Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Маркеры воспаления и особенности клинического течения ишемической болезни сердца после коронарного шунтирования у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.06
Автореферат диссертации по медицине на тему Маркеры воспаления и особенности клинического течения ишемической болезни сердца после коронарного шунтирования у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST
На правах рукописи
КОРЖЕНЕВСКАЯ Карина Вячеславовна
Маркеры воспаления и особенности клинического течения ишемической болезни сердца после коронарного шунтирования у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента 8Т
14.00.06 - кардиология
14.00.16 - патологическая физиология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
05 ВЫ1
Санкт-Петербург 2008
003454517
Работа выполнена в ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова»
Научные руководители:
доктор медицинских наук профессор Панов Алексей Владимирович доктор медицинских наук профессор Гавришева Наталья Алексеевна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук профессор Гришкин Юрий Николаевич доктор медицинских наук профессор Васильев Андрей Глебович
Ведущая организация:
Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова
Защита состоится «¿Д^ 2008 г. в ^часов на засе-
дании диссертационного совета Д. 208я)54.01 при ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова» (ул. Аккуратова, 2, Санкт-Петербург, 197341).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова».
Автореферат разослан « » уСсн/с-'1^'/^''^ 2008 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук
Недошивин А.О.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ИБС - ишемическая болезнь сердца
ИАПФ- ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
ИМ - инфаркт миокарда
КАГ- коронароангиография
КШ - коронарное шунтирование
ЛКА - левая коронарная артерия
ОКС БПБТ - острый коронарный синдром без подъема сегмента БТ
СРБ - С-реактивный белок
ФК - функциональный класс
ЭКК - экстракорпоральное кровообращение
1САМ-1 - межклеточная молекула адгезии-1
1Ь-6 - интерлейкин-6
Т№-а - фактор некроза опухолей-а
ТСР-Р1 - трансформирующий фактор роста-Р 1
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность проблемы. Острые формы ишемической болезни сердца (ИБС) остаются главной причиной инвалидизации и смертности населения Российской Федерации (Бокерия Л.А., Гудкова Р.Г., 2007; Беленков Ю.Н., Оганов Р.Г., 2007). Результаты клинических исследований свидетельствуют о значительной эффективности хирургического подхода в лечении острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST (ОКС BITST) (Lee D.C. et al., 2003; ACC/AHA, 2004). Вместе с тем, выполнение реваскуляризации миокарда у пациента не приводит к его излечению, поскольку сохраняется риск возобновления симптомов ИБС, обусловленный развитием и прогрессировани-ем атеросклероза в нативных коронарных артериях и анастомозах (Góngora Е., Sundt Т.М., 2008).
Общность местных и системных изменений при воспалении и атеросклерозе позволяет рассматривать атерогенез как хронический воспалительный процесс, являющийся патогенетической основой формирования как самой атеросклеротической бляшки, так и повреждения стабильной атеромы с последующей тромботической окклюзией сосудов (Нагорнев В.А., 2001,2006; Hans-son G.K., 2005; ESC, 2007). Современная концепция атеросклеротического поражения коронарных артерий в равной степени связана с нарушениями липидного обмена и с воспалительными реакциями, интенсивность которых значительно увеличивается при возникновении острого коронарного синдрома (Hansson G.K., Libby P., 2006; van der Wal A.C., 2007).
Каждый из этапов инфильтрации ткани воспалительными клетками, в том числе лейкоцитами, регулируется молекулами клеточной адгезии, к которым относят межклеточную молекулу адгезии-1 (ICAM-1). Полагают, что уровень ICAM-1 в крови определяется выраженностью лейкоцитарно-эндотелиального взаимодействия, и, таким образом, отражает активность воспалительной реакции в пораженной атеросклерозом артерии (Ballantyne С.M. et al., 2002). Показано, что цитокины - фактор некроза опухолей-a (TNF-а) и интерлейкин-6 (1L-6), a также С-реактивный белок (СРБ) индуцируют экспрессию ICAM-1 на мембране эндотелиальных клеток (Paseen V. et al., 2000; Song X.D. et al., 2007).
В механизме развития и поддержания хронического воспаления при ате-рогенезе большое значение имеет дисбаланс между провоспалительными и противовоспалительными факторами (Лысикова М. и соавт., 2004; Shen С.Х. et al., 2004; Mallika V., 2007). Среди провоспалительных медиаторов особое внимание уделяется ICAM-1, TNF-a и IL-6 (Левит Д.А. и соавт.. 2007; Кетлинский С.А. Симбирцев А.С., 2008; Tedgui A. et al., 2006; Spagnoli L.G. et al., 2007). Одним из противовоспалительных факторов является трансформирующий
фактор роста-pi (TGF-(31), обладающий рядом репаративных и иммуносу-прессивных эффектов (Liao R., 2005; Bujak М. et al., 2006; Ruiz-Ortega M., 2007).
В настоящее время практически отсутствуют данные о роли медиаторов воспаления в патогенезе и прогнозе течения ИБС в отдаленные сроки после коронарного шунтирования (КШ), выполненного на фоне ОКС БПБТ. Своевременное выделение пациентов с высоким риском рецидива ишемии миокарда после КШ позволит целенаправленно проводить оптимальную профилактику осложнений заболевания.
Цель исследования. Оценить динамику маркеров воспаления и определить их взаимосвязь с особенностями клинического течения ишемической болезни сердца после хирургической реваскуляризации миокарда у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST.
Задачи исследования:
1. Проанализировать результаты коронарного шунтирования у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST в ранние и отдаленные сроки после операции.
2. Определить изменения маркеров воспаления у пациентов после коронарного шунтирования на фоне острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST.
3. Исследовать взаимосвязь между маркерами воспаления и особенностями течения ишемической болезни сердца после реваскуляризации миокарда.
4. Выявить факторы, определяющие риск развития рецидива ишемии миокарда у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST после коронарного шунтирования.
5. Оценить влияние медикаментозной терапии на клинические особенности течения ишемической болезни сердца и содержание изучаемых маркеров воспаления у пациентов после хирургической реваскуляризации миокарда на фоне острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST.
Основные положения, выносимые на защиту. Изменение содержания медиаторов воспаления в динамике после коронарного шунтирования на фоне острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST отражает системный характер воспалительного процесса у данной категории больных.
Развитие рецидива ишемии миокарда в послеоперационном периоде сопряжено с повышением уровня про- и противовоспалительных факторов, что свидетельствует об активации воспалительной реакции.
Благоприятное безрецидивное течение ишемической болезни сердца после коронарного шунтирования ассоциировано с рядом клинических показателей (старший возраст пациентов, наличие в анамнезе стенокардии напряжения невысокого функционального класса, прием аспирина, отказ от курения после операции), анатомической особенностью коронарных сосудов (наличие
промежуточной ветви левой коронарной артерии) и условием проведения реваскуляризации миокарда (экстракорпоральное кровообращение).
Научная новизна. Установлено, что по мере увеличения срока после операции коронарного шунтирования на фоне острого коронарного синдрома без подъема сегмента 8Т содержание растворимой формы межклеточной молекулы адгезии-1 и трансформирующего фактора роста-р1 в сыворотке крови повышается. Рецидив ишемии миокарда в послеоперационном периоде развивается на фоне высокого уровня фактора некроза опухолей-а и трансформирующего фактора роста-р1.
Показано, что высокий риск развития рецидива ишемии миокарда после коронарного шунтирования, наряду с курением и отказом от приема аспирина, связан с более молодым возрастом пациентов, наличием стенокардии покоя в анамнезе, отсутствием промежуточной ветви левой коронарной артерии и проведением операции на работающем сердце.
Практическая значимость. Выявленные взаимосвязи между клиническими показателями, анатомическими особенностями коронарных артерий, способом оперативного лечения, уровнями маркеров воспаления в послеоперационном периоде и фактом возобновления ишемии миокарда позволяют использовать данные показатели для оценки риска развития рецидива стенокардии напряжения у пациентов после коронарного шунтирования на фоне острого коронарного синдрома без подъема сегмента 5Т.
Показано, что отказ больных от применения аспирина и продолжение курения в послеоперационном периоде приводят к увеличению частоты развития рецидива заболевания уже в первый год после коронарного шунтирования на фоне острого коронарного синдрома без подъема сегмента БТ. Применение статинов, ингибиторов ангиотензинпревращего фермента и р-адреноблокаторов в комплексном лечении больных после операции позволяет уменьшить проявления активности воспалительного процесса: снизить уровни межклеточной молекулы адгезии-1, фактора некроза опухолей-а и С-реактивного белка.
Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практическую работу ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова» и учебный процесс кафедр факультетской терапии и патофизиологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 142 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания характеристики обследованной группы больных, методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных данных, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы содержит 225 источников (56 отечественных авторов и 169 иностранных авторов).
Диссертация иллюстрирована 20 рисунками и 22 таблицами.
Апробация работы. Материалы диссертации были представлены в виде докладов и тезисов на научно-практической конференции «Кедровские чтения» (Санкт-Петербург, 2006), Всероссийских научно-практических конференциях с международным участием: «Некоронарогенные заболевания миокарда: диагностика, лечение, проблемы профилактики», «Острый коронарный синдром: механизмы развития и современная тактика лечения», «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения сердечно-сосудистых и эндокринных заболеваний», «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения сердца, крови и эндокринных органов» (Санкт-Петербург, 2006, 2007, 2008), Всероссийской научно-практической конференции «Неотложные состояния при сердечно-сосудистых заболеваниях» (Москва, 2006), 7-ом Международном конгрессе по ишемической болезни сердца (Венеция, 2007).
По теме диссертации опубликовано 17 печатных работ.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В исследование включено 130 пациентов, перенесших операцию КШ на фоне ОКС EnST, из них 37 (28,5%) - с инфарктом миокарда (ИМ) без зубца Q и 93 (71,5%) - с нестабильной стенокардией. Средний возраст больных на момент КШ составил 58,4±0,8 года. Среди обследованных было 106 (81,5%) мужчин и 24 (18,5%) женщины.
Первое проявление сердечно-сосудистого заболевания в виде развития ОКС БШТ было у 16 (12,3%) пациентов. Дестабилизация течения ИБС произошла на фоне стабильной стенокардии напряжения II функционального класса (ФК) у 61 (47,0%) больного, III ФК - 25 (19,2%), III ФК и покоя - 28 (21,5%) больных. Продолжительность анамнеза ИБС составила в среднем 5,6+0,5 года.
Все пациенты имели один или несколько факторов риска атеросклероза. На момент операции активно курили 43 (33,1%) больных; 25 (19,2%) отказались от курения после дебюта ИБС. Отягощенная наследственность по ИБС по линии родственников первой степени родства установлена у 85 (65,4%) больных, гиперлипидемия - 68 (58,1%), артериальная гипертензия - 108 (83,1%) больных; 74 (56,9%) пациента имели повышенную массу тела, 18 (13,8%) больных - сахарный диабет тип 2, 6 (4,6%) пациентов - нарушение толерантности к глюкозе. Индекс массы тела составил в среднем 26.7±0,3 кг/м\ Средняя величина фракции выброса левого желудочка до операции -59,6±0.9% (по методике Simpson).
По данным коронароангиографии (КАГ). поражение одной артерии имело место у 3.8% человек, двух артерий - 23,1%, трех - 56,9%. Поражение основного ствола левой коронарной артерии (ЛКА) в сочетании с поражением других коронарных сосудов выявлено в 16.2% случаях. Промежуточная ветвь
J1KA была обнаружена у 25 (19,2%) пациентов, 8 (6,2%) из которых имели значимый стеноз данной артерии.
Всем больным с ОКС БПБТ проводилась комплексная медикаментозная терапия, включавшая антикоагулянты (гепарин), антиагреганты (аспирин), р-адреноблокаторы, нитраты, статины. Максимальная продолжительность наблюдения за пациентами после КШ достигала 48 месяцев.
