Маркеры воспаления и кардиоваскулярная патология при антифосфолипидном синдроме

Середавкина, Наталия Валерьевна

Диссертации по медицине → Ревматология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Маркеры воспаления и кардиоваскулярная патология при антифосфолипидном синдроме

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Середавкина, Наталия Валерьевна Москва 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.39

Автореферат диссертации по медицине на тему Маркеры воспаления и кардиоваскулярная патология при антифосфолипидном синдроме

На правах рукописи

□034Ьо1^

СЕРЕДАВКИНА Наталия Валерьевна

МАРКЕРЫ ВОСПАЛЕНИЯ И КАРДИОВАСКУЛЯРНАЯ ПАТОЛОГИЯ ПРИ АНТИФОСФОЛИПИДНОМ СИНДРОМЕ

14.00.39. - ревматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

о Г Г.''

Москва-2008

003458132

Работа выполнена в Государственном учреждении Институте ревматологии Российской академии медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН НАСОНОВ Евгений Львович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Ананьева Лидия Петровна

доктор медицинских наук, профессор

Баранов Андрей Анатольевич

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение Высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации».

Защита состоится ^¿м*^^ в

часов на

заседании диссертационного совета Д.001.018.01 при Государственном учреждении Институте ревматологии Российской академии медицинских наук (115522, Москва, Каширское шоссе, 34А)

С диссертацией можно ознакомиться в медицинской библиотеке Государственного учреждения Институт ревматологии Российской академии медицинских наук (115522, Москва, Каширское шоссе, 34А)

Автореферат разослан О С

<^-2008

года

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

И.С. Дыдыкина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ Актуальность темы

Тромбообразование и его профилактика остается одной из основных проблем сосудистой патологии человека. В последние годы активно обсуждается вопрос о причине более раннего и более частого развития атеросклероза и связанных с ним кардиоваскулярных и цереброваскулярных заболеваний при ревматических болезнях, в частности, при системной красной волчанке (СКВ), ревматоидном артрите, системных васкулитах и антифосфолипидном синдроме (АФС). Выделение АФС внесло вклад в понимание роли аутоиммунных процессов в развитии тромбозов при ряде заболеваний.

АФС - системная аутоиммунная патология, характеризующаяся повторными артериальными и/или венозными тромбозами, акушерской патологией. Клинические проявления АФС патогенетически связаны с гиперпродукцией антифосфолипидных антител (аФЛ) и зависят от локализации тромбоза и калибра пораженных сосудов [З.С.Алекберова, 1996; Е.Л.Насонов, 1989; Т.М.Решетняк, 1999; R.A.Asherson, 1989; G.R.V.Hughes, 1986]. АФС рассматривается не только как одно из наиболее распространенных протромботических состояний, а еще и как естественная модель «перекреста аутоиммунитета и атеросклероза» [Е.Л.Насонов, 1995; Y.Shoenfeld, 1997]. Исследование кардиоваскулярных проявлений АФС представляется особенно важным в связи со схожестью клинических проявлений с атеросклерозом.

Морфологическим проявлением АФС является васкулопатия. Характерными признаками тромботической васкулопатии при АФС является первичное повреждение эндотелия (некроз, дистрофия, десквамация); тромбы в сосудах, обычно без клеточной инфильтрации; возможна незначительная внутрисосудистая инфильтрация, пролиферация эндотелия [Т.М.Решетняк, 1999; С.Г.Раденска-Лоповок, 2001; J.T.Lie et al., 1989]. Общепризнанно, что аФЛ играют свою патологическую роль, распознавая не сами фосфолипиды, а фосфолипид-связывающие белки, наиболее важным среди которых является р2-гликопротеид-1 [Е.Л.Насонов и соавт., 2004; M.Galli et al., 1990].

Небольшое увеличение концентрации С-РБ, определяемого высокочувствительным методом (вчС-РБ), ассоциируется с субклиническим «low grade» воспалением в сосудистой стенке, связанным с атеросклеротическим процессом [Е.Н.Александрова и соавт., 2007; P.M.Ridker et al., 2000].

На раннем этапе атерогенеза происходит поступление и накопление лейкоцитов в зоне воспаления, которое опосредуется взаимодействием между клеточными молекулами адгезии (КМА) (ICAM-1, VCAM-1, Е-селектин), расположенных на мембранах эндотелиальных клеток и лейкоцитов [D.Tousoulis et al., 2003]. В регуляции клеточных взаимодействий участвуют провоспалительные цитокины, экспрессирующиеся в зоне атеросклеротического повреждения сосудов (в первую очередь ФНОа) [M.Cesari et al., 2003].

Комплексное исследование в крови различных аутоантител, острофазовых показателей, липидного профиля, наряду с анализом традиционных и нетрадиционных факторов риска, изучением состояния стенок сосудов у больных АФС (первичным и вторичным) с различной локализацией тромбозов является актуальным для понимания роли атеросклероза в клинике АФС.

Цель работы

Охарактеризовать поражение сердечно-сосудистой системы при АФС и изучить роль маркеров воспаления и активации эндотелия в ее развитии.

Задачи исследования

♦> Охарактеризовать кардиоваскулярную патологию при АФС,

❖ Исследовать встречаемость субклинических и клинических признаков атеросклероза при АФС и оценить роль традиционных и специфических факторов риска атеротромбоза в их развитии,

❖ Проанализировать значение маркеров воспаления (вчС-РБ, ИЛ 6, ФНОа, растворимого ФНОа - рецептора 1 (55 кДа) (рФНО-Р1)), тромбоза (аФЛ) и активации эндотелия (растворимой межклеточной молекулы адгезии 1- ICAM-1) при кардиоваскулярных нарушениях АФС

Научная новизна

❖ Впервые в России на большом количестве больных оценены субклинические признаки атеросклероза и их взаимосвязь с клинико-иммунологическими проявлениями АФС.

•t« Показана ассоциация маркеров воспаления с увеличением толщины комплекса интима-медиа (КИМ) магистральных артерий у больных АФС.

❖ Доказано отсутствие влияния аФЛ на развитие субклинических признаков атеросклероза.

❖ Обнаружено «low grade» воспаление при АФС: достоверное повышение уровня вчС-РБ у больных вторичным АФС по сравнению с его концентрацией у больных первичным АФС и СКВ. Повышение вчС-РБ у больных АФС и СКВ ассоциировалось с субклиническими признаками и факторами риска атеросклероза.

Практическая значимость

Кардиологическое обследование, включающее электрокардиографию (ЭКГ), эхокардиографию (ЭхоКГ), суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, нагрузочные пробы и ультразвуковую сонографию, должно быть обязательным компонентом в обследовании и наблюдении больных ПАФС и СКВ с аФЛ.

Наличие у больных АФС (у 9% с первичным АФС и у 13% - с вторичным) субклинических признаков атеросклероза и их ассоциация с традиционными факторами риска тромбоза (венозного и атеротромбоза) диктует необходимость профилактики тромбозов.

Определение уровня вчС-РБ, маркеров воспаления и ICAM-1 может служить косвенным предиктором развития венозного и атеротромбоза у больных АФС и СКВ.

Положения, выносимые на защиту

»> Взаимосвязь субклинических признаков атеросклероза и его клинических проявлений с другими традиционными и специфическими факторами риска атеротромбоза у больных ПАФС и пациентов с СКВ с/без аФЛ.

•> Взаимосвязь между уровнем вчС-РБ и кардиоваскулярными проявлениями АФС.

♦> Ассоциация повышенных уровней рФНО-Р1 с субклиническими и клиническими проявлениями атеросклероза и ICAM-1 - с венозным тромбозом у больных с АФС.

Внедрение в практику

Основные положения, выводы и рекомендации по ведению больных с АФС и СКВ с наличием кардиоваскулярной патологии используются в практической работе ГУ Институт ревматологии РАМН.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 6 - в иностранной печати.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на:

❖ VI международной конференции «Гемореология и микроциркуляция (от молекулярных мишеней к органным и системным изменениям)», Ярославль, 2007;

❖ «EULAR 2007» Congress, Barcelona, Spain, 2007;

❖ заседании ревматологической секции Общества терапевтов, Москва, 2008;

❖ «EULAR 2008» Congress, Paris, France, 2008.

Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого Совета ГУ Института ревматологии РАМН 30 сентября 2008 года.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 1ВЧ страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением используемых материала и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 28 отечественных и 239 зарубежных источников. Приведено 2 клинических примера. Диссертация проиллюстрирована 41 таблицей и 26 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы исследования

Общая характеристика обследованных больных

Работа основана на обследовании 206 больных (57 мужчин, 149 женщин), наблюдавшихся в Институте ревматологии РАМН за период с ноября 2005 по июнь 2007 года. Возраст больных варьировал от 16 до 59 лет и в среднем составил 35 [28; 44] лет, средняя продолжительность заболевания - 9 [4; 18] лет (от 3 месяцев до 46 лет). Из 206 пациентов 58 (28%) были с АФС без признаков какого-либо другого ревматического заболевания и 148 (72%) пациентов были с СКВ. У 72 из 148 (48,6%) больных СКВ был верифицирован АФС, у 29 из 148 больных СКВ выявлялись антикардиолипиновые антитела (aKJI) выше 40 GPL в двух и более случаях без каких-либо признаков АФС.

Контрольная группа состояла из 89 соответствующих по возрасту сотрудников ГУ Института ревматологии, не страдающих ревматическими заболеваниями и прошедших обследование в Институте.

Диагноз АФС верифицировался согласно Международной Классификации [S.Myakis et al., 2006]. На момент включения в исследование 26 пациентов с АФС (12 с ПАФС и 14 с СКВ+АФС) были аФЛ-негативны, но у всех ранее выявлялись высокие уровни aKJI

(документированные в медицинской карте) и клинические проявления достоверного АФС. СКВ диагностировалась по диагностическим критериям Американской Коллегии Ревматологов (АКР) [М.С.НосЬЬег§ е1 а1., 1997].

Характеристика обследованных больных представлена в таблице 1.

Таблица 1

Характеристика обследованных больных*

Параметры СКВ, п =148 ПАФС, п =58 Р

Возраст, годы, Ме [25;75%] 35 [27; 44] 34 [29;44] Нд

Мужчины:Женщины, п 37:111 20:38 Нд:ид

Длительность болезни, годы Ме [25;75%1 9,9 [3; 20] 7,5 £4; 13] 0,00001

Длительность наблюдения, годы Ме [25;75%1 1 [0,1; 6] 0,2 [0,1; 2] 0,00001

Число больных с тромбозами, п(%) Артериальными 21 (14,1%) 11(19,0%) Нд

Венозными 27(18,2%) 25(43,1%) Нд

Артериальными и венозными 18(12,2%) 15(25,9%) 0,04

Без тромбозов 82 (55,4%) 7(12,1%) Нд

Число аФЛ-позитивных пациентов, П(%) 87 (58,8%) 46 (79,3%) 0,006

♦Примечание: п - число больных, Ме [25;75%] — медиана [интерквартильный размах]

Как видно из таблицы 1, больные были сопоставимы по возрасту и полу. Пациенты с СКВ имели большую длительность заболевания и наблюдения. Число аФЛ-позитивных пациентов и больных с сочетанными тромбозами преобладало в группе ПАФС.

Для оценки активности и течения СКВ применялись классификация В. А. Насоновой (1972) [В.А.Насонова, 1982], индекс 8ЬЕЭА1 2К [р.Б.СЫтап й а1., 2002), индекс повреждения 81ЛСС/АС11 (О.Э.ОЫтап й а1., 1996]. Большинство больных имели хроническое течение СКВ (58,8%). В группе СКВ без АФС суммарная активность болезни была выше, чем в группе СКВ+АФС, из-за преобладания в последней пациентов с низкой активностью СКВ: по 5ЬЕОА1 2К 8 [4; 16] баллов против 6,5 [2; 14] баллов, соответственно, (р=0,02).

В исследуемых группах определялось наличие традиционных кардиоваскулярных факторов риска (возраст на момент обследования, артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет, курение, избыточная масса тела, наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям, дислипидемия) по разработанной в ГУ Институте ревматологии РАМН карте «Кардиоваскулярные нарушения и атеросклероз при ревматических заболеваниях».

Помимо выявления традиционных кардиоваскулярных факторов риска, у всех пациентов собирались сведения о наличии дополнительных факторов риска венозных тромбозов, таких как прием эстроген-содержащих препаратов, проведение хирургических вмешательств и травмы, требующие госпитализации, предпочтение в питании, физическая активность пациента, наличие варикозной болезни вен нижних конечностей (хронической венозной недостаточности) у самого пациента и у его родственников.

Регистрировалось предпочтение в питании: частое (более трех раз в неделю) употребление жирной пищи; потребление кофе, алкогольных напитков. Оценивалась физическая активность пациентов. Больные были разделены на две группы в зависимости от дополнительной физической нагрузки, занятий спортом в свободное время. Для оценки изменений углеводного обмена и диагностики сахарного диабета использовались диагностические критерии ВОЗ (1999 г) [S.Hulley et al., 1999]. Масса тела расценивалась как избыточная при индексе массы тела > 25 кг/м2 в соответствии с критериями экспертов Национального института здоровья США [Third report of the National Cholesterol Education Program, 2002]. Для определения суммарного коронарного риска (СКР) использовался алгоритм, рекомендованный ГНИЦ профилактической медицины МЗ РФ. При этом СКР > 20% расценивался как высокий, СКР < 20% - как низкий риск развития ИБС в ближайшие 10 лет.

Клинические, лабораторные и инструментальные методы исследования

Всем больным проводилось полное клиническое, лабораторное и инструментальное обследование с использованием стандартных методов, применяемых в ГУ Институте ревматологии РАМН.

Исследование клинических, биохимических показателей крови и анализов мочи осуществлялось унифицированным методом в биохимической лаборатории ГУ Института ревматологии РАМН (зав. лабораторией к.б.н. JI.H. Кашникова). Стандартное иммунологическое обследование больных выполнялось в лаборатории клинической иммунологии (руководитель д.м.н., профессор А.И. Сперанский). Специальные иммунологические исследования проводились в лаборатории клинических исследований и международных связей (руководитель д.м.н. Александрова E.H.)

Определение aKJl проводилось количественным стандартизованным иммуноферментным методом [Е.Л.Александрова и соавт., 1995]. За верхнюю границу нормы была принята концентрация аКЛ, превышавшая среднее значение данного показателя у доноров на 5 стандартных отклонений, что составило 23 GPL для IgG-аКЛ, 26 MPL - для IgM-аКЛ. Оценка результатов исследования аКЛ по уровням позитивности проводилась согласно рекомендациям Международного Комитета по стандартизации аКЛ: низко позитивные уровни - до 40 GPL или MPL,

средне позитивные - от 40 до 80 GPL или MPL, высоко позитивные -уровни, превышавшие 80 GPL или MPL. Антитела в р2-гликопротеину 1 (aß2mi) были исследованы с помощью коммерческих тест-систем (фирма-изготовитель «Orgentec», Германия), согласно инструкции фирмы-изготовителя. Верхняя граница нормы для aß2mi составляла 9 Ед/мл для IgG и IgM aß2rni, соответственно. Исследование ВА проводилось на автоматическом коагулометре «Sysmex СА-560» с использованием скринингового (ВА1) и подтверждающего (ВА2) тестов с наборами фирмы «Dade Behring», США.

