Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Магнитно-резонансная томография подкоркового поражения головного мозга при болезни Альцгеймера

На правах рукописи

□03055605

БОЖКО Ольга Васильевна

МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНАЯ ТОМОГРАФИЯ ПОДКОРКОВОГО ПОРАЖЕНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА ПРИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

(14.00.19. - Лучевая диагностика, лучевая терапия)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2007

003055605

Работа выполнена в Научном центре психического здоровья РАМН (директор - академик РАМН профессор A.C. Тиганов), Поликлинике ОАО «Газпром» (главный врач - доктор медицинских наук А.П Пулик)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Ахадов Т А • -

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Овчинников В И. доктор медицинских наук Медведев А В.

Ведущее учреждение - ФГУ Институт клинической кардиологии им А JI Мясникова РКНПК, г Москва

Защита диссертации состоится «_»_2007 г в

_часов на заседании диссертационного совета Д 208 081.01 при ФГУ

«Российский научный центр Рентгенорадиологии Росздрава» (117997, г Москва, ул. Профсоюзная, 86)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «РНЦРР Росздрава» (117997, г Москва, ул Профсоюзная, 86)

Автореферат разослан « »_2006 г.

Ученый секретарь диссертационного совета д м н профессор

3 С Цаллагова

Актуальность проблемы

Болезнь Альцгеймера (БА), наиболее частая причина деменции позднего возраста, в последние десятилетия стала одной из наиболее изучаемых проблей в геронтопсихиатрии. Бе медицинская и социальная значимость неуклонно растет. Это связано со «старением» общества, длительным инвалидизирующим течением заболевания, большими экономическими затратами на лечение и уход за больными (Osfbye Т, Crosse Е., 1994, Henke СХ, Burchmore MJ.,1997). Развитие методов нейро визуализации, в том числе магннтпо-резоиапспой томографии (МРТ), активное внедрение их в клиническую практику внесло большой вклад в совершенствование методов диагностики деменции и позволило найти новые подходы к лечению.

С появлением МРТ в проблеме диагностики пациентов с БА открыты новые перспективы. Метод позволяет с высокой степенью достоверности исключить церебральную патологию, обусловленную опухолевыми процессами, посправматическими изменениями, сосудистыми нарушениями, которые также могут приводить к нарушению когнитивных функций. Возможность проводить исследование в амбулаторных условиях, неинвазивносгь и безопасность для пациента позволяет значительно сократить время постановки диагноза и назначить адекватное лечение. В настоящее время в ряде стран МРТ считают обязательным методом исследования при когнитивном снижении (Chui Н., Zhang Q., 1997). У

пациентов с вероятной БА МРТ позволяет оценить степень атрофии, выявить изменения в подкорковых структурах (Frisoni G.B, 2001).

Несмотря на активную разработку проблемы БА, многие вопросы до настоящего времени остаются неясными. Имеются сложности дифференциальной диагностики хронических сосудистых и первичных нейродегенеративных заболеваний головного мозга, в первую очередь БА (Гаврилова С.И, 2003). Кроме того, у пациентов с когнитивными расстройствами возможно наличие как альцгеймеровских, так и сосудистых церебральных изменений. Сосудистые изменения при БА, добавляют свой вклад в деменцию и обуславливают разный ответ на терапию (Kumar V et al, 2000 )

Выявление сосудистых изменений при МРТ у пациентов с БА позволяет предполагать, что она по крайней мере частично может быть вызвана ими Тогда можно говорить, что сосудистые факторы риска могут быть также и факторами риска для болезни Альцгеймера (Barber R. et al, 1999, Erkinjuntti Т. et al., 1987, Lindgren A et al, 1994) Изучению связи между сосудистыми факторами риска и БА посвящены многие исследования (Bennett D A., et al.,1994,. Breteler М М В et al, 1994)

Опубликованные к настоящему времени работы по магнитно-резонансной томографии при БА весьма различны по методологическим подходам. Они отличаются друг от друга различной степенью дифференцировки клинического материала и разной количественной его

представленностью Неоднородность методологических подходов в значительной мере объясняет расхождение фактических данных, полученных разными исследователями. В настоящее время МРТ при различных формах БА (БА с ранним началом, или пресенильный тип, БА с поздним началом, или сенильный тип) представляет интерес, как с точки зрения необходимости совершенствования современных диагностических подходов, так и в плане углубления знаний о морфологических основах этой формы психической патологии позднего возраста. Исходя из этого, изучение корреляции клинических и МРТ данных при различных формах БА представляет собой актуальную задачу современной геронтопсихиатрии, что и определило цель нашего исследования.

Как следует из обзора литературы многие вопросы, - связанные с выявлением подкорковых изменений у пациентов с деменцией при БА, до сих пор не решены. К числу их относятся-

1) Этиология и, патогенез подкорковых изменений у пациентов с БА,

2) Корреляция подкорковых изменений с сосудистыми факторами риска, ,

2) Значимость этих изменений для прогноза дальнейшего ухудшения когнитивного статуса , ,

Цель исследования:

Оценить степень выраженности и топографию прижизненных структурных изменений, выявляемых при МРТ, определить значимость

подкоркового поражения у пациентов с болезнью Альцгеймера.

Задачи исследования:

1. Изучение семиотики изменений в белом веществе и подкорковых ядрах при болезни Альцгеймера. Изучение топографии изменений в белом веществе при различных клинических типах болезни Альцгеймера.

2. Изучение возможных корреляций при различных клинических типах болезни Альцгеймера между данными МРТ и

а) тяжестью деменции;

б) возрастом;

в) сосудистыми факторами риска.

4. Изучение с помощью МРТ морфометрии особенностей

структурных изменений белого вещества при различных клинических

типах болезни Альцгеймера.

