Лейкопоэз и лейкоциты периферической крови при воздействии полихлорированных бифенилов

Сабирова, Ирина Рашидовна

Диссертации по медицине → Патологическая физиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Лейкопоэз и лейкоциты периферической крови при воздействии полихлорированных бифенилов

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Сабирова, Ирина Рашидовна Тюмень 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.16

Автореферат диссертации по медицине на тему Лейкопоэз и лейкоциты периферической крови при воздействии полихлорированных бифенилов

На правах рукописи

САБИРОВА ИРИНА РАШИДОВНА

ЛЕЙКОПОЭЗ И ЛЕЙКОЦИТЫ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ ПРИ ВОЗДЕЙСТВИИ ПОЛИХЛОРИРОВАННЫХ БИФЕНИЛОВ

(экспериментальное исследование)

14.00.16 - патологическая физиология

Автореферат

диссертации на соискание учбной степени кандидата медицинских наук

Тюмень - 2004

Работа выполнена в Башкирском государственном медицинском университете

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Алия Фаритовна Каюмова

Официальные оппоненты:

Академик РАМН, доктор медицинских

наук, профессор Юрий Михайлович Захаров

Доктор медицинских наук, профессор Сергей Анатольевич Сторожок

Ведущая организация:

Гематологический научный центр РАМН (г. Москва)

Защита диссертации состоится « &» ¿%Ой)^.2004 года в /С?часов на заседании диссертационного совета Д 208.101.01 при Тюменской государственной медицинской академии по адресу: 625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 54,

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тюменской государственной медицинской академии

Автореферат разослан 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Фролова О. И.

2004-4 26369

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Среди современных проблем, угрожающих состоянию окружающей среды; к числу приоритетных относится проблема накопления в природных средах суперэкотоксикантов, ведущее место, среди которых занимают полихлорированные бифенилы (ПХБ) [Филатов Б. Н. и соавт., 1997]. ПХБ отличаются токсичностью, стойкостью к накоплению, при этом они чрезвычайно устойчивы к разрушению и существуют в среде десятки лет, оказывая на все живое свое пагубное действие, а также использование, которых невозможно должным образом контролировать [Курляндский Б. А., 2001]. Хлорированные бифенилы не подвергаются процессам гидролиза, окисления, биораспада, избирательно куммулируются в жировой ткани, могут экскретировать-ся с молоком [Iida Takao et al., 1999; Barrett Julia R., 2001] и преодолевать плацентарный барьер [Бенес В., 1980]:

Интоксикация ПХБ ведет к поражению печени [Савлуков А. И., 2000; Му-фазалова Н. А., 2002; Chu I. et al., 1998], нервной системы [Ribas-Fito N. et al., 2001], изменениям в системе эритрона [Гайсина А. Ф., 2002], развитию синдрома истощения: прогрессивной потере веса, не связанной прямо со снижением-потребления пищи [Наймушин А.А., 1999; Волкова Е.С., 2000], порфирии, гиперплазии, сдвигам в функциях надпочечников, щитовидной железы [Сэфф-нер В. и соавт., 1989; Hayes T.B. et al., 1997], нарушениям иммунных реакций [Weisglas-Kuperus Nynke, 2000], тератогенезу, канцерогенезу, нарушению репродуктивных функций [Воронов В.В. и соавт., 1999; Раевич Б. А., 2001; Hayes Т. В: et al., 1997; Fagi A. S. et al., 1998; Huang A. et al., 1998].

Клинические проявления, возникающие при воздействии ПХБ весьма разнообразны и неспецифичны, а используемая в настоящее время патогенетическая и симптоматическая терапия малоэффективны [Филатов Б. Н. и соавт., 1997]. Учитывая вышесказанное, изучение реакции различных физиологических систем человека, в частности, крови на воздействии ПХБ является одной из актуальных медико-биологических проблем современности [Тутельян В. А. и соавт., 1995].

В то же время доказано положительное влияние антиоксидантов на раз-

СПетербгог /, J 09 WofttTjy I

сидантов относят оксиметилурацил [Срубилин Д. В., 1997]. Данный препарат оказывает мембраностабилизирующее действие, нормализует метаболические нарушения и снижает активность процессов перекисного окисления липидов в организме при отравлении различными хлорорганическими веществами [Срубилин Д. В., 1994; Савлуков А. И., 2000; Мышкин В. А. и соавт., 2002].

В литературе мало сведений о влиянии ПХБ на лейкопоэз, на функциональное и метаболическое состояние лейкоцитов, на характер ответа лейкоцитарных клеток костного мозга и крови на функциональные нагрузки (например, на введение в организм пирогенала). Не раскрыт характер патоморфологических изменений в печени, легких, кишечнике при введении ПХБ, а также при сочетанном введении ПХБ и оксиметилурацила. Не исследована способность фагоцитирующих клеток периферической крови к генерации АФК, свободнорадикальное окисление гомогенатов печени и почек у экспериментальных животных при введении различных доз ПХБ, а также при совместном введении ПХБ и оксиметилурацила.

В связи с этим проведенные исследования осуществлялись по системному принципу с использованием гематологических, цитохимических, морфологических и хемилюминесцентных методов у экспериментальных животных при введении различных доз ПХБ и ОМУ.

Цель исследования. Изучить влияние различных доз ПХБ на характер изменений и сохранность компенсаторных реакций в лейкоцитах и лейкопоэзе, функциональное состояние фагоцитирующих клеток, гомогенатов тканей печени и почек, морфологические изменения в тканях печени, легких и кишечника, а также возможность коррекции выявленных нарушений оксиметилурацилом.

Задачи исследования.

1. Исследовать динамику показателей относительного и абсолютного содержания лейкоцитов, лейкоцитарной формулы в периферической крови, а также лейкопоэза в костном мозге при интоксикации ПХБ и при сочетанном воздействии ПХБ и оксиметилурацила.

2. Изучить ферментативную активность лейкоцитов в дозовременной зависимости при интоксикации ПХБ, а также при совместном введении ПХБ и ок-симетилурацила.

3. Исследовать способность фагоцитирующих клеток периферической крови к генерации АФК у экспериментальных животных методом регистрации люминолзависимой хемилюминесценции крови при введении различных доз ПХБ, а также при совместном введении ПХБ и оксиметилурацила Исследовать свободнорадикальное окисление гомогенатов печени и почек методом Ре2+-зависимой хемилюминесценции.

4. Выявить морфологические изменения в тканях печени, легких, тонкой кишки, а также общие принципы интоксикации под воздействием различных доз ПХБ и при сочетанном действии ПХБ и оксиметилурацила.

5. Исследовать сохранность лейкоцитарного резерва костного мозга у животных, подвергнутых воздействию различных доз ПХБ с нагрузкой пирогеналом.

Научная новизна исследования. Проведенные исследования позволили выявить механизмы воздействия ПХБ на лейкопоэз у крыс. Впервые представ -лены материалы, характеризующие данные о влиянии ПХБ на гранулоцитопоэз, а также различных доз ПХБ и оксиметилурацила на функциональное и метаболическое состояние лейкоцитов.

Оценена сохранность функционального резерва лейкоцитов при нагрузке пирогеналом у животных, подвергшихся интоксикации различными дозами ПХБ, а также при введении ОМУ.

У крыс, получавших ПХБ, выявлено снижение процессов генерации активных форм кислорода клетками крови, свидетельствующее о нарушении функционального резерва и метаболизма у фагоцитирующих клеток.

Выявлено снижение активности окислительно-восстановительных и повышение активности гидролитических ферментов лейкоцитов при интоксикации крыс ПХБ и восстановление этих показателей при сочетанном введении ПХБ и ОМУ.

Выявлены морфологические изменения в печени, легких, тонкой кишке при воздействии ПХБ, а также при сочетанном введении ПХБ и оксиметилура-цила. Интоксикация вызывает у крыс морфофункциональные нарушения в тканях печени, легких и тонкой кишки, характеризующиеся альтерацией и нарушением тканевого метаболизма, развитием воспаления.

Исследование Ре2+ - зависимой хемилюминесценции гомогената печени и почек установило нарушение процессов перекисного окисления липидов в этих органах, а также уменьшение степени выраженности выявленных изменений при сочетанном введении различных доз ПХБ и оксиметилурацила.

Полученные данные позволили оценить выраженность изменений в системе белой крови при интоксикации ПХБ, а также под влиянием антиоксиданта оксиметилурацила и выработать возможные пути коррекции при токсическом воздействии ПХБ на организм.

Практическое значение работы. Представлены данные по результатам исследования лейкопоэза, структурно-функциональных изменений лейкоцитов периферической крови, АФК-генерирующей способности фагоцитов, перекис-ного окисления липидов в гомогенатах печени и почек, патоморфологических изменений в тканях печени, легких и тонкой кишки, влияния нагрузочных проб при интоксикации организма крыс возрастающими дозами ПХБ, а также экспериментальные доказательства уменьшения вызванных воздействием ПХБ нарушений в крови и органах на фоне введения ОМУ.

Полученные результаты могут служить теоретической и практической основой для разработки диагностических и профилактических мероприятий, а также патогенетически обоснованной терапии нарушений в крови и органах в ранний и развернутый период, а также в отдаленные сроки у лиц, подвергшихся воздействию ПХБ.

Результаты настоящего исследования могут быть использованы для выбора оптимальных условий изучения лейкопоэза, лейкоцитов периферической крови, АФК-генерирующей способности фагоцитов, перекисного окисления липидов в гомогенатах печени и почек, патоморфологических изменений в тканях печени, легких и тонкой кишки, влияния нагрузочных проб при проведении экспериментальных работ. Исследованные механизмы развития гематологических нарушений и компенсаторных возможностей лейкопоэза при пирогенало-вых нагрузках на фоне интоксикации организма ПХБ рекомендуется включить в курс лекций и практических занятий по патологической физиологии, биологии, экологии, токсикологии и гематологии для студентов медицинских вузов.

Положения, выносимые на защиту-

1. Введение в организм крыс различных доз ПХБ приводит к выраженным проявлениям общих признаков интоксикации, зависящих от дозы токсиканта (снижение массы тела крыс, увеличение относительной массы печени и почек).

2. Интоксикация животных ПХБ вызывает метаболические и функциональные нарушения в лейкоцитах и лейкопоэзе. Введение ОМУ в организм крыс уменьшает нарушения в системе белой крови и лейкопоэза, вызванные введением ПХБ. При интоксикации крыс различными дозами ПХБ наблюдается снижение способности фагоцитов периферической крови к генерации АФК. Введение ОМУ на фоне интоксикации ПХБ способствует усилению АФК-генерирующей способности фагоцитов крови.

3. Изменения активности изученных ферментов лейкоцитов периферической крови крыс при интоксикации ПХБ носят дозозависимый характер и свидетельствуют о выраженной диссоциации между окислительно-восстановительными (снижение активности) и гидролитическими (повышение активности) ферментами.

4. У крыс, подвергнутых действию различных доз ПХБ, нагрузка пироге-налом обнаруживает снижение гранулоцитарного резерва в костном мозге.

5. При интоксикации крыс различными дозами ПХБ наблюдаются выраженные морфологические изменения в тканях печени, тонкой кишки и легких. При введении ОМУ на фоне интоксикации ПХБ изменения носят менее выраженный характер.

6. Интоксикация крыс ПХБ способствует усилению ПОЛ в гомогенатах печени и почек. При введении ОМУ наблюдается снижение активности ПОЛ в гомогенатах печени и почек.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на 67-й Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых БГМУ, 2002; Республиканской научной конференции молодых ученых «Медицинская наука - 2002» в г. Уфе, 2002; VI Конгрессе Международной ассоциации морфологов в г. Уфе, 2002; 6-й межрегиональной научно-практической конференции «Социально-гигиенический мониторинг здоровья населения» в г. Рязани, 2002; IV съезде физиологов Сибири в г. Новосибирске, 2002; 68-й Республиканской

научной конференции студентов и молодых ученых БГМУ, 2003; Республиканской научной конференции молодых ученых «Медицинская наука - 2003» в г. Уфе, 2003, расширенном межкафедральном заседании кафедры физиологии с экологией, биологической и биоорганической химии, военной и экстремальной медицины и ЦНИЛ БГМУ (Уфа, декабрь 2003).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», главы «Собственные данные», обсуждения полученных результатов, выводов, списка литературы и приложения.

