Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Маркеры воспаления и оксидантная активность лейкоцитов у больных с различными формами ишемической болезни сердца
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.06
Автореферат диссертации по медицине на тему Маркеры воспаления и оксидантная активность лейкоцитов у больных с различными формами ишемической болезни сердца
На правах рукописи
АЛЕКСЕЕВА Галина Васильевна
МАРКЕРЫ ВОСПАЛЕНИЯ И ОКСИДАНТНАЯ АКТИВНОСТЬ ЛЕЙКОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ С РАЗЛИЧНЫМИ ФОРМАМИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА
14.00.06 - кардиология 14.00.16 - патологическая физиология
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург 2005
Работа выполнена в Санкт-Петербургском государственном медицинском университете имени академика И.П. Павлова и Научно-исследовательском институте кардиологии имени В.А. Алмазова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ.
Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор Алексей Владимирович Панов,
доктор медицинских наук, профессор Наталья Алексеевна Гавришева.
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Владимир Олегович Константинов,
доктор медицинских наук, профессор Валентин Иванович Николаев.
Ведущее учреждение: Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова.
Защита состоится «_»_2005 г. в_час. На заседании диссертационного Совета Д. 208.090.01 при Санкт-Петербургском Государственном медицинском университете имени академика И.П. Павлова (197089, г. Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, 6/8) в зале заседаний Ученого совета.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета.
Автореферат разослан «_»_2005 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
Т.В. Антонова
Актуальность. Проблема коронарного атеросклероза остается актуальной до настоящего времени в связи с неуклонным ростом заболеваемости, инвалидизации и смертности населения промышленно развитых стран от ишемической болезни сердца (ИБС). В структуре сердечно-сосудистых заболеваний смертность от ИБС мужчин трудоспособного возраста в Российской Федерации составляет 47%, при этом заболеваемость инфарктом миокарда у мужчин в 2-5 раз выше, чем у женщин (Чазов Е.И., 2001; Ога-нов Р.Г., 2002; Карпов Ю.А., 2003).
В последние годы большое внимание уделяется изучению роли повреждения эндотелия сосудистой стенки в патогенезе атеросклероза (Яковлев В.М., Новиков А.И., 2000; Свистов A.C. и др., 2001; Ross R., 1997; Biasucci L.M., 2001; Hoffman М. et al., 2004). Известно, что воспалительный процесс играет существенное значение в формировании как самой атеросклеротиче1-ской бляшки, так и повреждении стабильной атеромы с последующей тром-ботической окклюзией и развитием острых коронарных синдромов (Богова О.Т., Чукаева И.И., 1999; Горбачева Е.В. и др., 1999; Сыркин A.JL, Добровольский A.B., 2001; Keith A.A., 2000; Libby P., 2000).
Показано, что первыми на функциональные нарушения эвдотелиаль-ных клеток при атеросклерозе реагируют лейкоциты (Маянская С.Д., Куимов А.Д., 2001; Takeshita S. et al., 1997; Hoffman M. et al., 2004). Ha уровне эндотелия сосудистой стенки это может проявляться избыточной адгезией клеточных элементов крови, их миграцией и накоплением в су-бэндотелиальном пространстве. Эндотелиально-лейкоцитарное взаимодействие является важным этапом воспалительного ответа, который опосредуется адгезионными молекулами, в том числе межклеточной молекулой адгезии-1. Патогенетическое значение этого межклеточного взаимодействия заключается в повышении функциональной активности лейкоцитов и эндотелиальных клеток, в результате которого происходит образование и высвобождение большого количества медиаторов воспаления (Александров A.B. и др., 1997; Ярилин A.A., 1997; Демидов A.A. и др., 2001; Кремнева JI.B., 2004; Hwang S-J. et al., 1997; Jun C-D. et al., 2001; Ponthieux A. et al., 2004).
Как известно, активные фагоцитирующие лейкоциты в наибольшей степени обладают способностью к образованию свободных радикалов кислорода, так называемому, «оксидативному стрессу» (Кратнов А.Е. и др., 2001; Alexander R.W., 2003; Cathart М.К., 2004). Важнейшая регулирующая роль в этом сложном процессе межклеточного взаимодействия прнадлежит системе цитокинов ; Фрейдлин И.С.
и др., 2001; Ridker R.M. et al., 2000; Hansson G.K., 2001). Кислородзависи-мый метаболизм лейкоцитов, его взаимосвязь с маркерами эндотелиально-лейкоцитарного взаимодействия, уровнем цитокинов сыворотки крови у больных с различными формами ИБС исследованы не достаточно. Изучение роли этих патогенетических факторов имеет актуальное значение для разработки новых подходов к прогнозированию течения и исходов атеро-склеротического поражения коронарных сосудов.
Важным аспектом лечения ИБС является поиск препаратов, воздействующих на механизмы развития и прогрессирования атеросклероза. В настоящее время в лечении и профилактике клинических проявлений атеросклероза активно применяются гиполипидемические препараты из группы ингибиторов гидроксиметил-глютарил-КоА-редуктазы (статины). Псмимо гиполипидемического действия, препараты этой группы обладают целым рядом, так называемых, нелипидных, «плейотропных» эффектов (Аронов Д.М., 2001; Грацианский H.A., 2001; Rosenson R.S., 2004). Влияние статинов на оксидантную активность лейкоцитов, уровень межклеточной молекулы адгезии-1 и про воспалительных цитокинов практически не изучено.
Цель исследования. Определить взаимосвязь уровней межклеточной молекулы адгезии-1, фактора некроза опухолей-альфа, интерлейкина-6, оксидантной активности лейкоцитов с клиническими вариантами течения ишемической болезни сердца, а также динамику изучаемых показателей на фоне гиполипидемической терапии ловастатином.
Задачи исследования.
1. Определить уровень растворимой формы межклеточной молекулы адгезии-1 у пациентов с различными формами острых коронарных синдромов и стабильным течением ишемической болезни сердца.
2. Исследовать уровень фактора некроза опухолей-альфа и интер-лейкина-6 при острых коронарных синдромах и стабильном течении ишемической болезни сердца.
3. Изучить кислородзависимый метаболизм лейкоцитов и общую ан-тиоксидантную активность сыворотки крови при различных формах ишемической болезни сердца.
4. Сопоставить уровни растворимой формы межклеточной молекулы адгезии-1, цитокинов и показателями оксидантной активности лейкоцитов с параметрами липидного спектра, индексом массы тела, курением и наличием артериальной гипертензии у пациентов с различными формами ишемической болезни сер^аГ,"" ,
{ >
5 -чг
5. Оценить влияние гиполипидемической терапии ловастатином на показатели липидного спектра крови, уровень межклеточной молек\'лы адгезии-1, фактора некроза опухолей-альфа, интерлейкина-6 и оксидант-ную активность лейкоцитов у больных со стабильным течением ишемиче-ской болезни сердца.
Основные положения, выносимые на защиту.
При различных формах ишемической болезни сердца выявляются признаки острого воспалительного процесса, о чем свидетельствуют увеличение содержания в крови растворимой формы межклеточной молекулы адгезии-1, фактора некроза опухолей-альфа, интерлейкина-6, спонтанной и стимулированной хемилюминесценции лейкоцитов.
Развитие острых коронарных синдромов по сравнению со стабильным течением ишемической болезни сердца характеризуется более выраженным повышением уровня растворимой формы межклеточной молекулы адгезии-1 и оксидантной активности лейкоцитов.
Использование в комплексном лечении больных ишемической болезнью сердца ловастатина снижает уровень растворимой формы межклеточной молекулы адгезии-1, фактора некроза опухолей-альфа и стимулированную активность лейкоцитов, а также оказывает положительное влияние на клиническое течение заболевания.
Научная новизна. Установлено, что у больных ишемической болезнью сердца уровни растворимой формы межклеточной молекулы адгезии-1, фактора некроза опухолей-альфа, интерлейкина-6 и показатели оксидантной активности лейкоцитов достоверно выше по сравнению со здоровыми лицами. Определена отрицательная корреляционная связь между уровнями растворимой формы межклеточной молекулы адгезии-1 и холестерином липопротеидов высокой плотности.
Выявлено, что у больных с острыми коронарными синдромами уровень растворимой формы межклеточной молекулы адгезии-1 и показатели оксидантной активности лейкоцитов выше по сравнению с пациентами со стабильным течением ишемической болезни сердца. При острых коронарных синдромах вьмвлена положительная корреляционная зависимость между показателями стимулированной хемилюминесценции лейкоцитов и уровнем фактора некроза опухолей-альфа.
Показано, что у больных со стабильной формой ишемической болезни сердца гиполипидемическая терапия ловастатином, наряду с улучшением липидного спектра сыворотки крови, снижает уровни растворимой формы межклеточной молекулы адгезии-1, фактора некроза опухолей-
альфа и оксидантную активность лейкоцитов.
Практическая значимость. Выявленные взаимосвязи между уровнями растворимой формы межклеточной молекулы адгезии-1, фактора некроза опухолей-альфа, интерлейкина-6, показателями кислородзависи-мого метаболизма лейкоцитов и клиническим вариантом ишемической болезни сердца позволяют использовать данные маркеры воспаления для оценки тяжести и прогноза заболевания.
Показано, что применение ловастатина в комплексном лечении больных со стабильными формами ишемической болезни сердца не только улучшает показатель липидного спектра, но и позволяет уменьшить проявления активности воспалительного процесса: снизить уровни межклеточной молекулы адгезии-1, фактора некроза опухолей-альфа и показатели стимулированной хемилюминесценции лейкоцитов.
Апробация работы. Материалы диссертации были представлены в виде докладов и тезисов на научной сессии Северо-Западного отделения Российской академии медицинских наук «Болезни сосудов: фундаментальные и клинические аспекты» (Петрозаводск, 2001); 4-ом Интернациональном конгрессе по заболеваниям коронарных артерий (Прага, 2001); Российских национальных конгрессах кардиологов (Москва, 2001; Санкт-Петербург, 2002, 2003); Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы внутренних болезней» (Санкт-Петербург, 2002); научно-практической конференции «Пути снижения заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний» (Москва, 2003); Международном конгрессе по ишемической болезни сердца (Италия, 2003).
По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.
Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в учебный и лечебный процесс кафедры факультетской терапии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова и практическую работу Научно-исследовательского института кардиологии имени В.А. Алмазова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики обследованных пациентов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 82 отечественных и 195 зарубежных источников.
Диссертация изложена на 131 странице машинописного текста, содержит 20 таблиц и 16 рисунков.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Характеристика групп исследованных больных. Обследовано 123 мужчины с ИБС: 95 больных с острыми формами ИБС в возрасте от 35 до 72 лет (средний возраст 51,0±0,8 лет) и 28 пациентов со стабильным течением ИБС, ранее перенесших инфаркт миокарда (ИМ), в возрасте от 40 до 69 лет (средний возраст 50,9±1,2 лет).
Группу контроля составили практически здоровые мужчины - 22 человека (средний возраст 51,3+1,6 года).
Диагноз острых форм ИБС ставился на основании клинической картины заболевания, наличия биохимических маркеров повреждения (уровень тропонина I или Т, МВ-фракции креатининфосфокиназы), электрокардиографии (ЭКГ), эхокардиографии (ЭхоКГ). Группу острых форм ИБС составили 30 больных с нестабильной стенокардией (средний возраст 53±1,4 года), 30 больных с инфарктом миокарда без зубца (2 (средний возраст 55,7±1,5 года), 35 больных с инфарктом миокарда с зубцом (2 (средний возраст 54±0,9 года).
Большинство обследованных больных имели традиционные факторы риска ИБС (табл. 1).
Таблица 1
Факторы риска у пациентов с различными вариантами течения ишемической болезни сердца
Факторы риска Нестабильная стенокардия (п=30) Инфаркт миокарда без зубца <2 (п=30) Инфаркт миокарда с зубцом (3 (п=35) ИБС стабильного течения. (п=28)
Избыточная масса тела (ИМТ > 24,9 кг/м2) 26 (86,7%) 17 (56,7%) 17 (48,6%) 28 (78,6%)
Курение 17 (56,7%) 16 (53,3%) 21 (60,0%) 15 (53,6%)
Артериальная ги-пертензия 24 (80,0%) 18 (60,0%) 18 (51,4%) 13 (46,4%)
Отягощенная наследственность по ИБС 7 (23,3%) 6 (20,0%) 17 (48,5%) 5 (17,9%)
Нарушения липид-ного обмена 16(53,3%) 24 (80,0%) 28 (80,0%) 28 (100%)
В группе больных с острыми коронарными синдромами (ОКС), имеющими артериальную гипертензию, ИБС развивалась раньше, чем у больных с нормальным уровнем АД, и чаще дебютировала со стенокардии; большинство пациентов этой подгруппы курили. Пациенты с отягощенной наследственностью имели более короткий анамнез ИБС (6,6+1,0 лет и 0,9±0,6 лет, соответственно; р<0,05). 68 (71,6%) пациентов с нестабильным течением ИБС имели нарушения липидного спектра сыворотки крови.
В группе пациентов с ОКС в остром периоде у 18 человек (18,94%) наблюдались такие нарушения ритма, как пароксизмы фибрилляции предсердий, суправентрикулярной тахикардии, фибрилляция желудочков (у 3 пациентов); AB блокада 11-П1 степени. Сердечная недостаточность (I-П функционального класса по Killip) определялась у 10 пациентов ИМ без зубца Q и у 11 пациентов с зубцом Q. Больные с Ш-IV функциональным классом сердечной недостаточности по Killip в исследование не включались.