Научная новизна работы и практическая значимость. Впервые в отечественной радиологии на репрезентативном материале с применением метода магнитно-резонансной томографии проведено целенаправленное изучение прижизненных структурных изменений в головном мозге больных с различными клиническими формами деменции при БА на разных этапах течения болезненного процесса. МРТ при БА , дает, > дополнительную информацию о характере поражения головного мозга. Визуализация подкорковых изменений позволяет диагностировать, клинически не

проявляющуюся на фоне атрофического процесса сосудистую патологию и вносить коррективы в ход лечения болезни

Положения, выносимые на защиту

1. МРТ является эффективным методом выявления поражений подкорковых структур головного мозга у пациентов с болезнью Альцгеймера.

2. МРТ может быть использована в решении вопросов дифференциальной диагностики при деменции позднего возраста.

3. Описанная MP семиотика при болезни Альцгеймера позволяется скорректировать тактику лечения больных.

4. Данные МРТ подтверждают концепцию гетерогенности болезни Альцгеймера.

Апробация результатов работы в публикации

Основные положения работы докладывались на симпозиуме «Современное состояние исследований, диагностики и терапии нейродегенеративных заболеваний» в г. Москве (ноябрь, 2005 г.), на межклинической конференции в Научном центре психического здоровья в г Москве (июнь 2006 г.).

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ. Внедрение результатов исследования

В настоящее время результаты работы используются в НЦПЗ РАМН, Поликлинике ОАО «Газпром», Поликлинике ЦКБ РАН.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, практических примеров, заключения, выводов и практических рекомендаций Указатель литературы

включает 23 отечественных и 130 зарубежных источников Работа

^ »

иллюстрирована 32 таблицами и 29 рисунками

Содержание работы

Материалы и методы исследования.

В работе проанализированы данные МРТ невыборочной группы пациентов с различными клиническими типами БА, наблюдавшихся в Отделе по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств (руководитель - профессор д м н Гаврилова СИ) Научного центра психического здоровья РАМН за период с 2003 по 2005 гг Критериями включения в группу служили наличие синдрома дертенции, отсутствие в анамнезе признаков других психических заболеваний, онкологических, инфекционных болезней, метаболических нарушений и тяжелой черепно-мозговой травмы. Среди включенных в исследование 104 пациентов у 51 человека была признана болезнь Альцгеймера с ранним началом (пресенильный тип БА по МКБ-10), у 53 - болезнь Альцгеймера с поздним началом (сенильный тип БА по МКБ-10).

Клиническое разграничение БА на раннюю и позднюю формы основывалось на критериях, сформулированных ЭЛ. Штернбергом (1967),

и опиралось, как на данные о возрасте начала заболевания, так и на совокупность клинических признаков, характеризующих особенности его развития и клинических проявлений.

Нозологическое распределение больных с БА в зависимости от возраста и пола представлено в таблице 1.

Таблица 1

Нозологическое распределение больных с БА в зависимости от возраста и пола

Диагноз Число наблюдений Возраст Средний возраст Пол

Мужчины Женщины

Пресенильный тип БА 51 54-73 63,2 ± 4,6 17 34

Сенильный тип БА 53 68-90 76,7 ±4,8 12 41

Всего 104 54-90 69,8 + 4,7 29 75

Пациенты с БА находились на различных этапах развития деменции Распределение пациентов по тяжести деменции в соответствии со шкалой клинической оценки слабоумия - Clinical Dementia Rating (CDR) -представлено в таблицах 2, 3.

Таблица 2

Распределение пациентов с пресенильным типом БА по тяжести деменции в соответствии со шкалой клинической оценки слабоумия (Clinical Dementia Rating - CDR)

Стадия по CDR MMSE Число наблюдений Возраст Средний возраст ,i Пол

Мужчины Женщины

1 20-26 14 55-68 62,7±3,6 9

2 10-19 29 54-73 63,3±5,3 10 ,, 19

3 4-9 8 57-67 62,5+3,74 2 6

Таблица 3

Распределение пациентов с сенильным типом БА по тяжести деменции в соответствии со шкалой клинической оценки слабоумия (Clinical Dementia,,

Rating - CDR).

Стадия MMSE Число Возраст Средний Пол

по CDR наблюдений возраст Мужчины Женщины

1 20-26 22 68-90 78±5,4 3 19

2 10-19 26 70-84 75,7±4,2 7 19

3 0-9 5 71-85 76 ±5,4 2 3

В соответствии с изложенными задачами, в ходе исследования была разработана оптимальная методика исследования больных с нарушениями когнитивных функций Стратегия и тактика строилась с учетом возможности проведения дифференциального диагноза заболеваний нейродегенеративного характера и других церебральных патологий Выбор импульсных последовательностей, проекций, основывался на необходимости сокращения времени исследования без потери качества и информативности порученных изображений Это ■ направление исследования исходило из интересов пациента, поскольку длительная процедура МРТ могла вызвать неадекватную реакцию у дементного больного '

МРТ проводилась в лаборатории интраскопических методов исследования Центра психического здоровья Российской АМН на MP томографе «Образ-1» фирмы «Аз» с напряженностью магнитного поля 0,15Тл и в Филиале №1 поликлиники ОАО «Газпром» на MP томографе

и

«Marconi» фирмы Picker с напряженностью магнитного поля 0,23 Тл Условия проведения исследования следующие: Г " Приёмная катушка - катушка Для головы - квадратурная; 2. Поле исследования - 25-27 см, ,

3 Центрация - в 2-х плоскостях- переносица (пересечение центральной сагиттальной линии и линии, соединяющей центры глаз), Методика исследования-

1 Основные проекции срезов:

а) аксиальная, строилась параллельно линии, соединяющей назальную вырезку и сток синусов Эта линия совпадает с орбито-миотальной линией, принятой за основу при КТ;

б) сагиттальная,

в) фронтальная (или коронарная) - строилась перпендикулярно длинной оси'гйппокампа.

