Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Медикаментозная детоксикация этоксидолом и ремаксолом при панкреатогенном эндотоксикозе

На правах рукописи

БЫХАНОВА Ольга Николаевна

МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ДЕТОКСИКАЦИЯ ЭТОКСИДОЛОМ И РЕМАКСОЛОМ ПРИ ПАНКРЕАТОГЕННОМ ЭНДОТОКСИКОЗЕ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 б СЕН 2013

Смоленск - 2013

005533829

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России и в Медицинском институте ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева» Минобрнауки России

Научный руководитель: Бунятян Наталья Дмитриевна

доктор фармацевтических наук, профессор

Официальные оппоненты:

Воронина Татьяна Александровна,

доктор медицинских наук, профессор, лаборатория психофармакологии ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН, заведующая

Милягин Виктор Артемьевич,

доктор медицинских наук, профессор, кафедра терапии, ультразвуковой и функциональной диагностики ФПК и ППС ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская

академия» Минздрава России, заведующий

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России

-^013 г. в часов на заседании

.097.02 при ГБОУ ВПО «Смоленская

Защита состоится диссертационного совета Д

государственная медицинская академия» Минздрава России по адресу: 214019 г. Смоленск, ул. Крупской, 28

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Минздрава России

Автореферат разослан <<^Ч> О?2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Яйленко Анна Андрнановна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. В последние десятилетия в отечественной и зарубежной медицине значительное внимание уделяется синдрому эндогенной интоксикации, который признается универсальным звеном патогенеза при самых различных нозологиях как хирургического, так и терапевтического профиля и нередко выступает одним из главных факторов, определяющих тяжесть течения заболевания, а в ряде случаев и его исход (Макарова Н. П., Коничева И. Н., 1995; Рябов Г. А. и др., 2002; Оруджев А. Г. и др., 2003; Власов А. П. и др., 2004). Несмотря на ряд исследований по проблеме эндотоксикоза в различных органах (Егорова Н.В., 2009; Власов А.П. и др., 2011), интерес к проблеме снижения интоксикации при эндотоксикозе не угасает. Эндогенная интоксикация, по данным М. Ф. Купцовой с соавт. (1994), является ведущим синдромом у 85% больных гнойно-септическими заболеваниями. Острый панкреатит в настоящее время характеризуется высокой распространенностью и, несмотря на расширение возможностей лекарственной терапии и совершенствование техники оперативного вмешательства, является одной из актуальнейших угроз для жизни и здоровья человека (Юдакова О.В., Григорьев Е.В., 2004; Савельев B.C., 2004; Beger H.J., Rau В. А., 1997). Синдром эндогенной интоксикации неотъемлемо сопровождает воспалительный и, особенно, деструктивный процесс в поджелудочной железе, что приводит к выраженному нарушению гомеостаза, утяжелению состояния больных и требует постоянного медицинского контроля (Литвиненко А.В.и соавт., 2008; Власов А.П. и др., 2008; Takeda К. et al„ 1998; Neoptolemos J.P. et al„ 2000).

Большую роль в развитии острого панкреатита играет процесс перекисного окисления липидов (ПОЛ) и гипоксия, приводящие к развитию деструктивных явлений в мембранах различных клеток, при этом нарушается их метаболизм и страдает функциональная способность, что в целом утяжеляет

эндотоксикоз (Дубинина Е.Е., 2001; Журавлева Т.Д. и др., 2003; Никифорова Н.В. и др., 2003; Владимиров Ю.А., 2004; Випартене Д. и др., 2006). Поэтому при лечении острого панкреатита учитывается выраженность мембранодестабилизирующих явлений в тканях организма (Кузнецов В.И. и др., 2004; Спиридонов В.Н. и др., 2004; Субботина Т.Н. и др., 2004).

С целью уменьшения выраженности мембранодеструктивных явлений при различных патологических процессах успешно применяют патогенетические схемы терапии, основанные на использовании препаратов антиоксидантного и антигипоксантного типа действия (Кирпичников A.A., 2009; Логинова О.В., 2011). В связи с этим изучение детоксикационной эффективности препаратов, обладающих антиоксидантной и антигипоксантной активностью при панкреатогенном эндотоксикозе, является актуальным и своевременным.

Цель исследования: фармакологическая оценка эффективности антиоксиданта этоксидола, антигипоксанта ремаксола и их комбинации в коррекции эндогенной интоксикации при остром панкреатите.

Задачи исслдовання:

1. На модели острого панкреатита определить сопряженность выраженности эндогенной интоксикации с уровнем детергентных фракций липидов плазмы крови и тканевых структур поджелудочной железы, печени, почек, кишечника.