Концентрацию С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови определяли высокочувствительным (high sensitive - hs) иммунонефелометрическим методом с латексным усилением с помощью автоматического анализатора BN-100 фирмы «BEHRING» (Германия) [Е.Н.Александрова и соавт., 2004]. Концентрации ИЛ 6, ФНОа и рФНО-Р1 в сыворотке крови определяли количественным иммуноферментным методом с использованием коммерческих наборов фирмы «BIOSOURCE» (Бельгия) согласно инструкции фирмы-изготовителя. Сывороточный уровень растворимой межклеточной молекулы адгезии 1 (sICAM-1) измеряли иммуноферментным методом с помощью коммерческих наборов фирмы «Bender MedSystems» (Австрия).

Наличие проявлений кардиоваскулярной патологии оценивалось по данным ЭКГ, ЭхоКГ, холтеровского ЭКГ-мониторирования, ультразвукового сканирования сосудов, проб с дозированной физической нагрузкой (тредмил-тест), которые проводились в лаборатории функциональной диагностики ГУ Института ревматологии РАМН (руководитель д.м.н., профессор Э.С. Мач).

Субклинические проявления атеросклеротического поражения сосудов выявлялись с помощью ультразвуковой доплерографии (УЗДГ) сонных артерий. Определялась толщина КИМ сонных артерий (мм) в трех точках (1 точка - общая сонная артерия (ОСА) — 10 мм до луковицы; 2 точка - 10 мм краниальнее от начальной части луковицы (ЛСА); 3 точка -внутренняя сонная артерия (ВСА) - 10 мм после разветвления с двух сторон), рассчитывались среднее и максимальное значения толщины КИМ. Значение КИМ от 0,9 до 1,2 мм расценивалось как утолщение [G.Haward et al., 1993; R.Kazmierski et al., 2004]. Субклинические признаки атеросклероза регистрировались при наличии атеросклеротических бляшек (АТБ) (локальное увеличение КИМ> 1,2 мм) [A.Ianuzzi et al., 2003].

Рентгенография органов грудной клетки и суставов проводилась в рентгенологическом отделении ГУ Института ревматологии РАМН (зав. отделением д.м.н. А.В.Смирнов).

Верификация тромбозов происходила только при их инструментальном подтверждении. Тромбозы вен нижних конечностей диагностировались по данным УЗДГ, тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) — по данным компьютерной томографии легких (проводилась на Кафедре рентгенологии и ультразвуковой диагностики Института повышения квалификации

Федерального Медико-Биологического Агентства РФ на базе 83 ГКБ (зав. кафедрой - д.м.н. Лесняк В.Н.)). Нарушение мозгового кровообращения диагностировалось на основании клинических данных, после консультации невролога с последующим подтверждением с помощью магнитно-резонансной томографии головного мозга (проводилось в рентгеновском отделении 20 ГКБ (зав.отделением к.м.н. Буренчев Д.В)).

Статистическая обработка результатов

Статистический анализ проводился с использованием программ Statistica 6.0 (Statsoft, США), Biostat. Применялись методы описательной статистики, непараметрические методы. Статистическая значимость показателей была определена как р<0,05. При описании признаков применялись медиана (Me) и интерквартильный размах [25-й и 75-й процентили]. При сравнении двух независимых групп по количественному признаку использовались критерии Манна-Уитни, Вальда-Вольфовица, трех групп - метод Краскела-Уоллиса (медианный тест). Качественные показатели в 2-х несвязанных группах сравнивались в таблице сопряженности 2x2 с помощью теста % , при количестве наблюдений менее 5 применялся точный критерий Фишера. Взаимосвязь между признаками оценивалась методом ранговой корреляции по Спирмену (R). Коэффициент Одда (Odds ratio), относительный риск и 95% доверительный интервал (ОР) [95% ДИ] развития тромботических случаев оценивался в программе Epiinfo.

Результаты исследований Кардиоваскулярная патология у обследованных больных

Клиническими проявлениями кардиоваскулярной патологии при АФС являются поражение коронарных сосудов, проявляющееся от стенокардии до инфаркта миокарда, внутрисердечный тромбоз и легочная гипертензия (идиопатическая или в результате ТЭЛА). Различные проявления поражения сердечно-сосудистой системы были выявлены у 147 (71%) из 206 обследованных пациентов, из которых 42 (72%) пациента были с ПАФС, 60 (83%) - с СКВ+АФС и 45 (59%) - с СКВ без АФС (таблица 2).

У 15/206 (7%) пациентов (М:Ж 9:6) в анамнезе был инфаркт миокарда (ИМ), частота которого была достоверно выше при АФС (6 больных были с ПАФС и 8 - с СКВ+АФС против 1 пациента с СКВ ) (х2=4,4, р=0,03). Тромбы в полостях сердца были выявлены только у больных АФС: у 6 - с ПАФС и у 1 с СКВ и АФС.

Таблица 2. Поражение сердца у обследованных больных*

Параметры ПАФС п=58 СКВ+АФС п=72 СКВ п=76 Всего п=206

п % п % п % п %

Инфаркт миокарда " 6 10 8 и 1 1 15 7

Ишемическая болезнь сердца 9 16 21 29 12 16 42 20

Поражение клапанного аппарата сердца Митральный клапан

> Утолщение створок, в том числе, кальциноз** 25 43 32 44 19 25 76 37

> Регургитация 1/2/Зй степени 24/8/6 41/14/10 45/8/7 63/11/10 48/6/1 63/8/1 117/22/14 57/11/7

>Утолщение+регургитацин** 19 33 23 28 13 17 55 27

> Стеноз 4 7 2 3 Нет нет 6 3

>ПМК 8 14 7 10 6 8 21 10

Аортальный клапан

> Утолщение створок, в том числе, кальциноз 26 45 39 54 32 42 97 47

> Регургитация 1/2/Зй степени 11/3/1 19/5/2 14/4/2 19/6/3 10/2/нет 13/3/нет 35/9/3 17/4/1

> Утолщение+регургитация 11 19 14 19 10 13 35 17

> Стеноз 4 7 3 4 Нет нет 7 3

>ПАоК 1 2 Нет Нет Нет нет 1 Уг

Трикуспидальный клапан1

> Регургитация 1/2/3/4Й степени 39/4/3/1 67/7/5/2 50/6/3/нет 69/8/4/нет 54/4/нет/нет 71/5/нет/нет 143/14/6/1 69

>ПТК Нет нет Нет Нет 1 1 1 'Л

Клапан легочной артерии'

> Регургитация 1/2Й степени 14/3 24/5 25/2 35/3 27/2 36/3 66/7 32/3

Всего с пороками** 25 43 28 39 7 9 60 29

Внутрисердечный тромбоз** 6 10 1 1 Нет нет 7

Артериальная гипертония 30 52 49 68 34 45 113 55

Легочная гнпертензия** 15 26 9 13 6 8 30 15

♦Примечание: - не было выявлено ни одного случая изменений створок или стеноза клапана, ** р<0,05 при сравнении 3 групп между собой, ПАоК- пролапс аортального клапана, ПМК - пролапс митрального клапана, ПТК -пролапс трикуспидального клапана.

Частота выявления пороков клапанов сердца и легочной гипертензии также ассоциировалась с АФС, как с первичным, так и вторичным. Поражение митрального клапана достоверно чаще выявлялось при АФС и ассоциировалось с высоко позитивными aKJI по сравнению со средне, низко позитивными и негативными аКЛ (было выявлено у 28/56 (50%) против 18/48 (38%), 7/32 (22%) и 23/70 (33%), соответственно, (р<0,05).

К другим поражениям сердечно-сосудистой системы в рамках АФС относятся цереброваскулярные нарушения из-за кардиогенной эмболии при клапанной патологии. У 25 из 60 больных с пороками сердца было ОНМК в анамнезе, из которых у девяти (3 ПАФС и 6 СКВ+АФС) без признаков атеросклероза на томограмме головного мозга выявлялись признаки мультиинфарктной микроангиоэнцефалопатии. У пациентов без АФС подобных нарушений выявлено не было.

АГ была зарегистрирована более, чем у половины всех обследованных больных, и встречалась с одинаковой частотой во всех группах больных (таблица 2).

Субклинические и клинические проявления атеросклероза у обследованных больных

Толщина КИМ в группах обследованных больных

Больные были разделены на 4 группы: 1-я группа включала 58 пациентов с ПАФС, 2-я - 72 пациента с СКВ и АФС (СКВ+АФС), 3-я - 29 больных СКВ с уровнем аКЛ выше 40 GPL без признаков АФС -(СКВ аФЛ (+)) и 4-я группа — 47 больных СКВ с низкими или отрицательными значениями аКЛ - (СКВ аФЛ(-)).

Группы больных по толщине КИМ исследуемых сосудов статистически не различались с группой контроля: 0,72 [0,6; 0,8] мм против 0,70 [0,64; 0,77] мм. У 26/89 (29%) человек в группе контроля было утолщение КИМ, у 5 из них выявлялись АТБ. Субклинические признаки атеросклероза были выявлены у 25 из 206 (12%) больных: у 5/58 (9%) - в группе ПАФС, у 10/72 (13%) - в группе СКВ+АФС, и у 4/29 (15%) и 6/47 (13%) - в группах СКВ, соответственно, аФЛ(+) и аФЛ(-).

В возрасте до 30 лет никто из обследованных больных не имел АТБ. В возрастном промежутке от 31 до 40 лет (п=55) АТБ были выявлены у 5 пациентов: у 1 больного в группе ПАФС (в возрасте 38 лет), у 3 - в группе СКВ+АФС (в возрасте 33, 35 и 38 лет) и у 1 больного 32-лет - с СКВ аФЛ(+). Наличие АТБ ассоциировалось со старшим возрастом и длительностью СКВ. АТБ выявлялись у 38% больных в возрасте 51 год и старше, против 20% и 10% в возрасте от 41 до 50 лет и от 31 до 40 лет, соответственно (р<0,001). У больных СКВ с АТБ длительность болезни составляла 16 [10,6; 22,5] лет, что было выше по сравнению с длительностью СКВ у больных без АТБ (6,0 [1,5; 14,5] лет) (р=0,001).

Клинические проявления А ФС и толщина КИМ

Тромбозы любой локализации достоверно чаще выявлялись при АФС, как вторичном, так и первичном по сравнению с 2 подгруппами СКВ (таблица 3). У 33 из 206 (16%) больных в анамнезе были артериальные и венозные тромбозы (А+ВТ), у 52 (25%)- только венозные (ВТ), у 32 (15.5%) - только артериальные тромбозы (АТ) и у 89 пациентов тромбозов не было (без тромбозов - БТ). У 12 из 89 больных без тромбозов были рецидивирующие потери плода в рамках АФС, таким образом, без тромбозов в нашем исследовании было 77 пациентов, которые были группой сравнения для пациентов с тромбозами. Частота АТБ не зависела от локализации тромбозов.

АТБ были зарегистрированы у 11 (31%) из 47 пациентов с ОНМК (у 5 -с ПАФС, у 5 - с СКВ+АФС и у 1 с СКВ аФЛ(-)). У больных АФС (первичным и вторичным) с ОНМК частота выявления АТБ была больше (у 10 (22%) из 46), по сравнению с таковой у пациентов с АФС без ОНМК (у 5 (6%) из 84) (ОР 2,13 95% ДИ [1,36; 3,34]; р=0,016). Толщина максимального КИМ, КИМ ОСА и ЛСА была достоверно выше у больных с ОНМК по сравнению с КИМ данных сосудов пациентов без тромбозов (р<0,05), однако, только значение максимального КИМ было выше 0,9 мм.

АТБ были выявлены у 3 (20%) из 15 пациентов с ИМ: у 1- с ПАФС и у 2

- с СКВ+АФС, что не отличалось от частоты АТБ у больных без тромбозов (8 (10%) из 77).

Факторы риска тромбоза и величина КИМ

160 (78%) из 206 пациентов имели факторы риска развития венозного тромбоза (ВТ), такие как курение, гипергомоцистеинемия (ГТЦ), употребление кофе, гиподинамия, ожирение, дислипидемия, прием эстрогенсодержащих контрацептивов, отягощенная наследственность по тромбозам, хроническая венозная недостаточность.

В таблице 3 представлена распространенность классических факторов риска венозного тромбоза и атеротромбоза в исследуемых группах.

Частота факторов риска ВТ по группам больных не различалась, кроме частоты позитивности по аФЛ: факторы риска ВТ выявлялись у 41/58 (70%) больных ПАФС, у 61/72 (84%) -СКВ+АФС, у 20/29 (70%) СКВ аФЛ (+) и у 38/47 (81%) пациентов с СКВ аФЛ (-).

АТБ были выявлены у 25/160 (16%) пациентов с факторами риска ВТ (у 5 больных ПАФС, у 10 - СКВ+АФС и 10 - СКВ без АФС), у 46 пациентов без данных факторов риска АТБ выявлено не было (ОР 1,34, 95% ДИ [1,23; 1,46]; р=0,01).

Факторы риска атеротромбоза (дислипидемия, артериальная гипертензия, сахарный диабет, курение, употребление алкоголя, отягощенная наследственность по кардиоваскулярным заболеваниям, менопауза, гиподинамия, эмоциональные стрессы, ГГЦ) были выявлены у 166 (81%) (106

- с АФС и 60 - без АФС) из 206 обследованных больных: у 43 (74%)

Таблица 3. Классические факторы риска тромбоза и атеротромбоза в исследуемых группах*

Параметры ПАФС п=58* СКВ+АФС п =72 СКВ п=76 х2 Р

СКВ аФЛ (+) п=29 СКВ аФЛ (-) п =47

Есть Нет Есть Нет Есть Нет Есть Нет

Наличие тромбозов, п Артериальных 11 47 19 53 0 29 2 45 13,3 0,005

Венозных 25 33 24 48 1 28 2 45 3,6 0,001

ТЭЛА 15 43 6 66 2 27 1 46 16,9 0,001

Артериальных и венозных 15 43 18 54 0 29 0 47 23,0 0,001

Без тромбозов 7 51 11 61 28 1 41 6 117,16 0,001

ОНМК, п 19 39 27 45 0 29 1 46 26,9 0,001

ИМ, п 6 52 8 64 0 29 1 46 6,5 нд

Наличие АТБ, п 5 53 10 62 4 25 6 41 0,52 нд

Употребление кофе, п 1 57 3 69 1 28 1 46 0,62 нд

Гипергомоцистеинемия, п 18 5 22 0 1 0 2 2 9,2 0,03

Курение, п 12 46 21 51 11 18 14 33 3,1 нд

Дислипидемия, п 26 31 55 17 17 12 35 12 14,0 0,004

Повышение ОХс, п 32 26 46 26 11 18 28 19 5,9 нд

Повышение ТГ, п 5 52 20 52 7 22 18 29 12,9 0,006

Повышение ЛПНП, п 42 15 52 20 18 11 34 13 1,4 нд

Снижение ЛПВП, п 15 42 9 63 10 19 13 34 7,6 0,07

Повышение ИА, п 30 27 30 42 9 20 24 23 4,6 нд

Повышение ИМТ, п 33 25 32 39 7 22 18 29 9,2 0,03

Артериальная гипертензия, п 30 28 49 23 9 20 25 22 12,0 0,009

Отягощенная наследственность по КВЗ, п 6 52 19 53 8 21 4 43 10,4 0,019

Пол Ж:М, п 38:20 56:16 21:8 34:12 2,5 нд

Менопауза, п 3 35 14 32 2 19 4 30 9,8 0,03

Наличие факторов риска по КВЗ, п 43 15 62 10 24 5 37 10 3,1 нд

♦Примечание: * - липидный профиль в группе ПАФС определялся у 57 из 58 пациентов; ОХс -общий холестерин; ТГ -триглицериды; Хс ЛПВП - липопротеиды высокой плотности; Хс ЛПНП - липопротеиды низкой плотности; ИА -Индекс атерогенности; ИМТ -индекс массы тела; КВЗ - кардио-васкулярные заболевания, АТБ -атеросклеротическая бляшка, ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения; ИМ - инфаркт миокарда, М-мужчины, Ж- женщины, п - число больных

из 58 пациентов с ПАФС, у 62 (86%) - из 72 - с СКВ+АФС, 24 (83%) - из 29

- с СКВ аФЛ (+) и у 37 (79%) - из 47 больных с СКВ аФЛ (-).

