированные значения LFs, **-длительности интервалов QR и QT в секундах.

реакцию вегетативной нервной системы, так как она определялась исходным типом вегетативной регуляции и была направлена в сторону нормотонии. Обращала на себя внимание, что наибольший прирост бронхиальной проходимости был у больных БА с исходной ваготонией (51,9%) и симпатикотонией (72,3%) и достоверно отличался от лиц с нормотонией (31,3%, р<0,041). В ходе исследования не удалось выявить изменения ВЯ, что связано с тем, что в обеих группах в равной степени было отмечено как её увеличение, так и еб уменьшение.

Проба с ингаляцией Атровента оказывала влияние на все контуры регуляции СР и АД, но эти изменения были недостоверными (р>0,05). При этом симпатический ответ был установлен у 67% здоровых и 14% больных БА. У остальных ответ был расценен как парасимпатический. Обращало на себя внимание, что наиболее значительно увеличивалась активность вагусного контура регуляции СР и АД у больных БА (р<0,034). Ингаляция атровента не изменяла длительности интервала рТ и барорецепторную чувствительность, что является отражением отсутствия их зависимости от парасимпатического контура регуляции.

Проба 6 дыханий в минуту характеризовалась активацией всех контуров регуляции СР и АД с резким смещением симпатовагусного баланса в регуляции СР и АД в сторону симпатикотонии как у здоровых, так и больных БА. При этом ответ на тест был расценен как симпатический у 96% здоровых и 98% больных БА. При анализе вегетативной реактивности наибольший интерес вызывала динамика симпатовагусного баланса (ЬР/ИРИЯ), активности коркового (1СИЯ), симпатического (ЬРпИЮ) и парасимпатического контуров (ИР1Ж) регуляции сердечного ритма. Наиболее значительный прирост ЬИ/ИРИК(1917%), 1СИЯ (1136%), ЬРПня (139%) был отмечен у практически здоровых лиц. У больных Б А наоборот изменения их были минимальными (соответственно 814%, 480%, 63%), что может быть расценено как проявление симпатической недостаточности. Вместе с тем, характер изменения у больных БА (наибольший процент прироста) позволяет предположить гиперергическую (или сдерживающую) реакцию достаточно сильного вагусного контура регуляции.

Анализ длительности QT показал, что у здоровых лиц она достоверно укорачивалась (р<0,05). У больных БА, несмотря на имеющуюся симпатизацию, длительность QT оставалась без изменения.

Несколько неожиданной оказалась динамика барорецепторной чувствительности. В обеих группах в ответ на тест 6Д она достоверно (р=0,001) увеличивалась по сравнению с исходным состоянием у здоровых на 34,6 %, у больных на 35,3 %. Такая парадоксальная реакция BR обусловлена большей (почти в 2 раза) степенью прироста в ответ на тест активности симпатического контура в регуляции СР (ЬРня), чем в регуляции САД

Во время теста 12Д во всех группах отмечено достоверное снижение активности падсегментарного, симпатического, центрального контуров регуляции и повышение активности парасимпатического контуров регуляции СР, САД и ДАД. Наиболее характерным признаком данной пробы явилась динамика LF/HF, которая характеризовалась нарастанием парасимпатикотонии как в регуляции СР, так и артериального давления. При анализе индивидуального ответа на функциональный тест было отмечено, что реакция носила парасимпатический характер у 97% больных и у 85% здоровых (х2=9,72; р=0,008). О характере вегетативной реактивности судили по степени изменения показателей в ответ на функциональный тест. При однонаправленном изменении каждого из показателей достоверные различия в группах были выявлены только по динамике Н^п^, ЦТНРнк, Юнк, БЫСАз- Наиболее значительные отклонения этих показателей (соответственно 303%, - 69,2%, - 68,9%, 170,2%) были выявлены в группе больных БА, у которых имелся достоверно низкий уровень

Несколько противоречивым оказалось изменение длительности интервала QT. Вместо ожидаемого удлинения, во всех группах было выявлено достоверное укорочение QT.

Что касается барорецепторной чувствительности, то ее реакция также оказалась парадоксальной. Вместо ожидаемого при парасимпатизации увеличения BR, было отмечено ее уменьшение у здоровых на 12,4 % и у больных БА на 13,8 %. При этом у здоровых лиц различия носили достоверный характер

(р<0,05). Объяснением такой парадоксальной реакции может быть различной степени выраженность прироста симпатической активности в регуляции сердечного ритма и артериального давления. Реакция сосудов была более значительной, что и объясняет причины парадоксальной барорецепторной чувствительности.

Проведение пассивной ортостатической пробы показало, что у подавляющего числа обследованных лиц реакция на воздействие носила симпатический характер (у здоровых лиц он выявлялся в 90% случаев, а у больных БА в 83%). Проба вызывала активизацию всех (за исключением парасимпатического контура регуляции СР) контуров регуляции сердечного ритма, систолического и диастолического артериального давления. Однако степень изменения параметров была различной у здоровых и больных БА. Был отмечен менее значительный прирост симпатической составляющей в регуляции сердечного ритма (14,75%) и артериального давления (545%) на первой минуте ортостаза у больных БА по сравнению со здоровыми лицами (154%, 819% соответственно), отсутствие нарастания их активности или даже падение к 10 минуте теста. Это является отражением низкой симпатической реактивности и недостаточности вегетативного обеспечения деятельности по симпатическому контуру у больных БА.

Анализ барорецепторной чувствительности показал, что в обеих группах на 1-ой минуте ортостатического теста она достоверно снижалась на 35% у здоровых лиц и 31% у больных Б А и сохранялась низкой не только на 10 минуте, но и после возвращения в горизонтальное положение. Это обусловлено более значительным воздействием ортостаза на сосудистый компонент бароре-цепторной чувствительности.

Анализ длительности интервала рТ показал, что в ответ на ортостатиче-ское воздействие в обеих группах она достоверно укорачивалась по сравнению с фоновым значением, как на 1-ой (на 5% у здоровых и 6% у больных БА), так и, особенно, на 10-ой минуте ортостаза (на 7% у здоровых и 9% у больных БА).

Результаты проведенных исследований показали, что реакция здоровых лиц на функциональные тесты отличается от реакции больных БА. Это легло в основу разработки диагностических критериев, позволяющих при проведении массовых скрининговых исследований с применением функциональных тестов выделить группу лиц, сходно реагирующих с больными БА на тесты, которая нуждается в дополнительном обследовании для уточнения диагноза БА.

Использование метода дискриминантного анализа показало, что при пробе 12 дыханий в минуту диагностическая формула выглядит следующим образом:

012= 0,00064 х НРБ* + 0,00128 х НРЖЭ - 0,0024 х ТРэО - 0,00172 х У1ЛЪО + 0,03355 х ЯЛ^О + 0,00172 х БЫСАзО - 0,00235 х 1СсЮ.