2. В условиях эндогенной интоксикации панкреатического происхождения установить фармакологические эффекты этоксидола в коррекции липидных перестроек в тканевых структурах поджелудочной железы, печени, почек, кишечника на примере динамической оценки уровня фракций липидов, обладающих детергентньш действием.

3. В аналогичных условиях оценить фармакологические эффекты этоксидола и ремаксола в коррекции липидных модификаций тканевых структур исследованных органов.

4. На основе анализа полученных данных установить зависимость детоксикационного эффекта исследованных препаратов от их способности уменьшать избыточное образование липидов, обладающих детергентным действием.

Научная новизна исследования. Установлено, что при остром панкреатите между выраженностью эндогенной интоксикации и уровнем липидов, обладающих детергентным действием в отношении тканевых структур органа поражения (поджелудочная железа) и органов-мишеней (печень, почки, кишечник) существует тесная корреляционная зависимость.

Выявлено, что применение этоксидола в условиях острого панкреатита приводит к значимому уменьшению образования в исследованных тканевых _ структурах органа поражения и органов-мишеней, а также в плазме крови фракций липидов, обладающих детергентным действием, что сопровождается существенным снижением уровня токсических продуктов в плазме крови.

Показано, что липидрегулирующий эффект этоксидола обусловлен не только его способностью снижать интенсивность процессов ПОЛ в тканевых структурах исследованных органов, но и уменьшать активность ФЛА2.

Установлено, что при одновременном применении этоксидола и ремаксола при остром панкреатите отмечается наибольший темп восстановления детоксикационной способности организма, характеризующееся более значимым и ранним восстановлением липидного метаболизма в тканевых структурах исследованных органов.

Установлено, что в основе повышения фармакологического эффекта при комбинированной терапии лежит способность препаратов не только снижать активность липидмодифицирующих факторов, но и уменьшать явления гипоксии в тканевых структурах органа поражения и органов-мишеней.

Практическая значимость работы. Показана значимость фракций липидов тканевых структур органа поражения и органов-мишеней в развитии и прогрессировании эндогенной интоксикации при остром панкреатите.

5

Показано, что повышение детоксикацнонной способности организма при остром панкреатите возможно при снижении в исследованных тканевых структурах уровня фракций липидов, обладающих детергентным действием, что достигается применением антиоксидантной терапии или сочетанием ее с антигипоксантной терапией.

Положения, выносимые на защиту.

1. Применение этоксидола при остром экспериментальном панкреатите приводит к существенному снижению уровня токсических продуктов в плазме крови и уменьшению образования в исследованных тканевых структурах органа поражения и органов-мишеней, а также в плазме крови фракций липидов, обладающих детергентным действием.

2. При одновременном применении этоксидола и ремаксола при остром панкреатите отмечается наибольший темп восстановления детоксикацнонной способности организма за счет более значимого и раннего восстановления липидного метаболизма в тканевых структурах исследованных органов.

3. В основе более значимого фармакологического эффекта комбинированной терапии лежит способность препаратов не только снижать активность липидмодифицирующих факторов, но и уменьшать явления гипоксии в тканевых структурах органа поражения и органов-мишеней.

Внедрение результатов в практику. Разработанные диссертационные положения включены в программу и используются при обучении студентов на кафедре фармацевтической технологии и фармакологии, на кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, на кафедре факультетской хирургии ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева».

Апробация работы. Основные результаты работы доложены и обсуждены на научной конференции молодых ученых (Саранск, 2011-2013); III межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы медицинской

б

науки и образования» (Пенза, 2011); XV научной конференции молодых ученых медицинского института Мордовского государственного университета «Медицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте» (Саранск, 2011); IV Всероссийской конференции с международным участием «Медико-физиологические проблемы экологии человека» (Ульяновск, 2011); Научно-практической конференции «Молодежь и наука: Модернизация и инновационное развитие страны» (Пенза, 2011); Всероссийской конференции с международным участием «Экологическая физиология и медицина: наука, образование, здоровье населения» (Ульяновск, 2012); межкафедральной научной конференции кафедр фармацевтической технологии и фармакологии; фармакологии; клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова и кафедры факультетской хирургии ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева» (Москва, 2013).

Личный вклад автора. Автором самостоятельно определен выбор направления исследования, проведены экспериментальные исследования на животных, научно обоснованы, проанализированы и обобщены полученные результаты. Автор непосредственно участвовал на всех этапах исследования: формулировании цели и задач исследования, экспериментально-теоретической реализации, подготовки публикационных материалов. Личный вклад автора составляет более 85%.