Диссертация изложена на 169 страницах машинописи, включает 5 таблиц, 66 рисунков, из них 21 микрофотография. Указатель литературы включает 144 источника отечественной и 73 источник зарубежной литературы (всего 217).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Работа выполнена на 400 белых беспородных половозрелых крысах (самцах) массой 180-250 г.

Токсикант ПХБ (совол) с помощью специального зонда вводили внутри-желудочно. Контрольные животные получали подсолнечное масло внутриже-лудочно в том же объеме, что и при введении соответствующих препаратов. Совол вводили в суммарной дозе 300 мг/кг (0,05ЛДзо) и 150 мг/кг (0,025 ЛДя).

Для коррекции выявленных нарушений экспериментальным животным вводили ОМУ в течение семи суток в дозе 50 мг/кг в различные сроки опыта. В зависимости от дозы ПХБ и сроков введения оксиметилурацила животные подразделялись на 8 групп (таблица). Длительность подострого эксперимента составила 28 дней. Время экспозиции при подостром эксперименте - 24 часа, 7-, 14-, 21-, 28-е сутки для каждой группы животных, включая контрольную группу, получавших эквивалентное количество растительного масла (интактные крысы).

Таблица

Схема эксперимента

Группы 1 (65) 2 (65) 3 (25) 4 (25) 5 (65) б (65) 7 (25) 8 (25) К (40)

ДозаПХБ (мг/кг) 300 150 300 150 300 150 300 150 -

Сроки введения ОМУ (сутки) - - 1-7 1-7 14-20 14-20 21-27 21-27 -

Примечание. В скобках - количество животных в группе.

К- контрольная группа животных.

В эти сроки у экспериментальных крыс исследовали следующие показатели:

1. Абсолютное и относительное количество лейкоцитов, лейкоцитарную формулу традиционными методами.

2. Общее количество клеток (миелокариоцитов) в костном мозге (в камере Горяева).

3. Способность фагоцитирующих клеток периферической крови к генерации АФК у экспериментальных животных методом регистрации спонтанной и индуцированной иммуноглобулином ЛЗХЛ цельной крови (по Владимирову Ю. А., 1989).

4. Лейкоцитарный резерв костного мозга (реакция на пирогенал).

5. Миелограммы (исследовали в мазках-отпечатках костного мозга, окрашенных по Паппенгейму).

6. Морфологические изменения в гистологических препаратах печени, легких и тонкой кишки.

7. Функциональное состояние ферментов лейкоцитов (цитохимическое исследование):

• Пероксидазы (П) по методу ОгасЬат-КпоИ;

• Сукцинатдегидрогеназы (СДГ) по методу Р.П. Нарциссова;

• Щелочной фосфатазы (ЩФ) по методу Каплова;

• Кислой фосфатазы (КФ) по методу Гольдберга и Барка.

8. Гомогенаты печени и почек крыс методом - зависимои хемилюми-неспенции (по Владимирову Ю.А., 1972).

Относительную массу органов (печени и почек) определяли как отношение массы органа в миллиграммах к массе тела в граммах.

Кровь для исследования получали из хвостовой вены крысы. Для взятия костного мозга, внутренних органов под эфирным наркозом проводилась дека-питация экспериментальных животных.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Клинические наблюдения за крысами показали, что проявления шггоксикации у них нарастали по мере увеличения количества введенного ПХБ. Так, у животных, получавших ПХБ в дозе 300 мг/кг, уменьшилась масса тела на 28-е сутки по сравнению с исходной и динамикой массы тела у котрольной группы, а в группе с дозой 150 мг/кг существенных изменений не наблюдалось. Однако введение ОМУ с 14-го по 20-й день исследования практически не изменило массы тела у крыс в отличие от групп, в которых вводили только ПХБ, и она практически не отличалась от исходного уровня и динамики массы тела у контрольной группы.

В условиях подострой интоксикации ПХБ в 1-й группе, суммарная доза которой была равна 300 мг/кг, отмечалось формирование глубокой лейкопении, нейтропении и лимфопении, появление юных и палочкоядерных форм лейкоцитов уже в 1-е сутки исследования (рис. 1).

1 7 14 21 28 сутки

Рис. 1. Динамика изменений количествалейкоцитов (* 109/л) при интоксикации крыс ПХБ в дозе 300 мг/кг и введение ОМУ в различные сроки эксперимента

При этом восстановление количества лейкоцитов было отмечено к 7-м суткам. Это обеспечивалось, как мы полагаем, поступлением в кровеносное русло функционально незрелых и/или неполноценных полиморфноядерных лейкоцитов (ПМЯЛ), о чем свидетельствовало глубокое угнетение функциональной активности гранулоцитов, в которых определялся очень низкий уровень резервных возможностей неспецифической защиты организма крыс при исследовании ЛЗХЛ. В дальнейшем наблюдалась нормализация количества лейкоцитов (14-е сутки наблюдения), что, возможно, объясняется активацией компенсаторно-защитных механизмов. Это подтверждают данные ХЛ, когда уровень интенсивности спонтанного и стимулированного свечения фагоцитов приблизился к контролю. И срывом на 21-й день опыта, когда вновь наблюдалась лейкопения, которая переходила в лейкоцитоз на 28-е сутки исследования, что может свидетельствовать об истощении компенсаторно-приспособительных возможностей организма, кроме того, есть вероятность «рецидива» интоксикации, связанной с повторным выходом токсиканта из жировых депо [Наймушин А.А., 1998; Гайси-на А.Ф., 2002]. Интересно отметить, что во второй группе с меньшей дозой (0,025 ЛД50) количество лейкоцитов сохранялось на уровне контроля до 7-х суток, и только на 14-е сутки отмечалось появление лейкопении с последующим лейкоцитозом к концу эксперимента (28-е сутки) (рис. 2).

Формирование лейкопении при воздействии ПХБ происходило за счет равномерного снижения числа нейтрофилов и лимфоцитов, что может свидетельствовать о нарушении процессов как гемопоэза, так и иммуногенеза. Мы полагаем, что лейкопения при подостром воздействии ПХБ обусловлена депрессивным влиянием токсиканта на костномозговое кроветворение, что согласуется с данными Н.А. Муфазаловой (2002). Кроме того, есть данные [Гайси-на А.Ф., 2002; Муфазалова НА, 2002] о способности ПХБ опосредованно, через арилуглеводородный внутриклеточный рецептор, вмешиваться в интимные процессы регуляции пролиферации и дифференцировки иммуноцитов.

1 7 14 21 28 сутки

Рис. 2. Динамика изменений количества лейкоцитов (*109/л) при интоксикации крыс ПХБ в дозе 150 мг/кг и введение ОМУ в различные сроки эксперимента.

Также есть работы, подтверждающие участие определенных субпопуляций Т-лимфоцитов и некоторых цитокинов в контроле пролиферации кроветворных клеток-предшественников [Поверенный АМ., 1995; Бахтин СИ., 2001].

О выраженном повреждающем воздействии токсиканта на фагоцитарное звено свидетельствует глубокое угнетение спонтанной и стимулированной ХЛ, а также наблюдавшееся снижение активности окислитално-восстановительных ферментов в сочетании с резким повышением активности гидролитических ферментов и пероксидазы в ПМЯЛ, истощение гранулоцитарного резерва при нагрузке пирогеналом, что свидетельствует об усилении катаболических процессов в клетках гемопоэза, глубоком угнетении антимикробного потенциала фагоцитов, выраженности токсического воздействия, а это является «плохим» прогностическим признаком течения интоксикации [Шубич МХ., 1980].

Нарушение способности фагоцитов к генерации АФК, которое проявляется в глубоком угнетении спонтанной и индуцированной ЛЗХЛ, мы связываем как с количественными, так и с качественными изменениями в лейкоцитах. Так, нами установлена зависимость между лейкопенией и уменьшением интенсивности спонтанной и индуцированной ЛЗХЛ фагоцитов в 1-е сутки исследования, в дальнейшем нормализация количества лейкоцитов на 14-е сутки сопровождается восстановлением функциональной активности фагоцитов. В то же время мы наблюдали качественные изменения в лейкоцитах периферической

крови, а именно уменьшение активности СДГ, которая отражает интенсивность энергетического процесса в митохондриях клеток; гилерактивацию гидролитических ферментов, отвечающих за степень гипоксического повреждения ткани и дестабилизации лизосомальных мембран; увеличение активности пероксида-зы, катализирующей в присутствии перекиси водорода окисление различных специфических субстратов, включая некоторые ароматические соединения. Все эти изменения вызывают срыв в антиоксидантной системе защиты клеток и способствуют повреждению фагоцитов [Fischer L. J., 1998].

Таким образом, полученные нами данные показывают, что изменения активности ферментов лейкоцитов периферической крови крыс при интоксикации ПХБ носили дозозависимый характер и свидетельствовали о выраженной диссоциации между окислительно-восстановительными (снижение активности) и гидролитическими (повышение активности) ферментами.

Отмеченный лейкоцитоз в опытной группе с дозой 0,05 ЛД50 был связан с увеличением как абсолютного количества нейтрофилов, так и лимфоцитов в крови, на что указывают показатели миелограмм: у крыс имело место на 7-е сугки опыта ускоренное созревание и выход нейтрофилов на периферию. К 28-м суткам исследования отмечалось снижение сегментоядерных нейтрофилов, но их значения были все еще выше контрольных. Увеличение процента молодых форм клеток и промие-лоцитов в нейтрофилограмме костного мозга, соотношение собственно костномозговых миелоцитарных предстадий и зрелых нейтрофилов, или так называемый костномозговой индекс нейтрофилов, было достоверно выше контрольных значений, что соответствует изменениям в периферической крови, когда после лейкопении на 21-е сутки к концу эксперимента вновь наблюдался лейкоцитоз. Как видно, введение ПХБ в органиЗхМ крыс приводило к перераспределению между молодыми и зрелыми клетками грануло-моноцитарного ряда в костном мозге. Это прежде всего проявлялось в снижении численности зрелых гранулоцитов, за счет чего лейко-эритробластическое (ЛУЭ) отношение снизилось. Видимо, снижение индекса Л/Э обусловлено иммобилизацией зрелых гранулоцитов в периферическую кровь, что, по мнению В.Э. Цейликмана (1992), отражает формирование общей неспецифической реакции (стресс-реакции) в системе крови на 7-е и 28-е сутки.

В группе с дозой 0,025 ЛДдаи явления были более выражены во все сроки наблюдения, однако миелобластов и промиелоцитов обнаружить не удалось, что, возможно, указывает на торможение новообразования клеток нейтрофильной серии в костном мозге под влиянием ПХБ. Действительно, долгое отсутствие стресс-реакции у животных этой группы, равно как и меньшая выраженность ней-трофильного лейкоцитоза на 28-е сутки в сравнении с дозой 0,05 ДЦ50, позволяет связать это с депрессивным эффектом токсиканта на нейтрофильно-гранулоцитарный ряд, подтверждением этого вывода может служить и снижение количества материнских клеток нейтрофильной серии в миелограммах животных.

В опытных группах в условиях интоксикации различными дозами ПХБ отношение собственно костномозговых миелоцитарных предстадий к зрелым нейтрофилам, или так называемый костномозговой индекс нейтрофилов, было достоверно выше контрольных значений: 0,85±0,01 (р<0,0001) и 0,63±0,02 (р<0,0001) соответственно при контроле 0Д6±0,007 на 28-е сутки.