2 Использование импульсных последовательностей зависело от типа томографа и его программного обеспечения Основной набор программ

а) аксиальная проекция — импульсная программа инверсии-восстановления с подавлением сигналов от воды (FLAIR) или мульти-эхо (Т2ВИ + изображения, взвешенные по протонной плотности)

б) сагиттальная проекция - импульсные последовательности градиентного эха (Field Echo - FE) или спинового эха (Spin Echo - SE) с получением Т1-взвешенных изображений (Т1ВИ);

в) фронтальная проекция - импульсные последовательности быстрого спинового эха (Fast Spi Echo - FSE) или SE с получением Т2-взвешенных изображений (Т2ВИ).

Дополнительный набор программа) сагиттальная проекция - импульсные последовательности FSE или SE с получением Т2ВИ;

б) коронарная (фронтальная) проекция - импульсные последовательности FE или SE с получением Т1ВИ

X i.

Время проведения основного пакета программ - 15 минут, дополнительного - 7 минут. При необходимости время исследования сокращалось и проводился только основной пакет программ

Такой протокол был использован нами при исследовании 250 больных с нарушениями когнитивных функций, из них 104 составляли пациенты с БА.

Противопоказанием служили:

а) клаустрофобия;

б) наличие постоянного вживленного кардиостимулятора

Статистический анализ проводился с использованием стандартного пакета Statistica б. Изучение связи параметров осуществлялось с помощью непараметрического коэффициента ранговой корреляции Тау-Кендалла (т). Сравнение групп проводилось с использованием критерия Вилконсона, доверительных интервалов, критерия Х2. Уровень значимости был

определен р=0,05.

Результаты исследования

Анализ полученных данных у 104 пациентов (51 - с пресенильным типом БА, 53 - с сенильным типом БА) показал, что основным МРТ признаком заболевания являлась наружная и внутренняя гидроцефалия, которая выявлялась у всех обследованных пациентов. У 50% больных были обнаружены изменения в подкорковых структурах больших полушарий Эти изменения имели вид изолированных очагов или диффузных зон гиперинтенсивного MP сигнала на Т2ВИ и FLAIR изображениях без признаков объемное воздействие на окружающие структуры. На Т1ВИ указанные изменения имели изоинтенсивный MP сигнал или слабогипоинтенсивный

Анализ МРТ картины в зависимости от формы заболевания показал, что у пациентов с сенильным типом БА подкорковое поражение выявлялось вдвое чаще, чем у пациентов с пресенильным типом (64,2%, 35,3 % соответственно) При этом топография изменений у пациентов той и другой группы была одинакова* наиболее часто выявлялось поражение перивентрикулярного белого вещества (Рис 1) В лобных долях чаще определялись изменения в глубоком белом веществе, чем в перивентрикулярном. Поражение белого вещества затылочных долей и подкорковых ядер выявлялось значительно реже Для затылочных долей

более были характерны изменения в перивентрикулхрном белом веществе. Поражение белого вещества височных долей у наших пациентов выявлено не было.

Сравнительный анализ частоты поражения подкорковых структур у пациентов с пресенильным и с сенильным типами БА

I

--—---

50 У 43........"

^^ [3 Кол-во пациентов.

i 40 36 ■■ —- с пресенильным

2Q шш Н типом БА

30- _ ■ ■ -......25

20 ; 1 Ш ~Ж 15 " :Я

in 7 ^В '3 ^Л г—г^Н 88 _jm с ®Коп-ао пациентов

! „ it жЛ J я ^ ж :

ПВБВ ; ГБ8 ПВБВ ГБ0 ; ПВБВ ГБВ Лобные доли ' Теменные доли ■ Затылочные до пи ПЯ

Рис. 1. Сравнительный анализ частоты поражения подкорковых структур у пациентов с пресенильным и с сенилышм типами БА.

Выявленные нами различия частоты подкоркового поражения у мужчин и женщин оказались не достоверны.

При корреляционном анализе данных МРТ и клинических характеристик, возраста пациентов, проведенном в каждой из групп, были получены разные результаты. У пациентов с пресенильным типом БА была выявлена значимая корреляция между выраженностью подкоркового поражения и возрастом пациентов (т=0,21, р=0,032). В группе пациентов с сенильным типом БА такой связи выявлено не было. Значимая корреляция между наличием кардиальной патологии и выраженностью подкорковых

изменений также присутствовала только у пациентов с пресенильным типом БА (т=0,35, р=0,0003) Зависимости между наличием артериальной гипертензии и подкорковым поражением не было выявлено ни в той, ни в другой группе. Тяжесть деменции коррелировала с выраженностью

гидроцефалии (т=0,29, р=0,002 для пресенильной БА, (т=0,48, р=0,0002 - для

< (

сенильной БА), и не коррелировала с выраженностью подкорковых изменений в обеих группах. Однако после выделения в отдельную группу пациентов с сенильным типом БА, у которых при МРТ выявлено многоочаговое поражение подкорковых структур, была получена значимая корреляция между степенью поражения и тяжестью деменции (т=0,37, р=0,03), тогда как в этой же группе отсутствовала связь между тяжестью деменции и степенью гидроцефалии.

Проведен анализ значения времени релаксации Т2 у тех больных, у которых при МРТ не выявлено подкоркового поражения или имелись единичные очаговые изменения В анализ было включено 62 пациента. Из них 37 составляли больные с пресенильным типом Б А, 25 - с сенильным типом БА. Измерения проводились в белом веществе лобных долей, средней трети семиовальных центров и таламусе При корреляционном

> ' r I I ' it 1.