Публикации. По материалам проведенного экспериментального исследования опубликовано 12 научных работ, из них 3 статьи - в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

Объем и струюгура диссертации. Работа изложена на 180 страницах. Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка, который включает 236

источников литературы, в том числе 51 - на иностранных языках. Работа содержит 43 рисунка и 67 таблиц.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объекты и методы исследования. В основу работы были положены экспериментальные исследования на 48 взрослых беспородных половозрелых собаках обоего пола массой от 8,5 до 14,7 кг.

Первая группа (1) - контрольная (п=12). Собакам моделировали острый панкреатит и в динамике заболевания исследовали выраженность интоксикационного синдрома по уровню гидрофильных и гидрофобных токсических продуктов в плазме крови, оценивали качественный и количественный состав липидов, интенсивность ПОЛ, активность ФЛА2 и выраженность гипоксии в плазме крови, в тканях поджелудочной железы, печени, почек и кишечника, изменения состава липидов в указанных органах. Вторая группа (II) - опытная (п=12). Исследовали данные показатели на фоне применения антиоксиданта этоксидола при остром панкреатите и сравнивали их с контрольной группой. Третья группа (III) - опытная (п=12). Изучали влияния антигипоксанта ремаксола на вышеперечисленные показатели функционально-метаболического статуса исследуемых органов. Четвертая группа (IV) - опытная (п=12). Изучали влияния комбинированной терапии этоксидолом и ремаксолом на вышеперечисленные показатели функционально-метаболического статуса исследуемых органов и сравнивали их с контрольной группой.

Исследования проводились в соответствии с этическими требованиями к работе с экспериментальными животными «Правила проведения работ с использованием экспериментальных животных» (приказ МЗ СССР № 755 от 12.08.1987 г.) Федеральный закон «О защите животных от жестокого обращения» от 01.01.1997 г., «Об утверждении правил лабораторной практики»

(приказ МЗ РФ от 19.06.2003 г. № 267) и одобрены локальным этическим комитетом.

В работе изучали фармакодинамику зарегистрированных в России отечественных лекарственных препаратов: Этоксидол (ЕЛох1с1о1) -этилметилгидроксипиридина малат (производитель - ОАО «Кургансинтез») в виде раствора для в/в и в/м введения 50 мг/мл, обладает широким спектром фармакологической активности и антиоксидантными свойствами и Ремаксол (11етахо1) производства ООО «НТФФ «ПОЛИСАН» в виде раствора для инфузий; активные компоненты: янтарной кислоты - 5,280 г; И-метилглюкамина (меглумина) - 8,725 г; рибоксина (инозина) - 2,0 г; метионина - 0,75 г; никотинамида - 0,25 г.; используется для лечения заболеваний печени, а также при интоксикациях организма различной степени тяжести.

Моделировали острый панкреатит по способу В.М. Буянова с соавт. (1989). Собакам проводили лапаротомию, забирали желчь из желчного пузыря путем пункции, затем ее вводили в паренхиму поджелудочной железы по 0,5 мл в 5 точек - с целью моделирования острого панкреатита. Все экспериментальные исследования проводились под внутривенным наркозом с использованием тиопентал-натрия из расчета 0,04 г/кг массы животного. В контрольные сроки (1-е, 3-й и 5-е сутки) животным производили релапаротомию для оценки имеющихся изменений, осуществляли забор крови из бедренной вены, биопсию ткани поджелудочной железы, печени, почек и тонкой кишки. В послеоперационном периоде проводили инфузионную терапию (внутривенные введения 5% раствора глюкозы и 0,89% раствора хлорида натрия из расчета 50 мл/кг массы животного).

В опытных группах в комплексную терапию включали внутривенные введения 1% раствора этоксидола из расчета 10 мг/кг (II группа), внутривенные введения раствора ремаксола из расчета 15 мл/кг массы (III группа) и внутривенные введения комбинации данных препаратов в указанных

дозировках (IV группа). Первое введение препаратов проводилось сразу же после моделирования острого панкреатита.

Методы исследования

Группа Модель Методы исследования

Здоровые животные (п=12) Макроскопическое исследование проводилась прижизненно и на аутопсии. При вскрытии брюшной полости визуально оценивалось состояние брюшины, поджелудочной железы и петель кишок, наличие экссудата. Уровень эндотоксемии оценивали по содержанию молекул средней массы (МСМ) в сыворотке крови и по физико-химических свойствам альбумина. Определяли эффективную (ЭКА) и общую (ОКА) концентрацию альбумина в сыворотке крови. Рассчитывали: резерв связывания альбумина (РСА) по формуле: РСА= ЭКАУОКА; индекс токсичности плазмы (ИТ) по формуле: ИТ=ОКА/ЭКА - 1. Изучали активность ФЛА? и активность процессов ПОЛ в тканевых структурах поджелудочной железы, печени, почек, кишечника и плазме крови по содержанию ДК и МДА. Определяли уровень детергентных липидов в тканевых структурах указанных органов и в плазме крови. Определяли выраженность гипоксии в органе поражения, органах «мишенях» и плазме крови по содержанию молочной и пировиноградной кислот. Индекс гипоксии определяли по формуле: ИГ=Лактат/Пируват.