Контрольную группу составили 28 пациентов со стабильным течением ИБС, перенесшие ИМ не ранее 6 месяцев до включения в исследование (средний возраст 50,9±1,2 года).
Обследованным пациентам в послеоперационном периоде проводилась оценка клинического эффекта операции (возобновление/сохранение стенокардии, развитие нефатального ИМ, кардиальная смерть) и результатов нагрузочной пробы. До операции и через 6, 12, 24 и 48 месяцев после КШ определялось содержание маркеров воспаления: IL-6, TNF-a, ICAM-1, TGF-pi, СРБ, фибриногена, лейкоцитов. Концентрация ICAM-1, цитокинов и СРБ в сыворотке крови исследовалась иммуноферментным методом. Для IL-6 и TNF-a использовались тест-системы производства «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург), а для ICAM-1 и TGF-pi - тест-системы и спектрофотометр «DRG Eliza-Mat-ЗООО» производства фирмы «DRG Instruments GmbH» (Германия). Количественное определение СРБ проводилось на анализаторе «Hitachi-902» с использованием реактивов фирмы «Roche Diagnostics GmbH» (Германия).
Пациентам выполнялась КАГ по методике М. Judkins и соавт. (1968) в рентгенооперационной, оснащенной установкой «Angiostar» («Siemens», Германия); съемка коронарных артерий производилась на установке «HICOR». Степень поражения сосудистого русла определяли визуально и количественно с помощью программ коронарного анализа HICOR и ANCOR («Siemens», Германия).
Стресс-эхокардиографический тест проводился по методике непрерывно возрастающей ступенчатой нагрузки с помощью велоэргометра SECA «Cardiotest-ЮО» (Германия) при начальной ступени 50 Вт с последующим возрастанием нагрузки через каждые две минуты по 25 Вт. Эхокардиографи-ческое исследование выполнялось на аппарате ¡ЕЗЗ («Philips Ultrasound Inc.», США) с использованием датчика с частотой 2,5 МГц.
Статистическую обработку полученных результатов проводили методами параметрической и непараметрической статистики. Для цитокина TGF-pl, характеризующегося логнормальным характером распределения значений его содержания в сыворотке крови, проводили предварительное преобразование путем логарифмирования исходных величин. Значения ln(TGF-pi) далее выражались в условных единицах. Для оценки межгрупповых различий значений признаков, имеющих непрерывное распределение, применяли параметрический t-критерий Стьюдента и непараметрический U-критерий Вилкоксо-
на-Манна-Уитни, а при сравнении частотных величин (признаков с дискретными значениями) - х2-критерий Пирсона и точный метод Фишера (ТМФ). Использовали также методы множественных межгрупповыч различий: Н-критерий Краскела-Уоллиса, одно-, двух-, трех- и четырехфакторный дисперсионный анализ. Оценка зависимости между признаками проводили с помощью r-критерия Пирсона, рангового rs-критерия Спирмена и х2"кРитеРия Пирсона. Оценку сложных зависимостей между клиническими и лабораторными признаками проводили с использованием множественного регрессионного анализа. Для решения задачи прогнозирования развития рецидива заболевания применяли линейный дискриминантный анализ. Статистическая обработка материала выполнялась на ЭВМ с использованием стандартного пакета программ прикладного статистического анализа (Statistica for Windows v. 6.0). Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы принимали равным 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Особенности течения ишемической болезни сердца .у пациентов, перенесших коронарное шунтирование на фоне острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST.
У 130 (100%) больных в течение госпитального периода наблюдался положительный эффект КШ в отношении клинической симптоматики. Через 48 месяцев после хирургической реваскуляризации миокарда не было отмечено случаев смерти пациентов. За весь период наблюдения после КШ клинический рецидив ишемии миокарда развился у 35 (26,9%) больных.
Средний срок возобновления ишемии миокарда составил 13,6±2,0 мес. По данным корреляционного анализа установлена положительная зависимость между частотой случаев возобновления ишемии миокарда и временем после КШ (rs=0,44; р<0,001). Рецидив ишемии миокарда клинически проявился в виде стабильной стенокардии напряжения II ФК в 60% случаев, III ФК -22,9%, стабильной стенокардии напряжения II ФК с эпизодом острой коронарной недостаточности - 14,2%, ИМ без з>бца Q - 2,9%.
Анализ факторов, связанных с риском рецидива ишемии миокарда, показал, что пациенты с рецидивом ишемии миокарда были более молодого возраста на момент операции (55.8+1,5 и 59,4±1,0 года соответственно: р<0,05). В группе больных, продолжавших курить после КШ, при помощи частотного анализа было выявлено наибольшее количество случаев развившегося рецидива ишемии миокарда по сравнению с больными, не курившими с момента дебюта ИБС и никогда не курившими (91,7%. 52.2% и 13.0% соответственно: р=0.003). В группе пациентов с рецидивом ишемии миокарда после операции чаще всего встречались больные со стенокардией напряжения и покоя в
анамнезе, тогда как среди больных с сохраненным эффектом оперативного лечения таких лиц было меньше (57,1% и 8,4% соответственно; р<0,001). Обнаружена положительная корреляционная связь между более тяжелым течением ИБС до ОКС БПБТ и рецидивом ишемии миокарда после операции в виде стенокардии напряжения более высокого ФК (г=0,50; р<0,001).
При анализе данных КАГ установлена взаимосвязь положительного результата операции с наличием промежуточной ветви ЛКА. У больных с выявленной промежуточной артерией рецидив ишемии миокарда после КШ возникал реже по сравнению с больными, у которых промежуточной коронарной артерии не было (4,2% и 31,4% соответственно; р=0,006). Анализ интраопера-ционных факторов показал, что КШ проводилось чаще на работающем сердце у пациентов с рецидивом ишемии миокарда после операции по сравнению с больными без рецидива (20,0% и 4,2% соответственно; р=0,012).
При оценке влияния медикаментозной терапии на течение послеоперационного периода выявлено, что частота развития рецидива ишемии значительно выше у пациентов, самостоятельно прекративших принимать аспирин (83,3% и 24,2% соответственно; р<0,01).
Маркеры воспаления у пациентов, перенесших коронарное шунтирование на фоне острого коронарного синдрома без подъема сегмента 5Г.
Анализ динамики изучаемых маркеров воспаления на всех сроках наблюдения представлен в таблице 1.
Таблица 1
Содержание маркеров воспаления в сыворотке крови у пациентов с различными вариантами течения ишемической болезни сердца до и после операции
Показатель Стабил ИБС ОКС БШТ до КШ Время после операции, мес
6 12 24 48
ICAM-1, нг/мл 580,0±30,0 680,0±40,0S 536,5±29,4" 570,3±27,7* 584,4±37,6** 644,7±21,7й
TNF-а, пг/мл 51,0±6,8 62,0±9,8 60,8+6,8 63,2+4,7 63,5+5,9 61,8±5,9
IL-6, пг/мл 28,6±3,1 34,5±3,6 35,1+5,0 34,5+4,1 33,9+6,2 35,5±6,0
In(TGF-ßl), уел ед 4,1±0,2 4,6 ±0,1s 3,8+0,1"' 4,0 ±0,1"' 4,0 ±0,1"* 4,2 ±0,1*
СРБ, мг/л 5,6±1,2 9,3 ±0,9 s 8,4 ±2,1 6,0±2,1" 5,6±4,7' 5,9±1,6*
Фибриноген, г/л 2,8±0,2 3,3±0,1 3,5±0,3 3,4±0,5 3,1 ±0,1 3,3±0,2
Лейкоциты, х 10'/л 5,6±0,3 7,9 ±0,2m 6,3±0,2" 6,4±0,4" 6,3±0,4" 6,5±0,3"
"р<0,05 и "р<0,01 и "р<0,001 по сравнению с ОКС БШТ до операции *р<0,05 и * ^><0,01 по сравнению со сроком 6 месяцев после КШ р<0,05 и р<0,001 по сравнению с контрольной группой (стабильная ИБС)
Анализ значений маркеров воспаления и особенностей течения ИБС после операции показал, что рецидив ишемии миокарда ассоциирован с повышением уровней про- и противовоспалительных цитокинов.
Содержание 1САМ-1 в сыворотке крови у пациентов без рецидива ишемии миокарда было достоверно меньше, чем дооперационное значение (рис.
О-
800 нг/мл
700 580 600
500
400
ИБС
680
Чг
611,4
н-
592,7=
оке
БПБТ
Рецидив Рецидив (+) (-)
Рис. 1. Содержание 1САМ-1 в сыворотке крови у пациентов с различными исходами после коронарного шунтирования. * р<0,05 по сравнению с ОКС БШТ до КШ " р<0,05 по сравнению с контрольной группой (стабильная ИБС)
Уровень ТМБ-а в сыворотке крови у пациентов с безрецидивным течением заболевания был значимо ниже, чем до операции, в контрольной группе и в группе больных с рецидивом ишемии миокарда (рис. 2).
90 70 50 30 10
пг/мл
62,0
51,0
63,1
35,5
ИБС
ОКС БП5Т
Рецидив Рецидив (+) (-)
Рис. 2. Содержание Т№-а в сыворотке крови у пациентов с различными исходами после коронарного шунтирования.
* р<0,05 по сравнению с ОКС БГТСТ до КШ
* р<0.05 по сравнению с контрольной группой (стабильная ИБС) & р<0.05 по сравнению с рецидивом ишемии миокарда после КШ
Статистически достоверной разницы между уровнями 1Ь-6 в сыворотке крови у пациентов с рецидивом ишемии миокарда и без него в послеоперационном периоде не выявлено (35.8±5,9 и 33.6±2,9 пг/мл соответственно: р>0,10). Содержание 1Ь-6 в этих группах больных также не отличалось от значений до операции и в контрольной группе.
У пациентов с рецидивом ишемии миокарда после операции среднее значение 1п(ТОР-Р 1) оказалось значительно выше, чем в группе пациентов с сохраненным положительным эффектом ЮН (рис. 3).
5 усл. ед.
4,6 4,2
л г»
4,6
4,1
3,8 3,4
4
4,3
-4-
3,9
ИБС
ОКС БШТ
Рецидив Рецидив (+) (-)
Рис. 3. Значения 1п(ТСР-(31) у пациентов с различными исходами после коронарного шунтирования.
* р<0,05 и *** р<0,001 по сравнению с ОКС БГКТ до операции *р<0,05 по сравнению с контрольной группой (стабильная ИБС) & р<0,05 по сравнению с рецидивом ишемии миокарда после КШ
Уровень СРБ у пациентов с рецидивом и без рецидива ишемии миокарда после КШ не отличался (7,9±0,8 и 7,1±1,4 мг/л соответственно: р>0.10). При неблагоприятном течении ИБС содержание СРБ в сыворотке крови было несколько выше, чем в контрольной группе (7,9±0.8 и 5.6±1,2 мг/л соответственно; р=0.052) и сопоставимо с дооперационными значениями (7,9±0.8 и 9.3±0,9 мг/л соответственно: р>0.10).
Значение фибриногена в крови у пациентов с разными исходами КШ достоверно не различалось (3.5±0.2 и 3.2±0.2 г/л соответственно: р>0.10) и не отличалось от уровня до операции и в контрольной группе.
Различий в количестве лейкоцитов в группах больных с рецидивом и без рецидива ишемии миокарда не наблюдалось ((7.1±0.3) и (6.5±0,2)х10 /л соответственно: р>0.05). У пациентов с возобновлением ишемии миокарда после КШ число лейкоцитов в крови превышало их содержание в контрольной группе ((7.1±0.3) и (5.6±0.3)х10 /л соответственно: р<0.001) и не отличалось от значений до операции ((7.1 ±0.3) и (7.9±0.2)х109/л соответственно; р=0.058). Количество лейкоцитов в крови было выше у пациентов без рецидива ишемии
миокарда после КШ, чем в контрольной группе ((6,5±0,2) и (5,6±0.3)х109/л соответственно; р=0,036), но достоверно ниже дооперационного уровня ((6,5±0,2) и (7,9±0,2)х109/л соответственно; р<0,006).