Применение решающего диагностического правила для Б: здоровые < 0,43 < лица, сходно реагирующие с больными БА, позволяет проведение дифференциального диагноза между этими группами (А.=0,69, р=0,003).

При пассивной ортостатической пробе эта формула расчета выглядит следующим образом: 00[тго= 0,144 х рИ^БЗ* - 0,155 х ДАДОЗ. Применение решающего диагностического правила для О0[гго: лица, сходно реагирующие с БА < -1,62 < здоровые позволяет провести скрининг-диагностику между этими группами ( Л,=0,75,р=0,0012).

В ходе провокационного теста с ингаляцией дистиллированной воды было установлено, что на первую ингаляцию у больных БА и здоровых лиц имелся отчетливый парасимпатический ответ нейровегетативной регуляции СР без изменения . Дальнейшая ингаляция дистиллированной воды у здоровых лиц показала, что независимо от характера ответа парасимпатического контура регуляции СР (увеличение или уменьшение) имелась однонаправленная реакция симпатического контура регуляции (увеличение), которая не сопровождалась изменением параметра РЕУ|. У больных БА, давших отрицательный ответ на тест, изменения парасимпатического и особенно симпатического контура регу-

Примсчание: 'индекс Б означает процент изменения показателя на тест 12 дыханий в минуту, индекс БЗ означает процент изменения показателя на ортостатический тест.

ляции СР были аналогичны изменениям их у здоровых лиц. В том случае, когда тест был расценен как положительный (имелось падение FEV| на 20% от исходного) было отмечено в ходе теста снижение активности симпатического контура регуляции. Было показано, что изменение FEV] идет параллельно с изменением но в разные стороны при положительном и отрицательном тесте (рис. 3 и 4). При этом бронхоконстрикторная реакция обусловлена имеющейся симпатической недостаточностью.

Для выявления механизмов, определяющих функционирование кардиорес-пираторной функциональной системы в целом использована технологии системных реконструкций (COMOD - технология), обеспечивающая построение моделей системных механизмов и состояний. На примере базы данных, включающей 206 параметров, было показано, что система регуляции у больных БА является жесткой, что доказывалось большим (27897), чем у здоровых лиц

Рис. 3. Взаимоотношение между при отрицательном тесте.

Рис.4. Взаимоотношение между FEV] и LF/HFhr при положительном тесте.

- V

Рис. 5. Модели системных механизмов для особой вершины 1Л7НРццу практически здоровых лиц (А) и больных бронхиальной астмой (Б).

(16980) числом парных связей, возникающих между параметрами, а также большей (0,318), чем у здоровых (0,288), плотностью графов связей. Наличие в полученных моделях системных механизмов (рис. 5) параметров, отражающих состояние аппарата внешнего дыхания, нейровегетативной регуляции СР и АД, свидетельствует об общности нейровегетативной регуляции кардиореспиратор-ной функциональной системы. В ходе выполнения функциональных тестов была отмечена значительная перестройка системы регуляции, как у здоровых, так и больных БА. Однако характер динамики числа и атрибутов парных связей в обследованных группах при выполнении функциональных проб позволяет говорить, что менее значительное уменьшение числа связей в ответ на функциональные тесты у больных БА является отражением ригидности системы регуляции (рис. 6).

üj-20 о

3-40

J-60 в4

-80

мач м щ !МЫЙ пол< два OTPI ця ш монВвЛ '

-55,8 .и д -58,9 -6,5 "51-4 -22,5 -50 -44,7

Рис. 6. Динамика числа связей в ответ на функциональные тесты.

С помощью COMOD- технологии установлены системные роли показателей кардиореспираторной системы. 165 параметров из 206 являются особыми вершинами, обеспечивающими идентификацию характерных механизмов внутрисистемных взаимодействий. К ним относятся параметры, характеризующие нейровегетативную регуляцию СР и АД, механизмы воспаления в бронхах, иммунологический статус, гормональный статус и другие. Другие 39 параметров (в том числе параметры бронхиальной проходимости) наделены меньшей системной ролью и только обеспечивают механизмы, обусловленные особыми вершинами. Каждая особая вершина порождает уникальную модель системных механизмов , обладающую 4-мя эталонными моделями состояний и, соответст-

венно, было построено 660 разнообразных моделей. Анализ только части из них (20-ти) показал, что у больных БА нарушения нейровегетативной регуляции КРС выявляются на организменном, органном и рецепторном уровнях.

При этом все модели можно разделить на две принципиальные группы: характеризующиеся минимальными нарушениями бронхиальной проходимости и те, при которых имеются более значительные нарушения бронхиальной проходимости (табл. 4).

Таблица 4

Характеристика моделей заболевания полученных с использованием

технологии системных реконструкций.

С минимальными нарушениями ФВД Со значительными нарушениями ФВД

Синдром повышенной активности высших вегетативных центров Синдром недостаточности высших вегетативных центров

Синдром - корково-подкорковой диссоциации с преобладанием активности подкорковых механизмов Синдром корково-подкорковой диссоциации с преобладанием активности корковых механизмов

Синдром высокой подкорковой активности с высокой реактивностью (высокая активность надсегментарно-го контура регуляции) Синдром высокой подкорковой активности с низкой реактивностью (низкая активность надсегментарного контура регуляции)

Синдром низкой подкорковой активности с высокой реактивностью (высокая активность надсегментарного контура регуляции) Синдром низкой подкорковой активности с низкой реактивностью (низкая активность надсегментарного контура регуляции)

Абсолютная симпатикотония Относительная симпатикотония

Относительная ваготония Абсолютная ваготония

Абсолютная барорецепгорная гиперчувств ительность Относительная барорецепгорная гиперчувствительность

Относительная барорецепгорная недостаточность Абсолютная барорецепторная недостаточность

Синдром укороченного ОТ Синдром удлиненного

Синдром нормального ОТ с высокой симпатической активностью Синдром нормального ОТ с низкой симпатической активностью

В результате анализа было установлено, что наличие нарушений регуляции на подкорковом, надсегментарном, симпатическом уровне регуляции сердечного ритма, симпатическом уровне регуляции систолического артериально-

го давления и длительности интервала рТ являются маркерами более значительного нарушения бронхиальной проходимости.

Каждая из описанных моделей имеет уникальную структуру отношений, характерный набор показателей и их значений и отражает систему физиологических и патофизиологических механизмов свойственных определенной группе пациентов.