I- контрольная (п=12) Острый панкреатит на фоне инфузионной терапии

II- опытная (п=12) Острый панкреатит на фоне инфузионной терапии и 1% раствора этоксидола (10мг/кг)

III— опытная (п=12) Острый панкреатит на фоне инфузионной терапии и 1,5% раствора ремаксола (15 мл/кг)

IV- опытная (п=12) Острый панкреатит на фоне инфузионной терапии и комбинированного применения 1% раствора этоксидола (10 мг/кг) 1,5% раствора ремаксола (15 мл/кг)

Полученные данные обрабатывали методом вариационной статистики с использованием критерия I Стьюдента, корреляционную зависимость -коэффициент корреляции Спирмена г. В каждой серии определяли достоверность различия по отношению к исходному или контрольному

значению (Р). Вычисления производили на CPU 1600 MHz "Intel Pentium-IV" с помощью пакета программ Microsoft Office ХР.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Установлено, что модель острого панкреатита адекватна для решения поставленных задач. Воспалительный процесс в поджелудочной железе соответствовал модели. При интраоперационной оценке морфологического состояния поджелудочной железы отмечены все признаки отечного панкреатита. У животных возникал синдром эндогенной интоксикации, выраженные нарушения со стороны фосфолипидного состава клеток поджелудочной железы и органов-мишеней (печени, почек, кишечника) на фоне интенсификации ПОЛ и фосфолипазы А2.

Особый интерес представляет тот факт, что при остром экспериментальном панкреатите выраженность эндогенной интоксикации коррелирует с уровнем липидов, обладающих детергентным действием, тканевых структур органа поражения (поджелудочной железы), органов-мишеней (печени, почек, кишечника) и плазмы крови (г=0,77-1,0).

Во второй экспериментальной группе применяли антиоксидант этоксидол. Проведенные исследования показали, что на фоне применения антиоксидантов в послеоперационном периоде происходило снижение содержания токсических продуктов в плазме крови относительно данных группы контроля (рис. 1).

На фоне применения этоксидола при панкреатите отмечалась коррекция дислипидных явлений в плазме крови, что свидетельствует о высокой липидрегулирующей способности данного препарата: уровень СЖК снизился относительно контроля на 16,2- 64,9% (р<0,05), а ЛФЛ - на 21,5-45,2% (р<0,05). Кроме того, препарат способствовал снижению интенсивности процессов ПОЛ плазме крови относительно данных контрольной группы: ДК - на 16,8-62,5% (р<0,05), ТК - на 9,5-42,5% (р<0,05), МДА - на 36,3% (р<0,05). Снизилась и

il

активность ФЛА2 относительно контроля на 12,6-56,3% (р<0,05). Применение этоксидола в терапии острого панкреатита способствовало некоторому снижению выраженности гипоксии в плазме крови.

в норма и 1-е сутки У 3-й сутки в 5-е сутки

Рис.1. Показатели эндогенной интоксикации в плазме крови при остром панкреатите на фоне применения этоксидола (здесь и далее: к - данные контрольной группы; о - данные опытной группы исследований; • - изменения показателей, достоверные по отношению к контрольному уровню р<0,05)

Было установлено, что применение этоксидола в терапии острого панкреатита оказывало положительное действие на липидный спектр тканевых структур железы, причем существенный эффект проявлялся с третьих суток лечения. Уровень СЖК снижался относительно контроля на 23,2-48,0 % (р<0,05), ЛФЛ - на 24,9-50,1% (р<0,05). Использование данного препарата при панкреатогенном эндотоксикозе способствовало предупреждению прогрессирования оксидативного стресса в органе. Так, на фоне антиоксиданта первичные и вторичные продукты липопереокисления в поджелудочной железе снижались относительно контроля на 27,7-54,4% и 18,0-41,7% (р<0,05) соответственно. Активность ФЛА2 на фоне проводимой терапии этоксидолом в динамике эксперимента была ниже контрольных цифр на 16,7-33,9 % (р<0,05) (рис.2).

