Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Лучевые и молекулярно-биологические критерии оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии местнораспространенного рака шейки матки (IIb - IIIb стадий)

на правах рукописи

Алешикова Ольга Ивановна

ЛУЧЕВЫЕ И МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ШЕЙКИ МАТКИ (ПВ-ШВ СТАДИЙ)

14 00 19-лучевая диагностика, лучевая терапия 14 00 14-онкопогия

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

003176146

Москва-2007 г

003176146

Работа выполнена в ФГУ «Российский Научный центр рентгенорадиологии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» (Директор - академик РАМН, профессор Харченко В П)

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор Ашрафян Л.А. Доктор медицинских наук Добровольская Н.Ю.

Официальные оппоненты

Доктор медицинских наук, профессор Борисов В. И. Доктор медицинских наук, профессор Котляров П.М.

Ведущее учреждение:

Медицинский радиологический научный центр РАМН

Защита состоится «_» __ 2007 года, в _ часов на

заседании диссертационного совета Д 208 081 01 при ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» (117837, Москва, ул Профсоюзная , 86)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «РНЦРР Росмедтехнологий»,

Автореферат разослан «__»_2007г

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Цаллагова З.С.

Актуальность проблемы в настоящее время рак шейки матки (РШМ) в большинстве стран мира продолжает оставаться наиболее частой злокачественной опухолью женских половых органов Ежегодно в мире впервые выявляются около 400 ООО больных, из которых почти половина женщин умирает в течение первого года в связи с поздней диагностикой и высоким удельным весом (более 48%) больных с неблагоприятным прогнозом - IIb -IV стадии [Parkm D М 1999]

Крайне неблагоприятная тенденция с высокой частотой запущенных стадий прослеживается в возрастной группе 25-49 лет, где РШМ занимает 2-е место (после рака молочной железы) и составляет 11,8% [Петрова Г В 2003, Ременник Л В 1997, Коротких Н В 2005]

Многие авторы отмечают неблагоприятное клиническое течение рака шейки матки у пациенток в возрасте до 30 лет [Тобилевич В П 1953, ШуваеваНИ 1988, Косников А Г 1998г, Напалков Н П 1998г, Чиссов В И , 1999, Воронцова А Э , 2000, Rutledge F N 1992]

Лучевая терапия (ЛТ) является основным методом лечения рака шейки матки при местнораспространенном процессе (Ilb-IIIb) При этом 5-летняя выживаемость при IIb стадии составляет 63,1%, при Ша - 44,5%, при ШЬ -31,5% [Бохман Я В 1989, Вишневская ЕЕ 1987, Жаринов ГМ 1993] Не смотря на совершенствование лучевой техники, дозиметрического обеспечения, внедрения различных вариантов фракционирования доз, применения радиомодификаторов результаты не могут быть удовлетворительными на современном этапе

С 80-х годов прошлого столетия началось использование лекарственной терапии в лечении рака шейки матки Мнение о низкой чувствительности РШМ к химиотерапии постепенно сменялось более оптимистичными представлениями [Ермакова Н А 2002]

По мнению ряда исследователей, использование неоадъювантной химиотерапии при местнораспространенном раке шейки матки, открывает

перспективу использования хирургического метода, как одного из ведущих компонентов комплексной терапии [Ашрафян Л А 2007, ВепесЬШ-Раша Р 1997, 2002, Багс11 8 1998, гапейа О 1998, Биепаз-Оопгакг А 2003], что дает шанс в этой группе пациентов повысить средние показатели общей и безрецидивной выживаемости Использование неоадъювантной химиотерапии не увеличивает частоту и выраженность осложнений оперативного вмешательства [Кузнецов В В 2005]

Несмотря на то, что целесообразность проведения лекарственной терапии в лечении местнораспространенного рака шейки матки интенсивно изучается, ее роль до сих пор окончательно не определена, не отработаны четкие критерии эффективности противоопухолевой терапии, а также показания для последующего хирургического этапа

С учетом вышесказанного, цель настоящего исследования: выработка оптимальных и эффективных диагностических критериев в оценке непосредственной эффективности неоадъювантной химиотерапии местнораспространенного рака шейки матки (ПЬ-ШЬ стадий) Реализация поставленной задачи сопряжена с решением следующих задач

1 Сформировать клинические и ультразвуковые критерии эффективности неоадъювантной химиотерапии местнораспространенного рака шейки матки

2 Определить роль магнитно-резонансной томографии в оценке эффекта лекарственной терапии

3 Сформировать морфологические критерии эффективности неоадъювантной химиотерапии местнораспространенного рака шейки матки

4 Сформировать молекулярно-биологические критерии эффективности неоадъювантной химиотерапии местнораспространенного рака шейки матки

5 Провести оценку токсических реакций и осложнений при неоадъювантной химиотерапии местнораспространенного рака шейки матки

6 Оценить возможность хирургического этапа лечения больных с местнорапространенным раком шейки матки

Научная новизна впервые обозначены критерии эффективности неоадъювантной химиотерапии местнораспространенного рака шейки по данным современных ультразвуковых технологий, магнитно-резонансной томографии, онкомаркера сыворотки крови ЭСС и молекулярно -биологическими маркерами Показана целесообразность включения неоадъювантной химиотерапии в комплексное лечение местнораспространенного рака шейки

Практическая значимость: значение работы для практического здравоохранения определяется наличием большого количества больных, страдающих раком шейки матки НЬ-ШЬ стадий В работе оценена эффективность неоадъювантной химиотерапии с помощью комплекса современных методов диагностики и определены критерии эффективности лекарственной терапии, полученные данные позволяют своевременно вносить коррекцию в комплексный план лечения Показана целесообразность включения неоадъювантной химиотерапии в комплексное лечение местнораспространенного рака шейки Определены показания и особенности хирургических вмешательств у данной категории пациентов

Область применения: результаты исследования внедрены в практику работы лаборатории комбинированных методов лечения гинекологических заболеваний отдела лучевой терапии ФГУ «РНЦРР Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» Рекомендуется для практического использования в специализированных лечебных учреждениях - научно-исследовательские институты, онкологические диспансеры и профильные стационары (отделения онкогинекологии)

Апробация работы материалы диссертации доложены на научно-практической конференции ФГУ «РНЦРР Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» 6 апреля 2007 года Положения выносимые на защиту

1 Неоадъювантная химиотерапия местнораспространенного рака шейки матки является эффективным методом противоопухолевой терапии с эффективностью 48,3% (регресс первичного опухолевого очага)

2 Наиболее информативными методами оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии являются современная сонография, магнитно-резонансная томография, маркер плоскоклеточного рака -SCC

