Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Медикаментозная коррекция доклинических нарушений диастолической функции левого желудочка у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертонией

На правах рукописи

003459982

Сокарева Екатерина Владимировна

" Медикаментозная коррекция доклинических нарушений диастолической функции левого желудочка у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертонией "

14.00.03 - Эндокринология 14.00.06 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 3 ЯН В 2ио9

Москва-2009

003459982

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Российской медицинской академии последипломного образования»

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:

доктор медицинских наук, профессор Амстов Александр Сергеевич доктор медицинских наук, профессор Гиляревский Сергей Руджерович

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор Петунина Нина Александровна доктор медицинских наук, профессор Чазова Ирина Евгеньевна

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава»

Защита состоится: « 22 » января 2009 г. в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.071.05 при ГОУ ДПО «Российской медицинской академии последипломного образования Росздрава» по адресу: 123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО «РМАПО Росздрава» по адресу: 125445, г. Москва, ул. Беломорская, 19.

Автореферат разослан « 22 » декабря 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Чудных С.М.

Список сокращений

СД - сахарный диабет

АГ - артериальная гипертония

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

САД - систолическое артериальное давление

ДАД - диастолическое артериальное давление

ЧСС - частота сердечных сокращений

ИМТ - индекс массы тела

МАУ - микроальбуминурия

ОХ - общий холестерин

ТГ - триглицериды

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

НЬА1с - гликозилированиый гемоглобин

ЭхоКГ - эхокардиография

ТДВ - тканевая донплеровская визуализация

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ДДЛЖ - диастолическая дисфункция левого желудочка

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

ФВ - фракция выброса

УО - ударный объем

КДР ЛЖ - конечный диастолический размер левого желудочка

КСР ЛЖ - конечный систолический размер левого желудочка

ЛП - левое предсердие

ГОК - правый желудочек

КДО - конечный диастолический объем

ШСДО - индекс конечного диастолического объема

КСО - конечный систолический объем

ИКСО - индекс конечного систолического объема

МЖП - межжелудочковая перегородка

ЗСЛЖ - задняя стенка левого желудочка

1У11Т - время изометрического расслабления

ОТ- время замедления пика Е

Е - пик скорости раннего диастолического наполнения А - пик скорости систолы предсердий

Еу - пик скорости раннего диастолического наполнения на фоне выполнения пробы Вальсальвы

Ау - пик скорости систолы предсердий на фоне выполнения пробы Вальсальвы СК - скорость кольца митрального клапана МК - митральный клапан

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Риск развития сердечно-сосудистых осложнений при сахарном диабете 2 типа (СД 2 типа) сравним с таковым при ишемической болезни сердца к артериальной гипертонии, вследствие чего СД 2 типа отнесен Американской кардиологической ассоциацией к сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ). СД 2 типа стал кардиологической проблемой. Особое место занимает проблема сердечной недостаточности (СН) у больных СД 2 типа. По данным Фремингемского исследования СН встречается в 4 раза чаще у мужчин и в 8 раз чаще у женщин с СД 2 типа в возрасте до 65 лет, чем в общей популяции (Kannel W.B., McGee D.L., 1979). Ежегодно СН развивается у 3,3% больных СД 2 типа, не имевших признаков СН изначально (Nichols G.A., Hillier Т.А., et al, 2001). С другой стороны, наличие СН считается независимым фактором риска развития СД. В течение 3-летнего наблюдения пациентов с СН сахарный диабет развивался у 29% больных в сравнении с 18% лиц из группы контроля без СН (Amato L., Paolisso G., et al, 1997). Подсчитано, что больные СД составляют 25 % всех пациентов, зарегистрированных в крупных клинических испытаниях, оценивающих лечение СН. Хорошо известен прогноз больных СД 2 типа и СН. В исследованиях SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction) и RESOLVD (Randomized Evaluation for Strategies of Left Ventricular Dysfunction) диабет был независимым фактором риска смерти. В DIGAM1 СН оказалась наиболее частой причиной летального исхода среди больных СД 2 типа, перенесших инфаркт миокарда, составив 66% смертельных случаев в год.

Сердечная недостаточность у больных СД развивается не только в результате прогрессировали ССЗ, но также вследствие специфического поражения мышцы сердца - диабетической кардиомиопатии. Нарушения функции сердца при развитии диабетической кардиомиопатии заключаются в систолической и диастолической дисфункции левого желудочка (ЛЖ). Самым рашпш проявлением диабетической кардиомиопаткк считается диастолическая дисфункции ЛЖ без клинических проявлений недостаточности кровообращения (Fang Z. Y., Prins J. В., et al, 2004). По некоторым данным, распространенность бессимптомной диастолической дисфункции левого желудочка (ДЦЛЖ) у пациентов с СД 2 типа достигает 75% (Boyer J.K., Thanigaraj S, et al, 2004). Сочетание СД 2

J

типа и артериальной гипертонии (АГ) повышает риск развития макро- и микрососудистых осложнений СД, а также увеличивает частоту выявления признаков ДДЛЖ у больных СД 2 типа. Подавляющее большинство больных СД 2 типа имеют повышенное артериальное давление (АД), поэтому, с практической точки зрения, представляется интересным изучение распространенности нарушений диастолической функции ЛЖ у этой категории больных, а также изучение взаимосвязей ДДЛЖ с факторами риска развития осложнений ССЗ и патогенетическими факторами развития СН, в частности, с микроальбуминурией. Известно, что микроальбуминурия (МАУ) является независимым фактором риска развития осложнений ССЗ, а также, по некоторым данным, может служить маркером ДДЛЖ (Bell D.S.H., 2003).

Высокий риск развития СН и осложнений ССЗ у больных СД 2 типа и АГ, имеющих бессимптомные нарушения диастолической функции ЛЖ, обосновывают необходимость профилактики этих состояний у данной категории больных. Своевременно назначенная больным с бессимптомной стадией СН терапия может предотвратить или замедлить развитие сердечной декомпенсации. На сегодняшний день не разработаны единые алгоритмы ведения пациентов с нарушениями диастолической функции, а также не изучены возможности коррекции ранних нарушепий функции левого желудочка у больных СД 2 типа. Учитывая фармакологические свойства ß-блокаторов и ингибиторов АПФ, представляет интерес изучение воздействия карведилола в сравнении с фозшю-прилом на ранние нарушения функции ЛЖ у больных СД 2 типа и АГ. Изучение взаимосвязи патогенетических факторов развития СН, факторов риска осложнений ССЗ и изменения диастолической функции ЛЖ на фоне лечения позволит выделить факторы, модуляция которых наиболее зпачима для улучшения диастолической функции ЛЖ.

Цель исследования:

Изучить функцию левого желудочка у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертонией и оценить эффективность коррекции ранних нарушений функции левого желудочка у данной категории больных.

Задачи исследования:

1. Оценить функцию ЛЖ у больных СД 2 типа и АГ и распространенность ранних нарушений функции ЛЖ.

2. Оцепить взаимосвязь ранних нарушений функции ЛЖ с патогенетическими факторами развития СН и факторами риска ССЗ.

3. Оценить эффективность коррекции ранних нарушений функции ЛЖ карведкло-лом или фозиноприлом.

4. Срашшть эффективность коррекции ранних нарушений функции ЛЖ карведнло-лом или фозиноприлом.

5. Определить факторы, влияющие на эффективность коррекции ранних нарушений функции ЛЖ.

6. Оценить функциональное состояние точек и изменение углеводного и липидного обмена на фоне лечения карведилолом или фозиноприлом.

Основные положения, выиосимме па защиту.

1. Большинство больных с СД 2 типа и АГ имеют бессимптомные нарушения диа-столической функции ЛЖ, характеризующиеся изменением трансмитралъяогс кровотока по данным тканевой доплеровской визуализации.

2. На развитие диастолической дисфупкции ЛЖ у больных СД 2 типа и АГ оказывают воздействие длительность СД 2 типа и наличие микрососудистых осложнений, а также уровень АД и МАУ.

3. На фоне лечения приблизительно у трети больных наблюдается нормализация а у такого же числа больных - улучшение показателей диастолической функции ЛЖ по данным ТДВ. Терапия карведилолом оказалась не менее эффективна, чем терапия фозиноприлом.

4. Улучшение диастолической функции ЛЖ сопровождается улучшением функционального состояния почек, что проявляется снижением уровня экскреции альбумина. Терапия карведилолом, так же, как и терапия фозиноприлом не ок&зкв£-?г отрицательного воздействия на углеводный и липидный обмен.

Научная новизна.

В настоящем исследовании впервые проведено изучение влияния патогенетаче-ских факторов и факторов риска развития осложнений ССЗ на распространенность и выраженность признаков диастолической дисфункции ЛЖ у больных СД 2 типа и АГ.

Установлено, что 85% больных СД 2 и АГ имеют Эхо-КГ признаки нарушения диастолической функции ЛЖ без клинических проявлений недостаточности кровообращения.