АТБ были обнаружены у 25 (39%) из 166 больных с факторами риска атеротромбоза, у 40 пациентов без факторов риска атеротромбоза бляшек не было (ОР=1,28; 95% ДИ [1,19; 1,39]; р=0,005).

Толщина КИМ ОСА, ВСА и средний КИМ исследованных артерий были достоверно выше у пациентов с факторами риска атеросклероза, по сравнению с величиной КИМ соответствующих артерий у пациентов без факторов риска атеротромбоза (р<0,05), но среднее значение КИМ в этих точках также не превышало 0,9 мм.

В тоже время, частота отдельных факторов риска атеротромбоза преобладала при АФС. Так, гипергомоцистеинемия (ГГЦ) была выявлена у 43 из 50 (86%) больных, у кого исследовался уровень гомоцистеина крови.

Достоверно чаще ГГЦ выявлялась у больных АФС: у 40 больных (18

— с ПАФС; 22 - с СКВ+АФС) по сравнению с группой больных СКВ аФЛ(+) и СКВ аФЛ(-) (р=0.03) (таблица 3). Однако толщина КИМ была одинаковой у больных с и без ГГЦ. Факт курения был зарегистрирован у 58 (35%) из 166 больных с факторами риска атеротромбоза, из них 33 (57%) - с АФС; и 25 (43%) - без АФС. Бляшки были выявлены у 12 курящих пациентов, тогда как у 40 больных без факторов риска атеросклероза АТБ обнаружены не были (ОР 1,87; 95% ДИ [1,54; 2,28]; р=0,001). Изменение КИМ в исследованных сосудах, как наличие АТБ, так и утолщение КИМ ассоциировалось с АГ. У 21 (19%) из 113 пациентов с АГ были диагностированы АТБ, у пациентов без АГ бляшки выявлялись реже - 4 (4%) из 93 больных (ОР=5,08; 95% ДИ [1,86; 18,25]; р=0,03).

Повышенный уровень триглицеридов крови (ТГ) отмечался чаще в группах больных СКВ: у 20 (28%) - больных СКВ+АФС; у 7 (24%) - СКВ аФЛ (+); у 18 (38%) - СКВ аФЛ (-) против 5 (9%) больных ПАФС (х2=12,9; р=0,006) (таблица 3). У пациентов с гипертриглицеридемией толщина КИМ левых луковицы и внутренней сонной артерии была достоверно выше, чем в группе с нормальным уровнем ТГ: 0,82 [0,62; 0,94] мм и 0,71 [0,6; 0,9] мм против 0,7[0,6; 0,82] мм и 0,63 [0,58; 0,77] мм, соответственно (р<0,05). В группе больных с гипертриглицеридемией было зарегистрировано максимальное значение КИМ 2,4 мм, но средние значения не превышали 0,9 мм. Только в группе СКВ аФЛ(-) повышение ТГ ассоциировалось с наличием АТБ. АТБ были выявлены у 5 из 18 пациентов в группе СКВ аФЛ (-) и повышением ТГ по сравнению с 1 из 29 больных с нормальным уровнем ТГ (ОР=8,06; 95% ДИ [1,02; 63,52]; р=0,02).

Взаимосвязи между типом аФЛ (аКЛ, а(52ГП1 и В А), их комбинацией и толщиной КИМ магистральных артерий выявлено не было (р>0,05 во всех случаях).

вчС-РБ при кардиоваскулярной патологии АФС

Концентрация вчС-РБ была исследована у всех 206 пациентов и у 72 из 89 человек группы контроля. Уровень вчС-РБ в крови больных был значительно выше, чем в контрольной группе: 2,55 [0,71; 7,04] мг/л (от 0,15 до 39,85) против 0,68 [0,26; 1,97] мг/л ( от ОД до 9,61) (р<0,001)

Концентрация вчС-РБ у пациентов с СКВ с АФС составляла 2,94 [0,75; 9,36] мг/л и была достоверно выше по сравнению с концентрацией вчС-РБ в группах больных ПАФС и СКВ без АФС (р<0,001) (рисунок 1).

ПАФС СКВ аФЛ (+) Контроль СКВ+АФС СКВ аФЛ (-)

Рисунок 1. Концентрация вчС-РБ в группах обследованных больных и контрольной.

У большинства пациентов (173 из 206 (84%)) уровень вчС-РБ был ниже 10 мг/л. При этом концентрация вчС-РБ менее 1 мг/л была выявлена у 65 (32%) больных, от 1 до 3 мг/л - у 49 (24%) и более 3 мг/л - у 59 (29%) пациентов. У 33 (16%) пациентов было диагностировано повышение уровня вчС-РБ выше 10 мг/л. Наибольшее число пациентов с уровнем вчС-РБ от 1 до 3 мг/л (соответствующему умеренному кардиоваскулярному риску (КВР)) было зарегистрировано в группе больных СКВ с аФЛ - у 38%. Число больных с уровнем вчС-РБ> Змг/л (высокий КВР) выявлялось примерно с одинаковой частотой во всех группах больных, колеблясь от 26% до 33%. В группе контроля концентрации вчС-РБ>10мг/л выявлено не было. Уровень вчС-РБ выше 1 мг/л был зарегистрирован у 75% больных СКВ и 69% - ПАФС.

Частота повышения уровней вчС-РБ не зависела от локализации тромбоза. У больных ПАФС с А+ВТ и с АТ уровень вчС-РБ был достоверно выше по сравнению с уровнем вчС-РБ у больных СКВ+АФС и такой же локализацией тромбозов: (4,08 [1,91; 9,39] и 3,8 [1,11; 7,04] мг/л

против 2,02 [0,49; 6,77] мг/мл и 1,84 [0,41; 18,39] мг/л, соответственно) (р<0,05).

В целом, не было отмечено взаимосвязи между значением вчС-РБ и уровнями и типами аФЛ. В тоже время была получена отрицательная корреляция между уровнями вчС-РБ и IgG-a|32ini (R= -0,34, р=0,02) у пациентов с венозными тромбозами

Концентрация вчС-РБ при ИМ было достоверно выше по сравнению с таковой у больных без тромбозов: 5,08 [1,09; 9,394] мг/л против 0,82 [0,4; 4,52] мг/л (р=0,048). Уровень вчС-РБ в зависимости от перенесенного ОНМК не различался.

Частота повышения вчС-РБ ассоциировалась с наличием факторов риска атеросклероза (ОР=0,51 95%ДИ [0,24; 1,06] р=0,048). Значение вчС-РБ у пациентов с факторами риска атеросклероза было выше по сравнению с таковым у больных без факторов риска атеросклероза: 2,81 [0,85; 7,00] мг/л против 1,38 [0,46; 7,45] мг/л (р=0,006).

Концентрация вчС-РБ коррелировала с возрастом (R=0,19; р=0,006), индексом массы тела (R=0,17; р=0,01), величиной КИМ всех исследованных артерий, суммарным коронарным риском (R=0,15; р=0,03), уровнем триглицеридов (R=0,26; р<0,001).

Повышение вчС-РБ выше 10 мг/л могло быть связано с системным персистирующим «high grade» воспалением и очень высоким коронарным риском, а также могло явиться следствием сопутствующей инфекции или хронического воспаления, не связанного с сердечно-сосудистым заболеванием. В связи с чем, анализ 33 пациентов с уровнем вчС-РБ более 10 мг/л был проведен отдельно. Из 33 пациентов с уровнем вчС-РБ >10 мг/л 6 (18%) были с ПАФС, 17 (52%) -с СКВ+АФС и 2(6%) и 8 (24%) - с СКВ аФЛ(+) и аФЛ(-), соответственно. Повышение вчС-РБ выше 10 мг/л у 33 обследованных больных в 33% (у 13 из 33) случаев было связано с сопутствующей инфекцией и в 24% случаев с высокой активностью СКВ.

Маркеры воспаления и активации эндотелия н кардиоваскулярная

патология АФС.

Уровни маркеров воспаления и активации эндотелия (далее -маркеры) были определены: ИЛ 6 - у 133 больных и 20 доноров, ФНОа - у 126 и 20, рФНО-Р1 - у 156 и 28, и межклеточной молекулы адгезии 1 типа ICAM-1 - у 90 и 20 пациентов и доноров, соответственно.

В целом, среднее содержание ИЛ 6 в сыворотке крови в группах больных было достоверно выше против такого в сыворотке крови в контрольной группе (р<0,001), у которых среднее значение этого показателя составило 0,49 [0,33; 0,77] пг/мл. Концентрация ИЛ 6 наиболее высокой была в группах СКВ+АФС и СКВ аФЛ(+) и составила 2,34 [1,05; 4,13] пг/мл и 2,78 [1,45; 5,44] пг/мл, соответственно, в группе СКВ аФЛ(-) она была несколько ниже 1,50 [0,87; 2,65] пг/мл), а в группе ПАФС 0,97

[0,26; 1,83] пг/мл - статистически не отличалась от средней концентрации ИЛ 6 у доноров (р<0,01).

Уровень ФНОа у доноров составил 0,34 [0,28; 0,89] пг/мл, что было достоверно ниже, чем у больных (р=0,001). Концентрация ФНОа в группах пациентов с ПАФС, СКВ+АФС и СКВ с/без АФС статистически не различалась: 3,51 [1,96; 4,78] пг/мл, 3,50 [2,10; 5,52] пг/мл, 4,51 [2,84; 7,12] пг/мл и 4,42 [2,42; 8,20] нг/мл, соответственно, (р>0,05).

Минимальное среднее значение рФНО-Р1 было зарегистрировано у больных ПАФС и в группе контроля, 2,25 [1,90; 3,26] нг/мл и 2,19 [1,93; 2,56] нг/мл, соответственно, что было достоверно меньше по сравнению с уровнем рФНО-Р1 у пациентов СКВ без АФС, 2,80 [2,27; 5,10] нг/мл у аФЛ(+) и 2,71 [2,09; 4,69] нг/мл у аФЛ(-) больных (р<0,01). Максимальное значение рФНО-Р1 было выявлено в группе СКВ+АФС 3,86 [2,24; 6,25] нг/мл.

Концентрация 1САМ-1 была примерно одинаковой в группах ПАФС, СКВ+АФС и СКВ аФЛ(-) и была достоверно выше по сравнению с таковой в группах СКВ аФЛ(+) и контрольной: 380,6 [316,0; 481,7] нг/мл; 351,1 [311,8; 474,7] нг/мл и 328,9 [279,4; 494,3] нг/мл против 284,4 [258,4; 335,6] нг/мл и 294,5 [261,5; 354,0] нг/мл (р=0,02).

В нашем исследовании уровни всех маркеров в контрольной группе были достоверно ниже по сравнению с такими у больных (р<0,05) (таблица 4). За верхнюю границу нормы каждого показателя был взят 75й процентиль концентрации соответствующего маркера в группе контроля.

Так, верхняя граница нормы для ИЛ 6 составила 0,77 пг/мл, для ФНОа - 0,89 пг/мл, для рФНО-Р1 - 2,56 нг/мл и для 1САМ-1 - 354 нг/мл, что в целом соответствует рекомендациям фирм-изготовителей.

Таблица 4

Средние величины исследованных маркеров у больных и доноров*

Маркер Пациенты Контрольная группа Р

п Ме [25; 75%] п Ме [25; 75%]

ИЛ6 пг/мл 133 1,50 [0,72; 3,35] 20 0,49 [0,33; 0,77] <0,001

ФНОа пг/мл 126 3,59 [2,18; 6,48] 20 0,34 [0,28; 0,89] <0,001

рФНО-Р1 нг/мл 156 2,74 [2,07; 4,72] 28 2,19 [1,93; 2,56] 0,004

1САМ-1 нг/мл 90 354,6 [300,5; 474,7] 20 294,5 [261,5; 354,0] 0,049

♦Примечание: п - число больных, Ме [25; 75%] -медиана [интерквартильный размах].

Повышение концентрации ИЛ 6 достоверно реже выявлялось у пациентов ПАФС (у 30 (58%) из 52 больных) по сравнению с больными СКВ+АФС (у 34 (83% из 41 пациента) и СКВ без АФС, как аФЛ(+), так и аФЛ (-): у 12 (80%) из 15 и 21 (84%) из 25 больных, соответственно

(р=0,02). Частота повышения уровней ФНОа, рФНО-Р1 и 1САМ-1 была одинаковой во всех группах.

Анализ концентрации маркеров в зависимости от наличия и локализации тромбозов, а также от длительности посттромботического периода (ПТП) показал, что концентрация ФНОа была выше у пациентов без тромбозов (4,39 [2,46; 8,08] пг/мл) по сравнению с уровнем данного маркера у больных с тромбозами (3,51 [2,00; 4,78] пг/мл) (р=0,03). Уровень 1САМ-1 у пациентов с венозными тромбозами был выше по сравнению с таковым у пациентов с сочетанными и артериальными тромбозами, а также у пациентов без тромбозов: 445,2 [342,7; 502,7] нг/мл против 356,7 [327,2; 383,4] нг/мл, 328,9 [283,7; 521,8] нг/мл и 324,4 [266,8; 443,8] нг/мл, соответственно, (рисунок 2).

1200г

1000

800

600

400

а. >>

р<0,05

200

БТ АТ ВТ А+ВТ Локализация тромбозов

• Мейал

25%-75% ~~Г Мгп-Мах

Рисунок 2. Уровень 1САМ-1 в зависимости от локализации тромбозов у обследованных больных. БТ - без тромбозов, АТ - артериальные тромбозы, ВТ -венозные тромбозы, А+ВТ - сочетанные тромбозы

Была выявлена отрицательная корреляция между длительностью ПТП и концентрациями ИЛ 6 (Я = - 0,25, р = 0,004) и ФНОа (К = - 0,29, р=0,001).

Уровень 1САМ-1 у пациентов, средне позитивных по а(32ГП1, был выше, чем у высоко и низко позитивных и негативных по ар2ГП1 больных: 403,1 [383,4; 497,8] нг/мл против 384,8 [316,0; 521,8] нг/мл, 342,0 [295,6; 483,1] нг/мл и 345,5 [306,1; 404,4] нг/мл, соответственно (р=0,048). Других ассоциаций между исследованными маркерами и' типом, а также комбинацией аФЛ выявлено не было.

У пациентов с пороками клапанов сердца уровни ИЛ 6 и рФНО-Р1 (1,66 [1,05; 2,86] пг/мл 3,52 [2,39; 4,90] нг/мл) были выше по сравнению с концентрациями данных маркеров у больных с интактными клапанами (1,21 [0,53; 3,47] пг/мл и рФНО-Р1 2,53 [1,90; 4,30] нг/мл) (рисунок 3).

Повышение рФНО-Р1 ассоциировалось с наличием артериальной гипертензии: повышенная концентрация рФНО-Р1 был выявлена у 57/83 (69%) пациентов с АГ против 27/73 (37%) больных без АГ (ОР 3,74 95% ДИ [1,83; 7,69], р<0,001).

- -1 _ р=0.01 ЧЛ7Ч

......Кб^ЯЗ - -

с 30

I 25

Ц. 20 О

I15

О.

-а 10

О)

ё 5 о.

