Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Ливедо-ангиит: клинико-иммунологические особенности, патогенетическая терапия с использованием акупунктуры, азатиоприна и плазмафереза

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ

ЦЕНТРАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ КОЖНО-ВЕНЕРОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ

БИМБАЖАПОВ РИНЧИН-ДОРЖИ САНДАНОВИЧ

ЛИВЕДО-АНГИИТ: КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ,

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ АКУПУНКТУРЫ, АЗАТИОПРИНА И ПЛАЗМАФЕРЕЗА

14. 00. 11—КОЖНЫЕ И ВЕНЕРИЧЕСКИЕ БОЛЕЗНИ

На правах рукописи

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва

Работа зылолнэна в Московской ордена Ленина к ордена Трудового Красного Знамени медицинской академии JL U Сеченова

Научный руководитель:

доктор медицинских на/к, профессор ©.&

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор S.JL Касовоа

A.JL Цщщщ.иигш (.В. Вербммо

Вадущае учреждение: Российский унквероитв® Дружбы народов №. П.

Защита диссертации ооотоится юоа года

на васедении Слйциешшированного Совета Д-074.10.01 Центрального научно- исследовательского коюю-венерологического института Министерства вдравоохранения Российской федерации по адресу: 107076 Москва, ул. Короленко, д. 3.

О диссертацией можно овнакоыитьоя В СибЛИОТвКв ЦКВИ Ш РФ

Акгореформ разослан Р^ШЛА^/^ osa гУда,

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор доктор мздвдю'.сюа наук, профессор

Учоиия секретарь

сшцщширевавюго Coatita каддягш* едшшш мауи

Н.Н. ШгШШШ

ООШЛЯ X ЛРА Яткри с у и К а равоти

аятуадыюсть РЛЮТИ Проблема сосудистой патологии коли остаётся одной из важнейших в современной дерматологии. Актуальность этой проблемы обусловлена как неуклонным ростом сосудистых заболеваний кожи, так и участившимися случаями когда анппггы кожи протекают особенно тяжело. По 'дара достижения успеха в изучении отдоль-ных вариантов ангиитов кожи, актуальными становятся проблемы '/сслд-довшшя некоторых её малоизвестных фор«. В настоящее время ;;лкшк:>е изученной из клинических вариантов ангиитов кожи является ливе-до-ангиит (JIA). По сравнению с другими формами ангиктоз кохи ото заболевание отличается тяжестью клинического течения, склонностью к частым рецидивам, стойкость» иммунологических сдвигов и розистонт-ностью к терапии (Скрипкин В. К. и соавт., 1969; Иванов О. Л, 1984; Кулага ble и соавт., 1G84; Chanpion R.H. ,1865; Bard J. V., Vinkel mann R. K., 1967; Braun-Falco O. , Kfeígal V., 1972; Ccpeman p. v.m.. 1975; Basler R.S., Jones h., 1078; Sans V.M., 1Q88).

Это ваболевание составляет от 7 до 13Z всех больше наблюдавшихся но поеоду ангиитов кожи (Романенко и.м., 1981; Иванов О. Л., 1984;). В более чем СОХ случаев ставятся ошибочные диагнозы, с которыми больные длительно наблюдаются у терапевтов, хирургов, невропатологов и у других специалистов. Проявления пятой "ливедо" довольно часто являются кохными признаками некоторых системных sacicy-литов. диффузных болеанвй соединительвей ткани, нервных боле8ней (Калашникова Л. а., 1986; Насонов Е. Л., 1989; Ashöi on R. А., 1989; Golden R. L., 1963). Частота диагностических ошибок свидетельствует о необходимости выработки юинико-иммунологических критериев, поз-

воляюш дифференцировать JIA с другйыч ва^олаваниями имеющими сходную кожную симптоматику.

. Недостаточное внимание уделяется к механизмам патогенеза ЛА. его клгаико-ишлунологичгеским особенностям. Согласно современным исследованиям, развитие ЛА связано с нарушениями в иммунной системе, ведущие к повышенному образованию иммунных комплексов с патологическими сзойствами (Скрилкин 1й К., Короткий Н. Г., удяуху В. Ю,, 1Э82; Иванов О. Л , Насонов Е. Л., 1984; Bravaглапп J. М., Yon А, , 1076). В то хе время, образование ЦКК при ЛА не исключает существование других патогенетических механизмов, участвующих в сосудистом повреждении . Особый интерес вызывает появившиеся в последние годы сообщения о наиболее тяжелом течетш ЛА у больных в сыворотке которых выявляется гиперпродукцкя аугоантигел к фосфожпидам /АФЛ/ (DoddH-J.» SarcanuJ., 1985; QrobJ.J., San Marco М., Ailland UF.. et. al. 1991).

Применяемые в настоящее вреш црецараты для лечения и вторичной профилактики ЛА в /ом числе кортикостероидныэ гормоны, не всегда обеспечивают стойкий терапевтический эффект (Иванов О. Л. , Поте-каев К С.. 1979; Рошненко К il. 1980; Кулага К В., 1984; Braun-Falco О., 1972)

Таким образом, углублённое изучение клинических проявлений ЛА, ого клинико-иммунологических особенностей и патогенеза, изыскание эффективных методов лечэьия этого заболевания, несомненно, представляет актуальную проблему для практического здравоохранения.