*

Выявлена взаимосвязь выраженности показателей ДДЛЖ с длительностью СД 2 типа и наличием микрососудистых осложнений, а также уровнем АД и выраженностью МАУ.

Впервые проводилась оценка эффективности воздействия терапии карведилолом или фозиноприлом на ДЦЛЖ. Продемонстрирована возможность коррекции ранних нарушений функции ЛЖ с помощью карведилола или фозиноприла, а также показана равная эффективность воздействия этих препаратов на параметры диастолической функции ЛЖ.

Установлена зависимость результата лечения от длительности СД 2 типа и уровня МАУ, а также от дозы применяемого ИАПФ, а также отсутствие влияния динамики гле-козилированяого гемоглобина, исходного уровня АД и стадии нарушения диастолической функции ЛЖ на эффективность коррекции ДДЛЖ. Обнаружена взаимосвязь степени улучшения диастолической функции ЛЖ с исходным значением МАУ и ММЛЖ, а также с динамикой МАУ, АД и ММЛЖ на фоне лечения.

Показана значимость снижения уровня экскреции альбумина для улучшения диастолической функции ЛЖ. Продемонстрирована равная эффективность воздействия карведилола и фозиноприла на выраженность МАУ.

Практическая значимость.

В исследовании изучена распространенность нарушений диастолической функции ЛЖ у данной категории больных, а также взаимосвязь выявленных нарушений с патогенетическими факторами и факторами риска развития осложнений ССЗ, что способствует углублению представлений о патологии сердца при сахарном диабете. Продемонстрирована возможность широкого использования метода тканевой доплеровской визуализации для оценки функции ЛЖ у больных СД 2 типа и АГ.

Проведена оценка эффективности коррекции диастолической дисфункции ЛЖ с помощью препаратов из группы р-блокаторв (карведилол) или ингибиторов АПФ (фозн-ноприл). Показана равная эффективность воздействия этих препаратов на параметры диастолической функции ЛЖ у больных СД 2 типа и АГ. Полученпые результаты могут служить предпосылкой для более широкого использования карведилола для предотвращения развития СН и профилактики неблагоприятных сердечно—сосудистых событий у больных СД 2 типа и АГ.

Большое научно-практическое значение имеет наличие взаимосвязей улучшения диастолической функцией ЛЖ с патогенетическими факторами и факторами риска ос-

ложнешш ССЗ. Покачана важность контроля АД и МАУ для нормализации диастолтгче-ской функции ЛЖ. Подчеркнута необходимость коррекции микроальбумшгураи для предотвращения развития ДДЛЖ у больных СД 2 типа и АГ.

Таким образом, результаты исследования обосновывают необходимость активного превентивного лечения ранних нарушений функции ЛЖ и демонстрируют равную эффективность карведилола и фозиноприла для коррекции признаков ДДЛЖ у больных СД 2 типа и АГ.

Связь работы с научными программами, плачами, темами.

Диссертационная работа выполнена в рамках отраслевой научно-исследовательской программы « Последипломное образование медицинских кадров» ГОУ ДПО "Российской медицинской академии последипломного образования» Росздра-ва (государственная регистрация № 01200216501).

Личный вклад соискателя.

Автор лично участвовала в отборе больных для клипического исследования, проводила клинический осмотр пациентов, принимала активное участие в лабораторно-инструментальном обследовании. Согласно полученным данным определяла лечебную тактику, осуществляла динамическое набшодеше и контроль эффективности лечения. Самостоятельно проводила статистическую обработку результатов и интерпретацию полученных данных.

Внедрение результатов работы.

Результаты настоящего исследования внедрены в практику работы эндокринологических и кардиологических отделений НУЗ ЦКБ №1 «ОАО РЖД» (г. Москва). Материалы работы включены в программу практических занятий и лекционный курс для обучения врачей в рамках последипломного образования на кафедре эндокринологии и диабетологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава. Публикации по теме диссстапии.

По материалам диссертации опубликовано 15 научных работ.

Апробация диссертации.

Результаты диссертационного исследования представлены в виде докладов на Всероссийской конференции молодых эндокринологов (Москва, май 2006г.) и I Международной конференции по изучению диабета EASD (Санкт-Петербург, апрель 2007г.).

Апробация диссертации состоялась на совместной конференции кафедры эндокринологии и диабетологии и кафедры клинической фармакологии и терапии ГОУ ДПО «РМ$ПО Росздрава» и врачей эндокринологических и кардиологических отделений НУЗ Центральной клинической больницы №1 ОАО «РЖД» 01.04.2008 года.

Объем и структура диссертадип.

Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, двух глав изложения результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографии. Библиографический указатель включает 253 источника (21 отечественный и 232 иностранных). Диссертация иллюстрировала 35 таблицами и 31 рисунком.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

Для выполнения поставленных задач было обследовано 60 пациентов с СД 2 типа и артериальной гипертонией без клинически явных заболеваний сердца или недостаточности кровообращения. Средний возраст пациентов соответствовал 56±7 лет, длительность СД 2 типа - 4,8±3,9г„ длительность АГ - 10,0±6,6г. Все пациепты имели избыточную массу тела (НМТ в среднем составил 34,3±б,7) и повышенное офисное АД: САД -153,5+11,5 мм рт. ст., ДАД - 94,7±5,5 мм рт. ст. Микроальбуминурия отмечалась у 64,7% больных, средний уровень экскреции альбумина составил 28,5±11,0 мг/л. Уровень глйкозилированного гемоглобина был повышен у 83,4% больных, уровень глюкозы крови натощак - у 88,1%. Средний уровень HbAlc соответствовал 7,3+1,2%, гликемии натощак - 7,2+1,7ммоль/л, ОХ - 6,2+1,5 моль/л, ТГ - 2,7±1,8 моль/л, что свидетельствует о неудовлетворительной компенсации диабета (European Diabetes Policy Group, 1999г.). Все больные получали терапию пероральными сахароснижающими средствами: 13% находились на монотерапии препаратами сульфонилмочевины, 16% принимали метформин, 63% получали комбинированную терапию, препараты из группы тиазоли-дищщонов получали 5% пациентов. Дозы принимаемых ПССП корректировались в начале исследования и были неизменны в течение всего периода наблюдения. У 74% пациентов имелись поздние осложнения сахарного диабета: 41% больных имели ретинола-

тшо, столько же - полинейропатию, 44% - нефропатию. По уровню АД больные распределялись следующим образом: 60% пациентов страдали артериальной гипертонией 1 степени, 40% - АГ 2 степени (Российские рекомендации ВНОК, 2004г.). 64% больных получали гипотензивную терапию, их них 26% принимали диуретики, 21% - антагонисты Са2+ каналов, столько же непостоянно принимали ß-блокаторы, 44% больных эпизодически принимали ИАПФ. Из сопутствующих заболеваний чаще всего (36 % пациентов) встречалась ишемическая болезнь сердца. На ЭКГ отсутствовали признаки ишемии миокарда или крупные очаговые изменения, свидетельствующие о перенесенном инфаркте миокарда. У 21% больных обнаружилась патология щитовидпой железы (узловой зоб или послеоперационный гипотиреоз), 10% больных страдали желчнокаменной болезнью, столько же больных имели хронический гастрит, у 8% пациентов имелась язвенная болезнь, у 5% - пиелонефрит.

Всем пациентам в начале и по окончании периода наблюдения проводился клинический осмотр, измерялся вес, рост, уровень АД и ЧСС, уровень гликемии натощак, НвА1с, микроальбуминурии, выполнялся биохимический анализ крови с определением общего холестерина, триглицеридов, ЛПНП, ACT, АЛТ, креатинина, калия, проводились электрокардиографическое и охокардиографическое исследование с выполнением пробы Вальсальвы и тканевой допплеровской визуализацией. Артериальное давление определяли как среднее трех измерений АД ртутным сфигмоманометром на обеих руках в положении сидя. Концентрацию глюкозы в капиллярной крови определяли глюкозоокси-дазным методом натощак. Уровень гликозилировашгого гемоглобина определяли методом жидкостной катионнообменной хроматографии под низким давлением на автоматическом анализаторе Diastat («Bio-Rad», США). Содержание общего холестерина и триглицеридов определяли в сыворотке крови патощак на анализаторе Metrolab2300 (France). Концентрацию липопротеидов низкой плотности определяли расчетным методом по формуле W. Friedwald. Для определения микроальбуминурии (МАУ) использовались тест-полоски Микраль-тест («Roche», Германия). Исследовалась утренняя порция мочи трижды, тест на МАУ считался положительным при наличии альбумина в двух порциях. Для исключения ложноположительных результатов в день сбора мочи пациентам рекомендовалось исключить высокобелковую диету, избегать тяжелых физических нагрузок.