Введение ОМУ с 14-х по 20-е сутки опыта на фоне интоксикации ПХБ привело к увеличению количества миелоцитов, метамиелоцитов и сегментоя-дерных нейтрофилов, кроме того, наблюдалось увеличение процента промие-лоцитов. После введения ОМУ сразу же отмечалось увеличение зрелых грану-лоцитов в костном мозге, что приводит к изменениям в периферической крови, а именно к увеличению количества лейкоцитов. Усиленное новообразование клеток костного мозга, а также близкие к контролю значения костномозгового индекса и Л/Э отношения, означает нормализацию количества лейкоцитов в крови к концу эксперимента (28-е сутки).

Изучение абсолютного количества миелокариоцитов показало, что при воздействии ПХБ в дозе 0,05 ЛД50 произошли изменения в сторону уменьшения количества клеток костного мозга на 14-е сутки исследования. В остальные сроки значения абсолютного количества миелокариоцитов не отличались от контрольных результатов. В группе с дозой 0,025 ЛДя существенных изменений, отличавшихся от контрольных значений, мы не наблюдали. В опытных группах, в которых вводили ОМУ, увеличение абсолютного количества миелокариоцитов наблюдалось с 1-х (в_б-й группе) по 14-е (в 5-й и 6-й) сутки эксперимента. К концу же опыта этот показатель приблизился к значениям, близким к контролю.

В нашей работе для комплексной оценки реального соотношения всех взаимодействующих факторов свободнорадикального окисления, состояния про- и антиоксидантного равновесия и его сдвигов под влиянием изучаемого воздействия (интоксикация ПХБ) мы использовали интегральный показатель -железоиндуцированную хемилюминесценцию гомогенатов печени и почек.

Полученные нами данные указывают на изменения интенсивности процессов свободнорадикального окисления и антиокислительной защиты в тканях печени крыс при интоксикации соволом. Более выраженный характер эти изменения, отличающиеся интенсификацией ПОЛ, имеют при подостром отравлении соволом в дозе 150 мг/кг (0,025 ЛДзд), что свидетельствует о ещё большем усилении прооксидативных процессов в тканях печени. Введение оксиметилурацила в 5-й и 6-й группах привело к снижению активности ПОЛ в печени, что подтверждает данные об антирадикальной активности ОМУ (рис. 3). При исследовании общетоксического действия различных доз ПХБ мы обнаружили, что длительное введение совола вызывает у крыс значительное увеличение относительной массы печени на фоне снижения массы тела. Следует отметить, что изменения в группе с дозой 150 мг/кг носили менее выраженный характер. В то же время введение крысам ОМУ в сроки с 14-х по 20-е сутки при подостром отравлении соволом ограничивало быстрый прирост относительной массы печени.

Рис. 3. Динамика изменений интенсивности свсгосуммы свечения

при Ге2>- индуцированной ХЛ гомогенатов печени в экспериментальных группах в сравнении с контрольной группой

Примечание: - обозначает достоверность результатов.

При интоксикации соволом в группах с дозой 300 мг/кг и 150 мг/кг наблюдалось достоверное увеличение интегральных показателей ХЛ почек (рис.4). Изменения активности процессов ПОЛ в почках крыс наблюдается при введении ОМУ с 14-х по 20-е сутки эксперимента, когда отмечалось снижение интегральных показателей ХЛ по сравнению с группами, в которых вводили только ПХБ. Изменения характера инициированной Бе2+ - хемилюминесценции в присутствии ОМУ может свидетельствовать о торможении окисления липидов в тканях почек, что подтверждает антиоксидантные свойства препарата.

Кроме того, при интоксикации ПХБ в опытных группах (300 мг/кг и 150 мг/кг) было обнаружено, что к концу исследования относительная масса почек увеличивалась до 12,3+1,29 мг/г и 9,89±0,51мг/г соответственно при контроле 5,08+0,24 мг/г. Тогда как введение ОМУ с 14-х по 20-е сутки эксперимента привело к уменьшению этих изменений до 6,73+0,54 мг/г и 6,27*0,28 мг/г соответственно.

Проведенные исследования подтверждают роль ПОЛ и его значение в патогенезе интоксикации организма крыс ПХБ. Одновременно они свидетельствуют о недостаточности собственных систем антиоксидантной защиты и целесообразном применении синтетических антиоксидантов, в данном случае производных пиримидина, для коррекции выявленных нарушений [Савлуков А. И., 2000]. Исследования ряда авторов указывают на то, что пиримидины усиливают процессы синтеза белка в мембранах клеток и повышают их резистентность [Мышкин В. А., 2001]. ПХБ приобретают более высокую токсичность в организме крыс в результате окислительной биотрансформации и оказывают вторичное повреждающее действие на мембраны клеток организма [Гайсина А. Ф., 2002]. Согласно этим данным можно предположить, что введение ОМУ на фоне интоксикации ПХБ снижает интенсивность процессов ПОЛ и тем самым тормозится процесс биотрансформации ПХБ, в результате антиоксидантного и антиокислительного действия препарата.

Комплексное исследование морфологических изменений в различных тканях крыс при введении ПХБ выявило, что под воздействием данного препарата не остается интактной тонкая кишка, печень и легкие. В тонкой кишке животных, получавших ПХБ в дозе 300 мг/кг, выявлено диффузное распределение лимфоцитов в соединительной пластинке и подслизистой основе слизистой оболочки, при этом часть лимфоцитов даже проникает в толщу эпителиального слоя. Таким образом, в тонкой кишке крыс, получавших ПХБ в дозе 300 мг/кг, обнаруживаются признаки воспаления, в котором преобладают альтеративные и продуктивные изменения. У группы животных, получавших ПХБ в дозе 150 мг/кг, отмечалось не только диффузное распределение лимфоцитов в соединительной пластинке, но и выявлялись очаги плотного расположения лимфоцитов у основания ворсинок тонкой кишки.

При одновременном введении ПХБ и оксиметилурацила в тонкой кишке крыс определялось небольшое скопление лимфоцитов в рыхлой соединительной ткани слизистой оболочки, тогда как в рыхлой соединительной ткани ворсинок обнаруживалось диффузное распределение лимфоцитов между фиброб-ластами, плазматическими и тучными клетками, но данное распределение носило не столь выраженный характер.

При морфологическом исследовании печени крыс отмечалась инфильтрация лимфоцитами междольковой рыхлой соединительной ткани кроме того, лимфоциты сопровождали кровеносные сосуды триады печени, охватывая их со всех сторон. Введение ОМУ на фоне интоксикации ПХБ привело к тому, что в препаратах печени также обнаруживались лимфоциты, однако эти скопления имели слабую степень выраженности. Среди лимфоцитов, обнаруженных в тканях печени, встречались фибробласты, фиброциты, тучные клетки, а также макрофаги; активация, пролиферация и увеличение этих клеток происходит за счет миграции клеток моноцитарно-макрофагального происхождения из других органов и может быть одним из звеньев компенсаторно-восстановительных реакций печеночной ткани на интоксикант.

Наиболее глубокие нарушения определялись в дыхательной системе (легкие) при интоксикации ПХБ в дозе 300 мг/кг и в меньшей степени - при дозе 150 мг/кг. Так, в легких развивался бронхоальвеолит, имеющий очаговый характер, в альвеолах наблюдалось скопление экссудата, в котором содержалось много форменных элементов крови и спущенного эпителия. Также наблюдалась отечность и клеточная инфильтрация бронхов, что приводило к нарушению дренажной функции. Воспалительный процесс, наблюдаемый в стенках бронхов, переходил в перибронхиальную зону. Местами определялись множественные мелкоочаговые, а иногда встречались и большие по площади кровоизлияния в межальвеолярных перегородках и в интерстициальной соединительной ткани.

Как показывают эксперименты, в ходе которых у животных искусственно провоцировался лейкоцитоз, продукция лейкоцитов в костном мозге после накопления в их организме ПХБ остается сохранной лишь на 14-е сутки, к концу эксперимента (28-е сутки) наблюдается истощение в системе гранулоцитопоэза. Интересно, что на 14-е сутки отмечалась повышенная реактивность терморегулятор-ных центров на введение ПХБ, однако к концу опыта наблюдалось снижение температурной реакции на пирогенал. Опыты показали, что организм располагает компенсаторными возможностями при поступлении ПХБ, это выражается в сохранении компенсаторного резерва лейкоцитов на 14-е сутки, однако эта «плата» за временную стабилизацию функций гомеостазиса приводит к резкому уменьшению функциональных резервов на 28-е сутки опыта.

Доказательством этого является снижение способности к генерации АФК нейтрофильных лейкоцитов, уменьшение их резервных возможностей; нарушение реактивности терморегуляторных центров гипоталамуса, которое выражалось в увеличении пирогенной реакции на 14-е и снижении на 28-е сутки исследования.

Таким образом, введение в организм крыс различных доз ПХБ привело к выраженным изменениям в системе лейкоцитов и лейкопоэза, увеличению ПОЛ в гомогенатах печени и почек, морфологическим изменениям в тканях печени, легких и тонкой кишки, снижению гранулоцитарного резерва при нагрузке пирогеналом.

Полученные нами данные свидетельствуют о возможности коррекции ок-симетилурацилом выявленных нарушений при интоксикации крыс различными дозами полихлорированных бифенилов в дозе 50 мг/кг в течение 7 дней.

ВЫВОДЫ

1. Введение в организм крыс различных доз ПХБ приводит к появлению признаков интоксикации (снижение веса, увеличение относительной массы печени и почек), быстрота проявления зависела от дозы и экспозиции интоксиканта.

2. У животных, подвергнутых интоксикации ПХБ, развиваются дозозави-симые по выраженности и времени развития гематологические нарушения, характеризующиеся лейкопенией с последующим лейкоцитозом в периферической крови, уменьшением количества костно-мозговых предшественников всех видов лейкоцитов, снижением костно-мозгового индекса и лейко-эритробластического отношения.

3. Интоксикация крыс ПХБ вызывает дозозависимое по выраженности и времени развития снижение функциональной активности лейкоцитов периферической крови, что доказывает ослабление их АФК-генерирующей способности, снижение активности сукцинатдегидрогеназы и повышение активности пе-роксидазы, щелочной и кислой фосфатазы.

4. Введение в организм крыс ПХБ усиливает реакцию депонированных в костном мозге лейкоцитов на введение пирогенала на 14-е сутки, с последую-

щим уменьшением реакции на 28-е сутки эксперимента. Поступление ПХБ в организм крыс повышает реактивность терморегуляторных центров по отношению к пирогеналу на 14-е сутки и понижает ее на 28-е сутки опыта. Выявленные изменения носят дозозависимый характер.

5. При интоксикации крыс различными дозами ПХБ наблюдаются выраженные морфологические изменения в тканях печени, тонкой кишки и легких (инфильтрация лимфоцитами, кровоизлияния), усиление ПОЛ в гомогенатах печени и почек, что подтверждает мембранотоксическое действие интоксиканта.

6. Введение экспериментальным животным ОМУ в дозе 50 мг/кг на фоне интоксикации различными дозами ПХБ способствовало увеличению массы тела крыс, снижению относительной массы печени и почек, увеличению молодых форм лейкоцитов в костном мозге, костно-мозгового индекса и лейко-эритробластического отношения, а также усилению АФК-генерирующей способности фагоцитов, функциональной и метаболической активности лейкоцитов периферической крови, менее выраженным морфологическим изменениям в тканях печени, тонкой кишки и легких, снижению свободнорадикального окисления в гомогенатах печени и почек.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Оценка метаболического и функционального состояния лейкоцитов у крыс при воздействии различных доз полихлорированных бифенилов в эксперименте // Материалы 67-оЙ Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых БГМУ. - Уфа. - 2002. - с. 36.

2. Функциональное состояние лейкоцитов у крыс при воздействии поли-хлорированных бифенилов и коррекции нарушений оксиметилурацилом // Материалы 67-ой Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых БГМУ. - Уфа. - 2002. - с. 36-37.