> о -5

р=0,02

порок нет

Рисунок 3. Концентрации ИЛ 6 и рФНО-Р1 в зависимости от наличия порока клапанного аппарата сердца

Уровни ФНОа и рФНО-Р1 были выше у больных с АГ, по сравнению с таковыми у пациентов без АГ: 4,13 [2,48; 6,90] пг/мл и 3,56 [2,35; 5,75] нг/мл против 3,20 [1,96; 4,62] пг/мл и 2,27 [1,83; 3,52] нг/мл, соответственно (рисунок 4).

с;

5 зо

С. 25 * «

о 10 ш

о. 5 о

-5 ■

р=0,04

есть нет Артериальная гипертензия

1 30

* 25

Ц- 20 О

X 15 ■в а 10

2 5 О

^ о

-5

- - ' р<0,001

ш Й-.-::

есть нет •

ш »ч-ге*

Артериальнаягипертензия х»"*"

Рисунок 4. Концентрации ФНОа и рФНО-Р1 в зависимости от наличия артериальной гипертензии.

Ишемическая болезнь сердца также ассоциировалась с повышенным уровнем рФНО-Р1: повышение рФНО-Р1 было зарегистрировано у 26/93

(28%) больных с ИБС против 8/73 (11%) пациентов без ИБС (ОР 3,71 95% ДИ [1,45; 9,72], р=0,004).

Повышение концентрации рФНО-Р1 ассоциировалось с наличием субклинических признаков атеросклероза: АТБ были выявлены у 17/83 (20%) из пациентов с повышенным уровнем рФНО-Р1 против 6/73 (8%) больных с нормальной концентрацией рФНО-Р1 (ОР 2,49 95% ДИ [1,04; 5,98], р=0,05). У пациентов с утолщением АТБ уровень рФНО-Р1 (4,12 [2,45; 6,24] нг/мл) был достоверно выше такового у больных без субклинических признаков атеросклероза (2,64 [1,93; 4,61] нг/мл) (р=0,03).

В таблице 5 представлены статистически значимые корреляции между уровнями исследуемых маркеров и различными показателями.

Таблица 5.

Корреляция между уровнями исследуемых маркеров и различными

показателями

Показатель ИЛ 6 ФНОа рФНО-Р1 ICAM

Rs п Rs л Rs п Rs п

Длительность болезни -0,20* 133 -031* 126 0,08 156 0,11 90

Активность СКВ по БЬЕВА12К 0,24* 81 0,39* 88 0,23* 104 -0,11 40

Активность СКВ по В.А. Насоновой 0,19 81 0,40* 88 0,20* 104 -0,19 40

аДНК 0,25* 81 029* 88 0,27* 104 -0,01 40

ЦИК 0,31* 71 045* 78 о,п 84 0,06 37

СОЭ 0,28* 81 0,37* 88 0,18 104 0,26 40

вчС-РБ 0,23* 133 0,28* 126 0,24* 156 0,26* 90

Длительность нефрита 0,06 81 -0,09 88 0,36* 104 -0,11 40

Креапшин 0,16 81 0,26* 88 0,42* 104 -0,18 40

Мочевина 0,18 76 0,20 84 0,34* 99 -0,33* 38

Клубочковая фильтрация -0,31* 76 -0,20 84 -0,38* 96 -0,07 37

СКР -0,01 132 -0,03 126 ОДО* 155 -0,10 89

ИЛ 6 - - 0,42* 107 0,56* 126 0,06 86

ФНОа 0,42* 107 - - 0,48* 105 0,16 63

рФНО-Р1 0,56* 126 0,49* 105 - - 0,06 88

Примечание: * - р<0,05, п- количество больных в группе, у кого был измерен уровень данного маркера, ИМТ -индекс массы тела, ОХс- общий холестерин, Хс ЛПНП -холестерин липопротеидов низкой плотности, ТГ -триглицериды, КИМ -комплекс интима-медиа, ОСА -общая сонная артерия, ЛСА -луковица сонной артерии, Ср - средний, П - правый, Л - левый. Мах - максимальный, СКР -суммарный коронарный риск

Отмечена корреляция всех маркеров с вчС-РБ. Уровни ИЛ 6, ФНОа и рФНО-Р1 коррелировали с активностью СКВ по шкале SLEDAI 2К и уровнем аДНК. ИЛ 6 и ФНОа положительно коррелировали с величиной СОЭ и ЦИК и отрицательно коррелировали с длительностью заболевания. Кроме того, была выявлена обратная корреляция между ИЛ 6, рФНО-Р1 и клубочковой фильтрацией (Rs= -0,31 и -0,38, соответственно, р<0,05). Отмечена прямая корреляция между концентрациями ИЛ 6, ФНОа и

рФНО-Р1. Уровень 1САМ-1 не коррелировал ни с одним из анализируемых маркеров (ИЛ 6, ФНОа, рФНО-Р1) (таблица 5).

В таблице 6 приведена итоговая сравнительная характеристика групп больных и контрольной.

Таблица 6

Сравнительная характеристика групп больных и контрольной*

Показатель ПАФС п=58 СКВ+АФС п=72 СКВ п=76 Контроль п=89 Р

Возраст, годы** Me |25; 75%1 34 [29; 44] 38 [30; 46,5] 31,5 [23; 43] 37 [30,5; 37,2] 0,01

Факторы риска атеротромбоза, п (%) 43 (74%) 62 (86%) 61 (80%) 76 (85%) Нд

КИМ ср (мм) Me [25; 75%] 0,65 [0,6; 0,8] 0,71 [0,6; 0,84] 0,69 [0,6; 0,75] 0,87 [0,64, 0,77] Нд

КИМ max (мм) Me f25; 75%] 0.79 [0,65; 0,95] 0,84 [0,71; 1,03] 0,77 [0,61; 0,90] 0,8 [0,72; 0,92] Нд

АТБ, п (%) 5 (9%) 10(13%) 10(13%) 5 (6%) Нд

ИБС, п (%) 9(15%) 21 (29%) 12(17%) 1 (1%) <0,001

ИМ, п (%) 6(10%%) 8(11%) 1 (1%) 1 (1%) 0,006

ОНМК, п (%) 19(33%) 27 (38%) 1 (1%) 1 (1%) <0,001

Уровень вчС-РБ (мг/л) Me [25; 75%] 2,62 [0,79; 6,45] 2,94 [0,75; 9,36] 2,33 [0,70; 5,37] 0,68 [0,26; 1,97] <0,001

Уровень ИЛ 6 ** (пг/мл) Me [25; 75%] 0,97 [0,26; 1,83] 2,34 [1,05; 4,13] 1,98 [0,90; 3,37] 0,49 [0,33; 0,77] <0,001

Уровень ФНОа (пг/мл) Me [25; 75%] 3,51 [1,96; 4,78] 3,50 [2,10,5,52] 4,42 [2,64; 0,08] 0,34 [0,28; 0,89] <0,001

Уровень рФНО-Р1** (пг/ил) Me [25; 75%] 2,25 [1,90; 3,26] 3,86 [2,24; 6,25] 2,71 [2,10; 5,08] 2,19 [1,93, 2,56] <0,001

Уровень ICAM-1 (нг/мл) Me [25; 75%] 380,6 [316, 481,7] 351,1 [311,8; 474,7] 328,6 [275,2; 393,2] 294,5 [261,5; 354,0] 0,01

♦Примечание: п - число больных, Ме[25;75%] -медиана [интерквартильный размах], ** - р<0,01 при сравнении групп больных

Как видно из таблицы, пациенты с СКВ без АФС были моложе, по сравнению с больными СКВ+АФС и донорами (р<0,01). Группы больных и контрольная не различались по частоте факторов риска и субклинических признаков атеросклероза, а также средней толщине КИМ ср и КИМ шах.

Число пациентов с ИБС преобладало в группах больных по сравнению с группой контроля, ИМ и ОНМК ассоциировались с АФС (р<0,01).

Уровни вчС-РБ, ФНОа и 1САМ-1 были достоверно выше в группах больных, по сравнению с концентрацией данных маркеров в контрольной группе (р<0,001). Средние значения ИЛ 6 и рФНО-Р1 были достоверно

выше у больных СКВ (с/без АФС), по сравнению с величинами ИЛ 6 и рФНО-Р1 у доноров. Уровни данных маркеров в группе больных ПАФС не отличались от таковых в группе контроля (см. таблицу 6).

ВЫВОДЫ

1. Различные проявления поражения сердечно-сосудистой системы были выявлены у 147 (71%) из 206 обследованных пациентов, из которых 42 (72%) пациента были с ПАФС, 60 (83%) - с СКВ+АФС и 45 (59%) - с СКВ без АФС. Инфаркт миокарда, поражение клапанного аппарата сердца, внутрисердечный тромбоз и легочная гипертензия достоверно чаще встречались у больных АФС (р<0,05, по сравнению с пациентами СКВ без АФС).

2. Субклинические признаки атеросклероза выявлялись у 25 из 206 (12%) больных, и встречались с одинаковой частотой при АФС (первичном и вторичном) и СКВ без АФС: у 12% и 13% больных, соответственно. Частота факторов риска атеротромбоза во всех группах больных была одинаковой: у 74% больных ПАФС, у 86 % больных СКВ с АФС, у 89% больных с СКВ с аФЛ и у 79% больных с СКВ без аФЛ.

3. Наличие атеросклеротических бляшек у обследованных больных ассоциировалось со старшим возрастом и длительностью СКВ. У пациентов в возрасте 51 год и старше АТБ выявлялись достоверно чаще (38%), чем у больных в возрасте от 41 до 50 лет (20%) и от 31 до 40 лет (10%) (р<0,001).

4. АТБ достоверно чаще выявлялись у больных с факторами риска атеротромбоза (ОР 1,28; 95% ДИ [1,19; 1,39]; р=0,005) и венозного тромбоза (ОР 1,34, 95% ДИ [1,23; 1,46]; р=0,01): с курением (ОР 1,87; 95% ДИ [1,54; 2,28]; р=0,001), артериальной гипертензией (ОР 5,08; 95% ДИ [1,86; 18,25]; р=0,03) и гипертриглицеридемией (ОР 8,06; 95% ДИ [1,02; 63,52]; р=0,02). У больных АФС (первичным и вторичным) с ОНМК частота АТБ была выше (22%), чем у пациентов с АФС без ОНМК (6%) (ОР 2,13 95% ДИ [1,36; 3,34]; р=0,016). Взаимосвязи между типами и комбинациями аФЛ и толщиной КИМ выявлено не было.

5. Уровень вчС-РБ в крови больных был выше, чем в контрольной группе, (р<0,001). У пациентов с СКВ с АФС концентрация вчС-РБ была достоверно выше, чем у больных ПАФС и СКВ без АФС (р<0,001). Повышение вчС-РБ ассоциировалось с наличием факторов риска атеросклероза (ОР=0,51 95%ДИ [0,24; 1,06] р=0,048). Концентрация вчС-РБ коррелировала с уровнями ИЛ 6 (Rs=0,23), ФНОа (Rs=0,28), рФНО-Р1 (Rs=0,24) и ICAM-1 (Rs=0,26) (р<0,05), которые были достоверно выше у больных АФС с СКВ, чем в группе контроля (р<0,05).

6. Среднее значение ICAM-1 у пациентов с венозными тромбозами было выше, по сравнению с таковым у больных с сочетанными, артериальными тромбозами и без тромбозов (р<0,05).

7. Повышение концентрации рФНО-Р1 ассоциировалось с наличием клинических и субклинических признаков атеросклероза (р<0,05), уровень рФНО-Р1 коррелировал со средней величиной КИМ магистральных артерий.

Практические рекомендации

> Высокая частота кардиоваскулярных нарушений при АФС и СКВ требует динамического кардиологического обследования данной категории больных.

> Необходимость своевременного выявления и коррекции модифицируемых факторов риска тромбоза обусловлена их высокой распространенностью, наличием субклинических и клинических проявлений атеросклероза у больных АФС и СКВ. Профилактические мероприятия должны включать отказ от курения, снижение массы тела, коррекцию дислипидемии, артериальной гипертензии, уровня глюкозы крови.

> Определение концентрации вчС-РБ является дополнительным критерием оценки кардиоваскулярного риска у больных АФС и СКВ.

> Определение маркеров воспаления и ICAM-1 может быть косвенным предиктором риска тромботических осложнений у больных АФС и СКВ.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Клинико-иммунологическая оценка высокочувствительного метода определения С-реактивного белка при антифосфолипидном синдроме / E.H. Александрова, A.A. Новиков, Т.М. Решетник, Т.В. Попкова, З.С. Алекберова, Н.В. Середавкина // Научно-практич. Ревматология. -2007. -№1. - С.9-14.

2. Аспергиллез при системной красной волчанке / Т.М. Решетняк, С.Г. Раденска-Лоповок, К.В. Макаров, Н.В. Середавкина // Научно-практическая ревматология. - 2007. - №4. - С.81-88.

3. Risk factors of atherosclerosis and antiphospholipid syndrome / N.V.Seredavkina, T.M.Reshetnyak, E.N.Alexandrova, A.A.Novikov, E.L.Nasonov // Ann. Rheum. Dis.-2007. - Vol. 66 (Suppl II). - P. 481.

4. Pleuropulmonary involvement of systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome/ T.M. Reshetnyak, S.G. Radenska-Lopovok, E.N. Aleksandrova, I.B. Shtivelband, N.V. Seredavkina, E.L. Nasonov // Lupus. The 8th International Congress on SLE.- 2007.-Vol. 16(1).-P.145.

5. Elevated serum neopterin level in APS / E.N. Aleksandrova, A.A. Novikov, T.V. Popkova, T.M. Reshetnyak, N.G. Klioukvina, N.V.Seredavkina, E.L.Nasonov // Ann. Rheum. Dis.-2007. - Vol. 66 (Suppl II). - P. 582.

6. Атеросклеротическое поражение коронарных артерий и цереброваскулярные повреждения у больной системной красной

волчанкой с антифосфолипидным синдромом / Н. В. Середавкина, Т. М. Решетняк, Д. В. Буренчев, JI. В. Кондратьева, Е. Л. Насонов // Научно-практич. Ревматол. — 2008. - № 3. — С. 95-101.

7. Predictors of carotid atherosclerosis in antiphospholipid syndrome / N.V. Seredavkina, T.M. Reshetnyak, E.S. Mach, E.N. Aleksandrova, A.A. Novikov, M.V. Cherkasova, E.L. Nasonov // Ann. Rheum. Dis. -2008. -Vol.67 (Suppl II). - P. 487.

8. Cytokine serum levels in antiphospholipid syndrome / E.N. Alexandrova, A.A. Novikov, T.M. Reshetnyak, T.V. Popkova, N.V. Seredavkina, M.V. Cherkasova, E.L. Nasonov // Ann. Rheum. Dis. -2008. -Vol. 67 (Suppl II).-P. 590.

9. Catastrophic antiphospholipid syndrome (CAPS): clinical and immunological characteristics / T.M. Reshetnyak, S.G. Radenska-Lopovok, E.A. Alexandrova, N.V. Seredavkina, I.B. Shtivelband, A.A. Novikov, L.V. Kondratyeva, E.L. Nassonov // Ann. Rheum. Dis. -2008. -Vol.67 (Suppl II).-P. 486.

Ю.Кардиоваскулярные аспекты антифосфолипидного синдрома / T.M. Решетняк, Н.В. Середавкина, E.JI. Насонов // Клин. Медицина. -2008. - №9.-С. 4-12.