анализе связи между возрастом пациентов и значением времени релаксации

j ! i t , ( / Т2 были получены разные результаты для каждой из групп пациентов

Значимая корреляция между возрастом и величиной времени Т2 релаксации

для лобных долей и таламуса была получена только у пациентов с

сенильным типом БА (р=0,006). У пациентов с пресенильным типом/< БА значимая корреляция определена при анализе связи между тяжестью деменции и значением времени Т2 релаксации для белого вещества лобных долей с обеих сторон и семиовального центра слева (р=0,006) У пациентов с сенильным типом БА такой связи выявлено не было

Выводы:

1. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что у пациентов, полностью соответствовавших клиническим критериям диагностики БА, имела место неоднородная MP картина, различавшаяся не только по выраженности наружной и внутренней гидроцефалии, свидетельствовавшей о наличии атрофии головного мозга, но и по степени поражения подкорковых структур

2. У 50% пациентов с БА при МРТ выявлены изменения в белом веществе и подкорковых ядрах, очагового или диффузного характера Эти изменения вдвое чаще выявлялись у пациентов с сенильным типом БА - в 32,7% наблюдений, и у 17,3% пациентов с пресенильным типом БА Подкорковое поражение встречалось одинаково часто у мужчин и женщин, как при ранней, так и поздней БА

3. Топография подкоркового поражения при различных клинических типах течения БА одинакова Изменения в подкорковых структурах чаще всего выявлялись в теменных долях, несколько реже - в лобных долях Поражение затылочных долей и подкорковых ядер

встречалось одинаково редко. В теменных и затылочных долях преобладали диффузные изменения перивентрикулярного белого вещества, в лобных -очаговое поражение глубокого белого вещества. Изменений в белом веществе височных долей не было выявлено.

4. Значимая корреляция установлена между

а) выраженностью гидроцефалии и тяжестью деменции независимо от клинического типа Б А,

б) тяжестью деменции и выраженностью подкоркового поражения только у небольшой части пациентов с сенильным типом БА, у которых при МРТ выявлялось многоочаговое поражение подкорковых структур,

в) возрастом и выраженностью подкоркового поражения только у пациентов с пресенильным типом БА;

г) наличием кардиальной патологии и выраженностью подкоркового поражения только у пациентов с пресенильным типом БА.

5. Не установлена связь между артериальной гипертензией и подкорковым поражением как при пресенильном, так при сенильном типе БА.

6. У пациентов с отсутствием очагового поражения при МРТ измерения времени Т2 релаксации обнаружили повышение его значения.

а) в таламусе и белом веществе лобных долей у пациентов с сенильным типом БА;

б) в белом веществе лобных долей у пациентов с пресенильным

типом БА на более продвинутых стадиях развития деменции.

'о

Практические рекомендации

1. Всем пациентам с нарушениями памяти показано МРТ исследование головного мозга.

2. Проведение исследования по предложенному нами протоколу позволяет получить наиболее полную информацию о состоянии структур головного мозга.

3. Использование разработанной системы параметризации МР изображений позволяет более объективно оценивать выявленные изменения н использовать полученные оценки в ходе динамического наблюдения.

4. Выявление подкоркового поражения у пациентов с подозрением на БА не является поводом для исключения данного заболевания, однако должно наделить лечащего врача на более детальный сбор анамнеза, проведение дополнительных исследований.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Божко О-В., Савватеева Н.Ю., Ахадов ТА. Магнитно-резонансная томография в выявлении причин деменции // Медицинская визуализация. -2005.- №2.- С. 18-20.

2. Божко ОЗ., Ахадов ТЛ, Гаврилова СИ и др. Клинико-МРТ-корреляции при болезни Альцгеймера с поздним началом // Медицинская визуализация. - 2005. - №6. - С. 44-46.

3. Божко О .В., Савватеева ШО., Гаврилова СЛ. н др. Клинико-МРТ

сопоставление при болезни Альцгеймера // Материалы симпозиума «Современное состояние исследований, диагностики и терапии нейродегенеративныхзаболеваний» -Москва,2005 -С 125.

4 Божко О В , Буковская Ю.В., Халатов В С. Возможности магнитно-резонансной томографии в диагностике очаговых поражений при болезни Альцгеймера // Материалы научно-практической конференции, посвященной 10-летию медицинского учреждения «Поликлиника ОАО Газпром» «Актуальные вопросы становления и развития медицинской помощи в ведомственных лечебных учреждениях» - Москва, 2005, -С 397-398.

5 Божко О.В., Ахадов ТА Измерение Т2-релаксации при МРТ в белом веществе у пациентов с деменцией альгеймеровского типа и синдромом «мягкого» когнитивного снижения // Материалы III региональной конференции «Достижения современной лучевой диагностики в клинической практике» - Томск, 2004 - С 12-13

6 Божко О В, Ахадов Т А Методы нейровизуализации в диагностике болезни Альцгеймера (обзор литературы) // Медицинская визуализация.-2006 -№1 -С.39-44

7 Божко О В, Судаков С.А, Мясоедов С Н Применение кластерного анализа для оценки значимости МРТ показателей при решении дифференциально-диагностических задач у больных с деменцией // Психиатрия -2006 -№3 -С55-60.

Подписано в печать 18 12.2006 Формат 60»84 1/16 Уел леч л 1,0

Тираж 100 экз Заказ № 470 Московский физико-технический институт НИЧМФТИ

141700, Московская область Долгопрудный, Институтский пер , 9

Актуальность проблемы

Проблема деменцнн позднею возраста а последние десятилетия стала объектом пристального внимания как служб здравоохранения, так н представителей различных областей медицины Медицинская и социальная значимость проблемы деменцнн неуклонно растет. Это связано со «старением» общества, длительным инвалиднзнруюшим течением заболевания» большими экономическими затратами на лечение н уход за больными. Существенное расширение технических возможностей прижизненного изучения структур и функций головного мозга больных, внедрение в клиническую практику методов нейроннтроскопии, в частности мапзнтио-резонансной томографии (МРТ), внесло большой вклад в совершенствование методов диагностики деменцнй позднего возраста н тем самым способствовало разработке новых подходов к лечению.

Накопленный к настоящему времени большой клинический и радиологический материал требует всестороннего анализа Несмотря на активную разработку проблемы деменцнй, многие вопросы до настоящего времени остаются неясными Имеются сложности дифференциальной диагностики хронических сосудистых и дегенеративных заболеваний головного мозга, в первую очередь болезни Альцгеймера Кроме того, у пациентов с когнитивными расстройствами возможно присутствие как альцгеймеровских, так и сосудистых церебральных изменений- Сосудистые ti„fr s изменения при болезни Альцгеймера добавляют свои витал в дсмсниню и обуславливают разный ответ на терапию [106],

Выявление сосудистых изменений при МРТ у пациентов с болезнью Альцгеймера позволяет предполагать их участие в патогенезе этого заболевания. В этом случае, по-видимому, сосудистое факторы риска являются также и факторами риска для болезни Альигеймсра |2Й, 64, 11 Of. Изучению связи между сосудистыми факторами рнска и болезнью Альцгеймсра посвящены многие исследования.

