Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Механизмы дисфункции эндотелия при остром коронарном синдроме
- Ученая степень
- доктора медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.16
Автореферат диссертации по медицине на тему Механизмы дисфункции эндотелия при остром коронарном синдроме
На правах рукописи
Васина Любовь Васильевна
МЕХАНИЗМЫ ДИСФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ ПРИ ОСТРОМ КОРОНАРНОМ СИНДРОМЕ
14.00.16 - Патологическая физиология 03.00.04 - Биохимия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук
□0346073 1
Санкт-Петербург 2008
003460731
Работа выполнена на кафедре патофизиологии ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский Государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научные консультанты:
доктор медицинских наук, профессор Петрищев Николай Николаевич доктор медицинских наук, профессор Гуревич Виктор Савельевич
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Николаев Валентин Иванович доктор медицинских наук, профессор Тюкавин Александр Иванович доктор медицинских наук, профессор Козлов Антон Владимирович
Ведущая организация:
Российская Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова
Защита состоится «_» _ 2009 г. в 13 часов 15 минут
на заседании диссертационного Совета Д 208.090.03 при Санкт-Петербургском государственном медицинском университете имени академика И.П. Павлова (197022, г. Санкт-Петербург, ул. JL Толстого, 6-8, зал заседаний Ученого совета).
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова.
Автореферат разослан «</$ » SflsfrityiJ?. 200 Э г.
Ученый секретарь диссертационного Совета доктор медицинских наук, профессо
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
На сегодняшний день ишемическая болезнь сердца (ИБС) является главной причиной инвалидизации и смертности населения всех развитых стран, что заставляет искать новые возможности прогнозирования, оценки риска, диагностики, профилактики и лечения. Наиболее значимое и опасное проявление ИБС - острый коронарный синдром (ОКС). Он преобладает и в структуре смертности от всех сердечно-сосудистых заболеваний, и в структуре частоты госпитализаций, связанных с ИБС (Чазов Е.И., 2007). Универсальным механизмом, через который реализуется действие всех факторов риска развития ИБС, признана эндотелиальная дисфункция (Davignon J. et al., 2004; Deanfield J.E. et al., 2007). Преимущественное нарушение функционального состояния эндотелия зависит от локализации патологического процесса, наличия гемодинамических сдвигов, преобладания различных гуморальных факторов, повреждающих эндотелий (Петрищев Н.Н., Власов Т.Д., 2007).
По современным представлениям в патогенезе атеросклероза и его осложнений решающую роль играет воспаление. В частности, воспаление способствует разрыву нестабильных атеросклеротических бляшек и эрозированию интимы, оба эти процесса могут привести к коронарному тромбозу (Нагорнев В.А., 2006). Воспалительный процесс при атеросклерозе является следствием ответной реакции эндотелия на повреждающее действие атерогенных факторов, к которым относятся, прежде всего, окисленные липопротеины низкой плотности, а также С-реактивный белок, антифосфолипидные антитела, гипергомоцистеинемия, липопротеин (а), цитокины (Gotto A.M., 2001).
Также показано, что данные атерогенные факторы вызывают апоптоз эндотелиоцитов (Kockx М.М. et al., 2000). Апоптоз эндотелия представляет форму повреждения, в результате которого увеличивается проницаемость сосудистой стенки для цитокинов, факторов роста, липидов, повышается адгезия лейкоцитов, а также активируется система коагуляции и снижается выработка NO (Bauriedel G. et al., 2001).
Как правило, в конкретной клинической ситуации могут сочетаться несколько вариантов нарушения функциональной активности эндотелия, поэтому в крови происходит изменение содержанияразличных факторов. Не исключено, что типовые формы эндотелиальной дисфункции (вазомоторная, гемостатическая, адгезионная, ангиогенная) возникают в связи с преимущественным действием различных факторов дисфункции эндотелия.
Необходимо отметить, что исследования, посвященные анализу особенностей влияния факторов повреждения сосудистой стенки (гомоцистеина, высокочувствительного СРВ, липопротеина (а) и антител к окисленным липопротеинам низкой плотности) на функциональную активность и апоптоз эндотелия при остром коронарном синдроме, немногочисленны, результаты их нередко противоречивы.
Таким образом, актуальность темы диссертационной работы определяется важностью дальнейшего исследования эндотелиальной дисфункции, ее форм и их зависимости от профиля факторов, влияющих на эндотелий на стадии острых осложнений атеросклероза.
Цель исследования
Установить особенности дисфункции эндотелия, обусловленной повреждающим действием гомоцистеина, липопротеина (а), вчСРБ и антител к окисленным липопротеинам низкой плотности, при остром коронарном синдроме.
Задачи исследования
1. Определить содержание липидов, аполипопротеинов и антител к окисленным липопротеинам низкой плотности при остром коронарном синдроме.
2. Установить роль факторов повреждения сосудистой стенки в развитии плазмо-коагуляционной и тромбоцитарной тромбофилии при остром коронарном синдроме.
3. Исследовать функциональное состояние эндотелия путем определения в крови факторов, повреждающих эндотелий (гомоцистеина, липопротеина (а), вчСРБ, антител к окисленным липопротеинам низкой плотности) и биохимических маркеров дисфункции эндотелия (растворимой формы клеточно-сосудистой молекулы адгезии, антигена тканевого активатора плазминогена, ингибитора тканевого активатора плазминогена и тромбомоду лина).
4. Изучить содержание биохимических маркеров апоптоза зДро-1/Ра5 и бВс1 при остром коронарном синдроме.
5. Определить содержание в крови больных острым коронарным синдромом аннексина А5 и антител к аннексину А5.
6. Оценить количество циркулирующих аннексии А5-«позитивных» мононуклеаров при остром коронарном синдроме.
7. Исследовать количество циркулирующих С059 и СБ 105-«позитивных» мононуклеаров при остром коронарном синдроме.
Диссертация выполнена в соответствии с планом научного исследования Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова по теме кафедры патофизиологии 96.01.02.04 «Функциональная активность сосудов микроциркуляторного русла и тромбоцитов в норме и патологии» в рамках программы «Изучение прогностической значимости и путей коррекции ремоделирования сердца и сосудов у больных артериальной гипертензией и сопутствующими нарушениями углеводного и липидного обмена», № Гос. Регистрации 012002 12902.
Научная новизна
Данная работа является первым систематическим исследованием, позволившим рассмотреть различные формы дисфункции эндотелия в условиях сочетанного действия факторов повреждения сосудистой стенки при остром коронарном синдроме.
В результате исследований получены новые данные об особенностях дисфункции эндотелия при остром коронарном синдроме, вызванной действием факторов повреждения сосудистой стенки (гомоцистеина, липопротеина (а), вчСРБ и антител к окисленным липопротеинам низкой плотности). Установлено, что у 83,6% больных повышался антиген тканевого активатора плазминогеиа. Значительно реже отмечалось увеличение содержания растворимой формы клеточно-сосудистой молекулы адгезии (41,5%), тромбомодулина (31,5%) и ингибитора тканевого активатора плазминогеиа - (28,9%). Показано, что одновременное повышение нескольких маркеров эндотелиальной дисфункции при остром коронарном синдроме, особенно при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента БТ, свидетельствует о развитии гемо статической и адгезионной форм дисфункции эндотелия при данном заболевании в результате повреждающего действия гомоцистеина, липопротеина (а), вчСРБ и антител к окисленным липопротеинам низкой плотности.
Впервые проведено исследование содержания циркулирующих в периферической крови СБ59- и СВ105-«позитивных» мононуклеаров для оценки активности воспалительного процесса при остром коронарном синдроме.
Впервые установлено, что увеличение количества циркул ирую щих аннексин А5-«позитивных» мононуклеаров, наиболее выраженное при остром инфаркте миокарда, сопровождается повышением в крови растворимых форм эАро-Шаз, бВс1-2 и аннексина А5, обладающих антиапоптотическими свойствами.
Впервые показано, что после лечения, включающего статины, у больных острым коронарным синдромом отмечается снижение количества циркулирующих СБ59- и СБ 105-«позитивных» мононуклеаров, а также аннексии А5-«позитивных» клеток, что свидетельствует о противовоспалительной и антиапоптотической эффективности данной группы препаратов.
Показано, что дисфункция эндотелия при остром коронарном синдроме, обусловленная повреждающим действием гомоцистеина, липопротеина (а), вчСРБ и антител к окисленным липопротеинам низкой плотности, сопровождается активацией клеточных и гуморальных противовоспалительных и антиапоптотических механизмов, направленных на снижение тромбофилии при данном заболевании.
Научно-практическая значимость
1. Полученные в исследовании результаты расширяют современные представления о механизмах дисфункции эндотелия при остром коронарном синдроме.
2. Установлено, что наиболее значимая роль в повреждении эндотелия и развитии гемостатической и адгезионной форм эндотелиальной дисфункции принадлежит липопротеину (а), вчСРБ и антителам к окисленным липопротеинам низкой плотности.
3. Доказана целесообразность одновременного определения содержания вчСРБ, липопротеина (а) и антител к окисленным липопротеинам низкой плотности при остром коронарном синдроме в первые 72 ч после дестабилизации клинического состояния для скрининговош исследования степени выраженности эндотелиальной дисфункции.
4. Показана диагностическая значимость определения гомоцистеина дляоценкиплазмо-коагуляционнойитромбоцитарнойтромбофилии при остром коронарном синдроме.
5. Обоснована необходимость изучения наряду с биохимическими показателями дисфункции эндотелия клеточных и гуморальных маркеров воспаления и апоптоза для оценки выраженности тромбофилии при остром коронарном синдроме.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Наиболее значимая роль в повреждении эндотелия и развитии гемостатической и адгезионной форм эндотелиальной дисфункции принадлежит липопротеину (а), вчСРБ и антителам к окисленным липопротеинам низкой плотности.
2. Информативность одновременного определения уровней вчСРБ, липопротеина (а) и антител к окисленным липопротеинам низкой плотности для оценки функционального состояния эндотелия выше, чем прогностическое значение каждого из этих показателей в отдельности.
3. Роль гомоцистеина как фактора повреждения сосудистой стенки заключается в усилении плазмо-коагуляционной и тромбоцитарной тромбофилии при остром коронарном синдроме.
4. Биохимической основой дисфункции эндотелия при остром коронарном синдроме, обусловленной воздействием изученных факторов повреждения сосудистой стенки, является увеличение продукции тромборегуляторов, молекул адгезии и ускорение апоптоза эндотелиоцитов, что приводит к усилению тромбофилии при данном заболевании.
5. Усиление клеточного апоптоза при остром коронарном синдроме сопровождается активацией противовоспалительных и антиапоптотических механизмов, направленных на уменьшение выраженности тромбофилии за счет снижения тромбогенного потенциала эндотелиоцитов, подвергшихся апоптозу.
Апробация работы
По материалам диссертации опубликована 31 научная работа, в том числе 9 работ в изданиях, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ, остальные в научно-практических журналах, материалах конгрессов, симпозиумов, конференций. Материалы диссертации представлены на II Международной научной конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (Москва, 2005). на 1-м Всероссийском научном форуме «Инновационные технологии медицины XXI века» (Москва, 2005), на VII Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2005), на V Всемирном конгрессе по иммунопатологии и аллергии и V Европейском конгрессе по астме (Москва, 2007), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Острый коронарный синдром: механизмы развития и современная тактика лечения» (Санкт-Петербург, 2007), на XI Всероссийском научном Форуме «Молекулярные основы иммунорегуляции, иммунодиагностики и иммунотерапии» (Санкт-Петербург, 2007).
Результаты работы обсуждены и одобрены на заседании проблемной комиссии «Патология сердечно-сосудистой системы» совместно с кафедрой патофизиологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (2008 г.).
Внедрение результатов работы
Результаты исследования внедрены в учебный процесс на кафедрах клинической лабораторной диагностики и патофизиологии с курсом клинической патофизиологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, используются в работе клинико-диагностической лаборатории Клинической больницы №122 им. Л.Г. Соколова г. Санкт-Петербурга, лаборатории свертывания крови Российского НИИ гематологии и трансфузиологии и в Центре лабораторной диагностики СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 287 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследований, результатов собственных исследований и их обсуждения, общего заключения, выводов, рекомендаций по использованию научных выводов и списка цитируемой литературы, включающего 30 отечественных и 672 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 30 рисунками и содержит 31 таблицу.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
клинико-демографическая характеристика обследованных больных
В исследование были включены 190 больных острым коронарным синдромом, поступивших в блок интенсивной терапии Клинической больницы №122 имени Л.Г. Соколова в течение 2004-2007 г.г.
В 1-ю группу вошли 107 пациентов с нестабильной стенокардией (85 мужчин и 22 женщины, средний возраст которых составил 59,8±10,5 лет), во 2-ю группу - 83 больных острым инфарктом миокарда (74 мужчин и 9 женщин, средний возраст составил 61,5±9,7 лет). У 67 пациентов с острым инфарктом миокарда отмечался инфаркт без подъема сегмента БТ, у 16 - с подъемом БТ. Диагноз нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда основывался на результатах клинического обследования, изменениях ЭКГ, лабораторных показателях и данных эхокардиографии.
При дифференциальной диагностике между инфарктом миокарда без подъема сегмента БТ и нестабильной стенокардией ориентировались на уровень тропонина I.
В контрольную группу были включены 34 практически здоровых человека, сопоставимых по полу и возрасту с больными.
Для исключения ИБС у всех доноров, вошедших в контрольную группу, были выполнены регистрация ЭКГ и эхокардиография.
На момент включения в исследование средний возраст начала ИБС составил 55,8±6,7 лет у больных нестабильной стенокардией и 57,5±8,8 лет у пациентов с острым инфарктом миокарда. У 5 (6%) больных ИБС манифестировала внезапным развитием инфаркта миокарда без предшествующей стенокардии. Инфаркт миокарда в анамнезе был у 42 (39,2%) больных нестабильной стенокардией. Первый инфаркт миокарда перенесли 64 пациента (77,1%), повторный - 19 (22,8%). Артериальной гипертонией страдали 55(51,4%) пациентов с нестабильной стенокардией и 43 (51,8%) - с острым инфарктом миокарда. Сахарный диабет II типа отмечался у 3 (2,8%) больных нестабильной стенокардией и у 5 (6,0%) - с острым инфарктом миокарда. Курили на момент поступления в стационар 39 пациентов (36,4%) с нестабильной стенокардией и 58 (69,8%) - с острым инфарктом миокарда. Избыточная масса тела отмечалась у 4 (3,7%) больных нестабильной стенокардией и у 7 (8,4%)
- с острым инфарктом миокарда.
У 13 (12,1%) пациентов с нестабильной стенокардией и у 21 (25,3%)
- с острым инфарктом миокарда более двух родственников первой степени родства страдали артериальной гипертензией или ишемической болезнью сердца.
На момент включения в исследование р-адреноблокаторы принимали 88 (82,2%) больных нестабильной стенокардией и 71 (85,5%) пациент с острым инфарктом миокарда, ингибиторы АПФ - 54 (50,4%) и 33 (39,7%) больных, статины - 4 (3,7%) и 2 (2,4%) больных соответственно.
Методы обследования больных острым коронарным синдромом
Лабораторное обследование больных проведено на базе Клинической больницы №122 им. Л.Г. Соколова в течение 2004-2007 г.г. Кровь для исследования забирали в первые 72 часа после дестабилизации клинического состояния однократно после получения информированного согласия каждого пациента. Количество эндотелиоцитоввраннемапоптозе (аннексии А5-«позитивных») и их функциональные характеристики (эндотелиоциты с фенотипом С059+ и СБ 105+) определяли среди циркулирующей мононуклеарной фракции, выделенной из периферической крови. Для оценки эффективности гиполипидемической терапии на примере изменения количества циркулирующих аннексии А5-«позитивных» мононуклеаров, а также СО59-и СО 105-«позитивных»
мононуклеаров исследовали кровь 39 пациентов, получавших статины в стационаре и 44 больных, которым статины не были назначены по каким-либо причинам. Кровь для исследования забирали дважды (на 1-е и 1520-е сутки после госпитализации).
Определение количества циркулирующих CD59- и CD105-«позитивных» мононуклеаров и аннексии А5-«позитивных» мононуклеаров в периферической крови с использованием метода проточной цитофлуориметрии проводили на базе Центра лабораторной диагностики Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. академию И.П. Павлова в лаборатории клинической иммунологии и молекулярной диагностики.
Уровень общего холестерина, триглицеридов и холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) измеряли колориметрическим ферментативным методом на биохимическом авгоанализаторе RX Im-ola (фирма «Randox», Англия). Содержание аполипопротеинов А-1, В, липопротеина (а) и высокочувствительного СРВ (вчСРБ) также определяли на биохимическом автоанализаторе RX Imola с помощью метода иммунотурбидиметрии. Использовались реактивы этой же фирмы. Для выявления антител к окисленным липопротеинам низкой плотности использовали тест-систему дляиммуноферментного анализа ImmuLisaan-ti-oxLDL Antibody Kit («IMMCO», США). Уровень гомоцистеина в крови определяли методом иммунохемилюминесценции на автоанализаторе ACS 180 plus (фирма «Bayei», Германия). Использовались реактивы этой же фирмы. Для оценки плазмо-коагуляционного звена гемостаза были использованы следующие тесты: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновое время, содержание фибриногена, тромбиновое время, активность антитромбина III, D-димер. Исследования проводили на автоматическом коагулометре ACL 200 System (фирма «Instramentation Laboratoiy», США). Использовали реактивы этой же фирмы. Тромбоцитарное звено гемостаза оценивали с помощью морфо-функционального метода определения внутрисосудистой активации тромбоцитов по А.С. Шитиковой.
Маркеры дисфушщии эндотелия (тканевой активатор плазминогена, тромбомодулин, клеточно-сосудистая молекула адгезии 1 типа) и апоптоза (sBcl-2, sApo-1/Fas и аннексии А5) в плазме крови определяли и мму но ферментным методом, используя соответствующие тест-системы («DiagnosticaStago»n«BenderMedSystems»,ABCT{3iüi). Колориметрическое определение ингибитора тканевого активатора плазминогена в плазме крови проводили методом хромогенных субстратов (тест-система «PAI-Cluomogen», фирма «Diagnostica Stago», Австрия).
Антитела к аниексину А5 выявляли с помощью тест-системы для иммуноферментного анализа (фирма «Orgentec», Германия). Исследования выполнялись на автоматическом иммуноферментном анализаторе ELx 800, фирма «BIO-ТЕК INSTRUMENTS», США.
Количество мононуклеаров периферической крови, находящихся в апоптозе, определяли с помощью метода проточной цитофлуориметрии. Для этой цели использовали набор ANNEX3N V-FITC-kit («Bender Med-Systems», Австрия).
Содержание циркулирующих CD59-H CD 105-«позитивных» мононуклеаров определяли методом проточной цитофлуориметрии с использованием моноклональных антител фирмы «CALTAG LABORATORIES»: anti-CD59, конъюгированных с флуоресцеинизотиоционатом (FITC) (mouse IgG2a isotype) и anti-CD105 (mouse IgGl isotype), конъюгированных с фикоэритрином (РЕ) и соответствующих изотипических контролей. Анализ образцов клеточных суспензий проводили на проточном цитофлуориметре PARTEC PAS (Германия).
Статистический анализ результатов исследования произвели с помощью компьютерной программы статистической обработки данных Statistica 6.0 for Windows. Для оценки количественных показателей определялись стандартные статистические характеристики: среднее значение M ± стандартная ошибка т. Для всех имеющихся выборок данных проверена гипотеза нормальности распределения (по критерию Колмогорова-Смирнова). В случаях, когда гипотеза нормальности отвергалась, показатель достоверности р рассчитывали на основе ранговых непараметрических критериев Вилкоксона и Манна-Уитни. В остальных случаях расчет проводили с помощью критерия Стьюдента и парного Т-критерия. Выявление связи между параметрами осуществлялось на основе линейного корреляционного анализа. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы р принимался равным 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
1. Определение содержания лшшдов, аполипопротешюв и антител к окисленным липопротеинам низкой плотности (окЛПНП) при остром коронарном синдроме
У больных острым коронарным синдромом (ОКС) отмечались характерные для атеросклероза нарушения лилидного обмена, наиболее выраженные при остром инфаркте миокарда (ОИМ)
(увеличение содержания в крови общего холестерина, триглицеридов, аполипопротеина В, липопротеина (а) и снижение холестерина ЛПВП). Обращало на себя внимание достоверное повышение антител к окисленным липопротеинам низкой плотности (окЛПНП) при остром инфаркте миокарда по сравнению с нестабильной стенокардией (табл.1).
Таблица 1
Показатели липидного обмена у больных острым коронарным
синдромом и в контрольной группе, М±т
Показатель Контроль (N=34) Больные нестабильной стенокардией (N=107) Больные острым инфарктом миокарда (N=83)
Общий холестерин 3,32±1,22 5,97±1,19* 6,89±0,86*
Триглицериды 0,96±0,21 2,51±0,14* 3,03±0,19*
Холестерин ЛПВП 1,52±0,29 0,92±0,19 0,57±0,13*
Аполипопротеин А1 2,93±0,91 2,41±1,09 2,37±0,15
Аполипопротеин В 1,99±0,42 3,18±0,72 3,99±0,33*
Липопротеин (а) 14,17±2,15 32,54±5,61* 33,72±6,92*
Антитела к окЛПНП 6,31±1,97 27,64±4,33* 34,71±5,22 **
достоверное различие с контрольной группой: *- р<0,05 достоверное различие между группами больных: **- р<0,05
При сравнении показателей липидного обмена при ОИМ в зависимости от характера ишемического повреждения миокарда было выявлено достоверное повышение антител к окЛПНП при ИМ без подъема сегмента БТ (37,22±3,18 МЕд/мл против 31,87±7,62 МЕд/ мл при ИМ с подъемом БТ, р<0,05). Имеющиеся в литературе данные свидетельствуют о том, что увеличение антител к окЛПНП при субэндокардиальной ишемии миокарда коррелирует с более обширным поражением коронарных сосудов, чем и объясняется высокая частота повторных инфарктов при данном типе ишемического повреждения миокарда.
Поскольку антитела к окЛПНП вовлечены в образование пенистых клеток, активацию макрофагов и повреждение эндотелиоцитов, то вполне корректно расценивать данный показатель как дополнительный фактор повреждения сосудистой стенки.
2. Р езультаты исследования системы гемостаза при остром коронарном синдроме
Сведения о том, что факторы свертывания крови принимают участие в прогрессировании атеросклероза и развитии сосудистых осложнений, известны давно. Однако интерес к этой проблеме возрос вновь в связи с новым пониманием ряда процессов, имеющих место при развитии острого тромбоза в венечных артериях сердца.
Как видно из данных, представленных в табл. 2, при остром коронарном синдроме отмечалось достоверное (р<0,05) как по сравнению с контролем, так и между группами больных, повышение в крови Б-димера и снижение активности антитромбина III.
Таблица 2
Показатели функционального состояния системы гемостаза при
остром коронарном синдроме и в контрольной группе, М±т
Показатель Контроль (N=34) Больные нестабильной стенокардией (N=107) Больные острым инфарктом миокарда (N=83)
АЧТВ, у. е. 0,9±0,07 1,0±0,08 0,86±0,03
Протромбиновый индекс, % 99,0±1,51 97,4±2,49 96,2±2,24
Тромбиновое время, с 15,2±0,68 15,9±0,21 16,0±0,24
Фибриноген, г/л 3,14±0Д5 3,93±0,27 4,12±0,34
D-димер, нг/мл 296,9±41,32 746,0±40,81* 952,2±57,32**
Активность антитромбина III, % 93,5±6,98 82,3±8,32* 60,2±5,45**
достоверное различие с контрольной группой: *- р<0,05 достоверное различие между группам! больных: **- р<0,05
Для характеристики тромбоцитарного звена гемостаза при остром коронарном синдроме использовали морфо-функциональный метод определения внутрисосудистой активации тромбоцитов по A.C. Шитиковой (1996)
Как видно из данных, представленных в табл. 3, при остром коронарном синдроме отмечалось достоверное (р<0,05) как по сравнению с контролем, так и между группами больных, повышение в крови показателей внутрисосудистой активации тромбоцитов.
Таблица 3
Показатели внутрисосудистой активации тромбоцитов при остром коронарном синдроме и в контрольной группе, М±т
Исследуемые показатели Контроль N=34 Больные нестабильной стенокардией N=107 Больные острым инфарктом миокарда N=83
Сумма активных форм тромбоцитов, % 12,2±2,5 27,5±4,1* 34,5±6,0**
Число тромбоцитов в агрегатах, % 6,8±1,3 12,6±3,8* 18,3±5,5**
достоверное различие с контрольной группой: *-р<0,05 достоверное различие между группами больных: **- р<0,05
При сравнении показателей функционального состояния системы гемостаза и внутрисосудистой активации тромбоцитов при инфаркте миокарда с подъемом и без подъема сегмента БТ каких-либо значимых изменений в их содержании не выявлено.
Была установлена прямая корреляционная зависимость между количеством активных тромбоцитов и уровнем Б-димера с содержанием гомоцистеина (1=0,79 и г=0,82, р<0,05 соответственно).
Полученные данные дают основание полагать, что острый коронарный синдромсопровождаетсяразвитиемплазмо-коагуляционной и тромбоцитарной тромбофилии, наиболее выраженной у больных с гипергомоцистеинемией. Установленная взаимосвязьмежду количеством активных тромбоцитов, уровнем О-димера и содержанием гомоцистеина свидетельствует об участии данного фактора повреждения сосудистой стенки в развитии тромбофилического состояния и тромботических осложнений при остром коронарном синдроме.
3. с0держашшфакт0р0вэнд0ткшг4льн0г01ювреждешм(г0м0щ1стеина, л1шопроте1щл (а), ВчСРБ п лнтпт ел к окЛПНП) при остром коронарном синдроме
Определение в крови факторов повреждения сосудистой стенки является косвенным методом оценки выраженности эндотелиальной дисфункции. К таким факторам относятся: антитела к окЛПНП, С-реактивный белок, антифосфолипидные антитела, ангиотензин II,
гипергомоцистеинемия, асимметричный диметиларгинин, липопротеин (а), ксантиноксидаза, цитокины.
При изучении содержания наиболее значимых факторов эндотелиалъного повреждения (гомоцистеина, липопротеина (а), вчСРБ и антител к окЛПНП) было установлено, что повышение в крови только гомоцистеина отмечалосьу 64 (33,7%) больныхОКС, двух (гомоцистеина и липопротеина (а)-у 54 (28,4%), трех(антителкокЛПНП, липопротеина (а) и вчСРБ - у 22 (11,7%), четырех - (гомоцистеина, липопротеина (а), вчСРБ и антител к окЛПНП) - у 12 (6,2%) пациентов (рис.1).
12 3 4
Рис.1. Распределение больных острым коронарным синдромом в зависимости от одновременного повышения в крови нескольких факторов повреждения эндотелия: 1 - повышен только гомоцистеин, 2 - гомоцистеин и липопротеин (а), 3 - антитела к окЛПНП, липопротеин (а) и вчСРБ и 4 - гомоцистеин, липопротеин (а), вчСРБ и антитела к окЛПНП.