11.МРТ в дифференциальной диагностике антифосфолипидного синдрома и рассеянного склероза/ Д.В. Буренчев, Т.М. Решетняк, О.И. Гусева, А.В. Прохоров, Е.Н. Александрова, Н.В. Середавкина // Мед. Визуализация. - 2008. - №4. - С. 102-107.

12. Субклинические и клинические проявления атеросклероза при антифосфолипидном синдроме / Т.М. Решетняк, Н.В. Середавкина, Э.С. Мач, А.А. Новиков, М.В. Черкасова, Е.Л. Насонов // Терапевтический архив (в печати).

Подписано в печать 26.11.2008 г.

Печать трафаретная

Заказ № 1333 Тираж: 100 экз.

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 И 5230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Оглавление диссертации Середавкина, Наталия Валерьевна :: 2009 :: Москва

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Кардиоваскулярные аспекты антифосфолипидного синдрома

Патология клапанов сердца

Поражение коронарных артерий

Атеросклероз и АФС

1.2. Маркеры воспаления и активации эндотелия при СКВ и АФС

С-реактивный белок при АФС

Значение интерлейкина 6 при АФС и СКВ

Роль ФНОа и растворимых ФНО-рецепторов-1 при АФС

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Общая характеристика обследованных больных

2.2. Оценка традиционных факторов риска атеротромбоза

2.3. Физикальные методы исследования

2.4. Определение суммарного коронарного риска развития кардиоваскулярных заболеваний

2.5. Лабораторные методы исследования

Исследование липидного спектра крови

Определение антифосфолипидных антител

Иммуноферментные методы исследования

Проба Кумбса

2.6. Инструментальные методы исследования

2.7. Статистическая обработка материала

Глава 3. Кардиоваскулярная патология при АФС: результаты собственных исследований

3.1. Кардиоваскулярная патология у обследованных больных

3.2. Субклинические и клинические проявления атеросклероза у обследованных больных

3.2.1. Толщина КИМ в группах обследованных больных

3.2.2. Клинические проявления АФС и толщина КИМ

3.2.3. Факторы риска тромбоза и толщина КИМ

3.2.4. Толщина КИМ и антифосфолипидные антитела

3.3. вчС-РБ при кардиоваскулярной патологии АФС

3.4. Маркеры воспаления и активации эндотелия и кардиоваскулярная патология АФС

Глава 4. Обсуждение

4.1. Кардиоваскулярная патология у обследованных больных

4.2. Субклинические и клинические проявления атеросклероза у обследованных больных

4.3. вчС-РБ при кардиоваскулярной патологии АФС

4.4. Маркеры воспаления и активации эндотелия и кардиоваскулярная патология АФС

Выводы

Введение диссертации по теме "Ревматология", Середавкина, Наталия Валерьевна, автореферат

Актуальность проблемы

Тромбообразование и его профилактика остается одной из главных проблем сосудистой патологии человека. В последние годы активно обсуждается вопрос о причине более раннего и более частого развития атеросклероза и связанных с ним кардиоваскулярных и цереброваскулярных заболеваний при ревматических болезнях, в частности, при системной красной волчанке (СКВ), ревматоидном артрите, системных васкулитах и антифосфолипидном синдроме (АФС). Выделение АФС внесло вклад в понимание роли аутоиммунных процессов в развитии тромбозов при ряде заболеваний.

АФС - системная аутоиммунная патология, характеризующаяся повторными артериальными и/или венозными тромбозами, акушерской патологией. Клинические проявления АФС патогенетически связаны с гиперпродукцией антифосфолипидных антител (аФЛ) и зависят от локализации тромбоза и калибра пораженных сосудов [З.САлекберова, 1996; Е.Л.Насонов, 1989; Т.М.Решетняк, 1999; R.A.Asherson, 1989; G.R.V.Hughes, 1986]. АФС рассматривается не только как одно из наиболее распространенных протромботических состояний, а еще и как естественная модель «перекреста аутоиммунитета и атеросклероза» [Е.Л.Насонов, 1995; Y.Shoenfeld, 1997]. Исследование кардиоваскулярных проявлений АФС представляется особенно важным в связи со схожестью клинических проявлений с атеросклерозом.

Т.М.Решетняк, 1999; С.Г.Раденска-Лоповок, 2001; J.T.Lie et al., 1989]. Общепризнанно, что аФЛ играют свою патологическую роль, распознавая не сами фосфолипиды, а фосфолипид-связывающие белки, наиболее важным среди которых является р2-гликопротеид-1 [Е.Л.Насонов и соавт., 2004; M.Galli et al., 1990].

Согласно современным представлениям, локальное (в атеросклеротической бляшке) и системное воспаление имеет фундаментальное значение в формировании атеросклероза и его осложнений [А.Н.Климов и соавт., 2005; Y.Shoenfeld et al., 2001]. Хотя истинные этиологические факторы атерогенеза до конца не ясны, обсуждается участие различных медиаторов воспаления: С-реактивного белка (С-РБ), фактора некроза опухоли а (ФНОа), растворимого CD40 лиганда, интерлейкина 6 (ИЛ 6) и др. [Е.Л. Насонов и соавт., 2002; P.M.Ridker et al., 2001; A.D.Pradhan et al., 2002]. Небольшое увеличение концентрации С-РБ, определяемого высокочувствительным методом (вчС-РБ), ассоциируется с субклиническим «low grade» воспалением в сосудистой стенке, связанным с атеросклеротическим процессом [Е.Н.Александрова и соавт., 2007; P.M.Ridker et al., 2000].

Охарактеризовать поражение сердечно-сосудистой системы при АФС и изучить роль маркеров воспаления и активации эндотелия в ее развитии. Задачи исследования

Охарактеризовать кардиоваскулярную патологию при АФС,

Исследовать встречаемость субклинических и клинических признаков атеросклероза при АФС и оценить роль традиционных и специфических факторов риска атеротромбоза в их развитии,

Проанализировать значение маркеров воспаления (вчС-РБ, ИЛ 6, ФНОа, растворимого ФНО - рецептора-1 (55 к Да) (рФНО-Р1)), тромбоза (антифосфолипидных антител (аФЛ)) и активации эндотелия (растворимой межклеточной молекулы адгезии 1- ICAM-1) при кардиоваскулярных нарушениях АФС

Научная новизна

Впервые в России на большом количестве больных выделены субклинические признаки атеросклероза и их взаимосвязь с клинико-иммунологическими проявлениями АФС.

Показана ассоциация маркеров воспаления с увеличением толщины КИМ магистральных артерий у больных АФС.

Доказано отсутствие влияния аФЛ на развитие субклинических признаков атеросклероза.

Обнаружено «low grade» воспаление при АФС: достоверное повышение уровня вчС-РБ у больных вторичным АФС по сравнению с его концентрацией у больных первичным АФС и СКВ. Повышение вчС-РБ у больных АФС и СКВ ассоциировалось с субклиническими признаками и факторами риска атеросклероза.

Практическая значимость

Кардиологическое обследование, включающее электрокардиографию (ЭКГ), эхокардиографию, суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, нагрузочные пробы и ультразвуковую сонографию, должно быть обязательным компонентом в обследовании и наблюдении больных ПАФС и СКВ с аФЛ.

Положения, выносимые на защиту

Взаимосвязь между субклиническими признаками атеросклероза и его клиническими проявлениями с другими традиционными и специфическими факторами риска атеротромбоза у больных ПАФС и пациентов с СКВ с/без аФЛ.

Взаимосвязь между уровнем вчС-РБ и кардиоваскулярными проявлениями АФС.

Ассоциация повышенных уровней рФНО-Р1 с субклиническими и клиническими проявлениями атеросклероза и ICAM-1 - с венозным тромбозом у больных с АФС.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 6 - в иностранной печати.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: VI международной конференции «Гемореология и микроциркуляция (от молекулярных мишеней к органным и системным изменениям)», Ярославль, 2007;

EULAR 2007» Congress, Barcelona, Spain, 2007; заседании ревматологической секции Общества терапевтов, Москва, 2008;

EULAR 2008» Congress, Paris, France, 2008.

Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого Совета ГУ Института ревматологии РАМН 30 сентября 2008 года. Внедрение в практику

Основные положения, выводы и рекомендации по ведению больных с СКВ и АФС с наличием кардиоваскулярной патологии используются в практической работе ГУ Института ревматологии РАМН. Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 194 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением используемых материала и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 28 отечественных и 239 зарубежных источников. Приведено 2 клинических примера. Диссертация содержит 41 таблицу и 26 рисунков.

Заключение диссертационного исследования на тему "Маркеры воспаления и кардиоваскулярная патология при антифосфолипидном синдроме"

Практические рекомендации.

1. Высокая частота кардиоваскулярных нарушений при АФС и СКВ требует динамического кардиологического обследования данной категории больных.

2. Необходимость своевременного выявления и коррекции модифицируемых факторов риска тромбоза обусловлена их высокой распространенностью, наличием субклинических и клинических проявлений атеросклероза у больных АФС и СКВ. Профилактические мероприятия должны включать отказ от курения, снижение массы тела, коррекцию дислипидемии, артериальной гипертензии, уровня глюкозы крови.

3. Определение концентрации вчС-РБ является дополнительным критерием оценки кардиоваскулярного риска у больных АФС и СКВ.

4. Определение маркеров воспаления и ICAM-1 может быть косвенным предиктором риска тромботических осложнений у больных АФС и СКВ.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Середавкина, Наталия Валерьевна

1. Насонов E.JI. Антифосфолипидный синдром. — M.: Литера, 2004. 379с.

2. Myakis S., Lockshin M.D., Atsumi Т. et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome// J. Thromb. Haemost. 2006. - Vol. 4. - P. 295-306.

3. Asherson R.A., Tikly M., Staub H. et al. Infective endocarditis, rheumatoid factor, and anticardiolipin antibodies// Ann. Rheum. Dis. 1990. — Vol. 49. -P. 107-108.

4. Yilmaz E., Adalet K., Yilmaz G. et al. Importance of serum anticardiolipin antibody levels in coronary heart disease// Clin. Cardiol. 1994. — Vol. 17. — P. 117-121.

5. Vianna I.L., Khamashta M.A., Ordi-Ros J. et al. Comparision of the primary and secondary antiphospholipid syndrome: a European multicenter study of 114 patients// Am. J. Med. 1994. - Vol. 96. -P. 3-9.

6. Chartash E.K., Lans D.M., Paget S.A. et al. Aortic insuffiency and mitral regurgitation in patients with systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome// Am. J. Med. 1989. - Vol. 86. - P. 407-412.

7. Murphy J.J., Leach L.A. Findings at necroscopy in the heart of a patient with anticardiolipin syndrome// Br. Heart. J. 1989. - Vol. 62. - P. 61-64.

8. Решетняк Т.М., Алекберова З.С., Александрова Е.Н. и др. Клинико-иммунологические аспекты антифосфолипидного синдрома// Вестник РАМН. 2003. - № 7. - С. 31-34.

9. Ziporen L., Golberg N., Arod M. et al. Libman-Sacks endocarditis in the antiphospholipid syndrome: immunopathologic findings inderformed heart valve// Lupus. 1996. -Vol. 5. - P. 196-205.

10. Nesher G., Ilany J., Rosenmsnn D. et al. Valvular dysfunction in antiphospholipid syndrome: prevalence, clinical features, and treatment// Semin. Arthritis Rheum. 1997. - Vol. 27. -P. 27-35.

11. Hojnik M., George J., Ziporen L. et al. Heart valve involvement (Libman-Sacs endocarditis) in the antiphospholipid syndrome// Circulation. — 1996. Vol. 93.-P. 1579-1587.

12. Nihoyannopoulos P., Gomez P., Joshi M. et al. Cardiac abnormalities in systemic lupus erythematosus. Association with raised anticardiolipin antibodies// Circulation. 1990. Vol. 82. - P. 369-375.

13. Khamashta M.A., Cervera R., Asherson R.A. et al. Association of antibodies against phospholipids with heart valve disease in systemic lupus erythematosus//Lancet. 1990. - Vol. 335. - P. 1541-1544.

14. Roldan C.A., Shively B.K., Lau C.C. et al. Systemic lupus erythematosus disease by transesofagealechocardiography and the role of antiphospholipid antibodies// J. Am. Coll. Cardiol. 1992. - Vol. 20. - P. 1127-1134.

15. Gabriel F., Alcini E., Di Prima M.A. et al. Cardiac valve involvement in systemic lupus erythematosus and primary antiphospholipid syndrome: lack of correlation with antiphospholipid antibodies// Int. J. Cardiol. 1995. - Vol. 51. -P. 117-126.

16. Leung W-H., Wong K-L., Lau C-P. et al. Association between antiphospholipid antibodies and cardiac abnormalities in patients with systemic lupus erythematosus// Am. J. Med. 1990. - Vol. 89. - P. 411-419.

17. Cervera R., Font J., Pare С. et al. Cardiac disease in systemic lupus erythematosus: prospective study of 70 patients// Ann. Rheum. Dis. — 1992. -Vol. 51.-P. 156-159.

18. Barbut D., Borer J.S., Gharavi A. et al. Prevalence of anticardiolipin antibody in isolated mitral or aortic regurgitation, or both, and possible relation to cerebral ischemic events// Am. J. Cardiol. 1992. Vol. 70. - P. 901-905.

19. Tenedios F., Erkan D., Lockshin M.D. Cardiac involvement in the antiphospholipid syndrome// Lupus. 2005. - Vol. 14(9). - P. 691-696.

20. Ford S.E., Charrette E.J., Knight J. et al. A possible role for antiphospholipid antibodies in acquired cardiac valve deformity// J. Rheumatol. — 1990. Vol. 17.-P. 1499-1503.

21. Bercun Y., Elami A., Meir K. et al. Increased morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome undergoing valve replacement surgery// J.Thorac. Cardiovasc. Surg. 2004. - Vol. 127 (2). - P. 414-420.

22. Manzi S., Meilahn E.N., Rairie J.E. et al. Age-specific incidence rates of myocardial infarction and angina in women with systemic lupus erythematosus: comparison with the Framingham study// Am. J. Epidemiol. — 1997.-Vol. 145.-P. 408-415.

23. Urowitz M.B., Gladman D.D., Ibanez D. et al. Modification of hypertension and hypercholesterolemia in patients with systemic lupus erythematosus: a quality improvement study// Ann. Rheum. Dis. — 2006. — Vol. 65. — P. 115121.

24. Urowitz M.B., Ibanez D., Gladman D.D. Atherosclerotic vascular events in a single large lupus cohort: prevalence and risk factors// J. Rheumatol. — 2007. — Vol. 34.-P. 70-75.

25. Petri M., Lakatta C., Magder L. et al. Effect of prednisone and hydroxychloroquine on coronary artery disease risk factors in systemic lupus erythematosus: a longitudinal data analysis// Am. J. Med. 1994. - Vol. 96. -P. 254-259.

26. Karrar A., Sequeira W., Block J.A. Coronary artery disease in systemic lupus erythematosus: a review of the literature// Semin. Arthritis. Rheum. 2001. — Vol. 30.-P. 436-443.

27. Drenkard C., Villa A.R., Reyes E. et al. Vasculitis in systemic lupus erythematosus// Lupus. 1997. - Vol. 6. - P. 235- 242.

28. Lazzerini P.E., Capecchi P.L., Selvi E. et al. Hyperhomocysteinemia: a cardiovascular risk factor in autoimmune disease?// Lupus. 2007. — Vol. 16 (11).-P. 852-863.

29. Phadke K.V., Phillips R.A., Clarke D.T. et al. Anticardiolipin antibodies in ischemic heart disease: marker or myth?// Br. Heart. J. 1993. - Vol. 69. - P. 391-394.