Всем больным ОКС проводилась комплексная медикаментозная терапия, включавшая антикоагулянты (гепарин), антиагрегаты (аспирин), ß-адреноблокаторы (за исключением больных, имевших противопоказания к этой терапии), нитраты; 33 (34,7%) пациента получали статины, у 10 (28,6%) больных ИМ с зубцом Q была проведена тромболитическая терапия.
Всем пациентам выполнялись следующие специальные методы исследования:
1. Определение концентрации растворимой формы межклеточной молекулы адгезии-1 (ICAM-1) в сыворотке крови иммуноферментным методом (тест-система DRG Instruments, GmbH, Германия) с помощью спектрофотометра DRG Eliza-Mat 3000. Результаты выражались в нг/мл.
2. Исследование содержания фактора некроза опухолей-альфа (ФНО-а), интерлейкина-6 (ИЛ-6) осуществлялось методом иммунофер-ментного анализа (тест-система ТОО «Протеиновый контур», СПб) на автоматическом фотометре для микропланшетов (DRG Eliza-Mat 2000). Результаты выражали в пг/мл.
3. Оксидантную активность фагоцитирующих клеток изучали методом хемилюминесценции (Cohen M.S. et al., 1983) на хемилюминометре 1KB 1251. Для определения индуцированной хемилюминесценции использовался формиловый пептид - формилметионил-лейцин-фенилаланин. Результаты выражали в мВ.
4. Исследование общей антиоксидантной активности (АОА) сыворотки крови проводили биохимическим методом по J. Glavind (1979) в модификации Т.В. Котенко (1984). Результаты выражали в мкмоль/л.
5. Определение липидного спектра проводили методом колоромет-рии и фотометрии на аппарате «Technicom».
Полученные первичные данные подвергались математической обработке на компьютере IBM «Pentium-П» с использованием прикладных программ «Statistica» (Version 6,0). Данные представлены в виде средних арифметических значений и ошибки среднего (М±ш). Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии различий) был принят равный 0,05. Достоверность различий оценивали по t-критерто Стьюдента для независимых выборок; анализ корреляционных связей между изучаемыми показателями выполнен по методу Спирмена и Пирсона.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Маркеры воспаления в сыворотке крови больных с различными вариантами течения ИБС.
Результаты исследования содержания ICAM-1, ФНО-а и ИЛ-б представлены в таблице 2.
Таблица 2
Уровни маркеров воспаления у больных с различными вариантами течения ишемической болезни сердца
Группа больных Контроль (п=22) Нестабильная стенокардия (п=30) Инфаркт миокарда без Q (п=30) Инфаркт миокарда с Q (п=35) Стабильное течение ИБС (п=28)
SIC AM-1 (нг/мл) 430±30 640±100** 720±80** 750±40** 580±30**
ФНО-а (пг/мл) 17,6±3,9 51,4+8,7** 68,7±11,6** 8б,5±14,8** 51,0±6,8**
ИЛ-6 (пг/мл) 12,8+2,6 23,2+3,6* 45,3±3,9** 44,4±9,3* 28,6±3,4**
* - р < 0,05 относительно контроля; ** - р < 0,01 относительно контроля.
I Как видно из таблицы 2, уровень я!САМ-1 был выше контрольных
значений при различных клинических вариантах течения ИБС.
Установлено, что содержание 51САМ-1 в сыворотке крови было достоверно выше контрольных показателей как в общей группе ОКС (710±40 нг/мл и 430±30 нг/мл, соответственно; р<0,01), так и при стабильном течении ИБС (590±20 нг/мл и 430±30 нг/мл, соответственно; р<0,01).
Достоверных отличий между уровнями вГСАМ-1 в сыворотке крози у пациентов с нестабильной стенокардией (НС), ИМ без зубца О и с зубцом (3 выявлено не было.
Сравнительный анализ концентрации 81САМ-1 у пациентов ОКС в целом и у больных со стабильным течением ИБС выявил более высокую концентрацию растворимой формы 1САМ-1 при дестабилизации течения ИБС (710±40 нг/мл и 580+30 нг/мл, соответственно; р < 0,01).
Исследование провоспалительных цитокинов показало значительное увеличение ФНО-а относительно контрольного уровня во всех клинических группах больных с ОКС. Установлено также, что уровень ФНО-а в сыворотке крови общей группы больных ОКС был выше, чем у здоровых лиц (71,8±7,7 пг/мл и 17,6±3,9 пг/мл, соответственно; р < 0,01). Более высокое содержание ФНО-а относительно контрольных значений было и у пациентов со стабильным течением ИБС.
Сравнение уровней ФНО-а в группе ОКС и у пациентов со стабильным течением ИБС не выявил достоверных отличий между этими группами (71,8±7,7 пг/мл и 51,0±6,8 пг/мл, соответственно; р > 0,05).
Уровень ИЛ-6 у пациентов с ОКС был выше, чем показали контрольной группы (39,2±4,9 пг/мл и 12,8±2,6 пг/мл, соответственно; р < 0,05). При этом высокие концентрации ИЛ-6 относительно контрольных значений выявлены как при НС, так и при ИМ без зубца С2 и с зубцом О.
Сравнительный анализ содержания ИЛ-6 между клиническими группами ОКС показал достоверно более высокий уровень данного цитокина в группе ИМ без зубца чем при НС (45,8±9,6 пг/мл и 23,2+3,6 пг/мл, соответственно; р < 0,05). В группе ИМ с зубцом О наблюдалась тенденция к увеличению данного показателя относительно пациентов с НС (44,4+9,3 пг/мл и 12,8±2,6 пг/мл, соответственно; р=0,07). Отсутствие достоверной разницы в концентрациях ИЛ-6 между этими двумя группами могла быть связана с большой вариабельностью индивидуальных значений ИЛ-6 в группе больных ИМ с зубцом О-
При сравнении содержания концентраций ИЛ-6 в общей группе больных ОКС и у пациентов стабильного течения ИБС достоверных отличий выявлено не было (39,2+4,9 пг/мл и 28,6±3,4 пг/мл, соответственно; р>0,05).
Оксидантная активность лейкоцитов и общая антиоксидантная активность сыворотки крови у больных с острыми коронарными синдромами и стабильным течением ишемической болезни сердца.
Показатели спонтанной (СпХЛ) и стимулированной (СтХЛ) хемилю-минесценции лейкоцитов, отражающие генерацию свободных радикалов кислорода, а также антиоксидантная активность (АОА) сыворотки крови у пациентов с различными вариантами течения ИБС, представлены в таблице 3.
Исследование оксидантной активности лейкоцитов выявило, что показатели СпХЛ были выше контрольных значений при НС и ИМ. Показатель СтХЛ не отличался от контрольных значений при НС, но был достоверно выше в группах ИМ без зубца (2 и с зубцом (2.
В общей группе больных ОКС показатели СпХЛ и СтХЛ были выше, чем у здоровых лиц (СпХЛ: 8,7±0,6 мВ и 3,9±0,6 мВ, соответственно; р < 0,05; СтХЛ: 23,9±1,2 мВ и 15,3±1,3 мВ, соответственно; р < 0,01). В то же время при стабильном течении ИБС отмечалось достоверное повышение только показателя СтХЛ относительно контроля (22,1±3,6 мВ и 15,3±1,3 мВ соответственно; р < 0,05). При сравнении значений СпХЛ между группами пациентов с НС, ИМ с (2 и ИМ без О достоверных различий не установлено (р > 0,05).
Таблица 3
Оксидантная активность лейкоцитов при различных вариантах течения ишемической болезни сердца
Группа больных Контроль (п=22) Нестабильная стенокардия (п=10) Инфаркт миокарда без (2 <п=14) Инфаркт миокарда с С2 (п=П) Стабильное течение ИБС (п=28)
СпХЛ (мВ) 2,1±0,2 8,7±0,6** 7,5±0,9** 10,1 ±1,4** 4,1 ±0,9
СтХЛ (мВ) 18,7±2,9 17,9±0,7 22,5+1,5** 30,2±2,5** 22,1 ±3,6*
АОА (мкмоль/л) 1045,0+13,1 1028,5±49,9 1003,8±28,4 880,8±19,0** 995,2±17,9
* - р < 0,05 относительно контроля; ** - р < 0,01 относительно контроля.
Показатель СтХЛ в группе пациентов с НС был ниже, чем в группе больных ИМ без зубца <3 (22,5±1,4 мВ и 17,9±0,6 мВ, соответственно; р<0,05) и в группе больных ИМ с зубцом 0 (30,2±2,2 мВ и 17,9±0,6 мВ, соответственно; р<0,01). Более высокие значения показателя СтХЛ регистрировались при ИМ с зубцом <3 по сравнению с ИМ без зубца 0 (30,2±2,2 мВ и 22,5±1,4 мВ, соответственно; р<0,01).
Сравнительный анализ полученных результатов, отражающих окси-дантную активность лейкоцитов между группами ОКС в целом и ИБС стабильного течения, выявил различия между ними по значению показателя СпХЛ (8,7+0,6 мВ и 5,1±0,9 мВ, соответственно; р<0,01). Достоверных изменений по показателю СтХЛ установлено не было (27,8±3,6 мВ и 23,9±1,2 мВ, соответственно; р = 0,015).
Известно, что повышенное поступление активных форм кислорода приводит к изменению в системе антиоксидантной защиты (Симоненко В.Б., 1998; Клебанов Г.И. и др., 1999; Ланкин B.C., 2004; Alexander R.W., 2003). В проведенной работе АОА сыворотки крови была достоверно ниже относительно контроля как у пациентов в общей группе ОКС (972,3±20,8 мкмоль/л и 1045,0±17,1 мкмоль/л, соответственно; р<0,05), а также у больных ИМ с зубцом Q (880,8±19,0 мкмоль/л и 1045,0±17,1 мкмоль/л соответственно, р<0,01). В группе пациентов со стабильным течением ИБС также отмечалась тенденция к снижению АОА (995,2±17,9 мкмоль/л и 1045,0+17,1 мкмоль/л, соответственно; р = 0,06).
При сопоставлении показателей АОА сыворотки крови у больных с ОКС в целом и ИБС стабильного течения достоверных отличий не установлено (972,3+20,8 мкмоль/л и 995,2±17,9 мкмоль/л, соответственно; р>0,05).
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что течение ИБС сопровождается нарушением оксидантно-антиоксидантной активности сыворотки крови.
Сопоставление липидного спектра, маркеров воспаления и окси-дантной активности лейкоцитов у пациентов с различными клиническими вариантами ншемнческой болезни сердца.
Уровень общего холестерина (ОХС) сыворотки крови в общей группе у больных ОКС и в группе практически здоровых лиц не различался: (5,4±0,1 и 4,4±0,2 ммоль/л, соответственно; р > 0,05); уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) у пациентов с ОКС был достоверно ниже по сравнению с контролем (1,1±0,04 ммоль/л и 1,3±0Д ммоль/л, соответственно; р<0,05); холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) у больных ОКС достоверно превышал контрольный уровень (3,4±0,1 ммоль/л и 2,8+0,2 ммоль/л, соответственно; р<0,05); триглицериды (ТГ) также были выше, чем в контрольной группе (2,1±0,1 ммоль/л и 1,3±0,2 ммоль/л, соответственно; р<0,05). Коэффициент атеро-генности (КА) в группе больных с ОКС составил 4,4±0,2 против 2,7±0,2 в контрольной группе (р<0,05).
Сравнительный анализ показателей липидного спектра сыворотки крови между группами ОКС не выявил достоверных различий в уровнях липидов.
Нами также проведена оценка показателей липидного спектра сыворотки крови у пациентов с ОКС в зависимости от наличия артериальной гипертензии, курения, отягощенной наследственности. Установлено, что
у курящих пациентов ОХС в сыворотке крови был достоверно выше, чем в группе некурящих больных (5,6±0,2 ммоль/л и 4,9±0,2 ммоль/л соответственно; р<0,05), а у больных с отягощенной наследственностью был достоверно выше ХС ЛПОНП (1,2 ±0,1 ммоль/л и 0,9±0,1 ммоль/л соответственно; р<0,05) и наблюдалась тенденция к снижению ХС ЛПВП (0,9±0,03 ммоль/л и 1,1+0,1 ммоль/л соответственно; р = 0,051). Одновременно оценивались уровни маркеров воспаления и оксидантной активности лейкоцитов в зависимости от наличия у больных артериальной гипертензии, избыточной массы тела, курения, отягощенной по ИКС наследственности. При этом установлено, что у пациентов с наличием факторов риска изучаемые маркеры воспаления и оксидантной активности лейкоцитов были сопоставимы по уровню с вышеуказанными показателями в группе больных без факторов риска.
Взаимосвязь показателей липидного спектра и маркеров воспаления представлена в таблице 4.
Таблица 4
Корреляционные связи между маркерами воспаления и показателями липидного спектра у больных острыми коронарными синдромами
ОХ ХС ЛПВП ХС ЛПНП ХС ЛПОНП ТГ КА
1САМ - 0,087 - 0,599** 0,049 0,239 0,055 0,481
ФНО-а - 0,037 0,089 0,082 0,010 0,052 0,019
ИЛ-6 0,109 -0,264 0,055 0,055 0,129 0,217
**-р=0,01.
Установлена отрицательная корреляционная зависимость между растворимой формой 1САМ-1 и ХС ЛПВП (г = - 0,599; р = 0,01), что предполагает наличие у ХС ЛПВП противовоспалительных свойств, способствующих снижению уровня молекул клеточной адгезии.