Эхокардиографическое исследование проводилось на аппарате Aspen («Acusón», США) датчиком 3,25 МГц в М-модальном и двухмерном режимах в стандартных эхо-графических позициях с использованием импульсной и постоянноволновой доплерогра-фии и цветного доплеровского картирования. В условиях М-режима измеряли конечный

диастолический и систолический размеры ЛЖ, размеры правого желудочка и левого предсердия, толщину межжелудочковой перегородки и задней стенки ЛЖ. Объемы ЛЖ определяли по методике Simpson на основании анализа изображения ЛЖ в 4-х камерной позиции в двухмерном режиме. Фракцию выбросы вычисляли по формуле:

ФВ = (КДО -КСО/КДО) X 100% Массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ) рассчитывали в М-режиме по формуле R.Devereux и критериям Penn:

ММЛЖ (г)=1,04 ((КДР ЛЖ+Тмжп+Тзслж)3 - (КДР ЛЖ)3) - 13,6 Индексы ММЛЖ, КДО и КСО вычисляли с помощью номограммы De Bois. За гипертрофию ЛЖ (ГЛЖ) принимали ИММЛЖ более 110 г/м2 у женщин и более 134 г/м2 /мужчин.

Оценка диастолической функции проводилась в режиме импульсного допплера из верхушечной четырехкамерной позиции. Анализировались следующие скоростные и временные параметры трансмитрального кровотока: максимальная скорость кровотока раннего диастолического наполнения (Е), максимальная скорость кровотока во время предсердной систолы (А), время замедления кровотока раннего диастолического наполнения левого желудочка (DT), время изоволюметрического расслабления (IVRT) и соотношение E/A. Диастолическую дисфункцию устанавливали при увеличении IVRT >160 мс, увеличении DT >220 мс, уменьшении соотношения E/A <1. Для дифференциальной диагностики псевдонормализации трансмитрального кровотока и нормальной диастолической функции проводили пробу Вальсальвы. Пробу считали положительной при уменьшении соотношения E/A более, чем на 40% и восстановлением Е/А<1. Для увеличения точности оценки диастолической функции применялась доплеровская визуализация тканей (ТДВ). Оценивалось движение латеральной и перегородочной стенок фиброзного кольца митрального клапана в начале диастолы. Исследование производилось на ультразвуковом сканере («Toshiba», Япония), датчиком 7,5 МГц в режиме тссаневого импульсного допплера из верхушечной четырехкамерной позиции параллельно току крови. Оценивались пиковая скорость раннего диастолического наполнения (е), пиковая скорость предсердаого диастолического наполнения (а) и их соотношение (е/а). Дпасто-лическую дисфункцию диагностировали при следующих значениях показателей ТДВ: скорость движения перегородочной части кольца митрального клапана (пик е) <8 см/с, скорость движения латеральной части кольца митрального клапана (пик е) <11 см/с, соотношение е/а <1.

Пациенты, имеющие ДДЛЖ, были рандомизированно распределены в группу приема карведилола («Акридилол», Акрихин) в средней суточной дозе 37,5 мг и группу приема фозиноприла («Моноприл», Bristol-Mayers Squibb) в средней суточной дозе 20 мг. Фаза вымывания составила 2 нед, в течение которых больные не принимали ИАПФ и Р-блокаторы. Всем больным была проведена коррекция ПССП и даны рекомендации по диете. Контрольные визиты осуществлялись через 2, 4, 8, 12 и 16 недель, на которых проводился клинический осмотр, измерялся уровень гликемии натощак, фиксировались нежелательные явления и гипогликемии. Длительность наблюдения составила 16 не д.

Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась с помощью пакета прикладных программ Statistika 6. Для оценки достоверности различий использовался t-критерий Стьюдента для рядов с нормальным распределением переменных. В других случаях применялся точный критерий Фишера, на зависящий от характера распределения. Различия считались достоверными при значениях р < 0,05. Зависимость показателей оценивалась методом Спирмана с расчетом коэффициента корреляции. Результаты представлены в виде M±SD, где М - среднее арифметическое, SD - средне-квадратическое отклонение.

Результаты собственных исследований.

1. Диастолическая дисфункция ЛЖ у больных СД 2 типа и АГ.

Пациенты с СД 2 типа и АГ без клинических признаков недостаточности кровообращения характеризовались нормальной систолической функцией миокарда (все болькые имели фракцию выброса более 50%) и нормальной внутрисердечной гемодинамикой. Структурно-функциональные параметры миокарда также соответствовали вормгшдам значениям. Результаты Эхо-КГ обследования пациентов представлены в таблице (таб, 1).

По результатам стандартной ЭхоКГ нарушение диастолической функции левого желудочка было выявлено у 52% больных. При использовании стандартной ЭхоКГ в сочетании с пробой Вальсальвы признаки ДДЛЖ выявлялись у 68% больных. Таким образом выявлялись пациенты с. более тяжелой стадией ДДЛЖ, у которых на удалось обнаружить нарушение диастолической функции ЛЖ при обследовании с помощью стандартной ЭхоКГ. Наиболее чувствительным методом стала тканевая допплеровская визуализация: распространенность ДДЛЖ по данным этого метода исследования достигла 85% (51 человек) среди больных СД 2 типа и АГ. Распространенность ДДЛЖ у больных СД 2 типа и АГ по данным разных методов исследования продемонстрирована н? рк-сунке (рис. 1).

Таблица 1. Результаты Эхо-КГ.

Показатель Значение

КДР, см 4,63+0,5

КСР, см 2,82±0,6

ДП, см Д,87+0,5 У

ПЖ, см 2,44±0,3

КДО, мл 120,9+28,6

ИКДО 58,9±12,9

КСО, мл 48,4±11,8

ИКСО 23,5±5,3

УО, мл 70,8±22,8

ФВ, % 60,0±5,0

ЗСЛЖ, см 1,2±0,1

МЖП.см 1,22±0,2

ММЛЖ.г 252,3±70,9

иммлж 122,6±31,0

ГУЮГ, мс 108,5±14,6

РТ, мс 201,6±36,6

Е/А 1,03±0,3

ЕУ/АУ 0,84±0,3

СК перегор. МК, пик е, см/с 7,45±0,9

СК перегор. МК, е/а 0,65±0,1

СК латер. МК, пик е, см/с 8,9±1,9

СК латер. МК, е/а 0,77±0,2

Распространенность ДДЛЖ у больных СД и АГ по данным разных методов исследования

В зависимости от степени нарушения диасголической функции пациенты распределялись следующим образом: 68% больных имели нарушение расслабления ЛЖ, у 32% больных обнаруживалась стадия псевдонормализации. Стадия нарушения расслабления устанавливалась при следующих значениях показателей трансмитрального спектра: IVRT > 100 мс, DT > 220 мс, соотношение E/A < 1. Также в группу пациентов с нарушепием расслабления ЛЖ были отнесены больные, у которых признаки диастоличской дисфункции выявлялись только с помощью ТДВ. Стадия псевдонормализации устанавливалась при значениях IVRT < 100 мс, DT < 220 мс, соотношения E/A > 1 и увеличении соотношения Е/А более, чем на 40% от исходного значения при выполнении пробы Вальсалъвы. Стадия рестрикции (IVRT < 70 мс, DT < 160 мс, соотношение Е/А > 2) де была выявлена ни у одного из пациентов.

Сравнительный анализ патогенетических факторов развития сердечной недостаточности и факторов риска осложнений ССЗ в группах пациентов с нормальной и нарушенной диастолической функцией показал, что пациенты с признаками ДДЛЖ отличаются большей длительностью СД 2 типа, наличием микрососудистых осложнений СД 2 типа, более высоким уровнем АД и большей выраженностью МАУ (таб. 2).

Доклинические нарушения диастолической функции ЛЖ у больных СД 2 типа обнаруживаются в момент постановки диагноза диабета. Распространенность ДДЛЖ среди лиц с впервые выявленным СД 2 типа составляет 50%, при этом частота выявления признаков нарушения диастолической функции ЛЖ растет с увеличением стажа СД (рис. 2). Длительность АГ статистически значимо не различалась между подгруппами больных с наличием и отсутствием ДДЛЖ.

Таблица 2. Общая характеристика больных СД 2 типа и АГ с нарушенной и нормальной диастолической функцией ЛЖ.

ДДЛЖ Нормальная ДФЛЖ Сравнение подгрупп, р

Число больных 51 9

Мужчины, % 43 57

Возраст, годы 56,9+6,6 51,9±4,8 р>0,05

Длительность СД, годы 5,2±3,9 2,3+2,2 р<0,05

Длительность АГ, годы 9,8±6,5 12,0+7,6 р>0,05

Наличие микрососудистых осложнений, % 86 29 р<0,05

Наличие ИБС, % 22 14 р>0,05

САД, мм рт.ст. 156,4+11,8 145,0+7,6 р<0,05

ДАД, мм рт.ст. 95,4±5,6 91,4±6,9 р<0,05

ЧСС, уд/мин 76,6±9,0 69,9 ±5,7 р>0,05

ИМТ, кг/м2 34,6±6,8 33,3+7,3 р>0,05

Гликемия тощ., ммоль/л 7,4+1,7 7,2±1,6 р>0,05

НЬА1с, % 7,3±1,0 8,1±1,7 р>0,05

Наличие МАУ, % 70 0

МАУ, мг/л 30±15,9 0 р<0,05

В настоящем исследовании не выявлена какая-либо взаимосвязь гликозилирокан-пого гемоглобина и гликемии натощак с параметрами диастолической функции ЛЖ. Уровень гликозилированного гемоглобина и гликемии натощак статистически значимо не различались между подгруппами больных с нормальной и нарушенной диастоличж-ской функцией ЛЖ. Концентрация глюкозы крови натощак составила 7,4+1,7 ммоль/л у больных с ДЦЛЖ и 7,2±1,6 ммоль/л у пациентов с нормальной диастолической функцией, НЬА1с - 7,3±1,0% и 8,1+1,7% соответственно, р>0,05 для всех сравнений. Также не наблюдалось взаимосвязей признаков ДДЛЖ с показателями липидного обмена - общим холестерином, триглицеридами и ЛПНП.