Применение этоксидола в терапии изучаемой патологии способствовало незначительному снижению содержания маркеров гипоксии в ткани

поджелудочной железы. При этом была отмечена высокая липидрегулирующая способность препарата, которая заключалась в восстановлении липидного состава ткани печени на мембранном уровне. Уровень СЖК превышал исходный на 82,0-117,1%, но был ниже контрольного на 24,1% (р<0,05). Содержание ЛФЛ было меньше контроля на 31,7-42,4% (р<0,05). Препарат способствовал снижению уровня липидмодифицирующих факторов в ткани печени относительно данных контрольной группы, к третьим суткам уровень ДК и МДА был схож с исходным. Снизилась и активность ФЛА2 относительно контроля на 43,2-50,9% (р<0,05).

Рис.2. Показатели интенсивности ПОЛ и активности некоторых ферментов в ткани поджелудочной железы при остром панкреатите на фоне применения этоксидола

Применение этоксидола приводило к некоторому уменьшению маркеров гипоксии в ткани печени: уровень лактата снижался относительно контрольного на 21,1-52,0% (р<0,05), пирувата к третьим суткам- на 33,3% (р<0,05), индекс гипоксии уменьшился на 9,9-28,0% (р<0,05).

Применение этоксидола способствовало также реализации мембранопротекторного эффекта и в тканевых структурах почек.

Препарат показал выраженный энтеропротекторный эффект, что проявилось уменьшением детергентных липидов в ткани кишечника относительно контроля: СЖК - на 13,9-24,7% (р<0,05), ЛФЛ - на 14,8-41,1% (р<0,05). Содержание продуктов ПОЛ уменьшалось относительно

13

контрольного: ДК - на 22,2-48,7% (р<0,05), ТК - на 60,0% (р<0,05), МДА - на 12,6-30,2% (р<0,05), активность ФЛА2 была ниже контроля на 24,8-42,9% (р<0,05). Применение препарата привело к некоторому уменьшению выраженности гипоксии тканей кишечника при остром панкреатите.

Таким образом, применение этоксидола в терапии острого панкреатита в значительной степени уменьшает содержание детергентных липидов в органе поражения, органах-мишенях и плазме крови. Важнейшим механизмом органопротекторного действия препарата является его способность купировать чрезмерную активность процессов ПОЛ и фосфолипазных систем в тканевых структурах поджелудочной железы, печени, почек, кишечника и в плазме крови, что стабилизирует состав фосфолипидного бислоя мембран клеток указанных органов и тканей.

В третьей экспериментальной группе применяли ремаксол, обладающий за счет содержания в нем янтарной кислоты антигипоксической активностью. При этом относительно контроля отмечалось повышение в плазме крови ОКА, ЭКА и РСА на 11,9-27,2%, 8,2-62,2%, 6,9-26,9% (р<0,05) соответственно, и снижение показателей ИТ, МСМ (254нм), МСМ (280нм) на 21,1-69,8%, 15,4-19,7% и 22,0% (р<0,05) соответственно, что свидетельствовало о положительном эффекте препарата в коррекции эндогенной интоксикации, однако максимальное действие препарата проявилось лишь в конечные сроки эксперимента.

Ремаксол проявил мембранопротекторный эффект в отношении поджелудочной железы, что подтверждалось уменьшением относительно контроля СЖК на 12,5-28,2% (р<0,05), ЛФЛ - на 17,4-32,8% (р<0,05), первичных продуктов ПОЛ - на 12,8-23,2% (р<0,05), вторичных - на 16,926,1% (р<0,05), активности ФЛА2 - на 2,1-11,3% (р<0,05). Препарат способствовал значительному уменьшению маркеров гипоксии в ткани железы. Уровень молочной кислоты снижался относительно контрольного на 10,014

33,0% (р<0,05), пирувата - на 22,3-27,4% (р<0,05), индекс гипоксии - на 5,114,8% (р<0,05).

Ремаксол в коррекции дислипидных нарушений функциональной активности печени оказался менее эффективным, чем этоксидол. Уровень СЖК превосходил исходный на 47,3-157,6%, и в целом был несколько ниже контрольного, но статистически не значимо. Содержание ЛФЛ на 19,4-28,5% (р<0,05) было ниже контрольного. Уровень ДК, ТК, МДА и активность ФЛА2 были ниже контрольных значений на 11,1-23,0% (р<0,05), 16,1-21,2% (р<0,05), 19,4-29,5% (р<0,05) и 14,1-53,1% (р<0,05) соответственно.

Особо следует отметить высокий антигипоксантный эффект ремаксола. Его применение в терапии эндотоксикоза способствовало коррекции гипоксии в ткани печени, причем положительный эффект регистрировался с первых суток применения препарата и выражался в снижении уровней лактата и пирувата в ткани печени на 28,3-57,0% и 29,8-38,5 % (р<0,05) соответственно, а индекса гипоксии - на 11,7-0,2% (р<0,05) (рис.3).