3. Цитохимический анализ лейкоцитов периферический крови у крыс при интоксикации полихлорированными бифенилами // Материалы 6-го Конгресса международной ассоциации морфологов. - Уфа. - 2002. - с. 135.

4. Структурно-функциональные изменения в лейкоцитах при введении различных доз полихлорированных бифенилов в организм крыс и коррекция

нарушений оксиметилурацилом // Материалы Республиканской конференции молодых ученых Республики Башкортостан «Медицинская наука - 2002». -Уфа. -2002. -с. 72.

5. Анализ метаболического и функционального состояния лейкоцитов при введении различных доз полихлорированных бифеиилов и коррекции нарушений оксиметилурацилом в эксперименте // Материалы 6-ой Республиканской научно-практической конференции с международным участием «Социально-гигиенический мониторинг здоровья населения». -Рязань. - 2002. - с. 184-186.

6. Оценка функционального и метаболического состояния лейкоцитов при введении полихлорированных бифенилов и оксиметилурацила // Материалы 4-го съезда «Физиологов Сибири». - Новосибирск, - 2002. - с. 247.

7. Функциональное состояние костно-мозгового резерва в периферической крови у крыс при интоксикации различных доз ПХБ на фоне введения пи-рогенала // Материалы 68-ой Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых БГМУ. - Уфа. - 2003. - с. 18.

8. Анализ морфологических особенностей в тканях у крыс при введении различных доз полихлорированных бифенилов // Материалы Республиканской конференции молодых ученых Республики Башкортостан «Медицинская наука - 2003». - Уфа. - 2003. - с. 77.

9. Коррекция оксиметилурацилом морфологических изменений в тканях у крыс при воздействии различных доз полихлорированных бифенилов // Материалы Республиканской конференции молодых ученых Республики Башкортостан «Медицинская наука - 2003». - Уфа. - 2003. - с. 77-78.

10. Характер общетоксического действия различных доз полихлорированных бифенилов на организм крыс и коррекция нарушений оксиметилурацилом (ОМУ) // Материалы Республиканской конференции молодых ученых Республики Башкортостан «Медицинская наука - 2003». - Уфа. - 2003. - с. 78.

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АФК - активная форма кислорода КФ - кислая фосфатаза

ЛХЗЛ - люминолзависимая хемилюминесценция

ОМУ - оксиметилурацил

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПХБ - полихлорированные бифенилы

ПМЯЛ - полиморфноядерные лейкоциты

П - пероксидаза

СДГ - сукцинатдегидрогеназа

СРО—свободнорадикальное окисление

ХЛ - хемилюминесценция

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЛУЭ - лейко-эритробластическое отношение

САБИРОВА ИРИНА РАШИДОВНА

ЛЕЙКОПОЭЗ И ЛЕЙКОЦИТЫ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ ПРИ ВОЗДЕЙСТВИИ ПОЛИХЛОРИРОВАННЫХ БИФЕНИЛОВ

(экспериментальное исследование)

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Издательская лицензия № 06788 от 01.112001 г. ООО «Издательство «Здравоохранение Башкортостана» 450077, РБ, г. Уфа, ул. Ленина, 3, тел. (3472) 22-73-50, факс 22-37-51.

Подписано в печать 26.122003 г. Формат 60x84/16. Гарнитура Times New Roman. Бумага офсетная.

Усл. печ. л. 1,4. Уч.-изд. л. 1,5. Тираж 100. Заказ № 76.

1--84 1

РНБ Русский фонд

2004-4 26369

Оглавление диссертации Сабирова, Ирина Рашидовна :: 2004 :: Тюмень

Список использованных сокращений

Введение.—----------------------------------------------------------5

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Полихлорированные бифенилы: токсикология и основы биологического действия —-----------------------------------------------------------13

1.2. Влияние ПХБ на систему крови-----------------------------------------20

1.3. Роль перекисного окисления липидов в развитии патологических процессов, связанных с действием ПХБ------------------------------------------24

1.4. Применение производных пиримидина--------------------------------29

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Материалы исследования--------------------------------------------------33

2.2. Методы исследования------------------------------------------------------37

Глава 3. Собственные данные

3.1. Характер общетоксического действия на организм крыс различных доз ПХБ, а также при сочетанном введении оксиметилурацила и ПХБ — 48

3.2. Изменения количества лейкоцитов периферической крови и лейкопо-эза крыс при воздействии различных доз ПХБ и при коррекции оксиметилура-цилом-------------------------------------------------------------------------------------51

3.3. Исследование спонтанной и индуцированной иммуноглобулином ЛЗХЛ цельной крови у крыс, получавших различные дозы ПХБ и при коррекции ОМУ-----------------------------------------------------------------68

3.4. Состояние метаболизма лейкоцитов периферической крови крыс при воздействии только различных доз ПХБ и при сочетанном введении ПХБ и ОМУ в различные сроки исследования--------------------------------------------77

3.5. Оценка лейкоцитарной реакции в периферической крови у крыс на введение пирогенала на фоне воздействия различных доз ПХБ---------------- 91

3.6. Морфологические изменения в тонкой кишке, печени, легких у крыс при введении только различных доз ПХБ, а также при сочетанном введении ПХБ и оксиметилурацила-------------------------------------------------------------------105

3.7. Оценка свободнорадикального окисления в гомогенатах печени, почек крыс, получавших только различные дозы ПХБ и при коррекции ОМУ -116

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Сабирова, Ирина Рашидовна, автореферат

Сохранение здоровья населения - многогранная проблема, в основе которой лежит ряд факторов, обеспечивающих достойное качество жизни, -социальных, экономических, правовых, медицинских и экологических. В настоящее время на организм человека влияет комплекс негативных факторов, связанных с усилившимся загрязнением окружающей среды выбросами промышленных предприятий и транспорта, а также с увеличением перечня производственных вредностей (Курляндский Б.А., 2001).

В биосфере циркулирует огромное число ксенобиотиков техногенного происхождения, многие из которых имеют исключительно высокую токсичность. Ксенобиотики - это чужеродные вещества, имеющие уникальную биологическую активность, распространяющиеся в окружающей среде далеко за пределы своего первоначального местонахождения и уже на уровне микропримесей оказывающие негативное влияние на живые организмы (Воронов В.В., 1999). Из органических соединений это прежде всего полихлорированные би-фенилы (ПХБ). Они обнаруживаются в воде, почве, воздухе, пищевых продуктах животного и растительного происхождения, грудном молоке, жировой ткани людей, даже не имевших профессионального контакта с этими соединениями (Тутельян В.А., 1988). Опасность указанных галогенированных углеводородов для здоровья человека связана с их выраженными кумулятивными свойствами (Тутельян В. А., 1990).

ПХБ обладают уникальными физико-химическими свойствами: температурная стабильность, высокая точка кипения, невоспламеняемость, резистентность к химическому разложению, высокие диэлектрические константы, слабая растворимость в воде, смешиваемость с органическими растворителями и пластическими массами (Федоров Л.А., 1990; Коломиец А.Ф., 1991; Гусаков А.Е., 1992). Они нашли применение как диэлектрики в конденсаторах и трансформаторах, как жидкости для гидравлических систем, пластификаторы в лаках, пла стических массах, типографских красках, копировальной бумаге, а также в качестве смазок, изоляционных материалов для кабелей и проводов, фунгицидов для защиты деревьев и строительных конструкций, заменителей воска, смол и каучука при пропитке тканей, наполнителей для пестицидов, добавок к товарам бытовой химии и т.д. (Федоров JI.A., 1993).

Интоксикация ПХБ ведет к поражению печени (Савлуков А.И., 2000; Муфазалова Н.А., 2002; Chu I. et al., 1998), изменениям в системе эритрона (Гайсина А.Ф., 2002), развитию синдрома истощения: прогрессивной потере веса, не связанной прямо со снижением потребления пищи (Наймушин А.А., 1999; Волкова Е.С., 2000), порфирии, гиперплазии, сдвигам в функциях надпочечников, щитовидной железы (Сэффнер В. и соавт., 1989; Hayes Т.В. et al., 1997), нарушениям иммунных реакций (Weisglas-Kuperus Nynke, 2000), тератогенезу, канцерогенезу, нарушению репродуктивных функций (Воронов В.В. и соавт., 1999; Раевич Б.А., 2001; Hayes Т.В. et al., 1997; Fagi A.S. et al., 1998; Huang A. et al., 1998).

Проблема оценки влияния на организм человека вредных факторов окружающей среды, в том числе и полихлорированных бифенилов, имеет особое значение. Актуальным представляется изучение общих закономерностей и выявление наиболее ранних неспецифичных механизмов нарушения защитно-приспособительных реакций организма, которые могут привести к развитию различных патологических состояний, и разработка принципов коррекции этих нарушений. Необходимость медикаментозной коррекции посследствий воздействия на организм человека ксенобиотических веществ с токсическими свойствами является одной из ведущих проблем современной фармакологии.

В последние годы были синтезированы и изучены новые производные из числа пиримидиновых оснований, в том числе и оксиметилурацил (Срубилин Д.В., 1997; Чикаева И.Г., 1998). Данный препарат оказывает мембраностабили-зирующее и иммуномодулирующее действие, нормализует метаболические нарушения и снижает активность процессов перекисного окисления липидов в организме при отравлении различными хлорорганическими веществами, при повторном введении практически не кумулирует, быстро обезвреживается в организме (Савлуков А.И., 2000; Мышкин В.А. и соавт., 2002).

В связи с этим и было проведено исследование функционального и метаболического состояния лейкоцитов, характер лейкопоэза при сочетанном воздействии различных доз ПХБ и оксиметилурацила на организм крыс, а также сохранность компенсаторных возможностей в системе крови при пирогенало-вых нагрузках. ,

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить влияние различных доз ПХБ на характер изменений и сохранность компенсаторных реакций в лейкоцитах и лейкопоэзе, функциональное состояние фагоцитирующих клеток, гомогенатов тканей печени и почек, морфологические изменения в тканях печени, легких и кишечника, а также возможность коррекции выявленных нарушений оксиметилурацилом.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

2. Изучить ферментативную активность лейкоцитов в дозовременной зависимости при интоксикации ПХБ, а также при совместном введении ПХБ и оксиметилурацила.

3. Исследовать способность фагоцитирующих клеток периферической крови к генерации АФК у экспериментальных животных методом регистрации люминолзависимой хемилюминесценции крови при введении различных доз ПХБ, а также при совместном введении ПХБ и оксиметилурацила. Исследовать свободнорадикальное окисление гомогенатов печени и почек методом Ре2+ - зависимой хемилюминесценции.

5. Исследовать сохранность лейкоцитарного резерва костного мозга у животных, подвергнутых воздействию различных доз ПХБ с нагрузкой пирогена-лом.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Проведенные исследования позволили выявить механизмы воздействия ПХБ на лейкопоэз у крыс. Впервые представлены материалы, характеризующие данные о влиянии ПХБ на гранулоцитопоэз, а также различных доз ПХБ и ок-симетилурацила на функциональное и метаболическое состояние лейкоцитов.

Оценена сохранность функционального резерва лейкоцитов при нагрузке пирогеналом у животных, подвергшихся интоксикации различными дозами ПХБ.

Исследование Бе2+-зависимой хемилюминесценции гомогената печени и почек установило нарушение процессов перекисного окисления липидов в этих органах, а также уменьшение степени выраженности выявленных изменений при сочетанном введении различных доз ПХБ и оксиметилурацила.

Полученные данные позволили оценить выраженность изменений в системе белой крови при интоксикации ПХБ, а также под влиянием антиоксидан-та оксиметилурацила и выработать возможные пути коррекции при токсическом воздействии ПХБ на организм.

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ

Представлены данные по результатам исследования лейкопоэза, структурно-функциональных изменений лейкоцитов периферической крови, АФК-генерирующей способности фагоцитов, перекисного окисления липидов в го-могенатах печени и почек, патоморфологических изменений в тканях печени, легких и тонкой кишки, влияния нагрузочных проб при интоксикации организма крыс возрастающими дозами ПХБ, а также экспериментальные доказательства уменьшения вызванных воздействием ПХБ нарушений в крови и органах на фоне введения ОМУ.