Распространенность ДДЛЖ в подгруппах больных с разным стажем СД

110

100 90 60

70

60 50 40 30

0

1 г.

2 г.

Зг.

4 г.

5 л.

По результатам настоящего исследования, у пациентов с нарушением диастолической функции ЛЖ значительно чаще выявляются микрососудистые осложнений СД. Распространенность ретинопатии и нефропатии составила 86% у данной категории больных и 29% - у пациентов с нормальной диастолической функцией, р<0,05. Увеличение экскреции альбумина с мочой ассоциируется с увеличением риска сердечнососудистых осложнений как у лиц без СД, так и у больных диабетом. Частично эта ассоциация объясняется взаимосвязью МАУ и параметров диастолической функции ЛЖ. Распространенность МАУ среди больных с признаками ДЦЛЖ достигла 70%, средний уровень экскреции альбумина 30 мг/л, при этом у пациентов с нормальной диастолической функцией МАУ не определялась. Уровень АД оказался статистически значимо выше в подгруппе больных с ДДЛЖ - 156,4±11,8/95,4±5,6 мм рт. ст. в сравнении с подгруппой пациентов с нормальной диастолической функцией - 145,0±7,6/91,4±6,9 мм рт.ст. Индекс массы миокарда ЛЖ был выше в подгруппе больных с ДДЛЖ, однако разница, против ожидания, не достигла уровня статистической значимости (120,6+24,9 vs 108,1±45,7). Разница по распространенности ИБС в подгруппах пациентов с нормальной и нарушенной диастолической функцией ЛЖ также не достигла уровня статистической значимости: 22 и 14% соответственно.

Пациенты с разпыми стадиями ДДЛЖ - нарушением расслабления ЛЖ и псевдонормализацией трансмитрального кровотока - статистически значимо не различались по длительности СД 2 типа и АГ, уровню АД, гликозилированного гемоглобина, гликемии натощак и МАУ, а также по индексу ММЛЖ и наличию микрососудистых осложнений.

is

При проведении корреляционного анализа были выявлены следующие взаимосвязи: отмечена статистически значимая прямая корреляция времени изоволюметрического расслабления с возрастом пациентов: г=0,476, р=0,004. Возраст больных также оказывал влияние на соотношение E/A (г=-0,258, р=0,118) и скорость перегородочной части кольца МК (пик е) (г=-0,469, р=0,077), однако эта зависимость не достигла уровня статистической значимости. Кроме того, выявлена обратная зависимость скорости латеральной части кольца МК (пик е и соотношение е/а) от веса (г=-0,312, р=0,064 и г=-0,317, р=0,131 соответственно) и от ИМТ (г=-0,393, р=0,019 и г=-0,290, р=0,180 соответственно).

Наблюдалась зависимость показателей диастолической функции ЛЖ от длительности СД: стаж СД коррелировал со скоростью латеральной части кольца МК (г=-0,291, р=0,1) и соотношением E/A (г=-0,401, р=0,012). Длительность артериальной гипертонии не влияла на показатели диастолической функции. На показатели диастолической функции оказывал влияние уровень АД: САД коррелировало со скоростью латеральной части кольца МК (г=-0,345, р=0,042) и соотношением E/A (г=-0,245, р=0,109). Отмечена статистически значимая обратная корреляция скорости перегородочной части кольца МК (пик е) от уровня МАУ: г=-0,381, р=0,041. Наблюдалась слабая зависимость этого же показателя от наличия микрососудистых осложнений СД: г=-0,283, р=0,227. Не выявлено каких-либо взаимосвязей между показателями диастолической функции и HbAlc или уровнем гликемии. Также не наблюдалось взаимосвязей между параметрами диастолической функции ЛЖ и уровнем общего холестерина, триглицеридов и ЛПНП.

Выявлен ряд взаимосвязей различных показателей диастолической функции со структурно-функциональными параметрами миокарда по данным ЭхоКГ. Отмечен;, выраженная прямая корреляция времени изоволюметрического расслабления с индексом конечного систолического объема ЛЖ: г=0,525, р=0,037. Также наблюдалась взаимосвязь показателей диастолической функции ЛЖ (по данным ТДВ) с толщиной ЗСЛЖ (г=-0,332, р=0,037), толщиной МЖП (г=-0,259; р=0Д07), массой миокарда ЛЖ (т=-0,289, р=0,071) и индексом массы миокарда ЛЖ (г=-0,252, р=0,138). Кроме того, толщина ЗСЛЖ коррелировала со временем изоволюметрического расслабления (г=0,409, р=0,015) и с соотношением E/A (г=-0,282, р=0,078) по данным стандартной ЭхоКГ.

Í6

2. Влияние терапии карведилолом или фозиноприлом на показатели центральной и виутрисердсчиой гемодинамики, диастолнческую функцию ЛЖ, показатели углеводного и лппидного обмена и МАУ.

Проведено лечение карведилолом (26 чел.) в средней суточной дозе 37,5 мг и фозиноприлом (25 чел.) в средней суточной дозе 20 мг. Через 16 педель терапии у всех больных отмечался хороший гипотензивный эффект: целевого уровня АД 130/80 мм рт. ст. (Российские рекомендации ВНОК, 2004г.) достигли 59,1% больных, получавших карведилол и получавших фозиноприл. В среднем, в группе приема карведилола САД снизилось на 22,3±11,2 мм рт.ст. (14%), ДАД - на 10,9±5,7 мм рт. ст. (11%), в группе приема фозиноприла САД снизилось на 18,25+10,6 (12%), ДАД - на 10,8±7,6 мм рт. ст. (12%), р<0,001 для всех сравнений. 16-недельная терапия карведилолом или фозиноприлом не оказала статистически значимого воздействия на показатели внутрисердечнсй гемодинамики и структурно-функциональные параметры миокарда.

В результате приема карведилола в группе больных с СД 2 типа и АГ, имеющих признаки ДДЛЖ, произошло статистически значимое улучшение диастолической функции. У 40% пациентов показатели диастолической функции левого желудочка по данным ТДВ (скорость перегородочной части кольца МК) пришли к норме через 4 месяца терапии. Тенденция к улучшению диастолической функции наблюдалась у 20% пациентов (пороговый уровень скорости кольца МК 8 см/с не был достигнут). В среднем, скорость перегородочной части кольца МК (пик е) увеличилась с 7,47+0,89 до 8,39±0,82 см/с (на 0,9±1,1 см/с), что составило 10,5%, р<0,01 (рис. 3). Рисунок 3.

Изменение скорости перегородочной части кольца МК (пик е) на фоне лечения карведилолом

до р=0,001 после

Также было выявлено статистически значимое увеличение соотношения е/а, измеренного от перегородочной части кольца МК с 0,65±0,9 до 0,77±0Д (р<0,05). Кроме того, отмечено увеличение скорости латеральной части кольца МК с 8,4±1,5 до 8,97±1,4 (р=0,0бб), однако эти изменения не достигли уровня статистической значимости.

Через 16 недель терапии фозиноприлом диастолическая функция левого желудочка по данным ТДВ (скорость перегородочной части кольца МК) нормализовалась у 25% пациентов. Скорость перегородочной части кольца МК (пик е) у этой группы больных увеличилась с 7,43+0,9 до 8,45+1,4 см/с (на 1,02±1,2 см/с), что составило 13,7%, р < 0,0.1 (рис. 4). У 33% пациентов отмечалась тенденция к улучшению диастолической функции (увеличение скорости движения перегородочной части кольца митрального клапана не достигло порогового значения 8 см/с). Соотношение е/а по результатам измерения тканевым допплером не достигло 1, но была выявлена статистически значимая тенденция к улучшению этого показателя: наблюдалось увеличение скорости перегородочной части кольца МК (е/а) с 0,67+0,2 до 0,81±0,2 (р < 0,05). Рисунок 4.

Изменение скорости перегородочной части кольца МК (пик е) на фоне лечения фозиноприлом

до р=0,002 после

Прием карведилола, так же, как и фозиноприла, не оказал статистически значимого воздействия на показатели трансмитрального кровотока по данным импульсного допплера.