Лактат(к) Лактат(о) ПВК(к) ПВК(о) ИГ(к) ЕЯ норма в 1-е сутки и 3-й сутки НБ-е сутки

ИГ(о)

Рис.3. Показатели гипоксии в ткани печени при экспериментальном панкреатите на фоне применения ремаксола

Ремаксол проявил мембранопротектерный эффект в отношении почек, в том числе за счет уменьшения выраженности гипоксии в ее тканевых структурах.

Таким образом, применение ремаксола в терапии острого панкреатита, по сравнению с этоксидолом, в меньшей степени уменьшает содержание детергентных липидов в органе поражения, органах-мишенях и плазме крови, и в меньшей степени купирует чрезмерную активность процессов ПОЛ и фосфолипазных систем. Более значимый лучший эффект данный препарат оказывает в коррекции явлений гипоксии в указанных органах.

Животным четвертой экспериментальной группы проводилась комбинированная терапия этоксидолом и ремаксолом. Результаты эксперимента показали большую эффективность данной терапии в коррекции эндогенной интоксикации при остром панкреатите с первых суток их применения. Содержание ОКА, ЭКА, и РСА достоверно превосходило контроль во все сроки на 8,2-42,9%, 19,6-86,3% и 11,1-30,0% соответственно. Уровень ИТ, МСМ (254нм) и МСМ (280 нм) во все сроки опыта был достоверно ниже контрольного на 34,4-76,7%, 26,7-36,6% и 15,6-28,5% соответственно (рис.4).

в корма и 1-е сутки Ы 3-й сутки в 5-е сутки

Рис. 4. Показатели эндогенной интоксикации в плазме крови при остром панкреатите на фоне комбинированного применения этоксидола и ремаксола

На фоне комбинированного применения препаратов отмечалась коррекция дислипидных явлений в плазме крови, что свидетельствовало о высокой липидрегулирующей активности: уровень СЖК снизился относительно контроля на 24,5-66,8% (р<0,05), а ЛФЛ - на 9,7-49,8% (р<0,05).

Кроме того, данная терапия способствовала снижению интенсивности процессов ПОЛ в плазме крови относительно данных контрольной группы: ДК снижался на 23,2-65,5% (р<0,05), ТК - на 21,6-57,2% (р<0,05), МДА - на 22,856,4% (р<0,05). Снизилась и активность ФЛА2 относительно контроля на 33,366,5% (р<0,05). Комбинированная терапия способствовала выраженному снижению гипоксии в плазме крови уже с первых суток. Уровень молочной кислоты был ниже контрольного на 16,0-56,0% (р<0,05), пирувата - на 46,850,6% (р<0,05), индекса гипоксии - на 3,4-12,2% (р<0,05).

Было установлено, что применение этоксидола совместно с ремаксолом в терапии острого панкреатита оказывало значительное положительное действие на липидный спектр тканевых структур поджелудочной железы, причем существенный эффект выявлен уже с первых суток лечения.

Комбинированная терапия показала также выраженный гепатопротектерньш эффект, который проявился в восстановлении липидного состава ткани печени на мембранном уровне. Уровень СЖК был ниже контрольного на 26,6-33,6% (р<0,05), ЛФЛ - на 27,0-62,7% (р<0,05), ДК, ТК, МДА и активность ФЛА2 - на 36,2-50,0% (р<0,05), 29,0-35,1% (р<0,05), 26,550,0% (р<0,05) и 24,4-65,6% (р<0,05) соответственно.

Сочетанное применение препаратов способствовало коррекции гипоксии в ткани печени, причем положительный эффект регистрировался с первых суток и выражался в снижении уровней лактата и пирувата в ткани печени на 32,5-59,9% и 38,3-41,0 % (р<0,05) соответственно, а индекса гипоксии - на 14,532,1% (р<0,05), причем к пятым суткам данные показатели были сравнимы с исходными.

Использование комбинации этоксидола и ремаксола способствовало реализации мембранопротекторного эффекта и в тканевых структурах почек, что проявилось в предупреждении развития в них выраженных дислипидных явлений. Так, уровень СЖК и ЛФЛ относительно контроля снизился на 20,937,4% (р<0,05) и 31,8-80,8% (р<0,05) (рис.5), а первичные и вторичные

17

продукты ПОЛ снизились относительно контроля на 45,1-54,3% (р<0,05) и 37,149,2% (р<0,05). Активность ФЛА2была ниже контроля на 23,6-47,2% (р<0,05).