При оценке эффекта медикаментозной терапии установлено, что на фоне приема статинов после КШ уровень 1САМ-1 в сыворотке крови был ниже, чем без препарата (593,1±16,1 и 697,1±0,01 нг/мл соответственно; р<0,05). Содержание Т№-а в сыворотке крови при лечении ингибиторами ангиотен-зинпревращающего фермента (ИАПФ) после операции достоверно снижалось (60,2±2,9 и 90,2±10,9 пг/мл соответственно; р<0,01). Уровень СРБ после КШ был ниже у больных на фоне приема как ИАПФ, так и статинов (ИАПФ: 5,3±1,1 и 8,1±1,2 мг/л соответственно; р<0,05; статины: 4,8±0,8 и 7,1±1,1 мг/л соответственно; р<0,05). Отмечалось также достоверное снижение содержания СРБ в группе больных, принимавших [3-адреноблокаторы (7,4±0,7 и 12,3±4,6 мг/л соответственно; р<0,01).
Прогнозирование развития рецидива ишемии миокарда у пациентов после коронарного шунтирования на фоне острого коронарного синдрома без подъема сегмента 57*.
При использовании однофакторного анализа результатов исследования было обнаружено, что развитие рецидива ишемии миокарда в послеоперационном периоде связано с более молодым возрастом пациентов, наличием в анамнезе стенокардии покоя, отсутствием промежуточной ветви ЛКА, проведением операции на работающем сердце, курением, отменой дезагрегантов, а также с высоким содержанием ТСР-Р1 и ТЫР-а в сыворотке крови.
Многофакторный анализ установил, что в максимальной степени на возобновление ишемии миокарда после КШ оказывали влияние проведение оперативного вмешательства без экстракорпорального кровообращения (ЭКК) и отсутствие промежуточной ветви ЛКА.
Выполнение дискриминантного анализа подтвердило возможность прогнозирования развития рецидива ишемии миокарда на основании этих двух факторов (наличие промежуточной артерии (Р=5,15; р=0,024) и ЭКК (Р=4.36; р=0,037)), что выражалось следующей дискриминантной функцией, описывающей риск развития рецидива ишемии миокарда в первые 4 года после операции:
Огес = 1,78хПрА + 2.184хЭКК,
где - дискриминантный показатель рецидива ишемии миокарда, ПрА - промежуточная артерия (0 - нет, ] - есть), ЭКК - экстракорпоральное кровообращение (0 - нет, 1 - есть)
Достоверность полученной дискриминантной формулы подтверждалась Х-критерием Уилка (^=0.92; р=0.014). При этом критическое значение Огес составляло 2,50: при превышении этого значения риск рецидива являлся низким.
Согласно представленной дискриминантной формуле риск возобновления ишемии миокарда после КШ равен 50% при проведении операции на работающем сердце и отсутствии у пациентов промежуточной ветви ЛКА (ге= -0,54; р=0,002). Снижение риска до 22,7% отмечалось у пациентов без промежуточной ветви ЛКА, но при проведении операции в условиях ЭКК (ТМФ: р=0,012). Риск развития ишемии миокарда становился равным 4,5% у больных с наличием промежуточной артерии ЛКА и проведением КШ в условиях ЭКК (ТМФ: р=0,006).
Таким образом, использование дискриминантного уравнения позволяет исключить развитие рецидива ишемии миокарда с вероятностью 95,5%. Для прогноза неблагоприятного течения ИБС после КШ предсказательная ценность формулы невысока и составляет 36,0% (г5=0,21; р=0,030). Точность предсказания развития рецидива ишемии миокарда увеличивается при использовании дополнительных показателей - высокого уровня противоспали-тельного цитокина ТСР-Р1 в крови и курения после операции. Данные факторы достоверно повышают надежность прогноза развития рецидива ишемии миокарда до 55,6% (р<0,05).
ВЫВОДЫ
1. У больных после коронарного шунтирования на фоне острого коронарного синдрома без подъема сегмента БТ наблюдается снижение числа случаев положительного эффекта реваскуляризации миокарда с течением времени после операции. Через 48 месяцев наблюдения признаки преходящей ишемии отсутствуют у 73,1% пациентов.
2. Содержание растворимой формы межклеточной молекулы адгезии-1 и трансформирующего фактора роста-р1 в сыворотке крови уменьшается через 6 месяцев после коронарного шунтирования по сравнению с дооперационным периодом. По мере увеличения срока после операции содержание этих медиаторов воспаления повышается.
3. Уровни фактора некроза опухолей-а, интерлейкина-6 и фибриногена на всех сроках исследования не изменяются. Содержание С-реактивного белка и лейкоцитов в течение первого года после коронарного шунтирования снижается по сравнению с дооперационными значениями, и на последующих этапах наблюдения изменений этих показателей не отмечается.
4. Основными факторами риска развития ишемии миокарда после коронарного шунтирования на фоне острого коронарного синдрома без подъема сегмента БТ являются отсутствие промежуточной ветви левой коронарной артерии, проведение операции на работающем сердце, курение и высокое содержание трансформирующего фактора роста-р1 в послеоперационном периоде.
5. Отказ от приема аспирина в первый год после коронарного шунтирования на фоне острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST приводит к раннему развитию рецидива ишемии миокарда. Применение статинов, ингибиторов ангиотензинпревращаюшего фермента и ß-адренобдокаторов в комплексном лечении после реваскуляризации миокарда ведет к снижению содержания межклеточной молекулы адгезии-1, фактора некроза опухолей-а и С-реактивного белка.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Для прогнозирования развития рецидива ишемии миокарда после коронарного шунтирования на фоне острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST рекомендуется учитывать следующие показатели: отсутствие промежуточной ветви левой коронарной артерии, проведение операции на работающем сердце, высокий уровень трансформирующего фактора роста-ßl в сыворотке крови и продолжение курения в послеоперационном периоде.
С целью профилактики раннего развития рецидива ишемии миокарда необходимо строгое соблюдение схемы дезагрегантной терапии и отказ от курения. Больным после коронарного шунтирования на фоне острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST показано назначение статинов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и ß-адреноблокаторов в стандартных принятых дозах, снижающих уровень провоспалительных маркеров.
СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Корженевская К.В. Результаты коронарного шунтирования у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST / Корженевская К.В., Кулешова Э.В., Гордеев М.Л., Панов A.B. // X Ежегодная научно-практическая конференция Центра сердечной медицины «Черная речка» «Кедровские чтения». - СПб., 2006. - С. 121-122.
2. Корженевская К.В. Прогнозирование отдаленных результатов коронарного шунтирования у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST / Корженевская К.В., Кулешова Э.В., Панов A.B.. Гордеев МЛ. // Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Некоронарогенные заболевания миокарда: диагностика, лечение, проблемы профилактики». - СПб. - 2006. - С. 164-165.
3. Алексеева Г.В. Фактор некроза опухолей-а и интерлейкин-6 у пациентов с острыми формами ишемической болезни сердца / Алексеева Г.В., Гав-ришева H.A.. Панов A.B.. Корженевская К.В.. Сесь Т.П. // Всероссийская на-
учно-практическая конференция «Неотложные состояния при сердечнососудистых заболеваниях». - М., 2006. - С. 4.
4. Корженевская К.В. Отдаленный исход коронарного шунтирования у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST / Корженевская К.В., Панов A.B., Кулешова Э.В. // Всероссийская научно-практическая конференция «Неотложные состояния при сердечно-сосудистых заболеваниях». - М., 2006. - С. 39-40.
5. Нильк Р.Я. Применение симвалимита у пациентов ишемической болезнью сердца после коронарного шунтирования / Нильк Р.Я., Абесадзе И.Т., Корженевская К.В., Козулин В.Ю., Панов A.B. // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. - 2006. - № 4 (38). - С. 81-84.
6. Панов A.B. Функциональное состояние эндотелия и оксидантная активность лейкоцитов у больных ишемической болезнью сердца после коронарного шунтирования / Панов A.B., Абесадзе И.Т., Корженевская К.В., Нильк Р.Я., Козулин В.Ю., Гордеев МЛ., Шляхто Е.В. // Кардиология. - 2007. -№4.-С. 32-36.
7. Корженевская К.В. Оценка клинического течения ишемической болезни сердца после хирургической реваскуляризации миокарда на фоне острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST / Корженевская К.В., Алексеева Г.В., Алугишвили М.З., Кулешова Э.В., Гордеев М.Л., Панов A.B. // Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Острый коронарный синдром: механизмы развития и современная тактика лечения». - СПб., 2007. - С. 77-78.
8. Абесадзе И.Т. Функциональное состояние эндотелия и оксидантная активность лейкоцитов у больных ишемической болезнью сердца после коронарного шунтирования / Абесадзе И.Т., Алугишвили М.З., Лоховинина Н.Л., Титенков И.В., Корженевская К.В., Нильк Р.Я., Гордеев М.Л., Панов A.B. // Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Острый коронарный синдром: механизмы развития и современная тактика лечения». - СПб., 2007. - С. 52-53.
9. Панов A.B. Алгоритмы терапии после реваскуляризации миокарда (программа для ЭВМ) / Панов A.B., Корженевская К.В., Абесадзе И.Т., Нильк Р.Я., Козулин В.Ю., Королев Д.С. - № 2007611779; свидетельство о регистрации от 26.04.07.
10. Абесадзе И.Т. Влияние липидснижающей терапии на функциональное состояние эндотелия после коронарного шунтирования / Абесадзе И.Т., Лоховинина Н.Л.. Корженевская К.В., Усова Е.А., Титенков И.В., Алугишвили М.З., Гордеев М.Л.. Панов A.B. // Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения сердечно-сосудистых и эндокринных заболеваний». - СПб.. 2007.-С. 215.
11. Корженевская К.В. Реваскуляризация миокарда на фоне острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST / Корженевская К.В., Усова Е.А.. Абесадзе И.Т.. Алугишвили М.З., Кулешова Э.В.. Гордеев М.Л., Панов A.B. //
Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения сердечнососудистых и эндокринных заболеваний». - СПб., 2007. - С. 231.
12. Абесадзе И.Т. Влияние липидснижающей терапии на оксидантную активность лейкоцитов у больных ишемической болезнью сердца после коронарного шунтирования / Абесадзе И.Т., Алугишвили М.З., Лоховинина Н.Л., Корженевская К.В., Усова Е.А., Титенков И.В., Гордеев М.Л., Панов A.B. // Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения сердечнососудистых и эндокринных заболеваний». - СПб., 2007. - С. 215.
13. Alekseeva G.V. Interaction between inflammatory markers and serum lipid levels / Alekseeva G.V., Gavrisheva N A., Panov A.V., Ses T.P., Korzhenevskaya K.V., Shlyakhto E.V. // 7th International Congress on Coronary Artery Disease «From Prevention to Intervention». - Venice, 2007. - P. 37.
14. Панов A.B. Вторичная профилактика атеросклероза и его осложнений после реваскуляризации миокарда у больных ишемической болезнью сердца / Панов A.B., Гордеев М.Л., Лоховинина Н.Л., Алугишвили М.З., Абесадзе И.Т., Корженевская К.В., Усова Е.А., Нильк Р.Я. / Пособие для врачей. -СПб., 2007.- 17 с.
15. Абесадзе И.Т. Влияние терапии симвастатином и эзетимибом на функциональное состояние эндотелия после коронарного шунтирования / Абесадзе И.Т., Корженевская К.В., Усова Е.А., Титенков И.В., Алугишвили М.З., Кулешова Э.В., Гордеев М.Л., Панов A.B. // Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения сердца, крови и эндокринных органов». -СПб.,2008.-С. 47.