Коррекция нарушений нейровегетативной регуляции КРС была проведена в ходе курсового лечения дыхательным тренингом с использованием биологической обратной связи и тренировкой дыхания с положительным осциллятор-ным экспираторным давлением. Оба метода обладали вегетотропным эффектом, который зависел от исходного типа вегетативной регуляции. Наиболее значительный эффект был отмечен у лиц с исходной ваготонией и симпатико-тонией и был направлен в сторону иормотонии. При этом отмечалось улучшение показателей бронхиальной проходимости. Таким образом оба метода оказывали гармонизирующий эффект на состояние нейровегетативной регуляции кардиореспираторной системы у больных БА и здоровых лиц.

Выводы

1. У больных БА вариабельность сердечного ритма характеризуется снижением активности надсегментарного, симпатического и парасимпатического контуров регуляции, которое связано с тяжестью течения и фазой заболевания, наличием нервно-психического или гормонозависимого механизма патогенеза, а также сопутствующими заболеваниями. Взаимоотношение между симпатическим и парасимпатическим контуром регуляции носит синергический характер.

2. У больных БА тяжелого течения (получающих таблетированные глюкокорти-коиды) обнаружена недостаточность коркового контура регуляции сосудистого тонуса. Регуляция артериального давления у них осуществляется преимущественно за счет автономного (парасимпатического) контура регуляции.

3. Для больных БА характерно снижение барорецепторной чувствительности, которое зависит от тяжести течения и фазы заболевания, наличия нервно- пси хического и гормонозависимого механизма патогенеза. Наличие нарушений барорецепторной чувствительности сопровождается более значительными нарушениями бронхиальной проходимости.

4. У больных БА степень нарушений бронхиальной проходимости связана с типом вегетативной регуляции. Наиболее значительные нарушения бронхиальной проходимости отмечаются у больных БА с ваготонией или симпатико-тонией вне зависимости от того являются они абсолютными или относительными.

5. Использование анализа вариабельности сердечного ритма и артериального давления объективизирует состояние вегетативной нервной системы у больных БА. Ухудшение показателей бронхиальной проходимости сопровождающееся снижением показателей вариабельности сердечного ритма и артериального давления отражает единство системы нейровегетативной регуляции кардиореспираторной системы.

6. Степень обструктивных нарушений и характер обратимости на ингаляцию беротека связаны с параметрами вариабельности сердечного ритма и артериального давления. Наличие у больных БА симпатовагусной диссоциации в регуляции сердечного ритма и артериального давления сочетается с более значительными нарушениями бронхиальной проходимости. Анализ показателей вариабельности сердечного ритма и артериального давления позволяют косвенно оценить состояние бронхиальной проходимости у больных БА.

7. Использование технологии системных реконструкций позволило построить модели регуляции кардиореспираторной системы у больных БА. Установлено, что нарушения регуляции сердечного ритма на подкорковом, надсегментар-ном, симпатическом уровне, а также нарушения регуляции артериального давления и барорецепторной чувствительности на симпатическом уровне сочетаются с более выраженными обструктивными нарушениями бронхиальной проходимости у больных БА.

8. Проведение пассивной ортостатической пробы выявило у больных БА наличие недостаточности вегетативного обеспечения деятельности по симпатическому контуру регуляции.

9. Использование функциональных тестов (ингаляция беротека, атровента, дистиллированной воды, 6 и 12 дыханий в минуту) позволило установить недостаточность симпатического звена регуляции кардиореспираторной системы у больных БА, которая нуждается в коррекции медикаментозными и немедикаментозными методами.

10.У больных БА система регуляции кардиореспираторной системы становится по сравнению со здоровыми лицами более жесткой и ригидной, что свидетельствует о формировании у них нейрореспираторного синдрома.

11.Включение в комплексную терапию больных БА немедикаментозных методов коррекции вегетативного статуса (дыхательного тренинга с использованием биологической обратной связи и дыхание с положительным экспираторным осцилляторным давлением, Flutter) способствует гармонизации симпатовагус-ных взаимоотношений у больных БА, и тем самым позволяет улучшить бронхиальную проходимость.

Практические рекомендации Использование комплексного анализа вариабельности сердечного ритма и артериального давления у больных БА может быть рекомендовано для оценки состояния кардиореспираторной системы, ее нейровегетативной регуляции, определения состояния барорецепторной чувствительности и косвенной оценки состояние бронхиальной проходимости.

Включение в комплексное обследование функциональных тестов (6, 12 дыханий в минуту, ингаляции дистиллированной воды) может быть использовано для раннего выявления недостаточности ВНС, а пассивной ортостати-ческой пробы для выявления недостаточности вегетативного обеспечения деятельностью.

1.

2.

3. Применение при скрининговых исследованиях функциональной пробы 12 дыханий в минуту и пассивной ортостатической пробы с оценкой параметров вариабельности сердечного ритма и артериального давления позволят выделить группу лиц, нуждающихся в дополнительных исследованиях у пульмонолога для исключения диагноза БА.

4. Использование методов немедикаментозных коррекции вегетативного статуса (дыхательного тренинга с использованием биологической обратной связи и дыхание с положительным экспираторным осцилляторным давлением, Flutter0) целесообразно и эффективно в комплексном лечении больных БА, на этапе реабилитации с целью более быстрой коррекции бронхообст-руктивного синдрома.

5. Анализ вариабельности сердечного ритма и вариабельности артериального давления может быть использован при подборе терапии у больных БА, особенно при наличии сопутствующей патологии.

6. Использование функциональной пробы с ингаляцией фенотерола / атровента с оценкой параметров вариабельности сердечного ритма и вариабельности артериального давления целесообразно для определения чувствительности больных БА к этим ингаляционным бронхолигическим препаратам и обоснованности их назначения.

7. Использование р агонистов наиболее показано больным бронхиальной астмой с низкой активностью симпатического контура регуляции (абсолютной ваготонией и относительной симпатикотонией). Использование Атровента может быть рекомендовано больным БА с сопутствующей патологией, так как он не влияет на QT, барорецепторную чувствительность и симпатический контур регуляции.

8. Анализ вариабельности сердечного ритма и вариабельности артериального давления может быть использован для оценки эффективности проводимой терапии и контроля состояния пациента, а анализ суммарной ЭКГ для оценки побочных действий препаратов, используемых в терапии больных БА.

Список основных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Марченко В.Н. Изменения нервной системы в патогенезе обструкции воздухоносных путей.// В кн. "Механизмы обструкции бронхов"УПод ред. проф. Г.Б. Федосеева. - СПб.- "Медицинское информационное агентство", 1995.-С.191-215.

2. Марченко В.Н., Трофимов В.И., Качанова Т.Л. Особенности формирования функциональной системы регуляции вегетативного гомеостаза у больных бронхиальной астмой. // "Актуальные проблемы пульмонологии": Матери-риалы симпозиума. - Минск. - 1 995- С. 110-113.