Отмечено, что у 38 (20%) больных ОКС уровень данных факторов эндотелиалъного повреждения находился в пределах нормы.
Проведенное обследование показало, что при остром инфаркте миокарда одновременное увеличение содержания в крови нескольких факторов повреждения эндотелия отмечалось чаще, чем у больных нестабильной стенокардией. Так, повышение в крови гомоцистеина наблюдалось у 35 (32,7%) больных нестабильной стенокардией и у
29 (35%) - острым инфарктом миокарда, двух факторов - у 15 (14%) пациентов с нестабильной стенокардией и у 14 (17%) - с острым инфарктом миокарда, трех - у 10 (9,3%) с нестабильной стенокардией и у 12 (14,4%) с острым инфарктом миокарда и четырех - у 5 (4,6%) пациентов с нестабильной стенокардией и у 7 (8,4%) - с острым инфарктом миокарда.
Было установлено, что при остром коронарном синдроме отмечается достоверное (р<0,05) увеличение содержания гомоцистеина, липопротеина (а), вчСРБ и антител к окЛПНП в зависимости от сочетанного повышения данных факторов эндотелиального повреждения в крови. Так, при повышении одного и двух повреждающих факторов, уровень гомоцистеина составил 15,7±2,96 мкмоль/л и 15,9±2,12 мкмоль/л, трех - 17,2±3,19 мкмоль/л и четырех - 19,6±3,41 мкмоль/л. Уровень липопротеина (а) при повышении в крови больных ОКС одного или двух факторов эндотелиального повреждения составил 24,6±3,65 мг/ дл и 26,2±3,27 мг/дл соответственно. При одновременном повышении трех и четырех повреждающих факторов отмечалось достоверное увеличение его концентрации в крови (29,9±4,12 мг/дл и 32,4±3,87 мг/ дл соответственно, р<0,05). Уровень вчСРБ при повышении нескольких факторов эндотелиального повреждения также увеличивался, его содержание составило 1,9±0,35 мг/л при гипергомоцистеинемии, 2,5±0,72 мг/л при повышении двух факторов, 4,7±1,21 мг/л - трех и 5,9±1,62 мг/л - четырех (р<0,05). У больных с гипергомоцистеинемией уровень антител к окЛПНП составил 21,8±3,91 МЕд/мл, при повышении двух факторов - 24,4±3,76 МЕд/мл, трех - 29,2±4,73 МЕд/мл и четырех факторов, повреждающих эндотелий - 32,6±4,52 МЕд/мл (р<0,05).
Полученные данные свидетельствуют, что информативность одновременного определения уровней гомоцистеина, вчСРБ, липопротеина (а) и антител к окЛПНП при остром коронарном синдроме в первые 72 часа после дестабилизации клинического состояния для скринингового исследования степени выраженности эндотелиальной дисфункции выше, чем каждого из этих показателей в отдельности.
По современным представлениям, дисфункция эндотелия является ведущим патогенетическим звеном при гипергомоцистеинемии. Биохимической основой данного процесса является инициируемый избытком гомоцистеина оксидантный стресс, а именно увеличение продукции свободных кислородных радикалов, токсичных для эндотелиоцитов и нарушение способности к детоксикации перекисей. Механизмы патологического действия гомоцистеина на эндотелий до конца не изучены, однако установлено, что гомоцистеин оказывает
прямое повреждающее действие на эндотелиоциты, ингибирует активацию AT III, экспрессию тромбомодулина и N0, снижает синтез простациклина, повышает агрегационные и адгезивные свойства тромбоцитов и блокирует связывание t-PA с эндотелиоцитами (Ridker P.M., 2002).
Известно, что липопротеин (а) вносит свой вклад в развитие дисфункции эндотелия при атеросклерозе, стимулируя синтез t-PA и PAI-1 (Koschinsky M.L., 2006). Эффект биологического действия на эндотелий СРБ заключается в его способности индуцировать экспрессию эндотелиоцитами основного провоспалительного хемокина МСР-1 (monocyte chemotactic protein-1) и стимулировать экспрессию молекул адгезии на эндотелии (Danesh I., 2004). Антитела к окЛПНП оказывают повреждающее действие на эндотелиоциты через активацию комплемента (George I., 1999).
Представляет интерес изучение форм эндотелиальной дисфункции в результате воздействия на сосудистую стенку факторов эндотелиального повреждения гомоцистеина, липопротеина (а), вчСРБ и антител к окЛПНП.
4. Содержание антигена тканевого активатора плазминогена и ингибитора тканевого активатора плазминогена при остром коронарном синдроме
Нарушение участия эндотелия в регуляции фибринолиза является важным звеном в патогенезе многих заболеваний, в том числе атеросклероза, и оказывает существенное влияние на динамику тромбоза. К эндотелиальным факторам, влияющим на фибринолиз, относятся тканевой активатор плазминогена (t-PA) и ингибитор тканевого активатора плазминогена (PAI-1).
При изучении изменения содержания в крови больных антигена t-PA и PAI-1 были получены данные, свидетельствующие о том, что при остром коронарном синдроме наблюдается повышение содержания тканевого активатора плазминогена и его специфического ингибитора, нарастающее в зависимости от тяжести заболевания (табл.4).
В зависимости от размеров ишемического повреждения миокарда отмечалось достоверное повышение в крови антигена t-PA у больных инфарктом миокарда без подъема ST (29,9±3,28 нг/мл против 24,1±3,42 нг/мл при инфаркте миокарда с подъемом ST, р<0,05).
Было установлено, что повышение уровня антигена t-PA отмечалось у 92 пациентов (85,9%) с нестабильной стенокардией и у 67 (80,7%) - с острым инфарктом миокарда, PAI-1 - у 29 (27,1%) больных
нестабильной стенокардией и у 26 (31,3%) - острым инфарктом миокарда. Одновременно уровень антигена г-РА и РА1-1 повышался у 9 (8,4%) пациентов с нестабильной стенокардией и у 10 (12%) - с острым инфарктом миокарда. Отмечено, что у 31 (16,3%) пациента содержание антигена ЬРА было в норме. Нормальное содержание РА1-1 отмечалось у 135 (71%) больных ОКС.
Таблица 4
Содержание антигена 1-РА и РА1-1 у больных острым коронарным
синдромом и в контрольной группе, М±т
Исследуемые показатели Контроль N=34 Больные нестабильной стенокардией N=107 Больные острым инфарктом миокарда N=83
Антиген ^РА, нг/мл 7,1±2,16 18,9±3,28* 29,7±2,63**
РАМ, Ед/мл 4,1±1,14 7,2±2,02* 13,5±2,16**
достоверное различие с контрольной группой: *- р<0,05 достоверное различие между группами больных: **- р<0,05
В результате проведенных исследований была установлена прямая корреляционная зависимость между содержанием антигена ЬРА, РА1-1 и уровнем гомоцистеина (г=0,87 и г=0,91, р<0,05), вчСРБ (г=0,83 и 1=0,88, р<0,05), липопротеина (а) (1=0,82 и г=0,87, р<0,05) и антител к окЛПНП (1=0,8 и г=0,79, р<0,05).
В зависимости от одновременного повышения факторов, повреждающих сосудистую стенку, уровень антигена ЬРА составил 12,6±2,24 нг/мл при повышении гомоцистеина и липопротеина (а). Увеличение концентрации антигена ЬРА при повышение трех и четырех медиаторов повреждения эндотелия носило достоверный характер и составило 22,8±3,42 нг/мл и 29,4±3,71 нг/мл соответственно, р<0,05. При гипергомоцистеинемии содержание антигена 1-РА находилось в пределах нормы и составило 8,75±1,67 нг/мл. Уровень РАМ при повышении в крови больных ОКС одного, двух и трех факторов эндотелиального повреждения составил 8,2±2,55 Ед/мл, 10,6±2,37 Ед/ мл и 11,8±3,29 Ед/мл соответственно. При одновременном повышении четырех повреждающих факторов отмечалось достоверное увеличение содержания РА1-1 в крови (12,5±3,62 Ед/мл, р<0,05).
Отмечено, что из 38 (20%) больных ОКС с нормальным содержанием факторов повреждения эндотелия у пяти (2,6%) отмечалось повышенное содержание в крови антигена 1-РА, уровень РА1-1 был в норме.
Проведенные исследования показали, что увеличение содержания антигена t-PA и PAI-1 свидетельствует о развитии у больных ОКС 1таюстагичесюйформыдисфунк1даиэндотелия,обусловленнойсочетанным воздействием изученных факторов повреждения сосудистой стенки.
Несмотря на то, что повышение активности t-PA при ОКС представляется полезным (увеличивается вероятность лизиса тромба), существуют данные о том, что повышенное содержание t-PA у больных с нестабильной и стабильной стенокардией сопряжено с худшим течением болезни (Славина H.H. и соавт., 2005). Выявленное в результате проводимых исследований повышение антигена t-PA при субэндокардиальной ишемии миокарда, а также установленная корреляционная зависимость между его содержанием и D-димером (г=0,82, р<0,05) свидетельствуют о возможности использования антигена t-PA для оценки тромбинемии при ОКС и позволяет расценивать данный показатель как предиктор неблагоприятного прогноза в плане развития у больных с инфарктами без подъема сегмента ST повторных инфарктов. Повышение антигена t-PA при ОКС, возможно, является следствием активации стресс-реализующей системы, что подтверждается увеличением содержания данного показателя в крови больных с нормальным содержанием медиаторов повреждения эндотелия.
5. Содержание растворимой формы клеточно-сосудистой молекулы адгезии 1 типа (sVCAM-1) при остром коронарном синдроме
В патогенезе ишемического повреждения, воспаления, атеросклероза и других патологических процессов большое значение имеет повышение адгезивности эндотелия. Образование растворимой формы клеточно-сосудистой молекулы адгезии 1 типа (sVCAM-1) обычно ассоциировано с активацией и/или повреждением клеток, и, таким образом, содержание данного показателя в плазме крови может отражать функциональное состояние эндотелия.
Как следует из данных, приведенных в табл. 5, у больных ОКС наблюдалось достоверное по сравнению с контролем увеличение в крови растворимой формы VCAM-1.
В результате проводимых исследований было установлено, что повышенное содержание sVCAM отмечалось у 79 (41,5%) пациентов (из них у 47 из 107 (43,9%) больных нестабильной стенокардией и у 52 из 83 (62,6%) - острым инфарктом миокарда).
При сравнении содержания sVCAM-1 при инфаркте миокарда с подъемом и без подъема сегмента ST каких-либо значимых изменений не выявлено.
Таблица 5
Содержание sVCAM-1 у больных острым коронарным синдромом и в контрольной группе, М±т
Исследуемые показатели Контроль N=34 Больные нестабильной стенокардией N=107 Больные острым инфарктом миокарда N=83
Молекула адгезии (sVCAM-1), нг/мл 961,4±198,06 1552,3±192,31* 1570,8±176,91*
достоверное различие с контрольной группой: *- р<0,05
Из 64 больных ОКС с гипергомоцистеинемией увеличение содержания бУСАМ-1 отмечалось у 24 (37,5%) пациентов. При повышении двух факторов эндотелиального повреждения - у 32 (59,2%) пациентов, трех - у 14 (63,6%) и четырех - у 9 (75%) больных. Несмотря на то, что в отношении 5УСАМ-1 была установлена слабая корреляционная зависимость с гомоцистеином (г=0,47, р<0,05), вчСРБ (г=0,46, р<0,05), липопротеином (а) (г=0,38, р<0,05), и антителами к окЛПНП (г=0,33, р<0.05), отмечалось повышенное содержание данного маркера эндотелиальной дисфункции независимо от сочетанного действия факторов, повреждающих сосудистую стенку. Так, при повышении в крови только гомоцистеина содержание вУСАМ-! составило 1572,2±245,4 нг/мл, двух факторов - 1572,7±312,3 нг/мл, трех - 1572,8±297,4 нг/мл и четырех - 1573,1±287,2 нг/мл. У больных с нормальным содержанием факторов эндотелиального повреждения увеличения в крови растворимой формы УСАМ-1 не отмечалось.
Повышениесодержания5УСАМ-1 свидетельству еторазвитииприОКС адгезионной формы дисфункции эндотелия, не зависящей от сочетанного действия изученных факторов эндотелиального повреждения.
6. Содержание тромбомодулина при остром коронарном синдроме
Тромбомодулин, как и УСАМ-1, является мембранным эндотелиальным рецептором. Увеличение концентрации растворимого тромбомодулина отмечалось у 60 (31,5%) больных острым коронарным синдромом (из них у 28 из 107 (26,1%) пациентов с нестабильной стенокардией и у 32 из 83 (38,5%) - с острым инфарктом миокарда).
Как следует из данных, приведенных в табл. 6, у больных ОКС наблюдается достоверное по сравнению с контролем увеличение в крови растворимой формы тромбомодулина.
Таблица 6
Содержание тромбомодулина у больных острым коронарным синдромом и в контрольной группе, М±т
Исследуемые показатели Контроль N=34 Больные нестабильной стенокардией N=107 Больные острым инфарктом миокарда N=83
Тромбомодулин, нг/мл 4,8±1,12 9,2±2,29* 11,7±2,11*
достоверное различие с контрольной группой: *- р<0,05
При сравнении содержания тромбомодулина при инфаркте миокарда с подъемом и без подъема сегмента БТ каких-либо значимых изменений не выявлено.
Была установлена прямая корреляционная зависимость между содержанием тромбомодулина и уровнем гомоцистеина (т=0,96, р<0,05), вчСРБ (г=0,9, р<0,05), липопротеина (а) (г=0,85, р<0,05) и антител к окЛПНП (г=0,82, р<0,05). Уровень тромбомодулина при повышении в крови больных ОКС одного, двух и трех факторов эндотелиального повреждения составил 6,8±1,24 нг/мл, 7,9±1,31 и 8,2±2,19 нг/мл соответственно. Однако достоверное увеличение его концентрации в крови (10,4±2,28 нг/мл, р<0,05) отмечалось при одновременном повышении четырех повреждающих факторов. У больных с нормальным содержанием факторов эндотелиального повреждения увеличения концентрации плазменного тромбомодулина не наблюдалось.
Установленная сильная корреляционная зависимость между гомоцистеином, липопротеином (а), вчСРБ, антителами к окЛПНП и содержанием тромбомодулина свидетельствует о влиянии данных факторов эндотелиального повреждения на гемостатическую форму дисфункции эндотелия.
Таким образом, проведенное обследование показало, что при гипергомоцистеинемии уровень антигена ЬРА, тромбомодулина и РА1-1 оставался в пределах нормы, что свидетельствует о незначительном влиянии гомоцистеина на продукцию эндотелием данных тромборегуляторов. Информативность одновременного определения вчСРБ, липопротеина (а), антител к окЛПНП и гомоцистеина для оценки гемостатической формы эндотелиальной дисфункции выше, чем каждого из этих показателей в отдельности, поскольку концентрация антигена ЬРА, РА1-1 и тромбомодулина
достоверно увеличивалась в зависимости от сочетанного повышения данных медиаторов.
Очевидно, что при длительном или повторяющемся воздействии гомоцистеина, вчСРБ, липопротеина (а) и антител к окЛПНП при остром коронарном синдроме могут сочетаться несколько вариантов нарушения функциональной активности эндотелия, поэтому в крови происходит одновременное изменение содержания различных маркеров эндотелиальной дисфункции.
В результате проведенных исследований установлено, что повышение антигена КРА отмечалось у 112 больных (59,1%), двух маркеров эндотелиального повреждения (антигена 1-РА и бУСАМ- 1) - у 43 больных (22,6%),трех (антигена ЬРА, бУСАМ-1 итромбомодулина)-у 21 пациента (11%) и четырех (антигена 1-РА, $УСАМ-1, тромбомодулина и РА1-1) - у 16 больных (8,45%). В зависимости от клинических проявлений острого коронарного синдрома наиболее часто повышение только антигена ЬРА отмечалось при нестабильной стенокардии иИМ без подъема БТ (в 67,2% и 5 9,7% случаев). Одновременное повышение двух, трех и четырех маркеров эндотелиальной дисфункции чаще встречалось при ИМ с подъемом БТ (62,5%, 21% и 15,2% соответственно). При этом у 11 (6%) больных ОКС содержание в крови данных показателей оставалось в пределах нормы, что делает актуальным поиск дополнительных биохимических маркеров дисфункции эндотелия. Увеличение содержания в крови нескольких тромборегуляторов при остром коронарном синдроме, особенно при инфаркте миокарда с подъемом БТ, свидетельствует о развитии гемостатичесюй и адгезионной форм дисфункции эндотелия при данном заболевании в результате повреждающего действия гомоцистеина, липопротеина (а), вчСРБ и антител к окЛПНП.
7. Содержание циркулирующих СБ59- и СВ105-«позитивных»
мононуклеаров при остром коронарном синдроме
По современным представлениям, воспалительный процесс при атеросклерозе является следствием ответной реакции эндотелия на повреждающее действие различных факторовриска, к которым относятся гомоцистеин, липопротеин (а), вчСРБ и антитела к окЛПНП.
Активность воспалительного процесса при остром коронарном синдроме оценивали с помощью определения количества циркулирующих СБ59- и СОЮ5-«позитивных» мононуклеаров. С059 (протектин) - особый мембранный белок, защищающий клетки от лизиса под действием лизирующего мембрану комплекса. СЭ105 является рецептором трансформирующего ростового фактора - (3 (ТСР-Р).
Установлено, что при остром коронарном синдроме отмечается значительное по сравнению с контролем увеличение в периферической кровиС059-иС0105-«позитивны.\»монону1<леаров,наиболеевьфаженное при остром инфаркте миокарда (количество циркулирующих CD59+ -мононуклеаров при нестабильной стенокардии составило 38,9±7,24%, при остром инфаркте миокарда - 42,6±б,12%, CD105+ - 49,1±4,12% и 54,3±5,18%, соответственно). В контроле процент С059+-мононуклеаров составил 6,7±2,17%, С0105+-мононуклеаров- 1,9±0,38%.
На фоне проводимого лечения наблюдалось достоверное снижение количества этих клеток к 15-20 суткам после госпитализации (при нестабильной стенокардии количество СБ59+-мононуклеаров составило 19,2±5,11%, при остром инфаркте миокарда - 28,1±7,01%, CD105+ -11,6±3,32% и 18,5±5,12%, соответственно).
У пациентов, получавших сгатины, отмечалось достоверное по сравнению с больными, которым по каким-либо причинам не была назначена гиполшщцемическая терапия, снижение количества циркулирующих CD59- и CD 105-«позитивных», мононуклеаров (12,9±2,72% и 21,7±3,39% и 9,1±2,36% и 14,2±3,84%, соответственно, р<0,05).
Была установлена взаимосвязь между увеличением количества циркулирующих CD59- и СОЮ5-«позитивных» мононуклеаров и факторами, повреждающими сосудистую стенку: гомоцистеином (i=0,71 и г=0,76, р<0,05), вчСРБ (г=0,61 и г=0,69, р<0,05), (липопротеином (а) (г=0,63 и 1=0,65, р<0,05) и антителами к окЛПНП (г=0,61 и г=0,74, р<0,05). В зависимости от сочетанного действия факторов эндотелиального повреждения увеличения циркулирующих CD59- и CD 105-«позитивных» мононуклеаров не отмечалось.
Исследования последних лет показали, что активация системы комплемента значительно увеличивает ишемическое повреждение тканей. Антиген CD59 (протектин) представлен на многих клетках, в том числе на эндотелиоцитах. Протектин осуществляет важную функцию регуляции системы комплемента, ингибируя лизирующий мембрану комплекс.
Эндоглин (CD 105), один из рецепторов III типа TGF-ß, являющегося наиболее значимым противовоспалительным цитокином, впервые был идентифицирован на лейкозных клетках человека, а затем на эндотелии и активированных моноцитах.
Поскольку эндоглин является эндотелиальным клеточно-специфическим белком, вполне корректно предположить, что в составе циркулирующей мононуклеарной фракции находятся эндотелиальные клетки-предшественники и зрелые эндотелиоциты, несущие специфичный рецептор CD 105.
Полученные данные свидетельствуют, что повышение циркулирующих СВ59-«позитивных» мононуклеаров при остром коронарном синдроме можно расценивать как универсальный механизм, направленный на защиту как клеток иммунной системы (лимфоцитов и моноцитов), так и эндотелиоцитов от повреждающего воздействия лизирующего мембрану комплекса.
Увеличение в периферической крови больных острым коронарным синдромом количества циркулирующих СБ 105-«позитивных» мононуклеаров, наиболее выраженное при остром инфаркте миокарда, способствует повышению доступности ТСР-Р для сигнальных рецепторов, реализуя тем самым его противовоспалительное действие при данном заболевании.
Установленная в результате проводимых исследований взаимосвязь между количеством СБ59- и СБ 105-«позитивных» мононуклеаров и факторами эндотелиального повреждения при ОКС свидетельствует об активации в условиях дисфункции эндотелия клеточных противовоспалительных механизмов, направленных на снижение тромбофилии, обусловленной повреждением и ускоренным апоптозом эндотелиоцитов при данном заболевании.
8. Содержание циркулирующих аннексии А5-«позитнвных»
мононуклеаров при остром коронарном синдроме.
Интенсификация апоптоза также может быть обусловлена целым рядом системных факторов, к которым отно сятся и факторы повреждения сосудистой стенки (гомоцистеин, вчСРБ, липопротеин (а) и антитела к окЛПНП).
По современным представлениям важная роль апоптоза в развитии атеротромбоза связана с высоким прокоахулянтным потенциалом апоптотических клеток и микрочастиц. Тропность внутриклеточного белка аннексина А5 к аминофосфолишщам обеспечила возможность изучения кинетики экспозиции фосфатидилсерина. Это свойство аннексина А5 позволяет выявлять клетки в ранней стадии апоптоза.
Было установлено, что у больных ОКС отмечается достоверное по сравнению с контролем увеличение мононуклеаров в ранней стадии апоптоза (аннексии А5-«позитивных»). В контроле количество этих клеток составило 6,5±1,31%, при нестабильной стенокардии -17,5±3,21%, при остром инфаркте миокарда - 22,1±4,23%.
На фоне проводимого лечения процент клеток в раннем апоптозе достоверно снижался и составил 7,3±2,11 при нестабильной стенокардии и 8Д±2,12 при остром инфаркте миокарда. У пациентов, получавших
в стационаре статины, отмечалось достоверное по сравнению с больными, которым по каким-либо причинам не была назначена гиполипидемическая терапия, снижение количества циркулирующих аннексии А5-«позитивных» мононуклеаров (4,9±0,92% и 8,7±1,23%, соответственно, р<0,05).
Была установлена взаимосвязь между увеличением количества циркулирующих аннексии А5-«позитивных» клеток и факторами, повреждающими эндотелий шмоцистеином (г=0,96, р<0,05), вчСРБ (г=0,83, р<0,05), липопротеином (a) (r=0,81, р<0,05) и антителами к окЛПНП (i=0,86, р<0,05).
В зависимости от сочетанного действия факторов эндотелиальнош повреждения увеличения количества циркулирующих аннексии А5-«позитивных» мононуклеаров не отмечалось.
Поскольку в составе циркулирующей мононуклеарной фракции находятся эндотелиальные клетки-предшественники и зрелые эндотелиоциты, отделившиеся от базальной мембраны, то вполне корректно предположить, что в периферической крови при остром коронарном синдроме увеличивается количество эндотелиоцитов в раннем апоптозе. Увеличение количества циркулирующих аннексии А5-«позитивных» мононуклеаров, наиболее выраженное при остром инфаркте миокарда, и установленная взаимосвязь с содержанием гомоцистеина (г=0,96, р<0,05), вчСРБ (г=0,83, р<0,05), липопротеина (а) (1=0,81, р<0,05) и антител к окЛПНП (i=0,86, р<0,05), свидетельствуют о роли данных факторов повреждения эндотелия в усилении апоптоза эндотелиоцитов при остром коронарном синдроме.
9. Содержание маркеров апоптоза sAfo-1/Fas и sBcl-2 при остром
коронарном синдроме
В настоящее время стало известно, что окисленные ЛПНП проявляют свое атерогенное действие, активируя опосредованный рецептором Apo-1/Fas апоптоз эндотелиальных клеток и блокируя экспрессию внутриклеточных белков семейства Bel, обладающих антиапоптотическими свойствами. У больных острым коронарным синдромом наблюдалось достоверное повышение в крови растворимых форм sBcl-2 и sApo-1/Fas, наиболее выраженное при остром инфаркте миокарда. Так, при нестабильной стенокардии содержание sApo-1/Fas составило 1980,4±112,62 пг/мл, при остром инфаркте миокарда - 2670,0±162,34 пг/мл, sBcl-2 - 29,1±8,16 МЕ/мл и 57,8±11,41 МЕ/мл, соответственно. В контроле уровень sApo-1/Fas составил 1664,0±209,28 пг/мл, sBcl-2 - 13,7±3,15 МЕ/мл.
В зависимости от характера ишемического повреждения миокарда отмечалось достоверное повышение в крови БАро-^аБ и бВс1-2 при инфаркте миокарда с подъемом сегмента БТ (так, содержание эАро- ¡Я^ составило 2951,0±184,41 пг/мл при трансмуральной ишемии миокарда и 1898,2±132,41 пг/мл-присубэндокардиальной, 8Вс1-2-61,5±15,23МЕ/ мл и 30,5±9,28МЕ/мл, соответственно, р<0,05).
В результате проведенных исследований была выявлена прямая корреляционная зависимость между содержанием 5Вс1-2 и факторами, повреждающими сосудистую стенку: гомоцистеином (г=0,84, р<0,05), вчСРБ (г=0,8, р<0,05), липопротеином (а) (г=0,79, р<0,05) и антителами к окЛПНП (г=0,6, р<0,05).
Между уровнем зАро-1/Ра5 и данными факторами установлена слабая корреляционная взаимосвязь: гомоцистеином (г=0,62, р<0,05), вчСРБ (1=0,48, р<0,05), липопротеином (а) (г=0,43, р<0,05) и антителами к окЛПНП (г=0,41, р<0,05).
Полученные данные свидетельствуют о системном характере апоптоза при остром коронарном синдроме, поскольку источником эВ-с1-2 и БАро-^аэ могут быть различные типы клеток (кардиомиоциты, моноциты, лимфоциты, эндотелиоциты). Увеличение содержания растворимой формы зАро-Шаэ, по всей видимости, свидетельствует об активации антиапоптотических механизмов при ОКС, поскольку данный показатель выступает в качестве ингибитора Раз-опосредованного апоптоза эндотелиоцитов, блокируя взаимодействие БаБ-рецептора и Раз-лиганда. Повышение в крови растворимой формы антиапоптотического белкаВс1-2, препятствующего экспрессии УСАМ-1 на активированном эндотелии, также можно расценивать как защитный механизм, направленный на снижение тромбофилии, обусловленной апоптозом клеток, в том числе эндотелиальных, при остром коронарном синдроме.