U ьюсхтюмт. Цель работы - коияж^лная клини-

ко-п^аукохогическая характеристика ЛА, выявление и уточнение пато-r¿ о .л »«исков значимости альтернативных иммунологических маркеров.

разработка и внедрение современных датодов соч«ташой адекватной, патогенетически обоснованной терапии.

Для достижения згой цели Оши поставлены с Еедуюияе задачи:

1. Оценить спектр клинических проявлений и микологических нарушений при ЛА, 1« взаимозависимость (с учетом клхшр'эаак проявлений, степени тятостн, распространенности процесса).

Й. Определить роль иммунных наруазний, в честности гиперпродукции ИК, АЛЛ И 1в-Е В развитии ЛА.

3. Изучить клнн/лескую ценность определения Вй-микроглсбулина (В2-ЦГ) в сыворотке крови у Сольных ЛА.

4. Изучить динамику лабораторных и иммунологических полвяата-лей у Сольных ЛА под влиянием разных методов лечения.

Б. Разработать методики комплзксио'Я, патогенетически направленной терапии ЛА с применением методов акупунктуры, шгаяыафереза и азатиолрина Кровестя оценку эффективности лечения раз наш: терапевтическими комплексами, определггь клиника-кммунолопгческиэ показания к разным торапезгггческим иетодам.

НАУЧНАЯ ЗЮВША. Изучены и расширены представления о клинической манифестации ЛА. В дополнение к супествувдим выделен полиморфный тип ЛА. Получены данные, свидетельствувдие о существовании в рамках клинических вариантов ЛА клинико-иммунологических субтклов заболевания, обусловленных различными патогенетическими механизмами.

Впервые проведены исследования клинического значения определения В2-ЫГ в сыворотке крови больных ЛА. выявлена их ценность для определения тяжести клинических и иммунологических нарушений, изменений микроциркуляции в кояе, также оценки эффективности проводимой терапии.

Риаработали з<Моктивнио клмнико-имиунологичеасие критерии поэтапной. адокватвой гэралии £ вависиыости от клинических, иммунологических показателей с исюльвованиеи рааличных терапевтических кошлексов аключаявднс акупунктуру, плаа^фэрвз и агатиоприн. Оце-нэна степень эффективность различных терапевтических комплексов. Еиавдены лучшие результаты у больных, подучазших комплексное лечение штодои акупунктуры в сочетаний с аа&тиоприном.

ИШСГИЧВСКАЯ аКАЧИНОСП». Опредолеа и руг параметров, вкихтю-ада исследование Щ£К, АФЛ, Е2-ИГ и 1в-Е, которые необходимо включить в комплексное обследование больных ЛА ддля соьершенствозания ди&реостнкн л более полюй характеристики проявлений и оболе ааккя, олредехокк: тккгсти к оценки прогноза течения ЛА.

Разработаны и внедрены в практическое адравоолракеиж» тэра-Еевтнчеекме комплексы с применением акупунктуры, хшаашЗюреаа и аза?1азпрйна как датоды дючения ЛА, которые позволили получить тера-хзззгкчзскуй зф&зктивнг?гь у 66,7-802 больных.

Показана целесообразность применения плаамафереаа у больных с выраззнныи геморрагическим компонентом на Соне ливедо, при высокой степени активности, для быстрого купирования остроты процесса

СЗКЗЬ С ПРСаТАШШ ПЛАНАМ Работа выполнена по проблеме "Вел•или дерматологии и организация борьбы с дерматозами" (номер гас; /^рственкой регистрации 01860048878. шифр в плане учреждения ЗКН), по теш "Обоснование новых методов патогенетической терапии ас^тайяий кода".

АПРОБАЦИЯ РАБОТ!'. Материалы диссертации доездившись на:

- основные положения диссертация докладывались и оСсухдались на научных и врачебных конференциях кафедры !им!щ л венерических болезней Московской медицинской акадеюм мм. Л К. Сеченова (1990. 1991, 1992).

- научной конференции молодых учёных в ЦКВИ (декабрь 1УЛ года).

- заседании Московского научного оСдаства дерматологов и венероло гов имени профессора А.И. .оспедова (сентябрь 1992 года).

- заседании Тульского областного научного общества дерматологов и венерологов (ноябрь 1992 года, г. Туда).

- конференции кафедры кояных и венерических болезней №.(А т. И. М. Сеченова, посвященной памяти члена-корреспондента АМН СССР, профессора ДА.Рахманова (февраль 1993 года).

НШ^ШВ РБЗУД.ТАТСЗ КССТЕДОЗАННЯ Разработанные нозей терапевтические комплексы для лечения Сольных М с применением акупунктуры, плазмафереза и азатиоприна внедрены в практику работы клиники кожных болезней ШЛ км. И. 11 Сеченова и Тульского ОКЗД.

Материалы диссертационной работы включены в план семинарских занятий по теме "Ангииты кожи" для клинических ординаторов на кафедре кожных и венерических болезней }«МА км. И. М. Сеченова

ЛУВШИЦИЯ «АТЕРЗШОВ ИССХЯДШАТЗЯ. По материалам диссорта-щи опубликовано 4 научных работ, список прилагается.