16. Корженевская К.В. Частота развития рецидива стенокардии напряжения у пациентов после хирургической реваскуляризации миокарда на фоне острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST и стабильного течения ишемической болезни сердца / Корженевская К.В., Абесадзе И.Т., Казенное П.А., Алугишвили М.З., Козлов П.С., Кулешова Э.В., Прокудина М.Н., Гордеев М.Л., Панов A.B. // Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения сердца, крови и эндокринных органов». - СПб., 2008. - С. 65.
17. Алексеева Г.В. Оксидантная активность лейкоцитов и провоспапи-тельные цитокины при остром коронарном синдроме / Алексеева Г.В., Гав-ришева H.A., Панов A.B., Сесь Т.П., Быков В.Н., Корженевская К.В. // Артериальная гипертензия. - 2008. - Т. 14. № 2. - С. 68-72.
КОРЖЕНЕВСКАЯ К.В. Маркеры воспаления и особенности клинического течения ишемической болезни сердца после коронарного шунтирования у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ // Автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 14.00.06; 14.00.16. - СПб.: Изд-во «ВВМ», 2008.- 17 с.
Подписано в печать с оригинал-макета 17 1) 2008 Объем 1 уел п л Гарнитура тайме Бумага офсетная Печать цифровая Тираж 100 экз Отпечатано в отделе оперативной полиграфии ФХ СПбГУ СПб , Ст Петергоф. Университетский пр, 26
Оглавление диссертации Корженевская, Карина Вячеславовна :: 2008 :: Санкт-Петербург
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ.
1.1. Коронарное шунтирование как метод лечения острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST.
1.1.1. Клинические варианты острого коронарного синдрома и методы его лечения.
1.1.2. Развитие рецидива ишемии миокарда после коронарного шунтирования.
1.1.3. Прогнозирование течения ишемической болезни сердца у пациентов после коронарного шунтирования.
1.2. Роль факторов воспаления в развитии и прогрессировании атеросклероза после хирургической реваскуляризации миокарда
1.2.1. Воспаление в патогенезе атеросклероза.
1.2.2. Роль межклеточной молекулы адгезии-1 в атерогенезе.
1.2.3. Роль фактора некроза опухолей-а и интерлейкина-6 в атеросклеротическом процессе.
1.2.4. Роль С-реактивного белка, фибриногена и лейкоцитов в развитии атеросклероза.
1.2.5. Роль трансформирующего фактора роста-|31 в атерогенезе
1.3. Вторичная профилактика ишемической болезни сердца после коронарного шунтирования на фоне острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST.
1.3.1. Коррекция факторов риска ишемической болезни сердца
1.3.2. Медикаментозная терапия после коронарного шунтирования
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Общая характеристика обследованных пациентов.
2.2. Методы исследования.
2.2.1. Методика определения уровня растворимой формы межклеточной молекулы адгезии-1 в сыворотке крови.
2.2.2. Методика определения уровня фактора некроза опухолей-а и интерлейкина-6 в сыворотке крови.
2.2.3. Методика определения уровня трансформирующего фактора роста-(31 в сыворотке крови.
2.2.4. Методика количественного определения С-реактивного белка.
2.2.5. Методика определения липидного спектра сыворотки крови.
2.2.6. Методика выполнения коронароангиографии.
2.2.7. Методика проведения стресс-эхокардиографического исследования.
2.2.8. Методы статистической обработки.
Глава 3. ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА У ПАЦИЕНТОВ, ПЕРЕНЕСШИХ ОПЕРАЦИЮ КОРОНАРНОГО ШУНТИРОВАНИЯ НА ФОНЕ ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА БЕЗ ПОДЪЕМА СЕГМЕНТА ST . . 59 3.1. Отдаленные результаты операции коронарного шунтирования у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST.
3.2. Особенности клинико-инструментальных показателей у пациентов с рецидивом ишемии миокарда после коронарного шунтирования на фоне острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST.
3.3. Влияние медикаментозной терапии на отдаленные результаты коронарного шунтирования у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST.
Глава 4. МАРКЕРЫ ВОСПАЛЕНИЯ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ У ПАЦИЕНТОВ, ПЕРЕНЕСШИХ КОРОНАРНОЕ ШУНТИРОВАНИЕ НА ФОНЕ ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА БЕЗ ПОДЪЕМА
СЕГМЕНТА ST.
4.1. Содержание маркеров воспаления в крови у пациентов с различными вариантами течения ишемической болезни сердца
4.2. Взаимосвязь маркеров воспаления и клинических показателей у пациентов после коронарного шунтирования на фоне острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST.
4.3. Прогнозирование развития рецидива ишемии миокарда у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST после коронарного шунтирования.
Введение диссертации по теме "Кардиология", Корженевская, Карина Вячеславовна, автореферат
Актуальность. Острые формы ишемической болезни сердца (ИБС) остаются главной причиной инвалидизации и смертности населения Российской Федерации (Бокерия Л.А., Гудкова Р.Г., 2007; Беленков Ю.Н., Оганов Р.Г., 2007). Результаты клинических исследований свидетельствуют о значительной эффективности хирургического подхода в лечении острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST (ОКС BnST) (Lee D.C. et al., 2003; ACC/AHA, 2004). Вместе с тем, выполнение реваскуляризации миокарда у пациента не приводит к его излечению, поскольку сохраняется риск возобновления симптомов ИБС, обусловленный развитием и прогрессированием атеросклероза в нативных коронарных артериях и анастомозах (Gongora Е., Sundt Т.М., 2008).
Общность местных и системных изменений при воспалении и атеросклерозе позволяет рассматривать атерогенез как хронический воспалительный процесс, являющийся патогенетической основой формирования как самой атеросклеротической бляшки, так и повреждения стабильной атеромы с последующей тромботической окклюзией сосудов (Нагорнев В.А., 2006; Hansson G.K., 2005; ESC, 2007). Современная концепция атеросклеротического поражения коронарных артерий в равной степени связана с нарушениями липидного обмена и воспалительными реакциями, интенсивность которых значительно увеличивается при возникновении острого коронарного синдрома (Hansson G.K., Libby P., 2006; van der Wal A.C., 2007).
Каждый из этапов инфильтрации ткани воспалительными клетками, в том числе лейкоцитами, регулируется молекулами клеточной адгезии, к которым относят межклеточную молекулу адгезии-1 (ICAM-1). Полагают, что уровень ICAM-1 в крови определяется выраженностью лейкоцитарно-эндотелиального взаимодействия, и, таким образом, отражает активность воспалительной реакции в пораженной атеросклерозом артерии (Ballantyne С.М. et al., 2002). Показано, что такие цитокины, как фактор некроза опухолей-а (TNF-а) и интерлейкин-6 (IL-6), а также С-реактивный белок (СРБ) индуцируют экспрессию ICAM-1 на мембране эндотелиальных клеток (Pasceri V. et al., 2000; Song X.D. et al., 2007).
В механизме развития и поддержания хронического воспаления при атерогенезе большое значение имеет дисбаланс между провоспалительными и противовоспалительными факторами (Лысикова М. и соавт., 2004; Shen С.Х. et al., 2004; Mallika V., 2007). Среди провоспалительных медиаторов особое внимание уделяется ICAM-1, TNF-a и IL-6 (Левит Д.А. и соавт., 2007; Кетлинский С.А, Симбирцев А.С., 2008; Tedgui A. et al., 2006; Spagnoli L.G. et al., 2007). Одним из противовоспалительных факторов является трансформирующий фактор роста-pl (TGF-pl), обладающий рядом репаративных и иммуносупрессивных эффектов (Liao R., 2005; Bujalc М. et al., 2006; Ruiz-Ortega M., 2007).
В настоящее время практически отсутствуют данные о роли медиаторов воспаления в патогенезе и прогнозе течения ИБС в отдаленные сроки после коронарного шунтирования (КШ), выполненного на фоне ОКС БПБТ. Своевременное выделение пациентов с высоким риском рецидива ишемии миокарда после КШ позволит целенаправленно проводить оптимальную профилактику осложнений заболевания.
Цель исследования. Оценить динамику маркеров воспаления и определить их взаимосвязь с особенностями клинического течения ишемической болезни сердца после хирургической реваскуляризации миокарда у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST.
Задачи исследования.
1. Проанализировать результаты коронарного шунтирования у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST в ранние и отдаленные сроки после операции.
2. Определить изменения маркеров воспаления у пациентов после коронарного шунтирования на фоне острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST.
3. Исследовать взаимосвязь между маркерами воспаления и особенностями течения ишемической болезни сердца после реваскуляризации миокарда.
4. Выявить факторы, определяющие риск развития рецидива ишемии миокарда после коронарного шунтирования у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST.
5. Оценить влияние медикаментозной терапии на клинические особенности течения ишемической болезни сердца и содержание изучаемых маркеров воспаления у пациентов после хирургической реваскуляризации миокарда на фоне острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST.
Основные положения, выносимые на защиту.
Изменение содержания медиаторов воспаления в динамике после коронарного шунтирования на фоне острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST отражает системный характер воспалительного процесса у данной категории больных.
Развитие рецидива ишемии миокарда в послеоперационном периоде сопряжено с повышением уровня про- и противовоспалительных факторов, что свидетельствует об активации воспалительной реакции.
Благоприятное безрецидивное течение ишемической болезни сердца после коронарного шунтирования ассоциировано с рядом клинических показателей (старший возраст пациентов, наличие в анамнезе стенокардии напряжения невысокого функционального класса, прием аспирина, отказ от курения после операции), анатомической особенностью коронарных сосудов (наличие промежуточной ветви левой коронарной артерии) и условием проведения реваскуляризации миокарда (экстракорпоральное кровообращение).
Научная новизна.
Установлено, что по мере увеличения срока после операции коронарного шунтирования на фоне острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST содержание растворимой формы межклеточной молекулы адгезии-1 и трансформирующего фактора роста-|31 в сыворотке крови повышается. Рецидив ишемии миокарда в послеоперационном периоде развивается на фоне высокого уровня фактора некроза опухолей-а и трансформирующего фактора роста-pl.
Показано, что высокий риск развития рецидива ишемии миокарда после коронарного шунтирования, наряду с курением и отказом от приема аспирина, связан с более молодым возрастом пациентов, наличием стенокардии покоя в анамнезе, отсутствием промежуточной ветви левой коронарной артерии и проведением операции на работающем сердце.
Практическая значимость.
Выявленные взаимосвязи между клиническими показателями, анатомическими особенностями коронарных артерий, способом оперативного лечения, уровнями маркеров воспаления в послеоперационном периоде и фактом возобновления ишемии миокарда позволяют использовать данные показатели для оценки риска развития рецидива стенокардии напряжения у пациентов после коронарного шунтирования на фоне острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST.
Показано, что отказ больных от применения аспирина и продолжение курения в послеоперационном периоде приводят к увеличению частоты развития рецидива заболевания уже в первый год после коронарного шунтирования на фоне острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST. Применение статинов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и (3-адреноблокаторов в комплексном лечении больных после операции позволяет уменьшить проявления активности воспалительного процесса: снизить уровни межклеточной молекулы адгезии-1, фактора некроза опухолей-а и С-реактивного белка.
Внедрение результатов исследования.
Результаты исследования внедрены в практическую работу ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова Рос-медтехнологий», а также лечебный и учебный процессы кафедр факультетской терапии и патофизиологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова.
Структура и объем диссертации
Диссертационная работа изложена на 137 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания характеристики обследованной группы больных, методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных данных, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы содержит 260 источников (51 отечественный автор и 209 иностранных авторов).