Анализ корреляционной зависимости в группах с различными клиническими вариантами ОКС выявил взаимосвязь между уровнями ИЛ-6 и ОХС сыворотки крови у пациентов ИМ без зубца 0 (г = 0,426; р<0,05), что показывает имеющееся взаимообусловленное влияние факторов воспаления и липидного обмена.
Значения других показателей липидограммы, в том числе ХС ЛПНП, не коррелировали с уровнями провоспалительных цитокинов, б1САМ-1 и показателями кислородзависимого метаболизма лейкоцитов. Аналогичные
результаты были получены при сопоставлении показателей воспаления с индексом массы тела пациентов, возрастом, курением, давностью заболевания, наличием артериальной гипертензии.
В общей группе больных ОКС был проведен корреляционный анализ между изучаемыми маркерами воспаления и показателями кислородзави-симопз метаболизма лейкоцитов по показателям Сп ХЛ и Ст ХЛ, который выявил положительную корреляционную связь между уровнем ФНО-а и Ст ХЛ лейкоцитов (г = 0,49214; р<0,05).
Таким образом, корреляционные взаимосвязи между показателями воспаления и оксидантной активностью лейкоцитов свидетельствуют о вероятной сопряженности данных патогенетических факторов при дестабилизации ИБС.
Влияние ловастатина на показатели липидного спектра, маркеры воспаления и оксидантную активность лейкоцитов.
Среди пациентов со стабильным течением ИБС была выделена группа больных с умеренной гиперлипидемией (ОХС сыворотки крови более 5,2 ммоль/л; уровень ХС ЛПНП - 3,0 ммоль/л и выше).
Все пациенты получили подробные рекомендации по гиполипидеми-ческой диете, соответствующие II ступени по схеме диетических рекомендаций Национальной образовательной программы по холестерину (НОГГХ, 2001), которая предусматривала ограничение суточного потребления холестерина до 200 мг, ограничение общего жира до 30% и доли ненасыщенных жиров в суточном калораже пищи до 7%.
Далее группа больных ИБС стабильного течения была рандомизиро-вана методом «простых конвертов» на две подгруппы: I подгруппа -14 человек получали ловастатин (Холетар, КРКА, Словения) в дозе 20 мг в сутки на ночь в течение 3 месяцев на фоне рекомендаций по соблюдению гиполипидемической диеты; II подгруппа - 14 человек, находилась только на гиполипидемической диете.
В исследование не включались пациенты с тяжелым поражением печени и почек, сердечной недостаточностью 1П-1У ФК (КУНА), высокой артериальной гипертензией (АД больше 180/100 мм рт.ст.), гемодинами-чески значимыми нарушениями ритма и проводимости, сахарным диабетом, гипотиреозом.
До начала терапии и через 3 месяца на фоне лечения у пациентов оценивались показатели липидного спектра, маркеры воспаления и кисло-родзависимый метаболизм лейкоцитов.
Две исследуемые подгруппы больных со стабильным течением ИБС были сопоставимы по клиническим характеристикам, показателям липидного спектра, уровню провоспалительных цитокинов и оксидантной активности лейкоцитов Изменения показателей липидного спектра на фоне лечения ловастатином и диетотерапии представлены в таблице 5.
Таблица 5
Показатели липидного спектра сыворотки крови у больных ишемической болезнью сердца стабильного течения на фоне терапии ловастатином
Группы Ловастатин Гиполипидемическая диета
(п = ■14) (п =14)
Исходно Через 3 мес Исходно Через 3 мес
ОХ (ммоль/л) 6,3±0,1 5,2±0,2** 6,4±0,2 5,6±0,2**
ТГ (ммоль/л) 1,9+0,2 1,5+0,1* 2,1±0,2 1,8+0,2
хслпвп 1,2±0,7 1,1 ±0,7 1,2+0,7 1,1+0,8
(ммоль/л)
ХС ЛПНП 4,3±0,1 3,4±0,2** 4,1+0,1 3,9±0,2
(ммоль/л)
ХС ЛПОНП 0,8+0,1 0,7±0,6 0,9±0,1 0,8+0,1
(ммоль/л)
КА 4,3±0,3 3,8±0,3 4,0±0,4 4,5±0,4
Примечание: * - р < 0,05, ** - р < 0,01.
В группе пациентов, получавших ловастатин. отмечалось снижение ОХС, ХС ЛПНП и ТГ. При этом не наблюдалось изменений в уровнях ХС ЛПВП, а также ХС ЛПОНП. В группе пациентов, находящихся только на гиполипидемической диете, было выявлено снижение ОХ. Остальные показатели липидного спектра (ТГ, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП) в динамике существенных изменений не претерпели.
Таким образом, лечение ловастатином приводило к достоверному снижению атерогенных фракций липидов крови. Терапия ловастатином также сопровождалась улучшением клинического состояния пациентов: уменьшилось количество приступов стенокардии (1,5±0,6 и 0,7±0,4 соответственно, р<0,05), а также потребность в приеме нитроглицерина (1,3±0,5 и 0,5+0,3, соответственно; р<0,05). Переносимость ловастатина была удовлетворительной. Все пациенты закончили исследование.
Через 12 недель терапии ловастатином содержание $1САМ-1 снизилось относительно исходного уровня с 680±30 нг/мл до 550±20 нг/мл (р<0,05). У пациентов, находящихся только на гиполипидемической диете,
изменений величины этого показателя не было (530±30нг/мл и 500±40 нг/мл, соответственно; р>0,05).
Концентрация ФНО-а в сыворотке крови на фоне терапии ловастати-ном достоверно снизилась относительно исходного уровня с 47,9±7,6 пг/мл до 25,9±2,9 пг/мл (р<0,01). Уровень ФНО-а в группе пациентов, находящихся только на гиполипидемической диете, изменился незначительно (55,4±10,3 пг/мл и 40,4±11,5 пг/мл, соответственно; р>0,05).
Анализ содержания ИЛ-6 в сыворотке крови больных ИБС с умеренной гиполипидемией показал отсутствие динамики уровня ИЛ-6 через 12 недель терапии ловастатином (37,7±7,4 пг/мл и 36,9±5,8 пг/мл, соответственно; р>0,05). В группе пациентов, находящихся только на гиполипидемической диете, изменения уровня ИЛ-6 также не установлено (29,6±5,1 пг/мл и 31,2±4,8 пг/мл, соответственно; р>0,05).
Таким образом, нами было выявлено, что помимо гиполипидемиче-ского действия, ловастатин оказывает влияние на такие показатели воспалительного процесса, как уровень 1САМ-1 и ФНО-а в сыворотке крови.
Через 12 недель терапии ловастатином не отмечалось достоверных изменений показателя Сп ХЛ: (4,7±0,9 мВ и 2,8±0,4 мВ, соответственно; р>0,05). В то же время показатель Ст ХЛ в данной группе пациентов достоверно уменьшился с 21,8±1,6 мВ до 12,8±1,9 мВ, (р<0,01). Значения Сп Хл и Ст Хл на фоне соблюдения пациентами гиполипидемической диеты не изменялись.
Одновременно была проведена оценка и АОА сыворотки крови у исследуемых пациентов. В группе больных, получавших ловастатин, изменений АОА сыворотки крови не установлено (987,3±34,5 мкмоль/л и 998Д±25,3 мкмоль/л, соответственно; р>0,05). Практически не наблюдалось изменений АОА и у пациентов, находящихся только на гиполипидемической диете (1009,2±22,2 и 983,3±33,4 мкмоль/л, соответственно; р>0,05).
Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что воспаление является постоянным патогенетическим звеном коронарного атерогенеза при различных вариантах течения ИБС. Об этом свидетельствует повышение уровней растворимой формы молекулы межклеточной адегзии-1, провоспалительных цитокинов и оксидантной активности лейкоцитов. Увеличение этих показателей при острых формах ИБС позволяет предположить важную роль воспаления в механизме дестабилизации ИБС и развития ОКС. Ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы ловастатин, наряду с гиполипидемическим эффектом, достоверно уменьшает уровень бГСАМ- 1, ФНО-а и стимулированную оксидативную активность лейкоцитов.
выводы
1. У больных с острыми коронарными синдромами и стабильным течением ишемической болезни сердца отмечается повышение уровня растворимой формы межклеточной молекулы адгезии-1, которая достигает максимальных значений при инфаркте миокарда с зубцом О-
2. При нестабильной стенокардии, инфаркте миокарда без зубца О, инфаркте миокарда с зубцом О и стабильном течении ишемической болезни сердца отмечается повышение уровня сывороточной концентрации фактора некроза опухолей-альфа и интерлейкина-6.
3. Развитие острых коронарных синдромов сопровождается активацией кислородзависимого метаболизма лейкоцитов. При стабильном течении ишемической болезни сердца отмечается повышение только стимулированной оксидантной активности лейкоцитов. При инфаркте миокарда с зубцом <3 общая антиоксидантная активность сыворотки крови снижАетб&.больных с острыми коронарными синдромами выявляется отрицательная корреляционная связь между уровнем растворимой формы межклеточной молекулы адгезии-1 и показателями липопротеидов высокой плотности. У этих пациентов установлена положительная корреляционная связь между уровнем фактора некроза опухолей-альфа и показателем спонтанной хемилюминесценции лейкоцитов.
5. У больных со стабильным течением ишемической болезни сердца ловастатин в дозе 20 мг/сутки в течение 12 недель наряду с нормализацией липидного спектра сыворотки крови, вызывает снижение уровня растворимой формы межклеточной молекулы адгезии-1, фактора некроза опухо-лей-а и показателя стимулированной хемилюминесценции лейкоцитов.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Для оценки тяжести течения ишемической болезни сердца целесообразно определение в крови межклеточной молекулы адгезии-1, провоспа-лительных цитокинов и оксидантной активности лейкоцитов, уровень которых повышается при острых формах ишемической болезни сердца.
У больных со стабильным течением ишемической болезни сердца показано назначение ловастатина в дозе 20 мг в сутки на ночь с целью уменьшения уровня провоспалительных факторов и снижения оксидантной активности лейкоцитов.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Беркович О.А., Алугишвили М.З., Волкова Е.В., Баженова Е.В., Алексеева Г.В., Смирнов Б.И., Панов А.В. Влияние терапии холетаром на липидный профиль и процессы перекисного окисления липидов у больных ишемической болезнью сердца // Артериальная гипертензия. - 2001. - Т.7, № 1. -С.16-19.
2. Алексеева Г.В., Беркович О.А., Сесь Т.П., Малышев Н.Е., Котенко Т.В., Гавришева Н.А. Влияние гиполипидемической терапии и диеты на состояние оксидантно-антиоксвдантной системы у больных с ишемической болезнью сердца // Медицинский академический журнал (СевероЗападное отделение РАМН). - 2001. - № 1. - С.З.
3. Алексеева Г.В., Беркович О.А., Малышев М.Е., Сесь Т.П., Панов А.В., Гавришева Н.А. Влияние холетара на уровень фактора некроза опухолей-альфа и межклеточной адгезионной молекулы у больных ишемической болезнью сердца // Тезисы докладов Российского национального конгресса кардиологов, Москва, 2001. - С. 13.
4. Гавришева Н.А., Алексеева Г.В., Сесь Т.П., Беркович О.А., Панов А.В. Уровень липидов крови, фактора некроза опухолей-альфа и межклеточной адгезионной молекулы-1 у больных ишемической болезнью сердца под влиянием гиполипидемической терапии //Медицинская иммунология. - 2002. - Т.4, № 4-5. - С.609-612.
5. Гавришева Н.А., Алексеева Г.В., Сесь Т.П., Беркович О.А., Панов А.В. Маркеры воспалительного процесса у больных с острыми и хроническими формами ишемической болезни сердца // Бюллетень научно-исследовательского института кардиологии имени В.А. Алмазова. - 2004. -Т.2, №1.-С. 184
6. Gavrisheva N.A., ShlayKhto E.V., Panov A.V., Bercovich O.A., Alexeeva G.V. The influence of lovastatin on the level of tumor necrosis factor-alpha, sICAM-1 and neutrophilic oxidative activity in patients with coronary artery disease //Abstract book of 4й International Congress on Coronary Artery Disease. From prevention to Intervention. - Prague: 2001.- P. 147.
7. Alexeeva G.V., Gavrisheva N.A., Panov A.V., Ses T.P., Shlyakhto E.V. Level of Intercellular Adhesion Molecule-1, Tumor Necrotizing Factor-a and Interleukin-6 in Acute Cardiac Syndrome // Abstract book of International Congress on Coronary Artery Disease. - Italy: 2003. - P. 98.
/ 4
? »
w
IM 3 5 6 0
РНБ Русский фонд
2006-4 7239
Лицензия ИД№ 00597 от 15.12.99 Подписано в печать 18.05.05. Усл. печ. л. 1,0 Формат 60x84 1/16 Печать офсетная Тираж 100 экз. Заказ 445/05 197022, Санкт-Петербург, ул. JI Толстого 6-8 Издательство СПбГМУ
Оглавление диссертации Алексеева, Галина Васильевна :: 2005 :: Санкт-Петербург
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ.
1.1. Воспаление в патогенезе ишемической болезни сердца.