1100 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0

Рис. 5. Состав лизофосфолипидов в ткани почек при остром панкреатите на фоне комбинированного применения этоксидола и ремаксола

Наблюдалось также значительное уменьшение маркеров гипоксии в ткани почек. Уровень молочной кислоты снижался относительно контроля на 20,5-58,7% (р<0,05), пирувата - на 14,3-39,9% (р<0,05), индекс гипоксии - на 7,4-37,6% (р<0,05). Кроме того, препараты проявили выраженный энтеропротектерный эффект, регистрируемый уменьшением детергентных липидов в ткани кишечника относительно контроля: СЖК на 24,5-31,9(р<0,05), ЛФЛ - на 24,4-51,7% (р<0,05). Содержание продуктов ПОЛ уменьшалось относительно контроля: ДК на 30,6-45,2% (р<0,05), ТК - на 27,8-50,0% (р<0,05), МДА - на 12,2-38,2% (р<0,05), активность ФЛА2- на 6,6-23.0% (р<0,05).

Наибольшую эффективность комбинация препаратов проявила в коррекции гипоксии в ткани кишки. Содержание лактата и пирувата, а, как следствие, коэффициента гипоксии, снижалось относительно контрольного на 25,5-51,7% (р<0,05), 27,4-42,7% (р<0,05) и 15,6-20,8% (р<0,05) соответственно.

Таким образом, применение комбинации этоксидол+ремаксол в терапии острого панкреатита приводит к уменьшению содержания детергентных липидов, купирует чрезмерную активность процессов ПОЛ и фосфолипазных систем и снижает явления гипоксии в органе поражения, органах-мишенях и

аввЛФЛ(к) ЛФЛ(О)

плазме крови, что в значительной степени уменьшает выраженность эндотоксикоза.

ВЫВОДЫ

1. При остром панкреатите между выраженностью эндогенной интоксикации и уровнем липидов, обладающих детергентным действием тканевых структур органа поражения поджелудочной железой и органов-мишеней печени, почек и кишечника существует тесная корреляционная зависимость (1^0,73-1,0).

2. Применение этоксидола в условиях острого экспериментального панкреатита приводит к существенному снижении в плазме крови уровня токсических продуктов и сопровождается уменьшением образования в исследованных тканевых структурах органа поражения и органов мишеней, а также в плазме крови фракций липидов, обладающих детергентным действием.

3. Липидрегулирующий эффект этоксидола обусловлен не только его способностью снижать (на 21,6-54,7 %) интенсивность процессов ПОЛ в тканевых структурах исследованных органов, но и уменьшать (на 12,1-66,5 %) активность ФЛА2.

4. При комбинированном применении антиоксиданта этоксидола и антигипоксанта ремаксола при остром панкреатите отмечается наибольший темп восстановления детоксикационной способности организма: уровень токсических продуктов гидрофильной природы уменьшается на 26,6-36,3 %, гидрофобных - на 15,6-28,5 %).

5. При комбинированном использовании этоксидола и ремаксола отмечается более значительное и раннее восстановление липидного метаболизма в тканевых структурах исследованных органов (уровень лизоформ фосфолипидов в тканевых структурах поджелудочной железы уменьшается на 13,1- 67,2 %, в печени - на 23,0 - 62,7% 17, в почках - на 31,8 - 80,2%, в кишечнике - на 24,6 -51,7 %).

6. В основе более значимого фармакологического эффекта комбинации этоксидола и ремаксола лежит способность препаратов не только снижать активность липидмодифицирующих факторов, но и уменьшать явления гипоксии в тканевых структурах органа поражения на 11,3-16,5% и органов-мишеней печени (на 13,5-32,1 %), почек (на 7,4-37,6 %) и кишечника (на 15,620,8 %).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Использование антиоксиданта этоксидола и антигипоксанта ремаксола, а также их комбинации повышает детоксикационную способность организма при остром панкреатите. Полученные данные являются основанием для проведения клинических исследований этих препаратов и их комбинации при панкреатогенном эндотоксикозе.

С целью повышения детоксикационной способности организма при остром панкреатите традиционную терапию следует пополнять лекарственными средствами, обладающими антиоксидантной и антигипоксантной активностью.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Быханова О.Н. Патогенетический подход в коррекции энтералыюн недостаточности / А.П. Власов, Н.Д. Бунятяи, О.Н. Быханова, В.А. Шибитов, П.А. Власов, С.Г. Анаскин // Журнал Клиническая фармакология и терапия. -2012. -№2. -С. 79-82.

2. Коррекция синдрома системного воспалительного ответа при хирургическом эндотоксикозе / Власов А.П., Бунятян Н.Д., Григорьева Т.И., Быханова О.Н., Анаскнн С.Г., Рахметуллова Г.Р., Хаирова O.A. // Журнал «Фармация». -2012. -№ 5. -С. 44-48.

3. Восстановление детоксикационной способности организма при эндотоксикозе на основе антиоксидантной терапии И Власов А.П., Бунятян Н.Д., Быханова О.Н., Григорьева Т.И., Шибитов В.А., Анаскнн С.Г. // Журнал Клиническая фармакология и терапия. -2013. -№. 1. -С. 51-54.