30. Sletness K.E., Smith P., Abdelnoor M. et al. Antiphospholipid antibodies after myocardial infarction and their relation to mortality, reinfarction, and non-haemorrhagic stroke// Lancet. 1992. - Vol. 339. - P. 451-453.

31. De Caterina R., d'Ascanio A., Mazzone A. et al. Prevalence of anticardiolipin antibodies in coronary artery disease// Am. J. Cardiol. — 1990. — Vol. 65. — P. 922-923.

32. Bick R.L., Baker W.F.Jr. Anticardiolipin antibodies and thrombosis// Hematol. Oncol. Clin. North. Am. 1992. - Vol. 6. - P. 1287-1299.

33. Munoz-Rodriguez F.J., Font J., Cervera R. et al. Clinical study and follow-up of 100 patients with antiphospholipid syndrome// Semin. Arthritis. Rheum. — 1999.-Vol. 29.-P. 182-190.

34. Krinic-Barrie S.O., O'Connor C.R., Looney S.W. et al. A retrospective review of 61 patients with antiphospholipid syndrome. Analysis of factors influencing recurrent thrombosis// Arch. Intern. Med. 1997. Vol. 157. - P. 2101-2108.

35. Vaarala O., Manttari M., Manninen V. et al. Anticardiolipin antibodies and risk of myocardial infarction in a prospective cohort of middle-aged men// Circulation. 1995. - Vol. 91 (1). - P. 23-27.

36. Diaz M.N., Becker R.C. Anticardiolipin antibodies in patients with unstable angina// Cardiology. 1994. - Vol. 84. - P. 380-384.

37. Farsi A., Domeneghetti M.P., Fedi S. et al. High prevalence of anti-beta2-glycoprotein I antibodies in patients with ischemic heart disease// Autoimmunity. 1999. - Vol. 30. - P. 93-98.

38. Veres K., Lakos G., Kereneyi A. et al. Antiphospholipid antibodies in acute coronary syndrome// Lupus. 2004. - Vol. 13. - P. 423-427.

39. Bick R.L., Ismail Y., Baker W.F. et al. Coagulation abnormalities in patients with precocious coronary artery bypass grafting and precutaneus transcoronary angioplasty// Semin. J. Thromb. Hemost. 1993. - Vol. 19. - P. 411-417.

40. Gavaghan T.P., Krilis S.A., Daggard G.E. et al. Anticardiolipin antibodies and occlusion of coronary bypass grafts// Lancet. 1987. - Vol. 2. — P. 977-978.

41. Ciocca R., Choi J., Graham A. Antiphospholipid antibodies lead to increased risk in cardiovascular surgery// Am. J. Surg. 1995. - Vol. 170. - P. 198-200.

42. Jankowski M., Didek D., Dubiel J.S. et al. Successful coronary stent implantation in a patient with primary antiphospholipid syndrome// Blood. Coagul. Fibrinolysis. 1998. - Vol. 9. - P. 753-756.

43. Asherson R.A., Cervera R. Catastrophic antiphospholipid syndrome// Cur. Rheum. Reports. 2003. - Vol. 5. - P. 395-400.

44. Gertner E., Leatherman J.W. Intracardiac mural thrombosis mimicking myxoma in the antiphospholipid syndrome// J. Rheumatol. — 1992. Vol. 19. -P. 1293-1298.

45. The Antiphospholipid Antibodies in Stroke Study Group. Clinical and laboratory findings in patients with antiphospholipid antibodies and cerebral ischemia// Stroke. 1990. - Vol. 21. - P. 1268-1273.

46. Lockshin M., Tenedios F., Petri M. et al. Cardiac disease in the antiphospholipid syndrome: recommendations for treatment. Committee consensus report// Lupus. 2003. - Vol. 12. - P. 518-523.

47. Насонов E.JI. Проблемы атеротромбоза в ревматологии// Вестник РАМН. -2003.-№7.-С. 6-11.

48. Sailer Т., Vormittag R., Pabinger I. et al. Inflammation in patients with lupus anticoagulant and implications for thrombosis// J. Rheumatol. 2005. - Vol. 32. - P. 462-468.

49. Насонов Е.Л., Панюкова Е.В., Александрова Е.Н. и др. С-реактивный белок — маркер воспаления при атеросклерозе (новые данные)// Кардиология. 2002. - № 42 (7). - С. 53-62.

50. Вао С., Zhang С. Premature atherosclerosis in SLE patients: prevalence and risk factors// Lupus. The 8th International Congress on SLE. 2007. — Vol. 16. -P. 76-77.

51. Angel A., Dixon I.M., Kirshenbaum L.A. et al. Biochemistry of Atherosclerosis. Manitoba, Canada: Springer Science Business Media, 2006. -579 p.

52. Westerweel P. E., Luyten R. K., Koomans H. A. et al. Premature atherosclerotic cardiovascular disease in systemic lupus erythematosus// Arthritis Rheum. 2007. - Vol. 56 (5). - P. 1384-1396.

53. Кондратьева Л.В., Роденска-Лаповок С.Г., Решетняк T.M. и др. Инфаркт миокарда и геморрагический альвеолит при системной красной волчанке// Консилиум. 2007. - № 9 (2). - С. 17-21.

54. Попкова Т.В., Алекберова З.С. Насонов Е.Л. и др. Липид-белковые показатели системы транспорта холестерина крови у больных системной красной волчанкой в зависимости от антифосфолипидного синдрома// Научно-Практич. Ревматол.- 2001. № 5. - С. 12-18.

55. Попкова Т.В., Алекберова З.С., Насонов Е.Л. и др. Факторы риска кардиоваскулярных нарушений и атеросклероза при системной красной волчанке// Научно-Практич. Ревматол. — 2004. № 4. — С. 10-15.

56. Jimenez S., Garcia-Criado М.А., Tassies D. et al. Preclinical vascular disease in systemic lupus erythematosus and primary antiphospholipid syndrome// Rheumatology (Oxford). 2005. - Vol. 44(6). - P. 756-761.

57. Ames. P.R., Margarita. A., Sokoll K.B. et al. Premature atherosclerosis in primary antiphospholipid syndrome: preliminary data// Ann. Rheum. Dis. — 2005. Vol. 64 (2). - P. 315-317.

58. Medina G., Casaos D., Jara L.J. et al. Increased carotid artery intima-media thickness may be associated with stroke in primary antiphospholipid syndrome// Ann. Rheum. Dis. 2003. - Vol. 62 (7). - P. 607-610.

59. Roch В., Kopprasch S., Pietzsch J. et al. Oxidatively modified lipoproteins and their antibodies in patients with antiphospholipid syndrome and systemic lupus erythematosus// Z. Rheumatol. -2004. Vol. 63 (4). - P. 331-337.

60. Der H., Kerekes G., Veres K. et al. Impaired endothelial function and increased carotid intima-media thickness in association with elevated von Willebrand antigen level in primary antiphospholipid syndrome// Lupus. — 2007. Vol. 16 (7). - P. 497-503.

61. Becarevic M., Andrejevic S., Miljic P. et al. Serum lipids and anti-oxidized LDL antibodies in primary antiphospholipid syndrome// Clin. Exp. Rheumatol. 2007. - Vol. 25 (3). - P. 361-366.

62. Margarita A., Batuca J., Scenna G. et al. Subclinical atherosclerosis in primary antiphospholipid syndrome// Ann. N. Y. Acad. Sci. 2007. - Vol. 1108. - P. 475-480.

63. Vlachoyiannopoulos P.G., Kanellopoulos P.G., Ioannidis J.P.A. et al. Atherosclerosis in premenopausal women with antiphospholipid syndrome and systemic lupus erythematosus: a controlled study// Rheumatology. — 2003. — Vol. 42.-P. 645-665.

64. Bilora F., Boccioletti V., Girolami B. et al. Are antiphospholipid antibodies an independent risk factor for atheroslerosis?// Clin. Appl. Thromb. Hemost. — 2002.-Vol. 8.-P. 103-113.

65. Maslowski L., McBane R., Alexewicz P. et al. Antiphospholipid antibodies in thromboangiitis obliterans// Vase. Med. 2002. - Vol. 7. - P. 259-264.

66. Stale M., Poredos P., Peternel P. et al. Endothelial function is impaired in patients with primary antiphospholipid syndrome// Thromb. Res. 2006. -Vol. 118 (4).-P. 455-461.

67. Falaschi F., Ravelli A., Martignoni A. et al. Nephrotic-range proteinuria, the major risk factor for early atherosclerosis in juvenile-onset systemic lupus erythematosus// Arthritis Rheum. 2000. - Vol. 43. - P. 1405-1409.

68. Hanly J. G. Antiphospholipid syndrome: an overview// CMAJ. — 2003. — Vol. 168 (13).-P. 1675-1682.

69. McMahon M., Grossman J., Chen W. et al. Inflammation and the pathogenesis of atherosclerosis in systemic lupus erythematosus// Lupus. — 2006. — Vol. 15. -P. 59-69.

70. Pearson J. D. Normal endothelial cell function// Lupus. 2000. - Vol. 9 (3). -P. 183-188.

71. Warkentin Т.Е., Aird W.C., Rand J.H. Sepsis, HIT and antiphospholipid syndrome. Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2003. - P. 497519.

72. Boor P.J., Yang Y., Gong B. Role of the media in vascular injury: atherosclerosis and dissection// Toxicol. Pathol. 2006. - Vol. 34. - P. 33-38.

73. El-Magadmi M., Bodill H., Ahmad Y. et al. Systemic lupus erythematosus: an independent risk factor for endothelial dysfunctional in women// Circulation. — 2004. Vol. 110 (4). - P. 399-404.

74. Tedgui A. The role of inflammation in atherothrombosis: implications for clinical practice// Vase. Med. 2005. - Vol. 10 (1). - P. 45-53.

75. Esper R.J., Nordaby R.A., Vilarino J.O. Endothelial dysfunction: a comprehensive appraisal// Cardiovasc. Diabetol. 2006. - Vol. 5. - P. 4-22.

76. Cepinskas G., Wilson J.X. Inflammatory response in microvascular endothelium in sepsis: role of oxidants// J. Clin. Biochem. Nutr. — 2008. Vol. 42.-P. 175-184.

77. Meroni P.L. Endothelial cell perturbation by anti-phospholipid antibodies in systemic lupus erythematosus// Lupus. The 8th International Congress on SLE. -2007.-Vol. 16.-P. 17-19.

78. Asherson R. A., Cervera R. Antiphospholipid antibodies and infections// Ann. Rheum. Dis. 2003. - Vol. 62. - P. 388-393.

79. D'Crus D., Hughes G. Antibodies, thrombosis and the endothelium// Br. J. Rheum. 2000. - Vol. 30 (1). - P. 2-4.

80. Pierangeli S.S., Espinola R.G., Liu X. et al. Thrombogenic effects of antiphospholipid antibodies are mediated by intercellular cell adhesion molecule-1, vascular cell adhesion molecule-1, and P-selectin// Circ. Res. -2001. Vol. 88 (2). - P. 245-250.

81. Pierangeli S.S., Harris E.N. Probing antiphospholipid-mediated thrombosis: the interplay between anticardiolipin antibodies and endothelial cells// Lupus. 2003. - Vol. 12 (7). - P. 539-545.

82. Amengual O., Atsumi Т., Khamashta M. A. Tissue factor in antiphospholipid syndrome: shifting the focus from coagulation to endothelium// Rheumatology. -2003.-Vol. 42.-P. 1029-1031.

83. Ferrara D.E., Liu X., Espinola R.G. et al. Inhibition of the thrombogenic and inflammatory properties of antiphospholipid antibodies by fluvastatin in an In Vivo animal model// Arthritis Rheum. 2003. - Vol. 48 (11). - P. 3272-3279.

84. Wallace D.J., Hahn B.H. Pathogenesis of Lupus. In Dubois' Lupus Erythematosus. 7th ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2007. - P. 46 - 408.

85. Belmont H.M., Abramson S.B., Lie J.T. Pathology and pathogenesis of vascular injury in systemic lupus erythematosus. Interaction of inflammatory cells and activaited endothelium// Arthritis Rheum. 1996. - Vol. 39 (1).- P. 9-22.

86. Roubey RA. Mechanisms of autoantibody-mediated thrombosis// Lupus. -1998. Vol. 7 (Suppl 2).- P. 114-119.

87. Meroni P.L., Riboldi P. Pathogenic mechanisms mediating antiphospholipid syndrome// Curr. Opin. Rheumatol. 2001. - Vol. 13 (5). - P. 377-382.

88. Fischetti F., Durigutto P., Pellis V. et al. Thrombus formation induced by antibodies to (32-glycoprotein I is complement dependent and requires a priming factor// Blood. 2005. - Vol. 106. - P. 2340-2346.

89. Shamonki J.M., Salmon J.E., Hyjek E. et al. Excessive complement activation is associated with placental injury in patients with antiphospholipid antibodies// Am. J. Obstet. Gynecol. 2007. - Vol. 196 (2). - P. 167-174.

90. Pierangeli S.S. New targeted therapies for treatment of thrombosis in antiphospholipid syndrome: lessons from In Vitro and In Vivo studies// Lupus. The 8th International Congress on SLE. 2007. - Vol. 16. - P. 19-20.

91. Berman J., Girardi G., Salmon J.E. TNF-a is a critical effector and a target for therapy in antiphospholipid antibody-induced pregnancy loss// J. Immunol. — 2005. Vol. 174. - P. 485-490.

92. Giannakopoulos В., Passam F., Rahgozar S. et al. Current concepts on the pathogenesis of the antiphospholipid syndrome// Blood. 2007. - Vol. 109. -P. 422-430.

93. Chen P.P. The novel autoantigens and prothrombotic mechanisms for antiphospholipid antibodies// Lupus. The 8th International Congress on SLE. -2007.-Vol. 16.-P. 20-22.

94. Tousoulis D., Davies G., Stefanadis C. et al. Inflammatory and thrombotic mechanisms in coronary atherosclerosis// Heart. 2003. — Vol. 89 (9). - P. 993-997.

95. Насонов E.JI. Васкулиты и васкулопатиии. Ярославль: «Верхняя Волга», 1999.-615с.

96. George J., Blank М., Levy Y. et al. Differential effects of anti-(32-glycoprotein I antibodies on endothelial cells and on the manifestations of experimental antiphospholipid syndrome// Circulation. 1998. - Vol. 97. - P. 900-906.

97. Matsuura E., Kobayashi K., Koike T. et al. Oxidized low-density lipoprotein as a risk factor of thrombosis in antiphospholipid syndrome// Lupus. 2003. -Vol. 12.-P. 550-554.

98. Farzaneh-Far A., Roman M.J., Lockshin M.D. et al. Relationship of antiphospholipid antibodies to cardiovascular manifestations of systemic lupus erythematosus// Arthritis Rheum. 2006. - Vol. 54 (12). - P. 3918-3925.

99. Shoenfeld Y., Gerli R., Doria A. et al. Accelerated atherosclerosis in autoimmune rheumatic diseases// Circulation. — 2005. Vol. 112. — P. 33373347.

100. Szekanecz Z., Shoenfeld Y. Lupus and cardiovascular disease: the facts// Lupus. 2006. - Vol. 15.-P. 3-10.

101. Pepys M.B., Baltz M.L. Acute phase proteins with special reference to C-reactive protein and related proteins (pentaxins) and serum amyloid A protein// Adv. Immunol. 1983.-Vol. 34.-P. 141-212.

102. Gabay C., Kushnewr I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation // N. Engl. J. Med. 1999. - Vol. 340. - P. 448-454.

103. Calabro P., Willerson J.T., Yeh E.T. Inflammatory cytokines stimulated C-reactive protein production by human coronary artery smooth muscle cells// Circulation.-2003.-Vol. 108.-P. 1930-1932.