1.2. Роль межклеточной молекулы адгезии-1 в атерогенезе и клинических вариантах течения ишемической болезни сердца.
1.3. Фактор некроза опухолей-альфа и интерлейкина-6 при острых и хронических формах ишемической болезни сердца.
1.4. Оксидантная активность лейкоцитов и антиоксидантная система сыворотки крови при различных формах ишемической болезни сердца
1.5. Статины и воспаление.
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Общая характеристика обследованных.
2.2. Методы исследования.
2.2.1. Методика определения уровня растворимой формы межклеточной молекулы адгезии-1 в сыворотке крови.
2.2.2. Методика определения уровня фактора некроза опухолей-альфа и интерлейкина-6 в сыворотке крови.
2.2.3. Методика определения оксидантной активности лейкоцитов.
2.2.4. Методика определения антиоксидантной активности сыворотки крови.
2.2.5. Методика определения липидного спектра сыворотки крови.
Глава 3. ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ МАРКЕРЫ, ОКСИДАНТНАЯ АКТИВНОСТЬ ЛЕЙКОЦИТОВ И ЛИПИДНЫЙ СПЕКТР КРОВИ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТАХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА.
3.1. Маркеры воспаления в сыворотке крови больных с различными вариантами течения ишемической болезни сердца.
3.2. Кислородзависимый метаболизм лейкоцитов и общая антиокси-дантная активность сыворотки крови у больных с острым коронарным синдромом и ишемической болезнью сердца стабильного течения.
3.3. Исследование липидного спектра сыворотки крови у пациентов с различными клиническими вариантами ишемической болезни сердца.
3.4. Корреляционный анализ рассматриваемых показателей.
Глава 4. ВЛИЯНИЕ ЛОВАСТАТИНА НА ПОКАЗАТЕЛИ ЛИПИДНОГО СПЕКТРА, МАРКЕРЫ ВОСПАЛЕНИЯ И ОКСИДАНТНУЮ АКТИВНОСТЬ ЛЕЙКОЦИТОВ.
4.1. Характеристика больных по подгруппам, находящихся на гиполи-пидемической терапии ловастатином и диете.
4.2. Динамика липидного спектра крови на фоне терапии ловастатином
4.3. Влияние ловастатина на маркеры воспаления: растворимой межклеточной молекулы адгезии-1, фактора некроза опухолей-альфа, ин-терлейкина-6.
4.4. Влияние ловастатина на кислородзависимый метаболизм лейкоцитов и общую антиоксидантную активность сыворотки крови.
Введение диссертации по теме "Кардиология", Алексеева, Галина Васильевна, автореферат
Актуальность. Проблема коронарного атеросклероза остается актуальной до настоящего времени в связи с неуклонным ростом заболеваемости, ин-валидизации и смертности населения промышленно развитых стран от ишеми-ческой болезни сердца (ИБС). В структуре сердечно-сосудистых заболеваний летальность от ИБС мужчин трудоспособного возраста в Российской Федерации составляет 55,4%, при этом заболеваемость инфарктом миокарда у мужчин в 2-5 раз выше, чем у женщин (Аронов Д.М., 2000; Чазов Е.И., 2002).
В последние годы большое внимание уделяется изучению роли повреждения эндотелия сосудистой стенки в патогенезе атеросклероза (Яковлев В.М., Новиков А.И., 2000; Свистов A.C. и др., 2001; Ross R., 1997; Biasucci L.M., 2001; Hoffman М. et al., 2004). Известно, что воспалительный процесс играет существенное значение в формировании как самой атеросклеротической бляшки, так и повреждении стабильной атеромы с последующей тромботической окклюзией и развитием острых коронарных синдромов (Богова О.Т., Чукаева И.И., 1999; Горбачева Е.В. и др., 1999; Сыркин А.Л., Добровольский A.B., 2001; Keith A.A., Fox, 2000; Libby P., 2000).
Показано, что первыми на функциональные нарушения эндотелиальных клеток при атеросклерозе реагируют лейкоциты (Маянская С.Д., Куимов А.Д., 2001; Takeshita S. et al., 1997; Hoffman M. et al., 2004). На уровне эндотелия сосудистой стенки это может проявляться избыточной адгезией клеточных элементов крови, их миграцией и накоплением в субэндотелиальном пространстве. Эндотелиально-лейкоцитарное взаимодействие является важным этапом воспалительного ответа, который опосредуется молекулами адгезии, в том числе межклеточной молекулой адгезии-1. Патогенетическое значение этого межклеточного взаимодействия заключается в повышении функциональной активности лейкоцитов и эндотелиальных клеток, в результате которого происходит образование и высвобождение большого количества медиаторов воспаления (Александров A.B. и др., 1997; Ярилин A.A., 1997; Демидов A.A. и др., 2001; Кремнева Л.В., 2004; Ponthieux А. et al., 2004).
Как известно, активные фагоцитирующие лейкоциты в наибольшей степени обладают способностью к образованию свободных радикалов кислорода, так называемому «оксидативному стрессу» (Ярилин JI.A., 1997; Alexander R.W., 2003; Cathart М.К., 2004). Важнейшая регулирующая роль в этом сложном процессе межклеточного взаимодействия прнадлежит системе цитокинов (Мазуров В.И. и др., 1999; Фрейдлин И.С. и др., 2001; Hansson G.K., 2001). Ки-слородзависимый метаболизм лейкоцитов, его взаимосвязь с маркерами эндо-телиально-лейкоцитарного взаимодействия, уровнем цитокинов сыворотки крови у больных с различными формами ИБС исследованы не достаточно. Изучение роли этих патогенетических факторов имеет актуальное значение для разработки новых подходов к прогнозированию течения и исходов атероскле-ротического поражения коронарных сосудов.
Важным аспектом лечения ИБС является поиск препаратов, воздействующих на механизмы развития и прогрессирования атеросклероза. В настоящее время в лечении и профилактике клинических проявлений атеросклероза активно применяются гиполипидемические препараты из группы ингибиторов гидроксиметил-глютарил-КоА-редуктазы (статины). Помимо гиполипидемиче-ского действия, препараты этой группы обладают целым рядом, так называемых, нелипидных, «плейотропных» эффектов (Аронов Д.М., 2001; Грацианский H.A., 2001). Влияние статинов на оксидантную активность лейкоцитов, уровень межклеточной молекулы адгезии-1 и провоспалительных цитокинов практически не изучено.
Цель исследования. Определить взаимосвязь уровней межклеточной молекулы адгезии-1, фактора некроза опухолей-альфа, интерлейкина-65 оксидант-ной активности лейкоцитов с клиническими вариантами течения ишемической болезни сердца, а также динамику изучаемых показателей на фоне гиполипи-демической терапии ловастатином.
Задачи исследования.
1. Определить уровень растворимой формы межклеточной молекулы ад-гезии-1 у пациентов с различными формами острых коронарных синдромов и стабильным течением ишемической болезни сердца.
2: Исследовать. уровень фактора некроза опухолей-альфа и интерлей-кина-6 при острых коронарных синдромах и стабильном течении ишемической болезни сердца.
3. Изучить кислородзависимый метаболизм лейкоцитов и общую ан-тиоксидантную активность сыворотки крови при различных формах ишемической болезни сердца.
4. Сопоставить уровни растворимой формы межклеточной молекулы ад-гезии-1, цитокинов и показателями оксидантной активности'лейкоцитов с параметрами липидного спектра, индексом массы тела, курением и наличием артериальной гипертензии у пациентов с различными формами ишемической болезни сердца.
5. Оценить влияние гиполипидемической терапии ловастатином на показатели липидного спектра крови, уровень межклеточной молекулы адгезии-1, фактора некроза опухолей-альфа, интерлейкина-6 и оксидантную активность лейкоцитов у больных со стабильным течением ишемической болезни сердца.
Основные положения, выносимые на защиту.
При различных формах ишемической болезни сердца выявляются признаки острого воспалительного процесса, о чем свидетельствуют увеличение содержания в крови растворимой формы межклеточной молекулы адгезии-1, фактора некроза опухолей-альфа, интерлейкина-6, спонтанной и стимулированной хемилюминесценции лейкоцитов.
Развитие острых коронарных синдромов по сравнению со стабильным течением ишемической болезни сердца характеризуется более выраженным повышением уровня растворимой формы межклеточной молекулы адгезии-1 и оксидантной активности лейкоцитов.
Использование в комплексном лечении больных ишемической болезнью сердца ловастатина снижает уровень растворимой формы межклеточной молекулы адгезии-1, фактора некроза опухолей-альфа и стимулированную активность лейкоцитов, а также оказывает положительное влияние на клиническое течение заболевания.
Научная новизна.
Установлено, что у больных ишемической болезнью сердца уровни растворимой формы межклеточной молекулы адгезии-1, фактора некроза опухо-лей-альфа, интерлейкина-6 и показатели оксидантной активности лейкоцитов достоверно выше по сравнению со здоровыми лицами. Определена отрицательная корреляционная связь между уровнями растворимой формы межклеточной молекулы адгезии-1 и холестерином липопротеидов высокой плотности.
Выявлено, что у больных с острыми коронарными синдромами уровень растворимой формы межклеточной молекулы адгезии-1 и показатели оксидантной активности лейкоцитов выше по сравнению с пациентами со стабильным течением ишемической болезни сердца. При острых коронарных синдромах выявлена положительная корреляционная зависимость между показателями стимулированной хемилюминесценции лейкоцитов и уровнем фактора некроза опухолей-альфа.
Показано, что у больных со стабильной формой ишемической болезни сердца гиполипидемическая терапия ловастатином, наряду с улучшением ли-пидного спектра сыворотки крови, снижает уровни растворимой формы межклеточной молекулы адгезии-1, фактора некроза опухолей-альфа и окси-дантную активность лейкоцитов.
Практическая значимость.
Выявленные взаимосвязи между уровнями растворимой формы межклеточной молекулы адгезии-1, фактора некроза опухолей-альфа, интерлейкина-6, показателями кислородзависимого метаболизма лейкоцитов и клиническим вариантом ишемической болезни сердца позволяют использовать данные маркеры воспаления для оценки тяжести и прогноза данного заболевания.
Показано, что применение ловастатина в комплексном лечении больных со стабильными формами ишемической болезни сердца не только улучшает показатель липидного спектра, но и позволяет уменьшить проявления активности воспалительного процесса: снизить уровни межклеточной молекулы адгезии-1, фактора некроза опухолей-альфа и оксидативную активность лейкоцитов.
Апробация работы.
Материалы диссертации были представлены в виде докладов и тезисов на научной сессии Северо-Западного отделения Российской академии медицинских наук «Болезни сосудов: фундаментальные и клинические аспекты» (Петрозаводск, 2001); 4-ом Интернациональном конгрессе по заболеваниям коронарных артерий (Прага, 2001); Российских национальных конгрессах кардиологов (Москва, 2001; Санкт-Петербург, 2002, 2003); Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы внутренних болезней» (Санкт-Петербург, 2002); научно-практической конференции «Пути снижения заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний» (Москва, 2003); Международном конгрессе по ишемической болезни сердца (Италия, 2003).
По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.
Внедрение результатов исследования.
Результаты исследования внедрены в учебный и лечебный процессы кафедры факультетской терапии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова и практическую работу Научно-исследовательского института кардиологии имени В.А. Алмазова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ.
Структура и объем диссертации
Диссертационная работа изложена на 131 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, характеристики обследованной группы больных, результатов собственных исследований, обсуждения полученных данных, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы содержит 277 источников (82 отечественных авторов и 195 иностранных авторов).
Заключение диссертационного исследования на тему "Маркеры воспаления и оксидантная активность лейкоцитов у больных с различными формами ишемической болезни сердца"
ВЫВОДЫ
1. У больных с острыми коронарными синдромами и стабильным течением ишемической болезни сердца отмечается повышение уровня растворимой формы межклеточной молекулы адгезии-1, которая достигает максимальных значений при инфаркте миокарда с зубцом
2. При нестабильной стенокардии, инфаркте миокарда без зубца инфаркте миокарда с зубцом и стабильном течении ишемической болезни сердца отмечается повышение уровня сывороточной концентрации фактора некроза опухолей-альфа и интерлейкина-6.
3. Развитие острых коронарных синдромов сопровождается активацией кислородзависимого метаболизма лейкоцитов. При стабильном течении ишемической болезни сердца отмечается повышение только стимулированной ок-сидантной активности лейкоцитов. При инфаркте миокарда с зубцом С) общая антиоксидантная активность сыворотки крови снижается.
4. У больных с острыми коронарными синдромами выявляется отрицательная корреляционная связь между уровнем растворимой формы межклеточной молекулы адгезии-1 и показателями липопротеидов высокой плотности. У этих пациентов установлена положительная корреляционная связь между уровнем фактора некроза опухолей-альфа и показателем спонтанной хемилюминес-ценции лейкоцитов.
5. У больных со стабильным течением ишемической болезни сердца ло-вастатин в дозе 20 мг/сутки в течение 12 недель наряду с нормализацией ли-пидного спектра сыворотки крови, вызывает снижение уровня растворимой формы межклеточной молекулы адгезии-1, фактора некроза опухолей-а и показателя стимулированной хемилюминесценции лейкоцитов.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Для оценки тяжести течения ишемической болезни сердца целесообразно определение в крови провоспалительных цитокинов, межклеточной молекулы адгезии-1 и оксидантной активности лейкоцитов, уровень которых повышается при острых формах ишемической болезни сердца.
