Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Основные закономерности формирования нарушений репродуктивного здоровья у девочек-подростков при сахарном диабете первого типа

На правах рукописи

ЛЕЩЕНКО Ольга Ярославна

ОСНОВНЫЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ НАРУШЕНИЙ РЕПРОДУКТИВНОГО ЗДОРОВЬЯ У ДЕВОЧЕК-ПОДРОСТКОВ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ ПЕРВОГО ТИПА

14.00.01 -акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Иркутск - 2004

Работа выполнена в ГУ Научный центр медицинской экологии Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук

Научные руководители: член-корреспондент РАМН КолесниковаЛюбовь Ильинична доктор медицинских наук СутуринаЛариса Викторовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Белокриницкая Татьяна Евгеньевна

доктор медицинских наук,

доцент Самчук Петр Михайлович

Ведущая организация: Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, г.Москва

Защита состоится «_»_2004 г. в_часов

на заседании диссертационного совета Д.001.038.02 при ГУ Научный центр медицинской экологии ВСНЦ СО РАМН (664003, г. Иркутск, ул. Тимирязева, 16).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Научный центр медицинской экологии ВСНЦ СО РАМН

Автореферат разослан «_»_2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Мадаева И.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

На современном этапе сахарный диабет является важной медико-социальной проблемой, занимая одно из ведущих мест в мире по распространенности среди хронических неинфекционных заболеваний (3-6 % общей популяции) (ВОЗ, 1999; Дедов И:И., 2002). Отмечается достаточно высокая частота нарушений менструального цикла, а в последующем, бесплодия, патологии беременности и родов и значительного сокращения периода фертильности у больных СД женщин по сравнению со здоровыми (Мешкова И.П., Григорян О.Р., Яровая И.С. и др., 1999).

Неоднозначны представления о роли СД 1 в становлении репродуктивной системы у подростков. Некоторые авторы утверждают, что возраст, в котором начался диабет у ребенка, не имеет решающего значения для своевременности и характера полового созревания (Гор-батенкоЕ.В., 1997; Salerno M., Argenziano А., 1997), другие исследователи отмечают длительность заболевания и степень тяжести диабета в качестве ведущих факторов нарушений полового созревания детей и подростков, больных СД 1 (Adcock C.J., 1994; Попышева О.В., Мартынова М.И., 1999).

Нет единого мнения о патогенезе нарушений полового развития при СД 1. Изучая состояние гонадотропной функции гипофиза у больных СД 1, ряд исследователей отметили связь нарушений полового развития с изменением секреции гонадотропинов (Grodum E., 1995; Смирнова О.М., Горелышева В.А., Дедов В.И:, 2000). Однако имеются сообщения как о нормальном, так и сниженном базальном уровне гонадотропинов при СД 1 (Virdis R., Zampolli M., 1997; Стеколыци-кова О.Д., 1998).

У больных СД 1 формируется универсальный спектр тканевых, органных и, особенно, сосудистых нарушений. Механизмы, ответственные за их развитие, до конца не известны, но установлено, что немаловажную роль играют процессы свободнорадикального окисления липидов (НелаеваА.А., Трошина И.А., 1999; Балаболкин М.И., 2000). Хотя актуальность изучения процессов СРО и состояния анти-оксидантной защиты при СД несомненна, недостаточно освещено состояние этих процессов у детей и подростков при нарушении полового развития и овариально-менструальной функции.

Критериями оценки негативного влияния факторов окружающей среды на организм человека служат интегральные показатели медико-биологического статуса с установлением причинно-следственных связей между воздействием эт * ей важней-

ших систем организма (Ильин В.П., Колесникова Л.И., 1999). Одним из таких интегральных показателей является состояние репродуктивной системы, в первую очередь у девочек и девушек как групп, находящихся на этапах восходящего онтогенеза и в силу этого весьма чувствительных к неблагоприятным экологическим воздействиям (Кузьмина Н.И., Колесников СИ., 1994; ЛиневаО.И., Засыпкина М.Ю., 1999). За последние годы в состоянии соматического и репродуктивного здоровья девочек-подростков произошли неблагоприятные изменения, обусловленные сложным взаимодействием социальных условий и комплекса антропогенных факторов внешней среды (Сады-коваТ.И., 1999; Сметании В.Н., 2001; Баранов А.Н., 2003).

Таким образом, наличие устойчивой тенденции к росту заболеваемости СД 1 у детей и подростков и патологическими изменениями в репродуктивной системе является основанием для проведения исследований, направленных на уточнение патогенетических механизмов репродуктивных нарушений, выявление условий наиболее неблагоприятного развития и течения этих процессов, определение иерархии и значимости факторов различной природы, оказывающих негативное воздействие на половое и физическое развитие девочек и девушек, больных сахарным диабетом первого типа.

Цель исследования — выявить основные закономерности и факторы риска формирования нарушений полового, физического развития и менструальной функции девочек и девушек, больных сахарным диабетом первого типа, в условиях промышленных городов Сибири.

Задачи исследования:

1. Изучить распространенность и структуру нарушений полового и физического развития, характер менструальной функции у больных сахарным диабетом первого типа девочек и девушек, проживающих в промышленных городах Восточной Сибири.

2. Оценить состояние гонадотропной функции гипофиза и ги-пофизарно-тиреоидной системы у девочек и девушек, больных сахарным диабетом первого типа, при нарушениях полового и физического развития.

3. Исследовать процессы свободно-радикального окисления ли-пидов и состояние антиоксидантной системы у девочек и девушек, страдающих сахарным диабетом первого типа, с нарушениями полового и физического развития.

4. Выявить значимость экосоциальных и биологических факторов риска нарушений полового, физического развития и менструальной функции у девочек и девушек, больных сахарным диабетом первого типа, в современных условиях.

Научная новизна исследования

Получены новые данные о распространенности нарушений полового развития и менструальной функции у девочек и девушек, больных СД 1, в условиях крупных промышленных городов Сибири.

Впервые отмечено, что гонадотропная функция гипофиза у девочек и девушек с СД 1 характеризуется снижением концентрации лютеинизирующего гормона (ЛГ) вне зависимости от степени отставания в половом и физическом развитии, а снижение базального уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и пролактина наблюдается при выраженном половом и физическом инфантилизме.

Приоритетными являются данные об особенностях функционирования неферментативного звена антиокислительной системы (глю-татиона, а-токоферола и ретинола), а также их роли в развитии выраженных нарушений полового развития и менструальной функции у девочек и девушек, больных СД 1.

Определены современные структурные особенности и иерархическая значимость медико-биологических, социальных, эколого-ги-гиенических факторов риска формирования задержки полового и физического развития, нарушений менструальной функции у девочек и девушек, больных СД 1.

Теоретическая значимость работы

Показана патогенетическая значимость возраста начала заболевания СД 1 в развитии нарушений полового и физического развития: последние наиболее выражены в случаях дебюта СД 1 в препубертат-ный период и начальной фазе пубертатного периода. Данная закономерность связывается со спецификой реализации наследственной программы нейрогормональной регуляции на указанных этапах пост-натального онтогенеза.

Уточнен характер гонадотропной функции гипофиза у девочек-подростков, больных СД 1, который заключается в устойчивом снижении содержания лютеинизирующего гормона во всех случаях данного заболевания; снижении концентраций фолликулостимулирую-щего гормона и пролактина у больных с выраженным половым инфантилизмом. Снижение базального уровня ФСГ и пролактина являются, по-видимому, основным патогенетическим звеном формирования задержки полового развития.