Проведено сравнение эффективности воздействия карведилола и фозиноприла на диастолическую функцию ЛЖ. По результатам нашего исследования 16-недельная терапия как карведилолом, так и фозиноприлом оказала в равной степени положительное воздействие на показатели диастолической функции ЛЖ по данным ТДВ (таб. 3). Показатели диастолической функции ЛЖ по окончании терапии карведилолом шш фозиноприлом статистически значимо не различались.

Таблица 3. Результаты лечения ДДЛЖ.

фозиноприл карведилол сравнецие групп

результат Р результат Р Р

IVRT, мс 102,0±12,8 Р=0,156 108,6+11,7 Р=0,493 Р=0,057

DT, мс 206,6+34,3 Р=0,716 207,8±33,8 Р=0,843 Р=0,459

Е/А 1,04±0,3 Р=0,650 1,05±0,3 Р=0,370 Р=0,435

Ev/Av 0,95±0,3 Р=0,165 1,01+0,3 Р=0,349 Р=0,234

Скорость перегородочной части кольца митр.клапан (пик е), см/с 8,45±1,4 Р=0,002 8,39±0,82 Р=0,001 Р=0,437

Скорость перегородочной части кольца митр.клапан (е/а), см/с 0,81+0,2 Р=0,029 0,77+0,1 Р=0,001 Р=0,296

Скорость латеральной части кольца митр.клапан (пик е), см/с 9,53+2,8 Р=0,839 8,97±1,4 Р=0,066 Р=0,208

Скорость латеральной части кольца митр.клапан (е/а), см/с 0,89±0,3 Р=0,860 0,79±0,1 Р=0,259 Р=0,154

В обеих группах наблюдался стабильный контроль гликемии на протяжении всего курса лечения. Произошло статистически значимое снижение гликемии натощак на 0,9+1,8 ммоль/л (р<0,05) в группе приема фозиноприла и на 0,7±1,2 ммоль/л (р<0,05) в группе приема карведилола. Отмечено также снижение гикозилированного гемоглобина на 0,4±0,8 % (р<0,05) на фоне лечения фозиноприлом. В группе приема карведилола также наблюдалось спижение уровня НЬА1с на 0,2±0,4 %, однако эти изменения не достигли уровня статистической значимости - р=0,135. Изменения углеводного обмена могут быть обусловлены коррекцией сахароснижающей терапии на старте исследования, а также большей приверженностью больных к лечению в период проведения исследова-

ния. Кроме того, известно, что у больных СД наблюдается гиперактивность локальной ренин-ангиотензиновой системы в поджелудочной железе: ангиотензин-2 блокирует основной метаболический эффект инсулина - транспорт глюкозы в клетки, поэтому блокада РАС может оказывать положительное влияние на показатели углеводного обмена при СД 2 типа. Карведилол также может способствовать улучшению углеводного обмена: как было продемонстрировано в исследовании GEMINI, на фоне приема карведилола отмечалось уменьшение инсулинорезистептности.

В результате терапии фозиноприлом отмечено снижение МАУ у 85% больных, у 57% от имевших МАУ в начале Микраль-тест стал отрицательным. В группе приема карведилола снижение МАУ наблюдалось у 58% пациентов, у 33% больных МАУ не обнаруживалась по окончании курса лечения. Общее снижение МАУ в группе приема карведилола составило 12,5 мг/л, в груше фозипоприла - 8,6 мг/л, р<0,05 для всех сравнений. Регресс МАУ на фоне терапии фозиноприлом или карведилолом свидетельствует о нефропротективной возможности препаратов. В нервом случае предотвращение сосудосуживающего действия ангиотензина па афферентные артериолы почечных клубочков вызывет снижение внутриклубочкового давления, определяющего прогрессирование диабетической нефропатии. Снижение уровня МАУ на фоне приема карведилола может быть обусловлено антиоксидантными свойствами препарата, что способствует подавлению воспалительной реакции, уменьшению повреждения сосудистой стенки и снижению ее проницаемости. При сравнении эффективности воздействия фозиноприла и карведилола на показатели углеводного и липидного обмена и уровень МАУ не выявлено статистически значимых различий (таб. 4).

Таблица 4. Влияние терапии карведилолом или фозиноприлом на метаболические параметры и МАУ

фозиноприл карведилол сравнение групп

результат Р результат Р Р

Гликемия натощак, мм 6,5+1,3 Р=0,02 6,3±1,1 Р=0,09 Р=0,223

HbAlc, % 6,8±1,0 Р=0,04 7,2±1,1 Р=0,135 Р=0,134

ОХ, ммоль/л 5,6±0,9 Р=0,022 5,6±1,1 Р=0,418 Р=0,495

ТГ, ммоль/л 1,7+0,7 Р=0,104 2,3+1,1 Р=0,947 Р=0,043

ЛПНП, г/л 4,6±1,0 Р=0,235 5,2+1,6 Р=0,895 Р=0,125

МАУ, мг/л 20,0±9,6 Р=0,004 21,7+7,0 Р=0,009 Р=0,446

3. Влияние патогенетических факторов развития СИ и факторов риска осложнений ССЗ, а также дозы препаратов на эффективность коррекции ДДЛЖ.

Оценивалось влияние длительности СД 2 типа, степени компенсации углеводного обмена, уровня АД, степени выраженности МАУ и ГЛЖ, дозы применяемого препарата, а также стадии диастолических нарушений на эффективность коррекции ДДЛЖ. В результате 16-недельной терапии в группе больных с длительностью СД менее 5 лет и в группе больных со стажем СД более 5 лет отмечается выражетшая положительная динамика показателей диастолической функции ЛЖ по данным ТДВ: скорость перегородочной части кольца МК (пик е) увеличилась с 7,52±0,7 до 8,б9±1,2 см/с (р<0,001) и с 7,25±1,1 до 8,1+1,0 см/с (р<0,01) соответственно. В обеих подгруппах также наблюдалось статистически значимое увеличение соотношения е/а, измеренное от перегородочной части кольца МК. При сравнении результатов лечения в группах больных с разной длительностью СД 2 типа выявлено, что среди больных со стажем СД 2 типа менее 5 лет результат терапии был статистически значимо лучше, чем в группе больных с более длительным течением диабета (таб. 5), что указывает на зависимость эффективности лечения диастолических нарушений от длительности СД 2 типа.

Таблица 5. Влияние длительности СД 2 типа на эффективность лечения ДДЛЖ.

СД < 5 лет СД > 5 лет сравнение грусп

Результат лечения Р Результат лечения Р Р

Скорость перегор. части кольца митр. клапана(пик е), см/с 8,69+1,2 Р=0,0003 8,05±1,0 Р=0,009 Р=0,049

Скорость латер. части кольца митр. клапана(пик е), см/с 9,9±2,2 Р=0,654 8,64±2,2 Р=0,039 Р=0,043

В подгруппе больных с исходной удовлетворительной компенсацией углеЕодногс обмена, так же, как и в подгруппе больных с неудовлетворительной компенсацией наблюдалось улучшение показателей диастолической функции по данным ТДВ. Скорость перегородочной части кольца МК (пик е) увеличилась с 7,12±1,0 до 7,81±0,8 см/с (р<0,05) и с 7,77±0,7 до 8,93±1,3 см/с (р<0,05) в первой и второй подгруппах соответственно. При сравнении результатов лечения в подгруппах с разным исходным уровнем гликозилированного гемоглобина отмечена статистически значимая разница между по-

и

казателями диастолической функции по данным ТДВ. В группе больных с исходным уровнем НЬА1с<6,5% результат терапии нарушений диастолической функции был хуже, чем у больных с более высокими показателями гликозилированного гемоглобина. Выявленная разница служит подтверждением тому, что неудовлетворительная компенсация СД 2 типа в начале лечения не прогнозирует неэффективность коррекции ДЦЛЖ. Дополнительно был проведен анализ эффективности терапии ДДЛЖ в зависимости от наличия или отсутствия динамики HbAl: результат лечения нарушений диастолической функции ЛЖ статистически значимо не различается в подгруппах больных с положительной динамикой гликозшшрованпого гемоглобипа и без динамики HbAlc. Таким образом, эффективность коррекции ДДЛЖ не зависит от исходной компенсации СД и от динамики уровня гликозилированного гемоглобина на фоне лечения препарата?,га ИАПФ или (3-блокаторами.

Проведен анализ эффективности терапии ДДЛЖ в подгруппах больных с наличием и отсутствием МАУ: отмечается положительная динамика скорости перегородочной части кольца МК (пик е) с 7,23±0,8 до 9,25+1,3 (р=0Д76) и с 7,49±0,9 до 8,33+1,0 (р<0,001) соответственно. В подгруппе больных без МАУ исходно результат терапии ДДЛЖ был статистически значимо лучше, чем среди больных с МАУ. При сравнении результатов лечения выявлена статистически значимая разница по показателям скорости латеральной и перегородочной части кольца МК в результате лечения, что свидетельствует о влиянии МАУ на эффективность коррекции ДДЛЖ (таб. 6).