3 Неоадъювантная химиотерапия рака шейки матки позволяет достичь резектабельности в 89,7% и радикальности в 73,1% наблюдений при последующем хирургическом лечении

Объем и структура диссертации: диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов и библиографического указателя Библиографический указатель включает 160 источников, из них 61 отечественных, 99 иностранных По теме диссертации опубликовано 19 научных работ Материалы научной работы доложены на 2-х научно-практических конференциях

Материалы и методы: в соответствии с основной целью настоящего исследования и для решения поставленных задач нами проведено комплексное обследование и лечение 58 пациенток с местнораспространенным раком шейки матки (Ilb-IIIb стадии), наблюдавшихся в ФГУ «РНЦРР Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» в 2003-2006 годах Средний возраст больных составил 48,5±1,9 лет

Распределение по стадиям было следующим рак шейки матки IIb (T2bNoMo) диагностирован у 18 (31,0%) пациенток, Illa (T3aNoMo) у 2 (3,5%), ШЬ стадия у 38 (65,5%) женщин Illb стадия (T2bNlMo у 18

пациенток (31,0%), ТЗаШМо у 2 (3,5%), ТЗЫМоМо у 10 (17,2 %) и T3bNlMo 8(13,8%)

Плоскоклеточный ороговевающий и неороговевающий рак диагностирован у 50 пациенток (86,2 %), из них у четверых (6,9%) низкодифференцированный из мелких клеток, железисто-плоскоклеточный у 2 (3,5 %), аденокарцинома у 6 (10,3%) женщин

Схема комплексного лечения: всем пациенткам на 1 этапе комплексного лечения проводилась неоадъювантная химиотерапия (НХТ) по схеме

• 1 день - таксаны (паклитаксел) в дозировке 135мг/м2 или доцетаксел (75мг/м2) На фоне стандартной схемы премедикации

• 2 день - цисплатин 75мг/м2 или карбоплатин AUC 5, внутривенно капельно на фоне антиэметиков

В последующем 52 женщинам (89,7%) проведено хирургическое лечение в объеме радикальной гистерэктомии III типа (модификация Вертгейма-Мейгса), в послеоперационном периоде всем пациенткам проведена сочетанная лучевая терапия (CJ1T)

В связи с неэффективностью 1 этапа (НХТ) и отсутствием условий для хирургического этапа лечения 6 пациенткам (10,3%) на 2 этапе лечения проведена СЛТ до индивидуально запланированных доз

Особенности хирургического вмешательства и течение послеоперационного периода у основной группы с местнораспространенным РШМ мы сравнили с группой из 72 пациенток, которым хирургическое вмешательство проведено на 1 этапе комбинированного лечения Средний возраст пациенток в группе контроля составил 48,1±1,2 года

Распределение по стадиям было следующим рак шейки матки 1а стадия (TlaNoMo) - 4 (5,6%), Ib стадия (TlbNoMo) - 40 (55,5%), IIa стадия (T2aNoMo) - 12 (16,6 %), Illb стадия (TlbNlMo) - 4 (5,6%) и Illb (T2aNlMo) - 4 (5,6%) Рак культи шейки матки Ib стадии (TlbNoMo) - 6

(8,3%), Illb стадии (TlbNlMo) - 2 (2,8 %) Хирургическое лечение в контрольной группе проведено в объеме расширенной экстирпации матки с

придатками 52 пациенткам (72,2%), расширенной экстирпации матки без придатков, репозицией яичников у 12 (16,7%) и экстирпации культи шейки матки с тазовой лимфаденэктомии у 8 (11,1 %) больных

Плоскоклеточный ороговевающий и неороговевающий установлен у 68 пациенток (94,4%), аденокарцинома у 4 (5,6 %)

Ультразвуковое исследование проводилось на ультразвуковом сканере «Voluson-730» и фирмы Kretztechmk, осуществлялось с помощью мультичастотных, широкополостных датчиков, с помощью сбора объемной информации в автоматическом режиме Для трансабдоминального исследования использовался датчик S-VAWA -7, с частотой 3,5-5МГц Для трансвагинального исследования использовался внутриполостной датчик S-VDV-8 В, с частотой-8,5 МГц

Магнитно резонансную томографию (МРТ) проводили на магнитнорезонансном томографе Oupen Proviev 0,5Т с применением контрастного препарата (магневист 20-40,Омл, в/в) (руководитель - д м н , проф Котляров П М )

Определение вируса папилломы человека (ВПЧ) в цервикальных мазках проводилось методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), на базе цитогенетической лаборатории ФГУ «Российского Научного Центра Рентгенорадиологии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» (руководитель к б н Снигирева Г П)

Для определения онкопротеина Е7 использовался метод двухстадийного иммуноферментного анализа, разработанного на базе Всероссийского Научного Центра молекулярных методов диагностики и лечения (руководитель - д б н , проф Свешников П Г)

Концентрацию SCC в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом с помощью моноклональных антител Anti-SCC-Ag, на базе лаборатории «Прогноза эффективности консервативной терапии опухолей» МНИОИ им П А Герцена (руководитель - д б н , проф Сергеева НС) В качестве регистрирующего прибора был использован

автоматизированный анализатор IMx фирмы «Abbott GmbH Diagnostika» (США) Концентрация маркера, равная 1,5 нг/мл, принята за допустимый уровень, в соответствии с рекомендациями фирмы - производителя (специфичность 95,6%)

Гистологическое и иммуногистохимическое исследования биопсийного и послеоперационного материала проводились в отделении патоморфологии ФГУ «Российского Научного Центра Рентгенорадиологии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» (Руководитель - к м н Чазова Н Л) Лекарственный патоморфоз (ЛП) в опухоли определялся в соответствии с критериями, описанным Е Ф Лушниковым в 1977 и 1993 годах

Иммуногистохимическое исследование проводилось по материалу парафиновых блоков с использованием пероксидазного метода с антителами к онкобелку р53 (Clone DO-7, Dako, Дания), антителами к СОХ-2 (Clone СХ-294, Dako, Дания) Антителами к PTEN (NE 128 EW Novocastra, UK) Использовалась проявочная система - EnVision + Dusllink System (Dako, Дания) Набор для определения иммуногистохимической экспрессии онкобелка CINtecK™ р16 ШК4а Histology kit (Dako, Дания) Во всех случаях в качестве хромогена применяли диаминобензидин (ДАБ) Доокрашивание стеклопрепаратов проводилось раствором гематоксилина

Выраженность побочных реакций химиотерапии, оценка степени анемия, болевого синдрома определялось по шкале токсичности (CTC-NCIC) Оценка общего состояния пациенток оценивалась по шкале ECOG -ВОЗ