Доказана роль процессов свободно-радикального окисления ли-пидов (СРО) в патогенезе репродуктивных нарушений при СД 1, а именно, установлено, что интенсификация СРО липидов в сочетании со снижением активности системы глютатиона, а также продуцирования а-токоферола и ретинола приводят к выраженной задерж-

ке полового и физического развития девочек и девушек, больных сахарным диабетом первого типа.

Практическая значимость работы

Выявленные клинико-эпидемиологические закономерности и факторы риска позволят прогнозировать развитие выраженного отставания в половом и физическом развитии и различных вариантов нарушений овариальной функции у больных СД 1 на ранней стадии развития заболевания.

Внедрение в клиническую практику исследования концентраций гонадотропинов, и показателей системы СРО-АОЗ при половом и физическом недоразвитии и овариальных нарушениях у девочек и девушек, больных СД 1, позволит дифференцированно применять препараты гормональной и антиоксидантной терапии.

Основные положения, выносимые на защиту:

♦ Наиболее выраженные нарушения полового и физического развития у девочек и девушек с сахарным диабетом первого типа формируются при манифестации диабета в препубертатном периоде и начальной фазе пубертатного периода (7—11 лет).

♦ Гонад отропная функция гипофиза у больных сахарным диабетом первого типа характеризуется снижением концентрации лютеи-низирующего гормона вне зависимости от степени отставания в половом и физическом развитии, а также уменьшением концентраций фолликулостимулирующего гормона и пролактина у больных с выраженным половым инфантилизмом.

♦ У девушек и девочек, больных сахарным диабетом первого типа с выраженной задержкой полового и физического развития, повышение уровней продуктов пероксидации в плазме крови сопровождается снижением активности системы глютатиона и концентраций а-токоферола и ретинола.

♦ Важными детерминантами нарушения полового развития и менструальной функции у больных сахарным диабетом первого типа в современных условиях являются факторы социально-экономического и психосоциального риска.

Апробация результатов исследования проведена на заседании Ученого совета ГУ НЦ МЭ ВСНЦ СО РАМН 2 марта 2004 года.

Основные материалы диссертации представлены на:

♦ XI научно-практической конференции ГИДУВа «Актуальные проблемы клинической медицины» (г. Иркутск, 2001);

♦ I съезде детских врачей Иркутской области (г. Иркутск, 2002);

♦ Конференции молодых ученых ГУ ВСНЦ СО РАМН, посвященной Дню Российской науки (г. Иркутск, 2003);

♦ Межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых Сибири «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины» (г. Иркутск, 2003);

♦ Первой Всероссийской конференции «Здоровый ребенок» (г. Улан-Удэ, 2003);

♦ IV Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы перинатальной патологии» (г.г. Иркутск, Гренобль, Улан-Батор, 2003);

♦ V Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2003)

♦ XI Всемирном конгрессе «Гинекологическая эндокринология» (г.Флоренция, 2004).

Публикации

Результаты диссертации представлены в 13 печатных работах.

Структура диссертации

Диссертация изложена на 158 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, четырех глав с изложением результатов собственных исследований, их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 26 таблицами и 27 рисунками. Библиографический указатель включает 246 источников, из которых 78 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объекты, материал и методы исследования

Работа выполнялась в крупных промышленных городах Восточной Сибири (г.г. Иркутск, Ангарск).

Исследование проводилось на базе ГУ НЦ МЭ ВСНЦ СО РАМН (директор — д.м.н., член-корр. РАМН Л.И. Колесникова), а также на клинических базах НИИ педиатрии и репродукции человека (главный врач, д.м.н., проф. В.В.Долгих) и пульмоэндокринологического отделения ИГОДКБ г. Иркутска (гл. врач — Засл. врач России В.М. Селиверстов) с 2000 по 2003 год.

Обследовано 58 девочек и девушек, больных СД 1, в том числе в возрастных группах: 10—13 лет — 14 девочек, 14—17 лет — 28 девочек-подростков, 18—21 лет — 16 девушек. Средний возраст пациенток составил 15,2 ± 2,8 лет.

Группа сравнения была сформирована по типу «копия-пара» (Флетчер Р., Флетчер С, Вагнер Э., 1998; Кулаков В.И., Прилеп-ская В.Н., Роговская С.И., 2003), т.е. каждый член сравниваемой группы имел совпадающие или близкие по значению изучаемые факто-

ры: возраст, место жительства (г.г. Иркутск и Ангарск), материальное положение и состав семей, родительский алкоголизм, уровень учебной и физической нагрузки, осложнения беременностей и родов у матерей, преморбидный фон, хронические заболевания и соматическая патология. Таким образом, группу сравнения составили 58 девочек и девушек, отличающихся от опытной группы только отсутствием диабета.

Анализируя особенности полового и физического развития больных СД, мы выделили 3 группы: 1-ю группу составили 16 девочек и девушек (27,6 %) с нормальным физическим развитием и соответствующей возрасту степенью развития вторичных половых признаков, средний возраст составил 15,1 ± 2,6 лет; 2-ю группу составил 21 человек (36,2 %) с пограничными нарушениями в половом и физическом развитии (дисгармоничное физическое развитие, часто сопровождающееся дисфункцией яичников), средний возраст составил 15,6 ± 2,6 лет и 3-ю группу — 21 пациентка (36,2 %) с выраженным отставанием в половом и физическом развитии, средний возраст составил 14,9 ± 2,8 лет.

Клинические методы исследования. Объективный осмотр включал оценку физического развития (массы тела и роста) по унифицированной методике центильных величин (Воронцов Н.М., Шаба-лов Н.П., 2003). Рост оценивался по стадиометру (с точностью до 0,5 см). Гармоничность физического развития определяли по массо-ростовому индексу Кетле. Оценка половой формулы по J. Tanner, 1976 (Дедов И.И., СемичеваТ.В., Петеркова В.А., 2002). В основу настоящего исследования были положены методические принципы и подходы, разработанные комитетом экспертов ВОЗ по сахарному диабету (классификация клинических классов СД, 1999, этиологическая классификация нарушений гликемии, 1999), диагностические критерии СД ISPAD Consensus Guidelines, 2000. Степень увеличения щитовидной железы устанавливали согласно принятой классификации ВОЗ, Женева, 1994 г. Все больные в клинике осматривались эндокринологом, педиатром, невропатологом и окулистом (с исследованием глазного дна).

Проводилось эхографическое исследование органов малого таза с эхометрией внутренних половых органов. Ультразвуковое исследование проводили при помощи прибора «Aloka-650» с абдоминальным датчиком 3,5 мГц. Для оценки анатомического состояния щитовидной железы проводили ультразвуковое исследование при помощи прибора «Aloka-500» с каротидным датчиком 7,5 мГц. Проводилось ультразвуковое исследование органов брюшной полости (оценивали анатомическое состояние и структуру печени, поджелудочной железы, селезенки, желчного пузыря) и почек.

Лабораторные методы исследования. В качестве материала для исследования использовалась сыворотка крови, гемолизат эритроцитов. Кровь брали из локтевой вены, натощак, до 9 часов утра. Забор крови для гормональных исследований осуществлялся с учетом фаз менструального цикла (на 5—9 день цикла) или на фоне аменореи.