3. Марченко В.Н., Лотоцкий А.Ю., Ловицкий СВ. Роль изменений нервной системы в патогенезе обструкции бронхов у больных бронхиальной астмой.// В кн. "Бронхиальная астма". / Под ред. Г.Б.Федосеева. - СПб.: "Медицинское информационное агентство, 1996. - С.78-83.

4. Марченко В.Н. Выраженный холинэргический вариант у больных бронхиальной астмой. //В кн. "Бронхиальная астма"./ Под ред. Г.Б. Федосеева. -СПб.: "Медицинское информационное агентство, 1996. - С. 174—177.

5. Марченко В.Н. Лечение выраженного холинэргического варианта.// В кн. "Бронхиальная астма"./ Под ред. Г.Б.Федосеева. - СПб.: "Медицинское информационное агентство", 1996 — С.396-399.

6. Марченко В.Н., Трофимов В.И., Качанова Т.Л., Андреев С.А. Кардиорес-пираторная синхронизация при проведении пассивной ортостатической пробы у больных бронхиальной астмой.// Пульмонология: Прил. - 1996. -Т.6,-Реф. 114.

7. Андреев С.А., Воронов И.Б., Марченко В.Н., Зимин А.Л. Влияние ингаляции фенотерола на кардиореспираторный паттерну больных бронхиальной астмой. // Пульмонология: Прил. - 1996. - Т.6, - Реф. 3.

8. Назарова О.А., Марченко В.Н., Щукина Т.В., Трофимов В.И., Ревенко А.А. Влияние ингаляции "Атровента" на состояние кардиореспираторного паттерна". // Пульмонология: Прил. - 1997. -Т.7, - Реф. 83.

9. Марченко В.Н., Лотоцкий А.Ю., Ловицкий СВ. Участие нервной системы в формировании воспаления бронхов и легких. // В кн. «Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия». /Под ред. Г.Б. Федосеева. СПб: пНорд-мед-издат",1998. -С.410-428.

Ю.Федосеев Г.Б., Емельянов А.В., Лшщов А.Е., Лотоцкий А.Ю., Ловицкий СВ., Марченко В.Н., Минеев В.Н., Немцов, Петрова М.А., Синицына Т.М., Тотолян А.А., Трофимов Роль биологических дефектов в развитии бронхиальной астмы. //Ученые записки СП6ГМУ.-1998- Т.У.- № 1 - С.41-45.

П.Федосеев Г.Б., Емельянов А.В., Линцов А.Е., Лотоцкий А.Ю., Ловицкий СВ., Марченко В.Н., Минеев В.Н., Немцов, Петрова М.А., Синицына Т.М., Тотолян А.А., Трофимов Биологические дефекты - основа развития бронхиальной астмы. // Аллергология. -1999.-№1.- С.13-16.

12.Марченко В.Н., Трофимов В.И., Носкин Л.А., Пивоваров, Чащин А.В., Александрии В.А., Ланда СБ. Спектральный анализ вариабельности сердечного ритма и артериального давления у больных бронхиальной астмой У/Пул ьмонология: Прил. - 1999. - Т.9, - Реф. 1.101.

1 З.Марченко В.Н., Трофимов В.И., Пивоваров В.В., Чащин А.В., Ланда СБ., Носкин Л.А. Новая методика исследования вегетативных нарушений при бронхо-легочных заболеваниях. //"Новые медицинские технологи в здравоохранении и медицинском образовании": Материалы научно-методической конференции СПбГМУ.- СПб.- 1999- С.54-56.

Н.Трофимов В.И., Марченко В.Н., Кудинов А.Ю., Пивоваров В.В., Чащин

A.В., Носкин Л.А., Лотоцкий А.Ю., Александрии В.А. Нейровегетативные механизмы регуляции кардиореспираторной системы у больных бронхиальной астмой. //"Механизмы функционирования висцеральных систем": Материалы Международной конференции посвященной 150-летию И. П. Павлова. - СПб.- 1999.- С.369-370.

15.Федосеев Г.Б., Емельянов А.В., Лотоцкий А.Ю., Марченко В.Н., Минеев

B.Н., Немцов В.И., Петрова М.А., Сииицина Т.М., Тотолян А.А., Трофимов В.И., Шапорова Н.Л. Роль биологических дефектов в формировании и раз-

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ I БИБЛИОТЕКА I СПскрбург : ОЭ ГОР >*т ^

витии бронхиальной астмы и возможности преморбидной диагностики. //Вестник РАМН.- 2000 .-№12.- С.42- 44.

16.Марченко В.Н., Носкин Л.А., Пивоваров В.В., Трофимов В.И., Чащин А.В., Александрии В.А. Неинвазивное исследование артериального барорефлек-са методом дыхательных проб.//Сборник научных трудов, посвященный 100-летию кафедры факультетской терапии им. акад. Г.Ф. Ланга Санкт-Петербургского государственного медицинского университета.- СПБ.-2000.-С.68-70.

П.Марченко В.Н., Трофимов В.И., Александрии В.А., Синицина Т.М., Пивоваров В.В., Щукина Т.В. Роль вегетативных нарушений в патогенезе бронхиальной астмы. // Пульмонология: Прил. - 2000. - Т. 10, - Реф. 140

18.Трофимов В.И., Носкин Л.А., Петрищев Н.Н., Марченко В.Н., Пивоваров В.В., Меншутина М.А., Васина Е.Ю., Рогоза А.Н. Использование пассивной ортостатической пробы для оценки регуляции сердечно-сосудистой системы у больных бронхиальной астмой. // «Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой системы»: Материалы 4 научно-практической конференции.- М.- 2002.- С.299-304.

19.Марченко В.Н., Трофимов В.И., Пивоваров В.В., Носкин Л.А., Александрии В.А. Особенности вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы у больных бронхиальной астмой. //Сборник научных трудов, посвященный 100-летию кафедры факультетской терапии им. акад. Г.Ф. Ланга Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова СПб.- 2000- С.70-71.

20.Трофимов В.И., Марченко В.Н., Гвоздев Е.В. Возможности метода биологической обратной связи в комплексном лечении больных бронхиальной астмой.//Биологическая обратная связь.-2001,ТЗ.-№ 1.-С.9-13

21.Трофимов В.И.. Марченко В Н.. Александрии В.А., Ловицкий СВ., Шилова Н.Ю. Роль изменений функциональной нервной системы в патогенезе аллергических заболеваний.// Общая аллергология Т1. /Под редакцией Г.Б. Федосеева СПб.: «Норд-мед-издат», 2001. - С.405-423.