10. Содержание аннексина А5 и антител к аннексину А5 при остром
коронарном синдроме.
В последние годы большое внимание уделяется изучению биологической активности белков, относящихся к семейству аннексинов.
Аннексии А5, как и другие аннексины, не выделяется из нормальных клеток; источником внеклеточного аннексина А5 являются апоптотические и разрушенные клетки. Известно, что антикоагулянтные свойства проявляет внеклеточная форма аннексина А5.
В результате проведенных исследований было установлено, что у всех больных ОКС наблюдалось достоверное по сравнению с контролем
увеличение в крови уровня аннексина А5, наиболее выраженное при остром инфаркте миокарда, что согласуется с данными о роли кардиомиоцитов как одного из источников поступления аннексина А5 в кровь. Так, содержание аннексина А5 при нестабильной стенокардии составило 9,7±1,36 нг/мл, при остром инфаркте миокарда - 12,3±2,02 нг/мл. В контроле его содержание составило 0,89±0,11 нг/мл.
Методом статистического анализа было установлено наличие прямой корреляции между увеличением содержания аннексина А5 в крови и гомоцистеином (г=0,97, р<0,05), вчСРБ (г=0,89, р<0,05), липопротеином (а) (1=0,86, р<0,05) и антителами к окЛПНП (1=0,85, р<0,05).
Поскольку аннексии А5 образуетсявэндотелии, можно предположить, что повреждение и апоптоз эндотелиоцитов приведет к увеличению его в крови. Сильная корреляционная зависимость между уровнем аннексина А5 и содержанием ЬРА (г=0,93, р<0,05), РА1-1 (1=0,96, р<0,05) и тромбомодулином (г=0,98, р<0,05) подтверждает значимость аннексина А5 не только как маркера апоптоза, но и как маркера дисфункции эндотелия при остром коронарном синдроме. Выявленная обратная слабая взаимосвязь между уровнем аннексина А5 и содержанием зУСАМ-1(р=-0,39, р<0,05), по всей видимости, свидетельствует о способности аннексина А5 аналогично антиалоптотическому белку Вс1-2 блокировать экспрессию УСАМ-1 на эндотелии, тем самым противодействуя провоспалительному повреждению сосудистой стенки.
В настоящее время установлено, что РА1-1 и тромбомодулин обладают свойством ингибировать апоптоз, что подтверждается данными литературы, свидетельствующими о том, что эффективные антиапоптотические терапевтические подходы приводят в норм)' маркеры эндотелиального повреждения, в том числе и уровень РА1-1 и тромбомодулина (ОгапуШе Б.!, 1998). Увеличение в крови при остром коронарном синдроме ингибиторов апоптоза аннексина А5, РА1-1 и тромбомодулина можно расценивать не только как показатель дисфункции эндотелия, но и как компенсаторный процесс, направленный на уменьшение выраженности тромбофилии, в том числе за счет снижения тромбогенного потенциала эндотелиоцитов, подвергшихся апоптозу.
В последнее время внимание исследователей привлечено к изучению роли аутоиммунных механизмов в развитии дисфункции эндотелия при атеросклерозе. Известно, что АФА, к которым относятся и антитела к аннексину А5, нарушают локальную антикоагулянтную активность аннексина А5, разрушая «антигромботическую» защиту и вытесняя
аннексии А5 с поверхности эндотелиоцитов, тем самым усиливая апоптоз эндотелия (Rand J.H., 1998).
Установлено, что повышенный уровень антител (IgG) к аннексину А5 отмечался у 71,0% больных острым инфарктом миокарда, и у 42,9% - нестабильной стенокардией.
Показано, что при остром коронарном синдроме наблюдается достоверное как по сравнению с контролем, так и между группами больных, увеличение в крови уровня антител к аннексину А5, наиболее выраженное при остром инфаркте миокарда. Так, при нестабильной стенокардии содержание антител к аннексину А5 составило 19,1± 2,92 Ед/мл, при остром инфаркте миокарда -25,2±4,11Ед/мл. В контроле уровень антител составил 5,0±1,59 Ед/ мл.
При остром коронарном синдроме установлена сильная корреляционная взаимосвязь между антителами к аннексину А5 и содержанием аннексина А5 (г=0,89, р<0,05). Также выявлена положительная корреляция уровня антител к аннексину А5 с содержанием в сыворотке крови гомоцистеина (г=0,89, р<0,05), вчСРБ (г=0,81, р<0,05), липопротеином (а) (г=0,72, р<0,05) и антителами к окЛПНП (г=0,79, р<0,05).
Поскольку антитела к аннексину А5 относятся к антифосфолипидным антителам (АФА), увеличение их в крови позволяет расценивать данный показатель как дополнительный тромбогенный стимул, обусловленный способностью АФА усиливать повреждение эндотелия.
Таким образом, в развитии дисфункции эндотелия при остром коронарном синдроме решающая роль принадлежит факторам эндотелиального повреждения (липопротеину (а), вчСРБ и антителам к окисленным липопротеинам низкой плотности). Роль гомоцистеина как фактора повреждения сосудистой стенки заключается в усилении плазмо-коагуляционной и тромбоцитарной тромбофилии при данном заболевании.
Биохимической основой эндотелиальной дисфункции, обусловленной воздействием факторов, повреждающих эндотелий, является увеличение продукции тромборегуляторов, молекул адгезии и ускорение апоптоза, что приводит к усилению тромбофилии при данном заболевании. Обобщая полученные данные, механизмы повреждения сосудистого эндотелия при остром коронарном синдроме можно представить в виде следующей схемы (рис. 2)
Факторы повреждения эндотелия
Гомоцистеин Липопротеин(а) СРБ Антитела к окЛПНП
1 4
• Прямое повреждающее действие; • Ингибирование экспрессии г ромбе мод улика ; • Инактивация N0; • Снижение синтеза простацийлина; • блокирует связывание сэндотелиоцятами Стимулирует синтез 1-РА и РАН Стимулирует экспрессию молекул адгезии Повреждение эндотелия через активацию комплемента
\/
ДИСФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ
Увеличение продукции тромборегуляторов
Увеличение продукции молекул адгезии
Ускорение апоптоза
Рис. 2. Механизмы повреждения сосудистого эндотелия при остром коронарном синдроме
КОМЛЕНСАТОРНЫЕМЕХАНИЗМЫ ПРИ ОСТРОМ КОРОНАРНОМ СИНДРОМЕ
Рис. 3. Механизмы, препятствующие апоптозу эндотелия при остром коронарном синдроме
Усиление клеточного апоитоза при остром коронарном синдроме приводит к активации противовоспалительных и антиапоптотических механизмов. Основные механизмы, направленные на уменьшение выраженности тромбофилии за счет снижения тромбогенного потенциала эндотелиоцитов, подвергшихся апоптозу, представлены на рис. 3.
Следовательно, результаты собственных исследований свидетельствуют, что изучение зависимости эндотелиальной дисфункции от профиля факторов, влияющих на эндотелий, является перспективным направлением в медицине.
ВЫВОДЫ
1. При остром коронарном синдроме отмечается достоверное повышение в крови антител к окисленным липопротеинам низкой плотности, наиболее выраженное у больных с инфарктом миокарда без подъема БТ.
2. Острый коронарный синдром сопровождается развитием плазмо-коагуляционной и тромбоцитарной тромбофилии, особенно выраженной у больных с гипергомоцистеинемией.
3. Увеличениесодержанияантнгенатканевогоактиватораплазминогена ((-РА), ингибитора тканевого активатора плазминогена (РА1-1) и тромбомодулина свидетельствует о развитии у больных острым коронарным синдромом гемостатической формы дисфункции эндотелия, обусловленной сочетанным воздействием гомоцистеина, вчСРБ, липопротеина (а) и антител к окисленным липопротеинам низкой плотности.
4. Повышенный уровень клеточно-сосудистой молекулы адгезии 1 типа (бУСАМ-1) отмечался при увеличении содержания в крови как одного, так и нескольких факторов, повреждающих эндотелий, что свидетельствует о развитии при остром коронарном синдроме адгезионной формы дисфункции эндотелия.
5. При остром коронарном синдроме, особенно при инфаркте миокарда с подъемом сегмента БТ, отмечается одновременное повышение нескольких маркеров эндотелиальной дисфункции, что свидетельствует о сочетании гемостатической и адгезионной форм дисфункции эндотелия в результате повреждающего действия гомоцистеина, липопротеина (а), вчСРБ и антител к окисленным липопротеинам низкой плотности.
6. Острый коронарный синдром сопровождается увеличением содержания в крови растворимых форм БАро-^аб и бВс1-2,
обладающих противовоспалительными и антиапоптотическими свойствами.
7. Повышение в крови больных острым коронарным синдромом аннексина А5 связано с дисфункцией эндотелия в результате повреждающего действия гомоцистеина, вчСРБ, липопротеина (а) и антител к окисленным липопротеинам низкой плотности.
8. Антитела к аннексину А5 являются дополнительным тромбогенным стимулом, усиливающим повреждение эндотелия при остром коронарном синдроме.
9. Установленная взаимосвязь между количеством циркулирующих аннексинА5-«позитивных» монону клеаровисодержаниемфакгоров повреждения эндотелия свидетельствует о роли гомоцистеина, вчСРБ, липопротеина (а) и антител к окисленным липопротеинам низкой плотности в усилении апопгоза эндотелиоцитов при остром коронарном синдроме.
10. Увеличение количества циркулирующих СБ59- и СБ 105-«позитивных» мононуклеаров при остром коронарном синдроме свидетельствует об активации в условиях дисфункции эндотелия клеточных противовоспалительных механизмов в ответ на повреждающее действие гомоцистеина, вчСРБ, липопротеина (а) и антител к окисленным липопротеинам низкой плотности.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для оценки функционального состояния эндотелия при остром коронарном синдроме в первые 72 часа после дестабилизации клинического состояния целесообразно определять в комплексе содержание липопротеина (а), вчСРБ и антител к окисленным липопротеинам низкой плотности.
2. Количественное определение циркулирующих аннексии А5-«позитивных» мононуклеаров, а также СБ59- и С0105-«позитивных» мононуклеаров в динамике представляет собой один из возможных способов оценки эффективности различных классов лекарственных препаратов, в том числе статинов.
3. Определение клеточных и гуморальных маркеров воспаления и апоптоза может быть рекомендовано для оценки выраженности тромбофилии при остром коронарном синдроме.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Васина JI.B. Маркеры апоптоза и дисфункция эндотелия при остром коронарном синдроме // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. -2004.-№4(12).-С. 5-10.
2. Петрищев H.H., Васина Л.В. Аннексии А5 и дисфункция эндотелия / // Ученые записки СПбПМУ имени акад. И.П. Павлова. - 2004. - Том XI. - №3, прил. - С. 45-47.
3. Curevich V., Pleskov V., Urazgildeeva S., Shatilina L., Vasina L. Relationships between autoimmune reaction to oxidized low density lipoproteins and influenza infection in coronary atherosclerosis H Autoimmunity Reviews - 2004. - Vol. 3, suppl. 2. - P. 48s.
4. Gurevich V., Pleskov V, Urazgildeeva S., Shatilina L., Vasina L., Mitrofano-va L., Levaya M. The role of immune response to influenza virus in progression of atherosclerosis // Clinical and Experimental Rheumatology / Heart, Rheumatism and Autoimmunity. - 2004. - P. 13.
5. Петрищев H.H., Васина Л.В. Маркеры дисфункции эндотелия и апоптоза при остром коронарном синдроме // Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии: Материалы II Междунар. научной конференции. - Москва, 2005. - С. 123-124.
6. Васина Л.В. Диагностическая значимость определения аннексина А5 при остром коронарном синдроме // Инновационные технологии медицины XXI века: Материалы 1-го Всероссийского научного форума. - Москва, 2005. - С. 98.
7. Васина Л.В.,Петр1пцевН.Н.Содержаниерастворимыхмаркеров апоптоза в крови больных острым коронарным синдромом//Вестник Российской Военно-Медицинской академии. - 2005. - №1(13). - С. 56-57.
8. ГуревичВ.С., Уразгильдеева С.А., Титков А.Ю., Васина Л.В., Нерус А.Ю. Возрастные особенности коронарной обструкции и ее взаимосвязь с уровнем аутоантител к окисленным штопротеидам низкой плотности // Медицинская иммунология. - 2006. - Т.8. - №2-3. - С. 395-396.
9. Панина И.Ю., Васина Л.В. Диагностическая ценность определения уровня аннексина А5 при ишемической болезни сердца и хронической болезни почек // Ученые записи! СПбГМУ имени акад. И.П. Павлова. - 2007. - Том 14. -№1.-С. 55-57.
10. Васина Л.В. Диагностическая значимость определения растворимых маркеров апоптоза в крови больных острым коронарным синдромом // Материалы V Всемирного конгресса по иммунопатологии и аллергии и V Европейского конгресса по астме: тезисы докладов. - Москва, 2007. - С. 45.
11. Васина Л.В., Петрищев H.H., Гуревич B.C., Луговая A.B. Аннексии V-связанные мембранные микрочастицы эндотелиального происхождения в
крови больных острым коронарным синдромом // Материалы V Всемирного конгресса по иммунопатологии и аллергии и V Европейского конгресса по астме: тезисы докладов. - Москва, 2007. - С. 46-47.
12. Васина JI.B. Роль аннексина А5 и антител к аннексину А5 в развитии тромбофилии при остром коронарном синдроме // Клинико-лабораторный консилиум. - 2007. - №16. - С. 45-49.
13. ПанинаИ.Ю., Смирнов А. В., Петрищев H.H., Румянцев А.Ш.,Меншутина М.А., Ачкасова В.В., Васина JI.B., Дегтярева O.A. Эндотелиальная дисфункция и проблемы атерогенеза на ранних стадиях ХБП // Кардиология СНГ. - 2007. -T.V. -№1.-С. 92.
14. Содержание аннексина А5 и антител к аннексину А5 при остром коронарном синдроме / H.H. Петрищев, JI.B. Васина //Кардиология СНГ. - 2007. -T.V.-№1-C. 94-95.
15. Луговая A.B., Васина Л.В. Определение аннексии V-связанных микрочастиц эндотелиального происхождения методом проточной цитометрии в крови больных ишемической болезнью сердца // Медицинская иммунология. - 2007. - Т.9. - №2-3. - С. 332-333.
16. Васина Л.В. Участие циркулирующих ангател к аннексину А5 в регуляции процесса фибринолиза при остром коронарном синдроме // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2007. - Том 6. - №4 (24). - С. 14-20.
17. Петрищев H.H., Васина Л.В., Власов Т.Д., Гавришева H.A., Меншушна М.А. Типовые формы дисфункции эндотелия // Клинико-лабораторный консилиум. -2007-№18. -С. 31-35.
18. Васина Л.В., Иванов Г.А., Луговая A.B., Морозова Л.Ю. Изменение содержания циркулирующих С059-«позитивных» клеток периферической крови при остром коронарном синдроме // Вестник Санкт-Петербургского Университета. - 2008. - Сер. 11. -Вып.1,прип. - С. 6-12.
19. Васина Л.В., Луговая A.B., Петрищев H.H., Серебряная Н.Б. Патогенетическое значение изменения относительного содержания аннексии V-связывающих мононуклеаров и CD59+- лимфоцитов периферической крови при остром коронарном синдроме // Медико-биологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. - 2008. -№1. - С. 74-80.
20. Васина ЛВ. Патогенетическое значение изменения количества CD 59 и CD 105- «позитивных» мононуклеаров периферической крови при остром коронарном синдроме // Естественные и технические науки. - 2008. - №4. - С. 110-115.
21. Петрищев H.H., Васина Л.В., Луговая A.B. Содержание растворимых маркеров апоптоза и циркулирующих аннексии V-связанных апоптотических клеток в крови больных острым коронарным синдромом // Вестник Санкт-Петербургского Университета. -2008. -Сер.11. -Вьш.1. -С. 14-23.
22. Петрищев H.H., Васина JI.B. Эндогенные механизмы, препятствующие апоптозу эндотелия при атеросклерозе // Естественные и технические науки. -2008.-№4. _с. 116-126.
23. Васина Л.В., Петршцев H.H., Митрейкин В.Ф., Фабричников C.B., Сережина Н.В. Морфологические изменения микрососудов кожи при диффузном токсическом зобе // Вестник СПбГМА им. И.И. Мечникова. - 2002. - №3, прил. -С. 13-15.
24. Васина JI.B., Митрейкин В.Ф. Нарушения функционального состояния эндотелия при диффузном токсическом зобе // Система гемостаза: Сб. научных статей. - СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2003. - С. 106-113.
25. Васина Л.В., Митрейкин В.Ф. Изменения системы гемостаза у больных диффузным токсическим зобом // Система гемостаза: Сб. научных статей. -СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2003. - С. 114-120.
26. Васина Л.В., Митрейкин В. Ф., Петрищев H.H. Гемостатические свойства эндотелия при диффузном токсическом зобе // Проблемы эндокринологии. -2003.-Т.49.-№5.-С. 39-41.
27. Василюк В.Б., Сосюкин А.Е., Чепур C.B., Язенок A.B., Васина Л.В., Рябова О.И., Новицкая A.B., Василенко O.A.. Использование препарата "Мексикор" для коррекции нарушенной функции эндотелиальных клеток у персонала объектов хранения и уничтожения химического оружия // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2008. - 1(21). - С.224-228.
28. Гайденко Г.В.,. Семишловский Н.Ю, Ермилина Л.В., Васина JI.B. Тромбоэмболия легочной артерии и ее диагностика с помощью определения D-димера // Актуальные проблемы современной хирургии: Материалы Международного хирургического конгресса. - Москва, 2003. - С. 182.
29. Ельчанинов А.П., Головкин В .И., Артюшкин A.B., Васина Л.В., Кункулов В.Ж., Тайц Б.А. Гепар композитум в комплексной терапии аутоиммунных сосудистых и демиелинизирукяцих заболеваний центральной нервной системы //Биологическая медицина. -2004. - Т. 10. - Xsl. - С.30-35.
30. Васина Л.В. Диагностика антифосфолипидного синдрома у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС, страдающих цереброваскулярными заболеваниями // Профессия и здоровье: Материалы III Всероссийского конгресса. - Москва, 2004. - С. 434-436.
31. Васина Л.В. Клеточные и гуморальные маркеры апоптоза при остром коронарном синдроме в сочетании с гипертонической болезнью // Артериальная пшертензия. - 2008. - T.14. - №. - С.4-8.
СПИСОК СОКРАЩЕНИИ
вчСРБ
окЛПНП
Аро-Шав
Вс1-2 СБ59
СО 105
РА1-1
ТОР-)3
1-РА
УСАМ-1
высокочувствительный С-реактивный белок окисленные лииопротеины низкой плотности экспрессируемый разнообразными клетками рецептор из семейства ФНО-а, активация которого приводит к гибели клетки по типу апоптоза внутриклеточный белок, ингибирующий апоптоз антиген С059 (протектин) представлен на многих клетках, в том числе на эндотелиоцитах и осуществляет важную функцию регуляции системы комплемента, ингибируя лизирующий мембрану комплекс антиген СБ 105 (эндоглин) представлен на активированных моноцитах и эндотелиальных клетках, является рецептором П1 типа для ТвБ-Р ингибитор тканевого активатора плазминогена трансформирующий ростовой фактор Р тканевой активатор плазминогена клеточно-сосудистая молекула адгезии 1 типа
Лицензия от ИД № 00597 от 15.12.99 Подписано в печать 11.01.2009 Усл. печ. л. ^-25 Формат 60x84 1/16 Печать офсетная Тираж 100 экз. Заказ 827/08 197089,Санкт-Петербург, ул. Л.Толстого 6/8 Издательство СПбГМУ
Оглавление диссертации Васина, Любовь Васильевна :: 2009 :: Санкт-Петербург
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Клинические варианты острого коронарного синдрома
1.2. Механизмы развития острого коронарного синдрома
1.3. Современные представления о роли нарушений липидного спектра крови в атерогенезе
1.4. Значение модифицированных липопротеинов в развитии дисфункции эндотелия при атеросклерозе
1.5. Роль модифицированных липопротеинов как аутоантигенного фактора в инициации атеросклероза
1.6. Роль воспаления в процессах атерогенеза: цитокины, белки острой фазы, молекулы адгезии при остром коронарном синдроме
1.7. Регуляция и индукция апоптоза при атеросклерозе -
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
2.1. Объём проведённых исследований и клинико-демографическая характеристика обследованных больных
2.2. Методы обследования больных острым коронарным синдромом
2.3. Методики, используемые для оценки эндотелиальной дисфункции при остром коронарном синдроме
2.3.1. Количественное определение тканевого активатора плазминогена (t-PA) в плазме крови методом ИФА (тест-система
ASSERACHROM t-РА» фирмы « Diagnostica Stago», Австрия)
2.3.2. Колориметрическое определение ингибитора тканевого активатора плазминогена (PAI-1) в плазме крови методом хромогенных субстратов (тест-система «PAI-Chromogen», фирма «Diagnostica Stago», Австрия)
2.3.3. Количественное определение тромбомодулина в биологических жидкостях методом ИФА (тест-система «human sCD141 ELISA» фирмы «Bender MedSystems», Австрия)
2.3.4. Количественное определение сосудисто-клеточной молекулы адгезии 1 типа (sVCAM-1) в биологических жидкостях методом ИФА (тест-система «human sVCAM ELISA» фирмы «Bender MedSystems», Австрия)
2.4. Методики, используемые для определения содержания маркеров апоптоза при остром коронарном синдроме
2.4.1. Количественное определение аннексина А5 в биологических жидкостях методом ИФА (тест-система «human Annexin V ELISA» фирмы «Bender MedSystems», Австрия)
2.4.2. Количественное определение sApo-1/Fas в биологических жидкостях методом ИФА (тест-система «human sApo-l/Fas ELISA» фирмы «Bender MedSystems», Австрия)
2.4.3. Количественное определение протеина Вс1-2 в биологических жидкостях методом ИФА (тест-система «Protein Bcl-2 ELISA» фирмы «Bender MedSystems», Австрия)
2.5. Методики, используемые для выявления аутоантител к окисленным липопротеинам низкой плотности и аннексину А5 при остром коронарном синдроме
2.5.1. Количественное определение антител к аннексину А5 методом
ИФА (тест-система «Anti-Annexin V», фирма «Orgentec»,
Германия)
2.5.2. Количественное определение антител к окисленным липопротеинам низкой плотности (тест-система «ImmuLisa anti-oxLDL Antibody Kit», «1ММСО», США
2.6. Определение количества циркулирующих в периферической крови мононуклеаров в апоптозе и CD105-H С059-«позитивных» мононуклеаров методом проточной цитометрии
2.6.1. Определение количества циркулирующих в периферической крови мононуклеаров в апоптозе методом проточной цитометрии .
2.6.2. Определение количества циркулирующих С059-«позитивных» мононуклеаров методом проточной цитометрии
2.6.3. Определение количества циркулирующих СОЮ5-«позитивных» мононуклеаров методом проточной цитометрии
-42.6.4. Статистическая обработка результатов
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Содержание липидов, аполипопротеинов и антител к окисленным липопротеинам низкой плотности у больных острым коронарным синдромом
3.2. Результаты исследования показателей системы гемостаза и внутрисосудистой активации тромбоцитов при остром коронарном синдроме
3.3. Факторы повреждения сосудистой стенки (гомоцистеин, вчСРБ, липопротеин (а) и антитела к окисленным липопротеинам низкой плотности) при остром коронарном синдроме
3.4. Содержание антигена тканевого активатора плазминогена и ингибитора тканевого активатора плазминогена при остром коронарном синдроме
3.5. Содержание тромбомодулина в крови больных острым коронарным синдромом
3.6. Содержание в крови больных острым коронарным синдромом сосудистой клеточной молекулы адгезии 1 типа (sVCAM-1)
3.7. Показатели активации воспалительного процесса (количество циркулирующих CD59- и С0105-«позитивных» мононуклеаров) при остром коронарном синдроме
3.8. Количество циркулирующих мононуклеаров в апоптозе при остром коронарном синдроме
3.9. Содержание маркеров апоптоза sApo-1/Fas и sBcl-2 при остром коронарном синдроме
3.10. Содержание аннексина А5 и антител к аннексину А5 при остром коронарном синдроме
Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Васина, Любовь Васильевна, автореферат
На сегодняшний день ишемическая болезнь сердца (ИБС) является главной причиной инвалидизации и смертности населения всех развитых стран, что заставляет искать новые возможности прогнозирования, оценки риска, диагностики, профилактики и лечения. Наиболее значимое и опасное проявление ИБС - острый коронарный синдром (ОКС). Он преобладает и в структуре смертности от всех сердечно-сосудистых заболеваний, и в структуре частоты госпитализаций, связанных с ИБС [10, 11, 28]. Универсальным механизмом, через который реализуется действие всех факторов риска развития ИБС, признана эндотелиальная дисфункция [1, 184, 185, 682]. Даже до появления видимых атеросклеротических поражений эта дисфункция может проявляться в виде количественного изменения определённых биохимических показателей крови [1]. Преимущественное нарушение функционального состояния эндотелия зависит от локализации патологического процесса, наличия гемодинамических сдвигов, преобладания различных гуморальных факторов, повреждающих эндотелий [13].
По современным представлениям в патогенезе атеросклероза и его осложнений решающую роль играет воспаление. В частности, воспаление способствует разрыву нестабильных атеросклеротических бляшек и эрозированию интимы, оба эти процесса могут привести к коронарному тромбозу [19, 250, 252]. Воспалительный процесс при атеросклерозе является следствием ответной реакции эндотелия на повреждающее действие атерогенных факторов, к которым относятся, прежде всего, окисленные липопротеины низкой плотности, а также С-реактивный белок, антифосфолипидные антитела, гипергомоцистеинемия, липопротеин (а), цитокины [318, 382, 383, 384, 613].
Также показано, что данные атерогенные факторы вызывают апоптоз эндотелиоцитов [68, 69]. Апоптоз эндотелия представляет форму повреждения, в результате которого увеличивается проницаемость сосудистой стенки для цитокинов, факторов роста, липидов, повышается адгезия лейкоцитов, а также активируется система коагуляции и снижается выработка N0 [71, 72, 73, 75, 241].
Как правило, в конкретной клинической ситуации могут сочетаться несколько вариантов нарушения функциональной активности эндотелия, поэтому в крови происходит изменение содержания различных факторов. Не исключено, что типовые формы эндотелиальной дисфункции (вазомоторная, гемостатическая, адгезионная, ангиогенная) возникают в связи с преимущественным действием различных факторов дисфункции эндотелия.
Необходимо отметить, что исследования, посвященные анализу особенностей влияния факторов повреждения сосудистой стенки (гомоцистеина, высокочувствительного СРБ, липопротеина (а) и антител к окисленным липопротеинам низкой плотности) на функциональную активность и апоптоз эндотелия при остром коронарном синдроме, немногочисленны, результаты их нередко противоречивы.