Определение концентрации пролактина, ТТГ, ЛГ, ФСГ, Т4 проводилось радиоиммунологическим набором «Диас» (Россия) с использованием анализатора «Иммунотест», уровень содержания Т3 оценивали иммуноферментным методом с использованием тест-систем «АЛКОР-БИО» (Россия) и анализатора EL 808 (США). Концентрацию гормонов пролактина, ТТГ, Л Г, ФСГ выражали в мЕД/мл, Т3 и Т4— в нмоль/л.

Исследование показателейуглеводного обмена. Гликозилированный гемоглобин (Hb At) определяли с использованием ионообменного метода. Присутствие Hb A1 (гликогемоглобина) определялось измерением поглощения HbAj-фракции и общего гемоглобина при 415 нм или Hg 405 нм на спектрофотометре СФ-46. Уровень поглощения сравнивался со стандартом гликогемоглобина, приготовленного так же, как и исследуемая кровь. Hb A1 выражали в у.е.

Исследования показателей свободно-радикального окисления (СРО) липидов и системы антиоксидантной защиты (АОЗ). Определение активности супероксиддисмутазы (СОД) проводили на спектрофлюо-рофотометре при Я. = 320 нм. СОД выражали в у.е. Антиокислительную активность крови (АОА) выражали в относительных единицах как tg а, получая показатель графическим путем. АОА выражали в у.е. Определение ретинола осуществлялось одновременно с а-токоферо-лом флуориметрическим методом. В качестве внешнего стандарта использовался: D,L, а-токоферол фирмы «Serva». Содержание а-токо-ферола и ретинола выражали в мкмоль/л. Определение восстановленного глутатиона (GSH), окисленного глутатиона (GSSG) производили флуориметрически методом, измерения проводились на спектрофлюоро-фотометре (RT-5000) Shimadzu при А.ех = 350 нм и Хеш = 420 нм. Выражали содержание GSSG и GSH в мкмоль/л. Диеновые конъюгаты (ДК) определяли с помощью метода основанного на интенсивном поглощении конъюгированных диеновых структур гидроперекисей липидов в области 232—234 нм. Содержание диеновых коньюгатов выражали в мкмоль/л. Определение малонового ди-альдегида (МДА): в каждой пробе регистрировалась интенсивность флуоресценции при Хвозб = 515 нм и Я.исп = 554 нм. Для расчета количества МДА использовали молярный коэффициент экстинции. Выражали содержание МДА в мкмоль/л.

Оценкаэкологической обстановки в изучаемых городах проведена по материалам центров Госсанэпиднадзора в г.г. Иркутске и Ангарске, подразделений гидрометеослужбы, НИИ медицины труда и экологии чело-

века - филиала НЦ МЭ ВСНЦ СО РАМН, ежегодным гос. докладам об экологической обстановке в Иркутской области за 1998—2002 год.

Социологические исследования включали изучение социально-экономического статуса методом интервьюирования. Оценка условий жизни населения проведена по материалам отдела по труду и управлению охраной труда администрации Иркутской области за 1999—2002 гг.

Обработкаматериал апредусматриваласистематизациюполучен-ных данных с учетом классификации (МКБ-Х) основных форм нарушений репродуктивного здоровья девочек и девушек, больных СД, и факторов, определяющих их возникновение, построение таблиц и графических изображений, статистическую обработку результатов. Результаты исследования обработаны статистически при помощи стандартных методов: анализа таблиц сопряженности, дисперсионного анализа. Проведен анализ средних ошибок, расчет достоверности групповых различий но критериям Стьюдента, Фишера. При анализе таблиц сопряженности оценивались значения критерия Пирсона Хи-квад-рат (х2), число степеней свободы (df), достигнутый уровень значимости (р). Для всех видов анализа критический уровень значимости для статистических критериев принимался 0,05.

Установление причинно-следственных связей между нарушениями репродуктивного здоровья детей и подростков, больных СД и факторами социально-экономического неблагополучия осуществлялось с использованием методов аналитической эпидемиологии (формирование специальных групп сравнения, расчет показателей абсолютного, относительного (RR) и этиологического рисков (EF). Определение значимости показателей относительного риска осуществлялось по критерию х2 (Измеров Н.Ф. с соавт., 1985; Подольная М.А., Кобринский Б.А., 2000). Статистическая обработка материалов проведена на персональном компьютере с использованием стандартного программного средства Excel пакета Office 2000 (в ОС «Windows 98») и пакета прикладных программ «Statistica».

РЕЗУЛЬТАТЫ' ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Гигиеническое обоснование изучения полового и физического развития девочек и девушек, больных СД 1, проживающих в промышленных городах Сибири. Анализ материалов контролирующих природоохранных служб показал, что наиболее значимым фактором неблагоприятного антропогенного (техногенного) воздействия на население изучаемых городов является загрязнение атмосферного воздуха. Основными источниками техногенного загрязнения атмосферного воздуха являются стационарные промышленные объекты и автотранспорт (по

материалам Государственных мониторинговых докладов по охране окружающей среды Иркутской области (1998— 2002 гг.).

Ангарск. В 2001 г. в атмосферу города от стационарных и передвижных источников поступило 146,9 тыс. т загрязняющих веществ 90 наименований (что составляет 27 % от суммарных выбросов по области), в том числе твердых — 26,0 тыс. т, диоксида серы — 47,8 тыс. т, окиси углерода — 15,7 тыс. т, окислов азота — 26,0 тыс. т, углеводородов — 30,5 тыс. т. Из специфических загрязняющих веществ поступило: 1279 т бензина, 300 т аммиака, 559 т ксилола, 612 т бензола, 713 т толуола, 306 т метана, 257 т этилена, 30,6 т метилового спирта, 95 т формальдегида, 87 т сероводорода, 78 т фенола. Среднегодовые концентрации превышали санитарные нормы по формальдегиду в 3,3 раза и бенз(а)пирену в 2 раза. Среднегодовые и максимальные концентрации тяжелых металлов не превышали ПДК. Максимальные концентрации оксида углерода (на уровне 4 ПДК) зафиксированы в центральной части города, диоксида азота (5,9 ПДК), сероводорода (3,8 ПДК), формальдегида (1,9 ПДК) — в северной части города, бенз(а)пирена (5,1 ПДК) — в южной части города. Индекс загрязнения атмосферного воздуха в2001г. составил 10,1.

Иркутск. В 2001 г. в атмосферу города поступило 77,7 тыс. т загрязняющих веществ около 80 наименований (что составляет 14 % от суммарных выбросов по области), в том числе: твердых веществ — 16,3 тыс. т, (из них: диоксида серы — 22,2 тыс. т, окиси углерода — 24,6 тыс. т, окислов азота — 11,0 тыс. т, углеводородов — 3,7 тыс. т. Из специфических загрязняющих веществ в атмосферу поступило: 19,0 т аммиака, 44 т ксилола, 60,0 т толуола, 566 т бензина, 100 т ацетона, 11т керосина, 22 т уайт-спирита. Среднегодовые концентрации превышали санитарные нормы по взвешенным веществам в 1,3 раза, бенз(а)пирену — в 1,6 раза и формальдегиду — в 4,3 раза, диоксиду азота и оксиду углерода — достигали ПДК. Среднегодовые и максимальные концентрации озона и тяжелых металлов не превышали санитарных норм. Наибольшее накопление токсикантов отмечается в центральной части города, где максимумы загрязнения достигали значений: по взвешенным веществам — 3,4 ПДК, оксиду азота — 1,7 ПДК, диоксиду азота - 4,5 ПДК, бенз(а)пирену - 5,2 ПДК. В Ленинском районе города зарегистрирована максимальная концентрация формальдегида (3,9 ПДК). В Свердловском районе отмечена разовая максимальная концентрация оксида углерода на уровне 3,8 ПДК. Индекс загрязнения атмосферного воздуха в2001г. составил 12,3.