Заключение диссертационного исследования на тему "Маркеры воспаления и особенности клинического течения ишемической болезни сердца после коронарного шунтирования у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST"
108 ВЫВОДЫ
1. У больных после коронарного шунтирования на фоне острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST наблюдается снижение числа случаев положительного эффекта реваскуляризации миокарда с течением времени после операции. Через 48 месяцев наблюдения признаки преходящей ишемии отсутствуют у 73,1% пациентов.
2. Содержание растворимой формы межклеточной молекулы адгезии-1 и трансформирующего фактора роста-pl в сыворотке крови уменьшается через 6 месяцев после коронарного шунтирования по сравнению с дооперационным периодом. По мере увеличения срока после операции содержание этих медиаторов воспаления повышается.
3. Уровни фактора некроза опухолей-а, интерлейкина-6 и фибриногена на всех сроках исследования не изменяются. Содержание С-реактивного белка и лейкоцитов в течение первого года после коронарного шунтирования снижается по сравнению с дооперационными значениями, и на последующих этапах наблюдения изменений этих показателей не отмечается.
4. Основными факторами риска развития ишемии миокарда после коронарного шунтирования на фоне острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST являются отсутствие промежуточной ветви левой коронарной артерии, проведение операции на работающем сердце, курение и высокое содержание трансформирующего фактора роста-pi в послеоперационном периоде.
5. Отказ от приема аспирина в первый год после коронарного шунтирования на фоне острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST приводит к раннему развитию рецидива ишемии миокарда. Применение статинов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и Р-адреноблокаторов в комплексном лечении после реваскуляризации миокарда ведет к снижению содержания межклеточной молекулы адгезии-1, фактора некроза опухолей-а и С-реактивного белка.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Для прогнозирования развития рецидива ишемии миокарда после коронарного шунтирования на фоне острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST рекомендуется учитывать следующие показатели: отсутствие промежуточной ветви левой коронарной артерии, проведение операции на работающем сердце, высокий уровень трансформирующего фактора роста-pi в сыворотке крови и продолжение курения в послеоперационном периоде.
С целью профилактики раннего развития рецидива ишемии миокарда необходимо строгое соблюдение схемы дезагрегантной терапии и отказ от курения. Больным после коронарного шунтирования на фоне острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST показано назначение статинов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и Р-адреноблокаторов в стандартных принятых дозах, снижающих уровень провоспалительных маркеров.
110
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Корженевская, Карина Вячеславовна
1. Абесадзе И.Т. Функциональное состояние эндотелия и оксидантная активность лейкоцитов у больных ишемической болезнью сердца после коронарного шунтирования: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 2008.-21 с.
2. Агапов А.А., Тарасова Л.В., Ширяев А.А., Акчурин Р.С. Факторы риска коронарного шунтирования при нестабильной стенокардии // Кардиология. 1996. - Т. 36, № 11. - С. 49-53.
3. Айнетдинова Д.Х. и соавт. Резистентность к антитромбоцитарным препаратам у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST // Кардиология. 2008. - № 6. - С. 35-39.
4. Акчурин Р.С., Марголина А.А., Подлесских Ю.С. и соавт. Развитие методов интраоперационной защиты миокарда путь к совершенству или дорога в никуда? // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 2001.— № 3. - С. 27-30.
5. Александров А.В., Джексон A.M., Румянцев А.Г. Анализ механизма модуляции межклеточных молекул адгезии ICAM // Иммунология. 1997. -№ 1.-С. 4-13.
6. Арефьева Т.И., Байдун Л.В., Арефьева A.M. и др. Участие молекул МАС-1 и ICAM-1 в адгезии клеток на фибриногене и продукты его деградации // Цитология. 2001. - Т. 43, № 12. - С. 1162-1166.
7. Арзикулов Т.С. Хирургическое лечение ишемической болезни сердца без искусственного кровообращения // Хирургия. 2003. - № 5. - С. 64-69.
8. Беленков Ю.Н., Акчурин Р.С., Савченко А.П. и др. Результаты коронарного стентирования и хирургического лечения больных ишемической болезнью сердца с многососудистым поражением коронарного русла // Кардиология. 2002. - № 5. - С. 42-47.
9. Беленков Ю.Н., Оганов Р. Г. Клинические рекомендации. Кардиология. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. 640 с.
10. П.Белякова И. В. Динамика показателей кардиореспираторной системы у мужчин в течение первого года после аортокоронарного шунтирования на работающем сердце: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Архангельск, 2006. - 23 с.
11. Бокерия JI.A., Гудкова Р.Г. Сердечно-сосудистая хирургия 2006. Болезни и врожденные аномалии системы кровообращения. - М.: НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2007. - 118 с.
12. Волков В.И., Серик С.А. Провоспалительные цитокины и растворимая молекула клеточной адгезии-1 при ишемической болезни сердца // Кардиология. 2002. - № 9. - С. 12-16.
13. Гавришева Н.А., Антонова Т.В. Инфекционный процесс: Клинические и патофизиологические аспекты: Учебное пособие. СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2006. - 282 с.
14. Гордеев М.Л., Крятова Т.В., Сухова И.В. и соавт. Факторы риска и возможность предсказания ранних результатов реваскуляризации миокарда // Вестник аритмологии. 2001. - № 21. - С. 59-63.
15. Грацианский Н.А. К публикации обновленного руководства Европейского общества кардиологов по лечению острого коронарногосиндрома без подъемов сегмента ST на ЭКГ // Кардиология. 2007. - № 9. -С. 24-33.
16. Дорофейков В.В. Современные лабораторные технологии в изучении атеросклероза и его осложнений / Под ред. Е.В. Шляхто. СПб.: Академический медицинский центр, 2005. - С. 46-63.
17. Казеннов П.А. Особенности течения ишемической болезни сердца после коронарного шунтирования: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 2001.-22 с.
18. Карташев Д.И. Шунтирование коронарных артерий различной локализации на работающем сердце с использованием компрессионных стабилизаторов миокарда (особенности хирургической техники и гемодинамики): Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 2007. - 22 с.
19. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. СПб.: Фолиант, 2008. -551 с.
20. Климов А.Н., Шляхто Е.В. Атеросклероз. Проблемы патогенеза и терапии. СПб.: Медицинская литература, 2006. - 248 с.
21. Кухарчук В.В. Комбинированная терапия нарушений липидного обмена -важный фактор вторичной профилактики атеросклероза // Фарматека. -2007.-№3 (138).-С. 47-50.
22. Лебединська М.Р. Особенности уровня провоспалительных цитокинов, жирового, энергетического обменов и клеточной проницаемости у больных ишемической болезнью сердца: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Киев, 2006.-19 с.
23. Левит Д.А., Лейдерман И.Н., Гусев Е.Ю., Левит А.Л. Особенности развития острофазного ответа и цитокинемии при системной воспалительной реакции инфекционного и неинфекционного генеза // Инфекции в хирургии. 2007. - № 1. - С. 33-37.
24. Лукина О.Ю., Белякова И.В., Миролюбова О.А. и соавт. Структурно-функциональные изменения миокарда у мужчин в течение первого года после АКТТТ с искусственным кровообращением // Экология человека. -2005.- №8.- С. 3-6.
25. Лысикова М., Вальд М., Масиновски 3. Механизмы воспалительной реакции и воздействие на них с помощью протеолитических энзимов // Цитокины и воспаление. 2004. - Т. 3, № 3. - С. 48-53.
26. Мазуров В.И., Вебер В.В. и соавт. Иммунная взаимосвязь при различных вариантах ИБС // Вестник РАМН. 2005. - № 7. - С. 9-14.
27. Маянская С.Д., Куимов А.Д. Эндотелиальная дисфункция и острый коронарный синдром // Рос. кардиол. журн. — 2001. — № 2. С. 76-84.
28. Маянский А.Н. НАДФН-оксидаза нейтрофилов: активация и регуляция // Цитокины и воспаление. 2007. - Т. 6, № 3. - С. 3-13.
29. Моисеева О.М., Гончарова Н.С. и соавт. Патологическое ремоделирование миокарда: проблемы гипертрофии, воспаления и фиброза. Клиническая и экспериментальная кардиология / Под ред. Е.В. Шляхто. СПб., Академический медицинский центр, 2005. - С. 80-88.
30. Нагорнев В.А. Патогенез атеросклероза. СПб.: Хромис, 2006. - 240 с.
31. Насонов Е.Л. Иммунологические маркеры атеросклероза: Обзор // Тер. архив. 2002. - Т. 74, № 5. - С. 80-85.
32. Оганов Р.Г., Фомина И.Г. Кардиология: Руководство. М.: Медицина, 2004. - 848 с.
33. Павликова Е.П., Мерай И.А. Клиническое значение интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли а при ишемической болезни сердца // Кардиология. 2003. - Т. 43, № 8. - С. 68-71.
34. Палеев Н.Р., Палеев Ф.Н. Цитокины и их роль в патогенезе заболеваний сердца // Клин, медицина. 2004. - № 5. - С. 4-7.
35. Перова Н.В., Метельская В.А. Метаболические нарушения в патогенезе атеросклероза и методы их коррекции. — М.: Моск. гос. мед.-стоматол. ун-т, 2008. 64 с.
36. Работников B.C., Алшибая М.М., Коваленко О.А. и др. Хирургическое лечение ишемической болезни сердца у женщин // Медицинская кафедра: научно-практический журнал. 2004. - № 3. - С. 78-83.
37. Рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) по диагностике и лечению стабильной стенокардии (II пересмотр) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008. - № 7 (6). - Прилож. 4. - 40 с.
38. Сейидов В.Г., Фисун А.Я. и соавт. Отдаленные результаты коронарного шунтирования. Факторы риска развития стенокардии после операции // Российские медицинские вести. 2007. - № 1. — С. 25-30.
39. Семенова А.Е., Сергиенко И.В., Масенко В.П. и соавт. Влияние терапии розувастатином и реваскуляризации миокарда на ангиогенез у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология. 2007. - Т. 47, № 11.— С.4-8.
40. Титов В.Н. Общность атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклероза как воспалительного процесса // Российский кардиологический журнал. 1999. - № 5. - С. 33-42.
41. Фрейдлин И.С., Шейкин Ю.А. Эндотелиальные клетки в качестве мишеней и продуцентов цитокинов // Мед. иммунология. 2001. - Т. 3, №4.-С. 499-514.
42. Фрейдлин И.С., Тотолян А.А. Клетки иммунной системы. СПб.: Наука, 2001.-390 с.
43. Чазов Е.И. Проблемы первичной и вторичной профилактики сердечнососудистых заболеваний // Тер. архив. 2002. - Т. 74, № 2. - С. 5-12.
44. Явелов И.С., Грацианский Н.А. Российский регистр острых коронарных синдромов: лечение и исходы в стационаре при остром коронарном синдроме с подъемами сегментов ST // Кардиология. 2004. - Т. 44, № 4. -С. 4-13.
45. Ярилин А.А. Цитокины в тимусе. Выработка и рецепция цитокинов // Цитокины и воспаление. 2003. - Т. 2, № 1. - С. 3-11.
46. Abe Y., El-Masri В., Kimball К.Т. et al. Soluble cell adhesion molecules in hypertriglyceridemia and potential significance on monocyte adhesion // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1998. - Vol. 18, № 5. - P. 723-731.
47. Abbate A., Biondi-Zoccai G.G., Agostoni P. et al. Reccurent angina after coronary revascularization: a clinical challenge // Eur. Heart J. 2007. - Vol. 28, №9.-P. 1057-1065.
48. Agrotis A. et al. Transforming growth factor-beta, cell signaling and cardiovascular disorders // Curr. Vase. Pharmacol. 2005. - Vol. 3, № 1-P.55-61.