Таким образом, актуальность темы диссертационной работы определяется важностью дальнейшего исследования эндотелиальной дисфункции, её форм и их зависимости от профиля факторов, влияющих на эндотелий на стадии острых осложнений атеросклероза.
Цель исследования: установить особенности дисфункции эндотелия, обусловленной повреждающим действием гомоцистеина, липопротеина (а), вчСРБ и антител к окисленным липопротеинам низкой плотности, при остром коронарном синдроме.
Задачи исследования:
1. Определить содержание липидов, аполипопротеинов и антител к окисленным липопротеинам низкой плотности при остром коронарном синдроме.
2. Установить роль факторов повреждения сосудистой стенки в развитии плазмо-коагуляционной и тромбоцитарной тромбофилии при остром коронарном синдроме.
3. Исследовать функциональное состояние эндотелия путем определения в крови факторов, повреждающих эндотелий (гомоцистеина, липопротеина (а), вчСРБ, антител к окисленным липопротеинам низкой плотности) и биохимических маркеров дисфункции эндотелия (растворимой формы клеточно-сосудистой молекулы адгезии, антигена тканевого активатора плазминогена, ингибитора тканевого активатора плазминогена и тромбомодулина).
4. Изучить содержание биохимических маркеров апоптоза sApo-1/Fas и sBcl при остром коронарном синдроме.
5. Определить содержание в крови больных острым коронарным синдромом аннексина А5 и антител к аннексину А5.
6. Оценить количество циркулирующих аннексии А5-«позитивных» мононуклеаров при остром коронарном синдроме.
7. Исследовать количество циркулирующих CD59 и CD 105-«позитивных» мононуклеаров при остром коронарном синдроме.
Диссертация выполнена в соответствии с планом научного исследования Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова по теме кафедры патофизиологии 96.01.02.04 «Функциональная активность сосудов микроциркуляторного русла и тромбоцитов в норме и патологии» в рамках программы «Изучение прогностической значимости и путей коррекции ремоделирования сердца и сосудов у больных артериальной гипертензией и сопутствующими нарушениями углеводного и липидного обмена», № Гос. Регистрации 012002 12902.
Научная новизна. Данная работа является первым систематическим исследованием, позволившим рассмотреть различные формы дисфункции эндотелия в условиях сочетанного действия факторов повреждения сосудистой стенки при остром коронарном синдроме.
В результате исследований получены новые данные об особенностях дисфункции эндотелия при остром коронарном синдроме, вызванной действием факторов повреждения сосудистой стенки (гомоцистеина, липопротеина (а), вчСРБ и антител к окисленным липопротеинам низкой плотности). Установлено, что у 83,6% больных повышался антиген тканевого активатора плазминогена. Значительно реже отмечалось увеличение содержания растворимой формы клеточно-сосудистой молекулы адгезии (41,5%), тромбомодулина (31,5%) и ингибитора тканевого активатора плазминогена - (28,9%). Показано, что одновременное повышение нескольких маркеров эндотелиальной дисфункции при остром коронарном синдроме, особенно при остром инфаркте миокарда с подъёмом сегмента ST, свидетельствует о развитии гемостатической и адгезионной форм дисфункции эндотелия при данном заболевании в результате повреждающего действия гомоцистеина, липопротеина (а), вчСРБ и антител к окисленным липопротеинам низкой плотности.
Впервые проведено исследование содержания циркулирующих в периферической крови CD59 - и СБ105-«позитивных» мононуклеаров для оценки активности воспалительного процесса при остром коронарном синдроме.
Впервые установлено, что увеличение количества циркулирующих аннексии А5-«позитивных» мононуклеаров, наиболее выраженное при остром инфаркте миокарда, сопровождается повышением в крови растворимых форм sApo-l/Fas, sBcl-2 и аннексина А5, обладающих антиапоптотическими свойствами.
Впервые показано, что после лечения, включающего статины, у больных острым коронарным синдромом отмечается снижение количества циркулирующих CD59- и СВ105-«позитивных» мононуклеаров, а также мононуклеаров в раннем апоптозе (аннексии А5-«позитивных»), что свидетельствует о противовоспалительной и антиапоптотической эффективности данной группы препаратов.
Показано, что дисфункция эндотелия при остром коронарном синдроме, обусловленная повреждающим действием гомоцистеина, липопротеина (а), вчСРБ и антител к окисленным липопротеинам низкой плотности, сопровождается активацией клеточных и гуморальных противовоспалительных и антиапоптотических механизмов, направленных на снижение тромбофилии при данном заболевании.
Научно-практическая значимость.
1. Полученные в исследовании результаты расширяют современные представления о механизмах дисфункции эндотелия при остром коронарном синдроме.
2. Установлено, что наиболее значимая роль в повреждении эндотелия и развитии гемостатической и адгезионной форм эндотелиальной дисфункции принадлежит липопротеину (а), вчСРБ и антителам к окисленным липопротеинам низкой плотности.
3. Доказана целесообразность одновременного определения содержания вчСРБ, липопротеина (а) и антител к окисленным липопротеинам низкой плотности при остром коронарном синдроме в первые 72 ч после дестабилизации клинического состояния для скринингового исследования степени выраженности эндотелиальной дисфункции.
- 134. Показана диагностическая значимость определения гомоцистеина для оценки плазмо-коагуляционной и тромбоцитарной тромбофилии при остром коронарном синдроме.
5. Обоснована необходимость изучения наряду с биохимическими показателями дисфункции эндотелия клеточных и гуморальных маркеров воспаления и апоптоза для оценки выраженности тромбофилии при остром коронарном синдроме.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Наиболее значимая роль в повреждении эндотелия и развитии гемостатической и адгезионной форм эндотелиальной дисфункции принадлежит липопротеину (а), вчСРБ и антителам к окисленным липопротеинам низкой плотности.
2. Информативность одновременного определения уровней вчСРБ, липопротеина (а) и антител к окисленным липопротеинам низкой плотности для оценки функционального состояния эндотелия выше, чем прогностическое значение каждого из этих показателей в отдельности.
3. Роль гомоцистеина как фактора повреждения сосудистой стенки заключается в усилении плазмо-коагуляционной и тромбоцитарной тромбофилии при остром коронарном синдроме.
4. Биохимической основой дисфункции эндотелия при остром коронарном синдроме, обусловленной воздействием изученных факторов повреждения сосудистой стенки, является увеличение продукции тромборегуляторов, молекул адгезии и ускорение апоптоза эндотелиоцитов, что приводит к усилению тромбофилии при данном заболевании.
5. Усиление клеточного апоптоза при остром коронарном синдроме сопровождается активацией противовоспалительных и антиапоптотических механизмов, направленных на уменьшение выраженности тромбофилии за счёт снижения тромбогенного потенциала эндотелиоцитов, подвергшихся апоптозу.
Апробация работы. Материалы диссертации представлены на II Международной научной конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (Москва, 2005), на 1-м Всероссийском научном форуме «Инновационные технологии медицины XXI века» (Москва, 2005), на VII Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2005), на V Всемирном конгрессе по иммунопатологии и аллергии и V Европейском конгрессе по астме (Москва, 2007), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Острый коронарный синдром: механизмы развития и современная тактика лечения» (Санкт-Петербург, 2007), на XI Всероссийском научном форуме «Молекулярные основы иммунорегуляции, иммунодиагностики и иммунотерапии» (Санкт-Петербург, 2007).
Результаты работы обсуждены и одобрены на заседании проблемной комиссии «Патология сердечно-сосудистой системы» совместно с кафедрой патофизиологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (2008 г.).
Комплексное обследование больных включало стандартные методы исследования системы гемостаза и уровня липидов, а также определение содержания факторов эндотелиального повреждения (гомоцистеина, вчСРБ, липопротеина (а) и антител к окисленным липопротеинам низкой плотности), показателей дисфункции эндотелия (клеточно- сосудистой молекулы адгезии 1 типа, антигена тканевого активатора плазминогена, ингибитора тканевого активатора плазминогена, тромбомодулина) и апоптоза (sApo-l/Fas, sBcl-2, аннексина А5, антител к аннексину А5).
Определение содержания маркеров дисфункции эндотелия (тканевого активатора плазминогена, ингибитора тканевого активатора плазминогена, тромбомодулина, клеточно-сосудистой молекулы адгезии) и апоптоза (sBcl-2, sApo-1/Fas, аннексина A5), а также уровня гомоцистеина и антител к окисленным липопротеинам низкой плотности и аннексину А5 в плазме крови больных острым коронарным синдромом проводилось автором самостоятельно.
Анализ полученных результатов проведён автором самостоятельно.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 287 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследований, результатов собственных исследований и их обсуждения, общего заключения, выводов, рекомендаций по использованию научных выводов и списка цитируемой литературы, включающего 30 отечественных и 672 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 30 рисунками и содержит 31 таблицу.
Заключение диссертационного исследования на тему "Механизмы дисфункции эндотелия при остром коронарном синдроме"
ВЫВОДЫ
1. При остром коронарном синдроме отмечается достоверное повышение в крови антител к окисленным липопротеинам низкой плотности, наиболее выраженное у больных с инфарктом миокарда без подъёма ST.
2. Острый коронарный синдром сопровождается развитием плазмо-коагуляционной и тромбоцитарной тромбофилии, особенно выраженной у больных с гипергомоцистеинемией.
3. Увеличение содержания антигена тканевого активатора плазминогена (t-РА), ингибитора тканевого активатора плазминогена (PAI-1) и тромбомодулина свидетельствует о развитии у больных острым коронарным синдромом гемостатической формы дисфункции эндотелия, обусловленной сочетанным воздействием гомоцистеина, вчСРБ, липопротеина (а) и антител к окисленным липопротеинам низкой плотности.
4. Повышенный уровень клеточно-сосудистой молекулы адгезии 1 типа (sVCAM-1) отмечался при увеличении содержания в крови как одного, так и нескольких факторов, повреждающих эндотелий, что свидетельствует о развитии при остром коронарном синдроме адгезионной формы дисфункции эндотелия.
5. При остром коронарном синдроме, особенно при инфаркте миокарда с подъёмом сегмента ST, отмечается одновременное повышение нескольких маркеров эндотелиальной дисфункции, что свидетельствует о сочетании гемостатической и адгезионной форм дисфункции эндотелия в результате повреждающего действия гомоцистеина, липопротеина (а), вчСРБ и антител к окисленным липопротеинам низкой плотности.
6. Острый коронарный синдром сопровождается увеличением содержания в крови sApo-1/Fas и sBcl-2, обладающих противовоспалительными и антиапоптотическими свойствами.
7. Повышение в крови больных острым коронарным синдромом аннексина А5 связано с дисфункцией эндотелия в результате повреждающего действия гомоцистеина, вчСРБ, липопротеина (а) и антител к окисленным липопротеинам низкой плотности.
8. Антитела к аннексину А5 являются дополнительным тромбогенным стимулом, усиливающим повреждение эндотелия при остром коронарном синдроме.
9. Установленная взаимосвязь между количеством циркулирующих аннексии А5—«позитивных» мононуклеаров и содержанием факторов повреждения эндотелия свидетельствует о роли гомоцистеина, вчСРБ, липопротеина (а) и антител к окисленным липопротеинам низкой плотности в усилении апоптоза эндотелиоцитов при остром коронарном синдроме.
10. Увеличение количества циркулирующих CD59- и СОЮ5-«позитивных» мононуклеаров при остром коронарном синдроме свидетельствует об активации в условиях дисфункции эндотелия клеточных противовоспалительных механизмов в ответ на повреждающее действие гомоцистеина, вчСРБ, липопротеина (а) и антител к окисленным липопротеинам низкой плотности.
-205
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для оценки функционального состояния эндотелия при остром коронарном синдроме в первые 72 часа после дестабилизации клинического состояния целесообразно определять в комплексе содержание липопротеина (а), вчСРБ и антител к окисленным липопротеинам низкой плотности.
2. Количественное определение циркулирующих аннексии А5-«позитивных» мононуклеаров, а также CD 59- и CD 105-«позитивных» мононуклеаров в динамике представляет собой один из возможных способов оценки эффективности различных классов лекарственных препаратов, в том числе статинов.
3. Определение клеточных и гуморальных маркеров воспаления и апоптоза может быть рекомендовано для оценки выраженности тромбофилии при остром коронарном синдроме.
-206
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Васина, Любовь Васильевна
1. Агеев, Ф.Т. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний / Ф.Т. Агеев // Сердечн. недостаточность. 2003. - № 4. - С.22.
2. Атерогенная модификация липопротеинов крови и гиперхолестеринемия как следствия острого воспалительного процесса // Т.В. Талаева и др. // Журн. АМН Украины. 1997. - Т. 3, № 3. - С. 463 - 471.
3. Белки острой фазы воспаления и их клиническое значение / В.А. Алешкин и др. // Клин. мед. 1988. - № 6. - С.39 - 48.
4. Белушкина, Н. Н. Молекулярные основы патологии апоптоза / Н.Н. Белушкина, С.Е. Северин // Арх. патол. 2001. - № 1. - С. 51- 60.
5. Беспал ко, И. А. Изменение уровня тканевого активатора плазминогена и его активности у больных ишемической болезнью сердца / И.А. Беспалко, Е.Ю. Васильева, К.Е. Соболев // Кардиология. 1995. - № 5. - С.9- 11.
6. Волков, В.И. Провоспалительные цитокины и растворимая молекула межклеточной адгезии 1 при ишемической болезни сердца / В.И. Волков, С.А. Серик // Кардиология. - 2002. - № 9. - С. 12 - 16.
7. Воробьёва, Е.Н. Роль свободнорадикального окисления в патогенезе болезней системы кровообращения / Е.Н. Воробьёва, Р.И. Воробьёв // Бюллетень СО РАМН. 2005. - Т. 118, № 4. - С.24-30.
8. Гогин, Е.Е. Острый коронарный синдром: этапы диагностики, определяющие тактику оказания помощи / Е.Е. Гогин // Тер. арх. 2001. - № 4. -С. 5- 12.
9. Голиков, А.П. Острый коронарный синдром и ошибки догоспитальной диагностики инфаркта миокарда / А.П. Голиков, О.А. Панкин // Кардиология. -2000.-№ 12. -С.26 30.
10. Грацианский, Н.А. К выходу рекомендаций Всероссийского научного общества кардиологов. Лечение острого коронарного синдрома без стойких подъёмов сегмента ST на ЭКГ / Н.А. Грацианский // Кардиология. 2002. - № 1.-С.4- 14.
11. Грацианский, Н.А. Лечение и предупреждение обострений ишемической болезни сердца (острых коронарных синдромов) / Н.А. Грацианский // Международный журнал медицинской практики. 2000. -№11.- С.44-55.
12. Грацианский, Н.А. Нестабильная стенокардия острый коронарный синдром без подъёмов сегмента ST. Антитромботическое лечение / Н.А. Грацианский // Кардиология. - 2000. - № 12. - С. 12 - 26.
13. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция / Под ред. Н.Н. Петрищева. СПб.: Изд-во СПбГМУ. - 2003. - 184 с.
14. Индукция молекул клеточной адгезии, Е-селектина, VCAM- 1 и ICAM- 1 в совместной культуре эндотелиальных и гладкомышечных клеток человека / Ю.А. Романов и др. //Цитология. 1998. - № 40. - С. 1045 - 1049.
15. Лечение острых коронарных синдромов без подъема сегмента ST. Рекомендации рабочей группы Европейского Кардиологического Общества. // Consilium Medicum. 2001. - Т. 3, N 10 (Приложение). - С. 4- 15.
16. Лутай, М.И. Дислипидемии: клиническое значение / М.И. Лутай, А.Ф. Лысенко // Мистецтво лпсування. 2003. - № 1. - С. 12 - 16.
17. Макацария, А. Д. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе. М.: Триада-Х, 2003. -904 с.
18. Морфологическая оценка повышенной внутрисосудистой активации тромбоцитов: Методические рекомендации №94/8 / Авт.-сост. А.С. Шитикова; Рос. НИИ гематологии и трансфузиологии.- СПб, 1996.- 17 с.
19. Нагорнев, В.А. Шапероны и их роль в атерогенезе / В.А. Нагорнев, П.В. Пигаревский, С.В. Мальцева // Вестн. РАМН. 2008. - № 1. - С.41-44.
20. Орлова, Е.Е. О патогенетической роли растворимой формы FAS — рецептора при аллергических заболеваниях органов дыхания у детей / Е.Е. Орлова, Н.В. Пивень, JT.M. Беляева // Иммунопатология иммунология аллергология.- 2002.- №3.- С. 46 52.
21. Пальцев, М.А. Межклеточные взаимодействия / М.А. Пальцев, А.А. Иванов, С.Е. Северин. М.: Медицина, 2003. - 288 с.
22. Панченко, Е.П. Механизмы развития острого коронарного синдрома / Е.П. Панченко //Рус. мед. журн. 2000. -Том 8. - № 8. - С. 18- 21.
23. Перепеч, Н.Б. Острые коронарные синдромы / Н.Б. Перепеч. СПб.: ИНКАРТ, 2004. - 96 с.
24. Применение низкомолекулярного гепарина при тромбофилических состояниях в акушерской практике / А.Д. Макацария и др. // Рус. мед. журн. -2005.-Т. 13, № 17. -С.1131- 1140.
25. Самохин, А.А. Роль карбоксипептидазы В в регуляции фибринолиза / А.А. Самохин, С.А. Кудинов // Укр. бкшм. журн. 2005. - Т. 77, № 6. - С.8- 15.
26. Сорокин, Е.В. Статины, эндотелий и сердечно-сосудистый риск / Е.В. Сорокин, Ю.А. Карпов // Рус. мед. журн. 2001. - № 9. - С.352-353.
27. Чазов, Е.И. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: Рук. для практикующих врачей / Е.И. Чазов, Ю.Н. Беленков, Е.О. Борисова М.: Литература, 2005. - С. 972.
28. Шевченко, А.О. Новые лабораторные маркеры ангиогенеза и повреждения атеросклеротической бляшки / А.О. Шевченко // Клиническая лабораторная диагностика. 2006. - № 6. - С.23-34.
29. Шитикова, А. С. Тромбоцитарный гемостаз. СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2000. - 227 с.
30. A circadian variation exists for soluble levels of intercellular adhesion molecule- 1 and E-selectin in healthy volunteers / C. Maple et al. // Clin. Sci. -1998. Vol. 94, № 5. - P.537-540.
31. A common theme in endothelial cell activation: insights from the structural analysis of the genes for E-selectin and VCAM- 1 / T. Collins et al. // Trends Cardiovasc. Med. 1993. - V.3, № 3. - P.92-97.
32. A receptor for phosphatidylserine-specific clearance of apoptotic cells / V. Fadok et al. //Nature. 2000. - Vol. 405, № 6782. - P. 85-90.
33. A20 blocks endothelial cell activation through a NF- B-dependent mechanism / J.T. Cooper et al. //J. Biol. Chem. 1996. - Vol. 271, № 30. - P. 18068- 18073.
34. Activated protein С attenuates coagulation-associated over-expression of fibrinolytic activity by suppressing the thrombin-dependent inactivation of PAI- 1 / T. Urano et al. // J. Thromb. Haemost. 2003. - Vol. 1, № 12. - P. 2615- 2620.
35. Activation of cultured vascular endothelial cells by antiphospholipid antibodies / R. Simantov et al. // J. Clin. Invest. 1995. - Vol. 96, № 5. - P. 2211- 2219
36. Activation of nitric oxide synthase in endothelial cells by Akt-dependent phosphorylation / S. Dimmeler et al. //Nature. 1999. - Vol. 399, № 6736. - P. 601605.
37. Adam, P.J. Expression of endoglin mRNA and protein in human vascular smooth muscle cells / P.J. Adam, G.J. Clesham, P.L. Weissberg // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. - Vol. 247, № 1. - P.33-37.
38. Adenovirus-mediated gene transfer into normal rabbit arteries results in prolonged vascular cell activation, inflammation, and neointimal hyperplasia / K.D. Newman et al. // J. Clin. Invest. 1995. - Vol. 96, № 6. - P.2955-2965.
39. Adhesion molecules in different treatments of acute myocardial infarction / T. Kerner et al. //Crit. Care. 2001. - Vol. 5, № 3. - P. 145- 150.
40. Akt phosphorylation of BAD couples survival signals to the cell-intrinsic death machinery / S.R. Datta et al. // Cell. 1997. - Vol. 91, № 2. - P. 231- 241.
41. Akt/Protein kinase В inhibits ceil death by preventing the release of cytochrome с from mitochondria / S.G. Kennedy et al. // Mol. Cell Biol. 1999. -Vol. 19, №8. -P. 5800-5810.
42. Al functions at the mitochondria to delay endothelial apoptosis in response to tumor necrosis factor / P.J. Duriez et al. // Biol Chem. 2000. - Vol. 275, № 24. - P. 18099- 18107.
43. Albrecht, H. Bel- 2 protects from oxidative damage and apoptotic cell death without interfering with activation of NF- В by TNF / H. Albrecht, J. Tschopp, С. V. Jongeneel //FEBS Lett. 1994. - Vol. 351, № 1. - P.45-48.
44. Allele-specific increase in basal transcription of the plasminogen-activator inhibitor 1 gene is associated with myocardial infarction / P. Eriksson et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. - Vol. 92, № 6. - P.1851- 1855.
45. Alp, N.J. Regulation of endothelial nitric oxide synthase by tetrahydrobiopterin in vascular diseases / N.J. Alp, K.M. Channon // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -2004. Vol. 24, № 3. - P.413-420.
46. Fibrinolysis. 1996. - Vol. 10, Suppl 2. - P. 13- 16.
47. Ambrose, J.A. Thrombosis in ischemic heart disease / J.A. Ambrose, M. Weinrauch // Arch. Intern. Med. 1996. - Vol. 156, № 13. - P. 1382- 1394.
48. An endothelial receptor for oxidized low-density lipoprotein / T. Sawamura et al. // Nature. 1997. - Vol. 386, № 6620. - P. 73-77.
49. Angiographic evolution of coronary artery morphology in unstable angina / J.A. Ambrose et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1986. - Vol. 7, № 3. - P. 472-478.
50. Angiographic progression of coronary artery disease and the development of myocardial infarction / J.A. Ambrose et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1988. - Vol. 12, № 1. -P.56-62.
51. Angiotensin II induces apoptosis of human endothelial cells. Protective effect of nitric oxide / S. Dimmeler et al. // Circ. Res. 1997. - Vol. 81, № 6. - P. 970-976.
52. Angiotensin II stimulates endothelial vascular cell adhesion molecule- 1 via nuclear factor-kappaB activation induced by intracellular oxidative stress / M.E. Pueyo et al. // Arterioscler. Thromh. Vase. Biol. 2000. - Vol. 20, № 3. - P. 645651.
53. Annexin V inhibits the procoagulant activity of matrices of TNF-stimulated endothelium under blood flow conditions / W.L. van Heerde et al. // Arterioscler. Thromb. 1994. - Vol. 14, № 5. - P.824-830.
54. Antagonists of the mannose receptor and the LDL receptor-related protein dramaticallydelay the clearance of tissue plasminogen activator / E. Biessen et al. // Circulation. 1997. - Vol. 95, № 1. - P.46-52.
55. Antibodies against cardiolipin and oxidatively modified LDL in 50-year-old men predict myocardial infarction / R. Wu et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997.-Vol. 17-P. 3159-3163.
56. Antibodies to factor XII are distinct from antibodies to prothrombin in patients with the anti-phospholipid syndrome / D. W. Jone et al. // Thromb. Haemost. 2002. -Vol. 87, №3.-P. 426-430.
57. Antioxidants modulate induction of programmed endothelial cell death (apoptosis) by endotoxin / P.A. Abello et al. // Arch. Surg. 1994. - Vol. 129, № 2. -P.134- 140.
58. Antioxidative activity of high density lipoproteins in vivo / A. N. Klimov et al. // Atherosclerosis. 1993. - Vol. 100, № 1. - P.13-18.
59. Anti-oxidized low density lipoprotein antibody determination as a predictor of restenosis following percutaneous transluminal coronary angioplasty / J. George et al. // Immunol. Lett. 1999. - Vol. 68, № 2-3. - P. 263-6.
60. Antiphospholipid antibodies accelerate plasma coagulation by inhibiting annexin-V binding to phospholipids: a «lupus procoagulant» phenomenon / J.H. Rand et al. // Blood. 1998. - Vol. 92, № 5. - P. 1652- 1660.
61. Apoptotic vascular endothelial cells become procoagulant / T. Bombeli et al. // Blood. 1997. - Vol. 89, № 7. - P. 2429- 2442.
62. Apoptosis and related proteins in different stages of human atherosclerotic plaques / M.M. Kockx et al. // Circulation. 1998. - Vol. 97, № 23. - P. 2307- 2315.-21469. Apoptosis in human atherosclerosis and restenosis / J.M. Isner et al. //
63. Circulation. 1995. -Vol. 91, № 11.-P. 2703-2711.
64. Apoptosis in restenosis versus stable-angina atherosclerosis. Implications for the pathogenesis of restenosis / G. Bauriedel et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1998. - Vol. 18, № 7. - P.l 132- 1139.
65. Apoptosis occurs in endothelial cells during hypertension-induced microvascular rarefaction / G. Gobe et al. // J. Struct. Biol. 1997. - Vol. 118, № 1.- P.63-72
66. Apoptosis of endothelial cells induced by the neutrophil serine proteases proteinase 3 and elastase / J.J. Yang et al. // Am. J. Pathol. 1996. - Vol. 149, № 5.- P. 1617- 1626
67. Apoptosis of endothelial cells is associated with paracrine induction of adhesion molecules: evidence for an interleukin- IB-dependent paracrine loop / M.J. Hebert et al. //Am. J. Pathol. 1998. - Vol. 152, № 2. - P.523-532.
68. Apoptosis of skeletal muscle myofibers and interstitial cells in experimental heart failure / G. Vescovo et al. // J. Mol. Cell Cardiol. 1998. - Vol. 30, № 11. -P.2449- 2459.
69. Apoptosis of vascular smooth muscle cells induced by in vitro stimulation with interferon-gamma, tumor necrosis factor-alpha, and interleukin- 1 beta / Y.J. Geng et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1996. - Vol. 16, № 1. - P. 19- 27.
70. Apoptosis overrides survival signals through a caspase-mediated dominant-negative NF- В loop / B. Levkau et al. // Nat. Cell Biol. 1999. - Vol. 1, № 4. - P. 227-233.
71. Apoptosis regulation by interaction of Bel- 2 protein and Raf-1 kinase / H.G. Wang et al. // Oncogene. 1994. - Vol. 9, № 9. - P.2751- 2756.
72. Apoptosis: Molecular aspects of cell death and disease / D.J. Granviile et al. //Lab. Invest. 1998. -Vol. 78, № 8. - P. 893-913.
73. Apostolopoulos, J. Interleukin-8 production by macrophages from atheromatous plaques / J. Apostolopoulos, P. Davenport, P.G. Tipping // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1996. - Vol. 16, № 8. - P. 1007- 1012.
74. Appearance of phosphatidylserine on apoptotic cells requires calcium-mediated nonspecific flip-flop and is enhanced by loss of the aminophospholipid translocase / D.L. Bratton et al. // J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272, № 42. - P. 26159- 26165.