Таким образом, анализ материалов контролирующих природоохранных служб показал, что оба изучаемых города являются достаточно сходными по основным параметрам экологической обстановки. По характеристикам атмосферного загрязнения в последние 10—13 лет

между ними также много сходства — как по уровням суммарного загрязнения, так и по составу наиболее значимых (по уровню и характеру воздействия) загрязнителей. Последние представлены в обоих объектах, главным образом, веществами неспецифического (общетоксического, раздражающего) действия. Это позволило объединить больных СД 1, проживающих в г.г. Иркутске и Ангарске в единый массив.

В результате проведенного нами исследования факторов риска развития нарушений полового, физического развития и менструальной функции у больных СД 1 оказалось, что особое значение имеет возраст дебюта заболевания СД, а именно — препубертатный период (аёгеиагеЬе). При этом половое созревание у больных с манифестацией СД именно в этот период значительно отстает в сравнении со сверстницами, дебют заболевания у которых пришелся на ранний период (3—7 лет), на пубертатный период (11—15 лет) или постпубертатный период (старше 15 лет) (рис. 1).

Доля больных с выраженной задержкой полового и физического развития с дебютом СД 1 в препубертатном периоде (7—11 лет) составляет 61,9 %, в раннем периоде (3—7 лет) 14,3 %, в активном пубертатном периоде 14,3 %, и постпубертатном периоде (старше 14 лет) 9,5 % (рис. 2).

Показатель полового развития (по сумме баллов) (рис. 3) у девочек в возрасте 10—13 лет и манифестацией СД 1 в 7—11 лет, оцененный в 2,1 ± 0,3 балла (средний возраст — 11,0 ± 2,3 года), был ниже (р < 0,01) показателя девочек с дебютом заболевания в 3—7 лет — 3,5 ± 0,5 балла, (средний возраст - 12,0 ± 0,1 года). Значительно отставали в половом развитии (6,8 ± 0,7 балла) девочки и девушки в возрасте 14-17 лет (средний возраст 14,9 ± 0,3 года) с манифестаци-

ей СД в период от 7 до 11 лет, по сравнению с больными, у которых манифестация СД произошла в возрасте до 7 лет — 9,5 ± 0,6 балла, (средний возраст 15,0 ±0,2 года), (р < 0,01). Среди девушек 18-21-летнего возраста в группе с дебютом СД 1 в 7—11 лет отмечались более низкие показатели полового развития (р < 0,01) — 9,4 ± 0,6 балла (средний возраст 19,1 + 0,4 года) по сравнению с показателями в группах с более поздними сроками манифестации заболевания: 11,1 ± 0,8 балла и 11,8 ± 0,4 балла (средний возраст соответственно 19,0 ± 0,5 и 19,4 ±0,6 лет).

Нарушения менструального цикла, такие, как опсоменорея, вторичная аменорея, полименорея, встречаются у 34,5 % больных, а частота подобных нарушений находится в прямой зависимости как от возраста дебюта диабета (7—11 лет), так и от тяжести течения заболевания, определяемой степенью декомпенсации углеводного обмена и наличием диабетических микроангиопатий. Такие нарушения полового развития, как первичная аменорея и задержка развития вторичных половых признаков, отмечаются у каждой шестой девушки позднего пубертатного и раннего постпубертатного возраста. А у девушек со стойкой гепатомегалией, которая в свою очередь является маркером тяжелого состояния СД 1, гораздо чаще встречаются эпизоды вторичной аменореи и первая менструация наступает в более поздние сроки (61,1 %). Эти данные не противоречат результатом многих авторов.

Результаты оценки гонадотропной функции гипофиза у больных СД 1 девочек и девушек еще раз подтвердили положение о связи нарушений полового развития и менструальной функции с изменением секреции гонадотропинов. Гормональные нарушения при СД у девушек неоднозначны, характер их определяется вариантами нарушений овариальной функции, выраженностью отставания в половом и физическом развитии и зависит от времени дебюта основного заболевания. От степени снижения секреции гонадотропных гормонов у больных СД 1 зависит интенсивность нарушений полового и физического развития, это особенно характерно для девочек с манифестацией симптомов заболевания в препубертатный период (7-11 лет). То есть, СД приводит к резкой задержке полового развития девушек, если заболевание возникает в препубертатной фазе. В препубертатном периоде и начальной фазе пубертатного периода гипоталамус чрезвычайно чувствителен к различным повреждающим факторам, а функциональная активность (как и морфологическая зрелость) нейро-секреторных структур гипоталамуса во многом определяет процесс полового созревания.

У девушек с СД при регулярном менструальном цикле и соответствующем возрасту половом и физическом развитии выявляется тот же уровень концентрации пролактина и фолликулостимулирую-щего гормона, что и у лиц рандомизированной группы (табл. 1). У больных СД с выраженной задержкой полового и физического развития, содержание в плазме крови пролактина и ФСГ значительно снижено в сравнении с контрольной группой. Отмечены статистически значимые различия между средними значениями ФСГ и пролактина в группе больных СД девочек и девушек с дисгармоничным физическим развитием и дисфункцией яичников по сравнению с показателями лиц с выраженным инфантилизмом. Средние концентрации ФСГ

и пролактина у больных с выраженными нарушениями в развитии были значимо снижены в сравнении с таковыми в группе больных с пограничными нарушениями развития. Обнаружено значимое снижение среднего уровня ЛГ у больных с СД 1 независимо от их возраста, полового и физического развития в сравнении с группой девочек и девушек, не больных СД.

Таблица 1

Сравнительная характеристика уровня гонадотропинов у больных СД и группы сравнения

Показатель Нормальное физическое и - половое развитие (1) п —16 Пограничные • отклонения в физическом и половом развитии (2) п = 21 Выраженное отставание -физического и полового развития(3) п = 21

Средний возраст 14,0 ± 1,7 16,0 ±1,9 15,0 ±0,9

ЛГ (мЕД/мл) Больные Группа сравнения 2,7 ±0,3* 4,2 ±0,5 2,4 ±0,5* А 5,6 ±1,1 | 2,0 ±0,2* , 4,3 ±0,4 ,

ФСГ (мЕД/мл) Больные Группа сравнения 4,3 ± 0,8 6,5 ±1,2 5,2 ±0,9 6,7 ±1,1 з- 3,6 ±0,2* А-6,6 ± 0,9 {

ПРЛ (мЕД/мл) Больные Группа сравнения 159,8 ±36,8 218,6 ±36,6 236,3 ± 42,5-*-249,2 ± 45,5 139,9 ±29,3*1 319,9 ± 67,7 1 1

* - различия значимы при Р < 0,05

Таким образом, при исследовании особенностей гонадотропной функции гипофиза у больных СД I с различной степенью нарушений полового и физического развития в сравнении с лицами, не страдающими СД, обнаружено устойчивое снижение лютеинизирующего гормона во всех случаях данного заболевания; снижение пролактина и фолликулостимулирующего гормона у больных с выраженной задержкой физического развития и первичной аменореей. Снижение ба-зального уровня ФСГ и пролактина является, по-видимому, основным патогенетическим звеном формирования отставания в половом и физическом развитии при СД 1.