104. Jabs W.J., Logering B.A., Gerke P. et al. The kidney as a second site of human C-reactive protein formation in vivo// Eur. J. Immunol. 2003. — Vol. 33. — P. 152-161.

105. Yasojima K., Schwab C., McGeer E.G. et al. Human neurons generate C-reactive protein and amyloid P: upregulation in Alzheimer's disease// Brain Res. 2000. - Vol. 887. - P. 80-89.

106. Dong Q., Wright J.R. Expression of C-reactive protein by alveolar macrophages//J. Immunol. 1996. - Vol. 156. - P. 4815-4820.

107. Ridker P.M. Clinical application of C-reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention// Circulation. 2003. - Vol. 107. - P. 363369.

108. Насонов E. JL, Панюкова E. H., Александрова E. H. С-реактивный белок — маркер воспаления при атеросклерозе (новые данные)// Кардиология. — 2002. № 7. - С. 53-59.

109. Ridker P.M., Cushman М., Stampfer M.J. et al. Inflammation, aspirin and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men// N. Engl. J. Med. -1997. Vol. 336. - P. 973-979.

110. Ridker P.M., Hennekens C., Buring J.E. et al. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women// N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 342. - P. 836-843.

111. Wang T.J., Nam B.H., Wilson P.W.F. et al. Association of С reactive protein with carotid atherosclerosis in men and women: the Framingham Heart Study// Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2002. - Vol. 22. - P. 1662-1667.

112. Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer M.A. et al. Long-term effects of pravastatin on plasma concentration of C-reactive protein. The Cholesterol And Recurrent Events (CARE) Investigator// Circulation. 1999. - Vol. 100. - P. 230-235.

113. Taylor K.E., van den Berg C.W. Structural and functional comparison of native pentameric, denatured monomeric and biotinylated C-reactive protein// Immunology. 2007. - Vol. 120 (3). - P. 404-411.

114. Oroszla'n M., Herczenik E., Rugonfalvi-Kiss S. et al. Proinflammatory changes in human umbilical cord vein endothelial cells can be induced neither by native nor by modified CRP// Int. Immunol. 2006. - Vol. 18 (6). - P. 871878.

115. Devaraj S., Davis В., Simon S. I. et al. CRP promotes monocyte-endothelial cell adhesion via Fc- receptors in human aortic endothelial cells under static and shear flow conditions// Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. — 2006. Vol. 291.-P. 1170-1176.

116. Jialal I., Devaraj S., Venugopal S.K. C-reactive protein: risk marker or mediator in atherothrombosis?// Hypertens. 2004. - Vol. 44. - P. 6-11.

117. Szalai A.J., Alarcorn G.S., Calvo-Alern J. et al. Systemic lupus erythematosus in a multiethnic US Cohort (LUMINA). XXX: association between C-reactive protein (CRP) gene polymorphisms and vascular events// Rheumatology. — 2005. Vol. 44. - P. 864-868.

118. Александрова A.E., Новиков А.А., Решетник T.M. и др. Клинико-иммунологическая оценка высокочувствительного метода определения С-реактивного белка при антифосфолипидном синдроме// Научно-Практич. Ревматол. 2007. - № 1. - С. 9-15.

119. Pearson Т.А., Mensah G.A., Alexander R.W. et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease-application to clinical and public health practice// Circulation. 2003. - Vol. 107. - P. 499-511.

120. Pepys M.B., Lanham J.G., De Beer F.C. C-reactive protein in SLE// Clin. Reum. Dis. 1982. - Vol. 8. - P. 91-103.

121. Al-Nammari S.S., Gulati V. Patel R. et al. Septic arthritis in haemodialysis patients: a seven-year multi-centre review// J. Orthop. Surg. (Hong Kong). -2008. Vol. 16 (1). - P. 54-57.

122. Hannawi S., Haluska В., Marwick Т.Н. et al. Atherosclerotic disease is increased in recent-onset rheumatoid arthritis: a critical role for inflammation// Arthritis Res. Ther. 2007. - Vol. 9 (6). - P. 116-125.

123. Nakanishi H., Araki N., Kudawara I. et al. Clinical implications of serum C-reactive protein levels in malignant fibrous histiocytoma// Int. J. Cancer. — 2002.-Vol. 99 (2).-P. 167-170.

124. Poredos P., Jezovnik M.K. The role of inflammation in venous thromboembolism and the link between arterial and venous thrombosis// Int. Angiol. 2007. - Vol. 26 (4). -P. 306-311.

125. Lee H.B., Pulido J.S., McCannel C.A. et al. Role of inflammation in retinal vein occlusion// Can. J. Ophthalmol. 2007. - Vol. 42 (1). - P. 131-133.

126. Krieger E., van Der Loo В., Amann-Vesti B. et al. C-reactive protein and red cell aggregation correlate with late venous function after acute deep venous thrombosis// J. Vase. Surg. 2004. - Vol. 40 (4). - P. 644-649.

127. Fox E.A., Kahn S.R. The relationship between inflammation and venous thrombosis. A systematic review of clinical studies// Thromb. Haemost. -2005. Vol. 94 (2) - P. 362-365.

128. Vigushin D.M., Pepys M.B., Hawkins P.N. Metabolic and scintigraphic studies of radioiodinat human C- reactive protein in health and disease// J. Clin. Invest. 1993.-Vol. 91.-P. 1351-1357.

129. Williams R.C.Jr., Harmon M.E., Burlingame R. et al. Studies of serum C-reactive protein in systemic lupus erythematosus// J. Rheumatol. 2005. -Vol. 32.-P. 454-461.

130. Burling F., Ng J., Thein H. et al. Ethnic, clinical and immunological factors in systemic lupus erythematosus and the development of lupus nephritis: results from a multi-ethnic New Zealand cohort// Lupus. 2007. - Vol. 16 (10). - P. 830-837.

131. Barnes E.V., Narain S., Naranjo A. et al. High sensitivity C-reactive protein in systemic lupus erythematosus: relation to disease activity, clinical presentation and implications for cardiovascular risk// Lupus. 2005. - Vol. 14. - P. 576582.

132. Toloza S.M., Uribe A.G., McGwin G. Jr. et al. Systemic lupus erythematosus in a multiethnic US cohort (LUMINA): XXIII. Baseline predictors of vascular events// Arthritis Rheum. 2004. - Vol. 50. - P. 3947-3957.

133. Figueredo M.A., Podrigues A., Ruiz-Yague M. et al. Autoantibodies against C-reactive protein: clinical associations in systemic lupus erythematosus and primary antiphospholipid syndrome// J. Rheumatol. — 2006. — Vol. 33. — P. 1980-1986.

134. Ames P.R., Tommasino C., Brancaccio V. et al. C-Reactive protein in primary antiphospholipid syndrome// J. Rheumatol. 2007. - Vol. 34 (3). - P. 650651.

135. Miesbach W., Gilzinger A., Gokpinar B. et al. Predictive role of hs-C-reactive protein in patients with antiphospholipid syndrome// Immunobiology. 2005. - Vol. 210 (10). - P. 755-760.

136. Twito O., Reshef Т., Ellis M.H. C-reactive protein level as a predictor of transient vs. sustained anticardiolipin antibody positivity// Eur. J.- Haematol. -2006. Vol. 76 (3). - P. 206-209.

137. Kishimoto T. The biology of interleukin-6// Blood. 1989. - Vol. 74. - P. 110.

138. Loppnow H., Werdan K., Buerke M. Invited review: Vascular cells contribute to atherosclerosis by cytokine- and innate-immunity-related inflammatory mechanisms// Innate Immun. 2008. - Vol. 14. - P. 63-87.

139. Rajamannan N., Christman J., Foiles N. et al. Ambient particulate matter accelerates coagulation via an IL-6-dependent pathway// J. Clin. Invest. — 2007. Vol. 117. - P. 2952 - 2961.

140. Ridker P.M., Rifai N., Stampfer M.J. et al. Plasma concentration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men//Circulation.-2000.-Vol. 101.-P. 1767-1772.

141. Cesari M., Penninx B.W., Newman A.B. et al. Inflammatory markers and cardiovascular disease (The health, aging and body composition health ABC. study)// Am. J. Cardiol. 2003. - Vol. 92. - P. 522- 528.

142. Asanuma Y., Chung C.P., Oeser A. et al. Increased concentration of proatherogenic inflammatory cytokines in systemic lupus erythematosus: relationship to cardiovascular risk factors// J. Rheumatol. — 2006. — Vol. 33 (3).-P. 445-447.

143. Sabry A.A, Elbasyouni S.R., Kalil A.M. et al. Markers of inflammation and atherosclerosis in Egyptian patients with systemic lupus erythematosus// Nephrology (Carlton). 2006. - Vol. 11 (4). - P. 329-335.

144. Tassies D., Espinosa G., Munoz-Rodrigues F.J. et al. The 4G/5G polymorphism of the type 1 plasminogen activator inhibitor gene and thrombosis in patients with antiphospholipid syndrome// Arthritis Rheum. — 2000. Vol. 43 (10). - P. 2349-2358.

145. Sodin-Semrl S., Zigon P., Cucnik S. et al. Serum amyloid A in autoimmune thrombosis// Autoimmun. Rev. 2006. - Vol. 6 (1). - P. 21-27.

146. Law W.G., Kong K.O., Chang H.H. et al. Improved control of disease activity in SLE is associated with downregulation of interferon inducible protein-10 (IP10. by statins// Lupus. The 8th International Congress on SLE. 2007. — Vol. 16.-P. 283.

147. Avalos I., Chung C. P., Oeser A. Aspirin therapy and thromboxane biosynthesis in systemic lupus erythematosus// Lupus. — 2007. — Vol. 16 (12). -P. 981-986.

148. Madan M., Bishayi В., Hoge M. et al. Atheroprotective role of interleukin-6 in diet- and/or pathogen-associated atherosclerosis using an ApoE heterozygote murine model// Atherosclerosis. 2008. - Vol. 197 (2). - P. 504-514.

149. Schieffer В., Selle Т., Hilfiker A. et al. Impact of interleukin-6 on plaque development and morphology in experimental atherosclerosis// Circulation. — 2004. Vol. 110. - P. 3493-3500.

150. Girn H.R.S., Orsi N.M., Homer-Vanniasinkam S. An overview of cytokine interactions in atherosclerosis and implications for peripheral arterial disease// Vase. Med. 2007. - Vol. 12. - P. 299-309.

151. Azzawi M., Hasleton P. Tumour necrosis factor alpha and the cardiovascular system: its role in cardiac allograft rejection and heart disease// Cardiovasc. Res.-1999.-Vol. 43.-P. 850-859.

152. Kleemann R, Zadelaar S. and Kooistra T. Cytokines and atherosclerosis: a comprehensive review of studies in mice// Cardiovasc. Res. — 2008. — Vol. 10. -P. 1093-1120.

153. Kapadia S., Dibbs Z., Kurrelmeyer K. et al. The role of cytokines in the failing human heart// Cardiol. Clin. 1998. -Vol. 16. - P. 645-656.

154. Taubman M.B., Fallon J.T., Schecter A.D. et al. Tissue factor in the pathogenesis of atherosclerosis// Thromb. Haemost. 1997. - Vol. 78. - P. 200-204.

155. Haddy N., Sass C., Droesch S. et al. IL-6, TNF-alpha and atherosclerosis risk indicators in a healthy family population: the STANISLAS cohort// Atherosclerosis. 2003. - Vol. 170. - P. 277-283.

156. Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer M. et al. Elevation of tumor necrosis factor-alpha and increased risk of recurrent coronary events after myocardial infarction// Circulation. 2000. - Vol. 101. - P. 2149-2153.

157. Bruunsgaard H., Andersen-Ranberg K., Jeune B. Et al. A high plasma concentration of TNF-alpha is associated with dementia in centenarians// J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 1999. - Vol. 54. - P. M357-364.

158. Elkind M.S., Cheng J., Boden-Albala B. et al. Tumor necrosis factor receptor levels are associated with carotid atherosclerosis// Stroke. 2002. - Vol. 33. — P. 31-37.

159. Manfredi A.A., Rovere P., Galati G. et al. Apoptotic cell clearance in systemic lupus erithemtosus. Opsonization by antiphospholipid antibodies// Arthritis Rheum. 1998. - Vol. 41 (2). - P. 205-214.

160. Бородин А.Г., Баранов А.А., Клюквина Н.Г. и др. Клинико-патогенетическое значение фактора некроза опухоли-альфа1 при системной красной волчанке// Тер. Архив. 2002. - № 74 (5). - С. 32-35.

161. May L-A., Huang Q., Morris D. et al. Relationship of tumour necrosis factora gene polymorphisms and neuropsychiatric lupus// Lupus. 2002. - Vol. 11.-P. 114-118.

162. Wais Т., Fierz W., Stoll. T. et al. Subclinical disease activity in systemic lupus erythematosus: immunoinflammatory markers do not normalize in clinical remission//J. Rheumatol. -2003. Vol. 30 (10). - P. 2133-2139.

163. Кричевская О.А., Клюквина Н.Г., Александрова Е.Н. и др. Клиническое значение растворимых рецепторов фактора некроза опухоли альфа у больных системной красной волчанкой// Клин. Мед. 2004. - № 82 (10). — С. 51-55.

164. Forastiero R.R., Martinuzzo М.Е., De Larranaga G.F. Circulating levels of tissue factor and proinflammatory cytokines in patients with primary antiphospholipid syndrome or leprosy related antiphospholipid antibodies// Lupus.-2005.-Vol. 14.-P. 129-136.

165. Ильина A.E., Клюквина Н.Г., Александрова Е.Н. и др. Растворимые рецепторы а-фактора некроза опухолей: связь с атеросклеротическим поражением сосудов при системной красной волчанке у мужчин// Тер. Архив. 2006. - № 6. - С. 20-24.

166. Sidiropoulos P.I., Karvounaris S.A., Boumpas D.T. Metabolic syndrome in rheumatic diseases: epidemiology, pathophysiology, and clinical implications// Arthritis Res. Ther. 2008. - Vol. 10 (3). - P. 207-216.

167. Echtenacher В., Mannel D. N. Requirement of TNF and TNF receptor type 2 for LPS-induced protection from lethal septic peritonitis// J. Endotox. Res. -2002. Vol. 8 (5). - P. 365-369.

168. Whitton P.S. Inflammation as a causative factor in the aetiology of Parkinson's disease// Br. J. Pharmacol. 2007. - Vol. 150. - P. 963-976.

169. Glen E. Foster, Marc J. Et al. Sleep apnoea & hypertension: physiological bases for a causal relation: intermittent hypoxia and vascular function: implications for obstructive sleep apnoea// Exp. Physiol. — 2007. — Vol. 92. — P. 51-65.

170. Dourado V.Z., Tanni S.E., Vale S.A. et al. Systemic manifestations in chronic obstructive pulmonary disease// J. Bras. Pneumol. 2006.- Vol. 32 (2).- P. 161-171.

171. Milioti N., Bermudez-Fajardo A., Penichet M.L. et al. Antigen-induced ummunomodulation in the pathogenesis of atherosclerosis// Clin. Develop. Immunol.-2008.-Vol. 10.-P. 1155-1170.

172. Munoz L.E., van Bavel C., Franz S. et al. Apoptosis in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus/ Lupus. 2008. - Vol. 17. — P. 371-375.

173. Jacob H. Rand molecular pathogenesis of the antiphospholipid syndrome// Circ. Res. 2002. - Vol. 90. - P. 29-37.

174. Aringer M., Smolen J. S. The role of tumor necrosis factor-alpha in systemic lupus erythematosus// Arthritis Res. Ther. 2008. - Vol. 10. - P. 202-210.