75. Arnout, W. Current status and implications of autoimmune antiphospholipid antibodies in relation to thrombotic disease / W. Arnout, J. Vermylen // J. Thromb. Haemost. 2003. - Vol. 1, № 5. - P.931-942.
76. Arroyave, C. Interactions between human C5, C6 and C7 and their functional significance in complement-dependent cytolysis / C. Arroyave, H.J. Miiller-Eberhard //J. Immunol. 1973.-Vol. 111, № 2. - P.536-545.
77. Arterial and venous thrombosis is not associated with the 4G/5G polymorphism in the promoter of the plasminogen activator inhibitor gene in a large cohort of US men / P.M. Ridker et al. // Circulation. 1997. - Vol. 95, № 1. - P.59-62.
78. Arterial neovascularization and inflammation in vulnerable patients. Early and late signs of symptomatic atherosclerosis / M. Fleiner et al. // Circulation. 2004. -Vol. 110, № 18.-P. 2843-2850.
79. Ashkenazi, A. Death receptors: signaling and modulation / A. Ashkenazi, V.M. Dixit//Science. 1998. - Vol. 281, № 5381. - P.1305-1308.
80. Aspirin inhibits nuclear factor- В mobilization and monocyte adhesion in stimulated human endothelial cells / C. Weber et al. // Circulation. 1995. - Vol. 91. - P.1914- 1917.
81. Association between polymorphism in the chemokine receptor CX3CR1 and coronary vascular endothelial dysfunction and atherosclerosis / D.H. McDermott et al. // Circ. Res. 2001. - Vol. 89, № 5. - P. 401-407.
82. Atherogenic concentrations of native low-density lipoproteins dawn-regulate nitric-oxide-synthase mRNA and protein levels in endothelial cells / F. Vidal et al. // Eur. J. Biochem. 1998. - Vol. 252, № 3. - P.378-384.
83. Autoantibodies against oxidized low density lipoproteins and cardiolipin in patients with coronary heart disease / F.T. Erkkila et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2000. - Vol. 20, № 1. - P. 204-209.
84. B7- 1/B7- 2 costimulation regulates plaque antigen-specifin T-cell responses and atherogenesis in low-density lipoprotein receptor-deficient mice / C. Buono et al.//Circulation. 2004. - Vol. 109, № 16.-P. 2009- 2015.
85. Bach, R. Expression of tissue factor procoagulant activity: regulation by cytosolic calcium / R. Bach, D.B. Rifkin // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. - Vol. 87, № 18.-P. 6995-9.
86. Bax-independent inhibition of apoptosis by Bcl-xL / E.H. Cheng et al. // Nature. 1996. - Vol. 379, № 6565. - P.554-556.
87. Bcl-2 and Bax regulate the channel activity of the mitochondrial adenine nucleotide translocator / C. Brenner et al. // Oncogene. 2000. - Vol. 19, № 3. - P. 329-336.
88. Bcl-2 down-regulates the activity of transcription factor NF- В induced upon apoptosis / S.J. Grimm et al. // J. Cell Biol. 1996. - Vol. 134, № 1. - P.13- 23.
89. Bcl-2 functions in an antioxidant pathway to prevent apoptosis / D.M. Hockenbery et al. // Cell. 1993. - Vol. 75, № 2. - P.241- 251.
90. Bcl-2 interacting protein, BAG- 1, binds to and activates the kinase Raf- 1 / H.G. Wang et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. - Vol. 93, № 14. - P.7063-7068.
91. Bcl-2 prevents CD95 (Fas/APO-l)-induced degradation of lamin В and poly (ADP-ribose) polymerase and restores the NF- В signaling pathway / M.J. Mandal et al. // J. Biol. Chem. 1996. - Vol. 271, № 48. - P.30354-30359.
92. Bcl-2 prolongs cell survival after Bax-induced release of cytochrome с / T. Rosse et al. // Nature. 1998. - Vol. 391, № 6666. - P. 496-499.
93. Bcl-x and Bel- 2 inhibit TNF and Fas-induced apoptosis and activation of phospholipase A2 in breast carcinoma cells / M. Jaattela et al. // Oncogene. 1995. -Vol. 10, № 12. - P.2297- 2305.
94. Beneficial effect of PGI2 on circulating endothelial cells / H. Sinzinger et al. // Basic Res. Cardiol. 1988. - Vol. 83, № 6. - P.597-601
95. Bennett, M.R. Apoptosis of human vascular smooth muscle cells derived from normal vessels and coronary atherosclerotic plaques / M.R. Bennett, G.I. Evan, S.M. Schwartz // J. Clin. Invest. 1995. - Vol. 95, № 5. - P.2266-2274.
96. Bennett, M.R. Apoptosis of vascular smooth muscle cells in atherosclerosis / M.R. Bennett, J.J. Boyle // Atherosclerosis. 1998. - Vol. 138, № 1. - P.3-9.
97. Bennett, M.R. Apoptosis of vascular smooth muscle cells in vascular remodelling and atherosclerotic plaque rupture / M.R. Bennett // Cardiovasc. Res. -1999. Vol. 41, № 2. - P.361-368.
98. Berglund, L. Lipoprotein(a): an elusive cardiovascular risk factor. / L. Berglund, R. Ramakrishnan // Artherioscler. Thromb. Vase. Biol.- 2004.-Vol. 24.- P. 2219 -2226.
99. Berk, B.C. Elevation of C-reactive protein in «active» coronary artery disease / B.C. Berk, W.S. Weintraub, R.W. Alexander // Am. J. Cardiol. 1990. - Vol. 65, № 3.-P.168 - 172.
100. Beta ig-h3, a transforming growth factor-fi-inducible gene, is overexpressed in atherosclerotic and restenotic human vascular lesions / E.R. O'Brien et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1996. - Vol. 16, № 4. - P.576-584.
101. Bick, R. L. Antiphospholipid thrombosis syndromes / R.L. Bick // Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2001. - Vol. 7, № 4. - P. 241- 258.
102. Bid-induced conformational change of Bax is responsible for mitochondrial cytochrome с release during apoptosis / S. Desagher et al. // J. Cell Biol. 1999. -Vol. 144, №5.-P. 891-901.
103. Binding of annexin V to membrane products of lipid peroxidation / B. Krishnakumar et al. // J. Biochemistry. 2001. - Vol. 40, № 30. - P. 8672-8676.
104. Biphasic pattern of cell turnover characterizes the progression from fatty streaks to ruptured human atherosclerotic plaques / E. Lutgens et al. // Cardiovasc. Res. 1999. - Vol. 41, № 2. - P.473-479.
105. Bjorkerud, S. Effects of transforming growth factor-Bl on human arterial smooth muscle cells in vitro / S. Bjorkerud // Arterioscler. Thromb. 1991. - Vol. 11, № 4. - P.892-902.
106. Blann, A.D. Cell adhesion molecules in cardiovascular disease and its risk factors what can soluble levels tell us? / A.D. Blann, G.Y. Lip // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol. 85, № 5. - P. 1745- 1747.
107. Blood-born tissue factor: another view of thrombosis / P.L.A. Giesen et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1999. Vol. 96, № 5. - P. 2311-2315.
108. Bode, W. Tissue-type plasminogen activator: variants and crystal/solution structures demarcate structural determinants of function / W. Bode, M. Renatus // Curr. Opin. Struct. Biol. 1997. - Vol. 7, № 6. - P.865-872.
109. Border, W.A. Transforming growth factor in tissue fibrosis / W.A. Border, N.A. Noble // N. Engl. J. Med. 1994. - Vol. 331, № 19. - P.1286-1292.
110. Bourdeau, D. Dumont, M. Letarte // J. Clin. Invest. 1999. - Vol. 104, № Ю.1. P.l 343—1351.
111. Buja, L.M. Role of inflammation in coronary plaque disruption / L.M. Buja, J.T. Willerson // Circulation. 1994. - Vol. 89, № 1. - P.503—505.
112. Burrig, K.F. The endothelium of advanced atherosclerotic plaques in humans / K.F. Burrig // Arterioscler Thromb. 1991.-Vol. 11, № 6. - P. 1678-89.
113. Ca2+ -induced apoptosis through calcineurin dephosphorylation of Bad / H.G. Wang et al. // Science. 1999. - Vol. 284, № 5412. - P. 339-343.
114. Carvedilol prevents low-density lipoprotein (LDL)-enhanced monocyte adhesion to endothelial cells by inhibition of LDL oxidation / T.L. Yue et al. // Eur. J. Pharmacol. 1995. - Vol. 294, № 2-3. - P.585-591
115. Caspase 1-independent IL- 113 release and inflammation induced by the apoptosis inducer Fas ligand / K. Miwa et al. // Nat. Med. 1998. - Vol. 4, № 11.-P.1287-1292.
116. Cell adhesion molecules in coronary artery disease / Y. Jang et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1994. - Vol. 24, № 7. - P. 1591 -1601.
117. Cell death in human atherosclerotic plaques involves both oncosis and apoptosis / M. Crisby et al. // Atherosclerosis. 1997. - Vol. 130, № 1-2. - P. 17- 27.
118. Cell type specificity of the human endoglin promoter / W. Graulich et al. // Gene. 1999. - Vol. 227, № 1. - P.55-62.
119. Cell-derived microparticles circulate in healthy humans and support low grade thrombin generation / R.J. Berckmans et al. // Thromb. Haemost. 2001. - Vol. 85, № 4. -P.639-646.
120. Cellular prion protein is expressed on endothelial cells and is released during apoptosis on membrane microparticles found in human plasma / J. Simak et al. // Transfusion. 2002. - Vol. 42, № 3. - P.334-342.
121. Characterization of the relative thrombogenicity of atherosclerotic plaque components: implications for consequences of plaque rupture / A. Fernandez-Ortiz et al. //J. Am. Coll. Cardiol. 1994. - Vol. 23, № 7. - P. 1562- 1569.
122. Christenson, R.H. Biochemical markers of the acute coronary syndrome / R.H. Christenson, H. Azzazy // Clin. Chemistry. 1998. - Vol. 44, Pt. 2. - P. 1855- 1864.
123. Chronic treatment with interleukin- 1J3 induces coronary intimal lesions and vasospastic responses in pigs in vivo: the role of platelet-derived growth factor / H. Shimokawa et al. // J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 97. - P.769-776.
124. Circulating and tissue endothelin immunoreactivity in advanced atherosclerosis / A. Lerman etal.//N. Engl. J. Med. 1991. - Vol. 325, № 14.-P.997- 1001.
125. Circulating CD31+/Annexin V+ apoptotic microparticles con-elate with coronary endothelial function in patients with coronary artery disease / N. Werner et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2006. - Vol. 26, № 1. - P. 112- 116.
126. Circulating cell adhesion molecules and death in patients with coronary artery disease / S. Blankenberg et al. // Circulation. 2001. - Vol.104, № 12. - P. 1336— 1341.
127. Circulating cell adhesion molecules are correlated with ultrasound-based assessment of carotid atherosclerosis / L.E. Rohde et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1998.-Vol.18, № 11.-P.1765- 1770.
128. Circulating endothelial cell count as a diagnostic marker for non-ST-elevation acute coronary syndromes / J. Quilici et al. // Circulation. 2004. - Vol. 110, № 12. -P. 1586- 1591.
129. Circulating endothelial cells as markers for ANCA-associated small-vessel vasculitis / A. Woywodt et al. // Lancet. 2003. - Vol. 361, № 9353. - P. 206-210.
130. Circulating platelet products in unstable angina pectoris / M. Sobel et al. // Circulation. 1981. - Vol. 63, № 2. - P. 300 - 306.
131. Circulating microparticles from patients with myocardial infarction cause endothelial dysfunction / C.M. Boulanger et al. // Circulation. 2001. - Vol. 104, №22.-P. 2649-2652.
132. Circumferential stress and matrix metalloproteinase 1 in human coronary atherosclerosis Implications for plaque rupture / R.T. Lee et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 1996. - Vol. 16, № 8. - P. 1070 - 1073.
133. Clusterin (complement lysis inhibitor) forms a high density lipoprotein complex with apolipoprotein A-I in human plasma / D.E. Jenne et al. // J. Biol. Chem. 1991.-Vol. 266, № 17.-P. 11030- 11036.
134. Coagulation activation and fibrinolytic imbalance in subjects with idiopathic antiphospholipid antibodies a crucial role for acquired free protein S deficiency / P.R.J. Ames et al. // Thromb. Haemost. - 1996. - Vol. 76, № 2. - P. 190 - 194.
135. Collins, T. Endothelial nuclear factor-kappa В and the initiation of the atherosclerotic lesion / T. Collins // Lab. Invest. 1993. - Vol. 68, № 5. - P.499-508.
136. Comparison of the ion channel characteristics of proapoptotic BAX and antiapoptotic BCL- 2 / P.H. Schlesinger et al. // J. Proc. Nail. Acad. Sci. USA. -1997.-Vol. 94, №21.-P. 11357- 11362.
137. Competition of annexin V and cardiolipin antibodies for binding to phosphatidylserine containing membranes / G.M. Willems et al. // Biochemistry. -2000. Vol. 39, № 8. - P. 1982- 1989.
138. Complement proteins C5b-9 induce vesiculation of the endothelial plasma membrane and expose catalytic surface for assembly of the prothrombinase enzyme complex / K.K. Hamilton et al. // J. Biol. Chem. 1990. - Vol. 265, № 7. - P.3809-3814.
139. Constantinides P. Electron microscopic exploration of human endothelium in step-serial sections of early and advanced atherosclerotic lesions / P. Constantinides, M. Harkey // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1990. - Vol. 598. - P.l 13- 124.
140. Construction, propagation, and titer estimation of recombinant adenoviruses carrying proapoptotic genes /N. Shinoura et al. // Hum. Gene Ther. 1998. - Vol.9, № 18. - P.2683-2689.
141. Conway E.M. Tumor necrosis factor suppresses transcription of the thrombomodulin gene in endothelial cells / E.M. Conway, R.D. Rosenberg // Mol. Cell Biol. 1988. - Vol. 8, № 12. - P. 5588-5592.
142. Cook, J.P. Derangement of the nitric oxide synthase pathway, L-arginine and cardiovascular diseases / J.P. Cook, V.I. Dzau // Circulation. 1997. - Vol. 96, № 2. -P.379-382.
143. Coronary artery apoptosis in experimental hypercholesterolemia / D. Hasdai et al. // Atherosclerosis. 1999. - Vol. 142, № 2. - P.317-325
144. Coronary plaque erosion without rupture into a lipid core. A frequent cause of coronary thrombosis in sudden coronary death / A. Farb et al. // Circulation. 1996. -Vol. 93, №7.-P. 1354-1363.
145. Coronary risk factors and plaque morfology in men with coronary death who died suddenly / A.P. Burke et al. // N. Engl. J. Med. 1997. - Vol. 336, № 18. - P. 1276-81.
146. Coronary thrombosis and platelet/fibrin microemboli in death associated with acute myocardial infarction / R.J. Frink et al. // Br. Heart J. 1988. - Vol. 59, № 2. -P. 196-200.
147. Correlation between coronary morphology and molecular markers of fibrinolysis in unstable angina pectoris / H.M. Hoffmeister et al. // Atherosclerosis. 1999. - Vol. 144, № 1. -P.151 - 157.
148. Circulation. 1999. -Vol. 99, № 2. - P. 237- 242.
149. C-reactive protein and coronary artery disease: additional evidence of the implication of an inflammatory process in acute coronary syndromes / I. Abdelmouttaleb et al. // Am. Heart J. 1999. -V.137, № 2. - P. 346-351.
150. C-Reactive protein and other circulating markers of inflammation in the prediction of coronary heart disease / J. Danesh et al. // N. Engl. J. Med. 2004. -Vol. 350, № 14. - P.1387- 1397.
151. C-reactive protein enhances LOX- 1 expression in human aortic endothelial cells. Relevance of LOX- 1 to C-reactive protein-induced endothelial dysfunction /L. Li et al. // Circ. Res. 2004. - Vol. 95, № 9. - P. 877-884.
152. C-reactive protein induces apoptosis in human coronary vascular smooth muscle cells / F. Blaschke et al. / Circulation. 2004. - Vol. 110, № 5. - P. 579587.
153. C-reactive protein induces human peripheral blood monocyte to synthesize tissue factor / J. Cermak et al. //Blood. 1993. - Vol. 82, № 2. - P.513-520.
154. C-reactive protein is a potent predictor of mortality independently of a combination with troponin T in acute coronary syndromes: a TIMI11 Asubstudy / D.A. Morrow et al. //J. Am. Coll. Cardiol. 1998. -Vol. 31, № 7. - P.1460- 1465.
155. Eissner et al. //Blood. 1995. - Vol. 86, № 11. - P.4184 - 4193.
156. Crowe, M.J. Delayed wound healing in immunodeficient TGF- P knockout mice / M.J. Crowe, T. Doetschman, D.G. Greenhalgh // J. Invest. Dermatol. 2000. -Vol. 115, № 1.-P.3 - 11.
157. Cyclosporin A inhibits apoptosis of human endothelial cells by preventing release of cytochrome с from mitochondria / D.H. Walter et al. // Circulation. -1998.-Vol. 98, № 12. P.l 153 - 1157
158. Cytokine-inducible expression in endothelial cells of an I В -like gene is regulated by NF- В / R. de Martin et al. // EMBO J. 1993. -Vol. 12, № 7. - P.2773-2779.
159. Davies, M.J. A macro and micro view of coronary view of coronary vascular insult in ischemic heart disease / M.J. Davies // Circulation. 1990. - Vol. 82, Suppl III. - P. 38-46.
160. Davies, M.J. The pathophysiology of acute coronary syndromes / M.J. Davies // Heart. 2000. -Vol. 83, № 3. - P.361-366.
161. Davignon, J. Role of endothelial dysfunction in atherosclerosis / J. Davignon, P.Ganz // Circulation. 2004. - Vol. 109, Suppl. 1. - P.III- 27-111-32.
162. Deanfield, J.E. Endothelial function and dysfunction: testing and clinical relevance / J.E. Deanfield, J.P. Halcox, T.J. Rabelinc // Circulation. 2007. - Vol. 115, № 10.-P.1285- 1295.
163. Degterev, A. A decade of caspases / A. Degterev, M. Boyce, J. Yuan // Oncogene. 2003. - Vol. 22, № 53 - P.8543-8567.
164. Dephosphorylation targets BcI-2 for ubiquitin-dependent degradation: A link between the apoptosome and the proteasome pathway/ S. Dimmeler et al. // Exp. Med. 1999. -Vol. 189, № 11. - P. 1815- 1822.
165. Detection of complement-fixing antiphospholipid antibodies in association with thrombosis / Y. Munakata et al. // Thromb. Haemost. 2000. - Vol. 83, № 5. -P.728-731.
166. Detection of monocyte chemoattractant protein- 1 in human atherosclerotic lesions by an anti-monocyte chemoattractant protein- 1 monoclonal antibody / M. Takeya et al. // Hum. Pathol. 1993. -Vol. 24, № 5. - P. 534-543.
167. Devaux, PF. Static and dynamic lipid asymmetry in cell membranes / P.F. Devaux //Biochemistry. 1991. -Vol. 30, № 5. - P. 1163- 1173.
168. Development of inflammatory angiogenesis by local stimulation of Fas in vivo /L. Biancone etal.//J. Exp. Med. 1997.-Vol. 186, № 1. - P. 147-152.
169. Development of venous occlusion in mice transgenetic for the plasminogen activator inhibitor 1 gene / L.A. Erickson et al. // Nature. 1990. - Vol. 346, № 6279. - P.74-76.
170. Differential expression of Fas (CD95) and Fas ligand on normal human phagocytes: implications for the regulation of apoptosis in neutrophils / W.C. Liles et al. // J. Exp. Med. 1996. - Vol. 184, № 2. - P.429 - 440.
171. Differential expression of tissue factor protein in directional atherectomy specimens from patients with stable and unstable coronary syndromes / B.H. Annex et al. // Circulation. 1995. - Vol. 91, № 3. - P.619 - 22.
172. Differential induction of apoptosis by Fas-Fas ligand interactions in human monocytes and macrophages / P.A. Kiener et al. // J. Exp. Med. 1997. - Vol. 185, № 8. - P. 1511- 1516
173. Dignat-George, F. Circulating endothelial cells in acute coronary syndromes letter. / F. Dignat-George, A. Blann, J. Sampol // Blood. 2000. - Vol. 95, № 2. -P.728.
174. Dignat-George, F. Circulating endothelial cells in vascular disorders: new insights into an old concept / F. Dignat-George, J. Sampol // Eur. J. Haematol. 2000. -Vol. 65, № 4. - P.215-220.
175. Dimmeler, S. Apoptosis of endothelial cells. Contribution to the pathophysiology of atherosclerosis? / S. Dimmeler, C. Hermann, A.M. Zeiher // Eur. Cytokine Netw. 1998. - Vol. 9, № 4. - P. 697-698.
176. Dinarello, C.A. The role of interleukin- 1 in disease / C.A. Dinarello, S.M. Wolff//N. Engl. J. Med. 1993.-Vol. 328, №2.-P. 106- 113.
177. Dinarello, C.A. Biological basis for interleukin- 1 in disease / C.A. Dinarello // Blood. 1996. -Vol. 87, № 6. - P. 2095- 2147.
178. Direct evidence of endothelial injury in acute myocardial infarction and unstable angina by demonstration of circulating endothelial cells / M. Mutin et al. // Blood. 1999. - Vol. 93, № 9. - P. 2951- 2958.
179. Direct expression cloning of vascular cell adhesion molecule 1, a cytokine-induced endothelial protein that binds to lymphocytes / L. Osbobn et al. // Cell. -1989. -Vol. 59, № 6. P. 1203- 1211.
180. Direct transfer of transforming growth factor B1 gene into arteries stimulates fibrocellular hyperplasia / E.G. Nabel et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1993. -Vol. 90, № 22. P. 10759-10763.
181. Direct vascular effects of HMG-CoA reductase inhibitors / S. Bellosta et al. // Atherosclerosis. 1998. -Vol. 137, Suppl. - P.101-S109.
182. Distinct patterns of transforming growth factor-B isoform and receptor expression in human atherosclerotic lesions: colocalization implicates TGF-B in fibrofatty lesion development / A.Bobik et al. // Circulation. 1999. - Vol. 99, № 22. - P.2883-2891.
183. Distribution of cell replication and apoptosis in atherosclerotic plaques of cholesterol-fed rabbits / M.M. Kockx et al. // Atherosclerosis. 1996. - Vol. 120, № 1-2.-P.115- 124.
184. Dollery, C.M. Matrix metalloproteinases and cardiovascular disease / C.M. Dollery, J.R. McEwan, A.M. Henney // Circ. Res. 1995. -Vol.77, № 5. - P.863 -868.
185. Earis, J.E. Complement activation after myocardial infarction / J.E. Earis, A. Bernstein // Chest. 1985. - Vol. 87, № 2. - P. 186- 190.
186. Early lethality, functional NF-kappaB activation, and increased sensitivity to TNF-induced cell death in TRAF2-deficient mice / W.C. Yeh et al. // Immunity. -1997. -Vol. 7, № 5. P. 715-725.
187. Early redistribution of plasma membrane phosphatidylserine is ageneral feature of apoptosis regardless of the initiating stimulus: inhibition by overexpression of Bcl-2 and Al / S J. Martin et al. // J. Exp. Med. 1995. - Vol. 182, № 5. - P. 1545-1556.
188. Early temporal expression of soluble cellular adhesion molecules in patients with unstable angina and subendocardial myocardial infarction / N. Mulvihill et al. // Am. J. Cardiol. 1999. - Vol.83, № 8. - P. 1265- 1267.
189. Effect of anti-DNA autoantibodies on the gene expression of interleukin-8, transforming growth factor-B, and nitric oxide synthase in cultured endothelial cells / K.N. Lai et al. // Scand. J. Rheumatol. 1997. - Vol. 26, № 6. - P.461-467
190. Effect of high- and low-dose aspirin on circulating endothelial cells / H. Sinzinger et al. // Vasa. 1988. - Vol. 17, № 2. - P.84-88
191. Effect of native and oxidized low-density lipoprotein on endothelial nitric oxide and superoxide production: Key role of L-arginine availability / L. Vergnani et al. // Circulation. 2000. -Vol. 101, № 11. - p. 1261- 1266.
192. Т.Е. Strandberg et al. // Lancet. 1999. -Vol. 353, № 9147. - P. 118- 119.
193. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. MIRACL study: a randomised controlled trial / G.G. Schwartz et al. // JAMA.-2001.-Vol. 285, № 13.-P.1711- 1718.
194. Effects of fibrous cap thickness on peak circumferential stress in model atherosclerotic vessels / H.M. Loree et al. // Circ. Res. 1992. - Vol. 71, № 4. - P. 850-858.
195. Effects of severe hypertension on endothelial and platelet microparticles / R.A. Preston et al. //Hypertension. 2003. - Vol. 41, № 2. - P.211- 217.
196. Electron transfer in the nitric-oxide synthesis: characterization of L-arginine analogs that block hem iron reduction / H.M. Abu-Soud et al. // J. Biol. Chem. -1994. Vol. 269, № 51. - P.32318-32326.
197. Elevated levels of circulating soluble adhesion molecules in peripheral blood of patients with unstable angina / N.K. Ghaisas et al. // Am. J. Cardiol. 1997. -Vol.80, № 5. -P.617- 619.
198. Elevated levels of C-reactive protein at discharge in patients with unstable angina predict recurrent instability / L.M. Biasucci et al. // Circulation. 1999. -Vol.99, № 7. - P.855 - 860.
199. Elevated levels of C-reactive protein before coronary artery bypass grafting predict recurrence of ischemic events / D. Milazzo et al. // Am. J. Cardiol. 1999. -Vol. 84, №4. - P. 459-461.
200. Elevated levels of oxidized low density lipoprotein show a positive relationship with the severity of acute coronary syndromes / S. Ehara et al. // Circulation. — 2001.-Vol. 103, № 15.-P. 1955- 1960.
201. Elevated levels of shed membrane microparticles with procoagulant potential in the peripheral circulating blood of patients with acute coronary syndromes / Z. Mallat et al. // Circulation. 2000. - Vol. 101, № 8. - P. 841-843.
202. Elevation of thromboxane A2 levels in patients with classic and variant angina pectoris / M. Tada et al. // Circulation. 1981. - Vol. 64, № 6. - P. 1107- 1109.
203. Endogenous tissue -type plasminogen activator and risk of myocardial infarction / P.M. Ridker et al. // Lancet. 1993. - Vol. 341, № 8854. - P. 1165- 1168.
204. Endoglin forms a heteromeric complex with the signaling receptors for transforming growth factor-B / H. Yamashita et al. // J. Biol. Chem. 1994. - Vol. 269, №3. - P. 1995-2001.
205. Endoglin is a component of the functional TGF-B receptor complex of human pre-B leukemic cells / H. Zhang et al. // J. Immunol. 1996. - Vol. 156, № 2. -P.564-573.