При исследовании состояния СРОлипидов и системыАОЗу девочек и девушек, больных СД 1, показано, что идет накопление гидроперекисей и конечных продуктов СРО, это свидетельствует об актива-

ции процессов свободнорадикального окисления липидов, что не противоречит данным других исследователей.

Наиболее выраженные изменения интенсивности СРО липидов отмечали у больных девочек и девушек с выраженной задержкой полового и физического развития: концентрация гидроперекисей и конечных продуктов СРО липидов была увеличена по сравнению со значениями в группе пациенток с нормальным развитием на 26,5 и 47,4 % соответственно.

Таблица 2

Показатели СРО-АОА у больных СД1 в зависимости от выраженности нарушений в половом и физическом развитии

Показатель Нормальное физическое и половое -развитие п — 16 Пограничные отклонения в физическом и половом развитии п = 21 Выраженное отставание в физическом и половом развитии п = 21

МДА (мкмоль/л) больные Ф- сравнения 2,28 ± 0,11*-^— 1,21 ±0,2* 3,08 ± 0,2* 2,0 ± 0,3* 3,19 ±0,2* 1,75 ±0.1*

дк (мкмоль/л) больные Ф- сравнения 1.0 ±0.1^. 1,56 ±0.2 _ 1,89 ±0,3*

1,3 ±0,3 1,25 ±0,3 1,31 ±0,09*

сод (У-е.) больные Ф- сравнения 1,43 ±0,1 1,41 ±0,1 1,47 ±0,2 1,42 ±0,1 1,53 ±0,17 1,48 ±0,18

СБН (мкмоль/л) больные Ф- сравнения 2.9 ± 0,2 2,6 ± 0,4 2,99 ± 0,3"*^ 2,8 ±0,3 2,21 ±0,01* 2,96 ± 0,5*

вЗБв (мкмоль/л) больные Ф- сравнения 1,5 ±0,3 1,67 ±0,2 1,7 ± 0,2-*— 1,49 ±0,1 1,3 ±0,1* 1,71 ±0,2*

а- токоферол (мкмоль/л) больные Ф- сравнения 8,29 ± 1,4Гб— 3,86 ±2,1* 5,7 ±0,5*

7,9 ±1,0 7,72 ±1,5* 8,9 ± 1,0*

Витамин А (мкмоль/л) больные Ф- сравнения 1,92 ±0,05. 1,72 ±0,1 1,41 ±0,1*

1,87 ±0,02 1,91 ±0,3 1,95 ±0,3*

АОА (У-е.) больные Ф- сравнения 14,74 ±2,8 14,25 ± 3,9 9,27 ± 2,3* 15,61 ±3,5* 16,47 ± 4,2 17,2 ± 3,9

* - различия значимы при Р < 0,05

Одновременно с этим обнаружено снижение концентрации восстановленного и окисленного глутатиона у больных СД 1 с выраженной задержкой полового и физического развития в сравнении с лицами рандомизированной группы соответственно на 25,4 и 24 % и снижение уровня а-токоферола и ретинола, соответственно, на 36 и 28,3 %. У девушек и девочек с выраженной задержкой полового и физического развития отмечено значимое снижение активности ОБИ, концентрации а-токоферола и ретинола по сравнению с показателями больных СД, имеющих нормальное развитие. Нами не выявлено значимых изменений активности СОД у больных СД 1 в зависимости от выраженности нарушений полового и физического развития. Общая антиокислительная активность крови у больных СД 1 была очень неоднородна, что объясняет отсутствие существенных различий в средних значениях этого показателя у девочек и девушек в зависимости от выраженности нарушений полового и физического развития и в группе сравнения.

Таким образом, глутатионредуктазная активность наряду с неферментативным звеном антиокислительной системы - а-токоферо-лом и ретинолом, являясь эффективной системой антиоксидантной защиты организма при нарушениях полового развития и овариально-менструальной функции у девочек и девушек с СД 1, изменяется в большей степени, чем супероксид-дисмутазная. Интенсификация процессов СРО липидов в сочетании со снижением активности системы глютатиона, а также продуцирования а-токоферола и ретинола приводят к выраженной задержке полового развития девочек и девушек, страдающих СД 1.

Факторы и группыриска возникновениярепродуктивных нарушений у больных СД1, проживающих в условиях крупных промышленных городов Сибири. Проведенные нами исследования с учетом литературных данных позволили провести объективизацию (определить иерархию и уровни) важнейших современных факторов риска возникновения репродуктивных нарушений у больных СД 1, проживающих в условиях крупных промышленных городов. При этом сформированы 3 группы риска развития нарушений репродуктивного здоровья у девочек и девушек, больных СД 1, с учетом встречаемости и значимости каждого фактора:

1 группа — «внимания» (ЯЯ = 1,5—2; ББ = 33—55 %);

2 группа — «умеренного риска» (ЯЯ = 2,1-3,2; ББ = 56-67 %);

3 группа — «выраженного риска» (ЯЯ > 3,2; ББ > 67 %).

Мы выделили также характерные факторы риска развития различных нарушений репродуктивного здоровья (задержка полового и физического развития, дисгармоничное физическое развитие, пер-

винная и вторичная аменорея, опсоменорея, воспалительные заболевания наружных и внутренних половых органов).

Выявление значимых специфических факторов нарушений полового и физического развития, менструальной функции и воспалительных заболеваний половых органов позволяет прогнозировать вероятность возникновения нарушений репродуктивного здоровья.

На основании полученных результатов нами предложены концептуальные схемы, отражающие факторы риска и основные механизмы формирования нарушений полового и физического развития у девочек и девушек с СД 1 (рис. 4, 5).

Диабетологические факторы

■ осложнения СД 1: стойкая гепатомега-лия, диабетическая нефропатия, дистапь-ная полиневропатия, диабетическая энцефалопатия;

• нарушение пищевого режима и контроля гликемии

• декомпенсация СД

Сопутствующая патология

- хр. пиелонефрит

- хр. заболевания ЛОР-органов

- частые ОРВИ

- синдром ВСД -ГСПП

- эндемический зоб

- гипотиреоз

Социально-экономические и психосоциальные факторы • низкий уровень дохода в семье - интенсивная учебная нагрузка, продолжительные занятия на компьютере

Гормональные изменения:

- снижение ЛГ

- нормальный уровень ФСГ, ПРЛ

Состояние системы СРО липидов:

- повышение МДА

- нормальный уровень ДК

Состояние системы ДОЗ:

- нормальный уровень глутатиона;

- снижение концентрации а-токоферола

Дисгармоничное физическое развитие и дисфункция яичников

Рис. 4. Основные механизмы и факторы риска формирования дисгармоничного физического развития и дисфункции яичников у девочек и девушек при СД 1.

Диабетологические факторы ■дебют СД 1в препубертатный период (7-11 лет),

■ осложнения СД 1: стойкая гепатомегапия, диабетическая нефропатия, дистальная полиневропатия, диабетическая энцефалопатия,

■ нарушение пищевого режима и контроля гликемии,

■ неудовлетворительный уровень углеводного обмена

Социально-экономические и психосоциальные факторы

низкий уровень дохода семьи; неполная семья; неполноценное питание; алкоголизм родителей, «напряженные» отношения с родственниками

Гормональные изменения

- снижение ЛГ, ФСГ, ПРЛ.

Состояние системы СРО липидов: - повышение МДА, ДК.

Состояние системы АОЗ:

- снижение активности глутатиона,

- снижение концентрации а-токоферола, ретинола.