49. Akdim F., van Leuven S.I., Kastelein J.J. et al. Pleiotropic effects of statins: stabilization of the vulnerable atherosclerotic plaque? // Curr. Pharm. Des. -2007.-Vol. 13, № 10.-P. 1003-1012.
50. A1-Ruzzeh S., George S., Bustami M. et al. Effect of off-pump coronary artery bypass surgery on clinical, angiographic, neurocognitive, and quality of life outcomes: randomised controlled trial // Brit. Med. J. 2006. - Vol. 332, № 7554.-P. 1365.
51. Anand D.V., Lim E., Lipkin D., Lahiri A. Evaluation of graft patency by computed tomographic angiography in symptom-free post-coronary artery bypass surgery patients // J. Nucl. Cardiol. 2008. - Vol. 15, № 2. - P. 201-208.
52. Arima M., Kanoh Т., Suzuki T. et al. Serial angiographic follow-up beyond 10 years after coronary artery bypass grafting // Circ. J. 2005. - Vol. 69, № 8. -P. 896-902.
53. Arom K.V., Emery R.W., Flavin T.F. et al. Surgical steps toward complete revascularization in off-pump coronary bypass // Asian Cardiovasc. Thorac. Ann. 2002. - Vol. 10, №3,-P. 201-215.
54. Arom K.V., Flavin T.F., Emery R.W. et al. Safety and efficacy of off-pump coronary artery bypass grafting // Ann. Thorac. Surg. -2000. Vol. 69, № 3. -P. 704-710.
55. Auer J., Weber Т., Berent R. et al. Genetic polymorphisms in cytokine and adhesion molecule genes in coronary artery disease // Am. J. Pharmaco-genomics. 2003. - Vol. 3, № 5. - P. 317-328.
56. Bach R.G., Cannon C.P., Weintraub W.S. et al. The effect of routine, early invasive management on outcome for elderly patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes // Ann. Intern. Med. 2004. - Vol. 141, №3. - P. 186-195.
57. Balk E.M., Lau J., Goudas L.C. et al. Effects of statins on nonlipid serum markers associated with cardiovascular disease: a systematic review // Ann.-Intern. Med. 2003. - Vol. 139, № 8. - P. 670-682.
58. Ballantyne C.M., Mark L., Entman M.L. Soluble adhesion molecules and the search for biomarkers for atherosclerosis // Circulation. 2002. - Vol. 106, №7.- P. 766-767.
59. Biasucci L.M., Liuzzo G., Colizzi C. et al. The role of cytokines in unstable angina // Expert Opin. Investig. Drugs. 1998. - Vol. 7, № 10. - P. 1667-1672.
60. Biasucci L.M., Liuzzo G., Buffon A. et al. The variable role of inflammation in acute coronary syndromes and in restenosis // Semin. Interv. Cardiol. 1999. -Vol. 4, № 3. - P. 105-110.
61. Biasucci L.M., Giubilato G., Graziani F. et al. CRP is or is not a reliable marker of ischaemic heart disease? // Lupus. 2005. - Vol. 14, № 9. - P. 752755.
62. Blackman D.J., Ferguson J.D., Sprigings D.C. et al. Revascularization for acute coronary syndromes in older people // Age Ageing. 2003. - Vol. 32, № 2. -P.129-135.
63. Blankenhorn D.H., Nessim S.A., Johnson R.L. et al. Beneficial effects of combined colestipol-niacin therapy on coronary atherosclerosis and coronary venous bypass grafts // J. Amer. Med. Assoc. 1987. - Vol. 257, № 23. -P.3233-3240.
64. Bujak M., Frangogiannis N.G. The role of TGF-beta signaling in myocardial infarction and cardiac remodeling // Cardiovasc. Res. 2006. - Vol. 74, № 2. -P. 184-195.
65. Calori G., D'Angelo A., Delia Valle P. et al. The effect of cigarette-smoking on cardiovascular risk factors: a study of monozygotic twins discordant for smoking // Thromb. Haemost. 1996. - Vol. 75, № 1. - P. 14-18.
66. Cannon C.P., McCabe C.H., Wilcox R.G. et al. Association of white blood cell count with increased mortality in acute myocardial infarction and unstable angina pectoris. OPUS-TIMI 16 Investigators // Am. J. Cardiol. 2001. -Vol.87, №5.-P. 636-639.
67. Chen Y.G., Meng A.M. Negative regulation of TGF-beta signaling in development // Cell. Res. 2004. -Vol. 14, № 6. - P. 441-449.
68. Chen X.J., Zhang Y., Chen X. et al. Role of radial artery in total arterial myocardial revascularization in coronary bypass surgery // Chin. Med. J. -2008. Vol. 121, № 3. - P. 200-204.
69. Cho K.R., Kim J.S., Choi J.S. et al. Serial angiographic follow-up of grafts one year and five years after coronary artery bypass surgery // Eur. J. Cardio-thorac. Surg. 2006. - Vol. 29, № 4. - P. 511-516.
70. Collet J.P., Montalescot G., Blanchet B. et al. Impact of prior use or recent withdrawal of oral antiplatelet agents on acute coronary syndromes // Circulation. 2004. - Vol. 110, № 16.-P. 2361-2367.
71. Conen D., Everett B.M., Glynn R.J. et al. Effect of valsartan compared with valsartan/hydrochlorothiazide on plasma levels of cellular adhesion molecules: the Val-MARC trial // Heart. 2008. - Vol. 94, № 3. - P. 13.
72. Critchley J.A., Capewell S. Mortality risk reduction associated with smoking cessation in patients with coronary heart disease: a systematic review // J. Amer. Med. Assoc. 2003. - Vol. 290, №1.-P. 86-97.
73. Danesh J., Lewington S., Thompson S.G. et al. Plasma fibrinogen level and the risk of major cardiovascular diseases and nonvascular mortality: an individual participant meta-analysis // J. Amer. Med. Assoc. 2005. - Vol. 294, № 14. P. 1799-1809.
74. Danik J.S., Ridker P.M. Genetic determinants of C-reactive protein // Curr. Atheroscler. Rep. 2007. - Vol. 9, № 3. - P. 195-203.
75. Dewey T.M., Herbert M.A., Prince S.L. et al. Avoidance of cardiopulmonary bypass Improves Early survival in multivessel coronary artery bypass patients with poor ventricular function // Heart Surg. Forum. 2004. - Vol. 7, № 1. -P.45-50.
76. Diegeler A., Doll N., Rauch T. et al. Humoral immune response during coronary artery bypass grafting: A comparison of limited approach, «off-pump» technique, and conventional cardiopulmonary bypass // Circulation. 2000. -Vol. 102, № 19.-P. 95-100.
77. Doggen C.J., Berckmans R.J., Sturk A. et al. C-reactive protein, cardiovascular risk factors and the association with myocardial infarction in men // J. Intern. Med. 2000. - Vol. 248, № 5. - P. 406-414.
78. Dong Y., Zhang H.F., Chen H. et al. The cytokine secretion of peripheral blood mononucleocytes from patients infected with HCV // Immunology. 2004. -Vol. 20, №3.-P. 331-333.
79. Doran A.C., Meller N., McNamara C.A. Role of smooth muscle cells in the initiation and early progression of atherosclerosis // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2008. - Vol. 28, № 5. - P. 812-819.
80. Dupuis J. Mechanisms of acute coronary syndromes and the potential role of statins // Atheroscler. Suppl. 2001. - Vol. 2, № 1. - P. 9-14.
81. Dzau V.J., Bernstein K., Celermajer D. et al. The relevance of tissue angiotensin-converting enzyme: manifestations in mechanistic and endpoint data // Am. J. Cardiol. 2001. - Vol. 88, № 9A. - P. 1L-20L.
82. Ellahham S. Role of antiplatelet agents in the primary and secondary prevention of atherothrombotic events in high risk-patients // South. Med. J. -2008. Vol. 101, № 3. - P. 273-283.
83. Ezhov M.V., Sumarokov A.B., Raimbekova I.R. et al. Interleukin 6 but not interleukin 10 is associated restenosis after coronary stenting // Atherosclerosis. -2003.-Vol. 169, № l.-P. 193-194.
84. Falasca K., Ucciferri C., Dalessandro M. et al. Cytokine patterns correlate with liver damage in patients with chronic hepatitis В and С // Clin. Lab. Sci. -2006.-Vol. 36, №2.-P. 144-150.
85. FitzGibbon G.M., Leach A.J., Kafka H.P. Atherosclerosis of coronary artery bypass grafts and smoking // Can. Med. Assoc. J. 1987. - Vol. 136, № 1. -P.45-47.
86. Freemantle N., Cleland J., Young P. et al. Beta-blockade after myocardial infarction: systematic review and meta regression analysis // Brit. Med. J. -1999. Vol. 318, № 7200. - P. 1730-1737.
87. FRISC II Investigators. Invasive compared with non-invasive treatment in unstable coronary-artery disease: FRISC II prospective randomised multicentre study//Lancet. 1999.-Vol. 354, № 9180. - P. 708-715.
88. Fromes Y., Gaillard D., Ponzio O. et al. Reduction of the inflammatory response following coronary bypass grafting with total minimal extracorporeal circulation // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2002. - Vol. 22, № 4. - P. 527-533.
89. Galkina E., Ley K. Vascular adhesion molecules in atherosclerosis // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2007. - Vol. 27, № 11. - P. 2292-2301.
90. Garcia-Touchard A., Henry T.D., Sangiorgi G. et al. Extracellular proteases in atherosclerosis and restenosis // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2005. -Vol. 25, №6.-P. 1119-1127.
91. Gillinov M.A., Loop F.D. Coronary artery bypass surgery // Textbook of Cardiovascular Medicine. 2nd ed. / Ed. by E.J. Topol. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2002. - P. 1695-1714.
92. Glynn R.J., Ridker P.M., Goldhaber S.Z. et al. Effect of low-dose aspirin on the occurrence of venous thromboembolism: a randomized trial // Arm. Intern. Med. 2007. - Vol. 147, № 8. - P. 525-533.
93. Gongora E., Sundt T.M. Myocardial Revascularization with Cardiopulmonary Bypass // Cardiac Surgery in the Adult / Ed. By L. Cohn. New York: McGraw-Hill, 2008. - P. 599-632.
94. Grainger D.J. TGF-beta and atherosclerosis in man // Cardiovasc. Res. -2007. Vol. 74, № 2. - P. 213-222.
95. Grimm D., Kromer E.P., Bocker W. et al. Regulation of extracellular matrix proteins in pressure-overload cardiac hypertrophy: effects of angiotensin converting enzyme inhibition // J. Hypertens. 1998. - Vol. 16, № 9. - P. 13451355.
96. Guidelines of the AHA/ACC 2007 for the management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction // Am. Coll. Cardiol. -2007. Vol. 50, № 7. - P. 1-157.
97. Gu Y.J., Mariani M.A., van Oeveren W. et al. Reduction of the inflammatory response in patients undergoing minimally invasive coronary artery bypass grafting // Ann. Thorac. Surg. 1998. - Vol. 65, № 2. - P. 420-424.
98. Guray U., Erbay A.R., Guray Y. et al. Levels of soluble adhesion molecules in various clinical presentations of coronary atherosclerosis // Int. J. Cardiol. -2004. Vol. 96, № 2. - P. 235-240.
99. Gwechenberg M., Mendoza L.H., Youker K.A. et al. Cardiac myocytes produce interleukin-6 in culture and in viable border zone of reperfiision infections // Circulation. 1999. - Vol. 99, № 4. - P. 546-551.
100. Hamm C., Heeschen C., Falk E. et al. Acute coronary syndromes: pathophysiology, diagnosis and risk stratification // The ECS Textbook of Cardiovascular Medicine / Ed. by A.J. Camm, T.F. Luesher. Oxford: UK Blackwell publishing, 2006. - P. 333-366.