206. Endoglin is a component of the transforming growth factor-receptor system in human endothelial cells / S. Cheifetz et al. // J. Biol. Chem. 1992. - Vol. 267, № 27.-P. 19027-19030.
207. Endoglin overexpression modulates cellular morphology, migration, and adhesion of mouse fibroblasts / M. Guerrero-Esteo et al. // Eur. J. Cell Biol. 1999. -Vol. 78, № 9. - P.614-623.
208. Endoglin regulates trophoblast differentiation along the invasive pathway in human placental villous explants / I. Caniggia et al. // Endocrinology. 1997. - Vol. 138, № 11.- P.4977-4988.
209. Endothelial cell apoptosis: biochemical characteristics and potential implications for atherosclerosis / J.C. Choy et al. // J. Mol. Cell Cardiol. 2001. -Vol. 33, №9.-P. 1673- 1690.
210. Endothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disorders / D.B. Cines et al. // Blood. 1998. - Vol. 91, № 10. - P.3527-3561.
211. Endothelial dysfunction in a rat model of endotoxic shock: importance of the activation of poly (ADP-ribose) synthetase by peroxynitrite / C. Szabo et al. // J. Clin. Invest. 1997. - Vol. 100, № 3. - P.723-735
212. Endothelial microparticles: a potential contribution to the thrombotic complications of the antiphospholipid syndrome / F. Dignat-George et al. // Thromb. Haemost. 2004. - Vol. 91, № 4. - P. 667-673.
213. Endothelin- 1 as an autocrine/paracrine apoptosis survival factor for endothelial cells / M. Shichiri et al. // Hypertension. 1997. - Vol. 30, № 5. -P.1198- 1203.
214. Endothelium-specific in vivo gene transfer / A.H. Schulick et al. // Circ. Res. 1995. - Vol. 77, № 5. - P.475^185.
215. Endotoxin and tumor necrosis factor induce interleukin- 1 gene expression in adult human vascular endothelial cells / P. Libby et al. // Am. J. Pathol. 1986. -Vol. 124, №2.-P. 179- 186.
216. Endotoxin and tumor necrosis factor challenges in dogs simulate the cardiovascular profile of human septic shock / C. Natanson et al. // J. Exp. Med. -1989. Vol. 169, № 3. - P. 823-832.
217. Enhanced endothelial adhesiveness in hypercholesterolemia / P.S. Tsao et al. // Circulation. 1994. - Vol. 89, № 5. - P.2176- 2182.
218. Enhanced inflammatory response in patients with preinfarction unstable angina / G. Liuzzo G et al. //J. Am. Coll. Cardiol. 1999. -Vol. 34, № 6. - P.1696- 1703.
219. Enhanced monocyte expression of tissue factor by oxidative stress in patients with antiphospolipid antibodies: effect of antioxidant treatment / D. Ferro et al. // J. Thromb. Haemost. 2003. - Vol. 1, № 3. - P. 523-531.
220. Entman, M.L. Inflammation in acute coronary syndrome / M.L. Entman, C.M. Ballantyne // Circulation. 1993. -Vol. 88, № 2. - P.800-803.
221. E-selectin mediates pathogenic effects of antiphospholipid antibodies / R.G. Espinola et al. // J. Thromb. Haemost. 2003. - Vol. 1, № 4. - P. 843-848.
222. Esmon, С. T. Inflammation and thrombosis / C.T. Esmon // Thromb. Haemost. 2003. - Vol. 1, № 7. - P. 1343- 1348.
223. Esser, A.F. The membrane attack pathway of complement / A.F. Esser // Year Immunol. 1989- 1990. - № 6. - P. 229- 244.
224. Evidence for apoptosis in human atherogenesis and in a rat vascular injury model / D.K.M. Han et al. // Am. J. Pathol. 1995. - Vol. 147, № 2. - P.267-277.
225. Evidence for circulating bone marrow-derived endothelial cells / Q. Shi et al. // Blood. 1998. - Vol. 92, № 2. - P.362-367.-236259. Evidence that macrophages in atherosclerotic lesions contain angiotensin II /
226. D.D. Potter et al. // Circulation. 1998. -Vol. 98, № 8. - P. 800-807.
227. Evidence that tumor necrosis factor triggers apoptosis in human endothelial cells by interleukin- 1-converting enzyme-like protease-dependent and independent pathways / M.R. Slowik et al. // Lab. Invest. 1997. - Vol. 77, № 3. - P.257- 267.
228. Examination of the platelet membrane glycoprotein Ilb-IIIa complex and its interaction with fibrinogen and other ligands by electron microscopy / J.M. Weisel et al. // J. Biol. Chem. 1992. - Vol. 267, № 23. - P. 16637-16643.
229. Expression of angiotensin II and interleukin 6 in human coronary atherosclerotic plaques: Potential implications for inflammation and plaque instability / B. Schieffer et al. // Circulation. 2000. -Vol. 101, № 12. - P. 1372- 1378.
230. Expression of interleukin- 10 in human atherosclerotic plaques. Relation to inducible nitric oxide synthase expression and cell death / Z. Mallat et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999. - Vol. 19, № 3. - P. 611-616.
231. Expression of transforming growth factor-beta 1 is increased in human vascular restenosis lesions / S. Nikol et al. // J. Clin. Invest. 1992. - Vol. 90, № 4. -P.1582-1592.
232. Expression of transforming growth factor-B 1 and urokinase-type plasminogen activator genes during arterial repair in the pig / S.J. Wysocki et al. // Cardiovasc. Res. 1996. - Vol. 31, № 1. - P.28-36.
233. Factors influencing the presence oa absence odf acute coronary thrombi in sudden ischaemic death / V.J. Davies et al. // Eur. heart J. 1989. - Vol. 10, № 3. -P. 203-208.
234. FADD, a novel death domain-containing protein interacts with the death domain of Fas and initiates apoptosis / A.M. Chinnayian et al. // Cell. 1995. -Vol. 81, № 4. - P.505-512.
235. FADD/MORT1 is a common mediator of CD95 (Fas/APO- 1) and tumor necrosis factor receptor-induced apoptosis / A.M. Chinnaiyan et al. // J. Biol. Chem. 1996. -Vol. 271, № 9. - P. 4961-4965.
236. Falk, E. Plaque rupture with severe pre-existing stenosis precipitating coronary thrombosis / E. Falk // Br. Heart J. 1983. - Vol. 50, № 2. - P. 127-334.
237. Falk, E. Coronary plaque disruption / E. Falk, P.K. Shah, V. Fuster // Circulation. 1995. - Vol. 92, № 3. - P. 657-71.
238. Fas is expressed in human atherosclerotic intima and promotes apoptosis of cytokine-primed human vascular smooth muscle cells / Y.J. Geng et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. -Vol. 17, № 10. - P.2200-2208.
239. Fas ligand in human serum / M. Tanaka et al. // Nat. Med. 1996. - Vol. 2, № 3.-P. 317-322.
240. Fas ligand-induced apoptosis as a mechanism of immune privilege / T.S. Griffith et al. // Science. 1995. - Vol. 270, № 5239. - P. 1189- 1192.
241. Fas ligation triggers apoptosis in macrophages but not endothelial cells / B.C. Richardson et al. // Eur. J. Immunol. 1994. - Vol. 24, № 11. - P.2640-2645.
242. Fas transduces activation signals in normal human T lymphocytes / M.R. Alderson et al. // J. Exp. Med. 1993. - Vol. 178, № 6. - P.2231-2235.
243. Fas-induced proteolytic activation and intracellular redistribution of the stress-signaling kinase MEKK1 / J.C. Deak et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1998. -Vol. 95, № 10. P.5595-5600.
244. Fibrinogen and risk of cardiovascular disease: the Framingham Study / W. Kannel et al. //JAMA. 1987. - Vol. 258, № 9. - P.l 183- 1186.
245. Fibrinogen as a risk factor for coronary heart disease in middleage men and women. The Scottish Heart Health Study / M. Woodward et al. // Eur. Heart J. -1998.-Vol. 19, № 1. P.55-62.
246. Fibrinogen as a risk factor for stroke and myocardial infarction / L. Wilheimsen et al. //N. Engl. J. Med. 1984. - Vol. 311, № 8. - P.501-505.
247. Fibrinogen: associations with cardiovascular events / M. Acevedo et al. // Am. Heart J. 2002. - Vol. 143, № 2. - P. 277 - 282.
248. Fibrinolytic capacity and risk of myocardial infarction / J.G. Van der Bom et al. // Fibrinolysis. 1996. - Vol. 10, Suppl 2. - P.9- 12.
249. Five frequent polymorphisms of the PAI- 1 gene: lack of association between genotypes, PAI activity, and triglyceride levels in a healthy population / M. Henry et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. - Vol. 17, № 5. - P.851 - 858.
250. FLICE, a novel FADD-homologous ICE/ CED-3-like protease, is recruited to the CD95 Fas/ APO- 1 death-inducing signaling complex / M. Muzio et al. // Cell. -1996. -Vol. 85, № 6. P. 817-827.
251. Fluid shear stress stimulates phosphorylation of Akt in human endothelial cells: Involvement in suppression of apoptosis / S. Dimmeler et al. // Circ. Res. -1998. -Vol. 83, № 3. P. 334-341.
252. Foam cell apoptosis and the development of the lipid core of human atherosclerosis / L. Hegyi et al. // J. Pathol. 1996. - Vol. 180, № 4. - P.423-42.
253. Free radical production by dysfunctional eNOS / M.C. Verhaar et al. // Heart. 2004. - Vol. 90, № 5. - P.494-495.
254. From the cover: nostrim: a potent modulating nitric oxide release and subcellular distribution of endothelial nitric oxide synthase / K. Zimmermann et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2002. Vol. 99, № 26. - P. 17167 - 17172.
255. Fuhrman, A. Activated platelets secrete a protein-like factor that stimulates oxidized-LDL receptor activity in macrophages / A. Fuhrman, G.J. Brook, M. Aviram // J. Lipid Res. 1991. - Vol. 32, № 7. - P. 1113- 1123.
256. Fuster, V. Acute coronary syndromes: biology / V. Fuster, Z.A. Fayad, J.J. Badimon // Lancet. 1999. - Vol. 353, Suppl. 2. - P. 5-9.
257. Fuster, V. Mechanisms leading to myocardial infarction: insights from studies of vascular biology / V. Fuster // Circulation. 1994. - Vol. 90, № 4. - P. 2126-2146.
258. Gabay, C. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation / C. Gabay, I. Kushner // N. Engl. J. Med. 1999. - Vol. 340, № 6. - P.448-454.
259. Gaiddon, C. Ref- 1 regulates the transactivation and pro-apoptotic functions of p53 in vivo / C. Gaiddon, N.C. Moorthy, C. Prives // EMBO J. 1999. - Vol. 18, № 20. - P.5609—5621.
260. Gearing AJ. Circulating adhesion molecules in disease / A.J. Gearing, W. Newman // Immunol Today. 1993. -Vol. 14, № 10. - P.506-512.
261. Gene polymorphism of t-PA is assocciated with forearm vascular release rate of t-PA / C. Jern et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999. - Vol. 19, № 2. -P.454-459.
262. Genetics of inflammation and risk of coronary artery disease: the central role of interleukin-6 / A. Woods et al. // Eur. Heart J. 2000. - Vol. 21, № 19. - P. 15741583.
263. Geng, Y.J. Evidence for apoptosis in advanced human atheroma. Colocalization with interleukin- 1 p-converting enzyme / Y.J. Geng, P. Libby // Am. J. Pathol. 1995. - Vol. 147, № 2. - P.251- 266.
264. Geng, Y.J. Expression of Fas ligand in advanced human atherosclerotic lesions: implications for co-occurrence of immunocytoxicity and immune privilege / Y.J. Geng, H.S. Liao, J. Magovern // Circulation. 1998. - Vol. 98, Suppl. I. - P.I-48.
265. Genser, D. Homocysteine, vitamins, and restenosis after percutaneous coronary intervention / D. Genser // Cardiovasc. Rev. Rep. 2003. - Vol. 24, № 5. - P. 253258.
266. Gerber, HP. Vascular endothelial growth factor induces expression of the anti-apoptotic proteins Bel- 2 and Al in vascular endothelial cells. / H.P. Gerber, V. Dixit, N. Ferrara//Biol. Chem. 1998.-Vol. 273, №21.-P. 13313- 13316.
267. Gerrity, R.G. The role of the monocyte in atherogenesis / R.G. Gerrity // Am. J. Pathol. 1981. - Vol. 103, № 2. - P.181- 190.
268. Gimbrone, M.A.J. Vascular endothelium: an integrator of pathophysiologic stimuli in atherosclerosis review. / M.A.J. Gimbrone // Am. J. Cardiol. 1995. - Vol. 75, № 6. - P.67B-70B.
269. Gotto, A.M. Contemporary diagnosis and management of lipid disorders / A.M. Gotto // Handbooks in Health Care Co. Newtown, 2001. - P. 238.
270. Gougos, A. Primary structure of endoglin, an RGD-containing glycoprotein of human endothelial cells / A. Gougos, M. Letarte // J. Biol. Chem. 1990. - Vol. 265, № 15. - P.8361-8364.
271. Green, D.R. Apoptosis and sphingomyelin hydrolysis. The flip side / D.R. Green // J. Cell Biol. 2000. - Vol. 150, № 1. .p. F5-F7.
272. Grifflts, P.W. Nitric oxide synthases: properties and catalytic mechanism / P.W. Grifflts, D.J. Stuehr // Annu. Rev. Physiol. 1995. - № 57. - P.707-736.
273. Gurbel, P.A. Soluble vascular cell adhesion molecule- 1 and E-selectin in patients with acute myocardial infarction treated with thrombolytic agents / P.A. Gurbel, V.L. Serebruany // Am. J. Cardiol. 1998. -Vol. 81, № 6. - P.772 - 775.
274. Gurevich, V.S. Influenza, autoimmunity and atherogenesis / V.S. Gurevich // Autoimmun. Rev. 2005. - Vol. 4, № 2. - P. 101-105.
275. Hamberg, M. Thromboxanes: a new group of biologically active compounds derived from prostaglandin endoperoxides / M. Hamberg, J. Svensson, B. Samuelsson // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1975. Vol. 72, № 6. - P. 2294-8.
276. Hambleton, J. Activation of Raf- 1 and mitogen-activated protein kinase in murine macrophages partially mimics lipopolysaccharide-induced signaling events / J. Hambleton, M. McMahon, A.L. DeFranco // J. Exp. Med. 1995. -Vol. 182, № 1. -P.147- 154.
277. Hankey, G.J. Homocysteine and vascular disease / G.J. Hankey, J.W. Eikelboom // Lancet. 1999. - V.354, № 9176. - P.407-413.
278. Howells, M. Feldmann // J. Exp. Med. 1991. - Vol. 174, № 4. - P.785-790
279. Haynes, J. Principles of flow cytometry / J. Haynes // Cytometry Syppl. 1988. -VoL3.-P.7-17.
280. HDL and ApoA prevent cell death of endothelial cells induced by oxidized LDL /1. Sue et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. - Vol. 17, № 10. - P. 2158-2166.
281. Heat production of atherosclerotic plaques and inflammation assessed by the acute phase proteins in acute coronary syndromes / C. Stefanadis et al. // J. Mol. Cel. Cardiol. 2000. - Vol. 32, № 1. - P. 43-52.
282. Heat shock induces I B- and prevents stress-induced endothelial cell apoptosis / S.L. DeMeester et al. // Arch. Surg. 1997. - Vol. 132, № 12. - P. 1283- 1287.
283. Hemostatic factors and the risk of myocardial infarction or sudden death in patients with angina pectoris / S.G. Thompson et al. // N. Engl. J. Med. 1995. -Vol. 332, № 10. - P.635-641.
284. Hemostatic function and ischaemic heart disease: principal results of the Northwick Park Heart Study / T.W. Meade et al. // Lancet. 1986. -Vol. 2, № 8506. - P.533-537.
285. High levels of circulating endothelial microparticles in patients with acute coronary syndromes / L. Bernal-Mizrachi et al. // Am. Heart J. 2003. - Vol. 145, № 6. - P.962-970.
286. High methionine and cholesterol diet abolishes endothelial relaxation / A. Zulli et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. - Vol. 23, № 8. - P.1358 - 1363.
287. High-glucose-triggered apoptosis in cultured endothelial cells / S.M. Baumgartner-Parzer et al. // Diabetes. 1995. - Vol. 44, № 11. - P.1323- 1327.
288. Hladovec, J. The effect of heparin on endothelial stability / J. Hladovec // Thromb. Res. 1984. - Vol. 35, № 3. - P.347-352.
289. Hladovec, J. The role of endothelium in the pathogenesis of vascular diseases / J. Hladovec // Cor. Vasa. 1989. - Vol. 31, № 6. - P.433-443.
290. HMG-CoA reductase inhibitors induce apoptosis in neointima-derived vascular smooth muscle cells / W. Erl et al. // Atherosclerosis. 2003. -Vol. 169, № 2. -P.251-258.
291. Homocysteine induces 3-hydroxy-3-methilglutaril coenzyme A reductase in vascular endothelial cells. A mechanism for development of atherosclerosis? / H. Li et al. // Circulation. 2002. - Vol. 105, № 9. - P.1037-1042.
292. Homocysteine, coagulation, platelet function, and thrombosis / A. Coppola et al. // Semin. Thromb. Hemost. 2000. -Vol. 26, № 3. - P. 243-54.
293. Homocysteinemia attenuates hemodynamic responses to nitric oxide in vivo / W. Fu et al. // Atherosclerosis. 2002. -Vol. 161, № 1. - P. 169-76.
294. Hsu, H. The TNF-receptor 1-associated protein TRADD signals cell death and NF- В activation / H. Hsu, J. Xiong, D.V. Goeddel // Cell. 1995. -Vol. 81, № 4. -P.495-504.
295. Hsu, H. TRADD-TRAF2 and TRADD-FADD interactions define two distinct TNF receptor 1 signal transduction pathways / H. Hsu, H.B. Shu, M.G. Pan // Cell. -1996. -Vol. 84, № 2. P. 299-308.
296. Hubbard, A.K. Intercellular adhesion molecule- 1 (ICAM- 1) expression and cell signaling cascades / A.K. Hubbard, R. Rothlein // Free Radical Biol. Med. -2000. -Vol. 28, № 9. P.1379-1386.
297. Human cardiac microvascular and macrovascular endothelial cells respond differently to oxidatively modified LDL / M. Grafe et al. // Atherosclerosis. 1998. -Vol. 137, № 1. - P.87-95.
298. Human dermal microvascular endothelial but not human umbilical vein endothelial cells express CD36 in vivo and in vitro / A.R. Swerlick et al. // J. Immunol. 1992. - Vol. 148, № l. p.78-83.
299. Human endothelial cells maintain anti-aggregatory activity for platelets during apoptosis / W. Xu et al. // Thromb. Haemost. 2001. - Vol. 85, № 5. - P. 915-923.
300. Human plasma phospholipid transfer protein causes high density lipoprotein conversion / M. Jauhiainen et al. // J. Biol. Chem. 1993. - Vol. 268, № 6. - P. 4032-4036.
301. Human plasminogen activator inhibitor- 1 (PAI- 1) deficiency: Characterization of a large kindred with a null mutation in the PAI- 1 gene / W.P. Fay et al. // Blood. 1997. - Vol. 90, № 1. - P.204- 208.
302. Human plasminogen activator inhibitor- 1 gene: promoter and structural gene nucleotide sequences / P.J. Bosma et al. // J. Biol. Chem. 1988. - Vol. 263, № 19. -P.9129 - 9141.
303. Human protectin (CD59), an 18,000- 20,000 MW complement lysis restricting factor, inhibits C5b-8 catalysed insertion of C9 into lipid bilayers / S. Meri et al. // Immunology. 1990. - Vol. 71, № 1. - P. 1-9.
304. Human transplant coronary artery disease: pathological evidence for Fas-mediated apoptotic cytotoxicity in allograft arteriopathy / C. Dong et al. // Lab. Invest. 1996. -Vol. 74, № 5. - P.921-931.
305. Hunter, J.J. Functional dissection of the human Bel- 2 protein: sequence requirements for inhibition of apoptosis / J.J. Hunter, B.L. Bond, T.G. Parslow // Mol. Cell. Biol. 1996. -Vol.16, № 3. - P.877-883.
306. Hydrodynamic shear shows distinct roles for LFA- 1 and Mac- 1 in neutrophil adhesion to intercellular adhesion molecule- 1 / S. Neelamegham et al. // Blood. -1998. Vol. 92, № 5. - P. 1626- 1638.
307. Hyperhomocysteinemia is associate with impaired endothelium-dependant vasodilatation in humans / A. Tawakol et al. // Curculation. 1997. -Vol. 95, № 5. -P. 1119-1121.
308. Hyperhomocysteinemia but not the C677T mutation of MTHFR is an independent risk determinant of carotid wall thickening / B.M. McQuillan et al. // Circulation. 1999. - Vol. 99, № 18. - P.2383-2388.
309. Hypochloritemodified low density lipoprotein inhibits nitric oxide synthesis scler / A. Nuszkowski et al. // J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 276, № 17. - P. 1421214221.
310. Hypoxia increases the susceptibility to oxidant stress and the permeability of the blood-brain barrier endothelial cell monolayer / M. Plateel et al. // J. Neurochem. 1995. - Vol. 65, № 5. - P.2138- 2145.
311. Hypoxia induces cyclooxygenase- 2 via the NF- В p65 transcription factor in human vascular endothelial cells / M.S. Runge et al. // J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272, № 1. - P.601-608.
312. Hypoxia-induced endothelial apoptosis through nuclear factor- В (NF- B)-mediated bcl- 2 suppression: in vivo evidence of the importance of NF- В in endothelial cell regulation / H. Matsushita et al. // Circ. Res. 2000. - Vol. 86, № 9. - P.974-981.
313. Identification of distinct epitopes of endoglin, an RGD containing-glycoprotein of endothelial cells, leukemic cells and syncytiotrophoblasts / A. Gougos et al. // Int. Immunol. 1992. - Vol. 4, № 1. - P.83-92.
314. Identification of residues in the human DNA repair enzyme HAP1 (Ref- 1) that are essential for redox regulation of Jun DNA binding / L.J. Walker et al. // Mol. Cell Biol. 1993. - Vol. 13, № 9. - P.5370-5376.
315. I-FLICE, a novel inhibitor of tumor necrosis factor receptor- 1 and CD-95-induced apoptosis / S. Hu et al. // J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272, № 28. - P. 17255- 17257
316. IL- 1 stimulates IL-6 production in endothelial cells / M. Sironi et al. // J. Immunol. 1989. - Vol. 142, № 2. - P.549—553.
317. IL- 1 in coronary arteries of patients with ischemic heart disease / J. Galea et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1996. - Vol. 16, № 8. - P. 1000 - 1006.
318. Impaired endothelium-dependent acetylcholine-induced coronary artery relaxation in patients with high serum remnant lipoprotein particles / T. Inoue et al. // Atherosclerosis. 1998. - Vol. 139, № 2. - P. 363-367.
319. Impairment of endothelium-dependent arterial relaxation by lysolecithin in modified low-density lipoproteins / K. Kugiyama et al. //Nature. 1990. - Vol. 344, №6262.-P. 160- 162.
320. In vitro generation of endothelial microparticles and possible prothrombotic activity in patients with lupus anticoagulant / V. Combes et al. // J. Clin. Invest. -1999.-Vol. 104, № 1.-P.93- 102.
321. In vivo effect of TGF-/31: enhanced intimal thickening by administration of TGF-131 in rabbit arteries injured with a balloon catheter / T. Kenzaki et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1995. - Vol. 15, № 11. - P. 1951-1957.
322. In vivo induction of endothelial apoptosis leads to vessel thrombosis and endothelial denudation // E. Durand et al. // Circulation. 2004. - Vol. 109, № 21. -P. 2503- 2506.
323. In vivo temperature heterogeneity of atherosclerotic plaques is determined by plaque composition / S. Verheye et al. // Circulation. 2002. - Vol. 105, № 13. - P. 1596 - 1601.
324. Increased expression of matrix metalloproteinases and matrix degrading activity in vulnerable regions of human atherosclerotic plaques / Z.S. Galis et al. // J. Clin. Invest. 1994. - Vol. 94, № 6. - P. 2493-2503.
325. Increased myocardial gene expression of tumor necrosis factor- a and nitric oxide synthase 2 / D.K. Karla et al. // Circulation. - 2002. - Vol. 105, № 13. -P.1537- 1540.
326. Increased proinflammatory cytokines in patients with chronic stable angina and their reduction by aspirin / I. Ikonomidis et al. // Circulation. 1999. - Vol. 100, № 8. - P.793 - 798.
327. Increasing levels of IL-IRa and IL-6 during the first 2 days of hospitalization in ustable angina are associated with increased risk of in-hospital coronary events / L.M. Biasucci et al. // Circulation. 1999. -Vol. 88, № 16. - P.2079- 2084.
328. Induction of apoptosis by hemorrhagic snake venom in vascular endothelial cells / S. Araki et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993. -Vol. 190, № 1. -P.148- 153.
329. Induction of cytokine expression in leukocytes in acute myocardial infarction / N. Marx et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1997. - Vol. 30, № 1. - P. 165- 170.
330. Induction of endothelial cell apoptosis by TNF: modulation by inhibitors of protein synthesis / V.A. Polunovsky et al. // Exp. Cell Res. 1994. - Vol. 214, № 2.- P.584-594.
331. Induction of lasting complete regression of preformed distinct solid tumors by targeting the tumor vasculature using two new anti-endoglin monoclonal antibodies / F. Matsuno et al. // Clin. Cancer Res. 1999. - Vol. 5, № 2. - P.371-382.
332. Inflammatory markers in acute coronary syndrome / S. Celik et al. // Clin. Cardiol. 2001. -Vol. 24, № 9. - P. 615-619.
333. Inflammation and long-term mortality after non-ST elevation acute coronary syndrome treated wich a very early invasive strategy in 1042 consecutive patient / C. Muller et al. // Circulation.- 2002.- Vol.105.- P. 1412 15.
334. Circulation. 1998. - Vol. 98, № 9. - P. 839-844.
335. Inflammatory cytokines and oxidized low density lipoproteins increase endothelial cell expression of membrane type 1- matrix metalloproteinase / T.B. Rajavashisth et al. // J. Biol. Chem. 1999. - Vol. 274, № 17. - P. 11924-11929.
336. Inflammatory markers at the site of ruptured plaque in acute myocardial infarction. Locally increased of interleukin-6 and serum amyloid A but decreased C-reactive protein / W. Maier et al. // Circulation. 2005. - Vol. Ill, № 11. - P. 1355- 1361.
337. Inhibition of caspases inhibits the release of apoptotic bodies: Bel- 2 inhibits the initiation of formation of apoptotic bodies in chemotherapeutic agent-induced apoptosis / J. Zhang et al. // J Cell Biol. 1999. - Vol. 145, № 1. - P. 99- 108.