Таблица б. Влияние наличия МАУ на эффективность лечения ДДЛЖ.

МАУ есть МАУ нет сравнение групп

Результат лечения Р • Результат лечения Р Р

Скорость перегор. части кольца митр. клапана(пик е), см/с 9,25+1,3 Р=0,176 8,33+1,0 Р=0,0001 Р=0,020

Скорость латер. части кольца митр. клапана(пик е), см/с 10,8+3,1 Р=0,398 9,18+2,0 Р=0,046 Р=0,049

Проводилась оценка эффективности терапии ДЦЛЖ в зависимости от исходного уровня АД, стадии нарушепия диастолической функции и степени регресса ГЛЖ ка фоне лечения. При сравнении результатов лечения диастолической дисфункции ЛЖ у

больных с разным исходным уровнем АД статистически значимой разницы нет, т.е. лечение оказалось одинаково эффективно в отношении влияния на диастолическую функцию ЛЖ у пациептов.с СД 2 типа и мягкой или умеренпой АГ. Также сразнение результатов терапии не показало статистически значимую разницу в подгруппах больных с наличием или отсутствием регресса ГЛЖ на фоне лечения. Следует отметить, что б подгруппе больных с отсутствием регресса ГЛЖ исходно ММЛЖ была нормальной. При сравнении результатов лечения в подгруппах больных с псевдонормализацией и нарушением расслабления ЛЖ статистически значимых различий не наблюдалось, что свидетельствует о равной эффективности терапии независимо от стадии нарушения диасто-лической функции.

Отмечена зависимость эффективности коррекции ДДЛЖ от дозы фозшюнрила: терапия оказалась эффективна в отношении ДДЛЖ при назначении фозкноприла более 10 мг/сут. Низкие дозы препарата не влияют на диастолическую функцию ЛЖ у больных СД 2 типа и АГ. Карведилол оказался одинаково эффективен в отношении ДДЛЖ у пациентов с СД 2 типа и АГ при лечении как средними, так и малыми дозами препарата: наблюдалось увеличение скорости перегородочной части кольца МК с 7,42±0,5 до 8,39±1,2 (р<0,01) и с 7,5±1,1 до 8,39±0,б (р<0,05) в подгруппах, получавших лечение карведилолом в дозе более 0,025г/сут и менее 0,025 г/сут соответственно.

Таким образом, эффективность коррекции ДДЛЖ зависит от длительности СД 2 типа и уровня МАУ, а также от дозы применяемого ИАПФ и не зависит от динамики гликозшшровакного гемоглобина, исходного уровня АД и стадии нарушения диастоли-ческой функции ЛЖ.

Корреляционный анаши продемонстрировал зависимость изменения показателей диастояической функции ЛЖ от исходных значений ЗСЛЖ (г=-0,337, р=0,046), ШКП (г=-0,583, р=0,007), ММЛЖ (г=-0,425, р=0,062) и МАУ (п=-0,703, р=0,023). Динамика скорости кольца МК коррелировала с динамикой ММЛЖ (г=-0,306, р=0,071), ИММЛЖ (г=-0,271, р=0,015), САД (г=-0,711, р=0,043), МАУ (г=-0,341, р=0,035), корреляция с уровнем гликемии натощак (г=-0,261, р=0Д30) и НЬА1с (г=-0,325, р=0,185) не достигла статистической значимости.

Выводы.

1. У большинства больных СД 2 типа имеются ранние доклинические нарушения функции ЛЖ - диастолическая дисфункция ЛЖ. Распространенность ДДЛЖ в указанной группе пациентов составила 85% по данным ТДВ, из которых 68% больных имели на-

рушение расслабления ЛЖ, у 32% больных обнаруживалась стадия псевдонормализации.

2. Выраженность Эхо-КГ признаков ДДЛЖ зависит от длительности СД 2 типа и наличия микрососудистых осложнений, а также от уровня АД и МАУ. Не отмечено какой-либо взаимосвязи между показателям диастолической функции ЛЖ и длительностью АГ, уровнем гликозилированного гемоглобина и гликемии натощак.

3. На фоне терапии карведилолом диастолическая функция ЛЖ нормализовалась по данным ТДВ у 40% больных, у 20% больных наблюдалось тенденция к улучшению диастолической функции. На фоне лечения фозиноприлом диастолическая функция ЛЖ нормализовалась у 25% больных, тенденция к улучшению была отмечена у 33%. Терапия карведилолом или фозиноприлом не оказала статистически значимого воздействия на параметры трансмитрального кровотока по данным стандартной Эхо-КГ.

4. Терапия карведилолом оказалась не менее эффективна в отношении коррекции ранних бессимптомных нарушений диастолической функции ЛЖ у больных СД 2 типа, чем терапия фозиноприлом.

5. Установлена зависимость результата лечения от длительности СД 2 типа и уровня МАУ, а также от дозы применяемого ИАПФ, а также отсутствие влияния динамики гликозилированного гемоглобина, исходного уровня АД и стадии нарушения диастолической функции ЛЖ на эффективность коррекции ДДЛЖ. Обнаружена взаимосвязь степени улучшения диастолической функции ЛЖ с исходным значением МАУ и ММЛЖ, а также с динамикой МАУ, АД и ММЛЖ на фоне лечения.

6. Улучшение диастолической функции ЛЖ сопровождается улучшением функционального состояния почек, что проявляется снижением уровня экскреции альбумина, Терапия и карведилолом и фозиноприлом оказала в равной степени эффективное воздействие на динамику МАУ и не оказывала негативного влияния на углеводный и липидный обмен.

Практические рекомендации.

1. Для оценки диастолической функции ЛЖ у больных СД 2 типа и АГ, а также выявления диастолической дисфункции на стадии псевдонормализации трансмитрального спектра рекомендован метод допплеровской визуализации тканей с оценкой скорости движения перегородочной и латеральной сторон кольца митрального клапана.

2. Широкая распространенность бессимптомной ДДЛЖ у больных СД 2 типа и АГ и высокий риск осложнений ССЗ предполагают активное превентивное лечение. Карве-дилол или фозиноприл рекомендуются для предотвращения развития СН и профкл&к-

тики неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных СД 2 типа и АГ, имеющих Эхо-КГ признаки ДЦЛЖ.

3. Одинаковая эффективность карведилола независимо от компенсации СД, уровня АД и дозы препарата, а также отсутствие негативного влияния на углеводный и липидный обмен позволяют рекомендовать более широкое использование карведилола для профилактики осложнений ССЗ и предотвращения развития СН у больных СД 2 типа и АГ.

4. Наличие взаимосвязи улучшения диастолической функции ЛЖ с динамикой МА.У, АД и ММЛЖ, а также с исходным значением МАУ и ММЛЖ свидетельствуют о необходимости контроля этих параметров для эффективной профилактики осложнений ССЗ и предотвращения развития СН у больных СД 2 типа и АГ.

5. Взаимосвязь улучшения диастолической функции ЛЖ со снижением уровня экскреции альбумина подчеркивает необходимость коррекции микроальбуминурии для предотвращения развития ДДЛЖ у больных СД 2 типа и АГ.

Список опубликованных работ по теме диссертации.

1. Сокарева Е.В., Аметов А.С, Гиляревский С.Р., Козедубова И.В. Эффективность терапии фознноприлом или карведилолом доклипических проявлений диастолической дисфункции левого желудочка у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертонией // Тезисы докладов ХШ Российского национального конгресса «Человек к лекарство». - Москва. - 2006.- С. 456-457.

2. Козедубова И.В., Гиляревский С.Р., ,Аметов A.C., Сокарева Е.В. Влияние сахаросшг-жающей терапии на показатели диастолической функции миокарда у больных сахарным диабетом 2 типа // Тезисы докладов ХШ Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва. -2006.- С. 399.

3. Сокарева Е.В., Аметов А.С, Гиляревский С.Р. Сравнение влияния гипотензивной терапии фозиноприлом и карведилолом на углеводный обмен // Материалы V Всероссийского конгресса эндокринологов. - Москва. - 2006.- С. 212.

4. Сокарева Е.В., Аметов А.С, Гиляревский С.Р., Дикова Т.Е. Сравнение ффективностп терапии фозиноприлом или карведилолом доклинических проявлений диастолическо?: дисфункции левого желудочка у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертонией// Материалы V Всероссийского конгресса эндокринологов. - Москва. -2006,-С. 213.

2J

5. Сокарева Е.В., Аметов А.С, Гиляревский С.Р. Эффективность применения карведилола с последующим добавлением фозиноприла в сравнении с обратной последовательностью для коррекции диастолической дисфункции левого желудочка у больных сахарным диабетом 2 типа // Тезисы докладов XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва. - 2007.- С. 443.

6. E.V.Sokareva, A.S.Ametov, S.R. Gilarevky Effect of treatment for diastolic dysfunction in diabetic patients with carvedilol as compared with fosinopril // Abstracts book of the First international EASD postgraduate course in clinical diabetes. - St-Petersbuig. - 2007. - P. 23.