С целью уменьшения проявлений воспалительного процесса и снижения стимулированной хемилюминесценции лейкоцитов у больных со стабильным течением ишемической болезни сердца показано назначение ловастатина в дозе 20 мг в сутки на ночь.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Алексеева, Галина Васильевна
1. Александров A.B., Джексон A.M., Румянцев А.Г. Анализ механизма модуляции межклеточных молекул адгезии ICAM // Иммунология. 1997. - № 1. -С. 4-13.
2. Александрова Г.И., Алешина Г.М., Бурова Л.А. и др. Институт экспериментальной медицины на рубеже тысячелетий: Достижения в области экспериментальной биологии и медицины / РАМН, Ин-т эксперим. медицины; Отв. ред. Б.И. Ткаченко. СПб.: Наука, 2000. - 432с.
3. Арефьева Т.И., Байдун Л.В., Арефьева A.M. и др. Участие молекул МАС-1 и ICAM-1 в адгезии клеток на фибриногене и продукты его деградации // Цитология. 2001 - Т. 43, №12,- С. 1162-1166.
4. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза. М.: Триада-Х, 2000. -410 с.
5. Аронов Д.М. Плеотропные эффекты статинов // Рус. мед. журн. 2001. -Т.9, № 13 - 14. - С. 578-582.
6. Арутюнов Г.П., Вершинин A.A., Розанов A.B. и др. Влияние асептического воспаления при инфаркте миокарда на процессы ремоделирования и развитие недостаточности кровообращения // Рос.мед.журн. 1999. - № 4. - С. 1518.
7. Белова Л.А. Биохимия процессов воспаления и плоражения сосудов. Роль нейтрофилов: обзор // Биохимия. 1997. - № 6. - С.659-668.
8. Белова Л.А., Оглоблина О.Г., Белов A.A. и др. Процессы модификации ли-попротеинов, физиологическая и патогенетическая роль модифицированных липопротеинов // Вопр. мед. химии. 2000. - Т. 46, № 1. - С. 8-21.
9. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов. М.: Медицина, 1989. - 368 с.
10. Ю.Богова О.Т., Чукаева И.И. Инфаркт миокарда. Воспаление и прогноз // Рос.кардиол.журн. 2003. - № 4. - С.95-97.
11. П.Ваизова O.E., Креймес В.М., Евтушенко А.Я. Роль эндотелиальных факторов в регуляции сосудистого тонуса и локального гемостаза // Сиб. мед. журн. 2000. - № 2. - С. 27-36.
12. Владимиров Ю.А., Азизова O.A., Деев А.И. и др. Свободные радикалы в живых системах. М.: ВИНИТИ (Итоги науки и техники. Сер.Биофизика. Т. 29).- 1991.-252 с
13. З.Волков В.И., Серик С.А. Провоспалительные цитокины и растворимая молекула клеточной адгезии-1 при ишемической болезни сердца // Кардиология. -2002.9,- С.12-16.
14. Гогин Е.Е., Груздев А.К., Лазарев И.А. и др. Варианты нестабильной стенокардии в свете современных представлений о механизмах повреждения эндотелия // Терапевт, арх. 1999. - Т. 71, № 4. - С. 21-28.
15. Голиков А.П., Полумисков В.Ю., Давыдов Б.В. и др. Перекисное окисление липидов и основные факторы его активации у больных инфарктом миокарда // Кардиология. 1989. - Т.29, № 7. - С.53-59.
16. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Жданов В.В. Динамическая теория регуляции кроветворения и роль цитокинов в регуляции гомеостаза // Мед. иммунология. 2001. - Т. 3, № 4. - С. 487-497.
17. П.Горбачева Е.В., Данилова Н.В., Шехян Г.Г. и др. Острый коронарный синдром // Рос. кардиол. журн. 1999. - № 5. - С. 57-61.
18. Грацианский H.A. Статины как противовоспалительные средства. // Кардиология. 2001. - Т. 41, № 12. - С. 14-26.
19. Демидов A.A., Панов A.A., Фурникова Н.В. Фагоциты крови: возможные пути коррекции функциональной активности стабильной стенокардии. Астрахань, 2001.-С. 9-19.
20. Дмитриев Л.Ф. Биохимические аспекты атерогенеза: роль антиоксидантов // Терапевт, арх. 1995. - Т.67, № 11. - С. 73-77.
21. Доброджгинидзе Л.М., Грацианский H.A. Дислипидемии: липиды и липо-протеины, метаболизм и участие в атерогенезе // Рус. мед. журн. 2000. - Т. 8,№7.-С. 269-275.
22. Капелько В.И. Активные формы кислорода, антиоксиданты и профилактика заболеваний сердца //Рус. мед. журн. 2003. - Т. 11, № 21. - С. 1185-1188.
23. Карпов Ю.А., Сорокин Е. В. Атеросклероз и факторы воспаления: нелипид-ные механизмы действия статины // Рус. мед. журн. 2001. - Т. 9, № 10. - С. 418-422.
24. Кетлинский С.А., Симбирцев A.C. Эндогенные иммуномодуляторы. СПб.: Гиппократ, 1992. -255 с.
25. Клебанов Г.И., Теселкин Ю.О., Бабенкова И.В. и др. Антиоксидантная активность сыворотки крови: Обзор // Вестн. Рос. АМН. 1992. - № 2. - С. 1522.
26. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеинов и его нарушения.-СПб., 1999.-С. 512.
27. Ковалев И.А., Марцинкевич Г.И., Суслова Т.Е. и др. Факторы риска развития дисфункции эндотелия у лиц с отягощенной по атеросклерозу наследственностью и у больных коронарным атеросклерозом // Бюл.сиб.медицин. -2002. -№ 1. С.45-48.
28. Коган А.Х. Фагоцитзависимые кислородные свободнорадикальные механизмы аутоагрессии в патогенезе внутренних болезней: Обзор // Вестн. Рос. АМН. - 1999. - № 2. - С. 3-10.
29. Коган А.Х., Ершов В.И., Соколова И.Я. О механизмах усиления свободнора-дикальных процессов у больных ИБС-стенокардией в зависимости от ее тяжести // Терапевт, арх. 1994. - Т. 66, № 4. - С . 32- 35.
30. Кратнов А.Е. Состояние кислородозависимого метаболизма фагоцитов и ан-тиоксидантной защиты плазмы крови при острых коронарных синдромах в зависимости от исхода в период госпитализации // Клинич. лаб. диагностика.-2001.- №6.-С. 6-13.
31. Кратнов А.Е., Хрусталев O.A. Современные представления о развитии внут-рисосудистых феноменов при обострении ишемической болезни сердца // Рос.кардиол.журн. 1999. - № 4. - С.61-68.
32. Кремнева JI.B. Лейкоцитоз как показатель риска ишемической болезни сердца и ее обострений // Терапепвт. арх. 2004. - Т. 76, № 11. - С. 30-35.
33. Кузнецова С.А., Косицкая Л.С., Соколов Д.И. и др. Использование иммуно-ферментного анализа для оценки экспрессии адгезионных молекул на эндо-телиальных клетках // Мед. иммунология. 1999. - Т. 1, № 5'. - С. 71-74.
34. Ланкин В.З., Тихадзе А.К., Беленков Ю.Н. Антиоксиданты в комплексной терапии атеросклероза // Кардиология. 2000. - Т.40, № 7. - С. 48 - 61.
35. Ланкин В.З., Тихадзе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы // Кардиология. 2004. -Т.44, № 2. - С. 72-81.
36. Линецкая Н.Э. Провоспалительные цитоксины как возможные маркеры степени выраженности коронарного атеросклероза // Мед. иммунология. 1999. -Т. 1, № 3-4. - С. 71-72.
37. Литвин Е.И. Динамика экспрессии, цитоксинов у больных с острым коронарным синдромом // Укр. кардиол. журн. 2002. - № 1. - С. 15-19.
38. Лобзин Ю.В., Рудакова A.B. Роль инфекционно-воспалительного фактора в развитии атеросклероза // Мед. акад. журнал. 2003. - Т. 3, № 2. - С. 80-89.
39. Мазуров В.И., Столов C.B., Линецкая Н.Э. Измерение продукции некоторых провоспалительных цитоксинов у больных различными вариантами ИБС // Мед. иммунология. 1999. - Т. 1, № 5. - С. 53-59.
40. Маянская С.Д., Куимов А.Д. Эндотелиальная дисфункция и острый коронарный синдром // Рос. кардиол. журн. 2001. - № 2. - С. 76-84.
41. Маянская С.Д., Цырендоржиев Д.Д., Куимов А.Д. и др. Функциональная активность лейкоцитов крови у больных нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда. Перспективы исследования // Рос. кардиол. журн. 1999. - № 5. - С. 15-17.
42. Маянский Д.Н., Маянская С.Д. Лейкоцитарные механизмы повреждения ишемизированного миокарда // Сиб. мед. журн. 1997. - № 3-4. - С. 88-93.
43. Маянский А.Н., Маянский H.A., Заславская М.И. и др. Апоптоз нейтрофилов //Иммунология. 1999. - № 6. - С. 11-20.
44. Моисеев B.C. Нестабильная стенокардия и другие формы обострения ИБС // Клинич. фармакология и терапия. 1998. - № 7. - С. 84-92.
45. Нагорнев В.А., Зота Е.Г. Цитокины, иммунное воспаление и атерогенез // Успехи соврем, биологии. 1996. - Т. 116, № 3 . - С. 326 -331.
46. Нагорнев В.А., Яковлева O.A., Рабинович B.C. Атерогенез и воспаление // Мед. акад. журн. 2001. - № 1. - С. 139-150.
47. Назаров П.Г. Реактанты острой фазы воспаления / Рос. АМН, Ин-т эксперим. медицины. СПб.: Наука, 2001. -422 с.
48. Назаров П.Г., Косицкая Л.С., Полевиков A.B. и др. Атеросклероз: реактанты острой фазы воспаления в патогенезе заболеваний // Мед. иммунология. — 1999.-Т. 1,№3-4.-С. 20.
49. Насонов Е.Л. Иммунологические маркеры атеросклероза: Обзор // Терапевт, арх. 2002. - Т.74, № 5. - С. 80-85.
50. Павликова Е.П., Мерай И.А. Клиническое значение интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли а при ишемической-болезни сердца // Кардиология. -2003.-Т. 43,№8.- С. 68-71.
51. Панченко Е.П. Механизмы развития острого коронарного синдрома // Рус. мед. журн. 2000. - Т. 8; № 8. - С. 359-364.
52. Патрунов Ю.Н. Оксидативный стресс и антиоксидантная защита крови при нестабильной стенокардии на фоне терапии: Авторефю дис. . канд. мед наук: 14.00.06. Ярославль, 2001.-24 с.
53. Перепеч Н.Б. Острые коронарные синдромы: патогенез, принципы диагно-стики.и лечения // Aqua vitae. 2001. - № 2. - С. 8-12.
54. Петрищев H.H., Власов Т.Д. Физиология и патофизиология эндотелия: Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. -СПб., 2003.-С. 4-37.
55. Плужников H.H., Чиж С.И., Юзвинкевич JI.C. и др. Оксидативный стресс. Фундаментальные и прикладные проблемы. // // Актуальные проблемы и-перспективы развития военной медицины: науч. труды / НИИЦ (МБЗ) ГНИИИ ВМ МО РФ. -СПб., 2000. Т. 2. - С. 193- 223.
56. Покровская E.B. Атеросклероз и иммунная система (по материалам семинара Европейского общества атеросклероза) // Кардиология. 2001. - Т. 41, № 10.-С. 69-73.
57. Равид С., Эциони А. Адгезивные молекулы и их роль в воспалительном процессе //Междунар. мед. журн. 1998. - № 11-12. - С.942-947.
58. Редчиц Е.Г. Участие полиморфно-ядерных лейкоцитов в патогенезе ишемической болезни сердца//Кардиология. 1989. - Т.29, № 12. -С.115-119.
59. Романов В.А., Кратнов А.Е., Романова Н.В. и др. Особенности кислородоза-висимого метаболизма нейтрофилов и моноцитов у больных нестабильной стенокардией и его коррекция предукталом // Патол. физиология и эксперим. терапия. 2003. - № 2. - С. 14-17.
60. Свистов A.C., Филиппов А.Е., Никитин А.Э. Атеросклероз, инфекция и воспаление: клинико-эпидемиологическое исследование. М., 2001. - С. 9-16.
61. Сергиенко В.Б., Саготина Е.В., Самостленко Л.Е. и др. Роль дисфункции эндотелия в развитии ишемии миокарда у больных ишемической болезнью сердца с неизмененными и малоизмененными коронарными артериями // Кардиология. 1999. - Т. 39, № 1. - С. 25- 30.
62. Симоненко В.Б. Антиоксиданты в комплексной терапии инфаркта мокарда // Клинич. медицина. 1998. - Т. 76, № 11. - С. 20-24.
63. Сыркин А.Л., Добровольский A.B. Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST на ЭКГ // Рус. мед. журн. 2001. - Т.9, № 18. - С.773-776.
64. Титов В.Н., Осипов С.Г. Атеросклероз. Роль эндогенного воспаления, белков острой фазы и жирных кислот. М.: Изд-во Фонда «Клиника XXI века», 2001.-279 с.