Результаты настоящего исследования могут быть использованы для выбора оптимальных условий изучения лейкопоэза, лейкоцитов периферической крови, АФК-генерирующей способности фагоцитов, перекисного окисления липидов в гомогенатах печени и почек, патоморфологических изменений в тканях печени, легких и тонкой кишки, влияния нагрузочных проб при проведении экспериментальных работ. Исследованные механизмы развития гематологических нарушений и компенсаторных возможностей лейкопоэза при пирогенало-вых нагрузках на фоне интоксикации организма ПХБ рекомендуется включить в курс лекций и практических занятий по патологической физиологии, экологии и токсикологии для студентов медицинских вузов.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

4. У крыс, подвергнутых действию различных доз ПХБ, нагрузка пирогена-лом обнаруживает снижение гранулоцитарного резерва в костном мозге.

5. При интоксикации крыс различными дозами ПХБ наблюдаются выраженные морфологические изменения в тканях печени, тонкой кишки и лёгких. При введении ОМУ на фоне интоксикации ПХБ изменения носят менее выраженный характер.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы работы представлены на:

- 67-й Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых БГМУ, 2002;

- VI Конгрессе Международной ассоциации морфологов в г. Уфе, 2002;

- 6-й межрегиональной научно-практической конференции «Социально-гигиенический мониторинг здоровья населения» в г. Рязани, 2002;

- IV съезде физиологов Сибири в г. Новосибирске, 2002;

- 68-й Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых БГМУ, 2003;

- Республиканской научной конференции молодых ученых «Медицинская наука - 2002» в г. Уфе, 2002;

- Республиканской научной конференции молодых ученых «Медицинская наука-2003» в г. Уфе, 2003.

По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ. Работа выполнена на кафедре физиологии с экологией (зав. - д.м.и., профессор А.Ф. Каюмова) Башкирского государственного медицинского университета (ректор - д.м.н., профессор В.М. Тимербулатов).

СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», главы «Собственные данные», обсуждения полученных результатов, выводов, списка литературы и приложения.

Заключение диссертационного исследования на тему "Лейкопоэз и лейкоциты периферической крови при воздействии полихлорированных бифенилов"

ВЫВОДЫ

2. У животных, подвергнутых интоксикации ПХБ, развиваются дозозависимые по выраженности и времени развития гематологические нарушения, характеризующиеся лейкопенией с последующим лейкоцитозом в периферической крови, уменьшением количества костно-мозговых предшественников всех видов лейкоцитов, снижением костно-мозгового индекса и лейко-эритробластического отношения.

3. Интоксикация крыс ПХБ вызывает дозозависимое по выраженности и времени развития снижение функциональной активности лейкоцитов периферической крови, что доказывает ослабление их АФК-генерирующей способности, снижение активности сукцинатдегидрогеназы и повышение активности пероксидазы, щелочной и кислой фосфатазы.

4. Введение в организм крыс ПХБ усиливает реакцию депонированных в костном мозге лейкоцитов на введение пирогенала на 14-е сутки, с последующим уменьшением реакции на 28-е сутки эксперимента. Поступление ПХБ в организм крыс повышает реактивность терморегуляторных центров по отношению к пирогеналу на 14-е сутки и понижает ее на 28-е сутки опыта. Выявленные изменения носят дозозависимый характер.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Сабирова, Ирина Рашидовна

1. Абдуллина Г.М. Активность тиреоидзависимых ферментов печени при экспериментальной интоксикации хлорированными ароматическими соединениями: Автореф. дис. . канд. биол. наук. - Уфа, 1999. -23 с.

2. Абрамова Ж.И. Об антиокислительных свойствах пентоксила, метилурацила, цистамина и токоферола / Ж.И. Абрамова // Материалы конференции по проблеме применения пиримидиновых и пуриновых производных в онкологии и др. областях медицины. Л., 1966. - С. 3-4.

3. Активность монооксигеназной системы и скорость ПОЛ в микросомах печени крыс при реиндукции полихлорированными дифенилами / В.А. Тутельян, A.B. Хан, Н.В. Лашнева и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1986. - № 1. - С. 38-40.

4. Алехин Е.К. Влияние производных пиримидина на поглотительную функцию ретикулоэндотелиальной системы: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Уфа, 1969.- 19 с.

5. Алехин Е.К. Пиримидины и функция ретикулоэндотелиальной системы / Е.К. Алехин // Фармокология и токсикология. 1969. - Т.32, № 1. - С. 68-70.

6. Алехин Е.К. Сочетание иммуномодуляторов как метод повышения их эффективности: Автореф. дис. . д-ра. мед. наук. М., 1985. - 40 с.

7. Алехин Е.К. Иммунотропные свойства лекарственных средств / Е.К. Алехин, Д.Н. Лазарева, C.B. Сибиряк. Уфа, 1993. - 208 с.

8. Афонина Б.Г. Изменения мембран и функций иммунекомпетентных клеток при свободнорадикальном окислении в норме и патологии / Б.Г. Афонина. Киев, 1991.-320 с.

9. Барабой В.А. Механизмы стресса и перекисного окисления липидов /

10. B. А. Барабой //Успехи соврем, биол. 1991.-Т. 111, вып.6. - С. 923-931.

11. Барабой В.А. Проблема перекисного окисления в радиобиологии / В.А. Барабой // Радиобиология. 1986. - Т.26. - № 5. - С. 591-597.

12. Басырова Н.К. Эффективность токоферола и ретинола при иммуносупресси, индуцированной полихлорированными бифенилами / Н.К. Басырова // Здравохранение Башкортостана. 2001. - № 8. - С. 16-17.

13. Белоскурская Г.И. Функционально-морфологические особенности лейкоцитов у больных с хронической фосфорной интоксикацией / Г.И. Белоскурская, P.M. Балмахаева // Гигиена труда и проф. заболевания. 1982. -№9.-С. 46-49.

14. Бобовникова Ц.И. Комплексный глобальный мониторинг загрязнения окружающей среды / Ц.И. Бобовникова, Е.П. Вирченко, С.Г. Малахов. JL, 1982.-С. 230-238.

15. Бобырев В.Н. Специфичность систем антиоксидантной защиты органов и тканей основа дифференциальной фармакотерапии антиоксидантов / В.Н. Бобырев // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1994. - № 1. - С. 47-53.

16. Бурлакова Е.Б. Перекисное окисление липидов мембран и природные антиоксиданты / Е.Б. Бурлакова, Н.Г. Храмова // Успехи химии. 1985. - Т.54.1. C. 1540-1558.

17. Венглинская Е.А. Применение цитохимических методов для оценки резистентности организма лабораторных животных / Е.А. Венглинская, А.П. Парахонский // Гигиена и санитария. 1998. - № 10. - С. 60-61.

18. Волков B.C. Состояние свободнорадикального окисления липидов у белых крыс при хроническом воздействии диоксина / B.C. Волков, В.М. Боев // Гигиена и санитария. № 2. - 1998. - С. 54-56.

19. Воронов В.В. Мутагенные загрязнители тульских вод (Обзор литературы) / В.В. Воронов, P.A. Сидоров // Вестник новых мед. технологий. -1999. Т.6. - № 2. - С. 12-14.

20. Владимиров Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю.А. Владимиров, А.И. Арчаков. М.: Наука, 1972. - 252 с.

21. Владимиров Ю.А. Физико-химические основы фотобиологических процессов / Ю.А. Владимиров. М.: Наука, 1989. - С. 157-183.

22. Владимиров Ю.А. Хемилюминесценция клеток животных / Ю.А. Владимиров. М., 1989. - Т.24. - С. 13-20.

23. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты / Ю.А. Владимиров // Вестник РАМН. 1998. - № 7. - С. 43-51.

24. Влияние Т-лимфоцитов на восстановление гемопоэза после трансплантации аутологичных стволовых клеток / С.Н. Бахтин, Т.В. Глазанова, O.E. Розанова и др. // Мед. иммунология. 2001. - Т.З, № 2. - 304 с.

25. Волкова Е.С. Исследование гепатозащитной эффективности оксиметилурацила при экспериментальной интоксикации полихлорированными бифенилами и алкоголизации: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Уфа, 1997. -22 с.

26. Волкова Е.С. Острое и хроническое отравление крыс полихлорированными бифенилами / Е.С. Волкова // Современные вопросы ветеренарной медицины и биологии: Об. науч. трудов I междунар. конф. Уфа, 2000. - С. 64-66.

27. Волкова Е.С. Морфометрические показатели печени у крыс при токсическом поражении / Е.С. Волкова // Современные вопросы ветеринарной медицины и биологии: Об. науч. трудов I междунар. конф. Уфа, 2000. - С. 6769.

28. Воронов В.В. Мутагенные контаминанты окружающей среды / В.В. Воронов, P.A. Сидоров // Вестник новых медицинских технологий. 1999. - Т.6, №2.-С. 12-21.

29. Габдуллина Н.Т. Биохимичекие механизмы корригирующего влияния бромантана при интоксикации соволом: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Уфа, 2001.-24 с.

30. Гайсина А.Ф. Изменения в эритроне при сочетанном воздействии различных доз полихлорированных бифенилов и оксиметилурацила: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Казань, 2002. - 22 с.

31. Галимов Ш.Н. Гормонально-метаболические механизмы нарушения мужской репродуктивной функции при экспериментальной интоксикации диоксинсодержащим гербицидом 2,4-ДА: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. -Уфа, 2000. 48 с.

32. Гаркави J1.X. Адаптационные реакции и резистентность организма / JI.X. Гаркави, Е.Б. Квакина, М.А. Уколова. 2-е изд., доп. - Ростов, 1979. - 128 с.

33. Гланц С. Медико — биологическая статистика / С. Гланц. М.: Практика, 1998.-459 с.

34. Гигиенические критерии окружающей среды. ПХБ и терфенилы. Женева ВОЗ. 1980.- 98 с.

35. Голиков С.Н. Общие механизмы токсического действия / С.Н. Голиков, И.В. Саноцкий, JI.A. Тиунов. JL: Медицина, 1986. - 280 с.

36. Гольдберг Е.Д. Механизмы цитостатического повреждения и регенерация кроветворной системы / Е.Д. Гольдберг, A.M. Дыгай, В.В. Жданов // Вестник РАМН. № 10. - 1998. - С. 6-10.

37. Гольдберг Е.Д. Итоги изучения механизмов регуляции кроветворения в норме и при патологии / Е.Д. Гольдберг, A.M. Дыгай, И.А. Хлусов // Вестник РАМН. 1997. - № 5. - С. 56-59.

38. Горбунова A.B. Гематоэнцефалический барьер при эмоциональном стрессе / A.B. Горбунова, J1.B. Иваницкая, Н.В. Петров. М., 1992. - Т.1. - С. 27-36.

39. Гриневич Ю.А. Хемилюминесцентный метод в иммунологии / Ю.А. Гриневич, В.А. Барабой, В.Э. Орел // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1986. - № 1 - С. 91-97.

40. Гусаков А.Е. Диоксин и парадоксальные эффекты / Гусаков А.Е // Первая конференция по диоксиновым ксенобиотикам, Воен. объект Шиханы, Россия. — 1992.-С. 11-16.

41. Давыдова Н.С. Гигиеническая оценка влияния комплекса хлорированных углеводородов на иммунологическую реактивность рабочих производства эпихлоргидрида: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Иркутск, 1999. - 26 с.

42. Елизарова О.Н. Определение пороговых доз промышленных ядов при пероральном введении / О.Н. Елизарова. М.: Медицина, 1971. - 192 с.

43. Жариков Г.А. Изучение токсического действия полифенилов на биологическую активность дерново- подзолистых почв / Г.А. Жариков, А.Н. Марченко, С.П. Рыбалкин // Токсикологический вестник. 1997. - № 4. - С. 710.