Статистическая обработка данных выполнена на индивидуальном компьютере с помощью электронных таблиц «Microsoft Excel» и пакета прикладных программ «Statistica for Windows» v 6 0, StatSoft Inc (США) При этом соблюдались общие рекомендации для медицинских исследований-Определялись арифметические величины (М), среднеквадратическое отклонение (5), ошибка среднего (т), медиана (Me), 95% доверительный интервал, для качественных данных - частоты (%) С целью определения

значимости различий применяли критерий Стьюдента (t), Анализ количественных данных, изменяющихся в динамике, осуществлялся с помощью критериев Фридмена и Вилкоксона Статистически значимыми считались отличия при Р<0,05 (95% уровень значимости) и при Р< 0,01 (99% уровень значимости) Связь между изучаемыми показателями оценивалась по результатам корреляционного анализа с вычислением коэффициента корреляции Пирсона (г) или Спирмена (R) и последующим установлением его значимости по критерию t

Результаты исследований приступая к собственным разработкам, мы опирались на опыт, накопленный за последние 20 лет в лекарственной терапии местнораспространенного РШМ Дальнейшее продвижение в этой проблеме мы связывали с возможностью включения хирургического компонента в общий объем лечебных воздействий Данная идея сформировалась на основе многочисленных наблюдений при использовании сочетания препаратов платины и таксанов до CJ1T Во многих случаях при этом возникали реальные условия для выполнения радикальной операции Эти наблюдения и послужили основанием для формирования идеи многокомпонентной терапии местнораспространенного РШМ, включающего НХТ, вариант расширенной радикальной операции и ЛТ

В столь масштабной научной проблеме естественно существуют этапы получения объективных доказательств На первом этапе мы посчитали наиболее важным получить объективные критерии эффективности НХТ На втором этапе, определить четкие критерии, при которых возможно выполнение радикального хирургического вмешательства На заключительном этапе, оценка общей выживаемости в сравнении с уже существующими вариантами лечения В рамках данной диссертационной работы мы ограничились задачами двух первых этапов научного поиска Основные критерии оценки формировались по следующим направлениям сонография, МРТ, молекулярно-биологические исследования (SCC, Е7) и так же патоморфологическая и иммуногистохимическая оценка

Оценка результатов лечения, полученных в B-режиме, выявила следующие закономерности: размеры шейки матки колебались от 10,3 до 149,4 см3, в среднем 61,9±4,4 см3. Первичный объем опухоли по классификации (FIGO), при IIb стадии составил 49,6±5,9 см3, при III a-b 67,5±5,7 см3. Объем опухоли в зависимости от первичного опухолевого очага составил: при T2bNo-l - 62,5±5,9 см3, при ТЗа-bNo-l - 61,1±6,8см3.

Динамика изменения объема шейки матки на фоне неоадъювантной химиотерапии при II и III (FIGO) стадиях представлена на рисунке 1, в зависимости от первичного опухолевого очага на рисунке 2.

I после 1 курса ПХТ

I после 2 курсов ПХТ

Рис. 1. Динамика изменения объема шейки матки (см ) па фоне неоадъювантной химиотерапии при II и III (FIGO) стадиях.

■ после 1 курса ПХТ

I после 2 курсов ПХТ

Т2в ТЗа-в

Рис. 2. Динамика изменения объема шейки матки (см3) на фоне неоадъювантной химиотерапии при первичном опухолевом очаге Г2в и ТЗя-в (ШМ).

Из представленных данных видно, что наибольшее снижение объема шейки матки происходило после первого курса НХТ и достигает 30-41,8% После второго курса уменьшение объема не столь значительно - 18-19,8% (таблица 1)

Таблица 1

Динамика объема шейки матки в процентах на фоне НХТ, в зависимости от стадии и первичного опухолевого очага___

Стадия Процент снижения ОШМ после 1-го Процент снижения ОШМ после 2-го Процент снижения ОШМ после 2-х

курса курса курсов

IIb (Г1СО) 30,2±4,9% 19,5±5,2% 41,7±7,1%

IIId-b (ГЮО) 38,9±3 8 % 19,2± 3,8 % 52,5±3,7 %

Т 2b 32,8±3,4% 19,8±3,8% 45,6±4,6%

Па-в 41,8±5,9% !8,5±4,9% 53,0±5,4 %

Частичная регрессия после 1 курса НХТ в общей группе (п=58) отмечена у 20 (34,5%) пациенток, стабилизация у 38 (65,5%), после 2-х курсов у 28 (48,3%) и 30 (51,7%) соответственно Полной регрессии опухоли, а так же прогрессирования заболевания после 2- курсов НХТ не отмечено ни в одном наблюдении (таблица 2)

Таблица 2

Эффективность неоадъювантной химиотерапии при местиораспространенном РШМ (ВОЗ)

Градации эффекта, После 1 курса НХТ, После 2-х курсов

ВОЗ п (%) НХТ, п (%)

В общей группе Частичная регрессия 20 (34,5 %) 28 (48,3)

п=58 Стабилизация 38 (65,5%) 30(51,7)

При II стадии Частичная регрессия 4 (22,2%) 10(55,6)

п=18 Стабилизация 14 (77,8%) 8 (44,4)

При III стадии Частичная регрессия 16 (40,0) 18(45,0)

п=40 Стабилизация 24 (60,0) 22 (55,0)

Для изучения характера и степени васкуляризации использовались режимы ЦДК, ЭДК Маточные сосуды и их ветви визуализировались в 100% наблюдений, при этом располагались в типичных анатомических зонах Внутриопухолевый кровоток визуализировался во всех наблюдениях и характеризовался наличием большого количества, хаотично расположенных, с различной интенсивностью окраски, цветовых локусов, как в центре, так и

по периферии опухоли При этом определялся гиперваскулярный тип кровотока При анализе трехмерных ангиограмм до начала проведения НХТ у всех пациенток был выявлен дезорганизованный тип кровотока, имеющий следующие характерные особенности неравномерность распределения сосудов внутри опухоли, хаотичность, разнонаправленность и прерывистость хода, разнокалиберность просвета и сливание сосудов в «опухолевые озерца»

У 34 пациенток оценен характер кровотока по данным ЭДК При опухолевом очаге Т2 (п=20) после 1 курса НХТ у 14 женщин (70,0%) отмечено уменьшение количества цветовых локусов, изменения характера кровотока, после 2-го курса у 10 больных с дальнейшей положительной динамикой При опухолевом очаге ТЗ (п=14) после 1 курса НХТ у 6 женщин (42,9%) отмечено уменьшение количества цветовых локусов, изменения характера кровотока, после 2-го курса у 4 больных с дальнейшей положительной динамикой