65. Фрейдлин И.С., Назаров П.Г. Регуляторные функции провоспалительных цитокинов и острофазовых белков // Вестн. Рос. АМН. 1995. - № 5. - С. 2832.
66. Фрейдлин И.С., Шейкин Ю.А. Эндотелиальные клетки в качестве мишеней и продуцентов цитокинов // Мед. иммунология. 2001. - Т. 3, № 4. - С.499-514.1.l
67. Хавинсон B.X., Баранов В.А., Арутунян А.В. и др. Свободно-радикальное окисление и старение / РАН, Геронотол. о-во, РАМН, С.-Петерб. ин-т биорегуляции и геронтологии. СПб.: Наука, 2003. - 326с.
68. Чазов Е.И. Проблемы первичной и вторичной профилактики сердечнососудистых заболеваний // Терапевт, арх. 2002. - Т. 74, № 2. - С. 5-12.
69. Чухраева Е.А. Изменение цитокинового статуса на фоне фармакологической коррекции гиперлипидемии у больных ишемической болезнью сердца: Ав-тореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.06 / Курск, гос. мед. ун-т. Курск, 2003. -22 с.
70. Шанин Ю.Н., Парамонов Б.А., Зиновьев Е.В. и др. Окислительный стресс как типовой патологический процесс // Клинич. патофизиология. 2002. -№2.-С. 3-7.
71. Шубич М.Г., Авдеева М.Б., Вакуленко А.Д. Адгезивные межклеточные взаимодействия // Арх. патологии. 1997. - № 6. - С. 3-8.
72. Яковлев В.М., Новиков А.И. Сосудистый эндотелий и хламидийная инфекция. М., Медицина, 2000. 172 с.
73. Янбаева С.М. Влияние симвастатина на уровень провоспалительных цито-кинов, функциональное состояние эндотелия и течение стенокардии: Авто-реф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.06 / Урал. гос. мед. акад. доп. образования. Челябинск, 1993. - 26 с.
74. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии // Иммунология. 1997. - № 5. - С. 7-13.
75. Abe Y., El-Masri В., Kimball К.Т. et al. Soluble cell adhesion molecules in hypertriglyceridemia and potential significance on monocycte adhesion //Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1998. - Vol 18, № 5. - P. 723-731.
76. Adams M.R., McCredie R., Jessup W. et al. Oral L-arginine improves endothe-lium-dependent dilatation and reduces monocyte adhesion to endothelial cells in young men with coronary artery disease // Atherosclerosis. 1997. - Vol. 129, №2. - P. 261-269.
77. Alexander R.W. The Jeremiah Metzger Lecture. Pathogenesis of atherosclerosis: redox as a unifying mechanism I I Trans. Am. Clin. Climatol. Assoc. 2003. -Vol. 114.-P. 273-304.
78. Anderson K.M., Castelli W.P., Levy D. et al. Cholesterol and mortality. 30 years of follow-up from the Framingham study // JAMA. 1987. - Vol. 257, № 16. - P. 2176-2180.
79. Arbustini E., Grasso M., Diegoli M. et al. Coronary atherosclerosis plagues with and without thrombus in ischemic heart syndromes: a morphologic, immunogisto-chemical and biochemical study // Amer. J. Cardiol. 1999. - Vol. 68, № 7. - P. 36-50.
80. Asahara T., Masuda H., Takahashi T. et al. Bone marrow origin of endothelial progenitor cells responsible for postnatal vasculogenesis in physiological and pathological neovascularization // Circ. Res. 1999. - Vol. 85, № 3. - P. 221-228.
81. Ashby D.T., Rye K.A., Clay M.A. et al. Factors influencing the ability of HDL to inhibit expression of vascular cell adhesion molecule-1 in endothelial cells // Arte-rioscler. Thromb. Vase. Biol. 1998. - Vol. 18, № 9. - P. 1450-1455.
82. Baldwin A.S. Control of oncogenesis and cancer therapy resistance by the transcription factor NF-kappaB // J.Clin.Invest. 2001. - Vol.107, N 3. - P.241-246.
83. Balk E.M., Lau J., Goudas L.C. et al. Effects of statins on nonlipid serum markers associated with cardiovascular disease: a systematic reviewv // Ann. Intern. Med. 2003. - Vol. 139, №8. - P. 670-682.
84. Ballantyne C.M., Mark L., Entman M. L. Soluble adhesion molecules and the search for biomarkers for atherosclerosis // Circulation. 2002. Vol. 106, № 7. -P. 766-767.
85. Bargatze R.F., Kurk S., Butcher E.C., et al. Neutrophils roll on adherent neutrophils bound to cytokine-induced endothelial cells via L-selectin on the rolling cells // J.Exp.Med. 1994. - Vol.180, № 5. - P.1785-1792.
86. Beckman J.A., Liao J.K., Hurley S. et al. Atorvastatin restores endothelial function in normocholesterolemic smokers independent of changes in low-density lipoprotein // Circ. Res. 2004. - Vol. 95, № 2. - P. 217-223.
87. Berliner J.A., Navab M., Fogelman A.M. et al. Atherosclerosis: basic mechanisms. Oxidation, inflammation, and genetic // Circulation. 1995. - Vol. 91, № 9.-P. 2488-2496.
88. Best P.J. M., Gersh B.J. Cell adhesion molecules and inflammation in acute coronary syndromes: markers and emerging risk factors // Eur. Heart J. 2001. - Vol. 22, № 14.-P. 1155-1159.
89. Biasucci L.M., Vitelli A., Liuzzo G. Elevated levels of interleukin-6 in unstable angina // Circulation. 1996. - Vol.94, № 5. - P.874-877.
90. Blake G.J., Ridker P.M. Inflammatory mechanisms in atherosclerosis: from laboratory evidence to clinical application // Ital. Heart J. 2001. - 2001. - Vol.2, №11.-P. 796-800.
91. Blann A.D., McCollum C.N. Circulation endothelial cell / Leukocyte adhesion molecules in atherosclerosis // Thromb. Heamost. 1994. - Vol.72, № 1. - P. 151154.
92. Bolly R. Basic and clinical aspects of myocardial staning // Proc. Cardio-vasc.Dis. 1998. - Vol.40. - P.477-516.
93. Boyle J.J. Association of coronary plaque rupture and atherosclerotic inflammation // J. Pathol. 1997. - Vol. 181, № 1. - P. 93-99.
94. Brand K., Eisele T., Kreusel U., et al. Dysergulation of monocytic nuclear factor-kappa B by oxidized low-density lipoprotein // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1977. - Vol.17, № 10. - P.1901-1909.
95. Buffon A., Biasucci L.M., Liuzzo G. et al. Widespread coronary inflammation in unstable angina // N. Engl. J. Med. 2002. - Vol. 34, №1. - P. 5-12.
96. Buul J.D. van, Hordijk P.L. Signaling in leukocyte transendothelial migration // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2004. - Vol. 24, № 5. - P. 824 - 833.
97. Carlos T.M., Harlan J.M. Leukocyte-endothelial adhesion molecules // Blood.- 1994.-Vol. 84, №7.-P. 2068-2101.
98. Castell J.V., Gomez-Lechon M.J., David M. et al. Interleukin-6 is the major regulator of acute phase protein synthesis in adult human hepatocytes // FEBS Lett. -1989. Vol. 242, № 2. - P. 237-239.
99. Cathkart M.K. Regulation of superoxide anion production by NADPH oxidase in monocytes / macrofages // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2004. Vol. 24, № l.-P. 23-28.
100. Cheng X.C., Shimokawa H., Momii H. et al. Role of superoxide anion in the pfthogenesis of cytokine-induced myocardial dysfunction in dogs in vivo // Car-diovasc. Res. 1999. - Vol. 42, № 3. - P. 576-577.
101. Chiu J.J., Wung B.S., Shyy J.Y., et al. Reactive oxygen species are involved in shear stress-induced intercellular adhesion molecule-1 expression in endothelial cells // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. - Vol.1, № 12. - P.3570-3577.
102. Chumbley G., King A., Robertson K., et al. Resistance of HLA-G and HLA-A2 tranfectants to lysis by decidual NK cells // Cell.Immunol. 1994. - Vol.155, N 2. - P.312-322/
103. Cockerill G.W., Rye K.A., Gamble J.R. et al. High-density lipoproteins inhibit cytokine-induced expression of endothelial cell adhesion molecules // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1995. - Vol. 15, № 11.-P. 1987-1994.
104. Cohen J.J. Overview: Mechanisms of apoptosis // Immunology Today. 1993.- Vol.14, N3.-P.126-136.
105. Conner E.M., Grisham M.B. Inflammation, free radicals, and antioxidants // Nutrition. 1996. Vol. 12, № 4. - P. 274-277.
106. Cruickshank A.M., Oldroyd K.G., Cobbe S.M. Serum interleukin-6 in suspected myocardial infarction // Lancet. 1994. - Vol. 343, № 83903. - P. 974.
107. Cusack M., Odemuyiwa S., Ramalvand K. et al. Can systemic markers of inflammation accurately predict short-term outcome in patients with unstable coronary syndrome? // J. Am. Coll. Cardiol. 2001. - Vol. 37, Suppl. A. - P. 359 A.
108. De Martin R., Hoeth M., Hofer-Warbinek R. et al. The transcription factor NF-kappa B and the regulation of vascular cell function // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -2000. Vol. 20, № 11. - P. E83-E88.
109. De Sanctis J.B., Blanca I., Bianco N.E. Secretion of cytokines by natural killer cells primed with interleukin-2 andstimulated with different lipoproteins // Immunology. 1997. - Vol. 90, № 4. - P. 526-533.
110. Delves P. J., Roitt I.M. The immune system. First of two parts // N Engl J Med. 2000. - Vol. 343, № 1. - P. 37-49.
111. Delves P. J., Roitt I.M. The immune system. Second of two parts // N. Engl. J. Med. -2000. Vol. 343, № 2. - P. 108-117.
112. Desouza CA., Dengel D.R., Macko R.F. et al. Elevated levels of circulating cell adhesion molecules in uncomplicated essential hypertension. // Am. J. Hypertension.-1 1997,-Vol. 10,№ 12,Pt. 1. -P. 1335-1341.
113. Deswal A., Petersen N.J., Feldman A.M. et al. Cytokines and cytokine receptors in advanced heart failure: an analysis of the cytokine database from the Vesnarinone trial (VEST) // Circulation. -2001. Vol. 103, № 16. - P. 205520559.
114. Devaux B., Scholz D., Hirche A. et al. Upregulation of cell adhesion molecules and the presence of low grade inflammation in human chronic heart failure // Eur. Heart J. 1997. - Vol. 18, № 3. - P. 470-479.
115. Diamond M.S., Staunton D.E., Fougerolles A.R. de. et al. ICAM-1 (CD 54): A counter-receptor for Mac-1 (CD 11 / CD 18) // J. Cell. Biol. Vol. 111, № 6. - P. 3129-3139.
116. Dustin M.L., Rothlein R., Bhan A.R. et al. Induction by IL-1 and interferon, tissue distribution, biochemistry and function of a natural adherence molecule (ICAM-1) // J. Immunol. 1986. - Vol. 137, № 1. - P. 245-254.
117. Entman M.L., Youker K., Shoju T. et al. Neutrophil induced oxidative injury of cardiac myocites: a compartmented system requiring CD/1 lb/CDl 8 ICAM-1 adherence // J.Clin.Invest. - 1992. - Vol.90. - P. 1335-1345.
118. Erdogan O., Ongen Z. The role of CRP and IL-6 in unstable angina // Circulation. 1997. - Vol. 96, № 6. - P. 2099-2100.
119. Ettinger W.H., Varma V.K., Sorci-Thomas M. et al. Cytokines decrease apoli-poprotein accumulation in medium from Hep G2 cells // Arterioscler. Thromb. -1994.-Vol. 14, № l.-P. 8-13.
120. Ezhov M. V., Sumarokov A.B., Raimbekova I.R. et al. Interleukin 6 but not interleukin 10 is associated restenosis after coronary stenting // Atherosclerosis. -2003.- Vol. 169, № l.-P. 193-194.
121. Fasching P., Waldhaust W., Wagner O.F. Elevated circulating adhesion molecules in NTDDM: potential mediator in diabetic macroangiopathy. // Diabetologia. 1996. Vol. 39, № 10. - P. 1242-1244.
122. Ferrari R., Ceconi C., Curello S., et al. Повреждения миокарда при ишемии и реперфузии // Миокардиальная цитопротекция: от стенокардии до тромбо-лизиса: Материалы XIV Конгресса Европейского кардиологического общества. Барселона, 1992. - С.25-30.
123. Ferri C., Desideri G., Valenti M. et al. Early upregulation of endothelial adhesion molecules in obese hypertensic men // Hypertension. 1999. Vol.4 Pt. 1 - P. 568-573.
124. Francois M., Kojda G. Effect of hypercholesterinemia and of oxidation stress on the nitric oxide-cGMP pathway // Neurochem. Int. 2004. - Vol. 45, № 6. - P. 955-961.
125. Gao J., Wu X., Yang Z. Role of endogenous endothelins in renal injury in burnt rats // Zhonghua Zheng Xing Shao Shang Wai Ke Za Zhi. -1997. Vol. 13, № 1.-P. 21-24.