4. Быханова O.II. Метаболическая терапия в предупреждении поражений токсического характера/ Шибитов В.А., Васильев В.В., Матвеева М.В., Рыжкова O.A., Быханова О.Н. // Актуальные проблемы медицинской науки и образования. Труды 111 межрегиональной научной конференции. Пенза: Изд. ПГУ.-2011.-С. 197-199.

5. Быханова О.Н. Антиоксиданты и антигипоксанты в коррекции гемостатических расстройств / Васильев В.В., Матвеева М.В., Быханова О.Н., Кормишкин А.Е., Рыжкова O.A. // Актуальные проблемы медицинской науки и образования. Труды III межрегиональной научной конференции. Пенза: Изд. ПГУ.-2011.-С. 157-158.

6. Быханова О.Н. Модуляция функционально-метаболического состояния клеток крови при эндогенной интоксикации / А.Е. Кормишкин, В.В. Васильев, М.В. Матвеева, O.A. Рыжкова, М.В. Пьянов, О.Н. Быханова // Медицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте: материалы ХУнаучной конференции молодых ученых медицинского института Мордовского государственного университета. Вып. 14. Саранск: ООО «ПРО-Движение». -2011. -С. 79-81.

7. Быханова О.Н. Повышение детоксикационной способности организма при эндогенной интоксикации / Кузнецова О.М., Власова В.П., Матвеева М.В., Быханова О.Н., Гашимова С.К., Рыжкова O.A. // Медико-физиологические проблемы экологии человека: Материалы IV Всероссийской конференции с международным участием. Ульяновск: УлГУ. -2011. -С. 131132.

8. Быханова О.Н. Коррекция гемостатических расстройств при эндогенной интоксикации / Власов А.П., Шибитов В.А., Рыжкова O.A., Быханова О.Н., Кормишкин А.Е. // Актуальные вопросы неотложной и восстановительной хирургии: сборник научно-практических работ. -Красноярск. -2011. -С. 81 -82.

9. Быханова О.Н. Коррекция системных поражений при эндотоксикозе / Матвеева М.В., Шибитов В.А., Быханова О.Н., Рыжкова O.A., Гашимова С.К. // Молодежь и наука: Модернизация и инновационное развитие страны. Материалы научно-практической конференции. -Пенза. -2011. -4.2. -С. 214216.

10. Быханова O.II. Повышение детоксикационной способности организма при эндотоксикозе / Власова Т.Н., Гашимова С.К., Васильев В.В., Матвеева М.В., Рыжкова O.A., Быханова О.Н. // Актуальные вопросы неотложной хирургии. Материалы выездного пленума Проблемной комиссии «Неотложная хирургия» и Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 65-летию научного хирургического общества и 20-летию Ассоциации врачей хирургического профиля на Кавказских Минеральных Водах. - Пятигорск. -2011. -С. 187-188.

11. Быханова О.Н. Гепатопротекторное действие метаболической терапии при хирургическом эндотоксикозе / Анаскин С.Г., Зеленцов П.В., Потянова И.В., Ярусова В.В., Быханова О.Н. // Экологическая физиология и медицина : наука, образование, здоровье населения: материалы Всероссийской конференции с международным цучастием. - Ульяновск: УлГУ. -2012. -С. 7-9.

12. Быханова О.Н. Повышение детоксикационной способности организма при эндотоксикозе / О.Н. Быханова, Г.Р. Рахметуллова, С.К. Гашимова, М.В. Волкова // Социально-гуманитарные и естественно-научные исследования: теория и практика взаимодействия: межвузовский сборник научных трудов. Вып. 3. -Саранск. -2012. -С.317-319.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

дк- Диеновые коньюгаты

ИГ- Индекс гипоксии

ИТ- Индекс токсичности

ЛФЛ- Лизофосфолипиды

МДА- Малоновый диальдегид

МСМ- Молекулы средней массы

ОКА- Общая концентрация альбумина

ПВК- Пируват

ПОЛ- Перекисное окисление липидов

РСА- Резерв связывания альбумина

СЖК- Свободные жирные кислоты

СФЛ- Суммарные фосфолипиды

тк- Триеновые коньюгаты

фла2- Фосфолипаза А2

ЭКА- Эффективная концентрация альбумина

Подписано в печать 11.09.2013г.

Усл.п. л. - 1.0 Заказ №15669

Тираж: ЮОэкз.

Копицентр «ЧЕРТЕЖ.ру» ИНН 7701723201 107023, Москва, ул.Б.Семеновская 11, стр.12 (495) 542-7389 www.chertez.ru