338. Inhibition of death receptor signals by cellular FLIP / M. Irmler et al. // Nature. 1997.-Vol. 388, № 6638. - P. 190- 195.
339. Inhibition of endothelial cell activation by adenovirus-mediated expression of I В , an inhibitor of the transcription factor NF- В / C.J. Wrighton et al. // J. Exp. Med. 1996. -Vol. 183, № 3. - P.1013 - 1022.
340. Inhibition of neointimal cell bcl-x expression induces apoptosis and regression of vascular disease / MJ. Pollman et al. // Nat. Med. 1998. -Vol. 4, № 2. - P.222-227.
341. Inhibition of NO-release by low-density lipoproteins in vascular endothelium / F. Plane et al. //Br. J. Pharmacol. 1992. - Vol. 105, № 1. - P.216- 222.
342. Inhibition of plaque neovascularization reduces macrophage accumulation and progression of advanced atherosclerosis / K.S. Moulton et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2003. Vol. 100, № 8. - P. 4736-4731.
343. Insulin-mediated stimulation of protein kinase Akt: A potent survival signaling cascade for endothelial cells / C. Hermann et al. // Arteriosder. Thromb. Vase. Biol. 2000. - Vol. 20, № 2. - P. 402-409.
344. Integrins inhibit LPS-induced DNA strand breakage in cultured lung endothelial cells / D.G. Hoyt et al. // Am. J. Physiol. 1996. - Vol. 270, Pt. 1. -P.L689-L694.
345. Integrin antagonists / G.P. Curley et al. // Cell. Mol. Life Sci. 1999. - Vol. 56, № 5-6. - P.427-441.
346. Interleukin- 1 induces endothelial cell procoagulant while suppressing cell-surface anticoagulant activity / P.P. Nawroth et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. US A.-1986. Vol. 83, № 10. - P. 3460-3464.
347. Interleukin- 1 in coronary arteries of patients with ischemic heart disease /J. Galea et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1996. -Vol. 16, № 8. - P. 10001006.
348. Blankenberg et al. // Circulation. 2003. - Vol. 108, № 20. - P. 2453- 2439.
349. Interleukin- IB induces expression of adhesion molecules in human vascular smooth muscle cells and enhances adhesion of leukocytes to smooth muscle cells / X. Wang et al. // Atherosclerosis. 1995. - Vol. 115, № 1. - P.89-98.
350. Interleukin-6 is the major regulator of acute phase protein in synthesis in adult human gepatocytes / J.V. Castell et al. // FEBS Lett. 1989. -Vol. 242, № 2. -P.237- 239.
351. Interleukin-7 mediated inflammation in unstable angina. Possible role of chemokines and platelets / J.K. Damas et al. // Circulation. - 2003. - Vol. 107, № 21.-P. 2670- 2676.
352. Intramyocardial platelet aggregation in patients with unstable angina suffering sudden ischemic cardiac death / M.J. Davies et al. // Circulation. 1986. - Vol. 73, №3.-P. 418-427.
353. Introduction of apoptosis by high proinsulin and glucose in cultured umbilical vein endothelial cells is mediated by reactive oxygen species / X.L. Du et al. // Diabetologia. 1998. - Vol. 41, № 3. - P.249- 256.
354. Isolation, characterization and functional assessment of oxidatively modified subtraction of circulating low-density lipoproteins / C.Y.Yang et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. - Vol. 23, № 6. - P.1083- 1090.
355. Itoh, N. Effect of bcl- 2 on Fas antigen-mediated cell death / N. Itoh, Y. Tsujimoto, S. Nagata// J. Immunol. 1993. - Vol. 151, № 2. - P. 621-627.
356. Karsan, A. Cloning of human Bcl- 2 homologue: inflammatory cytokines induce human Al in cultured endothelial cells / A. Karsan, K. Kaushansky, J.M. Harlan // Blood. 1996. - Vol. 87, № 8. - P. 3089-3096.
357. Karsan, A. Endothelial cell death induced by tumor necrosis factor a is inhibited by the Bcl- 2 family member А1/ A. Karsan, E. Yee, J.M. Harlan // J. Biol. Chem. 1996. - Vol. 271, № 44. - P.27201- 27204.
358. Kerr, J.F. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics review. / J.F. Kerr, A.H. Wyllie, A.R. Currie // Br. J. Cancer. 1972. - Vol. 26, № 4. - P.239- 257.
359. Kitamura, M. TGF- P and glomerulonephritis anti-inflammatory versus prosclerotic actions / M. Kitamura, T.S. Suto // Nephrol. Dial. Transplant. 1997. -Vol. 12, № 4. - P.669-679.
360. Kockx, M.M. Apoptosis in the atherosclerotic plaque: quantitative and qualitative aspects / M.M. Kockx // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1998. - Vol. 18, № 10.-P. 1519-1522.
361. Kockx, M.M. Apoptosis in atherosclerosis: beneficial or detrimental? / M.M. Kockx, A.G. Herman // Cardiovasc. Res. 2000. - Vol. 45, № 3. - P.736-746.
362. Labarrere, C.A. Endothelial activation and development of coronary artery disease in transplanted human hearts / C.A. Labarrere, D.R. Nelson, W.P. Faulk // JAMA. 1997.-Vol. 278, № 14. - P. 1169- 1175.
363. LDL binding sites on platelets differ from the classical receptor of nucleated cells / L. Pedreno et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1992. - Vol. 12, №11. - P.1353- 1362.
364. Lee, R.T. The unstable atheroma / R.T. Lee, P. Libby // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. - Vol. 17, № 10. - P. 1859- 1867.
365. Lehto, T. Interaction of soluble CD59 with the terminal complement complexes: CD59 and C9 compete for a nascent epitope on C8 / T. Lehto, S. Meri // J. Immunol. 1993. - Vol. 151, № 9. - P. 4941-4949.
366. Lentz, S.R. Regulation of thrombomodulin by tumor necrosis factor-alpha: comparison of transcriptional and posttranscriptional mechanisms / S.R. Lentz, M. Tsiang, J.E. Sadler //Blood. 1991. - Vol. 77, № 3. - P. 542-550.
367. Lerman, A. Endothelial function. Cardiac events / A. Lerman, A.M. Zeiher // Circulation.-2005.-Vol. 111,№3.-P. 363-368.
368. Lessons from sudden coronary death: a comprehensive morphological classification scheme for atherosclerotic lesions / R. Virmani et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2000. - Vol. 20, № 5. - P.1262-1275.
369. Levels of circulating adhesion molecules in congestive heart failure and after heart transplantation / A.K. Andreassen et al. // Am. J. Cardiol. 1998. - Vol. 81, № 5. - P.604-608.
370. Levels of soluble cell adhesion molecules in patients with dyslipidemia / A. Hackmann et al. // Circulation. 1996. - Vol. 93, № 7. - P.1334- 1338.
371. Li, D. Ox-LDL induces apoptosis in human coronary artery endothelial cells: Role of PKC, PTK, Bel- 2, and Fas / D. Li, B.Yang, J.L. Mehta // Am. Physiol. -1998. Vol. 275, Pt. 2. - P.H568-H576.
372. Li, D. Tumor necrosis factor enhances hypoxia-reoxygenation-mediated apoptosis in cultured human coronary artery endothelial cells: critical role of protein kinase С / D. Li, B.Yang, J.L. Mehta // Cardiovasc Res. 1999. - Vol. 42, № 3. -P.805-813.
373. Li, H. Nitric oxide in the pathogenesis of vascular disease / H. Li, U. Forstermann // J. Pathol. 2000. - Vol. 190, № 3. - P.244- 254.
374. Li, S.F. Raf-1 protein kinase activates the NF- В transcription factor by dissociating the cytoplasmic NF- B-I В complex / S.F. Li, J.M. Sedivy // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. - Vol. 90, № 20. - P.9247-9251.
375. Libby, P. Inflammation and atherosclerosis / P. Libby, P.M. Ridker, A. Maseri //Circulation. 2002. - Vol. 105, № 9. - P.l 135 - 1139.
376. Libby, P. Molecular basic of the acute coronary syndromes / P. Libby// Circulation. 1995. -Vol. 91, № 11. - P.2844- 2850.
377. Lipopolysaccharide induces disseminated endothelial apoptosis requiring ceramide generation / A. Haimowitz-Friedman et al. // J. Exp. Med. 1997. - Vol. 186, № 11. - P.1831- 1841.
378. Local inhibition of tissue factor reduces the thrombogenicity of disrupted human atherosclerotic plaques: Effects of TFPI on plaque thrombogenicity under flow condition / J.J. Badimon et al. // Circulation. 1999. - Vol. 99, № 14. - P. 1780-1787.
379. Localization and production of plasminogen activator inhibitor- 1 in human healthy and atherosclerotic arteries / F. Lupu et al. // Arterioscler. Thromb. 1993. -Vol. 13, № 7. - P.1090.
380. Localization of apoptotic macrophages at the site of plaque rupture in sudden coronary death / F.D. Kolodgie et al. // Am. J. Pathol. 2000. - Vol. 157, № 4. -P.1259-1568.
381. Localization of the apoptosis-inducing activity of lupus anticoagulant in an annexin V-binding antibody subset / N. Nakamura et al. // J. Clin. Invest. 1998. -Vol. 101, № 9. - P.1951- 1959
382. Localization of tissue factor in normal vessel wall and in the atherosclerotic plaque / J.N. Wilcox et al. // Proc Nati Acad Sci USA. 1989. - Vol. 86, № 8. - P. 2839-2843.
383. Long-term effects of pravastatin on plasmaconcentration of CRP: the Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Investigators / P.M. Ridker et al. // Circulation. 1999. -Vol. 100, № 3. - P.230- 235.
384. Low-density lipoprotein subfractions and the long-term risk of ischemic heart disease in men / A.C. St-Pierre et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 2005. — Vol. 25, №3.-P. 553-559.
385. Ludwig M. Allelic dimorphism in the human tissue-type plasminogen activator (t-PA) gene as a result of an Alu insertion/deletion event / M. Ludwig // Hum. Genet. 1992. - Vol. 88, № 4. - P.388-392.
386. Mac-1 and Fas activities are concurrently required for execution of smooth muscle cell death by M-CSF stimulated macrophages / S.S. Vasudevan et al. //Cardiovasc. Res. 2003. - Vol. 59, № 3. - P.723-33.
387. Macrophage infiltration in acute coronaiy syndromes. Implications for plaque rupture / P.R. Moreno et al. // Circulation. 1994. - Vol. 90, № 2. - P.775-8.
388. Macrophages, smooth muscle cells and tissue factor in unstable angina: implications for cell mediated thrombogenicity in acute coronaiy syndromes / R.R. Moreno et al. // Circulation. 1996. - Vol. 94, № 12. - P. 3090-3097.
389. Malik, I.S. Soluble adhesion molecules in ishaemic heart disease / I.S. Malik, D.O. Hascard //Eur. Heart J. 1999. -Vol. 20, № 14. - P.990 - 991.
390. Mallat, Z. Apoptosis in the vasculature: mechanisms and functional importance / Z. Mallat, A. Tedgui // Br J Pharmacol. 2000. - Vol. 130, № 5. - P.947-962.
391. Mannick, J.B. Nitric oxide inhibits Fas-induced apoptosis / J.B. Mannick, X.Q. Miao, J.S. Stamler // J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272, № 39. - P. 24125- 24128
392. Mapping epitopes to distinct regions of the extracellular domain of endoglin using bacterially expressed recombinant fragments / S. Pichuantes et al. // Tissue Antigens. 1997. - Vol. 50, № 3. - P.265-276.
393. Marked platelet activation in vivo after intravenous streptokinase in patients with acute myocardial infarction / D. Fitzgerald et al. // Circulation. — 1988. — Vol. 77, № l.-P. 142- 150.
394. Martens A. Oxidized LDL and HDL: Antagonists in atherothrombosis / A. Martens, P. Holvoet // FASEB J. 2001. - Vol. 15, № 12. - P.2073-2084.
395. Martinet W. Apoptosis in atheroclerosis: implications for plaque destabilization / W. Martinet, M.M. Kockx 11 Verh. K. Acad. Geneeskd. Belg. 2004. -Vol. 66, № 1.-P.61 -79.
396. Massague, J. TGF- (3 signaling receptors, transducers and Mad proteins / J. Massague // Cell. 1996. - Vol. 85, № 7. - P.947 - 950.
397. Matrix metalloproteinases, tumor necrosis factor and multiple sclerosis: an overview / S. Chandler et al. // J. Neuroimmunol. 1997. - Vol. 72, № 2. - P. 155 -161.
398. Matsuda, R. Clinical significance of measurement of plasma annexin V concentration of patients in the emergency room / R. Matsuda // Health Science J. -Vol. 57, №2. -P.171.
399. Mayer, E. Homocysteine and coronary atherosclerosis / E. Mayer, D. Jacobsen, K. Robinson // J. Am. Coll. Cardiol. 1996. - Vol. 27, № 3. - P.517-27.
400. McCarthy, J.V. RIP2 is a novel NF- B-activating and cell death-inducing kinase / J.V. McCarthy, J. Ni, V.M. Dixit // J. Biol. Chem. 1998. - Vol. 273, № 27. -P.16968- 16975.
401. Measurement of C-reactive protein for the targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary events / P.M. Ridker et al. // N. Engl. J. Med. -2001. -Vol. 344, № 26. P. 1959 - 1965.
402. Measurement of plasma Annexin V by ELISA in the early detection of acute myocardial infarction / G. Kaneko et al. //Clin. Chem. Acta. 1996. - Vol. 251, № l.-P. 65-80.
403. Mechanical properties of model atherosclerotic lesion lipid pools / H.M. Loree et al. // Arterioscler. Thromb. 1994. - Vol. 14, № 2. - P. 230-234.
404. Meri, S. Regulation of CD59 expression on the human endothelial cell line EA.hy 926 / S. Meri, P. Mattila, R. Renkonen // Eur. J. Immunol. 1993. - Vol. 23, № 10.-P. 2511-2516.
405. Mesri, M. Leukocyte microparticles stimulate endothelial cell cytokine release and tissue factor induction in a JNK1 signaling pathway / M. Mesri, D.C. Altieri // J. Biol. Chem. 1999. - Vol. 274, № 33. - P.23111-23118.
406. Meyr D. von Willebrand factor: structure and function / D. Meyr, J.P. Girma // Thromb. Haemost. 1993. - Vol. 70, № 1. - P. 99-104.
407. Minimally modified low density lipoprotein stimulates monocyte endothelial interactions / J.A. Berliner et al. // J. Clin. Invest. 1990. - Vol. 85, № 4. - P. 12601266.
408. Mitochondrial function is involved in LDL oxidation mediated by human cultured endothelial cells / L. Mabile et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -1997. Vol. 17, № 8. - P.1575- 1582.
409. Modulation of C-reactive protein-mediated monocyte chemoattractant protein-1 induction in human endothelial cells by anti-atherosclerosis drugs / V. Pasceri et al. // Circulation. 2001. - Vol. 103, № 21. - P.2531-2534.
410. Molecular characterization and in situ localization of murine endoglin reveal that it is a transforming growth factor-B binding protein of endothelial and stromal cells / U. Cymerman et al. // Endocrinology. 1994. - Vol. 134, № 6. - P.2645-2657.
411. Molecular characterization of mitochondrial apoptosis-inducing factor / S.A. Susin et al. //Nature. 1999. -Vol. 397, № 6718. - P. 441- 446.
412. Moncada, S. Nitric oxide: physiology, pharmacology and pathophysiology / S. Moncada, R.J.M. Palmer, E.A. Higgs // Pharmacol. Rev. 1991. - Vol. 43, № 2. -P. 109- 142.
413. Monocyte chemoattractant protein- 1 in human atheromatous plaques/ N.A. Nelken et al. // J. Clin. Invest. 1991. -Vol. 88, № 4. - P. 1121- 1127.
414. Monocyte vesiculation is a possible mechanism for dissemination of membrane-associated procoagulant activities and adhesion molecules after stimulation by lipopolysaccharide / N. Satta et al. // J. Immunol. 1994. - Vol. 153, №7.-P. 3245-3255.
415. Monocytes stimulate expression of the Bel- 2 family member, Al, in endothelial cells and confer protection against apoptosis / K.E. Noble et al. // J. Immunol. 1999. - Vol. 162, № 3. - P.1376- 1383.
416. Morphological characteristics of clinically significant coronary artery stenosis in stable angina / M.J. Davies et al. // Br. Heart J. 1986. - Vol. 56, № 6. - P. 501508.
417. Morphology of the endothelium over atherosclerotic plaques in human coronary arteries / M.J. Davies et al. // Br. Heart J. 1988. - Vol. 60, № 6. - P.459-464
418. Multiple Bel- 2 family members demonstrate selective ditnerizations with Bax / T.W. Sedlak et al. // Proc Natl Acad Sci USA. 1995. - Vol. 92, № 17. - P. 78347838.
419. Multiple forms of angiostatin induce apoptosis in endothelial cells / R. Lucas et al. // Blood. 1998. - Vol. 92, № 12. - P.4730-4741
420. Multiple forms of human interleukin-6: phosphoglycoproteins secreted by many different tissues / L.T. May et al. // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1989. - Vol. 557. -P.114- 121.
421. Murugesan, G. Role of lysophosphatidylcholine in the inhibition of endothelial cell motility by oxidized low density lipoprotein / G. Murugesan, P.L. Fox // J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 97, № 12. - P. 2736 - 2744.
422. Mutant endoglin in hereditary hemorrhagic telangiectasia type I is transiently expressed intracellularly and is not a dominant negative / N.J. Pece et al. // J. Clin. Invest. 1997. - Vol. 100, № 10. - P.2568-2579.
423. Nagata, S. The Fas death factor / S. Nagata, P. Golstein // Science. 1995. -Vol. 267, № 5203. - P. 1449-1456.
424. Napoli, C. Oxidation of LDL, atherogenesis, and apoptosis / C. Napoli // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2003. - Vol. 1010. - P.698-709.
425. Nawroth, P.P. Modulation of endothelial cell hemostatic properties by tumor necrosis factor / P.P. Nawroth, D.M. Stem // J. Exp. Med. 1986. - Vol. 163, № 3. -P.740-745.
426. NF- В activation is required for human endothelial survival during exposure to tumor necrosis factor- but not to interleukin- IB or lipopolysaccharide / K. Zen et al. //J. Biol. Chem. 1999. - Vol. 274, № 40. - P.28808-28815.
427. NF- В and I В an inducible regulatory system in endothelial activation / M.A. Read et al. // J. Exp. Med. - 1994. - Vol. 179, № 2. - P.503-512.
428. NF-kappaB activation by tumour necrosis factor requires the Akt serine-threonine kinase / O.N. Ozes et al. //Nature. 1999. -Vol. 401, № 6748. - P. 82-85.
429. NF-kappaB mediates alphavbeta3 integrin-induced endothelial cell survival / M. Scatena et al. // J. Cell Biol. 1998. - Vol. 141, №4. - P.1083- 1093.
430. Ng, S.B. Differential induction of the interleukin-6 gene by tumor necrosis factor-d and interleukin- 1 / S.B. Ng, Y.H. Tan, G.R. Guy // J. Biol. Chem. 1994. -Vol. 269, № 29. - P. 19021- 19027.
431. Niculescu, F. Immunohistochemical localization of C5b-9, S-protein, C3d and apolipoprotein В in human arterial tissues in atherosclerosis / F. Niculescu, H.G. Rus, R. Vlaicu R // Atherosclerosis. 1987. - Vol. 65, № i2. - P.l- 11.
432. Nitric oxide down-regulates MKP-3 mRNA levels. Involvement in endothelial cell protection from apoptosis / L. Rossig et al. // Biol. Chem. 2000. -Vol. 275, № 33.-P. 25502- 25507.
433. Cardiol. 1998. - Vol. 30, № 12. - P.2669- 2682
434. Oltvai, Z.N. Bel- 2 heterodimerizes in vivo with a conserved homolog, Bax, that accelerates programmed cell death / Z.N. Oltvai, C.L. Milliman, S.J. Korsmeyer // Cell. 1993. -V.74. - P.609-619.
435. Ontogeny of beta glycoprotein I and annexin V in villous placenta of normal and antiphospholipid syndrome pregnancies / S. Donohoe et al. // Thromb. Haemost. 2000. - Vol. 84, № 1. - P.32-38.
436. Organ culture of arteries for experimental studies of vascular endothelium in situ / A.F. Merrick et al. // Transplant Immunol. 1997. - Vol. 5, № 1. - P. 3-9.
437. Osteopontin is synthesized by macrophage, smooth muscle and endothelial cells in primary and restenotic human coronary atherosclerotic plaques / E.R. O'Brien et al. // Arterioscler Thromb. 1994. - Vol. 145, № 4. - P.883-894.
438. Overexpression of Al, an NF-kappaB-inducible anti-apoptotic bcl gene, inhibits endothelial cell activation / D.M. Stroka et al. // Blood. 1999. - Vol. 93, № 11.-P. 3803-3810.
439. Overexpression of IL-18 decreases intimal collagen content and promotes a vulnerable plaque phenotype in apolipoprotein-E-deficient mice / D. Thusen et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2004. - Vol. 24, № 12. - P. 2313- 2320.
440. Overexpression of tissue-type plasminogen activator in atherosclerotic human coronary arteries / M.B. Steins et al. // Atherosclerosis. 1999. - Vol. 145, № 1. -P.173- 180.
441. Overexpression of transforming growth factor B1 in arterial endothelium causes hyperplasia, apoptosis, and cartilaginous metaplasia / A.H. Schulick et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1998. Vol. 95, № 12. - P.6983-6988.
442. Oxidative stress mediates apoptosis induced by oxidized low-density lipoprotein and oxidized lipoprotein(a) / K. Heermeier et al. // Kidney bit. 1999. -Vol. 56, №4. - P. 1310- 1312.
443. Oxidized LDL in carotid plaques and plasma associates with plaque instability / K. Nishi et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2002. - Vol. 22, № 10. - P. 1649- 1654.
444. Oxidized LDL promotes vascular endothelial cell pinocytosis via a prooxidation mechanism / S.E. Chow et al. // FASEB J. 1998. - Vol. 12, № 10. -P. 823-830.
445. Oxidized LDL suppresses NF-kappaB and overcomes protection from apoptosis in activated endothelial cells / K. Heermeier et al. // Am. Soc. Nephrol. -2001. Vol. 12, № 3. - P. 456-463.
446. Oxidized LDLs induce massive apoptosis of cultured human endothelial cells through a calcium-dependent pathway / I. Escargueil-Blanc et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. - Vol. 17, № 2. - P. 331-339.
447. Oxidized low density lipoprotein induces apoptosis in cultured human umbilical vein endotheliai cells by common and unique mechanisms / M. Harada-Shiba et al. //Biol Chem. 1998. - Vol. 273, № 16. - P. 9681-9687.
448. Cominachini et al. // J. Hypertension. 1998. - Vol. 16, Pt.2. - P. 1913- 1919.
449. Oxidized low-density lipoprotein induces apoptosis of human endothelial cells by activation of CPP32-like proteases / S. Dimmeler et al. // Circulation. 1997. -Vol. 95, №7.-P. 1760- 1763.
450. Oxidized phospholipid-induced endothelial cell/monocyte interaction is mediated by a cAMP-dependent R-Ras/PI3-kinase pathway / A.L. Cole et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. -Vol. 23, № 8. - P.1384-1390.
451. Oxidized phospholipids trigger atherogenic inflammation in murine arteries / A. Furnkranz et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2005. - Vol. 25, № 3. - P. 633-641.
452. Oxysterols induce membrane procoagulant activity in monocytic THP- 1 cells / K. Aupeix et al. // Biochem J. 1996. - Vol. 314, Pt. 3. - P. 1027-1033.
453. Pan, G. Caspase-9, Bcl-XL, and Apaf- 1 form a ternary complex / G. Pan, V.M. Dixit // Biol Chem. 1998. -Vol. 273, № 10. - P. 5841-5845.
454. Pasceri, V. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells / V. Pasceri, E.T.H. Yeh // Circulation. 2000. - Vol. 102, № 18. -P.2165-2168.
455. Powers, B.R. Lentz // J. Biol. Chem. 1993. - Vol. 268, № 5. - P.3226-3233.
456. Phenotypic and functional changes in regenerated porcine coronary endothelial cells: Increased uptake of modified LDL and reduced production of NO / M.P. Fournet-Bourguignon et al. // Circ. Res. 2000. - Vol. 86, № 8. - P. 854-861.
457. Pittoni V. Apoptosis and antiphospholipid antibodies / V. Pittoni, D. Isenberg // Semin Arthritis Rheum. 1998. - Vol. 28, № 3. - P.163-178.
458. Plaque neovascularization is increased in ruptured atherosclerotic lesions of human aorta. Implication for plaque vulnerability / P.R. Moreno et al. // Circulation. 2004. - Vol. 110, № 14. - P. 2032- 2038.
459. Plasma annexin A5 level relates inversely to the severity of coronary stenosis / L.J. van Tits et al. // Biochemical and Biophysical Research Communications. -2007. Vol. 356, № 3. - P.674-680.
460. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease: the European concerted action project / M. Graham et al. // JAMA. 1997. - Vol. 277, № 22. - P.1775-1781.
461. Plasma homocysteine concentretion, statin therapy, and the risk of first acute coronary events / P.M. Ridker et al. // Circulation. 2002. - Vol. 105, № 15. - P.1776-1779.
462. Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery disease / O. Nygard et al. // N. Engl. J. Med. 1997. - Vol. 337, № 4. - P. 230-236.
463. Plasminogen activator ingibitor 1: a new prognostic marker in septic shock / G. Pralong et al. // Thromb. Haemost. 1989. - Vol. 61, № 3. - P.459-462.
464. Plasminogen activator ingibitor-l (PAI- 1) 4G/5G polymorfism, coronary thrombosis and myocardial infarction in middle-aged Finnish men who died suddenly / J. Mikkelson et al. // Thromb. Haemost. 2000. - Vol. 84, № 1. - P.78—82.
465. Plasminogen activator inhibitor in plasma: risk factor for recurrent myocardial infarction / A. Hamsten et al. // Lancet. 1987. - Vol. 2, № 8566. - P.3-9.
466. Plasminogen activator inhibitor 4G polymorfism is associated with decreased risk of cerebrovascular mortality in older women / M. Roest et al. // Circulation. -2000. Vol. 101, № 1. - P.67-70.
467. Platelet activation induced by interleukin-6: evidence for a mechanism involving arachadonic acid metabolism / L. Oleksowicz et al. // Thromb. Haemost. -1994. Vol. 72, № 2. - P.302 - 308.
468. Pober J.S. 1990. Cytokines and endothelial cell biology / J.S. Pober, R.S. Cotran // Physiol. Rev. 1990. - Vol. 70, № 2. - P.427-451.
469. Pohlman Т.Н. Human endothelial cell response to lipopolysaccharide, interleukin- 1, and tumor necrosis factor is regulated by protein synthesis / Т.Н. Pohlman, J.M. Harlan//Cell. Immunol. 1989.-Vol. 119,№ 1.-P.41-52.