(ИДЕИ К СТРУКТУРА РАБОТЫ. Диссертация изложена на 166 страницах машинописного текста, иллюстрирована 22 таблицами и рисунками, 10 фотографами черно-белого изображения и состоит из глав "Введе-

ние", "Обвор литературы", "Штерна и методы", "Результаты собственных исследований" и "Заключение", также выводов, практических рекомендаций н указателя литература.

Библиография состоит ла 78 отечественных и 103 зарубежных источников литературы.

материал н катода шжгдов.шш.

Клинико-ихыунологическое обследование проведено у 7Б-ти больных с различными формами ЛА (2-е мужчин и 74 яеиадны) в возрасте от 14 до 51 года Основную группу составили лица от 14 до 30 лет (43 больных). Преобладающее большинство больных заболели в возрасте от 14 до 20 лет (31 болыюй), также в возрасте от 21 до 40 лет (17 больных). Длительность заболевания варьировала от 2 месяцев до 11 лет, а у 6 больных этот срок бил свыше 13 лет. У большинства больных заболевание в среднем длилось от 1 до 2 лет к 3 до 5 лет.

Сопутствуюкэя педология выявлена в виде очагов хроничэсюэй инфекции ЛОР - органов у 35.5Х, гинекодогичети заболеваний - у 43,4%, эндокринных нарушений у 32,9Х, патологии нервной систем у 42, IX, патологии периферических сосудов у 15,7% больных. Кроме того, у 7 больных (9.2Х) обнаружены микоз когтей и стол, а у б больных кисты различи органов (6,5%).

Ез анамнеза удалось установить, что, наиболее частой причиной с которой больные связывали возниюювение заболевания было переев трепле конзчностей (6 человек) и хронические воспалительные забо-леЕ^гня ЛОР - органов (12 человек). Тем не ьгенее, возможную причину заболевания не могли указать 26 больных (43,3%).

Обследование включало в себя наряду с классическими пналнгами кро;-.-! и ючн, исследование уровня иммуноглобулинов классов А, М, 0

методом радиальной шмунодт$Фувии по Уаячини, циркулирующих иммунных комплексов методом преципитации в 3.5Z полттиЛзкглитх.в. Лрош этого были использованы наиболее информативные изто-ДИки включающие определение в сыворотке )фови уровня 1е-Е. аутоантител к кардиоли-пяну (аКЛ) и B2-WT, позволяющие в динамике оценить состояниэ гуморального иммунитета, отдельных звеньев патогенеза забивания.

Для определения общего уровня 1в-Е в сыворотке крови использовали методику опредо'лк"ч обща Ig-E - Phadobas RIA (двойное радиоиммунное связывание) пведской фирш Pharmaoia Определение ауто-антитвд к кардиолипину проводили твйрдофазнш имцуноферментним ио-тодом, в модификации, которая заключалась в параллельном определении неспецифического связывания сыворотки с твёрдой фазой в отсутствии антигена. что позволило увеличить специфичность метода. Концентрацию Р2-УГ в сыворотке крови определяли радиоиммунным методом с помогло коммерческих наборов Ег-microtest фирмы "Pharmacia Diagnostics" (Швеция), в которых использована твердофазная система алавиза с иммобилизацией антител к В2-микроглобулшу ва сефадексе. Группу сравнения составили 20 практически здоровых доноров.14 больных СКВ. 14 больных узелковым лериаргер.'шгсы (УП) и 15 божьяых ревматоидным артритом (РА).

Дхя лечения больных ЛА применялись терапевтические комплексы включающие применение методов акупунктуры, плазмафереза и аэагио-прина Лечение с применением дачных комплексов проводилось после тщательного обследования больных, по показаниях прибегали к консультациям терапевта, эндокринолога, ангиохирурга и других специалистов. Огбор больных в группы проводился с у :ётом имеющихся противопоказаний.

Акупунктура проводилась по традиционней методике, с использованием ш^улунктурных игл из нихрома Иг ли оставлялись в акупунктур-них точках (АТ) корлоральных на 40-50 мин. и ва 10-15 мин. в АТ на угшод раковине. В течение с"ного сеанса применялось воздействие иглами не более чем на 6-8 АТ. Сеансы акупунктуры проводились ежедневно. кроме выходных. Всего на курс назначалось 10-15 процедур. Согласно методике лечение проводили курсами. Каждому больному проводилось 2-3 курса лечения. Первые два курса проводились с интервалом после первого курса в 15-25 дней, а третий курс больше проходили с интервалом после второго курса лечения в 30-45 дней. У некоторых больных третий курс лечения проходил с помощь» кикрокгдогера-ши. Наиболее часто использовались следующие АТ: ф-4, Sí-10, Qi-11, TR-5, ЬЕ-б, Р-7, RP-6, RP-8. RP-9, Е-36. Е-28, 1-3, 1-4, 1-6. Т-3. Т-14, г-3, F-ll, 1-21, J-22, Y-ll, V-13. Y-43, V-31-34, V-60, Y-62.

Для усиления терапевтического зф<5екта. помимо корпоральних использовали аурикулярные АТ. фи наличии сопутствующих заболеваний дополнительно вводили региональные точки, ' воздействующие на пора-генные органы. Лечение больных методом акупунктуры проводили в специализированном отделении НУГО ГБО iftiA им И. М. Сеченова.