22.Пстрищев Н.Н., Трофимов В.И., Меншутина М.А., Марченко В.Н., Гирина М.Б., Васина Е.Ю., Дидур М.Д., Савич А.В., Гвоздев Е.В., Носкин Л.А., Пивоваров В.В. Особенности вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы у больных бронхиальной астмой и здоровых лицУ/Медицинский академический журнал: Прил. №1.- 2001,№1,- С.45-46.

23.Петрищев Н.Н., Меншутина М.А., Марченко В.Н., Гирина М.Б., Трофимов В.И.. Васина Е.Ю., Дидур М.Д., Савич А.В. Новый подход к изучению ней-ровегетативной регуляции регионарного кровотока и микроциркуляции. // Клиническая патофизиология. - 2001 ,№ 1. - С. 13-16.

24.Пивоваров В.В., Носкин Л.А., Марченко В.Н., Трофимов В.И., Чащин А.В., Александрии В.А. Барорефлекторная чувствительность у больных бронхиальной астмой. // Пульмонология: Прил. - 2001. - Т.11, - Реф. У.98.

25.Марченко В.Н., Монахов К.Н., Трофимов В.И., Полещук ВЛ., Носкин Л.А., Пивоваров В.В., Щукина Т.В. Динамика вегетативного гомеостаза при функциональных пробах. // Пульмонология: Прил. - 2001. - Т.11, - Реф. У.81.

26.Марченко В.Н., Трофимов В.И., Носкин Л.А., Пивоваров В.В. Вариабельность сердечного ритма и артериального давления у больных бронхиальной астмой.// Пульмонология: Прил. - 2001. - Т.11, - Реф. У82.

27.Дидур М.Д., Правосудов В.П., Ю.Н.Туркин, Марченко В.Н., О.Н.Титова Организация реабилитации больных бронхиальной астмой с позиций теории управления. //Ученыезаписки-2002, Т.1Х.-№4.-С. 68-71.

28.Марченко В.Н., Трофимов В.И., Носкин Л.А., Меншутина М.А., Пивоваров В.В., Гвоздев Е.В., Васина Е.Ю., Александрии В.А. Особенности регуляции сердечно-сосудистой системы у больных бронхиальной астмой при проведении пассивной ортостатической пробы //Пульмонология: Прил. - 2002. -Т.12,-Реф.УН.7б.

29.Трофимов В.И., Сметанкин А.А., Марченко В.Н., Сметанкина СИ., Гвоздев Е.В., Павлова Е.В., Ивановский Ю.В. Применение метода биологической

обратной связи в комплексном лечении пациентов с бронхиальной астмой.// Биологическая обратная связь.- 2002, №2.- С. 3-13.

30.Дидур М.Д., Марченко В.Н., Меншутина М.А., Игнатьев В.А., Титова О.Н., Сухнева Л.В., Павлова Е.В.. Динамика вегетативной регуляции в ходе дыхания через флаттерУ/ Биологическая обратная связь. - 2002, №2. - С.22

31.Марченко В.Н., Трофимов В.И., Александрии В.А., Носкин Л.А., Пивоваров В.В. Влияние функциональных проб на вариабельность сердечного ритма у больных бронхиальной астмой. //Пульмонология.- 2003,Vol 13.- № 6.-С.83-87.

32.Марченко В.Н. Трофимов В.И, Дидур М.Д., Адамова И.В., Синицина Т.М., Морозова А.В., Гвоздев Е.В. Роль автономной нервной системы в развитии гиперреактивности бронхов // Пульмонология: Прил. - 2003. - Т. 13, - Реф. VII.71

33.Марченко В.Н., Качалова ТЛ., Трофимов В.И. Механизмы нейровегета-тивные регуляции кардиореспираторной системы у больных бронхиальной астмой (БА) и здоровых лиц. // Пульмонология: Прил. — 2003. - Т. 13, — Реф. VII.70

34.Martchenko V.N. A spectral analysis of the Heart rate in bronchial asthma patients. //Conference on Global lung health and the 1995 annual meeting ofthe IUATLD. - Paris, 1995. -№ 316-PA11.

35.Martchenko V.N., Trophimov V.I., Sinitsyna T.M., Andreev S.A. Influence of ingalation Broncholytics on the cardiac-resperatory pattern state in asthmatic patientsV/The European Respiratory Journal, Abstracts ERS annual Congress Stockholm, 1996.- P0404.

36.Savich A.V., Martchenko V.N., Trophymov V.I., Didur M.D. Changes of heart rate variability in different types of breathing in patients with bronchial asthma (BA). // The European Respiratory Journal. - 2001. - Vol.18. - Suppl. 33. - 34s. - P329 (Abstracts 11 ERS Annual congress - Berlin, Germany, September 22 -26,2001)

37.Didur M.D., Sukhneva L.V., Martchenko V.N., Sinitcina T.M., Savich A.V. The effects of oscillating positive expiratoiy pressure on exercise-induced asthma (EIA). // The European Respiratory Journal. - 2001. - Vol.18. - Suppl. 33. -301s -302s. - P2000 (Abstracts 11 ERS Annual congress - Berlin, Germany, September 22 - 26,2001)

38.Didur M.D., Savich A.V., Sukhneva L.V., Martchenko V.N. The flutter influence on the heart rate variability. // The European Respiratory Journal. -2001. - Vol. 18. - Suppl. 33. - 462s. - P3081 (Abstracts 11 ERS Annual congress - Berlin, Germany, September 22 - 26,2001)

39.Didur M.D., Trophymov V.I., Martchenko V.N., Titova O.N., Turkin Y.N., Rudakov D.P., Sinitcina T.M., Effects of a pulmonary rehabilitation (PR) in outpatients with asthma. // The European Respiratory Journal. -2002. - Vol.20. -Suppl. 38. - 183s. - PI 174 (Abstracts 12 ERS Annual congress - Stockholm, Sweden, September 14-18,2002)

4O.Smetankin A., Gvozdev E., Trophymov V., Didur M., Martchenko V., Pavlova E.. The influence of breathing exercises with biofeedback on the autonomic nervous activities and pulmonary function in patients with bronchial asthma (BA). // The European Respiratory Journal. -2002. - Vol.20. - Suppl. 38. - 540s. - P3351 (Abstracts 12 ERS Annual congress - Stockholm, Sweden, September 14-18,2002)

Выражаю искреннюю благодарность за помощь и поддержку при выполнении диссертации сотрудникам кафедры и клиники госпитальной терапии СПбГМУ, Научно-исследовательского института пульмонологии при СПбГМУ, ООО «Интокс», кафедры А и ПУ СПбГЭТУ «ЛЭТИ», ЗАО «Биосвязь», кафедры физических методов лечения и спортивной медицины СПбГМУ.

04-1 4016

Актуальность темы.