В настоящее время данные МРТ при демснинн представляют интерес как с точки зрения необходимости совершенствования современных диагностических подходов в оценке разных видов деменцнй и их систематики, так и в плане углубления знаний о морфологических основах этих форм психической патологии позднего возраста. Проведенные к настоящему времени МРТ исследования при болезни Альцгеймсра различны по методологическим подходам. Они отличаются друг от друга как степенью днфферендировки клинического материала, так и количественной его представленностью. Неоднородность применявшихся разными исследователями методических подходов в значительной мере объясняет расхождение фактических данных, полученных разными исследователями. Исходя из этого, изучение корреляции данных МРТ при различных клинических формах болезни Альцгеймера представляет собой актуальную задачу современной геронтопенхнатрни, что и определило цели настоящего исследования.

Цель исследовании: Определение роли магнитно-резонансной томографии в оценке диагностической и патогенетической значимости изменений в белом веществе и подкорковых ядрах у пациентов с различными клиническими формами деменцни, обусловленной болезнью Дльцгеймера. Задачи исследования:

1. Изучение семиотики изменений 8 белом веществе и подкорковых ядрах при болезни Альцгеймера.

2. Изучение топографии изменений в белом веществе при различных клинических типах болезни Альцтеймера.

3. Изучение возможных корреляций при различных клинических типах болезни Альцгеймера между данными МРТ и а) тяжестью деменцни; б) возрастом; в) сосудистыми факторами риска.

4. Изучение с помощью МРТ морфометрии особенностей структурных изменений белого вещества при различных клинических типах болезни Альцгеймера.

Научная новизна работы* Впервые в отечественной радиологии на репрезентативном материале с применением метода магнитно-резонансной томографии проведено целенаправленное изучение прижизненных структурных изменений в головном мозге больных с различными клиническими типами деменции при болезни Альцгеймера на разных этапах течения болезненного процесса

Глава К СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОСТИКИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА обзор литературы) I. 1* )|1идп11[о.|п[11я, классификация, факторы риска болезни Альигеймсра у лиц пожилого и старческого возраста.

Одной ит наиболее значимых задач современной героктопенхиатрнн является изучение проблем деменцни. Увеличение численности пожилого населения и изменение его возрастного состава привели к росту числа пожилых людей, страдающих нарушением когнитивных функций и демекцией. По общему мнению исследователей наиболее частая причина слабоумия среди лиц старше 65 лет - болезнь Альцгеймера (БА). В 2000 г, во всем мире по приблизительным данным было 12 млн, больных с болезнью Альцгсймера [4]. В России но ориентировочным данным, основанным на экстраполяции поло-возрастных показателей, установленных для московской популяции, БА страдает около 1,4 млн. человек [5]- В США Б А занимает четвертое место среди причин смерти. По различным оценкам, на медицинские и различные виды социального обслуживания начнетов с БА в США затрачивается ежегодно от 40 до 78 млн. долларов (791. Близкие показатели экономических затрат на этих пациентов приводятся и канадскими исследователями [119],

По данным С. И. Гавриловой и соав, (1995) распространенность БА для московского населения в возрасте 60 лет и старше равна 4.4%. Среди всех заболевших 2,1% страдали умеренной и тяжелой демениней. Установлено, что частота деменцин возрастает по мере старения от 2% в возрасте 60 лет до 20% в возрасте 80 лет [] 49]. Среди лиц старше 65 лет примерно у 9% имеется легкая или умеренная деменцня, у 5% - тяжелая деменцня [ 150], Показатели распространенности БА среди женщин существенно выше, чем среди мужнин того же возраста.

В Международной классификации болезней (0-го пересмотра (МКБ-10) при БЛ выделены следующие типы;

1) Деменцня при болезни Альцгеймера с ранним началом (или болезнь Альцгеймера, тип 2; пресенильная деменцня альцгеймеровского типа).

2) Демениия при болезни Альцгеймера с поздним началом (или болезнь Альцгеймера, тип I; сеинльная деменцня альцгеймеровского типа), где имеется клинически установленное время начала заболевания после 65 лет или обычно после 75, илн позже,

3) Деменцня при болезни Альцгеймера, атипичная или смешанного типа Сюда должны быть включены деменцин, которые не подходят к описанию н диагностическим указаниям для пресенильной и сенильной БА, а также смешанные формы Б А и сосудистой деменцин.

Факторами риска болезни Альцгеймера считают следующие: возраст, наличие в семье секунларных случаев болезни Альцгеймера или других демсниий позднего возраста, АроЕ4(+) генотип- Как вероятные факторы риска рассматриваются черепно-мозговая травма, заболевания щитовидной железы в анамнезе, поздний возраст матери при родах и низкий уровень образования [5].

Ь 2. Отология н патоген» болезни Альцгеймера.

Этшогня большинства случаев Б А неизвестна По мнению С. И. Гавриловен (1999) нозологическая рубрика «болезнь Альцгеймера» объединяет дологически различные формы леменинн. которые развиваются по общим патогенетическим механизмам, имеют сходные клинические проявления.

БА включает несколько генетически гетерогенных форм Ген амилоидного предшественника (Р-АРР) расположенный на 21-й хромосоме, геИ'Пресеннлнн-1 (Р5М-1) - на 14-й хромосоме» пресенилин-2 (Р5М-2) - на 1-й хромосоме ответственны за развитие довольно редкой пресеннльной формы заболевания. Единственным маркером для большинства случаев сенильной формы Б А является с аллель аполнпопротекна, локализованного на хромосоме 19. Результаты генетических исследований показали, что е4 аллель чаше встречается у пациентов с БА, тогда как е2 аллель может играть роль защитного фактора [51].