44. Жолдакова З.И. Сравнительная опасность полихлорированных бифенилов и их заменителей по показателям материальной и функциональной кумуляции / З.И. Жолдакова, Е.В. Кустова // Гигиена и санитария. 1996. - № 2. -С. 31-34.

45. Забродский П.Ф. Нарушения функции системы иммунитета под влиянием токсикантов и их фармокологическая коррекция / П.Ф. Забродский // Токсикологический вестник. 1996. - № 4. - С. 14-18.

46. Забродский П.Ф. Влияние полихлорированных дибензо-п-диоксинов на систему иммунитета / П.Ф. Забродский // Токсикологический вестник. 1998. -№2.-С. 20-23.

47. Земсков А.И. Комбинированная имунокоррекция / А.И. Земсков, A.B. Караулов, В.М. Земсков. М.: Наука, 1994. - 260 с.

48. Зенков Н.К. Хемилюминесцентный метод исследования функциональной активности фагоцитирующих клеток / Н.К. Зенков // Лабораторное дело. 1985. -№ 1. - С. 43-45.

49. Зубахин A.A. Функции костномозгового гемопоэзиндуцирующего микроокружения при ССЦ- индуцированном циррозе печени / A.A. Зубахин, С.Н. Кутина // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. 1999. - № 9. - С. 283-285.

50. Изучение влияния различных доз дихлордифенила на уровень цитохрома Р-450 и скорость перекисного окисления липидов в печени крыс / Лашнева Н.В., Жижина О.Д., Сороковая Г.К. и др. // Гигиена и санитария. 1982. - № 1. -С. 53-56.

51. Изучение перекисного окисления липидов печени у крыс при перинатальном воздействии полихлорированными бифенилами / Г.К. Сороковая, Н.В. Лашнева, Г.В. Чигиланова и др. // Онтогенез. 1990. - Т.21, № 4. - С. 337-379.

52. Камилов Ф.Х. Пиримидины и их применение в медицине / Ф.Х. Камилов, Д.Н. Лазарева, В.В. Плечев. Уфа: БГМИ, 1992. - 157 с.

53. Каюмова А.Ф. Нарушения в системе крови, вызванные гербецидом -аминной солью 2,4 дихлорфеноксиуксусной кислоты: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. - Челябинск, 1996. - 46 с.

54. Кимбл Г. Как правильно пользоваться статистикой / Г. Кимбл. М.: Финансы и статистика, 1982. — 292 с.

55. Козлов С.А. Изменение щелочной и кислой фосфатаз при острой кровопотере и в постреанимационном периоде / С.А. Козлов // Вопросы реактивности организма. Саранск, 1980.- С. 123-125.

56. Коломиец А.Ф. Полихлорполициклические ксенобиотики / А.Ф. Коломиец // Успехи химии. 1991. - Т.60, вып. 3. - С. 536-544.

57. Кожевников Ю.Н. О перекисном окислении липидов в норме и патологии / Ю.Н. Кожевников // Вопр. мед. химии. 1985. - Т. 31, № 5. - С. 2-7.

58. Красовский Г.Н. Гигиенические критерии состояния окружающей среды / Г.Н. Красовский, H.A. Егорова // Гигиена и санитария . 1981. - № 11. - С. 8990.

59. Крятов И.А. ПХБ и диоксины пасные и персистентные загрязнители окружающей среды (Обзор) / И.А. Крятов, М.М. Авхименко, H.H. Цапкова // Гигиена и санитария. - 1991. - № 12. - С. 68-72.

60. Куликов В.Ю. Реакция перекисного окисления липидов в процессах адаптации и патологии / В.Ю. Куликов // Бюл. СО АМН СССР. 1985. - № 5. -58 с.

61. Курляндский Б.А. О классифицировании опасности химических канцерогенов / Б.А. Курляндский, С.М. Новиков // Токсикологический вестник. 1998. -№ 1.-С.2-6.

62. Курляндский Б.А. Основные направления международной деятельности по медицинским проблемам химической безопасности и возможность их реализации в РФ / Б.А. Курляндский // Токсикологический вестник. 2001. - № 6.-С. 2-5.

63. Лабораторные животные. Разведение, содержание, использование в эксперименте / И.П. Западнюк, В.И. Западнюк, Е.А. Захарин и др. Киев: В ища школа, 1983.-383 с.

64. Лазарева Д.Н. Стимуляторы иммунитета / Д.Н. Лазарева, Е.К. Алехин. -М.: Медицина, 1985. 256 с.

65. Лазорик М.И. Оценка цитохимических реакций форменных элементов крови / М.И. Лазорик // Лаб. дело. 1988. - № 1. - С. 64-65.

66. Лакин K.M. Биотрансформация лекарственных веществ / K.M. Лакин, Ю.Ф. Крылов. М.: Медицина, 1981. - С. 194-196, 203-205.

67. Лецкий В.Б. Цитохимические исследования лейкоцитов. Возрастные колебания цитохимических показателей: Методические рекомендации / В.Б. Лецкий, В.А. Алексеева, Л.Г. Паписова. Л.: Лениздат, 1973. - 34 с.

68. Лашнева Н.В. Изучение влияния различных доз дихлорфенила на уровень цитохрома Р-450 и скорость перекисного окисления липидов печени крыс / Н.В. Лашнева, О.Д. Жижина, Г.К. Сороковая // Вопросы питания. -1983. -№1,- С. 53-56.

69. Лашнева Н.В. Индукция цитохрома Р-450 в печени крыс при воздействии дифенилами / Н.В. Лашнева, В.А. Тутельян. Доклады V Всесоюз. Биохимического съезда. М.: Наука, 1986. - Т.З. - 345 с.

70. Липатов Б.Н. Диоксины, его аналоги. Клиника, диагностика, лечение (информационное письмо) / Б.Н. Липатов, Р.П. Курнаева, Л.Д. Власова. М., 1991.

71. Логинов A.C. Внутриклеточная активация кислорода и молекулярные механизмы автоокислительного повреждения печени / A.C. Логинов // Вестник РАМН. 1994.-№ 5. - С. 3-7.

72. Лоскутова З.Ф. Виварий / З.Ф. Лоскутова. М.: Медицина, 1980. - 93 с.

73. Ляхович В.В. Индукция ферментов метаболизма ксенобиотиков / В.В. Ляхович, И.Б. Цырлов. Новосибирск, 1981. - С. 127-132, 177.

74. Мазинг Ю.А. Нейтрофильные гранулоциты и системы защиты организма / Ю.А. Мазинг // Архив патологии. 1991. - № 9. - С. 70-73.

75. Майстренко В.Н. Эколого-аналитический мониторинг суперэкотоксикантов / В.Н. Майстренко, Р.З. Хамитов, Г.К. Будников. М.: Химия, 1996.-318 с.

76. Мануйлов Б.М. Регулирующая роль легких и других органов в генерации активных форм кислорода лейкоцитами, их фагоцитарная активности и механизмы этого явления в норме и патологии: Автореф. дис. . д-ра биол. наук. -М., 1994.

77. Маянский А.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге / А.Н. Маянский, Д.Н. Маянский. Новосибирск.: Наука. - 1989. - 256 с.

78. Маянский Д.Н. Острое воспаление: ключевые события и новые проблемы / Д.Н. Маянский // Патофизиол. и экспериментальная терапия. -1989.-№2.-С. 80-85.

79. Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика / Ф.З. Меерсон. М., 1981.-279 с.

80. Меньшикова Е.Б. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов / Е.Б. Меньшикова, Н.К. Зенков // Успехи совр. биол. 1993. - Т.113, вып. 4. - С. 442-455.

81. Можаев Е.А. Влияние загрязнения Великих Озер химическими веществами на потребителей рыбы (обзор) / Е.А. Можаев, Ю.А. Рахманин // Гигиена и санитария. 2001. - № 1. - С. 71-72.

82. Москвичев Д.В. Свободнорадикальные механизмы пестицидной интоксикации в тканях белых крыс / Д.В. Москвичев, M.JL, Кесельман, А.И. Лукаш // Токсикологический вестник . 2000. - № 2. - С. 6-10.

83. Муфазалова H.A. Фармакологическая коррекция иммуно- и гепатотоксических эффектов ксенобиотиков: Автореф. дисс. . д-ра мед. наук. -Уфа, 2002. 14 с.

84. Мышкин В.А. Мембранопротективное действие и фармокологические свойства производного пиримидина / В.А. Мышкин, Д.Н. Лазарева, Е.К.

85. Алехин // Перспективы биорганической химии в создании новых лекарственных прпаратов. Рига, 1982. - С. 214-218.

86. Мышкин В.А. Оксиметилурацил (очерки экспериментальной фармакологии) / В.А. Мышкин, А.Б. Бакиров. Уфа, 2001. - 218 с.

87. Мышкин В.А. Пиримидиновые производные как антооксиданты / В.А. Мышкин, А.Ф. Вакарица, Д.В. Срубилин // Ученые Башкирского мед. института здравохранению. - Уфа, 1992. - С. 73-77.

88. Мышкин В.А. Применение препарата оксиметацил для профилактики и лечения химических повреждений печени / В.А. Мышкин, Е.С. Волкова, Ф.А. Зарудий // Труды III Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М.: Медицина. - 1996. - 172 с.

89. Наймушин A.A. Изучение механизма мембранотоксического действия хлорированных ароматических соединений: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Уфа, 1999.-22 с.

90. Никулина Л.Д. Функциональное состояние костно-мозгового резерва при 1 пневмониях у детей раннего возраста / Л.Д. Никулина, М.Б. Колесникова //

91. Лабораторное дело. 1981. - № 7. - С. 401-404.

92. Ништ И.П. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита при железодефицитной анемии: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Уфа, 1997. -19 с.

93. Новиков К.Н. Влияние индукции метилхоландреном и соволом на функциональную активность нейтрофилов крови in vitro / К.Н. Новиков, P.P. Асфарамов, К.Н. Тимофеев // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1995. - № 11. - С. 485-488.

94. Новиков Ю.В. Диоксины в окружающей среде / Ю.В. Новиков, Г.Д. Мышкин, М.М. Сайфутдинов // Вестник РАМН. -1995. № 3. - С. 20-24.

95. Новиков К.Н. Перекисное окисление липидов в гепатоцитах / К.Н. Новиков. М.: Медицина, 1985. - С. 146-169.

96. Осадчая Т.И. Исследование гранулоцитарного резерва костного мозга при помощи гидрокортизоновой пробы / Т.И. Осадчая // Лабораторное дело. -1978. -№ 8. -С. 471-474.

97. Отдаленные эколого-генетические последствия воздействия диоксинсодержащими экотоксикантами / С.Н. Голиков, B.C. Руман, Г.А. Сафронов, Н.В. Умнова // Вестник Рос. АМН. 1988. - № 1. - С. 42-50.

98. Оценка гепатотоксического действия совтола / Г.З. Бахтузина, В.А. Мышкин, Е.С. Волкова, Т.И. Варламова // Экологические проблемы Уральского региона: Матер, конф. Уфа, 1995. - С. 338-343.

99. Пикуза О.Н. Клинические аспекты применения хемилюминесцентного анализа / О.Н. Пикуза // Казанский медицинский журнал. 1996. - Т.77. - № 4. -С. 298-300.

100. Пирс Э. Гистохимия: теоретическая и прикладная / Э. Пирс. М.: Медицина, 1962. - 929 с.

101. Плохинский H.A. Биометрия / H.A. Плохинский. М.: Изд-во МГУ, 1970. -368 с.

102. Повреждение биомембран в патогенезе острого отравления полихлорированными бифенилами и трихлорбензолами / С.А. Башкатов, Э.Г. Давлетов, В.А. Мышкин // Здравоохранение Башкортостана. 1998. - № 5. - С. 28-32.

103. Полихлорированные бифенилы: Научные обзоры Советской литературы по токсичности и опасности хим. веществ. М., 1988. - Вып. 107. - 62 с.