Изучение гемодинамических показателей опухолевого кровотока проводилось с помощью спектральной допплерографии (СД), представлена в таблице 3 Достоверно снижение максимальной систолической скорости (МСС) в восходящей и нисходящей маточных артериях после 1-го курса и после 2-х курсов НХТ (р<0,05) В шейке матки снижение МСС достоверно после первого курса НХТ (р<0 05) Достоверным является так же увеличение индекса резистентности (Ж) в восходящей маточной артерии и в шейке матки после первого и после 2-х курсов (р<0,05) Изменения 1Я в нисходящей маточной артерии недостоверны (р<0,06)

На фоне лекарственной терапии происходило снижение МСС в маточных артериях и повышение 1Я, в шейке матки наибольшие изменения скоростных показателей происходили после первого курса НХТ, что говорило о эффективности химиотерапии

Таблица 3

Скоростные показатели у больных с местнораспространенным раком шейки матки на фоне неоадъювантной химиотерапии

Локализация сосудов Скоростные Показатели До начала лечения После 1 курса НХТ После 2 курсов НХТ

Восходящая мсс 50,0±2,2 48,6±3,1 43,9±2,5

маточная (см/с)

артерия IR 0,82±0,01 083±0,02 0,87±0,03

Нисходящая МСС 47,5±2,5 43,3±2,2 40,4±1,6

маточная (см/с)

артерия IR 0,79±0,01 0,76±0,01 0,80±0,02

Шейка МСС 16,7±1,0 12,1 ±0,7 15,5±0,8

матки (см/с)

IR 0,56 ± 0,02 0,63 ± 0,03 0,64±0,02

В нашем исследовании 34 пациенткам (58,6%) проведена магнитно-резонансная томография (МРТ) органов малого таза В динамике, после 2-х курсов НХТ - 22 (37,9%) больным

На фоне проводимой НХТ у 12 из 22 (54,5%) отмечена выраженная положительная динамика в виде уменьшения объема шейки матки ЛП в этой группе П-Ш степени установлен у 6 (50%) женщин, II степени у 2 и отсутствовал у 4

У 4 пациенток (18,2%) установлена незначительная положительная динамика У 2 больных ЛП отсутствовал, у 2 соответствовал II степени

У 6 (27,3 %) женщин после 2-х курсов НХТ по данным МРТ без динамики, 4 больных которым проведено хирургическое лечение, лекарственный патоморфоз соответствовал II степени

МРТ проведена 18 пациенткам с метастазами в регионарные лимфоузлы, из них в динамике 10 женщинам Из них метастазы не установлены у 2 больных, при этом размеры лимфоузлов не превышали 1 см У 16 (88,9%) женщин диагностированы измененные лимфоузлы, размерами от 0,8 см до 4,5 см На фоне НХТ у 4 пациенток отмечена положительная динамика в виде уменьшения размеров лимфоузлов, у 6 без динамики, из них у 2 в метастатических лимфоузлах отмечен ЛП 2-3 степени

Инфильтрация параметральной клетчатки по данным МРТ установлена у всех пациенток, на фоне химиотерапии констатировать динамику изменения инфильтрации околоматочной клетчатки на современном этапе представляется затруднительным.

Данные статистически не достоверны, в связи с небольшим количеством наблюдений, однако прослеживается динамика изменения объема шейки матки.

а - до лечения б - после 2-х курсов IIXT

Рнс.З Магшпно-реюнансная томография. Рак шеГжн матки с распростраиененнем па нижнюю треть тела матки. Сагитальиый срет в Т2 ВН.

Уровень онкомаркера SCC оценивался у всех пациентов. Первичный уровень онкомаркера SCC у больных с плоскоклеточным вариантом рака шейки матки, при II стадии (FIGO) был повышен в 62,5% наблюдений, при III стадии (FIGO) в 93,7% . Динамика изменения уровня онкомаркера SCC на фоне НХТ в зависимости от стадии заболевания и наличия метастазов в регионарных лимфоузлах представлена на рисунке № 4 и 5 соответственно.

На фоне химиотерапии отмечено снижение уровня онкомаркера SCC, наибольшее снижение его происходит после 1-го курса химиотерапии.

При наличии метастазов в регионарных лимфоузлах уровень онкомаркера SCC на фоне химиотерапии нормализуется в 28,6% наблюдений, а при их отсутствии в 42,9 % наблюдений снижается до нормальных цифр.

□ до лечения

■ после 1 курса ПХТ

В после 2 курсов ПХТ

Рис. 4 Изменение уровня онкомаркера SCC (нг/мл) на фоне ПХТ при II и III (FIGO) стадиях рака шейки матки.

□ до лечения

■ после 1 курса ПХТ

Шпосле 2 курсов ПХТ

отсутствие наличие метастазов метастазов

Рис. 5 Изменение уровня онкомаркера вСС (нг/мл) на фоне ПХТ в зависимости от наличия или отсутствия метастазов в регионарные лимфоузлы.

При аденокарциноме шейки матки во всех случаях уровень онкомаркера БСС был в пределах нормы.

Онкобелок Е7 к ВПЧ 16 серотипа в динамике на фоне химиотерапии был выделен у 20 пациенток с местнораспространенным РШМ. В связи с разнородностью полученных данных и небольшого количества наблюдений изменение уровня онкобелка Е7 не позволяет в настоящее время прогнозировать эффективность неоадъювантной химиотерапии.

Лекарственный патоморфоз (ЛП) оценен у 52 из 58 пациенток (89,7%), которым на 2-м этапе комплексной терапии проведено хирургическое лечение.

ЛП в опухоли разной степени выраженности отмечен у 40 (76,9%) женщин. Метастазы в регионарные лимфоузлы выявлены у 26 (50%)

оперированных женщин, ЛП в лимфоузлах разной степени определялся у 22 (84,6%) больных

При плоскоклеточном варианте рака ЛП III-IV степени в опухоли выявлен у 12 пациенток (27,2 %), в лимфоузлах - у 10 (50%) При аденокарциноме ЛП II-III степени в опухоли отмечен у 2 из 6 женщин (33,3%) и полностью отсутствовал в метастатических лимфоузлах При железисто-плоскоклеточном варианте рака у двух больных отмечен ЛП II-III степени в опухоли и в метастатических лимфоузлах, при этом в плоскоклеточном компоненте III степени, в железистом - II

Выявлена прямая зависимость лекарственного патоморфоза в лимфоузлах от лекарственного патоморфоза в опухоли (R >0,6) (р<0,05)

Таким образом, применение НХТ у больных с местнораспространенным РШМ позволяет добиться ЛП в опухоли III-IV степени в 30,8% наблюдений, в лимфоузлах в 46,2%, что свидетельствует о положительном влиянии химиотерапии на регионарные метастазы