В основе БА лежит первичный нейродегенератнвный процесс, который приводит к гибели нейронов коры головного мозга. Специфическими нейроггатологнчеекнмн маркерами Б А являются сенилыше апн амилоидные бляшки (отложения {^амилоида в виде агрегированных скоплений), а также нейрофнбрнллярные клубки в клетках коры, состоящие из парных спиралевидных нитей аномального тау-протенна. По данным Н. и Е. Вгаак (1999) постепенное незаметное нарастание клинических симптомов БА происходит параллельно с увеличением зон поражения. Патологический процесс раепространснястся от энторинальной коры н гмплокампа до иеокортекса. По результатам их исследований образование нейрофибриллярных клубков в энторинальной коре и гнппокампе происходит на ггрсклнннчсских стадиях заболевания. Первые сим гномы заболевания становятся очевидными при распространении процесса на подкорковых ядер, в частности базальные ядра Мейнерта» являющиеся частью ходкнэргической системы. Дальнейшее вовлечение в процесс коры больших полушарий, сначала ассоциативных зон., а затем и первичных анализаторов, в том чнеле первичных сенсорных зон мозга, соответствуют стадиям продвинутой демекцин.

В настоящее время все больше внимания уделяется сосудистым изменениям нрн болезни Альцгеймера. По мнению Д. N. Ка1апа (1996,2002) нейропатологня болезни Альцгеймера включает больше, чем амилоидные бляшки и нейрофнбриллярные клубки (танглы). Треть пациентов с болезнью Альцгеймера имеет значительную цереброваскулярную патологию, обусловленную поражением мелких сосудов. При болезни Альцгеймера часто встречаются церебральная амилоидная аигиопатия> мнкроваскуляриая дегенерация, гиалиновый фиброз артернол и мелких сосудов [41, 96]. Эти изменения могут сопровождаться псриваскулярной дснерваиией, Амилоид бэта протеин может вызвать дегенерацию церебральных капилляров, образующих гсмато-знцефалический барьер. Длительная артериальная гкпергекзия, фибрилляция желудочков, коронарная и каротидная болеэни* диабет могут по-своему нарушать мозговой кровоток. Таким образом, устойчивая гипоперфузня влияет на стареющий мозг, приводя к необратимым изменениям,

ВЫВОДЫ:

1. Результаты проведенного исследования свидетельствуют, что у пациентов, полностью соответствующих клиническим критериям диагностики БА, имеет место неоднородная МР картина, различающаяся не только по выраженности наружной н внутренней гидроцефалии, свидегельствововавшей о панн чин атрофии головного мозга, но и по степени поражения подкорковых структур.

2, У 50% пациентов с болезнью Альигеймера при МРТ выявлены изменения в белом веществе и подкорковых ядрах, очагового или диффузного характера. Эти изменения вдвое чаще выявлялись у пациентов с сеиильным типом БА - в 32,7% наблюдений, и у 17,3% пациентов с лресеннльным типом БА, Подкорковое поражение встречалось одинаково часто у мужчин и женщин, как при ранней, так и поздней БА.

Топография подкоркового поражения при различных клинических типах течения болезни Альцгеймсра одинакова. Изменения в подкорковых структурах чаще всего выявлялись в теменных долях, несколько реже - в лобных долях. Поражение затылочных долей и подкорковых ядер встречалось одинаково редко. В теменных и затылочных долях преобладали диффузные изменения пернвентрнкулярного белого вещества, в лобных - очаговое поражение глубокого белого вещества. Изменений в белом веществе височных долей не было выявлено,

4. Значимая корреляция установлена между: а) выраженностью гидроцефалии и тяжестью леменцин независимо от клинического тина болезни Альцгеймера; б) тяжестью деменцнн и выраженностью подкоркового поражения только у небольшой части пациентов с ссннльным типом болезни Альцгеймера, у которых при МРТ выявляюсь многоочаговое поражение подкорковых структур; в) возрастом и выраженностью подкоркового поражения только у пациентов с пресенильным типом болезни Альцгеймера; г) наличием кардиальной патологии и выраженностью подкоркового поражения только у пациентов с пресенильным типом БА.

5. Не установлена связь между артериальной гипертензней и подкорковым поражением как при пресенильном, так при сен иль ном типе БА.

6. У пациентов с отсутствием очагового поражения при МРТ измерения времени Т2 релаксации обнаружили повышение его значения а) в таламусе и белом веществе лобных долей у пациентов с сеннльным типом БА; б) в белом веществе лобных долей у пациентов с пресенильным типом БА на более продвинутых стадиях развития демеицнн.

П РАКТИЧ ЕСКИ Е РЁКОМ ЕНДАЦИ И

I Всем пациентам с нарушениями памяти покатано МРТ исследование головного мозга.

2, Проведение исследования по предложенному нами протоколу позволяет получить наиболее полную информацию о состоянии структур головного мозга.

Использование разработанной системы параметризации МР изображений позволяет более объективно оценивать выявленные изменения и использовать полученные оценки в ходе динамического наблюдения.

4, Выявление подкоркового поражения у пациентов с подозрением на Б А не является поводом для исключения данного заболевания, однако должно нацелить лечащего врача на более детальный сбор анамнеза, проведение дополнительных исследований,

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На основании клннико'нсйрорадиологического исследования невыборочной когорты пациентов, состоящей из 104 человек, с клиническим диагнозом «болезнь Альцгеймера» установлено, что МРТ картина исследованных пациентов характеризовалась наружной и внутренней сообщающейся гидроцефалией и изменениями в белом веществе н подкорковых ядрах (необязательный признак). Если клиническая значимость выявляемой гидроцефалии не вызывает существенных разногласий, то значимость подкоркового поражения не ясна. Вопрос о том, яаллегся ли поражение подкорковых структур проявлением тех патологических процессов, которые ответственны за развитие основного заболевания, нлн это независимая патология, обусловленная сопутствующим сердечнососудистым заболеванием, нлн же является одним из проявлений фактора старения мозга, служит предметом обсуждения в современной литературе [120]. Остается не ясным, следует ли вносить коррекцию в проводимую лекарственную терапию, если при МРТ у пациентов с болезнью Альцгеймера выявлено подкорковое поражение, или следует считать этот фактор клинически не значимым на фоне основного тяжелого патологического процесса, приводящего к гибели корковых нейронов и утрате синапсов [95].