104. Полихлорированные диоксины и дибензофураны в окружающей среде и пищевых продуктах РБ / В.Н. Майстренко, Е.А. Круглов, З.К. Амирова и др. // Диоксины суперэкотоксиканты 21 века. 1998. - № 3. - С. 102-114.

105. Попов В.А. О загрязнении окружающей среды полихлорированными бифенилами / В.А. Попов // Гигиена и санитария. 1976. - № 6. - С. 85-86.

106. Порядин А.Ф. Диоксины и экологическая безопасность России / А.Ф. Порядин // Диоксины суперэкотоксиканты 21 века. 1997. - № 1. - С. 1-3.

107. ПХБ и терфенилы (доклад группы экспертов ВОЗ; Женева, 1980) / В. Бенес, Г.Л. Фалк, Л. Гордтс и др. М.: Медицина, 1980. - 98 с.

108. Раевич Б.А. Об особенностях эколого-эпидемиологического изучения специфических экологически обусловленных изменений состояния здоровья человека // Гигиена и санитария. 2001. - № 5. - С. 49-53.

109. Рычнев В.Е. Лечебное действие пиримидиновых производных при заболеваниях печени (Обзор литературы) / В.Е. Рычнев, В.М. Фролов // Врачебное дело. 1980. - № 4. - С. 58-61.

110. Рябиченко Е.В. Роль активных форм кислорода, генерируемых фагоцитами в патогенезе заболеваний / Е.В. Рябиченко, В.М. Бондаренко, В.В.

111. B.B. Рябиченко // Журнал микробиол., эпидем. и иммунол. 2000. - № 4. - С. 6570.

112. Савлуков А.И. Коррекция химических поражений печени 1,3,6-триметил-5-гидроксиурацилом и оксиметилурацилом: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Уфа, 2000. - 23 с.

113. Сарманаев С.Х. Иммуностимулирующие свойства производных пиримидина: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Уфа, 1987. - 19 с.

114. Серов В.В. Морфологическая диагностика заболеваний печени / В.В. Серов, К. Лапшина. М.: Медицина, 1989. - 335 с.

115. Свободные радикалы в живых системах / Ю.А. Владимиров, O.A. Азизова, А.И. Деев и др. // Итоги науки и техники. Сер. Биофизика. 1991. - Т. 29. - С. 1-249.

116. Сибиряк C.B. Цитохром Р-450 и иммунитет / C.B. Сибиряк // Мед. иммунология. 2001. - Т.З, № 2. - 131 с.

117. Сорокин A.B. Пирогены / A.B. Сорокин. Медицина. - Ленинградское отделение, 1965. -175 с.

118. Сусанова В.Ф. Клиническое значение определения спонтанной хемилюминесценции нейтрофилов крови при лечении менингококковой инфекции у детей раннего возраста / В.Ф. Сусанова // Педиатрия. 1989. - № 7. -С. 40-43.

119. Сэффнер В. Влияние арохлора 1254 на морфобиохимические параметры некоторых органов в эксперименте / В. Сэффнер, Ф. Шиллер // Гигиена и санитария. 1989. - № 3. - С. 71-74.

120. Танаева Jl.Г. Особенности влияния загрязнения среды хлорированными бифенилами на здоровье населения: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Москва, 2000.- 17с.

121. Терентьев П.В. Практикум по биометрии / П.В. Терентьев, Н.С. Ростова. Л.: Ленинград, университет, 1977. - 150 с.

122. Тиунов Л.А. Итоги науки и техники. Сер. Токсикология / Л.А. Тиунов. — М., 1981. -Т.12. -С. 5-64.

123. Толстопятова Г.В. Токсикологическая характеристика полихлорированных бифенилов: (Обзор литературы) / Г.В. Толстопятова, В.И. Коргач // Врачебное дело. 1982. - № 7. -С. 101-106.

124. Тутельян В.А. Полихлорированные бифенилы: Научные обзоры сов. литературы по токсичности и опасности хим. веществ / В.А. Тутельян, Н.В. Лашнева. М.: МРПТХВ, 1988. - Вып. 107. - 62 с.

125. Тутельян В.А. Состояние монооксигеназной сиситемы печени крыс при воздействии полихлорированных дифенилов / В.А. Тутельян, Г.В. Чичиланова, Г.К. Сороковая // Гигиена и санитария. 1991. - № 9. - С. 44-47.

126. Фархутдинов P.P. Хемилюминесценция крови и мочи при типовых патологических процессах: Автореф. дисс. . д-ра мед. наук. Казань, 1988. -44 с.

127. Фархутдинов P.P. Хемилюминесцентные методы исследования свободнорадикального окисления в биологии и медицине / P.P. Фархутдинов, В.А. Лиховских. Уфа, 1995. - 110 с.

128. Фархутдинов P.P. Свободнорадикальное окисление и перспективы использования хемилюминесцентных методов анализа в экологическихсистемах / P.P. Фархутдинов, В.А. Васюк, В.А. Лиховских // Здравоохранение Башкортостана. -2001. № 4. - С. 63-67.

129. Федоров Л.А. Диоксины как функциональный фактор технологического загрязнения природы / Л.А. Федоров // Журнал эколог, химии. 1993. - № 4-5. -С. 169-187.

130. Федоров Л.А. Диоксины как экологическая опасность: ретроспектива и перспективы / Л.А. Федоров. М.: Наука, 1993. - 266 с.

131. Федоров Л.А. Диоксины: химико-аналитические аспекты проблемы / Л.А. Федоров, Б.Ф. Мясоедов // Успехи химии. 1990. - Т.59, вып.11. - С. 18181866.

132. Филатов Б.Н. Диоксин / Б.Н. Филатов, Ф.У. Данилина, Г.М. Михайлов, М.Ф. Киселев. Москва, 1997. - 132 с.

133. Фролов В.М. Применение хемилюминесценции для прогнозирования гнойно-воспалительных осложнений при роже и ангине / В.М. Фролов, H.A. Пересадин, Г.М. Ларионов // Клиническая лабораторная диагностика. 1993. -№ 3. - С. 29-31.

134. Фролова O.E. Морфофункциональная характеристика моноцитов. Значение исследования нуклеолярного аппарата (обзор литературы) / O.E. Фролова // Клиническая лабораторная диагностика. 1998. - № 10. - С. 3-8.

135. Хайбуллина З.Г. Антиокислительная активность производных пиримидина и бензимидазола в биохимическом механизме их антитоксического действия: Автореф. дис. . канд. биол. наук. Уфа, 1994. -22 с.

136. Хаитов P.M. Иммунная система и заболевания ЖКТ / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин //Вестник РАМН. 1997. - № 11. - С. 13-17.

137. Хейхоу Ф.Г. / Гематологическая цитохимия / Ф.Г. Хейхоу, Дж. Кваглино. М.: Медицина, 1983. - 320 с.

138. Холендер М. Непараметрические методы статистики / М. Холендер, Д. Вульф. — М.: Финансы и статистка, 1983. 517 с.

139. Худолей В. Токсикология диоксинов / В. Худолей // Медвежий угол, 1999.-№8.

140. Черненький И.К. О влиянии некоторых производных пиримидина на клеточные факторы иммунитета / И.К. Черненький // Лекарственная регуляция воспалит, процесса. JI. 1958. - С. 135-150.

141. Чичиланова Г.В. Изучение функционального состояния монооксигеназной системы печени крыс в онтогенезе при воздействии полихлорированных дифенилов и некоторых алимнтарных факторов: Автореф. дис. . канд. биол. наук. М., 1991. - 19 с.

142. Шварц Я.Ш. Депрессия кроветворения при СС14-индуцированном гепатофиброзе: роль системной эндотоксинемии / Я.Ш Шварц, A.A. Зубахин, М.Н. Душкин / Бюлл. эксперим. биол. и медицины. 2000. - Т. 130, № 8. - С. 172-175.

143. Шубич М.Г. Щелочная фосфатаза лейкоцитов в норме и патологии / М.Г. Шубич, Б.С. Нагоев. М.: Медицина, 1980. - 224 с.

144. Юшков Б.Г. Иммунная система и регуляция физиологических функций / Б.Г. Юшков, В.А. Шерешнев, В.Г. Климин. Екатеринбург, 2001. - С.48-59.

145. Allen R.S. Evidence for the generation of an electronic excilation state (s) in human polymor phonuclear leukocymes and its participation in pacfericidae activity/ R.S Allen // Biochem Biophys Res Commun. 1972. - Vol.47. - P.679-684.

146. Allen J. Distribution and biliary excretion of PSBs / J. Allen // Feder. Proc. -1975.-Vol. 34. -№8.-P. 1670-1675.

147. Altura Eds. B. Pathophysiology of the Reticuloendothelial System / Eds. B. Altura, T. Saba. New York, 1983.

148. Assocoation of neutrophil chemiluminescence with microbicidal activity / T.D. Horan, T.A Erolish et al. // Clin. Immunal. Immunopathol. 1982. - Vol. 22. - P. 259-269.

149. Barrett Julia R. Chemicals in breast milk. Little date to date / R. Julia Barrett // Environ. Health Perspect. 2001.Vol. 109. - № 1. - 38 p.

150. Baturay N.Z. Relationship between PCB exposure, neoplastic transformation and sister chromatid exromatid exchanges / N.Z. Baturay, N. Michael // Environ. And Mol. Mutagenes. 1998. - Vol. 31. - 51 p.

151. Brakenhoff P.J. Jast. Devolopment of Human IL-6 Receptor Antagonists / P.J. Brakenhoff Jast., Floris D. De Hon, Aarden A. Lucien // In: Interleukin-6 Type Cytokines Annals of N.J. Academy of Sciences. 1995. -V.762. - P. 129-135.

152. Brecnick E. Induction of the enzymes of detoxication. In: Enzymatic Basis of Detoxication / E. Brecnick. Ed. W. Jacoby. New York; London; Toronto; Sydney; San Francisco, 1980.-Vol. l.-P. 65-83.

153. Bridges O. Losing Hope: The enviroment and health in Russia / O. Bridges, G. Bridges // Alddershot Brookfild (USA), Hong Kong. Singare - Sydney. - 1996. -226 p.

154. Bruce R. Hepatic lipid peroxidation in vivo in rats with chronic iron overload / R. Bruce, A.S.Tavill, Brittenham G.M. et al. // J. Clin. Invest. 1983. - V. 71. - № 3. - P. 429-439.

155. Cell-mediated immunity in patients with polychlorinated biphenyl poisoning / Y.C. Wu, Y.C. Lo, H.Y. Kao et al. // J. Formoson Med. Assos. 1984. - № 3. - P. 419-429.

156. Cooce R. Estrogenic and anti estrogenic actions of PCBs in the famale rat: in vitro and vivo studies / R. Cooce, J. Porcelli // Reprod Toxicol. - 1993. - № 7. - P. 237-248.

157. Curti B.D. Adoptive immunotherapy / B.D. Curti // In: Cancer chemotherapy and response Modifiers. 1996. - № 16. - P. 274 - 284.

158. Denison M.S. The Ah receptor: A regulator of the biochemical and toxicological actions of structurally diverse chemicals /M.S. Denison // Environ. Contam. and Toxicol. 1998. - Vol. 61. - № 5. - P. 557-568.

159. Dioxin exposure and public health in Chapaevck, Russia / B. Revich, E. Aksel, T. Ushakova et al. // Chemosphere. 2001. -Vol. 43. - № 4-7. - C. 951-966.2 1

160. Druch R.C. Differential effect of lipid peroxidation on membrane fluidity as determined by electron spin resonance probes / R.C. Druch, W.S. Thayer // Biochem. biophys. Acta. 1983. - V.733. - № 2. - P. 216-222.

161. Food Chain modification and toxicity of the composition of PCBs residues / L.G. Hansen, E. Hodson, R. Thayer et al. -N. Y.: Elsewier, 1987. Vol. 3. - P. 149212.