470. Polymorphisms in the factor VII gene and the risk of myocardial infarction in patients with coronary artery disease / D. Girelli et al. // N. Engl. J. Med. 2000. -Vol. 343, № 11.-P. 774-80.
471. Polymorphonuclear leukocytes induces PDGF release from IL- IB-treated endothelial cells: role of adhesion molecules and serine proteases / L. Totani et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1998. - Vol. 18, № 10. - P. 1534 - 1540
472. Ponton A. The CD95 (APO- 1/Fas) receptor activates NF- В independently of its cytotoxic function / A. Ponton, M. V. Clement, I. Stamenkovic // J. Biol. Chem.1996. Vol. 271, № 15. - P.8991-8995.
473. Pravastatin therapy in hyperlipidemia: effects on thrombus formation end the systemic hemostatic profile / G. Dangas et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1999. - Vol. 33, № 5. - P.1294—1304.
474. Predictive value of circulating oxidized LDL for cardiac events in type 2 diabetic patients with coronary artery disease / K. Shimada et al. // Diabetes care. — 2004. Vol. 27, № 3. - P. 843-844.
475. Predictive value of CRP and troponin T in patients with unstable angina: a comparative analysis. CAPTURE Investigators / C. Heeschen et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2000. - Vol. 35, № 6. - P. 1535- 1542.
476. Predictive value of tissue plasminogen activator mass concentration on long term mortality in patient with coronary artery disease: a seven year follow-up / J.H. Jansson et al. // Circulation. 1993. - Vol. 88, Pt. 1. - P.2030 - 2034.
477. Preprocedural serum levels of CRP predict early complications and late restenosis after coronary angioplasty / A. Buffon et al. // J. Am. Coll. Cardiol. -1999. -Vol. 34, № 5. P. 1512- 1521.
478. Price, D.T., Loscalo J. Cellular adhesion molecules and atherogenesis / D.T. Price, J. Loscalo // Am. J. Med. 1999. - Vol. 107, № 1. - P.85- 97.
479. Proapoptotic effect of atorvastatin on stimulated rabbit smooth muscle cells / R. Baetta et al. //Pharmacol. Res. 1997. - Vol. 36, № 2. - P. 115-121.
480. Procoagulant and proinflammatory activity in acute coronary syndrome / A. Manten et al. // Cardiovasc. Res. 1998. - Vol. 40. - P.389-395.
481. Production of C-reactive protein and risk of coronary events in stable and unstable angina / F. Haverkate et al. // Lancet. 1997. - Vol. 349, № 9050. - P.462 -466.
482. Production of transforming growth factor beta-1 during repair of arterial injury / M.W. Majesky et al. // J. Clin. Invest. 1991. - Vol. 88, № 3. - P.904-910.
483. Prognostic influence of increased fibrinogen and C-reactive protein levels in unstable coronary artery disease / H. Toss et al. // Circulation. 1997. - Vol. 96, № 12. - P.4204-4210.
484. Prospective study of C-reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy women / P.M. Ridker et al. // Circulation. 1998. -Vol. 98, № 8. - P.731-733.
485. Protease involvement in fodrin cleavage and phosphatidylserine exposure in apoptosis / D.M. Vanags et al. // Biol. Chem. 1996. -Vol. 271, № 49. - P. 3107531085.
486. Qu, R. Distribution of endoglin in early human development reveals high levels on endocardial cushion tissue mesenchyme during valve formation / R. Qu, M.M. Silver, M. Letarte // Cell Tissue Res. 1998. - Vol. 292, № 2. - P.333-343.
487. Rath, P.C. TNF-induced signaling in apoptosis / P.C. Rath, B.B. Aggarwal // J. Clin. Immunol. 1999. -Vol. 19, № 6. - P. 350-364.
488. Recombinant human antibodies against aldehyde-modified apolipoprotein B-100 peptide sequences inhibit atherosclerosis / A. Schiopu et al. // Circulation. -2004. Vol. 110, № 14. - P. 2047- 2052.
489. Reconstituted high-density lipoproteins inhibits the acute prooxidant and proinflammatory vascular changes induced by a periarterial collar in normocholesterolemic rabbits / S.J. Nicholls et al. // Circulation. 2005. - Vol. 111, № 12.-P. 1543- 1550.
490. Reduced in vivo aortic uptake of radiolabeled oxidation-specific antibodies reflects changes in plaque composition consistent with plaque stabilization / M. Torzewski et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2004. - Vol. 24, № 12. - P. 2307-2713.
491. Reed, J.C. Bcl- 2 and the regulation of programmed cell death /J.C. Reed // J. Cell Biol. 1994. -Vol. 124, № 1-2. - P. 1-6.
492. Regional accumulations of T cells, macrophages, and smooth muscle cells in the human atherosclerotic plaque / L. Jonasson et al. // Arteriosclerosis. 1986. -Vol. 6, №2. - P. 131-138.
493. Regulated overexpression of the Fas-associated death domain (FADD) protein in seeded vascular smooth muscle cells causes apoptosis followed by recruitment of macrophages / F.J.W. Schaub et al. // Circulation. 1998. - Vol. 98, Suppl I. - P.I-597.
494. Regulation of endothelial thrombomodulin expression by inflammatory cytokines is mediated by activation of nuclear factor-kappa В / H. Richard et al. // Blood. 2005. - Vol. 105, № 10. - P. 3910-3917.
495. Regulation of endothelium-derived nitric oxide production by the protein kinase Akt / D. Fulton et al. //Nature. 1999. -Vol. 399, № 6736. - P. 597-601.
496. Regulation of membrane release in apoptosis / J. Zhang et al. // Biochem. J. -1998. Vol. 334, Pt. 2. - P. 479-485.
497. Relation between endothelial cell apoptosis and blood flow direction in human atherosclerotic plaques / O. Tricot et al. // Circulation. 2000. -Vol. 101, № 21. - P. 2450-2453.
498. Relation of plaque lipid composition and morphology to the stability of human aortic plaques / C.V. Felton et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. - Vol. 17, № 7. - P.1337-1345.
499. Relationship of C-reactive protein and coronary heart disease in the MRFIT nested case-control study / L.H. Kuller et al. // Am J Epidemiol. 1996. - Vol. 144, № 6. - P.537-547.
500. Relationship between biomarkers of oxidized low-density lipoprotein, statin therapy, quantitative coronary angiography, and atheroma volume / Seung Hyuk Choi et al. // J Am Coll Cardiol.- 2008,-Vol. 52.- P.24-32.
501. Vol. 304, № 12. P. 685-691.
502. Rentrop K.P. Thrombin in acute coronary syndromes: revisited and revised / K.P. Rentrop // Circulation. 2000. - Vol. 101, № 13. - P. 1619- 1626.
503. Requirement of nitric oxide and calcium mobilization for the induction of apoptosis in adrenal vascular endothelial cells / E. Lopez-Collazo et al. // FEBS Lett. 1997. - Vol. 413, № 1. - P.124- 128.
504. Reutelingsperger, C.P.M. Annexin V, the regulator of phosphatidylserine catalyzed inflammation and coagulation during apoptosis / C.P.M. Reutelingsperger, W.L. van Heerde // Cell Mol. Life Sci. 1997. - Vol. 53, № 6. - P. 527-532.
505. Reutelingsperger, C.P.M. Annexins: key regulators of haemostasis, thrombosis and apoptosis / C.P.M. Reutelingsperger // Thromb. Haemost. 2001. - Vol. 86, № 1. -P. 413-419.
506. Reynolds, G.D. C-reactive protein immunogistologically localisation in normal and atherosclerotic human aorta / G.D. Reynolds, R.P. Vance // Arch. Pathol. Lab. Med. 1987.-Vol. 111, № 3. - P.265-269.
507. Ridker P.M. C-reactive protein adds to the predictive value of total and HDL cholesterol in determining risk of first myocardial infarction / P.M. Ridker, R.J. Glynn, C.H. Hennekens // Circulation. 1998. - Vol. 97, № 20. - P. 2007-2011.
508. Rijmisch J. Annexins: calcium-binding proteins of multi-functional importance? / J. Rijmisch, E.P. Peques // Med. Microbiol. Immunol. 1991. - Vol. 180, №3,-P. 109- 126.
509. Risk stratification in unstable angina and non-Q wave myocardial infarction using soluble cell adhesion molecules / N.T. Milvihill et al. // Heart. 2001. - Vol. 85, № 6. - P.623-627.
510. Roebuck, KA. Oxidant stress regulation of IL-8 and 1С AM- 1 gene expression: differential activation and binding of the transcription factors АР- 1 and NF-кВ / K.A. Roebuck // Int. J. Mol. Med. 1999. - Vol. 4, № 3. - P.223-230.
511. Role of elevated plasma TGF- P levels in wound healing / M. Shah et al. // Am. J. Pathol. 1999. - Vol. 154, № 4. - P.l 115- 1124.
512. Role of nitric oxide in autocrine control of growth and apoptosis of endothelial cells / A. Lopez-Farre et al. // Am. J. Physiol. 1997. - Vol. 272, Pt. 2. - P.H760-H768
513. Role of oxidant stress in endothelial dysfunction produced by experimental hyperhomocysteinemia in humans / P. Kanani et al. // Circulation. 1999. -Vol. 100, № 11.-P. 1161-1168.
514. Role of oxidative phosphorylation in Bax toxicity / M.H. Harris et al. // Mol Cell Biol. 2000. - Vol. 20, № 10. - P. 3590-3596.
515. Role of superoxide in the depressed nitric oxide production by the endothelium of genetically hypertensive rats / S. Grunfeld et al. // Hypertension. 1995. - Vol. 26, Pt. 1. - P.854 - 857.
516. Role of fibrinogen alpha and gamma chain sites in platelet aggregation / D.H. Farrell et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. - Vol. 89, № 22. - P. 1072910732.
517. Ross, R. Atherosclerosis an inflammatory disease / R. Ross // N. Engl. J. Med. - 1999. -Vol. 340, № 2. - P.l 15- 26.-276601. Ross, R. Cell biology of atherosclerosis / R. Ross // Annu. Rev. Physiol. 1995.-Vol. 57. P.791-804.
518. Roubey, R. A. S. Immunology of the antiphospholipid syndrome antibodies, antigens, and autoimmune response / R.A.S. Roubey // Thromb. Haemost. 1999. -Vol. 82, № 2. - P.656-661.
519. Sata, M. Endothelial cell apoptosis induced by oxidized LDL is associated with the down-regulation of the cellular caspase inhibitor FLIP / M. Sata, K. Walsh // J. Biol. Chem. 1998. - Vol. 273, № 50. - P.33103-33106.
520. Sata, M. Oxidized LDL activates fas-mediated endothelial cell apoptosis / M. Sata, K. Walsh//J. Clin. Invest. 1998. - Vol. 102.-P. 1682- 1689.
521. Sata, M. TNFalpha regulation of Fas ligand expression on endothelium modulates leukocyte infiltration of the blood vessel wall / M. Sata, K. Walsh // Nat. Med. 1998. - Vol. 4, № 4. - P. 415-420
522. Schimokawa, H. Loss of endothelial pertussis toxin sensitive G protein function in atherosclerotic porkine coronary arteries / H. Schimokawa, N.A. Flawahan, P.M. Vanhoute // Circulation. 1991. - Vol. 83, № 2. - P.652 - 660.
523. Secretory phospholipase A2 generates the novel lipid mediator lysophosphatidic acid in membrane microvesicles shed from activated cells / O. Fourcade et al. // Cell. 1995. - Vol. 80, № 6. - P.919-927.
524. Semenza, G.L. Expression of hypoxia-inducible factor 1: mechanisms and consequences / G.L. Semenza // Biochem. Pharmacol. 2000. - Vol. 59, № 1. - P.47-53.
525. Sensitivity to Fas-mediated apoptosis is determined below receptor level in human vascular smooth muscle cells / S.W. Chan et al. // Circ. Res. 2000. - Vol. 86, № 10.-P. 1038- 1046.
526. Serum amyloid A predicts early mortality in acute coronary syndromes. A TIMI 11A substudy / D.A. Morrow et al. // Circulation. 1998. - Vol. 98, Suppl. -P.1-493.
527. Serum C-reactive protein and infarct size in myocardial infarct patients with a closed versus an open infarct related coronary artery after thrombolitic therapy / K. Pietila et al. // Eur. Heart J. 1993. -Vol. 14, № 7. - P.915 - 919.
528. Shah, P.K. Circulating markers of inflammatory for vascular risk prediction: are they ready for prime time / P.K. Shah // Circulation. 2000. -Vol. 101, № 15. - P. 1758 - 1759.
529. Shah, P.K. Pathophysiology of coronary thrombosis: role of plaque rupture and plaque erosion / P.K. Shah // Prog. Cardiovasc. Dis. 2002. -Vol. 44, № 5. - P. 357368.
530. Shear stress inhibits apoptosis of human endothelial cells / S. Dimmeler et al. //FEBS Lett. 1996. - Vol. 399, № 1-2. - P.71-74.
531. Shu, H.B. Casper is a FADD- and caspase-related inducer of apoptosis / H.B. Shu, D.R. Halpin, D.V. Goeddel // Immunity. 1997. - Vol. 6, № 6. - P. 751-763
532. Siegel-Axel, D.I. Platelets and endothelial cells / D.I. Siegel-Axel, M. Gawaz // Semin, Thromb, Hemost. 2007. - Vol. 33, № 2. - P.128- 135.
533. Simak, J. Release of annexin A5-binding membrane microparticles from cultured human umbilical vein endothelial cells after treatment with camptothecin / J. Simak, K. Holada, J. Vostal // BMC Cell Biol. 2002. - Vol. 3, № 1. - P.l 1.
534. Simulated ischemia in flow-adapted endothelial cells leads to generation of reactive oxygen species and cell signaling / Z. Wei et al. // Circ. Res. 1999. - Vol. 85, № 8. - P.682-689.
535. Simvastatin lowers C-reactive protein within 14 days / J.K. Plenge et al. // Circulation. 2002. -Vol. 106, № 12. - P.1447- 1450.
536. Single LDL apheresis improves endothelium-dependent vasodilatation in hypercholesterolemic humans / O. Tamai et al. // Circulation. 1996. - Vol. 95, № 1. - P.76-82
537. Site of intimal rupture or erosion of thrombosed coronary atherosclerotic plaques is characterized by an inflammatory process irrespective of the dominant plaque morphology / A.C. Van der Wal et al. // Circulation. 1994. - Vol. 89, № 1. - P.36-44.
538. Smooth muscle cell outgrowth from human atherosclerotic plaque: implications for the assessment of lesion biology / J.G. Pickering et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1992. -Vol. 20, № 6. - P.1430-1439.
539. Smyth, S.S. Regulation of vascular integrins / S.S. Smyth, C.C. Joneckis, L.V. Parise // Blood. 1993. - Vol. 81, № 11. - P. 2827-2843.
540. S-nitrosylation regulates apoptosis / G. Melino et al. // Nature. 1997. - Vol. 388, №6641. - P. 432-433
541. Soluble ICAM-1 reduce leukocytes adhesion to vascular endothelium in ischemia-reperfusion injury in mice / K. Kusterer et al. // Am. J. Physiol. 1998. -Vol. 275, Pt. 1. - P.G377-G380.
542. SoRelle, R. Interleukin-18 predicts coronary events / R. SoRelle // Circulation. -2003.-Vol. 108, №21.-P. e9051-e9065.
543. Specific platelet mediators and unstable coronary artery lesions: experimental evidence and potencial clinical implications / J.T. Willerson et al. // Circulation. -1989. Vol. 80, № 1. - P. 198-205.
544. Stefanec, T. Endothelial apoptosis could it have a role in the pathogenesis and treatment of disease? / T. Stefanec // Chest. - 2000. - Vol. 117, № 3. - P.841-854.
545. Steinberg, D. Low density lipoprotein oxidation and its pathological significance / D. Steinberg // J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272, № 34. - P. 2096320966.
546. Steinberg, D. Oxidative modification of LDL and atherosclerosis / D. Steinberg // Circulation. 1997. - Vol. 95, № 4. - P. 1062-1072.
547. Stenestrand, U. Early statin treatment following acute myocardial infarction and 1-year survival / U. Stenestrand, L. Wallentin // JAMA. 2001. -Vol. 285, № 4. -P.430-436.
548. Stepp, D.W. Native LDL and minimally oxidized LDL differentially regulate superoxide anion in vascular endothelium in situ / D.W. Stepp, J. Ou, A.W. Ackerman // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2002. - Vol. 283, № 2. - P.H750-H755.
549. Stocks, S. Atherosclerosis: cell biology and lipoprotein / S. Stocks // Curr. Opin. Lipidol. 1998. - Vol. 9, № 4. - P.379-380.
550. Superoxide released to high intra-arteriolar pressure reduces nitric oxide-mediated shear stress and agonist-induced dilations / A. Huang et al. // Circ. Res. -1998. Vol. 83, № 9. - P.960-965.
551. Suppression of TNF- -induced apoptosis by NF- кВ / S.J. Martin et al. // Science. 1996. - Vol. 274, № 5288. - P.787-789.
552. Temporal increases in plasma markers of oxidized low-density lipoprotein strongly reflect the presence of acute coronary syndromes / S.J. Tsimicas et al. // Am. Coll. Cardiol. 2003. - Vol. 41, № 3. - P. 360-370.
553. The A20 zinc finger protein protects cells from TNF cytotoxicity / A.J. Opipari et al. // J. Biol. Chem. 1992. - Vol. 267, № 18. - P.12424- 12427.
554. The A-844G polymorphism in the PAI- 1 gene is associated with a higher risk of venous thrombosis in factor V Leiden Carriers / P.E. Morange et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2000. - Vol. 20, № 5. - P.1387 - 1391.
555. The Akt kinase signals directly to endothelial nitric oxide synthase / B.J. Michell et al. // Cum Biol. 1999. - Vol. 9, № 15. - P. 845 - 848.
556. The binding of some human antiendothelial cell antibodies induces endothelial cell apoptosis / A. Bordron et al. // J. Clin. Invest. 1998. - Vol. 101, № 10. - P. 2029-2035.
557. The endogenous NOS inhibitor asymmetric dimethylarginine (ADMA) exerts proatherosclerotic effect in cultured human endothelial cells / R.H. Boger et al. // Circulation. 1997. - Vol. 96, Suppl 1. - P. 1588.
558. The HMG-CoA reductase inhibitor simvastatin activates the protein kinase Akt and promotes angiogenesis in normocholesterolemic animals / Y. Kureishi et al. // Nat. Med. 2000. - Vol. 9, № 7. - P. 1000 -1010.
559. Biol. 1998. - Vol. 18, № 2. - P.152- 155.
560. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes / V. Fuster et al. // N. Engl. J. Med. 1992. - Vol. 326, № 4. - P. 242-250, 310-318.
561. The pathophysiologic roles of interleulcin-6 in human disease / D.A. Papanicolaou et al. // Ann Intern Med. 1998. -Vol. 128, № 2. - P.127- 137.
562. The potential roles of vascular endothelium in immune reactions review. / J.S. Pober [et al.] // Hum. Immunol. 1990. - Vol. 28, № 2. - P.258- 262.
563. The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid A protein in severe unstable angina / G. Liuzzo et al. // N. Engl. J. Med. 1994. -Vol. 331, № 7. -P.417-424.
564. The role of c-FLIP in modulation of CD95-induced apoptosis / C. Scaffidi et al. // J. Biol. Chem. 1999. - Vol. 274, № 3. - P.1541- 1548.
565. The role of cytokines and adhesion molecules in the development of inflammatory injury / T.P. Shanley et al. // Mol. Med. Today. 1995. -Vol. 1, № 1. - P.40-45.
566. The role of Fas/APO 1 and apoptosis in the development of human atherosclerotic lesions / W. Cai et al. // Atherosclerosis. 1997. - Vol. 131, № 2. -P.177-186.
567. The role of HDL consisting of SP-40, 40, apo A-I, and lipids in the formation of SMAC of complement / N.H. Choi-Miura et al. // J Biochem. 1993. - Vol. 113, № 4. - P.484-487.
568. The role of phosphatidylserine in recognition of apoptotic cells by phagocytes / V.A. Fadok et al. // Cell Death Differ. -1998. Vol. 5, № 7. -P. 551-562.
569. Thiagarajan, P. Inhibition of arterial thrombosis by recombinant annexin V in a rabbit carotid artery injury model / P. Thiagarajan, C.R. Benedict // Circulation. -1997. Vol. 96, № 7. - P. 2339- 2347.
570. Thompson, C. Apoptosis in the pathogenesis and treatment of disease / C.Thompson // Science. 1995. -Vol. 267, № 5203. - P. 1456- 1462.
571. Thrombin generation by apoptotic vascular smooth muscle cells / P.D. Flynn et al. // Blood. 1997. - Vol. 89, № 12. - P. 4378-84.
572. Thromboxane A2 in vasotonic angina pectoris. Evidence from direct measurements and inhibitor trials /R.M. Robertson et al. //N. Engl. J. Med. 1981. - Vol. 304, № 17. - P. 998-1003.
573. Thromboxane release in coronary artery disease. Spontaneous versus pacing induced angina / P. Mehta et al. // Am. Heart J. 1984. - Vol. 107, № 2. - P. 28692.
574. Time course and importance of neoadventitial formation in arterial remodeling following balloon angioplasty of porcine coronary arteries / M. Labinaz et al. // Cardiovasc. Res. 1999. - Vol. 41, № 1. - P.255-266.
575. Tipping, P.G. Production of tumor necrosis factor-a and interleukin-1 by macrophages from human atheromatous plaques / P.G. Tipping, W.W. Hancock // Am. J. Pathol. 1993. -Vol. 142, № 6. - P.1721 - 1732.
576. Tissue expression and immunolocalization of TNF-a in postinfarction dysfunctional myocardium / M.W. Irwin et al. // Circulation. 1999. - Vol. 99, № 11.-P.1492- 1498.
577. Tissue factor modulates the thrombogenicity of human atherosclerotic plaques / V. Toschi et al. // Circulation. 1997. - Vol. 95, 3. - P. 594-99.
578. Tissue-factor antigen and activity in human coronary atherosclerotic plaques / D. Ardissino et al. //Lancet. 1997. - Vol. 349, № 9054. - P.769-71.
579. T-lymphocytes induce endothelial cell matrix metalloproteinase expression by a CD40L-dependent mechanism: implications for tubule formation / F. Mach et al. // Am. J. Pathol. 1999. - Vol. 154, № 1. - P. 229-238.
580. TRADD-TRAF2 and TRADD-FADD interactions define two distinct TNF receptor 1 signal transduction pathways / H. Hsu et al. // Cell. 1996. -Vol. 84, № 2. - P.299-308.
581. Transcriptional regulation of endothelial cell adhesion molecules — NF-карра В and cytokine-inducible enhancers / T. Collins et al. // FASEB J. 1995. - Vol. 9, № 10.-P.899-909.
582. Transcriptional regulation of the thrombomodulin gene / K. Yu et al. // J. Biol. Chem. 1992. - Vol. 267, № 32. - P. 23237- 23247.
583. Transforming growth factor-beta- 1 expression and myofibroblast formation during arterial repair / Y. Shi et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1996. -Vol. 16, № 10. -P.1298-1305.
584. Tsuji, S. Activation of the alternative pathway of human complement by apoptotic human umbilical vein endothelial cells / S. Tsuji, K. Kaji, S. Nagasawa // J Biochem. 1994. - Vol. 116, № 4. - P.794-800.
585. Uel, P. M. Plasma homocysteine, a risk factor for vascular disease plasma levels in health, disease, and drug therapy / P.M. Uel, H. Refsum // J. Lab. Clin. Med.- 1989. Vol. 114, № 5. - P. 473-501.
586. Ultraviolet radiation-induced apoptosis is mediated by activation of CD-95 (Fas/APO- 1) / A. Rehemtulla et al. // J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272, № 41. - p. 25783- 25786
587. Up-regulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG CoA reductase inhibitors / U. Laufs et al. // Circulation. 1998. - Vol. 97, № 12. - P. 1129-1135.
588. Van Heerde, W.L. The complexity of the phospholipid binding protein annexin V / W.L. van Heerde, P.G. de Groot, C.P.M. Reutelingsperger // Thromb. Haemost. -1995. Vol. 73, № 2. - P. 172- 179.
589. Vascular cell endothelial molecule-1 is expressed in human coronary atherosclerotic plaques / K.D. O'Brien et al. // J. Clin. Invest. 1993. -Vol. 92, № 2. - P.945-951.
590. Vascular endothelial growth factor inhibits endothelial cell apoptosis induced by tumor necrosis factor-a : balance between growth and death signals / I. Spyridopoulos et al. // J. Mol. Cell Cardiol. 1997. - Vol. 29, № 5. - P.1321- 1330.
591. Vasoactive substances regulate vascular smooth muscle cell apoptosis: countervailing influences of nitric oxide and angiotensin II / M.J. Pollman et al. // Circ. Res. 1996. - Vol. 79, № 4. p.748-756.
592. Virmani, R. Plaque rupture and plaque erosion / R. Virmani, A.P. Burke, A. Farb // Thromb. Haemost. 1999. - Vol. 82, Suppl. 1. - P. 1-3.
593. Vitamin С improves endothelium-dependent vasodilatation by restoring nitric oxide activity in essential hypertension / S. Taddei et al. // Circulation. 1998. -Vol. 97, № 22. - P.2222- 2229.
594. Wagner, D.D. The Weibel-Palade body: the storage granule for von Willebrand factor and P-selectin / D.D. Wagner // Thromb. Haemost. 1993. -Vol. 70, № 1. -P.105- 110.
595. Wang, H.G. Bcl-2 targets the protein kinase Raf-1 to mitochondria / H.G. Wang, U.R. Rapp, J.C. Reed // Cell. 1996. -Vol. 87, № 4. - P.629-638.
596. Witztum, J.L. Are immunological mechanisms relevant for the defelopment of atherosclerosis / J.L. Witztum, W. Palinski // Clin. Immunol. 1999. - Vol. 90, № 2. -P.153- 156.
597. Wolf, Y.G. Antibodies against transforming growth factor-B 1 suppress intimal hyperplasia in a rat model / Y.G. Wolf, L.M. Rasmussen, E. Ruosahti // J. Clin. Invest. 1994. - Vol. 93, № 3. - P.l 172-1178.
598. Yin, X.M. BH1 and BH2 domains of Bel- 2 are required for inhibition of apoptosis and heterodimerization with Bax / X.M. Yin, Z.N. Oltvai, S.J. Korsmeyer // Nature. 1994. - Vol. 369, № 6478. - P.321-323.
599. Zwaal, R.F. Pathophysiologic implications of membrane phospholipid asymmetry in blood cells / R.F. Zwaal, A.J. Schroit // Blood. 1997. - Vol. 89, № 4. -P.1121-1132.
600. Zwaka, T.P. C-reactive protein mediated low density lipoprotein uptake by macrophages: implications for atherosclerosis / T.P. Zwaka, V. Hombach, J. Torzewski // Circulation. 2001. - Vol. 103, № 9. - P.l 194-1197.