С целью проведения иммуносупрессивкой терапии использовала препарат азатиоприн [6-(1--метил-4-нитроишвдазолкд)-Б-меркадтопурш1 отечественного производства. Препарат назначали внутрь по. ÍCO-150 íír/сут, с постеленным снижением дозы препарата до 25-50 иг/суг. Длительность приёма препарата составила от 6 недель до 2-4-ж агаса-цев.

Для проведения лечения методом плазмафереза О1Ш попользованы пластиковые контейнеры "Гемакон-500 и 500/300", ро?р,'К:раторные центрифуги К-70 (ГДР) и одноразовые системы переливания кр<УВй.

В зависимости от клинических и им<.1унодогических показателей, для проведения лечения разными терапевтическими комплексами, больные ЛА бьши подразделены на три группы.

В первую группу вошли больные в начальной стадии заболевания, такт с некротически-яэае. типом ЛА, которым было противопоказано применение азатиоприна или глазызйерега. Больным данной группы проведено лечение терапевтическим комплексом ыспочавдим штод акупунктуры, а виде 2-3-х курсов. Во вторую группу вопли больные с распространенным высыланиями ливедо. длительно незаживающими язвами на голенях и стопах, сопровождающиеся выраженными субгективнькн расстройствами. Данной группе проведено комплексное лечение включающее сочетание применения метода акупунктуры с азатиоприном. Третью группу составили больные тшоаэ с разными типами ЛА. но в клинической картине у згой группы преобладали больные с выраженными геморрагического характера высыпаниями на фоне ливедо, с уртякарнши элементами, с распространенностью кожного процесса. Во 2-ю и 3-ю группу еключены все больные с гиперпродукцией аКЛ и К2-МГ.

Посла проведенного лечения за всеми больн»да устанавливалось амбулаторное наблюдение сроком до 2-х лет, на протяжении которого отмечались ьсе изменения в проявлениях и течении ЛА.

РЕЗУЛЬТАТЫ ЙСЯДЕДСвАНИа п ЯX С0СЩЕЯИВ.

Основным морфологическим элементом у больных Л« явилось высыпания пятен лшзедо, которое Iнаблюдалось у 100% больных. Первые проявления заболевания в виде пятен "ливедо" возникали исключительно

на ко же стоп и голеней, в дальнейшем распространялись на другие участки коки. Частота локализации "хиведо" на равных участках тела распределялись следутадм обрааои: нижние конечности - 76 Сольных (100+0.222). верхние конечности - 44 (59,4+0,62), бёдра - Б1 (68,9+0,52), ягодщы - 19 (25,6+0,82), туловиш - 12 (16,2+0,02) И лицо - 2 (2,6+0,92). У большинства Сольных заболевание отличалось упорным,, прогрессирующим течение«, с короткими периодами ремиссии и стойкостью к традиционных» шгодам лечения, а у некоторых больных многолетней давностью. Кроме этого, на фоне диведо наблэдались высыпания полиморфного характера. Так. гешррагкчеекме элементы (пэтехии, пурпура,) каОлвдаш-rcs у 13,12 вольных, уртикарии, воспалительные пятна у 3,32 больных. геморрагические некрозы а изъязвления у 34,22 больше, геморрагический пузырь у 2,62 больных, телеан-гизкгазии и гекоекдероз у 23,62 больных и крупные язвы у 14,5%. Сольных. В отличие от пятен ливедо высыпания полиморфного характера локализовались исключительно на нидних конечностях, кроме уртикар-ных элементов.

Заболевание характеризуется выраженными расстройствами субъективного характера Основными субъективными расстройствами являлись зябкость в 1С0Н6ЧН0МЯХ (63,1%), онемение и утомляемость в ногах (57,82), боли и ломота в стопах и голенях (35,52), реже судороги в икроножных ыыщцах (17,12).

■Кдборкгоряыв кседэдотадгия т сэркод провададта торалэде Основным лабораторным тестом было определение изменений со стороны км-мункей системы больных и динамике этих показателей под влиянием те-ранг-':. Исследование концентрации ДИК у больных ЛА пшер-

" про/'тцкэ ЦИК у 53,02 больных. У больных I группы концентрация ЦИК 0,289+0,04 усд.ед., ро II группе 0,334+0,02 усл.ед. и в

III группе 0,325+0,04 усл.ед. После курсов терапии отмечалось достоверное снижение (р<0. ОБ) уровня ЦИК во веек группах больных и составил в I группе 0,233+0,03 усхед., во II группе 0,222+0,01 усхед. и з ИГ группе 0,217+0,02 усл. ед. Характер динамики Щ(1 представлен на рис. 1.

Рис. 1. Динамика дак з процесс© лечения с использованием метода акупунктуры, плаамаферева и азатиоприна у больных ЛА

усл. ед.