ЗАДЕРЖКА ПОЛОВОГО И ФИЗИЧЕСКОГО РАЗВИТИЯ

Рис. 5. Основные механизмы и факторы риска формирования задержки полового и физического развития при СД 1.

В заключение следует отметить, что ранняя диагностика и прогнозирование нарушений полового развития и менструальной функции у девочек и девушек, больных СД 1, позволят своевременно начинать комплексную патогенетическую терапию, включая коррекцию овариальных нарушений, что необходимо для сохранения у данной категории женщин их важнейшей жизненной функции — способности к деторождению.

ВЫВОДЫ

1. Частота развития выраженных нарушений полового и физического развития среди девочек и девушек с СД 1 составляет 36,2 ±10,3% (средний возраст 15,0 ±0,9 года), пограничные нару-

шения (дисфункция яичников, дисгармоничное физическое развитие), выявляются также у 36,2 ± 10,3 % больных СД 1 (средний возраст 16,0 ± 1,5 года).

2. Фактором выраженного риска отставания в половом и физическом развитии у больных СД 1 является дебют заболевания в возрасте от 7 до 11 лет.

3. Выраженность задержки полового и физического развития у больных с неудовлетворительным уровнем компенсации СД коррелирует с наличием сосудистых осложнений СД 1 и стойкой гепатоме-галией.

4. Снижение среднего уровня ЛГ выявляется у всех девочек и девушек с СД 1 независимо от их возраста, полового и физического развития. У больных СД 1 с выраженной задержкой полового и физического развития концентрации ФСГ и пролактина значимо снижены относительно их значений в группе сравнения и больных с дисгармоничным физическим развитием и дисфункцией яичников.

5. У всех больных СД 1 отмечается повышенная концентрация МДА. При этом у лиц с выраженной задержкой полового и физического развития наблюдается повышение уровня содержания ДК.

6. У больных СД 1 девочек и девушек с выраженным половым и физическим инфантилизмом регистрируется значимое снижение уровней восстановленного и окисленного глютатиона, а-токоферола и ретинола относительно их значений в группе сравнения, а также в группе больных с нормальным и дисгармоничным развитием и дисфункцией яичников.

7. Значимыми факторами риска формирования нарушений полового и физического развития у девочек и девушек, больных СД 1, являются социально-экономические условия жизни: низкий уровень доходов семьи, неполноценное питание, «неполная» семья, родительский алкоголизм, интенсивная учебная нагрузка.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для своевременного проведения лечебно-профилактических мероприятий необходимо учитывать значимость возраста дебюта заболевания СД 1 (7—11 лет) в формировании нарушений полового, физического развития и менструальной функции у больных СД, что позволит уже на ранних этапах онтогенеза формировать группы риска по патологии репродуктивной системы.

2. Выявление характерных социально-экономических факторов риска нарушений репродуктивного здоровья (задержка полового и физического развития, дисгармоничное физическое развитие, нарушения овариально-менструальной функции, воспалительные заболе-

вания половых органов) дает возможность предположить вероятность развития того или иного заболевания и своевременно начать профилактические мероприятия в нужном направлении.

3. В группе больных СД 1 необходимо оценивать уровень гона-дотропных гормонов (Л Г, ФСГ, пролактина) и состояние систем СРО-АОЗ, в частности уровень глутатиона и витаминов А, Е для рационального их применения в профилактике нарушений полового, физического развития и менструальной функции.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Колесникова Л.И. Основные факторы риска формирования нарушений репродуктивного здоровья у больных СД / Л.И. Колесникова, О.Я. Лещенко, Л.В. Сутурина // «Мать и дитя»: Матер. V Рос. форума. - М., 2003. - С. 361-362.

2. Лещенко О.Я. Влияние сахарного диабета 1 типа на функционирование репродуктивной системы у женщин. Обзор литературы / О.Я. Лещенко, О.В. Кравцова//Бюл. ВСНЦ СО РАМН. - 2001. -№ И. - С. 200-204.

3. Лещенко О.Я. Изучение гормонального статуса у женщин больных сахарным диабетом 1 типа / О.Я. Лещенко, Т.П. Бардымова, И.Н. Данусевич // Актуальные проблемы клинической медицины: Матер. XI научн.-практ. конф. Иркутского ГИДУВа. — Иркутск, 2001. -С. 51-52.

4. Лещенко О.Я. Нарушение роста и полового развития девочек и девушек, больных инсулинзависимым сахарным диабетом / О.Я. Ле-щенко, О.Г. Дик // Актуальные вопросы педиатрии: Тез. I съезда врачей Иркутской области. — Иркутск, 2002. — С. 70—71.

5. Лещенко О.Я. Особенности пубертатного периода и состояние репродуктивной системы у девочек, страдающих сахарным диабетом в условиях воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды / О.Я. Лещенко, Л.В. Сутурина // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. - 2003. -№6.-С. 127-133.

6. Лещенко О.Я. Половое развитие и менструальная функция девушек-подростков больных СД / О.Я. Лещенко // Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины: Матер, межрегиональной научн.-практ. конф. молодых ученых Сибири. - Иркутск, 2003.-С. 145-147.

7. Лещенко О.Я. Содержание продуктов свободно-радикального окисления липидов и состояние антиоксидантной системы у девочек, страдающих сахарным диабетом / О.Я. Лещенко, Л.В. Сутурина, Л.И. Колесникова//Актуальные вопросы перинатальной патологии:

Матер. IV международн. научн.-практ. конф. — Иркутск — Гренобль — Улан-Батор, 2003. - С. 59-64.

В. Лещенко О.Я. Структура репродуктивных нарушений у девочек и женщин больных сахарным диабетом 1 типа, пути коррекции этих нарушений / О.Я. Лещенко // Бюл. BCHЦ СО РАМН. - 2002. -№ 1 . - С.144-147.

9. Лещенко О.Я. Факторы риска репродуктивных нарушений у девушек-подростков больных сахарным диабетом / О.Я. Лещенко // Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины: Матер, межрегиональной научн.-практ. конф. молодых ученых Сибири. - Иркутск, 2003. - С. 144-145.

10. Нервно-психическое здоровье дошкольников и основные факторы его нарушений на современном этапе / Я.А. Лещенко, А.Б. Боева, И.А. Гимова, О.Я. Лещенко и др. // Бюл. BCHЦ СО РАМН. -2003.-№3.-С. 52-56.

11. Структурно-динамическая характеристика общей заболеваемости (по обращаемости) детского населения промышленного города / Я.А. Лещенко, А.Б. Боева, О.Я. Лещенко, B.^^ Голубев и др. // Бюл. BCHЦ СО РАМН. - 2003. - № 3. - С. 222-22В.

12. Техногенный прессинг и здоровье детского населения / Я.А. Лещенко, А.Б. Боева, И.А. Гимова, О.Я. Лещенко и др. // Бюл. BCHЦ СО РАМН. - 2002. - № 2. - С. 45-49.

13. Suturina L.V. Peculiarities of pubertal development and gonadotrophic function of the hypophysis in girls with diabetes mellitus of the 1st type / L.V. Suturina, O. Ya. Leshchenko, T.P. Bardimova // J. Int. Soc. Gyn. Endocr. - 2004. - № 1. - С 245.