Исходя нз результатов проведенных к настоящему времени исследований [25, 26, 29, 31], мы полагали, что необходим дифференцированный подход к анализу МРТ картины пациентов с БА в зависимости от клинической формы заболевания, т.е. при Б А с ранним началом (пресенильный ran БА) и при БА с поздним началом (сеннльный тип заболевания). Как уже указывалось ранее, эти две формы болезни при общей схожести клинической картины имеют существенные различия в особенностях течения н проявлениях болезни, что, по нашим предположениям, могло найти отражение в картине МРТ. До настоящего времен н специальные МРТ исследования пациентов с Б А при различных типах заболевания проводились редко, а данные о сопоставление их результатов отсутствуют [13, N2,136],

Алгоритм проведения МРТ включал обязательное получение Т1ВИ в импульсных последовательностях SE, GE, а также Т2ВИ в импульсных последовательностях TSE или ME, Использование вышеприведенных протоколов является общепринятой практикой при исследовании головного мозга, Мы расширили стандартный набор протоколов исследования головного мозга, введя дополнительно получение аксиальных изображений в импульсной последовательности IR в модификации FLAIR, которая позволяет получать Т2ВИ с подавлением сигнала от воды, благодаря чему улучшилась визуализация тех изменений, которые расположены на границе с ликвором- Многие очаги, не выявляемые на Т2ВИ, хорошо визуализируется на FLATR изображениях- Однако при всех достоинствах FLAIR изображений, для них характерна недостаточная визуализация мелких ликворньЕХ кист, тогда как на ТШИ и Т2ВИ такие изменения выявляются достаточно четко. Кроме того, мы добавили Т2ВИ в сагиттальной н фронтальной плоскостях, которые позволили получить более детальную картину перивентрикулярньгх очагов. Зачастую на аксиальных изображениях пернвентрикуляриые изменения имели вид диффузных зон, тогда как на сагиттальных изображениях они визуализировались как изолированные очаги.

Мы ограничили исследование анализом изменения в белом веществе больших полушарий и подкорковых ядрах. Выявленные при MPT изменения имели вид изолированных очагов или диффузных зон гиперинтенеивного МР сигнала на Т2ВИ, FLAÍR изображениях. На TIBH они были изоинтексивны окружающей тхани или умеренно гнноннтенснвны. Очаги, гипомнтенсивные на Т1ВИ и гипсрннтснснвныс на Т2ВИ, аналогичные лнквору по МР сигналу, то есть кисты, в изученной когорте пациентов не были выявлены.

При анализе данных МРТ, полученных при исследовании 104 пациентов с БД, в том числе 51 пациента с пресенильным типом БЛ и 53 -сеинльным типом Б А, подкорковое поражение было выявлено у 52 naunejrroB (50%),

Выполненные ранее исследования установили увеличение частоты подкоркового поражения у больных с Б А с возрастом [14, 25, 26, 33, 35, 45, 82,99, ПО, 139],

Для подтверждения или опровержения этого факта был проведен корреляционный анализ между возрастом пациентов и выраженностью подкоркового поражения как раздельно по группам пациентов с пресенильным н сеинльным типом БА, так и между данными группами. ш

Из всех пациентов с поражением подкорковых структур на долю больных с пресеннльным типом БД приходилось 17,3 % н 32,7% - с сснильным типом БА. Таким образом, у пациентов более поздней возрастной группы подкорковые изменения при МРТ выявлялись вдвое чаще. Этот факт объясняет большой разброс приводимых в литературе значений частоты подкорковых изменений, от 30 до 80%, поскольку возрастной состав групп исследуемых пациентов в упомянутых исследованиях был различен. Помимо этого, в настостящем исследовании выявлена значимая корреляция с возрастом у пациентов с пресенильным типом БА. В группе пациентов с сеиильным типом БА такой зависимости установлено не было.

Хотя в ряде исследований указывалось, что подкорковое поражение чаше выявляется у женщин по сравнению с мужчинами [26, 46, 123], выявленные нами различия частоты подкоркового поражения у мужчин и женщин в группах пациентов как с сеиильным, так и пресенильным типом БА. оказались ие достоверны.

Несмотря на различия в частоте поражения подкорковых структур у пациентов с сеиильным и пресен ильным типом Б А, топика этих изменений оказалась одинаковой, Чаше всего выявлялось очаговое или диффузное поражение перивентрикулярного белого вещества теменных долей. В лобных долях, в основном, выявлялись изменения очагового характера, причем чаше в глубоком белом веществе. В затылочных долях преобладаю поражение периьеггтрнкулярного белого вещества. Поражение белого вещества височных долей у пациентов обеих групп выявлено не было. В подкорковых ядрах (а именно, лентикулярных) выявлялись единичные очаги, Очаговых изменений в таламусс не было отмечено ни у одного нз пациентов.

По данным ряда исследований подкорковое поражение чаще выявляется у пациентов с артериальной гипертензией [25. 26* 28, 143). В настоящем исследовании не установлено зависимости между выраженное!ыо подкоркового поражения и наличием артериальной гипертензни а обеих группах пациентов. Однако необходимо отметить методическую сложность оценки артериальной гипертензни у деменгных больных, поскольку часто пациентов с БА при развитии синдрома деменцнн нормализуется артериальное давление. В настоящей работе фиксировалось наличие артериальной гипертензни на тот период времени, в который происходило исследование пациентов, но не учитывалось наличие ее в анамнезе, поскольку получить достоверные анамнестические сведения, касающиеся артериальной гипертензни в прошлом было трудно, а в ряде случаев невозможно.