Для клинической оценки эффективности ЛТ и определения факторов, определяющих чувствительность опухоли к химиотерапии, нами из основной группы, в зависимости от степени выраженности ЛП, выделены 3 подгруппы пациенток 1 подгруппа - 16 женщин (30,8%) у которых после 2-х курсов НХТ в опухоли ЛП соответствовал III-IV степени, 2 подгруппа - 24 больных (46,1%) ЛП представлен 1-2 степенью, 3 подгруппа - 12 женщин (23,1%) у которых ЛП в опухоли отсутствовал

В группе пациентов с отсутствием ЛП в 50% наблюдений диагностированы опухоли с низкой степенью дифференцировки, тогда как в подгруппах с выраженным ЛП - только в 12,5-25,0% ЛП в метастатических лимфатических узлах в 3 подгруппе отсутствовал у всех пациенток

Процент снижения объема шейки матки после 1-го курса НХТ достоверно различался между 1 и 2 подгруппами, а так же между 1 и 3 (р<0,01) В первой подгруппе он равен 46,2±3,6, второй - 28,9±5,3, в третьей -

31,4±7,7 После 2-х курсов эта величина достоверно различалась между 1 и 3 подгруппой 56,3 ± 4,3% и 33,2±10,1% соответственно (р<0,05)

Вышеописанное свидетельствует о том, что этот показатель может играть роль в клинической оценке эффективности НХТ и отражать химиочувствительность опухоли

Приведенные исследования свидетельствуют о том, что на фоне химиотерапии происходит снижение онкомаркера SCC во всех подгруппах Нормализация уровня онкомаркера или снижение до уровня, не превышающего верхний предел нормы в 2 раза после 2-х курсов химиотерапии, у пациенток с высокодифференцированным раком в 75% наблюдений, говорит о эффективности проведенной лекарственной терапии У пациенток с низкой дифференцировкой опухоли нормализация уровня маркера после 2-х курсов НХТ не имела прогностической ценности

В наших исследованиях мы попытались рассмотреть некоторые молекулярные факторы, способные характеризовать эффективность проводимой лекарственной терапии местнораспространенного РШМ

Наличие экспрессии р53 сочеталось с более низким ЛП и, наоборот, ее отсутствие сопровождалось выраженным ЛП

Экспрессия р16 отмечалась во всех случаях, хотя характер окрашивания и его интенсивность до лечения значительно варьировали После лечения при высокой степени патоморфоза интенсивность окрашивания резко снижалась, отсутствовала в клетках с наиболее выраженными дистрофическими изменениями Однако, даже в случаях, предварительно оцененных как III степень патоморфоза, были обнаружены мелкие комплексы опухолевых клеток с выраженной ядерной экспрессией р16, которые могли бы стать источником местного рецидива

Низкий уровень экспрессии СОХ-2 сочетался с высокой степенью ЛП, а его высокая экспрессия соответствовала, либо низкой степени ЛП, либо наличию участков продолженного роста

Высокий уровень экспрессии PTEN и интенсивное иммуногистохимическое окрашивание свидетельствовали о высоком эффекте от проводимой терапии, причем установлено, что интенсивность экспрессии после проведенного лечения может возрастать

Таким образом, обозначенные молекулярно-биологические параметры опухолевых клеток влияют на качество ответа проводимой неоадъювантной терапии и, соответственно, на прогноз

Особое внимание при осуществлении данной программы лечения мы обращали на токсичность химиотерапии и возможностям ее адекватной коррекции Токсические реакции используемого режима химиотерапии по всем показателям соответствовали I-II степени по шкале ВОЗ и не влияли на сроки проведения хирургического этапа лечения

Качество общего состояния по ECOG после НХТ у всех пациенток составило от 0 до 1

На втором этапе, в плане комплексного лечения 52 (89,7%) пациенткам проведено хирургическое лечение в объеме радикальной экстирпации матки с придатками (операция Вертгейма-Мейгса -III тип), радикальность при этом составила 73,1% (Таблица 4)

Таблица 4

Операбельность и радикальность при Н-Ш стадиях рака шейки матки после неоадъювантной__химиотерапии

Стадия Число больных Операбельность п (%) Радикальность п (%)

II 18 18 (100) 16(88,9)

III 40 34 (85) 22 (64,7)

Всего 58 52 (89,7) 38(73,1)

В связи с отсутствием условий для хирургического лечения 6 пациенткам с ШЬ стадией заболевания (ТЗаЫоМо, ТЗЫМо-1Мо) на 2 этапе комплексного лечения проведен курс СЛТ

Особенности операции и течение послеоперационного периода у основной группы больных с местнораспространенным РШМ мы сравнили с

группой из 72 пациенток, которым хирургическое вмешательство проведено на 1 этапе комбинированного лечения (Таблица 5)

Таблица 5

Характеристика операционного и послеоперационного периодов в исследуемых группах_________

Группы Возраст (лет) Длительность хирургического вмешательства (мин) Объем кровопотери (мл) Выписка из стационара (сутки) Начало слт, после операции (сутки) Удаление мочевого катетера (сутки)

Основная 48,3±1,4 154,2±6,2 738,5±47,4 16,3±1,2 27,0±3,4 10,7±2,2

Контрольная 48,1±1,2 123,2±2,9 522,6±44,2 13,2±0,5 21,8±0,8 6,1±0,2

Р<0,05 (кроме начала ЛТ - р=0,08)

Существенных отличий в количестве послеоперационных осложнений в основной группе по сравнению с контрольной не получено

Качество общего состояния по ЕСОО после хирургического вмешательства в обеих группах составило от 0 до 1

В среднем, на 27,0±3,4 сутки в основной и 21,8±0,8 сутки в контрольной группе начата сочетанная лучевая терапия

Таким образом, подводя итоги проведенному исследованию мы считаем, что НХТ эффективна при наличии следующих показателей

1 Уменьшение объема шейки матки после 1-го курса НХТ не менее чем на 46 %, после 2-х - не менее чем на 50%

2 Уменьшение или полное исчезновение параметральной инфильтрации 3 Уровень онкомаркера БСС при высокодифференцированных опухолях после окончания химиотерапии не должен превышать нормальное значение более чем в два раза (при низкодифференцированных опухолях его изменение не имеет прогностической ценности)

Критериями отбора кандидатов для хирургического лечения после проведения неоадъювантной химиотерапии является

1 Наличие согласия пациентки с разъяснением возможных осложнений и рисков

2 Изначальный высокий уровень качества жизни по шкале ЕССЮ 0-1

3 Низкая, не превышающая вторую, степень токсичности ПХТ

4 Достаточная эффективность первого этапа лечения (установленная при комплексном обследовании с использованием современных методов современный комплекс сонографии, МРТ, уровень маркера SCC)

Выводы:

1 Неоадъювантная химиотерапия рака шейки матки у больных с Ilb-IIIb стадиями заболевания позволила после 1 курса достичь регрессии опухоли в 34,5% наблюдений, стабилизации процесса в 65,5%, после 2-х курсов соответственно в 48,3% и 51,7%

2 Снижение объема шейки матки после 1 курса НХТ не менее чем на 46% и после двух курсов более чем на 50% говорит о чувствительности опухоли к химиотерапии Снижение объема шейки матки < 30% свидетельствует о малой эффективности НХТ (р<0,05)

3 После 2-х курсов НХТ при спектральной допплерометрии отмечается снижение максимальной систолической скорости в маточных артериях и повышение индекса резистентности в восходящей маточной артерии и в сосудах шейки матки (р<0,05)

4 Магнитно-резонансная томография позволяет с высокой точностью диагностировать распространенность опухолевого процесса при местнораспространенном раке шейки матки (поражение параметральной клетчатки, маточный вариант, поражение регионарных лимфоузлов), а так же оценить динамику и эффективность неоадъювантной химиотерапии

5 При эффективной неоадъювантной химиотерапии отмечено снижение онкомаркера SCC В группе больных, не чувствительных к химиотерапии, отсутствует зависимость между изменениями онкомаркера SCC и объемом шейки матки Использование онкомаркера SCC в процессе неоадъювантной химиотерапии позволяет прогнозировать эффективность лекарственной терапии

6 Изменение значений уровня онкобелка Е7 не позволяет в настоящее время прогнозировать эффективность неоадъювантной химиотерапии

7 Лекарственный патоморфоз III-IV степени после неоадъювантной химиотерапии у больных с местнораспространенным раком шейки матки отмечен в 30,8% наблюдений в первичной опухоли и в 46,2% в метастатически пораженных лимфоузлах

8 Токсические реакции при проведении неоадъювантной химиотерапии не превысили 1-2 степени и не влияли на сроки проведения второго этапа лечения

9 Включение неоадъювантной химиотерапии в комплексное лечение больных с местнораспространенным раком шейки матки (Ilb-IIIb стадий) позволяет добиться резектабельности в 89,7% наблюдений при радикальности хирургического вмешательства 73,1% При этом хирургическое лечение не приводит к клинически значимому увеличению частоты послеоперационных осложнений и длительности послеоперационного периода

Практические рекомендации:

1 При местнораспространенном раке шейки матки (Ilb-IIIb ртадий) целесообразно использовать НХТ Наиболее эффективными можно считать сочетания препаратов из группы таксанов и платины

2 Критериями оценки эффективности НХТ при раке шейки матки должны быть современная ультразвуковая сонография (В-режим, трехмерная эхография, ЦДК, ЭДК, спектральная допплерография, трехмерная ультразвуковая ангиография), МРТ, исследование уровня онкомаркера SCC и молекулярно-биологические критерии (СОХ-2, PTEN, р16, р 53)

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1 Ашрафян JI А , Антонова И Б , Ивашина С В , Акопова Н Б , Алешикова О И Результаты профилактики и лечения посткастрационного остеопороза (после радикального лечения рака шейки матки) // Остеопороз и остеопатии - 2003 - № зг С 14-16

2 Ашрафян Л А , Те С А , Огрызкова В J1, Крейнина Ю М, Алешикова О И Трехмерная эхография при раке шейки матки // Медицинская визуализация -2003 - № 2 -С 68-73

3 Ашрафян Л А, Те CA, Крейнина Ю М, Ивашина С В , Антонова И Б, Алешикова О И Ультразвуковой мониторинг противоопухолевой терапии рака шейки матки // Материалы научной конференции «Ранняя диагностика а лечение предраковых и злокачественных заболеваний органов репродуктивной системы» - Москва,- 2003 -С 124-127 , * „

4 Ашрафян Л А , Те CA, Крейнина Ю М, Ивашина С В, Антонова И Б, Алешикова О И Ультразвуковой мониторинг противоопухолевой терапии рака шейки матки// Материалы 4-го Российского научного форума «Радиология 2003» - Москва - 2003 -С 23-24

5 Сергеева Н С, Дубовецкая О Б, Маршутина Н В, Новикова Е Г, Ашрафян Л А , Мишунина М П Демидова Л В, Сергеева В С, Трушина О И, Алешикова О И, Беляева И Г Опухолеассодииронанный серологический маркер SCC на этапах лечения и в мониторинге больных раком шейки матки // Российский онкологический журнал - 2004 4 -С 12-14

6 Ашрафян Л А, Антонова И Б, Ивашина С В , Акопова Н Б, Саратян А А, Алешикова О И Оптимальная терапия и профилактика остеопороза у больных после радикального лечения рака шейки матки // Материалы конференции, посвященные SO-летию Российского научного центра ренгсгенорадиологви МЗ РФ - Москва - 2004 -С 13-15

7 Ашрафян Л А, Киселев В И, Свешников П Г, Харченко Н В , Бударина С В , Алешикова О И , Аснис Н Цитологические и биологические аспекты скрининга рака шейки матки // Материалы Российского конгресса «Генитальные инфекции и патология шейки матки» • Москва - 2004 -С 3839

8 Ашрафян Л А, Ивашина С В, Харченко Н В, Огрызкова В Л, Алешикова О И Роль ультразвукового метода в уточняющей диагностике патологических процессов шейки матки // Материалы научно-практической конференции «Современные подходы к диагностике и лечению гинекологического рака» - Псков - 2004 - С 3-4

9 Ашрафян Л А, Алешикова О И, Огрызкова В Л, Ивашина С В, Крейнина Ю М, Антонова И Б, Сергеева Н С, Дубовецкая О Б Предварительные результаты комплексного лечения рака шейки метки с использованием неоадъкжаэтной полихимиогералии II Материалы научно-практической конференции «Современные подходы к диагностике и лечению гинекологического рака» • Псков -2004 - С 4-6

10 Сергеева Н С, Дубоветская О Б, Маршутина Н В, Новикова Е Г, Мишутина М П, Демвдова Л В , Ашрафян JI А., Алешикова О И, Трушина О И, Беляева И Г Использование серологического опухолевого маркера SCC в мониторинге больных раком шейки матки II Практическое пособие -Москва-2005 - 24 с

11 Ашрафян Л А, Огрызкова В Л, Ивашина СВ, Антонова ИБ, Алешикова О И Сонография в мониторинге неоадъювангной химиотерапии рака шейки матки // Материалы международного конгресса Невский радиологический форум-2005 «Наука-клинике» - С-Петербург - 2005 - С 12