7. Аметов A.C., Сокарева E.B. Статины в управлении сахарным диабетом 2 типа // Русский медицинский журнал. - 2006. - Т.14, №26. - С.1901-1904.

8. Аметов А.С., Сокарева Е.В. Статины в профилактике и управлении сахарным диабетом 2 типа // Русский медицинский журнал. - 2007. - Т.15, №11. - С.922-924.

9. Аметов А.С., Сокарева Е.В. Применение росиглитазона и метформина в фиксированной комбинации (Авандамет) для лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа // Русский медицинский журнал. - 2007. - Т.15, №27. - С.2082-2087.

10. Аметов А.С., Сокарева Е.В. Росиглитазон и осложнения сердечно-сосудистых заболеваний // Русский медицинский журнал. - 2007. - Т.15, №27. - С.2046-2049.

11. Сокарева Е.В., Аметов А.С, Гиляревский С.Р., Дикова Т.Е. Коррекция ранних нарушений функции сердца у больных сахарным диабетом 2 типа // Сердце. - 2008. - Т.7, №1(39). - С.61-63.

12. Сокарева Е.В. Сравнение эффективности применения карведилола и фозиноприла при ранних стадиях нарушения функции сердца у больных сахарным диабетом 2 типа // Успехи теоретической и клинической медицины. Выпуск 7. - 2008. - Т.1, с.33-38.

13. Аметов А.С., Сокарева Е.В. Диабетическая кардиомиопатия: патогенез и распространенность среди больных сахарным диабетом 2 типа // Успехи теоретической и клинической медицины. Выпуск 7. - 2008. - Т.1, с.38-42.

14. Аметов А.С., Сокарева Е.В., Гиляревский С.Р., Дикова Т.Е. Диастолическая дисфункция левого желудочка у больных сахарным диабетом 2 типа // Сахарный диабет. -2008. - №1, - С.40-44.

15. E.V.Sokareva, A.S.Ametov, S.R. Gilarevky Prevalence of diastolic dysfunction in type 2 diabetic patients with arterial hypertension. Abstracts book of the 2nd World Congress on Controversies to Consensus in Diabetes, Obesity and Hypertension (CODHy). - Barcelona. -2008.-P. 100.

Подписано в печать 19.12.20.08. Формат 60x90/16. Бумага офсетная 1,0 п. л. Тираж 100 экз. Заказ № 2026

/\\ ИЗДАТЕЛЬСТВО

¿»¿¿МОСКОВСКОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО ГОРНОГО УНИВЕРСИТЕТА

Лш1внзия на издательскую деятельность ЛР № 062809 Код издательства 5X7(03)

Отпечатано в типографии Издательства Московского государственного горного университета

Лицензия на полиграфическую деятельность ПЛД№ 53-305

119991 Москва, ГСП-1, Ленинский проспект, 6; Издательство МГГУ; тел. (495) 236-97-80; факс (495) 956-90-40

B. Поражение сердца при сахарном диабете.10

C. Терапевтические возможности.30

3. Глава 2. Материалы и методы.39

2.1. Общая характеристика больных.39

2.2. Методы исследования.42

2.3. Статистическая обработка материала.46

4. Глава 3. Диастолическая функция левого желудочка у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертонией.47

3.1. Клиническая характеристика пациентов с сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертонией.47

3.2. Распространенность диастолической дисфункции левого желудочка у больных с сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертонией.50

3.3. Взаимосвязь диастолической дисфункции левого желудочка с общеклиническими характеристиками больных, структурно-функциональными параметрами миокарда и показателями углеводного обмена и микроальбуминурией.66

5. Глава 4. Терапия диастолической дисфункции левого желудочка у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертонией.73

4.1. Влияние терапии карведилолом на показатели центральной гемодинамики, структурно-функциональные параметры миокарда и метаболические параметры.73

4.2. Влияние терапии карведилолом на диастолическую дисфункцию левого желудочка.77

4.3. Влияние терапии фозиноприлом на показатели центральной гемодинамики, структурно-функциональные параметры миокарда и метаболические параметры.80

4.4. Влияние терапии фозиноприлом на диастолическую функцию левого желудочка.86

4.5. Сравнение эффективности воздействия карведилола и фозиноприла на диастолическую функцию левого желудочка у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертонией.88

4.6. Влияние патогенетических факторов развития сердечной недостаточности и факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний на эффективность коррекции диастолической функции левого желудочка.94

4.7. Взаимосвязь динамики показателей диастолической функции левого желудочка с патогенетическими факторами развития сердечной недостаточности и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, а также с их динамикой на фоне лечения.112

6. Заключение.115

7. Выводы.126

8. Литература.129

9. Список сокращений.156

10. Приложение.159

Введение.

Актуальность проблемы.

Сахарный диабет считается не только эндокринологическим заболеванием, но также и кардиологической проблемой. Высокий риск сердечнососудистых осложнений при сахарном диабете 2 типа (СД 2 типа) дал основание Американской кардиологической ассоциации причислить диабет к сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ). Особое место занимает проблема сердечной недостаточности (СН) у больных СД 2 типа. По данным Фремин-гемского исследования СН встречается в 4 раза чаще у мужчин и в 8 раз чаще у женщин с СД 2 типа в возрасте до 65 лет, чем в общей популяции [31]. В недавнем исследовании организации здравоохранения в США среди 10000 больных СД 2 типа у 12% при первичном обследовании выявлялись признаки СН. Ежегодно СН развивается у 3,3% больных СД 2 типа, не имевших признаков СН изначально [32]. Больные СД 2 типа составляют более 30% всех пациентов, госпитализированных по поводу СН [33]. С другой стороны, наличие СН считается независимым фактором риска развития С Д. В течение 3-летнего наблюдения пациентов с СН сахарный диабет развивался у 29% больных в сравнении с 18% лиц из группы контроля без СН [34].

Подсчитано, что больные СД составляют 25 % всех пациентов, зарегистрированных в крупных клинических испытаниях, оценивающих лечение СН. Хорошо известен прогноз больных СД 2 типа и СН. В исследованиях SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction) и RESOLVD (Randomized Evaluation for Strategies of Left Ventricular Dysfunction) диабет был независимым фактором риска смерти [35, 36]. В DIGAMI СН оказалась наиболее частой причиной летального исхода среди больных СД 2 типа, перенесших инфаркт миокарда, составив 66% смертельных случаев в год [37].

Сердечная недостаточность у больных СД развивается не только в результате прогрессирования ССЗ, но также и вследствие специфического поражения мышцы сердца - диабетической кардиомиопатии. Имеющиеся представления о патогенезе диабетической кардиомиопатии касаются влияния метаболических изменений, свойственных диабету, на структурное и функциональное состояние миокарда. Нарушения функции сердца при развитии диабетической кардиомиопатии заключаются в систолической и диастоличе-ской дисфункции левого желудочка (ЛЖ). Самым ранним проявлением диабетической кардиомиопатии считается диастолическая дисфункции ЛЖ без клинических проявлений недостаточности кровообращения [38, 39, 40]. Нарушению диастолической функции сердца придают большое значение в развитии сердечной недостаточности. Как правило, ухудшение наполнения ЛЖ предшествует нарушению его систолической функции, кроме того, целый ряд патогенетических факторов воздействует преимущественно на диастоли-ческую функцию сердца, не изменяя условия выброса крови [2].

По некоторым данным, распространенность диастолической дисфункции левого желудочка (ДДЛЖ) без клинических признаков недостаточности кровообращения у пациентов с СД 2 типа достигает 75% [41]. Сочетание СД 2 типа и артериальной гипертонии (АГ) повышает риск развития макро- и микрососудистых осложнений СД, а также увеличивает частоту выявления признаков ДДЛЖ у больных СД 2 типа. Подавляющее большинство больных СД 2 типа имеют повышенное артериальное давление (АД), поэтому, с практической точки зрения, представляется интересным изучение распространенности нарушений диастолической функции ЛЖ у этой категории больных, а также изучение взаимосвязей ДДЛЖ с факторами риска развития осложнений ССЗ и патогенетическими факторами развития СН. Известно, что микроальбуминурия (МАУ) является независимым фактором риска развития осложнений СЗ, а также, по некоторым данным, может служить маркером ДДЛЖ [39, 42]. Поэтому интересно также изучение влияния МАУ на выраженность ЭхоКГ признаков ДДЛЖ у больных СД 2 типа и АГ.