101. Hannan E.L., Racz M.J., Walford G. et al. Long-term outcomes of coronary-artery bypass grafting versus stent implantation // N. Engl. J. Med. 2005. -Vol. 352, №21. -P. 2174-2183.
102. Hansson G.K. Iflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease // N. Engl. J. Med. -2005.-Vol. 352, № 16.-P. 1685-1695.
103. Hansson G.K., Libby P. The immune response in atherosclerosis: a double-edged sword // Nat. Rev. Immunol. 2006. -Vol. 6, № 7. - P. 508-519.
104. Himbert D., Klutman M., Steg G. et al. Cigarette smoking and acute coronary syndromes: a multinational observational study // Int. J. Cardiol. 2005. -Vol.100, № l.-P. 109-117.
105. Ikonomidis I., Andreotti F., Economou E. et al. Increased proinflammatory cytokines in patients with chronic stable angina and their reduction by aspirin // Circulation. 1999. - Vol. 100, № 8. - P. 793-798.
106. Itman C., Mendis S., Barakat B. et al. All in the family: TGF-beta family action in testis development // Reproduction. 2006. - Vol. 132, № 2. - P. 233246.
107. Jenkins N.P., Keevil B.G., Hutchinson I.V. et al. Beta-blockers are associated with lower C-reactive protein concentrations in patients with coronary artery disease // Amer. J. Med. 2002. - Vol. 112, № 4. - P. 269-274.
108. Judkins M.P. Selective coronary arteriography. I. A percutaneous transfemoral technique // Radiology. 1967. - vol. 89, № 5. - P. 815-824.
109. Jun C.-D., Carman C.V., Redick S.D. et al. Ultrastructure and function of dimeric, soluble intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) // J. Biol. Chem. -2001. Vol. 276, № 31. - P. 29019-29027.
110. Kanda Т., Inoue M., Kotajima N. et al. Circulating interleukin-6 and interleukin-6 receptors in patients with acute and recent myocardial infarction // Cardiology. 2000. - Vol. 93, № 3. - P. 191-196.
111. Kennon S., Price C.P., Mills P.G. et al. The effect of aspirin on C-reactive protein as a marker of risk in unstable angina // J. Am. Coll. Cardiol. 2001. -Vol. 37, № 5. - P. 1266-1270.
112. Kjoller-Hansen L., Steffensen R., Grande P. The Angiotensin-converting Enzyme Inhibition Post Revascularization Study (APRES) // J. Am. Coll. Cardiol. 2000. - Vol. 35, № 4. - P. 881-888.
113. Kishimoto T. Interleukin-6: discovery of pleotropic cytokine // Arthritis Res. Ther. 2006. - Vol. 8. - Suppl. 2. - P. S2-S14.
114. Khalil N. TGF-f3: from latent to active // Microbes Infect. 1999. -Vol.1, № 15.-P. 1255-1263.
115. Kluft C., de Maat M.P. Genetics of C-reactive protein: new possibilities and complications // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. - Vol. 23, № 11. -P. 1956-1959.
116. Kovanen P.T. Mast cells and degradation of pericellular and extracellular matrices: potential contributions to erosion, rupture and intraplaque haemorrhage of atherosclerotic plaques // Biochem. Soc. Trans. 2007. -Vol.35 (Pt. 5).-P. 857-861.
117. Larmann J., Theilmeier G. Inflammatory response to cardiac surgery: cardiopulmonary bypass versus non-cardiopulmonary bypass surgery // Best Pract. Res. Clin. Anaesthesiol. 2004. - Vol. 18, № 3. - P. 425-438.
118. Lawrence D.A. Transforming growth factor beta: a general review // Eur. Cytokine Netw. 1996. - Vol. 7, № 3. - P. 363-374.
119. Leask A. TGF beta, cardiac fibroblasts, and the fibrotic response // Cardiovasc. Res. 2007. - Vol. 74, № 2. - P. 207-212.
120. Lee D.C., Ting W., Oz M.C. Myocardial revascularization after acute myocardial infarction // Cardiac Surgery in the Adult / Ed. by L.H. Cohn, L.H. Jr. Edmunds. New York: McGraw-Hill, 2003. - P. 639-658.
121. Lee K.W., Lip G.Y., Tayebjee M. et al. Circulating endothelial cells, von Willebrand factor, interleukin-6, and prognosis in patients with acute coronary syndromes // Blood. 2005. - Vol. 105, № 2. - P. 526-532.
122. Leung S., Gallup D., Mahaffey K.W. et al. SYNERGY Trial Investigators. Smoking status and antithrombin therapy in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome // Am. Heart J. 2008. - Vol. 156, № 1. -P. 177-184.
123. Liao R. Yin and yang of myocardial transforming growth factor-(31 timing is everything // Circulation. 2005. - Vol. 111, № 19. - P. 2416-2417.
124. Libby P., Theraux P. Pathophysiology of coronary artery disease // Circulation. 2005. - Vol. 111, № 25. - P. 3481-3488.
125. Licona-Limon P., Soldevila G. The role of TGF-beta superfamily during T cell development: new insights // Immunol. Lett. 2007. - Vol. 109, № 1. -P.1-12.
126. Lindahl В., Toss H., Siegbahn A. et al. Markers of myocardial damage and inflammation in relation to long-term mortality in unstable coronary artery disease //N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 343, № 16. - P. 1139-1147.
127. Likosky D.S, Lawrence J.D., Baribeau Y.R. et al. Long-term survival of the very elderly undergoing coronary artery bypass grafting // Ann. Thorac. Surg. -2008.-Vol. 85, №4.-P. 1233-1237.
128. Loop F.D. Coronary artery surgery // Ann. Thorac. Surg. 2005. - Vol. 79, №6.-P. 2221-2227.
129. Loria V., Dato I., De Maria G.L., Biasucci L.M. Markers of acute coronary syndrome in emergency room // Minerva Med. 2008. - Vol. 99, № 5. - P.497-517.
130. Mack M.J., Brown P.P., Kugelmass A.D. et al. Current status and outcomes of coronary revascularization 1999 to 2002: 148,396 surgical and percutaneous procedures // Ann. Thorac. Surg. 2004. - Vol. 77, № 3. - P. 761-766.
131. Madamanchi N.R., Vendrov A., Runge M.S. Oxidative stress and vascular disease // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2005. - Vol. 25, № 1. - P. 29-38.
132. Magee M.J., Alexander J.H., Hafley G. et al. PREVENT IV Investigators. Coronary artery bypass graft failure after on-pump and off-pump coronary artery bypass: findings from PREVENT IV // Ann. Thorac. Surg. 2008. -Vol.85, № 2. - P. 494-499.
133. Malarstig A., Eriksson P., Rose L. et al. Genetic variants of tumor necrosis factor superfamily, member 4 (TNFSF4), and risk of incident atherothrombosis and venous thromboembolism // Clin Chem. 2008. - Vol. 54, № 5. - P. 833840.
134. Mallat Z., Tedgui A. The role of transforming growth factor beta in atherosclerosis: novel insights and future perspectives // Curr. Opin. Lipidol. -2002. Vol. 13, № 5. - P. 523-529.
135. Mallika V. Atherosclerosis pathophysiology and the role of novel risk factors: A clinicobiochemical perspective // Angiology. 2007. - Vol. 58, № 5.-P. 513-522.
136. Mason P.J., Jacobs A.K., Freedman J.E. Aspirin resistance and atherothrombotic disease // J. Am. Coll. Cardiol. 2005. - Vol. 46, № 6. -P.986-993.
137. Matata B.M., Sosnowski A.W., Galinanes M. Off-pump bypass graft operation significantly reduces oxidative stress and inflammation // Ann. Thorac. Surg. 2000. - Vol. 69, № 3. - P. 785-791.
138. Mayranpaa M.I., Heikltila H.M., Lindstedt K.A. et al. Desquamation of human coronary artery endothelium by human mast cell proteases: implications for plaque erosion // Coron. Artery Dis. 2006. - Vol. 17, № 7. - P. 611-621.
139. Meade T.W. Fibrinogen in ischaemic heart disease // Eur. Heart J. 1995. -Vol. 16. - Suppl. A. - P. 31-34.
140. Milazzo D., Biasucci L.M., Luciani N. et al. Elevated levels of C-reactive protein before coronary artery bypass grafting predict recurrence of ischemic events // Am. J. Cardiol. 1999. - Vol. 84, № 4. - P. 459-461.
141. Mohamed-Ali V., Goodrick S., Rawesh et al. Subcutaneous adipose tissue releases interleukin-6, but not tumor necrosis factor-a, in vivo // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol. 82, № 12. - P. 4196-4200.
142. Mueck A.O., Seeger H., Wallwiener D. Further evidence for direct vascular actions of statins: effect on endothelial nitric oxide synthase and adhesion molecules // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2001. - Vol. 109, № 3. - P. 181183.
143. Mueller C., Neumann F.J., Perruchoud A.P. et al. White blood cell count and long term mortality after non-ST elevation acute coronary syndrome treated with very early revascularisation // Heart. 2003. - Vol. 89, № 4. - P. 389-392.
144. Munir T.A., Afzal M.N. C-reactive protein and acute coronary syndrome: comparison of conservative and interventional management // J. Ayub. Med. Coll. Abbottabad. 2007. - Vol. 19, № 2. - P. 26-31.
145. Newby A.C. Dual role of matrix metalloproteinases (matrixins) in intimal thickening and atherosclerotic plaque rupture // Physiol. Rev. 2005. - Vol. 85, № l.-P. 1-31.
146. Nezic D., Knezevic A.M., Milojevic P.S. et al. The fate of the radial artery conduit in coronary artery bypass grafting surgery // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2006. - Vol. 30, № 2. - P. 341-346.
147. Nezic D., Milojevic P., Cirkovic M. et al. The radial artery for coronary artery bypass grafting // Acta. Chir. Iugosl. 2005. - Vol. 52, № 3. - P. 11-19.
148. Ng C.S., Arifi A.A., Wan S. et al. Ventilation during cardiopulmonary bypass: impact on cytokine response and cardiopulmonary function // Ann. Thorac. Surg. 2008. - Vol. 85, № l.-P. 154-162.
149. Ngaage D.L. Off-pump coronary artery bypass grafting: the myth, the logic and the science // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2003. - Vol. 24, № 4. - P. 557570.
150. Ni W., Egashira K., Kataoka C. et al. Antiinflammatory and antiarteriosclerotic actions of HMG-CoA reductase inhibitors in a rat model of chronic inhibition of nitric oxide synthesis // Circulat. Res. 2001. - Vol. 89, №5.-P. 415-421.
151. Niccoli G., Biasucci L.M., Biscione C. et al. Independent prognostic value of C-reactive protein and coronary artery disease extent in patients affected by unstable angina // Atherosclerosis. 2008. - Vol. 196, № 2. - P. 779-785.
152. Niccoli G., Lanza G.A., Spaziani C. et al. Baseline systemic inflammatory status and no-reflow phenomenon after percutaneous coronary angioplasty for acute myocardial infarction // Int. J. Cardiol. 2007. - Vol. 117, № 3. - P. 306311.
153. Nissen S., Nichols S., Sipahi L. et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis. The ASTEROID trial // J. Amer. Med. Assoc. 2006. - Vol. 295, № 13. - P. 1556-1565.
154. Okrainec К., Piatt R., Pilote L. et al. Cardiac medical therapy in patients after undergoing coronary artery bypass graft surgery // J. Am. Coll. Cardiol. 2005. -Vol. 45, №2. -P. 177-184.
155. Padera R.F. Jr., Schoen F.J. Pathology of cardiac surgery // Cardiac Surgery in the Adult / Ed. By L. Cohn. New York: McGraw-Hill, 2008. - P. 111-178.
156. Pasceri V., Willerson J.T., Yeh E.T. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells // Circulation. 2000. - Vol. 102, № 18.-P. 2165-2168.