Несмотря на существенный прогресс в понимании сущности заболевания бронхиальная астма (БА) остается одной из актуальных проблем современной пульмонологии.

Согласно данным Федосеева Г.Б. (1996) ее распространенность среди взрослого населения составляет около 3%, и продолжает расти во всех возрастных группах, причем за счет тяжелых, труднокурабельных форм (Чучалин А.Г. и др., 1992; Вельтишев Ю.Г., Святкина О.Б., 1995; Fanta Ch.H., 1989). При этом смертность от БА, по данным различных авторов, колеблется от 3,4 до 8,1%, а по материалам ВОЗ в мире ежегодно умирают от Б А 2 миллиона человек (Кахновский И.М. и др., 1996; Авдеев С.Н., Чучалин А.Г., 2000; Черняев

A.JL, СамсоноваМ.В., 2001).

Подходя к вопросу изучения БА с позиции теории функциональных систем (ФС), можно отметить, что человеческий организм - это сложная многофункциональная система, регуляция которой подчинена определенным законам и механизмам от взаимодействия которых зависит функционирование всего организма (Судаков К.В., 1987). В каждый данный момент времени деятельность организма определяет доминирующая в плане выживаемости и адаптации к внешней среде ФС (Анохин П.К., 1973).

В основе клинической картины БА находится бронхообструктивный синдром, полиморфный по механизму формирования, а отсюда и гетерогенность патогенеза БА при наличии однотипной клинической картины (Немцов

B.И., Качанова Т.Л., 1994; Немцов В.И., 1995). Доминирующей естественно является дыхательная система, которую в силу анатомической и функциональной взаимосвязи с сердечно-сосудистой системой (ССС) необходимо рассматривать в составе объединенной кардиореспираторной (КРС) (Дмитриева Н.В. и др., 1995).

Прогресс в изучении механизмов развития БА стал базой для разработки концепции патогенеза, согласно которой основу заболевания составляет аллергическое воспаление дыхательных путей (ДП) и связанная с ним гипере-рактивность бронхов к различным стимулам (Геппе H.A., 2001).

Как известно, успешность и эффективность работы эффекторной системы во многом определяется особенностями ее регуляции. Тем более что в документе «Бронхиальная астма - глобальная стратегия. Основные направления лечения и профилактики бронхиальной астмы», рекомендуется поиск патогенетических механизмов, обусловливающих «нейрогенный контроль над БА» (ВОЗ, 1996; 2002), а в материалах XXI конгресса по аллергологии БА названа нейрогенным заболеванием (Marone G., Triggiani М. et al., 2002). Известно, что регулирующими функциями обладают центральная (ЦНС) и вегетативная (ВНС) нервная системы, гуморально-медиаторная и иммунная системы (Акмаев И.Г., 1997). Дизрегуляция их является одним из патогенетических механизмов вегетозов и приводит к нарушению вегетативного обеспечения функционирования эффекторной системы в поддержании гомеостаза (Парцерняк С.А., 1999).

Интерес к изучению вегетативной регуляции у больных БА в настоящее время связан не только с пониманием процессов патогенеза (Barnes P.J., 1995), но и необходимостью данных исследований с точки зрения разработки новых подходов к терапии. «Прогресс в понимании нервных механизмов астмы может обеспечить новые терапевтические подходы в её лечении» (Joos G.F., 2000.).

В настоящее время БА рассматривается как гетерогенное заболевание, в патогенезе которого кроме аллергического воспаления определенную роль играют психоневрологические нарушения, тесное связанные с соматическими. Большое значение в патологии БА придается вегетативной дисфункции. Несомненно, важна роль вегетативной нервной системы в развитии гиперчувствительности и гиперреактивности бронхов (Сильвестров В.П. и др., 1998).

Соматогенно обусловленное расстройство регулирующего влияния нервной системы (НС) на БА создает порочный круг, способствуя углублению нарушений НС и ухудшению течения заболевания. Следовательно, своевременная диагностика синдрома вегетативной дистонии позволяет предотвратить возможность нежелательных осложнений (Каюмходжаева М.А., 1993).

Для больных БА характерен внутренний диссинхроноз - дезорганизация ритмов многих функций организма, который является пусковым механизмом развития приступов удушья (Маевский А.А., 1995).

Выраженная клиническая и патогенетическая гетерогенность больных БА определяет сложность выделения среди больных лиц, имеющих сходные характеристики болезни (Петрова М.А. и др., 1997).

Вместе с тем главным направлением в диагностике нарушений регуляции доминирующей ФС является выявление «основного звена» патогенеза вегето-за или «места слома» в системе регуляции, для чего целесообразна оценка функционирования всех систем организма с использованием системного анализа. Исследование межсистемного взаимодействия необходимо для понимания механизмов компенсации физиологических функций при выходе из строя механизмов саморегуляции ФС, что позволяет повысить качество диагностики, прогноза и лечения БА.

Цель исследования.

Изучить механизмы и особенности нейровегетативной регуляции кардио-респираторной функциональной системы у больных бронхиальной астмой, выявить нарушения в системе регуляции и разработать пути коррекции выявленных нарушений.

Задачи исследования.

1. Исследовать особенности вегетативной нервной регуляции сердечного ритма (СР), систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления у больных бронхиальной астмой с различными клинико-патогене-тическими вариантами (КПВ) течения заболевания, тяжестью течения и фазой заболевания.

2. Проанализировать состояние барорецепторной чувствительности у больных БА и оценить факторы на нее влияющие.

3. Изучить состояние аппарата внешнего дыхания у больных Б А в зависимоети от типа вегетативной регуляции.

4. Проанализировать кардиореспираторные взаимоотношения у больных БА, оценить функционирование мультипараметрической системы регуляции КРС и построить модели регуляции кардиореспираторной системы у больных БА.

5. Изучить вегетативную реактивность и вегетативное обеспечение деятельности организма у больных БА при проведении функциональных и провокационных проб.

6. Оценить возможность коррекции нарушений регуляции КРС у больных БА.

Научная новизна.

Впервые проведена комплексная оценка нейровегетативной регуляции кардиореспираторной функциональной системы у больных БА на организмен-ном, органном, рецепторном уровнях и определен ее жесткий и сложный (мультипараметрический) характер.

Впервые, при анализе вариабельности сердечного ритма, у больных БА выявлены нарушения его регуляции на центральном, подкорковом, надсег-ментарном и сегментарном уровне.

Впервые у больных БА неинвазивным методом оценена спонтанная и индуцированная барорецепторная чувствительность, выявлено ее снижение. Показана связь нарушений барорецепторной чувствительности с нарушением бронхиальной проходимости.