0.400 -

0.300 ■•

0.200 -

^ 0.217

233

t"i i i i i I П 1 курс 2 курс 3 курс

сеансы

Примечание:

1 группа;

акупунктура

- 2 группа; — 3 группа, акупунктура ллазмаферез +азатиоприн

Как показано, у Сольных I группы отмечалось повышение уровня ЦИК к середине курса герашги и составила 0,317+0,04 усхед. Данное явление сопровождалось клинико-лабораторными признаками обострения кожного процесса и к концу 2 и 3 курсов терапии наб^одалась явная тенденция к нормализации уровня ЦИК. У больных II и III группы получавших комплексное лечение с использованием акупунктуры в сочета-

- и -

ним с азатиоприноы и ыэтодоу плазмаферева данный феномен ко набл»-дался. Бовьсениэ уровня Щ2К на фоне первого курса акупунктуры возможно связано со стимулирующим эффектом акупунктуры на аитителоге-нез, направленное на повьет--нноа образование иммунных комплексов и выведению их из организма, такт с возможным выходом иммунных комплексов из тканей-эффэктороь. Отсутствие данного феномена у больных II и III групп на фоне лечения возможно связано с иыууносупрессив-нш эффектом аэатиоприна» направленные на подавление продукции Jfii и механическим удалением ЦИК при плаэшферезе. Данное наблюдение подтворддает, что распределение ИК мэдду тканями и в кровеносном русле носит сложный характер и что механизм иммунокомплексного патогенеза ЛА во многом не ясен. В целом проведенные исследования показывают и подтверждают патогенетическую роль ШК при'ЛА и целесообразность их определения для оценки активности процесса и адекватности проводимого лечения, а иногда и в качестве прогностического критерия.

Исследования концентрации Ig-E проведено у 30 Сольных с различными типами ЛА, также у 12 больных СКВ, \у 12 больных узелковым периартериитом (УП), у 15 больных ревматоидным артритом (РА). Как показано на рис. 2, концентрация Ie-Е как у больных, так и у групп Сольных варьировала в широком диапазоне.

В группе больных с более лёгкими проявлениями ЛА, куда относился в основном пятнистый тип ЛА, гиперпродукция Ig-E отмечалась только у 6,7% случаях и средняя концентрация уровня Ig-E составила 81,7 ед/л. Данный показатель резко повьиался в группе у больных с. тяж^лт формами ЛА, куда относились некротически-язвенный, поли-'ыорГ::ый типы ЛА и гиперпродукция Ig-E наблюдался у 61,52 больны*

184,. 4 ед/л

296. 2 ед/д

Рис. 2. Частота гиперпродукции и средняя концентрация . уровня 1«-Е у разных групп Сольных

7»

80 70 60 50 40 30

20 т 100 од/л 10

12.5

81.7 ед/л

6.7

61. Б

66.7

289.5 едЛй

183.5 ед/л

16.7

46.7

доноры пятнистый язвенный тип ЛА тип ЛА

СКВ

УП

РА

данной группы, а среднее значение концентрации 1г~Е составил 184,4 ед/д. В группах больных с ДЮТ концентрация 1&-Е значительно превышал данный показатель у больных ЛА, кроме больных с УП. Клиническая характеристика больных с высокой и нормальной концентрацией 1СГ-Е существенно не отличались. Только в группе больных с гиперпродукцией 1г-Е наблюдалось незначительное преобладание больных сгар-пего возраста и у 3 больных имелись уртикарные высыпания.

Исследование взаимосвязи гиперпродукции 1е-Е с другими показателям характеризующими нарушения в системе иммунитета, выявили сочетание у 2 больных с ЛА гиперпродукции с повышенным содержанием ЦИК. и 1г~0. а у 4 Сольных с гиперпродукцией аКЛ. Повышенный уровень ЦИК наблюдался у 70,ОХ больных с гиперпродукцией Е. Исследования показали важное диагностическое и прогностическое значение определения концентрации 1е~Е, особенно при концентрации выше 500,0 ед/л. В то я® время, достаточно редкое

выявление гиперпродукции Ig-E в группе Сольных в цело», а также отсутствие чёткой связи между уровней продукции Je-E и отдельными клиническими проявлениями болезни, отсутствие чёткой связи гиперп-родукцин Ig-E с другими факторами гуморального иммунитета подтверждают сложность патогенетических механизмов развития ЛА.

• С целью исследования патогенетической роли антител к фосфоли-пидам проведены исследования сквороток крови в 200 сбраацах у 50 больных ЛА на концентрацию есэх изотипов антител к кардиолипину. Крош этого, исследовали сыворотки крови у 14 больных УБ, 14 больных СКВ, 11 больных РА и у 20 доноров. При исследовании сывороток доноров средние значения ОП 492нм * 1000 м стандартное отклонение (М + 0) составили для Ig-Q аКЛ - 250,0+46,5 ед. оп. пл., для аКЛ - 227,2+44,9 ед. оп. пл., для ig-A аУЛ - 157,2+32,2 ©Д. он. ПЛ. Верхняя граница нормы (Ы + 36) определена соответственно для Ig-Q аКЛ - 390,0 ед.оп.пл., для Ig-A аМ - 255,0 ед.оп.пл. и для 1е-М аКЛ - '360,0 ед. оп. пл. Сыворотки с более высокими значениями ОП расценивали как АФЛ-положительнда. В таблице 1 приводятся данные содержания рагньи типов аКЛ у обследованных больных и доноров.

Таблица 1.