12 Ашрафян Л А, Ивашина С В, Алешикова О И, Парфенова Н В , Овчинникова О А Заместительная гормональная терапия в лечении и профилактике остеопороза у больных после радикального лечения рака шейки матки II Материалы II Российского конгресса по остеопорозу - Ярославль -2005-С 114-115

13 Ашрафян ЛА, Антонова ИБ, Алешикова ОИ, Огрызкова В Л Ивашина С В Оценка эффективности неоадьювакгаой полихимиотерапии при местиораспространенном раке шейки матки с использованием ультразвуковой сонографии и магнитно-резонансной томографии // Материалы VU всероссийского научного форума «Радиология 2006» - Москва - 2006 - С 8

14 Ашрафян Л А., Антонова И Б, Алешикова ОИ, Добровольская НЮ Неоадъювантная полихимиотерапия как этап комплексного лечения месшораспространешого рака шейки матки II Материалы научной конференции «Высокие медицинские технологии» - Москва - 2006 - С 34-35

15 Ашрафян Л А, Антонова И Б, Алешикова О И, Добровольская Н Ю Хирургический этап как один из основных компонентов в лечении рака шейки матки Ilb-IHb стадий // Материалы IV съезд онкологов и радиологов СИГ Избранные лекции и доклады - Баку - 2006 -С 279-282

16 Ашрафян Л А, Антонова И Б, Алешикова О И, Добровольская Н Ю Хирургический этап как один из основных компонентов в лечении рака шейки матки Ilb-IIIb стадий // Российский онкологический журнал - 2007 - № 3- С 21-25

17 Ashrafian L А, Aleshikova ОI, Ogiyzkova V L, Ivashma S V, Kreyruna Y M, Sergeeva N S , Dubovetskaya О В Criteria for efficiency of preoperative polychemotherapy for cervical cancer // Intemanona) Journal of Gynecological Cancer V 14 Supp 1 September /October, -2004 -P 238

18 Ashrafian LA, Harchenko NV, Ogiyzkova VL, Kreyrana JM, Ivashma SV, Aleshikova 01 Transvaginal complex doppler sonography in evaluation of advanced cervical cancer treatment results // Intranational Journal of Gynecological Cancer V 14 Supp 1 September /October, -2004 -P 67-68

19 Ashrafian L A, Antonova IВ, Aleshikova О I, Neoadjuvant chemotherapy and surgical treatment for patient with stage Ilb-Ulb of the cervical cancer International journal of cynecological cancer V 16, Suppl3,-2006-P 730

В настоящее время рак шейки матки (РШМ) в большинстве стран мира продолжает оставаться наиболее частой злокачественной опухолью женских половых органов. Ежегодно в мире впервые выявляются около 400 ООО больных, из которых почти половина женщин умирает в течение первого года в связи с поздним диагностированием заболевания в Ш-1У стадиях [134].

В структуре общей распространенности злокачественными новообразованиями в 2006 году, рак шейки матки составил 6,4%. Распространенность на 100 000 населения в 2006 году составила 109,5 (Чиссов В.И. 2007).

В 2006 году в России диагноз рак шейки матки установлен у 12814 пациенток, при профилактических осмотрах диагностирован только в 28,3% наблюдений. Рак шейки матки в 1-П стадиях диагностируется в 59,2%, в III-IV - в 38,9% (III стадии- 28,8%, IV- 10,1%), что является недопустимо высоким в диагностике новообразований визуальных локализаций. Летальность в течение года с момента установления диагноза в 2006 году составила 19,3% (Чиссов В.И. 2007).

Средний возраст больных раком шейки матки составляет 57,4 года. Но на фоне общего снижения заболеваемости злокачественными новообразованиями шейки матки у женщин старше 40 лет, прослеживается тенденция к увеличению количества больных в репродуктивном возрасте [50, 21].

Крайне неблагоприятная тенденция прослеживается в возрастной группе 25-49 лет, где РШМ занимает 2-е место (после рака молочной железы) и составляет 11,8% (Петрова Г.В. 2003).

Показатели заболеваемости женщин возрастной группы до 29 лет возросли за период 1973-1995гг на 66,7%, при этом среднегодовой темп б прироста показателя составил 9,2% [50]. При этом отмечается рост количества больных в данной возрастной группе, имеющих «запущенные формы» на момент установления диагноза [35], когда эффективность всех современных методов лечения резко снижается.

Многие авторы отмечают неблагоприятное клиническое течение рака шейки матки у пациенток в возрасте до 30 лет. (Тобилевич В.П. 1953; Чиссов В.И., 1999; Воронцова А.Э., 2000; Rutledge F. N. 1992).

В возрасте 30-35 лет рак шейки матки протекает более агрессивно, плохо поддается лучевой терапии, характеризуется более ранним прогрессированием и метастазированием, по сравнению с больными более старшего возраста. В возрасте до 20 лет отмечено «стремительное» течение и распространение рака [54].

Показатели 5-летней выживаемости при I стадии рака шейки матки оставили - 78,1%, П-57,0%, III- 31,0%, IV-7,8% (по данным FIGO).

Лучевая терапия является основным методом в самостоятельных радикальных программах (Костромина К.Н. 2002; Кравец O.A. 2002; Крикунова Л.И. 2002; Винокуров В.Л. 2003; Чиссов В.И. 2006) и-важным звеном в комбинированном и комплексном лечении более 80% больных раком шейки матки (Костромина К.Н. 2002). При проведении лучевой терапии 5 летняя выживаемость составляет при II стадии 48-75%), III от 1727% до 42-62% (Вишневская Е.Е. 1987; Жаринов Г.М. 1993). В зависимости от объема первичной опухоли по данным Бохмана Я.В. (1989) при IIb -63,1%, при Illa - 44,5%, при Illb -31,5%. Не смотря на совершенствование лучевой техники, дозиметрического обеспечения, внедрения различных вариантов фракционирования доз, применения радиомодификаторов результаты не могут быть удовлетворительными на современном этапе.

С 80-х годов прошлого столетия началось использование лекарственной терапии в лечении рака шейки матки. Мнение о низкой чувствительности

РШМ к химиотерапии постепенно сменялось более оптимистичными представлениями [28].

По мнению ряда исследователей, использование неоадъювантной химиотерапии при местнораспространенном раке шейки матки, открывает перспективу использования хирургического метода, как одного из ведущих компонентов комплексной терапии (Ашрафян Л.А.2007; БагсИ 1 1998; 2апейа в. 1998; ВепеёеШ-Рашш Р. 2002,2003; Оиепаэ-ОопгаЬг А. 2003), что дает шанс в этой группе пациентов повысить средние показатели общей и безрецидивной выживаемости.

Под местнораспространенным раком шейки матки понимается ПЬ-ШЬ стадии. В рамках III стадии это понятие не конкретизировано. Оно включает новообразования, различные по объему и степени вовлечения соседних анатомических структур, с наличием или отсутствием регионарных метастазов (Демидова Л.В., 2006г).