Список условных сокращений

АИТ - аутоиммунный тиреоидит

АКТГ - адренокортикотропный гормон

АОА - антиокислительная активность

АОЗ - антиокислительная защита

АОС - антиокислительная система

ВСД - вегетососудистая дистония

Гн-РГ -гонадолиберин

ГСПП - гипоталамический синдром пубертатного периода

ГТ-РГ — гипоталамус-рилизинг-гормоны

ДК - диеновые конъюгаты

Е2 - эстрадиол

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ЗПР - задержка полового развития

ЗФР - задержка физического развития

ИЗСД - инсулинзависимый сахарный диабет

ИПФР - инсулиноподобный фактор роста

ЛГ - лютеинизирующий гормон

МДА - малоновый диальдегид

НМЦ - нарушение менструального цикла

ПКЯ - поликистоз яичников

ПМС - предменструальный синдром

ПРЛ - пролактин

СД 1 - сахарный диабет первого типа

СОД - супероксиддисмутаза

СРО - свободнорадикальное окисление

СР - свободные радикалы

ТЗ - трийодтиронин

Т4 - тироксин

ТТГ - тиреотропный гормон

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ЭЗ - эндемический зоб

ЮМК - ювинильные маточные кровотечения

GSH - глутатион восстановленный

вввО - глутатион окисленный

Подписано в печать 03.03.2004. Бумага офсетная. Формат 60х84'/,в. Гарнитура Тайме. Усл. печ. л. 1,0 _Тираж 100 зкз. Заказ № 044-04_

РИО НЦ PBX ВСНЦ СО РАМН (Иркутск, ул. Борцов Революции, 1. Теп 29-03-37. E-mail: arteon@rol.ru)

• -474Ö

На современном этапе сахарный диабет является важной медико-социальной проблемой, занимая одно из ведущих мест в мире по распространенности среди хронических неинфекционных заболеваний (3-6 % общей популяции) (ВОЗ, 1999; И.И. Дедов, 2000). В структуре хронических заболевани-ий детского и подросткового возраста сахарный диабет первого типа занимает особое место и, как правило, наиболее тяжело протекает у данной категории больных (И.П. Мешкова, О.Р. Григорян, И.С. Яровая и др., 1999). Эпидемиологические исследования в различных странах свидетельствуют об увеличении заболеваемости СД 1 у детей и подростков за последние два десятилетия, предполагается, что к 2010 году заболеваемость превысит 30/100000 (JLH. Щерба-чева, Ю.И. Сунцов, И.И. Дедов, 2001).

Отмечается достаточно высокая частота нарушений менструального цикла, а в последующем бесплодия, патологии беременности и родов и значительного сокращения периода фертильности у больных СД женщин по сравнению со здоровыми (JI.C. Матвеева, А.А. Бердыклычева, О.Д. Стеколыцикова, 1995).

Неоднозначны представления о роли СД 1 в становлении полового развития у подростков. Некоторые авторы утверждают, что возраст, в котором начался диабет у ребенка, не имеет решающего значения для своевременности и характера полового созревания (К.Б. Дидебулидзе, 1988; Р.Ю. Рахимова, 1990), другие исследователи отмечают длительность заболевания и степень тяжести диабета в качестве ведущих факторов нарушений полового созревания детей и подростков, больных СД (C.J.Adcock, 1994; Е.В. Горбатенко, 1997).

Половые расстройства у больных диабетом являются полиэтиологичными нарушениями, в развитии которых участвуют гормональные, метаболические, сосудистые и иннервационные механизмы (Е. Grodum, 1995; О.М. Смирнова, В.А. Горелышева, В.И. Дедов), однако нет единого мнения о патогенезе нарушений половой функции при СД 1. Изучая состояние гонадотропной функции гипофиза у больных СД 1, ряд исследователей отметили связь нарушений репродуктивной системы с изменением секреции гонадотропинов (Е. Grodum, 1995; А.С. Заводова А.С., 1998). Однако имеются сообщения как о нормальном, так и сниженном базальном уровне гонадотропинов при СД 1 (О.Д. Стеколь-щикова, 1997; R Virdis, ZampolliM., 1997).

Щитовидная железа, являясь одним из важнейших звеньев нейроэндок-ринной системы, оказывает существенное влияние на репродуктивную функцию (Н.В. Кобозева, Ю.А. Гуркин, 1998; Н.П. Шабалов, 2003). В то же время особенности состояния репродуктивной системы у девочек и девушек с СД 1 и сопутствующими заболеваниями щитовидной железы изучены недостаточно.

У больных СД 1 формируется универсальный спектр тканевых, органных и, особенно, сосудистых нарушений. Механизмы, ответственные за их развитие, до конца не известны, но установлено, что немаловажную роль играют процессы свободнорадикального окисления липидов (А.И. Лейфер, М.Н Солун, 1993; М.И Балаболкин, 2000). Хотя актуальность изучения процессов СРО липидов и состояния антиоксидантной защиты при СД несомненна, недостаточно освещено состояние этих процессов у детей и подростков при нарушении полового развития и овариально-менструальной функции.

Критериями оценки негативного влияния факторов окружающей среды на организм человека служат интегральные показатели медико-биологического статуса с установлением причинно-следственных связей между воздействием этих факторов и реакцией важнейших систем организма (Ю.Е. Вельтищев, 2000; Т.М. Максимова, 2002). Одним из таких интегральных показателей является состояние репродуктивной системы, в первую очередь у девочек и девушек, как групп, находящихся на этапах восходящего онтогенеза и в силу этого весьма чувствительных к неблагоприятным экологическим воздействиям (Н.И. Кузьмина, С.И. Колесников, 1994; Б.М. Борисов, 1996). За последние годы в состоянии соматического и репродуктивного здоровья девочек-подростков произошли неблагоприятные изменения, обусловленные сложным взаимодействием социальных условий и комплекса антропогенных факторов внешней среды (Т.И. СадыковаД999; В.Н. Сметанин, 2001; А.Н. Баранов, 2003).

Таким образом, наличие устойчивой тенденции к росту заболеваемости СД 1 у детей и подростков и патологическими изменениями в репродуктивной системе является основанием для проведения исследований, направленных на уточнение патогенетических механизмов репродуктивных нарушений, выявление условий наиболее неблагоприятного развития и течения этих процессов, определение иерархии и значимости факторов различной природы, оказывающих негативное воздействие на половое и физическое развитие девочек и девушек, больных сахарным диабетом первого типа.

Цель исследования - выявить основные закономерности и факторы риска формирования нарушений полового, физического развития и менструальной функции девочек и девушек, больных сахарным диабетом первого типа, в условиях промышленных городов Сибири.

Задачи исследования:

1. Изучить распространенность и структуру нарушений полового и физического развития, характер менструальной функции у больных сахарным диабетом первого типа девочек и девушек, проживающих в промышленных городах Восточной Сибири.

2. Оценить состояние гонадотропной функции гипофиза и гипофизарно-тиреоидной системы развития у девочек и девушек, больных сахарным диабетом первого типа при нарушениях полового и физического развития.

3. Исследовать процессы свободно-радикального окисления липидов, состояние антиоксидантной системы у девочек и девушек, страдающих сахарным диабетом первого типа, с нарушениями полового и физического развития.

4. Выявить значимость экосоциальных и биологических факторов риска нарушений полового, физического развития и менструальной функции у девочек и девушек, больных сахарным диабетом первого типа, в современных условиях.

Научная новизна исследования

Получены новые данные о распространенности нарушений полового развития и менструальной функции у девочек и девушек, больных СД1, в условиях крупных промышленных городов Сибири.