175. Hochberg M.C. Updating the american college of rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus// Arthritis Rheum. 1997. - Vol. 40. - P. 1725.

176. Hughes G.R.V. Thrombosis, abortion, cerebral disease and lupus anticoagulant//BMJ. 1983. -Vol. 187. -P. 1088-1089.

177. Насонова B.A. Системная красная волчанка. — M.: Медицина, 1972. — 248с.

178. Bombardier С., Gladman D.D., Urowitz М.В. et al. Derivation of the SLEDAI (a disease activity index for lupus patients)// Arthritis Rheum. 1992. - Vol. 35.-P. 630-640.

179. Gladman D.D., Ibanez D., Urowitz M.B. Systemic Lupus Erythematosus

180. Disease Activity Index 2000// J. Rheumatol. 2002. - Vol. 29. - P. 288-291.

181. Gladman D.D., Goldsmith C.H., Urowitz M.B. et al. The Systemic Lupus Erythematosus Collaborating Clinics / American College of Rheumatology index for systemic lupus erythematosus international comparison// J. Rheumatol. 2000. - Vol. 27. - P. 373-376.

182. Голубев В.JI., Вейн A.M. Неврологические синдромы: Руководство для врачей. М.: Эйдос Медиа, 2002. - 832 с.

183. Wilson P.W., D'Agostino R.B., Levy D. et al. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories// Circulation. 1998. - Vol. 97. — P. 18371847.

184. World Health Organization. International Society of Hypertension Guidelines for management of hypertension. Guidelines Subcommittee// J. Hypertens. — 1999.-Vol. 17.-P. 151-183.

185. Hulley S., Grady D., Bush T. et al. Randomized trial of Estrogen Plus World Health Organization: Report of WHO Consultation: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complication // Geneva, 1999.

186. Bruce I.N. "Not only.but also": factors that contribute to accelerated atherosclerosis and premature coronary heart disease in systemic lupus erythematosus// Rheumatology. 2005. - Vol. 44. - P. 1492-1502.

187. Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III)// Circulation. 2002. - Vol. 106. - P. 3143.

188. Kannel W.B., Castelli W.P., McNamara M.P. The coronary profile: 12-year follow-up in Framingham Study / J. Occup. Med. 1987. - Vol. 9. - P. 611619.

189. Тихонова Т.Л., Мач Э.С., Широкова И.Е и др. Антифосфолипидный синдром и экзогенные факторы риска тромбозов// Тер. Архив. — 2004. № 76 (И).-С. 71-74.

190. Перова Н.В. Суммарный коронарный риск ИБС и показания к лечению гиперхолестеринемии (применение Европейских рекомендаций к российским условиям)// Кардиология. 1996. — С. 49-53.

191. Александрова Е.Л., Насонов Е.Л., Ковалев В.Ю. Количественный иммуноферментный метод определения антител к кардиолипину в сыворотке крови// Клин. Ревматол. 1995. - № 4. — С. 35-39.

192. Александрова Е.Н., Новиков А.А., Насонов E.JL Высокочувствительный метод определения С-реактивного белка. (Обзор литературы)// Клин. Лаб. Диагностика. 2004. - № 11.-С.16-18.

193. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Стабильная ишемическая болезнь сердца: стратегия и тактика лечения// Рефарм. — Москва, 2003. — С. 7-16.

194. Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертонии//Всероссийское научное общество кардиологов, 2002.

195. Haward G., Sharrett A.R., Heiss G. et al. Carotid artery intima-media thickness distribution in general populations as evaluated by B-mode ultrasound. ARIC Investigators// Stroke. 1993. - Vol. 24. - P. 1297-1304.

196. Kazmierski R., Watala C., Lukasik M. et al. Common carotid artery remodeling studied by sonomorphological criteria// J. Neuroimaging. — 2004. -Vol. 14(3).-P. 258-264

197. Ianuzzi A., Michele M.D., Panico S. et al. Radical-Trapping Activity, Blood Pressure and Carotid Enlargement in women// Hypertension. 2003. - Vol.41. - P. 289-296.

198. Дифференциальная диагностика нервных болезней. Руководство для врачей/ Под ред. Акимова Г.А., Одинака М.М. Спб.: Гиппократ, 2004. -744 с.

199. Bucciarelli S., Espinosa G., Cervera R. et al. Mortality in the catastrophic antiphospholipid syndrome. Causes of death and prognostic factors in a series of 250 patients// Arthritis Rheum. 2006. - Vol. 54 (8). - P. 2568-2576.

200. Cervera R., Piette J.-C., Font J. et al. Antiphospholipid Syndrome. Clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1,000 patients// Arthritis Rheum. 2002. - Vol. 46 (4). - P. 1019-1027.

201. Amigo M.C. The heart and APS// Clin. Rev. Allergy. Immunol. 2007. - Vol. 32 (2).-P. 178-183.

202. Tincani A., Rebaioli С. В., Taglietti M. et al. Heart involvement in systemic lupus erythematosus, anti-phospholipid syndrome and neonatal lupus// Rheumatology. 2006. - Vol. 45. - P. 8-13.

203. Bili A., Moss A. J., Francis C. W. et al. Anticardiolipin antibodies and recurrent coronary events. A prospective study of 1150 patients// Circulation. -2000.-Vol. 102.-P. 1258-1263.

204. Zuckerman E., Toubi E., Shiran A. et al. Anticardiolipin antibodies and acute myocardial infarction in non-systemic lupus erythematosus patients: a controlled prospective study// Am. J. Med. 1996. - Vol. 171. - P. 381-386.

205. Davies J.O., Hunt B.J. Myocardial infarction in young patients without coronary atherosclerosis: assume primary antiphospholipid syndrome until proved otherwise// Int. J. Clin. Pract. 2007. - Vol. 61 (3). - P. 379-384.

206. Korkmaz C., Cansu D. U., Kasifoglu T. Myocardial infarction in young patients (<35 years of age) with systemic lupus erythematosus: a case report and clinical analysis of the literature// Lupus. 2007. - Vol. 16 (4). -P. 289297.

207. Sangle S. R., 'Cruz D. P. Syndrome X (angina pectoris with normal coronary arteries) and myocardial infarction in patients with anti-phospholipid (Hughes) syndrome// Lupus.- 2008. Vol. 17. - P. 83-85.

208. Tanaseanu C., Moldoveanu E., Tanaseanu S. et al. Patients with primary antiphospholipid syndrome and coronary microvascular dysfunction distinct clinical subset// Rom. J. Intern. Med. - 2004. - Vol. 42. - P. 545-556.

209. Turiel M., Muzzupappa S., Gottardi B. et al. Evaluation of cardiac abnormality and embolic sources in primary antiphospholipid syndrome by transesophageal echocardiography// Lupus. 2000. - Vol. 9. - P. 406^112.

210. Erdogan G., Goren M. Т., Diz Kucukkaya R. et al. Assessment of cardiac structure and left atrial appendage functions in primary antiphospholipid syndrome: a transesophageal echocardiographic study// Stroke. 2005. - Vol. 36. - P. 592-596.

211. Karim M.Y., Alba P., Tungekar M.F. et al. Hypertension as the presenting feature of the antiphospholipid syndrome// Lupus. 2002. - Vol. 11. — P. 253 -256.

212. Godfrey Т., Khamashta M.A., Hughes G.R. Antiphospholipid syndrome and renal artery stenosis// QJM. 2000. - Vol. 93. - P. 127-129.

213. Калашникова JI.A. Неврология антифосфолипидного синдрома. M: Медицина, 2003. - 256с.

214. Nochy D., Daugas Е., Droz D. et al. The intrarenal vascular lesions associated with primary anti-phospholipid syndrome// J. Am. Soc. Nephrol. — 1999. -Vol. 10.-P. 507-518.

215. Espinosa G., Cervera R., Font J. et al. The lung in the antiphospholipid syndrome// Ann. Rheum. Dis. 2002. - VI. 61. - P. 195-198.

216. Shoenfeld Y., Harats D., Wick G. eds. Atherosclerosis And Autoimmunity. -Amsterdam Lausanne - New York - Oxford - Shannon - Singapure — Tokyo: ELSEVIER, 2001, 370p.

217. Lorenz M.W., Von Kegler S., Steinmetz H. et al. Carotid intima-media thickening indicates a higher vascular risk across a wide age range: prospective data from the Carotid Atherosclerosis Progression Study (CAPS)// Stroke. -2006.-Vol. 37.-P. 87-92.

218. Jensen-Urstad K., Svenungsson E., de Faire U. et al. Cardiac valvular abnormalities are frequent in systemic lupus erythematosus patients with manifest arterial disease// Lupus. 2002. - Vol. 11. - P. 744-752.

219. Doria A., Shoenfeld Y., Wu R. et al. Risk factors for subclinical atherosclerosis in a prospective cohorts of patients with systemic lupus erythematosus// Ann. Rheum. Dis. 2003. - Vol. 62. - P. 1071-1077.

220. Manzi S., Selzer F., Sutton-Tyrrel K. et al. Prevalence and risk factors of carotid plaque in women with systemic lupus erythematosus// Arthritis Rheum. 1999. - Vol. 42 (1). - P. 51-60.

221. Roman M.J., Salmon J.E., Spobel R. et al. Prevalence and correlates of accellerated atherosclerosis in systemic lupus erythematosus// N. Engl. J. Med. 2003. - Vol. 349. - P. 2399-2406.

222. Boudier S.H.A. Arteriolar and capillary remodelling in hypertension// Drugs. -1999.-Vol. 59.-P. 37—40.

223. Maisch B. Ventricular remodeling// Cardiology. 1996. - Vol. 87 (1). - P. 210.

224. George F., Afek A., Gilburd S. et al. Atherosclerosis in LDL-receptor knockout mice is accelerated by immunization with anticardiolipin antibodies// Lupus. 1997. - Vol. 6. - P. 723-729.

225. George F., Afek A., Gilburd S. et al. Induction of early athrosclerosis in LDL receptor deficient mice immunized with beta2 glycoprotein I// Circulation. — 1998.-Vol. 15.-P. 1108-1115.

226. Gladman D.D., Urowitz M.B. Morbidity in systemic lupus erythematosus// J. Rheumatol. 1987. - Vol. 14 (13). - P. 223-226.

227. Алекберова 3.C., Мач Э.С., Герасимова E.B. Состояние периферических артерий у больных системной красной волчанкой// Клин. Мед. — 2004. -№ 82 (4). С. 46-49.

228. Petri М., Spence D., Hochberg М.С. Coronary artery disease risk factors in the John Hopkins Lupus Cohort: prevalence, recognition by patients, and preventing practices// Medicine. 1992. - Vol. 71. - P. 291-302.

229. Vlachoyiannopoulos P.G., Kanellopoulos P.G., Ioannidis J.P. et al. Atherosclerosis in premenopausal women with antiphospholipid syndrome and systemic lupus erythematosus: a controlled study// Rheumatology. — 2003. — Vol. 42.-P. 645-651.

230. Urowitz M.B., Gladman D.D. How to improve morbidity and mortality in systemic lupus erythematosus// Rheumatology. 2000.- Vol. 39. - P. 238-244.

231. Sherer Y., Shoenfeld Y. Mechanisms of disease: atherosclerosis in autoimmune diseases// Nat. Clin. Pract. Rheumatol. — 2006. — Vol. 2. — P. 1—8.

232. Shoenfeld Y.,Toubi E. Protective autoantibodies: role in homeostasis, clinical importance, and therapeutic potential// Arthritis Rheum. — 2005. Vol. 52 (9). - P. 2599-2606.

233. Veres K., Lakos G., Kerernyi A. et al. Antiphospholipid antibodies in acute coronary syndrome// Lupus. 2004. - Vol. 13. - P. 423-^127.

234. Baron M.A., Khamashta M.A., Hughes G.S. et al. Prevalence of an abnormal ankle-brachial index in patients with primary antiphospholipid syndrome// Ann. Rheum. Dis. 2005. - Vol. 64. - P. 144-146.

235. Karvonen J., Paivansalo M., Kesaniemi Y.A. et al. Immunoglobulin M type of autoantibodies to ox-LDL has an inverse relation to carotid artery atherosclerosis// Circulation. 2003. - Vol. 108. - P. 2107-2112.

236. Shoenfeld Y., Wu R., Dearing L. et al. Are anti-oxidized low-density lipoprotein antibodies pathogenic or protective?// Circulation. 2004. - Vol. 110.-P. 2552-1558.

237. Shamsuzzaman A.S., Winnicki М., Lanfranchi P. et al. Elevated C-reactive protein in patients with obstructive sleep apnea// Circulation. — 2002. Vol. 105.-P. 2462-2464.

238. Клюквина Н.Г., Баранов E.JL, Александрова Е.Н. и др. С-реактивный белок при системной красной волчанке у мужчин: связь с тромботическими осложнениям// Клин. Мед. — 1997. № 8. - С. 24-26.

239. Svenungsson Е., Jensen-Urstad К., Heimbtirger М. et al. Risk factors for cardiovascular disease in systemic lupus erythematosus// Circulation. 2001. -Vol. 104.-P. 1887-1893.

240. Ильина A.E., Клюквина Н.Г., Александрова Е.Н. и соав. Атеросклеротическое поражение сосудов при системной красной волчанке и антифосфолипидном синдроме у мужчин. Научно-практич. Ревматол., 2005, 5,4-10

241. Bobba R., Landolt-Marticorena С., Fortin P.R. Thrombosis and inflammation: a question in need of an answer. J. Rheumatol., 2005, 32 (3), 397-400

242. Becker G. J., Waldburger M., Hughes G. R. et al. Value of C-reactive protein measurement in the investigation of fever in systemic lupus erythematosus. Ann. Rheum. Dis., 1980, 39, 50-52;

243. Morrow W. J., Isenberg D. A., Parry H. F. et al. C-reactive protein in sera from patients with systemic lupus erythematosus. J. Rheumatol., 1981, 8, 599-604

244. Lee S-S., Singh S., Magder L. S. et al. Predictors of high sensitivity C-reactive protein levels in patients with systemic lupus erythematosus. Lupus, 2008, 17, 114-123

245. Sponk P.E., Ter Borg E.J., Kallenberg C.G. Patients with systemic lupus erythematosus and Jaccoud" s arthropaty: a clinical subset with an increased С reactive protein response?// Ann. Rheum. Dis. 1992. - Vol. 52. - P. 358-361.

246. Aringer M., Smolen J.S. Tumour necrosis factor and other proinflammatory cytokines in systemic lupus erythematosus: a rationale for therapeutic intervention// Lupus. 2004. - Vol. 13. - P. 344-347.

247. Gustasfson G. Risk factors for atherosclerosis in SLE// Lupus. The 8th International Congress on SLE. 2007. - Vol. 16. - P. 293.

248. Egerer K., Feist E., Rohr U. et al. Increased serum soluble CD 14, ICAM-1 and E-selectin correlated with disease activity and prognosis in systemic lupus erythematosus// Lupus. 2000. - Vol. 9. - P. 614-621.

249. Sari R.A., Taysi S., Erdem F. et al. Correlation of serum levels of soluble intercellular adhesion molecule-1 with disease activity in systemic lupus erythematosus// Rheumatol. Int. 2002. - Vol. 21 (4). - P. 149-152.

250. Pierangeli S.S., Colden-Stanfield M., Liu X. et al. Antiphospholipid antibodies from antiphospholipid syndrome patients activate endothelial cells in vitro and in vivo// Circulation. 1999. - Vol. 99. - P. 1997-2002.