126. Giavazzi R., Chirivi R.G., Garofalo A., et al. Soluble intercellular adhesion molecule 1 is released by human melanoma cells and is associated with tumor growth in nude mice // Cancer Res. 1992. - Vol.52, N 9. - P.2628-2630/
127. Gilmont R.R., Dardano A., Engle J.S. et al. TNF-a potentiates oxidant and reperfusion - induced endothelial cell injury // J. Surg. Res. - 1996. - Vol. 61, №1.-P. 175-182.
128. Giroux L.M., Davignon J., Naruszewiez M. Simvastatin inhibits the oxidation of low-density lipoproteins by activated human monocyte-derived macrophages // Biochem.Biophis.Acta. 1993. - N 1165. - P.335-338.
129. Godin C., Caprani A., Dufaux J. Interactions between neutrophils and endothelial cells //J. Cell. Sci. 1993. - Vol. 106, № Pt. 2. - P. 441-451.
130. Goldstein J.L., Drown M.S. Regulation of the mevalonate pathway // Nature. -1990. Vol.343, № 6257. - P.425-430.
131. Gorski A. The role of cell adhesion molecules in immunopathology // Immunol Today. 1994. - Vol. 15, № 6. - P. 251-255.
132. Gotto A.M. Antioxidants, statins, and atherosclerosis // J. Am. Coll. Cardiol. -2003. Vol 41, № 7. - P. 1205-1210.
133. Greenwald R.A. Therapeutic usages of oxygen radical scavengers in human diseases: myths and realities // Free Radic. Res. Commun. 1991. - № 12-13, Pt2.-P. 531-538.
134. Guray U., Erbay A.R., Guray Y.et al. Levels of soluble adhesion molecules in various clinical presentations of coronary atherosclerosis // Int. J. Cardiol. 2004. Vol. 96, № 2. - P. 235-240.
135. Gwechenberg M., Mendoza L.H., Youker K. A. et al. Cardiac myocites produce interleukin-6 in culture and in viable border zone of reperfusion infections // Circulation. 1999. - Vol. 99, № 4. - P. 546-551.
136. Hackman A., Abe Y., Insull W.Jr. et al. Levels of soluble cell adhesion molecules in patients with dyslipidemia // Circulation. 1996. - Vol. 93, № 7. - P. 1334- 1338.
137. Hajjar K.A., Deora A. New concepts in fibrinolysis and angiogenesis // Curr. Atheroscler. Rep. -2000, Vol. 2. № 5. - P. 417-421.
138. Hansen P.R. Role of neutrophiles in miocardial ishemia and reperfusion // Cir-cularion. 1995. - Vol.91. -P.1872-1885.
139. Hansen P.R., Stawski G. Neutrophil mediated damage to isolated myocyres after anoxiz and reoxygenation // Cardiovasc.Res. 1994. - Vol.28. - P.565-569/
140. Hansson G.K. Immune mechanisms in atherosclerosis. // Atheroscler. ThrombVasc. Biol. 2001. Vol. 21, № 12. - P. 1876 - 1890.
141. Hansson G.K., Berne G.P. Atherosclerosis and the immune system // Acta Paediatr. Suppl. 2004. - Vol. 93, № 446. - P. 63-69.
142. Hansson G.K. Iflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease // N. Engl. J. Med. 2005. - Vol.352, № 16. - P.1685-1695.
143. Hardardottir I., Moser A.H., Memon R. et al. Effects of TNF, IL-1, and the combination of both cytokines on cholesterol metabolism in Syrian hamsters // Lymphokine Cytokine Res. 1994. Vol. 13, № 3. -P.l61-166.
144. Harris T.B., Ferucci L., Tracy R.P., et al. Associations of elevated interleukin-6 and C-reactive protein levels with mortality in the elderly // Am. J. Med. 1999. -Vol.106, № 5. -P.506-512.
145. Heinisch R.H., Zanetti C.R., Comin F., et al. Inflammatory cytokines predictsn one-year outcome of patients with acute coronary syndromes but not in stable angina // Eur. Heart J. 2001. - Vol.22, Suppl. - P.518.
146. Herity N.A. Interleukin 6: a message from the heart // Heart. 2000. - Vol. 84, № 1. - P. 9-10.
147. Hirschl M.M., Gwechenberger M., Binder T. et al. Assessment of myocardial injury by serum tumour necrosis factor alpha measurements in acute myocardial infarction // Eur. Heart J. -1996. Vol. 92, № 12. - P. 748.
148. Hoffman M., Blum A., Baruch R. et al. Leucocytes and coronary heart disease //Atherosclerosis. 2004. - Vol. 172, № 1. - P. 1-6.
149. Hojo Y., Ikeda U., Katsuki T. et al. Interleukin-6 expression in coronary circulation after coronary angioplasty as a risk factor for restenosis // Heart. 2000. -Vol. 84, № l.-P. 83-87.
150. Hwang S-J., Ballantyne C.M., Sharett A.R. et al. Circulating adhesion molecules VCAM-1, ICAM-1, and E-selectin in carotid atherosclerosis and incident coronary heart desease cases // Circulation. 1997. - Vol. 96, № 4. - P. 42194225.
151. Ikeda U., Hojo Y., Katsuki T. et al. Procoagylant and proinflammatory activity in acute coronary syndromes // Cardiovasc. Res. 1999. - Vol. 42, № 3. - P. 823.
152. Inoue T., Hoski K., Yaguchi I. et al. Serum levels of circulating adhesion molecules after coronary angioplasty // Cardiology. 1999. - Vol. 91, № 4. - P. 236-242.
153. Irwin M.W., Male S., Mann D.L. et al.Tissue expression and immunolocaliza-tion of tumor necrosis factor-alpha in postinfarction dysfunctional myocardium // Circulation. 1999. - Vol. 99, №11. - P. 1492-1498.
154. Ito T., Ikeda U., Yamamoto K. et al. Regulation of interleukin-8 expression by HMG-CoA reductase inhibitors in human vascular smooth muscle cells // Atherosclerosis. -2002. Vol. 165, №1. -P. 51-55.
155. Jackson A.M., Alexandroff A.B., Lappin M.B., et al. Control of leucocyte function-associated antigen-1-dependent cellular conjugation by divalent cations // Immunology. 1994. - Vol.81, N 1. - P.120-126.
156. Johnson K., Aarden L., Choi Y. et al. The proinflammatory cytokine responce to coagulation and endotoxin in whole blood // Blood. 1996. - Vol. 87. - P. 501509.
157. Jun C.-D., Carman C.V., Redick S.D. et al. Ultrastructure and function of dimeric, soluble intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) // J. Biol. Chem. -2001. Vol. 276, № 31. - P. 29019-29027.
158. Kanda T., Inoue M., Kotajima N. et al. Circulating interleukin-6 and inter-leukin-6 receptors in patients with acute and recent myocardial infarction // Cardiology. 2000. - Vol. 93, № 3. - P. 191-196.
159. Kawashima S., Yokoyama M. Dysfunction of endothelial nitric oxide synthase and atherosclerosis // Arterioscler. Tliromb. Vase. Biol. 2004. Vol. 24, № 6. - P. 998-1005.
160. Keith A. A. Fox. Acute coronary syndromes: presentation clinical spectrum and management // Heart. - 2000. - Vol. 84, № 1. - P. 93-100.
161. Kerner T., Ahlers O., Reschreiter H. et al. Adhesion molecules in different treatments of acute myocardial infarction // Crit. Care. 2001. - Vol. 5, № 3. - P. 145-150.
162. Kishimoto T. The biology of interleukin-6 // Blood. 1989. - Vol. 74, № 1. -P. 1-10.
163. Kol A., Bourcier T., Lichtman L.H. et al. Chlamidial and human heart shock protein 60s activate human vascular endothelium, smooth muscle cells and macrophages // J. Clin. Invest. 1999. - Vol. 103. - P. 571-577.
164. Kosmala W., Spring A. Plasma levels of tumor necrosis factor-a and interleukin-6 in patients with acute myocardial infarction // Eur.Heart.J. 2000. - Vol.91 (Suppl.). -P.665.
165. Kukielka G.L., Hawkins H.K., Michael L.H., et al. Regulation of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) in ishemic and reperfusion canine myocardium // J.Clin.Invest. 1992. - Vol.92. - P.1504-1516.
166. Languino L. R., Plescia J., Duperray A. et al. Fibrinogen mediates leukocyte adhesion to vascular endothelium through an ICAM-1 dependent pathway // Cell. 1993 - Vol. 73, № 7. - P. 1423-1434.
167. Lavrovsky Y., Chatterjee B., Clark R.A. et al. Role of redox-regulated transcription factors in inflammation, aging and age-related diseases // Exp. Gerontol. -2000. Vol. 35, № 5. - P. 521-532.
168. Laurindo F.R.M., Pedro M.A., Barberio H.Y., et al. Vascular free radical release: ex vitro and in vivo evidence for a flow-dependent endothelial mechanisms // Clin.Res. 1994. - Vol.74. - P.700-709.
169. Lee K.W., Lip G.Y., Tayebjee M. et al. Circulating endothelial cells, von Willebrand factor, interleukin-6, and prognosis in patients with acute coronary syndromes // Blood. 2005. - Vol. 105, № 2. - P. 526-532.
170. Li W., Asagami T., McTaggat F., et al. Rosuvastatin inhibits monocytes/endothelial interactions in AP0E (-/-) mice // Int.J.Clin.Pract. 2002. -Vol.24, Suppl. - P.5.
171. Libby P. Coronary artery injury and the biology of atherosclerosis: inflammation, thrombosis and stabilization // Am. J. Cardiol. 2000. - Vol. 86, Suppl. 8B. -P. 3J-9J.
172. Libby P. Inflammation in atherosclerosis // Nature. 2002. - Vol. 420, № 6917.-P. 868-874.
173. Libby P., Hansson G.K. Involvement of the immune system in human athero-genesis: current knowledge and unanswered questions // Lab. Invest. -1991. -Vol. 64, № l.-P. 5-15.i
174. Lu H., Youker K., Ballantyne C., et al. Hydrogen peroxide induces LFA-1-dependent neutrophil adherence to cardiac myocytes // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2000. - Vol. 278, №3. - P. H835-H842.
175. Madamanchi N.R., Vendrov A., Runge M.S. Oxidative stress and vascular disease // Arterioscler.Thromb.Vase.Biol. 2005. - Vol.25, N 1. - P.29-38/
176. Malik I.S., Haskard D.O. Soluble adhesion molecules in ischemic heart disease //Eur. Heart J. 1999. Vol. 20, № 14. - P. 990-991.
177. Mantovani A., Garlanda C., Introna M. et al. Regulation of endothelial cell function by pro- and anti-inflammatory cytokines // Transplant. Proc. -1998. -Vol. 30, №8.-P. 4239-4243.
178. Marx N., Neumann F. J., Ott I. et al. Induction of cytokine expression in leukocytes in acute myocardial infarction // J. Am. Coll. Cardiol. 1997. - Vol. 30, № l.-P. 165-170.
179. Matsumori A, Yamada T, Suzuki H. et al. Increased circulating cytokines in patients with myocarditis and cardiomyopathy // Br. Heart J. -1994. Vol. 72, № 6.-P. 561-566.
180. McCord J.M. Free radicals and myocardial ishemia: overview and ourlook // Free Rad.Biol.Med. 1988. - № 4. - P.412-426/
181. Mehran M., Seidman E., Marchand R. et al. Tumor necrosis factor-alpha inhibits lipid and lipoprotein transport by Caco-2 cells // Am. J. Physiol. 1995. -Vol. 269, № 6, Pt 1. - P. G953-G960.
182. Metzger S., ITassin T., Barash V. et al. Reduced body fat and increased hepatic lipids synthesis in mice bearing interleukin-6-secreting tumor // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2001. - Vol. 285, № 5. - P. E957-E965.
183. Milazzo V.J., Ferrante R.J., Sabido F., et al. Time course of leukocyte adhesion to endothelium in ischemia-reperfusion // J.Surg.Res. 1996. - Vol.61, N 1. -P.139-142.
184. Miller G.L. Lipoproteins and the haemostatic system in atherothrombotic disorders // Bailliers Best Pract. Res. Clin. Haemotol. 1999. - Vol. 12, № 3. - P. 555-575.
185. Miyao Y, Yasue H., Ogawa H. et al. Elevated plasma interleukin-6 levels in patients with acute myocardial infarction // Am. Heart J. 1993. - Vol. 126, № 6. -P. 1299-1304.
186. Mohamed-Ali V., Goodrick S., Rawesh et al. Subcutaneous adipose tissue releases interleukin-6, but not tumor necrosis factor-a, in vivo // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997, Vol. 82, № 12. - P. 4196- 4200.
187. Morigi M., Zoja C., Figliuzz M., et al. Fluid shear stress modulates surface expression of adhesion molecules by endothelial cells // Blood. 1995. - Vol.85. -P.1696-1709.
188. Moore K.P., Darley-Usmar V., Morrow J. et al. Formation of F2-isoprostanes during oxidation of human low-density lipoprotein and plasma by peroxynitrite // Circ. Res. 1995. - Vol. 7, № 2. - P. 335-341.
189. Mueck A.O., Seeger H., Wallwiener D.F. Further evidence for direct vascular actions of statins: effect on endothelial nitric oxide synthase and adhesion molecules // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2001. - Vol. 109, № 3. - P. 181-183.
190. Mulvihill N.T., Foley J.B., Murphy R. et al. Evidence of prolonged inflammation in unstable angina and non-Q wave myocardial infarction // J. Am. Coll. Cardiol. 2000. - Vol. 36, № 4. p. 1210-1216.