Несмотря на то, что целесообразность проведения лекарственной терапии в лечении местнораспространенного рака шейки матки интенсивно изучается, ее роль до сих пор окончательно не определена, не отработаны четкие критерии эффективности противоопухолевой терапии, не определено место и хирургического этапа лечения в комплексной терапии местнораспространенного рака шейки матки и показания к нему.

С учетом вышесказанного, целью нашего исследования стала выработка оптимальных и эффективных диагностических критериев в оценке непосредственной эффективности неоадъювантной химиотерапии местнораспространенного рака шейки матки (ИЬ-ШЬ стадий).

Реализация этой цели была сопряжена с решением следующих задач: 1. Сформировать клинические и ультразвуковые критерии эффективности неоадъювантной химиотерапии местнораспространенного рака шейки матки.

2. Определить роль магнитно-резонансной томографии в оценке эффекта лекарственной терапии.

3. Сформировать морфологические критерии эффективности неоадъювантной химиотерапии местнораспространенного рака шейки матки.

4. Сформировать молекулярно-биологические критерии эффективности неоадъювантной химиотерапии местнораспространенного рака шейки матки.

5. Провести оценку токсических реакций и осложнений при неоадъювантной химиотерапии местнораспространенного рака шейки матки.

6. Оценить возможность хирургического этапа лечения больных с местнорапространенным раком шейки матки.

Научная новизна: впервые обозначены критерии эффективности неоадъювантной химиотерапии местнораспространенного рака шейки по данным современных ультразвуковых технологий, магнитно-резонансной томографии, онкомаркера БСС и молекулярно - биологическими маркерами. Показана целесообразность включения неоадъювантной химиотерапии в комплексное лечение местнораспространенного рака шейки.

Практическая значимость: значение работы для практического здравоохранения определяется наличием большого количества больных, страдающих раком шейки матки ПЬ-ШЬ стадий. В работе оценена эффективность неоадъювантной химиотерапии с помощью комплекса современных методов диагностики и определены критерии эффективности лекарственной терапии, полученные данные позволяют своевременно вносить коррекцию в комплексный план лечения. Показана целесообразность включения неоадъювантной химиотерапии в комплексное лечение местнораспространенного рака шейки. Определены показания и особенности хирургических вмешательств у данной категории пациентов.

Область применения: результаты исследования внедрены в практику работы лаборатории комбинированных методов лечения гинекологических заболеваний отдела лучевой терапии ФГУ «РНЦРР Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи». Рекомендуется для практического использования в специализированных лечебных учреждениях — научно-исследовательские институты, онкологические диспансеры и профильные стационары (отделения онкогинекологии).

Положения выносимые на защиту:

1. Неоадъювантная химиотерапия местнораспространенного рака шейки матки является эффективным методом противоопухолевой терапии с эффективностью 48,3% (регресс первичного опухолевого очага).

2. Наиболее информативными методами оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии являются: современная сонография, магнитно-резонансная томография, маркер плоскоклеточного рака — SCC.

3. Неоадъювантная химиотерапия рака шейки матки позволяет достичь резектабельности в 89,7% и радикальности в 73,1% наблюдений при последующем хирургическом лечении.

Апробация работы: материалы диссертации доложены на научно-практической конференции ФГУ «РНЦРР Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» 6 апреля 2007 года.

Объем и структура диссертации: диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов и библиографического указателя. Диссертация иллюстрирована 32 таблицами и 35 рисунками. Библиографический указатель включает 172 источников, из них 62 отечественных, 110 иностранных. По теме диссертации опубликовано 19 научных работ. Материалы научной работы доложены на 2-х научно-практических конференциях.

128 Выводы

1. Неоадъювантная химиотерапия рака шейки матки у больных с НЬ-ШЬ стадиями заболевания позволила после 1 курса достичь регрессии опухоли в 34,5% наблюдений, стабилизации процесса в 65,5%, после 2-х курсов соответственно в 48,3%) и 51,7%.

2. Снижение объема шейки матки после 1 курса НХТ не менее чем на 46% и после двух курсов более чем на 50%) говорит о чувствительности опухоли к химиотерапии. Снижение объема шейки матки < 30% свидетельствует о малой эффективности НХТ. (р<0,05)

3. После 2-х курсов НХТ при спектральной допплерометрии отмечается снижение максимальной систолической скорости в маточных артериях и повышение индекса резистентности в восходящей маточной артерии и в сосудах шейки матки. (р<0,05)

4. Магнитно-резонансная томография позволяет с высокой точностью диагностировать распространенность опухолевого процесса при местнораспространенном раке шейки матки (поражение параметральной клетчатки, маточный вариант, поражение регионарных лимфоузлов), а так же оценить динамику и эффективность неоадъювантной химиотерапии.

5. При эффективной неоадъювантной химиотерапии отмечено снижение онкомаркера 8СС. В группе больных, не чувствительных к химиотерапии, отсутствует зависимость между изменениями онкомаркера 8СС и объемом шейки матки. Использование онкомаркера 8СС в процессе неоадъювантной химиотерапии позволяет прогнозировать эффективность лекарственной терапии.

6. Изменение значений уровня онкобелка Е7 не позволяет в настоящее время прогнозировать эффективность неоадъювантной химиотерапии.

7. Лекарственный патоморфоз Ш-1У степени после неоадъювантной химиотерапии у больных с местнораспространенным раком шейки матки отмечен в 30,8% наблюдений в первичной опухоли и в 46,2% в метастатически пораженных лимфоузлах.

8. Токсические реакции при проведении неоадъювантной химиотерапии не превысили 1-2 степени и не влияли на сроки проведения второго этапа лечения.

9. Включение неоадъювантной химиотерапии в комплексное лечение больных с местнораспространенным раком шейки матки (НЬ-ШЬ стадий) позволяет добиться резектабельности в 89,7% наблюдений при радикальности хирургического вмешательства 73,1%. При этом хирургическое лечение не приводит к клинически значимому увеличению частоты послеоперационных осложнений и длительности послеоперационного периода.

Практические рекомендации

1. При местнораспространенном раке шейки матки (Ilb-IIIb стадий) целесообразно использовать НХТ. Наиболее эффективными можно считать сочетания препаратов из группы таксанов и платины.

2. Критериями оценки эффективности НХТ при раке шейки матки должны быть: современная ультразвуковая сонография (В-режим, трехмерная эхография, ЦДК, ЭДК, спектральная допплерография, трехмерная ультразвуковая ангиография), МРТ, исследование уровня онкомаркера SCC и молекулярно-биологические критерии (СОХ-2, PTEN, р16, р 53).