У больных БА с гормонозависимым вариантом заболевания впервые установлена недостаточность высших вегетативных центров регуляции сосудистого тонуса и установлена ее связь со степенью нарушений бронхиальной проходимости.

Синхронно проведенный анализ вариабельности СР и артериального давления (АД) впервые выявил нейровегетативную (симпатовагусную) диссоциацию в регуляции СР и сосудистого тонуса и установил связь нарушений нейровегетативной регуляции сердечного ритма (сердечный компонент) и сосудистого тонуса (сосудистый компонент) с нарушением бронхиальной проходимости.

Впервые показана гетерогенность нейровегетативной регуляции у больных БА и выявлены особенности функционирования КРС у больных с различным типом вегетативной регуляции. Показано наиболее значительное нарушение бронхиальной проходимости у больных с ваготонией и симпатикотони-ей.

Для оценки вегетативных нарушений регуляции впервые у больных БА использованы функциональные пробы (ингаляция беротека, ингаляция атро-вента, 6 дыханий в минуту, 12 дыханий в минуту, пассивная ортостатическая), которые позволили установить ригидность системы регуляции и выявить сниженную вегетативную реактивность и вегетативное обеспечение деятельности по симпатическому отделу вегетативной нервной системы (ВНС).

Впервые у больных БА оценено состояние нейровегетативной регуляции КРС в ходе выполнения провокационного теста с ингаляцией дистиллированной воды и показано, что изменения тонуса ВНС предшествуют реакции аппарата внешнего дыхания.

Впервые установлены тесные связи между параметрами нейровегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы и бронхиальной проходимостью, показана общность регуляции КРС и возможность косвенной оценки бронхиальной проходимости по данным анализа вариабельности сердечного ритма (ВСР) и вариабельности артериального давления (ВАД).

Впервые проведен анализ нейровегетативной регуляции КРС у больных БА с использованием научного метода реконструктивного анализа сложных систем и построены концептуальные модели заболевания. Установлены наиболее важные звенья системы регуляции. Показано, что использование технологии системных реконструкций позволяет прогнозировать не только характер ответа на функциональные тесты, но и путь по которому возможно развитие заболевания.

Впервые проведен анализ влияния отдельных немедикаментозных методов лечения на нейровегетативную регуляцию КРС и показан их нормализующий эффект на состояние симпатовагусного баланса у больных БА, что способствует более значительному улучшению бронхиальной проходимости.

Практическая ценность работы.

Полученные результаты позволили уточнить особенности нейровегета-тивной регуляции КРС у больных БА с различными клинико-патогенети-ческими вариантами заболевания, тяжестью течения, фазой процесса, наличием нервно-психического или гормонозависимого варианта патогенеза, а также сопутствующих заболеваний, которые необходимо учитывать при лечении больных БА.

Впервые проведенная компьютерная оценка суммарной электрокардиограммы (ЭКГ) у больных БА показала, что мгновенные значения ЧСС не всегда отражают тип вегетативной регуляции, а наиболее информативным параметром является длительность (^Т.

Исследование нейровегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы и бронхиальной проходимости показало общность нейровегетативной регуляции сердечно-сосудистой и дыхательной систем у больных БА, необходимость оценки у них состояния вегетативной нервной системы и коррекции выявленных нарушений.

Проведенные функциональные пробы (6 и 12 дыханий в минуту, пассивная ортостатическая проба) показали целесообразность их использования для оценки ранних нарушений ВНС у больных БА.

Различия в реакциях ВСР, ВАД, ЭКГ у здоровых и больных БА на пассивную ортостатическую пробу и пробу 12 дыханий в минуту позволяют при проведении скрининговых исследований выделить группу лиц, сходно реагирующих с больными БА и нуждающихся в дополнительном обследовании у пульмонолога.

Исследование возможности коррекции нейровегетативных нарушений у больных БА показало эффективность немедикаментозных методов (дыхательного тренинга с использованием биологической обратной связи (БОС) по дыхательной аритмии сердца (ДАС) и дыхания с положительным осцилляторным экспираторным давлением) для нормализации симпатовагусного статуса и целесообразность включения их в комплексную терапию на этапе реабилитации.

Положения, выносимые на защиту.

У больных БА по сравнению со здоровыми лицами отмечается снижение активности надсегментарного, симпатического и парасимпатического контуров регуляции сердечного ритма. Имеющаяся при этом симпатико-тония носит относительный характер. Нарушения регуляции сердечного ритма у больных БА связаны с клинико-патогенетическими вариантами, тяжестью течения и фазой заболевания.

Для больных БА характерна сниженная по сравнению со здоровыми лицами барорецепторная чувствительность. Её снижение, обусловлено низкой активностью симпатического контура регуляции и зависит от тяжести течения и фазы заболевания.

Выявленные взаимосвязи между показателями нейровегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы (по данным анализа вариабельности сердечного ритма и артериального давления) и параметрами бронхиальной проходимости, отражающие синхронный характер нарушений, свидетельствуют об общности нейровегетативных механизмов регуляции кардиореспираторной системы.

Наиболее значительные нарушения бронхиальной проходимости у больных БА характерны для больных с абсолютной ваготонией, относительной симпатикотонией, подкорковой и надсегментарной недостаточностью в регуляции сердечного ритма.

Проведение функциональных тестов способствует раннему выявлению нарушений регуляции кардиореспираторной системы. Функциональные тесты (6, 12 дыханий в минуту, ингаляция дистиллированной воды) выявляют у больных БА недостаточную адренергическую реактивность, а пассивная орто статическая проба - недостаточность вегетативного обеспечения деятельности по симпатическому контуру.

Построение моделей заболевания с использованием технологии системных реконструкций позволяет уточнить особенности нарушений нейро-вегетативной регуляции кардиореспираторной системы у больных БА, прогнозировать не только характер ответа на функциональные тесты, но и путь, по которому возможно развитие заболевания.

Включение в комплексную терапию больных БА дыхания с положитель ным осцилляторным экспираторным давлением (Flutter ) и дыхательного тренинга с использованием биологической обратной связи (БОС - тренинга) способствует более эффективной коррекции нейровегетативных нарушений регуляции кардиореспираторной системы.

Апробация полученных результатов.

Результаты исследования внедрены в практическую работу клиники и учебный процесс кафедры госпитальной терапии СПбГМУ имени академика И.П. Павлова.