В то же время, данные корреляционного анализа, проведенного нами, подтверждали результаты, полученные другими исследователями, о связи между подкорковым поражением и наличием кардиальной патологии (нарушения сердечного ритма, ишемнческая болезнь сердца) [28, 110]. Такая связь была установлена у пациентов с пресеннльной БА. Кардиальныс нарушения, особенно аритмия, признаны одним из ведущих факторов, приводящих к тромбоэмболии, что в свою очередь, может быть причиной возникновения очаговых изменений в головном мозге. Остается неясным опрос о том, почему а группе пациентов с сеннльным типом БА такой связи не выявлено. Возможно, для установления такой корреляции необходим более дифференцированный анализ карднальной патологии с применением современных диагностических технологий. Кроме того, появление очаговых изменений возможно связано с другими, не учтенными в данном анализе факторами, приводящими к появлению подкорковых изменений у пациентов с поздним типом БА.

Результаты анализа связи между выраженностью подкоркового поражения и тяжестью дсменцин, приводимые разными авторами, противоречивы [81, 104, 111J. По нашему мнению, ото также связано с различными методическими подходами к анализу. В настоящем исследовании изучалось наличие корреляции между выраженностью подкоркового поражения и тяжестью деменцин, определявшейся по шкале Clinical Dementiaii rating (CDR), в группах пациента с персеннльным н сен ильным типом Б А. Отдельно рассматривались пациенты с сен ильным типом Б А, у которых при MP Г было выявлено многоочагоное поражение подкорковых структур.

При оценке связи между выраженностью подкорковых изменений и тяжестью деменцин значимая корреляция была установлена только для небольшой группы паинееггов с сеннльным типом Б А, состоящей из 18 человек, у которых было выявлено многоочаговое поражение подкорковых crpyinyp.

Значимая корреляция между тяжестью демелинн и степенью гидроцефалии установлена как для больных с пресенильным типом БД, так и больных с сеннлькым типом БА, причем с вероятностью более 99%. Этот результат соответствует представлению о том, что основной причиной нарушения когнитивных функций при болезни Альцгсйысра является атрофия головного мозга, проявляющаяся при МРТ наружной и внутренней гидроцефалией. Исключение по зтому признаку составила только группа пациентов с сенильным типом заболевания, у которых помимо наружной и внутренней гидроцефалии было выявлено многоочаговое поражение подкорковых структур. Для этой группы больных не было установлено значимой корреляции между выраженностью гидроцефалии и тяжестью деменцни, что может свидетельствовать о сочетанной этиологии демеицин в этих случаях,

Для выявления возможных изменений у пациентов без очаговых изменений было измерено значение времени Т2 релаксации, При гистологическом анализе белого вещества мозга у пациентов с болезнью Альцгеймера находят истончение миелина и расширение нериваскулярных пространств [17, 44, 66]. Было высказано предположение о том, что данные изменения могут проявиться при МРТ, поскольку увеличение количества свободной воды в ткани сопровождается увеличением времени Т2 релаксации. Данное предположение было лолтвержено исследованием G. Bartzokis el ah (2003). а котором выявлено увеличение времени Т2 у пациентов с БА в белом веществе лобных долей по сравнению с контрольной группой.

Задана данной части исследовании состояла в выявлении посредством измерения времени Т2 релаксации изменений в подкорковых структурах у тех пациентов, у которых не выявлено очагового поражения при МРТ, и в установленнн зависимости зтнх изменений от возраста пациентов и тяжести деменцни при различных клинических типах БА.

Было вычислено значение времени релаксации Т2 по Т2ВИ. полученных в режиме мульткэха у тех пациентов, у которых не было выявлено изменений в подкорковых структурах или с единичными очагамн вне зон измерения. Измерения проводились в белом веществе лобных долей, средней трети семновальных центов и галамусе. Как в группе пациентов с пресеннльным, так и сенильным типом БА, наибольшее значение времени Т2 релаксации было в ссмновальных центрах, наименьше - в таламусе. При анализе различий времени Т2 релаксации между группами пациентов с ранним и с поздним типом Б А было показано, что се значения в лобных долях и таламусе достоверно различались: у пациентов с пресеннльным типом БА они были ниже При проведении корреляционного анализа между тяжестью деменцни и значением времени Т2 релаксации в каждой группе пациентов значимая корреляция установлена только у пациентов с пресеннльным типом начала БА для лобных долей. Следовательно, при БА изменения в белом веществе присутствуют даже у тех пациентов, у которых при МРТ не выявлено поражения подкорковых структур.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что хотя диагноз болезни Альцгеймера не может быть установлен методом МРТ, проведение данного исследования необходимо у пациентов с нарушением когнитивных функций по ряду причин: во-первых, для исключения другой церебральной патологии, которая может привести к развитию синдрома деменцин; во-вторых, для оценки степени выраженности атрофии головного мозга;, в третьих, для оценки состояния подкорковых структур. Выявление при МРТ у пациентов с БА многоочагового поражения подкорковых структур должно нацелить лечащего врача на более детальный сбор анамнеза и проведение дополнительных исследований для выявления факторов сосудистого рнска. Если влияние единичных мелкоочаговых изменений на фоне первичного нейродегенеративного заболевания, характеризующегося распространенным атрофическим процессом, вряд ли может существенно повлиять на функциональное состояние пациентов, то многоочаговое поражение подкорковых структур может привести к более тяжелому течению заболевания. В этом случае, по-видимому, необходима соответствующая коррекция тактики лекарственной терапии.

Полученные в ходе исследования данные подтверждают высказываемое рядом исследователей [55, 95] предположение о существовании двух клинически похожих, но радиологи чески неоднородных типов БА: Б А без подкорковых изменений и БА с подкорковыми изменениями. Нельзя исключить возможное участие в патогенезе подкорковых нарушений патологии мелких церебральных сосудов или обусловленных иными причинами гсмодннямическнх нарушений, Однако изучение этого вопроса требует проведения специальных исследований, в том числе с измерением феномена церебрального кровотока и др.