Высокий риск развития СН и осложнений ССЗ у больных СД 2 типа и АГ, имеющих бессимптомные нарушения диастолической функции ЛЖ, обосновывают необходимость профилактики этих состояний у данной категории больных. Своевременно назначенная больным с бессимптомной стадией СН терапия может предотвратить развитие сердечной декомпенсации или в значительной степени отодвинуть ее дебют [1]. Наиболее изучены и часто применяются с этой целью препараты из группы ИАПФ и (3-блокаторов. На сегодняшний день не разработаны единые алгоритмы ведения пациентов с нарушениями диастолической функции, а также не изучены возможности коррекции ранних нарушений функции левого желудочка у больных СД 2 типа. Учитывая фармакологические свойства карведилола, представляет интерес изучение воздействия карведилола в сравнении с фозиноприлом на ранние нарушения функции ЛЖ у больных СД 2 типа и АГ. Изучение взаимосвязи патогенетических факторов развития СН, факторов риска осложнений ССЗ и изменения диастолической функции ЛЖ на фоне лечения позволит выделить факторы, модуляция которых наиболее значима для улучшения диастолической функции ЛЖ.

Цель исследования:

Изучение функции левого желудочка у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертонией и оценка эффективности коррекции ранних нарушений функции левого желудочка у данной категории больных.

Задачи исследования:

1. Оценить функцию ЛЖ у больных СД 2 и АГ и распространенность ранних нарушений функции ЛЖ.

2. Оценить взаимосвязь ранних нарушений функции ЛЖ с патогенетическими факторами развития СН и факторами риска ССЗ.

3. Оценить эффективность коррекции ранних нарушений функции ЛЖ карведилолом или фозиноприлом.

4. Сравнить эффективность коррекции ранних нарушений функции ЛЖ карведилолом или фозиноприлом.

5. Определить факторы, влияющие на эффективность коррекции ранних нарушений функции ЛЖ.

6. Оценить функциональное состояние почек и изменение углеводного и липидного обмена на фоне лечения карведилолом или фозиноприлом.

Научная новизна.

В настоящем исследовании впервые проведено изучение влияния патогенетических факторов и факторов риска развития осложнений ССЗ на распространенность и выраженность признаков диастолической дисфункции ЛЖ у больных СД 2 типа и АГ.

Установлено, что 85% больных СД 2 типа и АГ имеют Эхо-КГ признаки нарушения диастолической функции ЛЖ без клинических проявлений недостаточности кровообращения.

Выявлена взаимосвязь выраженности показателей ДДЛЖ с длительностью СД 2 типа и наличием микрососудистых осложнений, а также уровнем АД и выраженностью МАУ.

Впервые проводилась оценка эффективности воздействия терапии карведилолом или фозиноприлом на ДДЛЖ. Продемонстрирована возможность коррекции ранних нарушений функции ЛЖ с помощью карведилола или фозиноприла, а также показана равная эффективность воздействия этих препаратов на параметры диастолической функции ЛЖ.

Установлена зависимость результата лечения от длительности СД 2 типа, уровня МАУ и дозы применяемого ИАПФ, а также отсутствие влияния динамики гликозилированного гемоглобина, исходного уровня АД и стадии нарушения диастолической функции ЛЖ на эффективность коррекции ДДЛЖ. Обнаружена взаимосвязь степени улучшения диастолической функции ЛЖ с исходным значением МАУ и ММЛЖ, а также с динамикой МАУ, АД и ММЛЖ на фоне лечения.

Показана значимость снижения уровня экскреции альбумина для улучшения диастолической функции ЛЖ. Продемонстрирована равная эффективность воздействия карведилола и фозиноприла на выраженность МАУ. Установлено, что терапия карведилолом, так же, как и терапия фозиноприлом не оказывает отрицательного влияния на углеводный и липидный обмен.

Практическая значимость.

В исследовании изучена распространенность нарушений диастолической функции ЛЖ у данной категории больных, а также взаимосвязь выявленных нарушений с патогенетическими факторами и факторами риска развития осложнений ССЗ, что способствует углублению представлений о патологии сердца при сахарном диабете. Продемонстрирована возможность широкого использования метода тканевой доплеровской визуализации для оценки функции ЛЖ у больных СД 2 типа и АГ.

Проведена оценка эффективности коррекции диастолической дисфункции ЛЖ с помощью препаратов из группы (3-блокаторв (карведилол) или ингибиторов АПФ (фозиноприл). Показана равная эффективность воздействия этих препаратов на параметры диастолической функции ЛЖ у больных СД 2 типа и АГ. Полученные результаты могут служить предпосылкой для более широкого использования карведилола для предотвращения развития СН и профилактики неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных СД 2 типа и АГ.

Большое научно-практическое значение имеет наличие взаимосвязей улучшения диастолической функцией ЛЖ с патогенетическими факторами и факторами риска осложнений ССЗ. Показана важность контроля АД и МАУ для нормализации диастолической функции ЛЖ. Подчеркнута необходимость коррекции микроальбуминурии для предотвращения развития ДДЛЖ у больных СД 2 типа и АГ.

Таким образом, результаты исследования обосновывают необходимость активного превентивного лечения ранних нарушений функции ЛЖ и демонстрируют равную эффективность карведилола и фозиноприла для коррекции признаков ДДЛЖ у больных СД 2 типа и АГ.

Внедрение в практику.

Результаты настоящего исследования внедрены в практику работы эндокринологических отделений НУЗ ЦКБ №1 «ОАО РЖД» (г. Москва). Материалы работы включены в программу практических занятий и лекционный курс для обучения врачей в рамках последипломного образования на кафедре эндокринологии и диабетологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава.

Выводы.

1. У большинства больных СД 2 типа и АГ имеются ранние доклинические нарушения функции ЛЖ - диастолическая дисфункция ЛЖ. Распространенность ДДЛЖ в указанной группе пациентов составила 85% по данным ТДВ, из которых 68% больных имели нарушение расслабления ЛЖ, у 32% больных обнаруживалась стадия псевдонормализации.

2. Выраженность Эхо-КГ признаков ДДЛЖ зависит от длительности СД 2 типа и наличия микрососудистых осложнений, а также от уровня АД и МАУ. Не отмечено какой-либо взаимосвязи между показателями диастолической функции ЛЖ и длительностью АГ, уровнем гликозилиро-ванного гемоглобина и гликемии натощак.

3. На фоне терапии карведилолом диастолическая функция ЛЖ нормализовалась по данным ТДВ у 40% больных, у 20% больных наблюдалось тенденция к улучшению диастолической функции. На фоне лечения фозиноприлом диастолическая функция ЛЖ нормализовалась у 25% больных, тенденция к улучшению была отмечена у 33%. Терапия карведилолом или фозиноприлом не оказала статистически значимого воздействия на параметры трансмитрального кровотока по данным стандартной Эхо-КГ.

4. Терапия карведилолом оказалась не менее эффективна в отношении коррекции ранних бессимптомных нарушений диастолической функции ЛЖ у больных СД 2 типа и АГ, чем терапия фозиноприлом.

5. Установлена зависимость результата лечения от длительности СД 2 типа, уровня МАУ и дозы применяемого ИАПФ, а также отсутствие влияния динамики гликозилированного гемоглобина, исходного уровня АД и стадии нарушения диастолической функции ЛЖ на эффективность коррекции ДДЛЖ. Обнаружена взаимосвязь степени улучшения диастолической функции ЛЖ с исходным значением МАУ и ММЛЖ, а также с динамикой МАУ, АД и ММЛЖ на фоне лечения.

6. Улучшение диастолической функции ЛЖ сопровождается улучшением функционального состояния почек, что проявляется снижением уровня экскреции альбумина. Терапия и карведилолом и фозиноприлом оказала в равной степени эффективное воздействие на динамику МАУ и не оказывала негативного влияния на углеводный и липидный обмен.

Практические рекомендации.

1. Для оценки диастолической функции ЛЖ у больных СД 2 и АГ, а также выявления диастолической дисфункции на стадии псевдонормализации трансмитрального спектра рекомендован метод доппле-ровской визуализации тканей с оценкой скорости движения перегородочной и латеральной сторон кольца митрального клапана.

2. Широкая распространенность бессимптомной ДДЛЖ у больных СД 2 -типа и АГ и высокий риск осложнений ССЗ предполагают активное превентивное лечение. Карведилол или фозиноприл рекомендуются для предотвращения развития СН и профилактики неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных СД 2 типа и АГ, имеющих Эхо-КГ признаки ДДЛЖ.

3. Одинаковая эффективность карведилола и фозиноприла, а также независимость результата лечения от дозы препарата и отсутствие негативного влияния на углеводный и липидный обмен позволяют рекомендовать более широкое использование карведилола для профилактики осложнений ССЗ и предотвращения развития СН у больных СД 2 типа и АГ.

4. Наличие взаимосвязи улучшения диастолической функции ЛЖ с динамикой МАУ, АД и ММЛЖ, а также с исходным значением МАУ и ММЛЖ свидетельствуют о необходимости контроля этих параметров для эффективной профилактики осложнений ССЗ и предотвращения развития СН у больных СД 2 типа и АГ.

5. Взаимосвязь улучшения диастолической функции ЛЖ со снижением уровня экскреции альбумина подчеркивает необходимость коррекции микроальбуминурии для предотвращения развития ДДЛЖ у больных СД 2 типа и АГ.