157. Pasnik J. The significance of neutrophil in inflammatory response after cardiac surgery with cardiopulmonary bypass. // Wiad. Lek. 2007. - Vol. 60, № 3-4. - P. 171-177. [польск.].
158. Patrono C., Garcia Rodriguez L.A., Landolfi R. et al. Low-dose aspirin for the prevention of atherothrombosis // N. Engl. J. Med. 2005. - Vol. 353, № 22. -P. 2373-2383.
159. Piacenza A.E., Cacheda J.H., Badaracco J.R. et al. Troponin as a marker of myocardial damage during coronary surgery with and without cardiopulmonary bypass // J. Cardiovasc. Surg. (Torino). 2001. - Vol. 42, № 6. - P. 709-712.
160. Ponthieux A., Herbeth В., Droesch S. et al. Biological determinants of serum ICAM-1, E-selectin, P-selectin and L-selectin levels in healthy subjects: the Stanislas study // Atherosclerosis. 2004. - Vol. 172, № 2. - P. 299-308.
161. Pretorius M., Murphey L.J., McFarlane J.A. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition alters the fibrinolytic response to cardiopulmonary bypass // Circulation. 2003. - Vol. 108, № 25. - P. 3079-3083.
162. Raja S.G., Haider Z., Ahmad M. et al. Saphenous vein grafts: to use or not to use? // Heart Lung Circ. 2004. - Vol. 13, № 4. - P. 403-409.
163. Raja S.G., Berg G.A. Impact of off-pump coronary artery bypass surgery on systemic inflammation: current best available evidence // J. Cardiol. Surg. -2007. -Vol. 22, № 5. P. 445-455.
164. Rana J.S., Boekholdt S.M., Ridker P.M. et al. Differential leucocyte count and the risk of future coronary artery disease in healthy men and women: the EPIC-Norfolk Prospective Population Study // J. Intern. Med. 2007. - Vol. 262, №6. -P. 678-689.
165. Rezaie-Majd A., Prager G.W., Bucek R.A. Simvastatin reduces the expression Of adhesion molecules in circulating monocytes from hypercholesterolemic patients // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. - Vol. 23, № 3. - P. 397403.
166. Ridker P.M. Cushman M., Stampfer M.J. et al. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men // N. Engl. J. Med. -1997. Vol. 336, № 14. - P. 973-979.
167. Ridker P.M., Rifai N., Stampfer M.J. et al. Plasma concentration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men//Circulation.-2000.-Vol. 101,№ 15.-P. 1767-1772.
168. Ridker P.M. Clinical application of C-reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention // Circulation. 2003. - Vol. 107, № 3. -P.363-369.
169. Ridker P.M. High-sensitivity C-reactive protein as a predictor of all-cause mortality: implications for research and patient care // Clin. Chem. 2008. -Vol. 54, №2.-P. 234-237.
170. Risum O., Abdelnoor M., Svennevig J.L. et al. Diabetes mellitus and morbidity and mortality risks after coronary artery bypass surgery // Scand. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1996. - Vol. 30, № 2. - P. 71-75.
171. Risum O., Abdelnoor M., Svennevig J.L. et al. Risk factors of recurrent angina pectoris and of non-fatal myocardial infarction after coronary artery bypass surgery // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 1996. - Vol. 10, № 3. - P. 173178.
172. Rodes-Cabau J., Facta A., Larose E. et al. Predictors of aorto-saphenous vein bypass narrowing late after coronary artery bypass grafting // Am. J. Cardiol. -2007. Vol. 100, № 4. - P. 640-645.
173. Romano M., Sironi M., Toniatti C. et al. Role of IL-6 and its soluble receptor in induction of chemokines and leukocyte recruitment // Immunity. 1997. -Vol. 6, № 3. - P. 315-325.
174. Rosenson R.S. Statins in atherosclerosis: lipid-lowering agents with antioxidant capabilities // Atherosclerosis. 2004. - Vol. 173, № 1. - P. 1-12.
175. Rudijanto A. The role of vascular smooth muscle cells on the pathogenesis of atherosclerosis // Acta Med. Indones. 2007. - Vol. 39, № 2. - P. 86-93.
176. Ruiz-Ortega M. TGF-0 signaling in vascular fibrosis // Cardiovasc Res. -2007. Vol. 74, № 2. - P. 196-206.
177. Sanderson S., Emery J., Baglin T. et al. Narrative review: aspirin resistance and its clinical implications // Ann. Intern. Med. 2005. - Vol. 142, № 5. -P.370-380.
178. Schwann T.A., Zacharias A., Riordan C.J. et al. Survival and graft patency after coronary artery bypass grafting with coronary endarterectomy: role of arterial versus vein conduits // Ann. Thorac. Surg. 2007. - Vol. 84, № 1. -P.25-31.
179. Shah S.J., Waters D.D., Barter P. et al. Intensive lipid-lowering with atorvastatin for secondary prevention in patients after coronary artery bypass surgery // J. Am. Coll. Cardiol. 2008. - Vol. 51, № 20. - P. 1938-1943.
180. Shen C.X., Chen H.Z., Ge J. The role of inflammatory stress in acute coronary syndrome // Chin. Med. J. 2004. - Vol. 117, № 1. - P. 133-139.
181. Singh S.K., Suresh M.V., Prayther D.C. et al. C-reactive protein-bound enzymatically modified low-density lipoprotein does not transform macrophages into foam cells // J. Immunol. 2008. - Vol. 180, № 6. - P. 43164322.
182. Singh N.N., Ramji D.P. The role of transforming growth factor-beta in atherosclerosis // Cytokine Growth Factor Rev. 2006. - Vol. 17, № 6. -P.487-499.
183. Sivasubramanian N., Coker M.L., Kurrelmeyer K.M. et al. Left ventricular remodeling in transgenic mice with cardiac restricted overexpression of tumor necrosis factor a // Circulation. 2001. - Vol. 104, № 7. - P. 826-831.
184. Skold C.M., Liu X.D., Umino T. et al. Blood monocytes attenuate lung fibroblast contraction of three-dimensional collagen gels in coculture // Am. J. Physiol. 2000. - Vol. 279, № 4. - P. L667-L674.
185. Snijder M.B., Dekker J.M., Visser M. et al. Prospective relation of C-reactive protein with type 2 diabetes: response to Han T.S., Sattar N., Williams K. et al. // Diabetes Care. 2003. - Vol. 26, № 5. - P. 1656-1657.
186. Song X.D., Chen A.H., Zhou L.Y. et al. Screening for cellular signal transduction pathway involved in C-reactive protein induced endothelial cell inflammation. // Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. 2007. - Vol. 19, №12.-P. 708-711.
187. Spagnoli L.G., Bonanno E., Sangiorgi G. et al. Role of inflammation in atherosclerosis//J. Nucl. Med. 2007.-Vol. 48, № 11.-P. 1800-1815.
188. Sparrow C.P., Burton C.A., Hernandez M. et al. Simvastatin has antiinflammatory and antiatherosclerotic activities independent of plasma cholesterol lowering // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2001. - Vol. 21, № 1. - P. 115-121.
189. Stocker R., Keaney J.F. Jr. Role of oxidative modifications in atherosclerosis //Physiol. Rev.-2004.-Vol. 84, N° 4. P. 1381-1478.
190. Sumagin R., Lomakina E., Sarelius I.H. Leukocyte-endothelial cell interactions are linked to vascular permeability via 1С AM-1-mediated signaling // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2008. - Vol. 295, № 3. - P. 969-977.
191. Sun Q.-L., Ran W. Review of cytokine profiles in patients with hepatitis // Word J. Gastroenterol. 2004. - Vol. 15, № 1. - P. 1709-1715.
192. Szmitko P.E., Verma S. C-reactive protein and the metabolic syndrome: useful addition to the cardiovascular risk profile? // J. Cardiometab. Syndr. -2006.-Vol. 1,№ l.-P. 66-69.
193. Tatoulis J., Buxton B.F., Fuller J.A. The radial artery in reoperative coronary bypass surgery // J. Cardiol. Surg. 2004. - Vol. 19, № 4. - P. 296-302.
194. Tedgui A., Mallat Z. Cytokines in atherosclerosis: pathogenic and regulatory pathways//Physiol. Rev. 2006. - Vol. 86, № 2. - P. 515-581.
195. Terkelsen C.J., Lassen J.F., Norgaard B.L. et al. Motality rates in patients with ST-elevation vs. non-ST-elevation acute myocardial infarction: observation from unselected cohort // Eur. Heart J. 2005. - Vol. 26, № 1. - P. 18-26.
196. Tsimikas S. Oxidative biomarkers in the diagnosis and prognosis of cardiovascular disease // Am. J. Cardiol. 2006. - Vol. 98, № 11 A. - P. 9-17.
197. Tsuchida K., Sunada Y., Noji S. et al. Inhibitors of the TGF-beta superfamily and their clinical applications // Mini Rev. Med. Chem. 2006. - Vol. 6, № 11. -P. 1255-1261.
198. Untch B.R., Jeske W.P., Schwartz J. et al Inflammatory and hemostatic activation in patients undergoing off-pump coronary artery bypass grafting // Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2008. - Vol. 14, № 2. - P. 141-148.
199. Ursella S., Mazzone M., Portale G. et al. How to use C-reactive protein in cardiac disease? // Minerva Cardioangiol. 2005. - Vol. 53, № 1. - P. 59-68.
200. Verrecchia F., Mauviel A. Transforming growth factor-beta and fibrosis // World J. Gastroenterol. 2007. - Vol. 13, № 22. - P. 3056-3062.
201. Virmani R., Burke A.P., Farb A. et al. Pathology of the vulnerable plaque // J. Am. Coll. Cardiol. 2006. - Vol. 47. - Suppl. 8 - P. 13-18.
202. Wang X.L., Liu S.X., Wilcken D.E. Circulating transforming growth factor beta 1 and coronary artery disease // Cardiovasc Res. 1998. - Vol. 37, № 3. -P. 829-830.
203. Weber K.T., Sun Y., Cleutjens J.P. Structural remodeling of the infarcted rat heart // EXS. 1996. - Vol. 76. - P. 489-499.
204. Wolf G. Angiotensin II is involved in the progression of renal disease: importance of non-hemodynamic mechanisms // Nephrologie. 1998. - Vol.19, №7.-P. 451-456.1. Ъ1
205. Woods A., Brull D.J, Humphries дгЕ. et al. Genetics of inflammation and risk of coronary artery diseases: the central role of interleukin-6 // Eur. Heart J. -2000. Vol. 22, № 16. - P. 1574-1583.
206. Xing Z., Gauldie J., Cox G. et al. IL-6 is anti-inflammatory cytokine required for controlling local or systemic acute inflammatory responses // J. Clin. Invest.- 1998. Vol. 101, № 2. - P. 311-320.
207. Yang J.H., Gwon H.C., Cho S.J. et al. Comparison of coronary artery bypass grafting with drug-eluting stent implantation for the treatment of multivessel coronary artery disease // Ann. Thorac. Surg. 2008. - Vol. 85, №1. - P. 65-70.
208. Yasunari K., Maeda K., Nakamura M. et al. Effects of carvedilol on oxidative stress in polymorphonuclear and mononuclear cells in patients with essential hypertension // Amer. J. Med. 2004. - Vol. 116, № 7. - P. 460-465.
209. Zhang L., Yi H., Xia X.P., Zhao Y. Transforming growth factor-beta: an important role in CD4+CD25+ regulatory T cells and immune tolerance // Autoimmunity. 2006. - Vol. 39, № 4. - P. 269-276.
210. Zehr K.J., Handa N., Bonilla L.F. et al. Pitfalls and results of immediate angiography after off-pump coronary artery bypass grafting // Heart Surg. Forum. 2000. - Vol. 3, № 4. - P. 293-239.