Впервые отмечено, что гонадотропная функция гипофиза у девочек и девушек с СД 1 характеризуется снижением концентрации лютеинизирующего гормона (ЛГ) вне зависимости от степени отставания в половом и физическом развитии, а снижение базального уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и пролактина наблюдается при выраженном половом и физическом инфантилизме.

Приоритетными являются данные об особенностях функционирования неферментативного звена антиокислительной системы (глютатиона, альфа-токоферола и ретинола), а также их роли в развитии выраженных нарушений полового развития и менструальной функции у девочек и девушек, больных СД 1.

Определены современные структурные особенности и иерархическая значимость медико-биологических, социальных, эколого-гигиенических факторов риска формирования задержки полового и физического развития, нарушений менструальной функции у девочек и девушек, больных СД 1.

Теоретическая значимость работы

Показана патогенетическая значимость возраста начала заболевания СД 1 в развитии нарушений полового и физического развития: последние наиболее выражены в случаях дебюта СД 1 в препубертатный период и начальной фазе пубертатного периода. Данная закономерность связывается со спецификой реализации наследственной программы нейрогормональной регуляции на указанных этапах постнатального онтогенеза.

Уточнен характер гонадотропной функции гипофиза у девочек-подростков, больных СД 1, который заключается в устойчивом снижении содержания лю-теинизирующего гормона во всех случаях данного заболевания; снижение концентраций фолликулостимулирующего гормона и пролактина у больных с выраженным половым инфантилизмом. Снижение базального уровня ФСГ и пролактина являются, по-видимому, основным патогенетическим звеном формирования задержки полового развития.

Доказана роль процессов свободно-радикального окисления липидов (СРО) в патогенезе репродуктивных нарушений при СД 1, а именно, установлено, что интенсификация СРО липидов в сочетании со снижением активности системы глютатиона, а также продуцирования альфа-токоферола и ретинола приводят к выраженной задержке полового и физического развития девочек и девушек, больных сахарным диабетом первого типа.

Практическая значимость работы

Выявленные клинико-эпидемиологические закономерности и факторы риска позволят прогнозировать развитие выраженного отставания в половом и физическом развитии и различных вариантов нарушений овариальной функции у больных СД 1 на ранней стадии развития заболевания.

Внедрение в клиническую практику исследования концентраций гонадо-тропинов, и показателей системы СРО-АОЗ при половом и физическом недоразвитии и овариальных нарушениях у девочек и девушек, больных СД 1, позволит дифференцированно применять препараты гормональной и антиокси-дантной терапии.

Основные положения, выносимые на защиту:

• Наиболее выраженные нарушения полового и физического развития у девочек и девушек с сахарным диабетом первого типа формируются при манифестации диабета в препубертатном периоде и начальной фазе пубертатного периода (7-11 лет).

• Гонадотропная функция гипофиза у больных сахарным диабетом первого типа характеризуется снижением концентрации лютеинизирующего гормона вне зависимости от степени отставания в половом и физическом развитии, а также уменьшением концентраций фолликулостимулирующего гормона и про-лактина у больных с выраженным половым инфантилизмом.

• У девочек и девушек, больных сахарным диабетом первого типа с выраженной задержкой полового и физического развития, повышение уровня продуктов пероксидации в плазме крови сопровождается снижением активности системы глютатиона и концентраций а-токоферола и ретинола.

• Важными детерминантами нарушения полового развития и менструальной функции больных сахарным диабетом первого типа в современных условиях являются факторы социально-экономического и психосоциального риска.

Апробация результатов исследования проведена на расширенном заседании Ученого совета Института педиатрии и репродукции человека ГУ НЦ МЭ ВСНЦ СО РАМН.

Основные материалы диссертации представлены на:

• XI научно-практической конференции ГИДУВа «Актуальные проблемы клинической медицины» (г. Иркутск, 2001);

• I съезде детских врачей Иркутской области (г. Иркутск, 2002);

• Конференции молодых ученых ГУ ВСНЦ СО РАМН, посвященной Дню Российской науки (г. Иркутск, 2003);

• Межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых Сибири «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины» (г. Иркутск, 2003);

• V Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2003);

• Первой всероссийской конференции «Здоровый ребенок» (г. Улан-Удэ, 2003);

• IV Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы перинатальной патологии» (гг. Иркутск, Гренобль, Улан-Батор, 2003);

• XI Всемирном конгрессе «Гинекологическая эндокринология» (г. Флоренция, 2004)

Публикации

Результаты диссертации представлены в 13 печатных работах. Структура диссертации

Диссертация изложена на 158 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, четырех глав с изложением результатов собственных исследований, их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована таблицами и рисунками. Библиографический указатель включает 242 источника, из которых 75 иностранных авторов.

Выводы

1. Частота развития выраженных нарушений полового и физического развития среди девочек и девушек с СД 1 составляет 36,2 ± 10,3 % (средний возраст 15,0 ± 0,9), пограничные нарушения (дисфункция яичников, дисгармоничное физическое развитие), выявляются также у 36,2 ± 10,3 % больных СД 1 (средний возраст 16,0 ± 1,5).

2. Фактором выраженного риска отставания в половом и физическом развитии у больных СД 1 является дебют заболевания в возрасте от 7 до 11 лет.

3. Выраженность задержки полового и физического развития у больных с неудовлетворительным уровнем компенсации СД коррелирует с наличием сосудистых осложнений СД 1 и стойкой гепатомегалией.

4. Снижение среднего уровня ЛГ выявляется у всех девочек и девушек с СД 1 независимо от их возраста, полового и физического развития. У больных СД 1 с выраженной задержкой полового и физического развития концентрации ФСГ и пролактина значимо снижены относительно их значений в группе сравнения и больных с дисгармоничным физическим развитием и дисфункцией яичников.

5. У всех больных СД 1 отмечается повышенная концентрация МДА. При этом у лиц с выраженной задержкой полового и физического развития наблюдается повышение уровня содержания ДК.

6. У больных СД 1 девочек и девушек с выраженным половым и физическим инфантилизмом регистрируется значимое снижение уровней восстановленного и окисленного глютатиона, альфа-токоферола и ретинола относительно их значений в группе сравнения, а также в группе больных с нормальным и дисгармоничным развитием и дисфункцией яичников.

7. Значимыми факторами риска формирования нарушений полового и физического развития у девочек и девушек, больных СД 1, являются социально-экономические условия жизни: низкий уровень доходов семьи, неполноценное питание, «неполная» семья, родительский алкоголизм, интенсивная учебная нагрузка.

Практические рекомендации

1. Для своевременного проведения лечебно-профилактических мероприятий необходимо учитывать значимость возраста дебюта заболевания СД 1 (711 лет) в формировании нарушений полового, физического развития и менструальной функции у больных СД, что позволит уже на ранних этапах онтогенеза формировать группы риска по патологии репродуктивной системы.

2. Выявление характерных социально-экономических факторов риска нарушений репродуктивного здоровья (задержка полового и физического развития, дисгармоничное физическое развитие, нарушения овариально-менструальной функции, воспалительные заболевания половых органов) дает возможность предположить вероятность развития того или иного заболевания и своевременно начать профилактические мероприятия в нужном направлении.

3. В группе больных СД 1 необходимо оценивать уровень гонадотропных гормонов (ЛГ, ФСГ, пролактина) и состояние систем СРО-АОЗ, в частности уровень глутатиона и витаминов А, Е для рационального их применения в профилактике нарушений полового, физического развития и менструальной функции.