Среднеэ значение изотипоз аКЛ у Сольных и доноров

Группы больных Кол-во Ig-G аКЛ М+36-390.0 ед. оп. пл. аКЯ tt+36-360.0 ед. оп. пл. Г£-А аКЛ М+36-255.0 ед. оп. пл.

1. ЛА 55 303. 3+110.1 345.7+127.3* 252. 4^ 32. 6*

2. УП 14 420. 4+146.0* 415.0+157.4* 297. 7+200. 9*

3. СКВ- 14 1347. 9+541. 4-х 1040.5+654. 8* 826. 5+436, 7*

4. РА 11 110. 0+ 58. 5а 279.8+199. 2 172.1+ 80, 4

5. Доноры 20 250. 4+ 46. 5 227. 2+ 44. 9 157.2+ 32.2

Примечание: * - достоверные различия от показателей доноров

Концентрация всех исследуемых изотипов аКЛ во всех группах больных» кроме больных с РА, была выше чем в контрольной группе, статистические различия достоверна В то же время, средние значения ОП превышающие верхи.-.« границу нормы в несколько раз наблюдались только у больных с СК13 и УЛ.

Учитгаяя неравномерный характер распределения результатов, анализировалась частота выявления гиперпродукции аКЛ в сравниваемых группах. Концентрация всех изотипов аКЛ колебалась в широком диапазоне. У больше; ЛА гиперпродукция превютактая верхнюю границу кормы по Ib-Q аКЛ наблюдался у 3 (5,3%) больных, Ig-A аКЛ у 6 (12,ОХ) больных и Iir-M аКЛ у 5 (10,91) больных, при сравнении данных с верхней границей нормы. В отличие от больных с ревматическими заболеваниями, гиперпродукция аКЛ у больных ЛА превышала верхнюю границу норш незначительно. Только у 2 больных ЛА отмечался более значительное повышение концентрации Ig-A аКЛ. При сравнении уровня ги-перлролукцш аКЛ при ЛА и ревматических заболеваниях отмечены статистически влачимые различия (р<0.05), кроме больных с РА.

При анализе частоты сочегаяной и изолированной гиперпродукции различных изотипов аКЛ, выпалено, что при ревматических заболеваниях кроме ревматоидного артрита, чаще ьстречаегсл сочетанная гипер-продукцкя различных изотипов аКЛ (таблица 2). У больных с ЛА и РА преобладало изолированная гилерлродукцяя изотипов аКЛ. Данное положение имеет вадное диагностическое и прогностическое значение.

Анализ клинической картины больных ЛА с гиперпродукцией аКЛ в вавтамости от изотипа показал, что при гиперпродукции Ig-G аКЛ и Ig-M аИЛ в клинической юр-хине JIA чаще встречаются проявления нек-\лтгкчески-язвенных элементов, длительно незаживающих глубоких язв ка голзнях» дигитальнке язвы, поражения кожи по типу ливедо носил"

Таблица 2

Частота изолированной и сочЕтанной гипЕрпродукции АКЛ у разных групп больных

диагноз число больных изолированная гиперпроЗУКЦИЯ ЙКП сочстанная гиперпроЗукция ЯКЛ

ЧЬ 1&М НА ^МДдА ДОДвМ&А

СКВ 14 . 14 ш Н ¡0 14 Ш 10

УП 14 7 9 А 5 . 1 4 I

РЙ 11 0 2 2 0 0 Г 0

па 55 3 6 . 5 1 1 0 0

распространённый характер и при этом кроме нижних конечностей поражались верхние конечности, туловище, ягодицы, фи гиперпродукцли 1{Г-А аКЛ в клинической гсарткяе ЛА кроме лкведо преобладали высыпания рецвдивирумщих геморрагических элементов с изъявлениями. Исследования показали, что АСЛ зозмолтс играют определённо роль в патогенезе ЛА и могут определять клиническую манифестацию в зависимости от изотипа ЛФЛ.

Исследования В2-мккроглобулина (В2-1,!Г) пропели у 35 больных с различными типаш ЛА, у Сольных с ДБСТ и доноров.

Исследования показали, что средний уровень 12-ЫГ у доноров составил 1,6+0,5 мг/л» а у больных с ДБСТ 4,5+1,8 мг/л. Уровень Б2-1Д1 у больных с пятнистым типом ЛА составил 2,10+0,5 мг/л, а у больных с некротически-язвенным типом уровень Е2-КГ составил 2,80+0,5 мг/л, что было статистически значимо выше показателей у доноров и больных с пятнистым типом ЛА (р<0.05). Верхняя граница ко р.'¿и составила 2,4 иг/л. У больных с некротически-язвенным типом ЛА уровень Е2-МГ достоверно спи/ался на фоне лечения с применением акупунктуры в сочетании с азатиоприном и плаамафереза. Средний уровень В2-МГ у больных этой группы после курсов лечения составил 1,90+0,4 мг/л, что статистически значимо отличался от показателя уровня В2-МГ до лечекия (р<0.05). Уровень Е2-МГ в сыворотке крови больных ЛА коррелировала со степенью активности кожного процесса

При исследовании состояния гуморального иммунитета до начала лечения выявлено гиперпродукция у 9 (152), Iг-А у 7 (11,72) а IЕГ-М у 12 (20,02) больных. Проведенные исследования показывают, что у больных ЛА существует определённая дисиммуноглобулинемия, которая

нормализуется б процессе комплексной терапии в основном ва счЗ: достоверного снижения уровня 1д-3 и при умеренном повышении уровн; 1с-М и !е-А.