191. Naseem K.M. The role of nitric oxide in cardiovascular diseases // Mol. Aspects Med. 2005. - Vol. 26, № 1-2. - P. 33-65.
192. Nawawi H., Yusoff K. Increaed serum levels of soluble ICAM-1 and IL-6 reflect endothelial dysfunction in statin-nreated patients with hypercholesterolemia //Atherosclerosis. 2004. Vol. 174, № 1. - P. 191-192.
193. Niwa S., Totsuka T., Hayashi S. Inhibitory effect of fluvastatin, an HMG-CoA reductase inhibitor, on the expression of adhesion molecules on human monocyte cell line // Int. J. Immunopharmacol. 1996. - Vol. 8, № 11. - P. 669-675.
194. Olson J.A., Whitelaw C.M., McHardy K.C. et al. Soluble leucocyte adhesion molecules in diabetic retinopathy stimulate retinal capillary endothelial cell migration//Diabetologia. 1997. - Vol. 40, № 10.-P. 1166-1171.
195. Pagani E.D., Baker L.S., Hsi C., et al., et al. Left ventricular systolic and diastolic dysfunction after infusion of tumor necrosis factor-a in conscions dogs // J.Clin.Invest. 1992. - Vol.90, N 2. - P.389-398.
196. Papanicolaou D.A., Wilder R.L., Manolagas S.C. et al. The pathophysiologic roles of interleukin-6 in human disease // Ann. Intern. Med. 1998. - Vol. 128, № 2.-P. 127-137.
197. Pardi R., Inverardi I., Bender J.R. Regulatory mechanisms in leucocyte adhesion: flexible receptors for sophisticated travelers // Imminol.Today. 1992. -Vol.13, № 6. -P.224-230.
198. Pasceri V., Willerson J.T., Yeh E.T. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells // Circulation. 2000. - Vol.102, № 18. -P.2165-2168.
199. Patterson C., Madamanchi N.R., Runge M.S. The oxidative paradox: another piece in the puzzle // Circ.Res. 2000. - Vol.87, N 12. - P. 1074-1076.
200. Peter K., Schwarz M., Conradt C. et al. Heparin inhibits ligand binding to the leukocyte integrin Mac-1 (CDllb/CD18) // Circulation. 1999. - Vol. 100, №14. -P. 1533-1539.
201. Ponthieux A., Herbeth B., Droesch S. et al. Biological determinants of serum ICAM-1, E-selectin, P-selectin and L-selectin levels in healthy subjects: the Stanislas study // Atherosclerosis. 2004. - Vol. 172, № 2. - P. 299-308.
202. Pudil R., Pidrman V., Krejsek J. et al. The effect of reperfusion on plasma tumor necrosis factor alpha and C reactive protein levels in the course of acute myocardial infarction // Acta Medica (Hradec Kralove). 1996. Vol. 39, № 4. - P. 149-153.
203. Rallidis L.S., Paschos G., PapaioannouM. L. et al. The effect of diet enriched with a-linolenic acid on soluble cellular adhesionmolecules in dyslipidaemic patients //Atherosclerosis. 2004. - Vol. 174, № 1. - P. 127-132.
204. Redi H., Gasser H., Schlag G. et al. Involvement of oxygen radicals in shock related cell injury // Br. Med. Bull. -1993. Vol. 49, № 3. - P. 556-565.
205. Rezaie-Majd A., Prager G.W., Bucek R.A. Simvastatin reduces the expression Of adhesion molecules in circulating monocytes from hypercholesterolemic patients // Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol. 2003. - Vol.23, N 3. - P.397-403.
206. Ridker P.M. Intercellular adhesion molecule (ICAM-1) and the risks of developing atherosclerotic disease // Eur. Heart J. 1998. - Vol. 19, № 8. - P. 11191121.
207. Ridker P.M., Hennekens C.H., Roitman-Johnson D., et al. Plasma concentración of soluble intercellular adhesion molecule-1 and risk of future myocardial infarction in apparently healthy men // Lancet. 1998. - Vol.351, № 90-96. - P. 8892.
208. Rieckmann P., Nunke K., Burchhardt M., et al. Soluble interctllular adhesion molecule-1 in cerebrospinal fluid: an indicator for the inflammatory impairment of the blood-cerebrospinal fluid barrier // J.Neuroimmunol. 1993. - Vol.47, N 2. -P.133-140.
209. Rikitake Y., Kawashima S., Takeshita S. Anti-oxudative properties of fluvas-tatin, an HMG-CoA reductase inhibitor, contribute to prevention of atherosclerosis in cholesterol-fed rabbits // Atherosclerosis. 2001. - Vol. 154, N 1. - P.87-96.
210. Risau W. Mechanisms of angiogenesis // Nature. -1997. Vol. 386, № 6626. -P. 671-674.
211. Rohde L.E., Lee R.T., Rivero J. et al. Circulating cell adhesion molecules are correlated with ultrasound based assessment of carotid atherosclerosis // Arterio-scler. Thromb. Vase. Biol. - 1998. - Vol. 18, № 11. - P. 1765-1770.
212. Romano M., Sironi M., Toniatti C. et al. Role of IL-6 and its soluble receptor in induction of chemokines and leukocyte recruitment // Immunity. 1997. - Vol. 6, № 3. - P. 315-325.
213. Rosenson R.S. Statins in atherosclerosis: lipid-lowering agents with antioxidant capabilities // Atherosclerosis. 2004. - Vol.173.- P.l-12.
214. Rosenson R.S., Tangney C.C., Casey L.C. Inhibition of proinflammatory cytokine production by pravastatin // Lancet. 1999. - Vol. 353, № 9157. - P.983-984.
215. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis // The Heart: A textbok of cardiovascular medicine / Ed. E. Braunwald. Philadelphia, 1997. - P. 1105-1121.
216. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990-s // Nature. 1999. - Vol. 362, № 6423. - P. 801-809.
217. Rothlein R., Mainolfi E.A., Czajkowski M. et al. A form of circulating ICAM-1 in human serum // J. Immunol. 1991.-Vol. 167, № 11.-P. 3788-3793.
218. Rowe G.T., Eaton L.R., Hess M.L. Neutrophil-derived, oxygen free radical-mediated cardiovascular dysfunction // J.Mol.Cell.Cardiol. 1984. - Vol.16, N 11. - P.1075-1079.
219. Schmid-Schonbein G.W. Capillary plugging by granulocytes and the no-reflow phenomenon in the microcirculation // FASEB J. 1987. - Vol.46. - P.2397-2401.
220. Schmidt F.E.Jr., MacDonald M.J., Murphy C.O., et al. Leucocyte depletion of blood cardioplegia attenuates reperfusion injury // Ann.Thorac.Surg. 1996. -Vol.62, N 6.-P.1691-1696.
221. Shishehbor M.H., Brenan M.L., Aviles R. J. et al. Statins promote potent systemic antioxidant effects through specific inflammatory pathways // Circulation. -2003. Vol. 108, № 4. - P. 426-431.
222. Shyu R.G., Chang H., Lin C.C. et al. Circulating intercellular adhesion mole-cule-1 and E-selectin in patients with acute coronary syndrome // Chest. 1996. -Vol. 109, №6.-P. 1627-1630.
223. Siminiak T., Dye J.F., Egdell R.M. et al. The release of soluble adhesion molecules ICAM-1 and E-selectin after acute myocardial infarction and following coronary angioplasty // Int. J. Cardiol. 1997. - Vol. 61, № 2. - P. 113-118.
224. Sinisalo J., Paronen J., Mattila K.J. et al. Relation of inflammation to vascular function in patients with coronary hear disease // Atherosclerosis 2000. - Vol. 149, №2.-P. 403-441.
225. Soceio R.E., Breslow J.L. Intercellular cholesterol transport // Arterio-scler.Thromb. Vase.Biol. 2004. - Vol.24, N 7. - P. 1150-1160.
226. Sparrow C.P., Burton C.A., Hernandez M. et al. Simvastatin has antiinflammatory and antiatherosclerotic activities independent of plasma cholesterol lowering //Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -2001. Vol. 21, №1. - P. 1151121.
227. Squadrito P., Saitta A., Altavilla D. et al. Trombolytic therapy with urokinaze reduces increased circulating endothelial adhesion molecules in acute myocardial infarction // Inflamm. Res. 1996. - Vol. 45, № 1. - P. 14-19.
228. Stalker T.J., Lefer A.M., Scalia R. A new HMG-CoA reductase inhibitor, ro-suvastatin, exerts anti-inflammatory effects on the microvascular endothelium: the role of mevalonic acid // Br.J.Pharmacol. 2001. - Vol.133, N 3. - P.406-412.
229. Stefenelli T., Rauscha F., Laggner A.N., et al. Assesment of myocardial injury by serum tumor necrosis factor alpha measurements in acute myacardial infarction // Eur.Heart J. 1996. - Vol.17, N 12. - P.l 852-1859.
230. Steinberg D., Witztum J.L. Lipoproteins and atherogenesis. Current concepts //JAMA. -1990.-Vol. 264, №23.-P. 3047-3052.
231. Stokes R.Y., Clanton E.C., Russel J.M., et al. HAD(P)H oxidase-derived superoxide mediates hypercholesterolemia-induced leucocyte-endothelial cell adhesion // Circ.Res. 2001. - Vol.88. -P.499-505.
232. Szabo C. The pathophysiological role of peroxynitrite in shok, inflammation and ischemia reperfusion injury // Shok. - 1996. - Vol.6, N 2. - P.79-88.
233. Takeshita S., Isshiki T., Olchiai M. Systemic inflammatory responses in acute coronary syndrome: increased activity observed in polymorphonuclear leukocytes but not T lymphocytes // Atherosclerosis. 1997. Vol. 135, № 2. - P. 187-192.
234. Tipping P.G., Hancock W.W. Production of tumor necrosis factor and inter-leukin-1 by macrophages from human atheromatous plagues // Am. J. Pathol. -1993.-Vol. 142, №6.-P. 1721-1718.
235. Topper J.N., Gimbrone M.A .Jr. Blood flow and vascular gene expression: fluid shear stress as a modulator of endothelial phenotype // Mol. Med. Today. -1999.-Vol. 5, № 1. P. 40-46.
236. Tsutamoto T., Hisanaga T., Fukai D. et al. Prognostic value of plasma soluble intercellular adhesion molecule-1 and endothelin-1 concentration in patients with chronic congestive failure // Am. J. Cardiol. 1995. - Vol. 76, № 11. - P. SOSSOS.
237. Ulbrich H., Frikson E.E., Lindbom L. Leucocyte and endothelial cell adhesion molecules as targes for therapeutic: interventions in inflammatory dosease // Trend.Pharmacol.Sci. 2003. - Vol.24. - P.640-647.
238. Vallance P., Collier J., Bhagat K. Infection, inflammation, and infarction: does acute endothelial dysfunction provide a link? // Lancet. -1997. Vol.349, № 9062.-P. 1391-1392.
239. Vassali P. The pathophysiology of tumor necrosis factors // Annu.Rev.Immunol. 1992. -N 10. - P.411-452.
240. Walts G.F., Staels B. Regulation of endothelial nitric oxide synthase by PPAR agonist // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2004. - Vol. 24, № 4. - P. 619-621.
241. Washi S., Kaul N., Ganguly N.K. et al. Neutrophil oxygen free radical production proportionates with the degree of myocardial ischemia // Can J. Cardiol. -1991. Vol 7, № 5. - P. 229-233.
242. Wassmann S., Nickenig G. Interrelationship of free oxygen radicals and ando-thelial dysfunction-modulation by statins // Endothelium. 2003. - Vol. 10, № 1. -P. 23-33.
243. Weitz-Schmidt G., Welzenbach K., Brinkmann V. et al. Statins selectively inhibit leukocyte function antigen-1 by binding to a novel regulatory integrin site // Nat. Med. -2001. Vol.7, № 6. - P. 687-692.
244. Williams J.K., Sukhova G.K., Herrington D.M., et al. Pravastatin has choles-terol-loweling independent effects on artery of atherosclerotic monkeys // J.Am.Coll.Cardiol. 1998. - Vol.31, N 3. -P.684-691.
245. Witztum J.L, Steinberg D. Role of oxidized low density lipoprotein in athero-genesis // J. Clin. Invest. -1991. Vol. 88, № 6. - P. 1785-1792.
246. Woods A., Brull D.J, Humphries S.E. et al. Genetic of inflammation and risk of coronary artery diseases: the centarl role of interleukin-6 // Eur. Heart J. 2000. -Vol. 21.-P. 1574-1589.
247. Yasuhara M., Suzumura K., Tanaka K. Fluvastatin, an HVG-CoA reductase inhibitor, protects LDL from oxidative modification in hypercholesterolemic rabbits // Biol.Pharm.Bull. 2000. - Vol.23, N 5. - P.570-574.
248. Zapolska-Downar D., Siennicka A., Kaczmarczyk M. et al. Simvastatin modulates TNFalpha-induced adhesion molecules expression in human endothelial cells // Life Sei. 2004. - Vol. 75, № 11. - P. 1287-1302.
249. Zhou X., Stemme S., Hansson G.K. Evidence for a local immune response in atherosclerosis. CD4+ T cells infiltrate lesions of apolipoprotein-E-deficient mice //Am. J. Pathol. 1996. -Vol. 149, № 2. - P. 359-366.