162. Gallant Thomas L. PCB 118 induces ultrastructural alterations in the rat liver / L. Thomas Gallant, Amreek. Singh, Ih.Chu // Toxicology. 2000. - Vol. 145. - № 2 -3.-P. 127-134.

163. Galeotti T. Oxy-radical metabolism and control of tumor grouth / T.Galeotti, L. Masotti, S. Borello//Xenobiotica. 1991. - V.21.-P. 1041-1052.

164. Grasman K.A. Association between altered immune function and organochlorine contamination in young Caspian terns (Sterna caspia) from lake Huron, 1997-1999 / K.A. Grasman, G.A. Fox // Ecotoxicology. 2000. - Vol. 10. -№2.-P. 101 - 114.

165. Grasman K.A. Effects of PCB 126 on thymocyte surface marker expression and immune organ devolopmen in chicken embryos / K.A. Grasman, L.L. Whitacre // J. of Toxicology & Enviromental Health. Part A. 2001. - Vol. 62. - № 3. - P. 191 -206.

166. Gustavson P.A. Cohort study of Swedish capacitor manufacturing wokers exposrd to polychlorinated biphenyls (PCBs) / P.A. Gustavson // Amer. S. Ind. Med.- 1997. Vol. 32. - № 3. - P. 234 - 239.

167. Hadden J. Immunostimulants / J. Hadden // Immunol. Today. 1993. Vol. 14.- P. 275 280.

168. Halliwell B. Biologically significant scavenging of the myeloperoxidase-derived oxidant hypochlorous acid by ascorbic acid / B. Halliwell, M. Wasil, M. Grootveld//FEBS Lett. 1987.-V. 213.-P.15-18.

169. Harris E.J. The effects of superoxide generation in the ability of mitochondria to take up retain Ca 2+ / E.J. Hams, R. Booth, M.B. Cooper // FEBS Lett. 1982. -V. 146.-P. 267-272.

170. Hayes T.B. Endocrine disruption environmental contaminants: Mechanisms of transfer and potential population level effects / T.B. Hayes, N. Noriega // Herpetol. 97: Prague, 1997.-94 p.

171. Holmberg P. The physics and chemistry of free radicals / P. Holmberg // Med. Biology. 1984. - Vol. 62. - №2. - P. 68-70.

172. Identification and toxicological evaluation of chlorinated dibenzofuran and chlorinated naphthalene in two commercial polychlorinated biphenyls / S.G. Vos, J.H. Koeman, H.L. Van der Maas et al. // Food Cosmet. Toxicol. 1970. - № 8. - P. 625 -633.

173. Immunosuppression in mice fed on diets contaning beluga whale blubber from populations / M. Fournie, V. Degas, T. Colborn et al. // Toxicology Letters. 2000. -№ 112-113.-P.311 -317.

174. Immunologic evaluation of patients with polychlorinated biphenyl poisoning: determination of lymphocyte Fc and complement receptors / K.J. Chang, K.H. Hsieh, T.P. Lee et al. // Environ. Res. 1982. - № 28. - P. 329-334.

175. Immunologic effects of back ground exposure to polychlorinated biphenyls and dioxins in Dutch preschool children / Weisglas Kuperus Nynke, Patandin Svati, Berbers Guy et al. // Environ. Health Perspect. - 2000. - Vol. 108. - № 12. - P. 12031207.

176. Johnson K.J. Role of oxygen metabolites in immune complex injury of lung / K.J. Johnson, P.A. Ward // J. Immunol. 1981. - V. 126. - P. 2365-2369.

177. Kodavanti P.R. Differental affect of PCB congeners on phoshoinositide hydrolysis and protein kinase C translocation in rat cerebral granule cells / P.R. Kodavanti, T.J. Shaper, S. Ward // Brain Res. 1994. Vol. 662. - P. 75-82.

178. Koj A. Modified Proteins as Possible signsls in the Acute Phase Response. Inerleukin Type cytokines. / A. Koj, A. Guzdek // Annals of the New York Academy of sciences.-1995.-V. 762.-P. 108-119.

179. Local, fish consumption and serum PCB concentrations among Nohawk men at Akwesasne / Edward F. Fitzgerald, Debra A. Deres, H. Syni-An et al. // Environ. Res. A. 1999. - Vol. 80, № 2. - Pt. 2. - P. 97-103.

180. McKinney J.D. Detoxication of PCBs / J.D. McKinney, K.S. Korach, J.A. McLachan // Lancet. 1990. - Vol. 335. - P. 222-233.

181. Methyl sulphone metabolities of polychlorinated biphenyls (PCBs) in cefaceans from the Irish and the Aegean Seas / G.M. Troisi, K. Haraguchi, M.P. Simmonds, C.F. Mason // Arch. Environ Contam. and Toxicol. 1998. - Vol. 35. -№ l.-P. 121-128.

182. Mechanism of the luminol — dependent chemiluminescence of human neutrophils / L.R. Chatel, G.D. Long, P.S. Shipley et al. // J. Immunol. 1982. - Vol. 129.-P. 1589-1593.

183. Milieutoxicologische metingen, een synopsis voor de algemene practicus. 4. Toxcologie en biomonitoring van polychlorbibenylen en dioxinen / T. Nawrot, E. Den Hond, S.A. Staessen et al. // Tijdschr. geneesk. 2002. - Vol. 58, № 8. - P. 569574.

184. Morpholodical and biochemical evaluation of RAW 264.7 cells exposed to polychlorinated biphenyl / D. Webster, H. Benghuzzi, M. Tucci et al. // Biomedical Sciences Instumentation. 2000. - № 36. - P. 15-20.

185. Olivero J. Role of protein phosphorylation in activation of phospholipase A2 by the polychlorinated biphenyl mixture Aroclor 1242 / J. Olivero, P.E. Ganey // Toxicology & Appliied Pharmacology. 2000. - Vol. 163. - № 1. P. 9-16.

186. Persistent organochlorines in minke whale (Balaenoptera acutorostrata) and their prey species from the Antarctic and the North Paaacific / A. Sayalca, T. Shinsuke, F. Yoshihiro et al. // Environ. Pollut. 1997. - Vol. 98. - № 1. - P. 81-89.

187. Poland A. Characterization of polyclonal antibodies to the Ah — receptor prepared by immunization with a synthetic peptide hapten / A. Poland, E. Glover, C.A. Bradifield // Mol. Pharmacol. 1991. - Vol. 39. - № 4. - 435 p.

188. Polychlorinated biphenyl serum levels in pregnant subjects diabetes / M.P. Longnecker, M.A. Klebanoff, J.W. Brock et al. // Diabetes Care. 2001. - Vol. 24. -№6.-P. 1099-1101.

189. Polychlorinated dibenzo -p-dioxins and related compounds: The blood levels of young Jananese women / Iida Takao, Hirakawa Hironori, Matsueda Takahiro et al. // Chemosphere. 1999. - Vol. 38, № 15. - P. 3947-3502.

190. Pre- and postnatal exposure to 3,3,4,4-tetrachlorobiphenyl. 2. Effects on the reproductive capacity and fertilizing ability of eggs in female mice / A. Huang, S. Lin, R. Inglis et al. // Arch. Environ. Contam. and Toxicol. -1998. № 2. - P. 209214.

191. Reggiani G. Symptoms, signs and findings in humans exposed to PCBs and their derivatives / G. Reggiani, R. Bruppacher // Environ. Health Perspect. 1985. -Vol. 60.-P. 225-232.

192. Relationship of polychlorinated biphenyls (PCBs) in Akwesasne Nohawk Nation youth and maternal fish consumption before and during pregnancy / M.V. Gallo, L.M. Schell, J. Newman // Amer. J. Hum. Biol. 2000. - Vol. 12, № 2. - P. 266 - 267.

193. Reproductive toxicity and tissue concentrations of 3,3, 4, 4-tetrachorbiphenyl (PCB 77) in mall adult rats / A. S. Fagi, P.R. Dalsenter, W. Mathar et al. // Hum. and Exp. Toxicol. 1998.-Vol. 17.-№3.-P. 151-156.

194. Ribas — Fito N. Polychlorinated biphenyls (PCBs) and neurological devolopment in children: A systematic review / N. Ribas Fito // Epidemical and Communiti Health. - 2001. - Vol.55. - № 8. - P. 537-546.

195. Save S. Cytochrome P-450, biochemistry / S. Save, M.A. Camplell, L.I. Lanecher // Biophysic Environ. Implications. 1982. - 341 p.

196. Sajewicr W. The chemiluminescence of neutrophils as a method for the investigation of the cytotoxicity of xenobiotics / W. Sajewicr, A. Diugosz // Hum. And Exp. Toxicol. 1996. -T.15, № 8. - 652 p.

197. Safe S. PCBs: environmental impact, biochemical and toxic responses and implications for risk assessment / S. Safe // Crit Rev. Toxicol. 1994. - Vol. 24. - № 2.-P. 87-149.

198. Serum immunoglobulin concentrations and autoantibodies in patients with Yusho. Japanese / H. Tsuji, T. Hirahashi, U. Ogata et al. // Fukuoka Igaku Zasshi Fukuoka Acta Medica. 1999. - Vol. 90. - № 5. - P. 147-149.

199. Sies H. Oxidative stress — From basic research to clinical application / H. Sies // Amer. J. Med. 1991. - V.91, Suppl. 3.- P. S31-S38.

200. Signal P.K. Free radical in helth and disease / P.K. Signal, A. Petkau // Mol. and Cell. Biochem. 1988. - V.84. - №2.-121 p.

201. Southorn P.A. Free radicals in medicine / P.A. Southorn, G. Powis // Mayo Clin. Proc. 1988. -V. 63. - № 4. - P. 381-408.

202. Symposium overvirw: toxicity of non coplanar PCBs / L. S. Fischer. R.F. Seedal, P.E. Ganey et al. // Toxicological Sciences. - 1998. Vol. 41. - № 1. - P. 49 -61.

203. Subchronic toxicity of PCB 105 ( 2,3,3,4,4 pentachlorbiphenyl) in rats / I.Chu, R. Poon, A. Yagminas et al. // Appl. Toxicol. - 1998. - Vol. 18. - № 4. - P. 285-292.

204. Synergistic effect of 2,2,4,4,5,5, hexachlorobiphenyl and 2,3,7,8,- TCDD on hepatic porphyrin levels in the rat / A.P. Van Bergelen, K.M. Fase, I. Kolk et al. // Environ. Health. Perspect. - 1996. - Vol. 104. - № 5. - P. 550-555.

205. Tithof P.K. Phospholipase A2 is involved in the mechanism of activation of neutrophils by PCBs / P.K. Tithof, E. Schiamberg, M.P. Golden // Environ. Health. Perspect.-1996.-Vol. 104.-№ l.-P. 52-57.

206. The distribution of PCBs and its effects on the vitamin A transport / S.A. Azais, G. Pascal, M. Anand et al. // Chemosphere. 1986. - Vol. 15. - P. 1905-1908.

207. Ursini F. Microsomal lipid peroxidation: mechanisms of initiation / F. Ursini, M. Maiorino // Free radical Biol, and Med. 1989. - Vol. 6. - P. 31-36.

208. Weber M. Persistent chlororganiscche Verbindungen, Quecksilber and radioactive Nuklide in Eiern von Rotmilanen (Milvus milvus) aus Sachsen-Anhalt / M. Weber, W. Fieber, M. Stubbe // J. Ornithol. 1998. - Vol. 139. - № 2. - P. 141147.

209. Welch W.D. Correlation between measurements of the luminol-dependent chemiluminescence response and bacterial susceptibility to phagocytosis / W.D. Welch// Infect. Immune. 1980. - Vol. 30. - P. 370-374.

210. Yamamoto H. Metabolic Studies on Polychlorinated Biphenyls. Complete Structure and Acute Toxicity of 2,4,3,4 tetrachlorobiphenyl / H. Yamamoto, H.Yoshmura // Clin. Pharm. Bull. - 1973. - Vol. 21. - № 10. - P. 2237-2240.