Гфи проведении общеклинмчэского анализа крови у обследовашшз больных ЛА выявлены тенденции к тромбоцитолении, лейкоцитозу : ускорению СОЭ, особенно у Сольных с тяжелыми формами болезни. Лр1 проведении биохимических исследований крови выявлено увеличение содержания общего бедка и альбумина В процессе лечения разными терапевтическими комплексами изменены;« показатели нормализовались.

КлмнкческаЕ зффегсгавдость грьапку. Оценку клинической эффективности проводили в какдой группо отдельно. Эффективность проведенного лечения оценивали по слэдухщм критериям: клиническое излечение, значительное улучшение, улучшение, отсутствие аффекта н ухудшение. Клиническим излечением считали результат, когда после проведенной терапии отмечался полный регресс высыпаний, эпмтедиза-ция некротически-язвенных дефектов, исчезновение субъективных расстройств и аа период наблюдения не регистрирован рецидив заболевания. Как значительное улучшение считали результат, когда после' проведенной тэралии отмечались наличие остаточных явлений в виде бледных пятен ливедо, апителизация язв, исчезновение субъективных расстройств. Также отмечалось шачительнбе удлинение мекрецидизного периода, рецидивы Сыт! кратковременными, с шньшм количеством высыпных элементов, значительно дегчо поддавались г.ротиьорецидиьно-ыу лечению и происход:им после выраженных ировоцирувдих факторов. Улучшением после проведенной терапии считали результат, когда имелись наличие пятен ливедо, других элементов, в том числе язвенных, имеющих тенденцию к явному регрессу, прекращение высыпаний свею« элементов и уменьшались выраженность субъективных расстройств, пе-

риоды ремиссии достигали 3-4 месяца. Отсутствием эффекта считали состояние, когда после проведенной терапии наблюдалось отсутствие положительной динамики по стороны кокного процесса и субъективных расстройств. Ухудшением после проведенной терапии считали процесс, когда в патологический процесс вовлекались ранее не поражённые участки коки, наблюдались высыпания свежих элементов, усиливались субъективные расстройства.

В результате проведения комплексной терапии больных с ЛА у больных первой группы клшческое иг,лечение было достигнуто у 3 (10, ОХ) больных, го второй группа у 5 (33, ¡К) и у 2 (13,3%) больных кз третьей группы. Значительное улучшение, которез на)/,и рассматривалось наравне с состояние!' клинического излечения, зафиксировано у 17 (56,77.) Сольных из перрой группы, у 6 (40,0%) Сольных 'из второй группы и у 10 (66,6%) больных из третьей группы. Улучшение получено соответственно у 7 (23,3%), 4 (26.02:) н у 3 (20,0%) больных. Отсутствие эффекта от проводимой терапии било констатировано ' у 3 (10,02) больных только из первой группы. Ухудсение течения кожного процесса не бнго карогиетряроваяо ни у одного из данных групп больных. Теки« образом, выраженная клиническая эффективность (клиническое излечение и акйчиюгьноэ ухучпенке) наблюдалась у 66,6% Сольных парной группы, у 73,31 больных второй группы и у 80,0% больных третьей группы. У 3 больных, которым ранее без эффекта проводили лечение кортякосгероиднкми гормонами, оказалась эффективной комплексная терапия включающая сочэтаяное применение акупунктуры с азатиоприном.

Пероноизгость лочвша. Лечение данными терапевтическим комплекса!^ переносились больными хорошо, без осложнений и побочных явленна и лизгь у одной Сольной на фоне применения азатиоприна наблт

далась картина обострения хронического холецистита Препарат был отменен. У некоторых Сольных после проведения сеанса плазмафереза наблюдались легкое головокружение, общая слабость, которые быстро проходили и на являлись основанием для отмены метода лечения.

От^Жтаьтэ результаты пров^^гингой уорситак, За весь период наблюдения ргцидивы заболевши«? били зарегистрированы у 11 Сольных из всего числа больных. У больных цервой группы рецидивы наблюдались у 6 больных, из второй группы у £ больных и у 3 больных КЗ третьей группы. Распределение Сольных в гав:.с;:.мости от эффективности лечения выглядела после сроков наблюдения следующим образом: у.больных первой группы состояние клинического излечения и значительного улучЕэкия сохранялись у 60,ОХ, у больных второй группы -•66,72, у больных третьей группы - 65,62. Состояние улучшения сохранялось у 10,ОХ больных первой группы, у 20.02 второй группы и у 13,32 больных из третьей группа Соответственно возрастал процент больных с ухудЕснием кожного процесса за счёт реи1 ¡дивов и составляло 20,0% больных первой группы. 13,32 ьо второй группе и 20,02 в третьей группе. Рецидивы заболевания наблюдались в основном у Сольных, у которых было достигнуто состояние значительного улучиения и улучиения. Рецидивы заболевания были менео гяэйлыми, с меньшим количествам высыпных элементов, чем до проведения курсов лечения и что характерно, значительно легче поддавались лечению, в том числе амбулаторное и дат« теш препаратами которые не давали существенного эффекта до курсов лечения.