Материалы диссертации докладывались на Международном симпозиуме «Актуальные проблемы пульмонологии» (Минск, 1995); на научно - практических конференциях «Актуальные вопросы пульмонологии и клинической аллергологии», посвященные памяти профессора П.К. Булатова (СПб., 1996, 1997, 1999, 2000, 2001); на 3 (СПб.,1992), 6 (Новосибирск, 1996), 10 (СПб., 2000), 13 (СПб., 2003) Национальных конгрессах по болезням органов дыхания; на научно-практической конференции «Новые медицинские технологии в здравоохранении и медицинском образовании» (СПб., 1999); на Международных конференциях «Механизмы функционирования висцеральных систем» (СПб., 1999, 2001); на 1 Международном конгрессе «Новые медицинские технологии» в рамках системного программного комплекса «Здоровье нации» (СПб., 2001); на XIV (СПб., 2002) и XVI (СПб., 2003) Общероссийских форумах «Здоровье России и биологическая обратная связь»; на научно-практической конференции «Методы исследования микроциркуляции в клинике» (СПб., 2002); на 11 ERS Congress (Berlin, Germany, 2001); на 12 ERS Congress (Stockholm, Sweden, 2002).

По материалам диссертации опубликовано 40 печатных работ. Из них 6 глав в 4 монографиях, 7 статей, 7 работ в зарубежной литературе. Опубликованы: учебно-методическое пособие (1), пособие для врачей (1), методические рекомендации (1).

323 ВЫВОДЫ:

1. У больных БА вариабельность сердечного ритма характеризуется снижением активности надсегментарного, симпатического и парасимпатического контуров регуляции, которое связано с тяжестью течения и фазой заболевания, наличием нервно-психического или гормонозависимого механизма патогенеза, а также сопутствующими заболеваниями. Взаимоотношение между симпатическим и парасимпатическим контуром регуляции носит синергиче-ский характер.

2. У больных БА тяжелого течения (получающих таблетированные глюкокор-тикоиды) обнаружена недостаточность коркового контура регуляции сосудистого тонуса. Регуляция артериального давления у них осуществляется преимущественно за счет автономного (парасимпатического) контура регуляции.

3. Для больных Б А характерно снижение барорецепторной чувствительности, которое зависит от тяжести течения и фазы заболевания, наличия нервно-психического и гормонозависимого механизма патогенеза. Наличие нарушений барорецепторной чувствительности сопровождается более значительными нарушениями бронхиальной проходимости.

4. У больных БА степень нарушений бронхиальной проходимости связана с типом вегетативной регуляции. Наиболее значительные нарушения бронхиальной проходимости отмечаются у больных БА с ваготонией или симпати-котонией вне зависимости от того являются они абсолютными или относительными.

5. Использование анализа вариабельности сердечного ритма и артериального давления объективизирует состояние вегетативной нервной системы у больных БА. Ухудшение показателей бронхиальной проходимости сопровождающееся снижением показателей вариабельности сердечного ритма и артериального давления отражает единство системы нейровегетативной регуляции кардиореспираторной системы.

6. Степень обструктивных нарушений и характер обратимости на ингаляцию беротека связаны с параметрами вариабельности сердечного ритма и артериального давления. Наличие у больных БА симпатовагусной диссоциации в регуляции сердечного ритма и артериального давления сочетается с более значительными нарушениями бронхиальной проходимости. Анализ показателей вариабельности сердечного ритма и артериального давления позволяют косвенно оценить состояние бронхиальной проходимости у больных БА.

7. Использование технологии системных реконструкций позволило построить модели регуляции кардиореспираторной системы у больных БА. Установлено, что нарушения регуляции сердечного ритма на подкорковом, надсегмен-тарном, симпатическом уровне, а также нарушения регуляции артериального давления и барорецепторной чувствительности на симпатическом уровне сочетаются с более выраженными обструктивными нарушениями бронхиальной проходимости у больных БА.

8. Проведение пассивной ортостатической пробы выявило у больных БА наличие недостаточности вегетативного обеспечения деятельности по симпатическому контуру регуляции.

9. Использование функциональных тестов (ингаляция беротека, атровента, дистиллированной воды, 6 и 12 дыханий в минуту) позволило установить недостаточность симпатического звена регуляции кардиореспираторной системы у больных БА, которая нуждается в коррекции медикаментозными и немедикаментозными методами.

10. У больных Б А система регуляции кардиореспираторной системы становится по сравнению со здоровыми лицами более жесткой и ригидной, что свидетельствует о формировании у них нейрореспираторного синдрома.

11.Включение в комплексную терапию больных БА немедикаментозных методов коррекции вегетативного статуса (дыхательного тренинга с использованием биологической обратной связи и дыхание с положительным экспираторным осцилляторным давлением, Flutter) способствует гармонизации сим-патовагусных взаимоотношений у больных БА, и тем самым позволяет улучшить бронхиальную проходимость.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Использование комплексного анализа вариабельности сердечного ритма и артериального давления у больных БА может быть рекомендовано для оценки состояния кардиореспираторной системы, ее нейровегетативной регуляции, определения состояния барорецепторной чувствительности и косвенной оценки состояние бронхиальной проходимости.

2. Включение в комплексное обследование функциональных тестов (6, 12 дыханий в минуту, ингаляции дистиллированной воды) может быть использовано для раннего выявления недостаточности ВНС, а пассивной ортостатической пробы для выявления недостаточности вегетативного обеспечения деятельностью.

3. Применение при скрининговых исследованиях функциональной пробы 12 дыханий в минуту и пассивной ортостатической пробы с оценкой параметров вариабельности сердечного ритма и артериального давления позволят выделить группу лиц, нуждающихся в дополнительных исследованиях у пульмонолога для исключения диагноза БА.

4. Использование методов немедикаментозных коррекции вегетативного статуса (дыхательного тренинга с использованием биологической обратной связи и дыхание с положительным экспираторным осцилляторным давлением, Flutter ) целесообразно и эффективно в комплексном лечении больных БА, на этапе реабилитации с целью более быстрой коррекции бронхообструктивного синдрома.

5. Анализ вариабельности сердечного ритма и вариабельности артериального давления может быть использован при подборе терапии у больных БА, особенно при наличии сопутствующей патологии.

6. Использование функциональной пробы с ингаляцией фенотерола / атро-вента с оценкой параметров вариабельности сердечного ритма и вариабельности артериального давления целесообразно для определения чувствительности больных БА к этим ингаляционным бронхолитическим препаратам и обоснованности их назначения.

7. Использование р агонистов наиболее показано больным бронхиальной астмой с низкой активностью симпатического контура регуляции (абсолютной ваготонией и относительной симпатикотонией). Использование Ат-ровента может быть рекомендовано больным БА с сопутствующей патологией, так как он не влияет на ОТ, барорецепторную чувствительность и симпатический контур регуляции.

8. Анализ вариабельности сердечного ритма и вариабельности артериального давления может быть использован для оценки эффективности проводимой терапии и контроля состояния пациента, а анализ суммарной ЭКГ для оценки побочных действий препаратов, используемых в терапии больных БА.