Таким образом нами изучены клинико-иммунологические особенности, механизмы патогенеза ЛА. разработаны и предлагается к практике патогенетически обоснованные схемы лечения больных ЛА с применением средств корректирующих патологические изменения в иммунной системе больных.

выводи

1. На основании длительного наблюдения и комплексного клини-ко-иьшунологичеекого обследования 76 больных установлено, что ливе-до-ангиит является садастоятедь нш клинический вариантом аигиитов кожи, хараотеризующиися пёстрой клинической картиной и разнообразными нарушениями гуморального иммунитета. Вэряду с известными ранее типами ливедо-ангшгга, целесообразно выделение полиморфного типа заболевания, проявляю®гося сочетанием геморрагических, уртикарних, нокротически-яэвеяных высыланий и теле&нгизкташй на фоне ливедо.

2. В патогенезе лшведо-акгиита заэдую роль играют иммунные и аутоишупнье нарутьения, в частности повыгаенков образование циркулирующих иммунных комплексов (у 63,9? больных), иммуноглобулина Е (у 61,БХ больных) и аугоантител к кардяодипину (среднее, значение оптической плотности иаотипов аугошшиел к карднолкпину достоверно выше, чем в группе доноров).

3. Выраженность к характер иммунологических нарушений м тя-нйсть клинических проявлений 1соррелирувт шаду собой. Гиперпродукция и 12-0 изотипов аутоантител к кардиолиинну чаще встречается при некротически-язвенных поражениях коки, а гкперпродукция Гг-А изопша аутоантител к кардиолипииу иыеет шсто при геморрагических высыланиях. Еисокая степень активности кожного процесса (болыгая распространенность, геморрагические и язвенно-некротические изменения) ассоциируемся с тоибииированным изменением иммунных и аутоушыушшх маркеров.

4. фи ливедо-ангиите наблюдается корреляция уровня В2-кик~ роглобулина в сыворотке крови со степенью активности кожного процесса и тяжесть» иммунологических нарутниЛ (2.10 + 0. 5 мг/л при

легком пятнистом типе лиьедо-аштшта, 2.80 + О. 5 иг/л при тяжёлой некротически-язвенном и полиморфном типах и сочетание с гиперяро-дукцией иммуноглобулина Е, циркулирующих иммунных комплексов, ауто-ангктел к кардиэлипину). Наблюдается достоверное (р<0.05) снижение концентрации Вг-микроглобулина на фоне патогенетической терапии.

. б. Существует патогенетическая взаимосвязь между системными ■в&скулитаый и ливедо-аигюгтом, обусловленная гиперпродукцией иммуноглобулина Е. аутоантитед к карднслипину и В2-микроглобулина й 'резкое увеличение уровня данных показателей у больных ливедо-ангкн-том является диагностическим критерием возможного перехода болезни в системный процесс и показывает необходимость Солее раннего применения адекватной терапии в виде иыыунодепреесантов и плазмаферева.

6. Впервые разработанные нами методы патогенетически обоснованной терапии Сольных ливедо-ангиитом с применением акупунктуры, азатиоприна и плазшферева позволили достигнуть 66.7 - 80Х терапевтической эффективности в вавксишсти от метода. Разработаны показания к этим методам лечения: акупунктура наиболее эффективна у Сольных с начальными изменениями в панораме клинических и иммунных нарушений (пятнистый тип заболевания с умеренной гиперпродукцией циркулирующих иммунных комплексов и иммуноглобулина Е), с преобладанием функциональных изменений. Плавмаферев и акупунктура в сочетании с азатиоприном показаны в первую очередь больным с сочетанными иммунными и аутоиммунными нарушениями, при высокой активности кожного процесса, преобладании геморрагических и некротически-язвенных высыпаний. Перечисленные методы лечения способствуют нормализации патологических изменений в иммунной системе больных.

РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

. О. JL Иванов, Р. С. ВимОажапов, Б. Б. Румянцева, Е а Гурдус. Ливэ-до-ангиит: новые подходы к патогенетической терапии // Тезисы IX Всесовеного съезда дерыато-венерологов. - Алма-Ата. - 1031.

. О. Л. Иванов, В.О. Гурдус, Л. Д. Яровая, Р. С. Биыбажапов, а Г. Шилова Новый антикоагулянт "Фракекларин" в терапии ангиитов ко'хи // Тезисы IX Всесовеного съезда дермато-венерологов. - Алма-Ата -1901.

. А. А. Баранов, ЩИПикина, Б, JL Насонов, Т. & Бекетова, М. К. Вокаре-ва, А.а Прокопенко, P.O. Еиибажапов, о.Е Горбачева Антиген фактора Видвебрандта при оисггешшх васкулотах // Тер, архив. -1883,- Том бБ. N 6,- с. 16-10.

. Е. Nassonov, A. Baranov, R. Balabanova, R. Biirbajapov. . Fon Vlllebrand factor antigen in rheumatoid vasculitis // Hellenic J. Rheumatol. - 1082. v 4. supp. 5. p. 12.