Лейкоэнцефалиты у детей (дифференцильно-диагностические, патогенетические и терапевтические аспекты)

Иванова, Галина Петровна

Диссертации по медицине → Нервные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Лейкоэнцефалиты у детей (дифференцильно-диагностические, патогенетические и терапевтические аспекты)

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Иванова, Галина Петровна Санкт-Петербург 2012 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.11

Автореферат диссертации по медицине на тему Лейкоэнцефалиты у детей (дифференцильно-диагностические, патогенетические и терапевтические аспекты)

005012368

ИВАНОВА Галина Петровна

ЛЕЙКОЭНЦЕФАЛИТЫ У ДЕТЕЙ (ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ, ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ)

14.01.11 - нервные болезни 14.01.09 - инфекционные болезни

1 2 [.1ДР 2012

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 2012

005012368

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт детских инфекций Федерального медико-биологического агентства России».

Научные консультанты:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Скрипченко Наталья Викторовна Трофимова Татьяна Николаевна

Клочева Елена Георгиевна Одпнак Мирослав Михайлович Антонова Тамара Васильевна

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

/б ""

Защита диссертации состоится « 14 » марта 2012 г. в _ часов на заседании

диссертационного совета Д 208.090.06 при государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им, акад. И.П. Павлова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (197022. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6/8).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова» Минздравсоцразвития России (197022, Санкт-Петербург, ул. Л.Толстого, 6/8).

Автореферат разослан «_

2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, доцент

Юрков И.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В последние годы среди инфекционных заболеваний ЦНС у детей лидирующее место по частоте занимают лейкоэнцефалиты (ЛЭ), основным морфоструктурным субстратом которых является демиелинизация [Деконенко Е.П., 2008; Скрипченко Н.В., 2010]. ЛЭ отличаются разнообразием клинических проявлений, тяжестью неврологической симптоматики, частотой хронически прогредиентного течения и летальностью, достигающей при некоторых формах 90-100% [Лобзин B.C., 1983; Улицкий Л.А.,Чухловина М.Л., 2001; Гузева В.И., 2003; Петрухин A.C., 2004; Steiner I., et al., 2005; Tenembaum S., et al., 2007; Pohl D., et al., 2007; Petzold A., 2008]. Рост демие-линизирующих заболеваний ЦНС неуточненного генеза среди детей, в том числе рассеянного склероза (PC), трудности дифференциальной диагностики идиопатических и инфекционных демиелинизирующих процессов определяют актуальность данного исследования.

Общепризнано, что основное место в диагностике ЛЭ занимают МРТ исследования, позволяющие устанавливать характер, локализацию, объем поражения ЦНС и проследить их динамику [Скоромец A.A., 2005; Одинак М.М., 2007]. Появление современных MP-импульсных последовательностей, магнитно-резонансной спектроскопии, пози-тронно-эмиссионной томографии, а также внедрение мультимодальных вызванных потенциалов создало возможность для прижизненной диагностики процессов, происходящих в ЦНС [Трофимова Т.Н., 2011; Труфанов Г.Е., 2005; Команцев В.Н., 2009; Kumar S., et al., 2005; Moritani Т., 2005]. Ряд методов в настоящее время используется для обследования больных с нарушениями мозгового кровообращения, PC, нейродегенератив-ными заболеваниями, но их значимость в диагностике патологических процессов при ЛЭ не известна [Суслика З.А., 2000; Гнездицкий В.В., 2001; Жулев Н.М., 2005; Поздняков A.B., 2007; Balasrinivasa R.S., et al., 2009]. Кроме того, не уточнены, клинико-морфоструктурные дифференциально-диагностические паттерны ЛЭ с другими инфекционными поражениями ЦНС (пан- и полиоэнцефалитами).

В патогенезе идиопатических и аутоиммунных демиелинизирующих заболеваний ЦНС особое значение придается наследственной предрасположенности, эксайтотоксич-ности глютамата, повреждающему воздействию оксида азота и свободных радикалов, цитокинов и аутоиммунным процессам, обусловленным активацией аутоантигенами клонов В- и Т-клеток [Скворцова В.И., 2003; Бисага Г.Н., 2004; Быкова О.В., 2004; То-толян H.A., 2004; Завалишин И.А., 2007; Столяров И.Д., 2010; Franciotta D., et al., 2008]. Известна значимость сосудистого фактора в развитии очаговой неврологической симптоматики и разрушении миелина при инсультах, травмах, гипоксических состояниях и нейроинфекциях, но роль сосудистых нарушений в развитии ЛЭ не установлена [Зин-ченко А.П., 1984; Сорокина М.Н., 1996; Клочева Е.Г., 2008]. Кроме того, остаются дискуссионными вопросы терминологии и классификации ЛЭ, большая часть из которых (ЛЭ Харста, ЛЭ Шильдера, оптиконейромиелит Девика, болезнь Марбурга) не включена в рубрики инфекционных заболеваний [МКБ-10, 1995]. В связи с чем остается открытым вопрос о значении инфекционных агентов при ЛЭ, поскольку предполагается, что они играют лишь роль пускового механизма, в последующем не имеющего решающего значения [Гусев Е.И., 1998; Corcione A., et al., 2004; Canellas A.R., et al., 2007; Cirone M., et al., 2002; Franciotta D., et al., 2008; Libbey J.E., 2010; Kamate M., 2010]. Однако известно, что многие возбудители (вирусы краснухи, кори, герпесвирусы, энтеровирусы, боррелии, хламидии и др.) могут в течение многих лет персистировать в олигодендро-цитах, эндотелиоцитах, вызывая хроническое воспаление ЦНС и нарушение метаболизма, что приводит к разрушению миелина и/или к нарушению его синтеза с последую-

щим развитием нейродегенерации [Сорокина М.Н., Скрипченко Н.В., 2004; Усков А.Н., 2006; Лобзин Ю.В., Позняк А.Л., 2010; Majid A. et al., 2002; Kong H., et al., 2003; Ikejima H., et al., 2005; Fotheringham J. et al., 2005; Befort P., 2010]. В тоже время этиологический спектр возбудителей, вызывающих ЛЭ, до настоящего времени не уточнен, не определена их роль в развитии прогредиентности заболевания, а также не установлены иммунологические механизмы развития болезни, хотя роль иммунного ответа на исходы инфекционных заболеваний бесспорна [Иванова В.В., 2009; Железникова Г.Ф., 2010]. Трудности этиологической расшифровки диктуют необходимость совершенствования лабораторной диагностики, сочетающей в себе серологические, молекулярно-генетические и иммуноцитохимические методы. Следует отметить, что нейроиммуно-эндокринные взаимодействия нередко определяют течение инфекции, а дисбаланс гормонального статуса приводит к развитию нейроиммунной дисрегуляции. Доказано, что адекватный иммунный ответ обеспечивается «нормальным» гормональным гомеостазом [Крыжановский Г.Н., 2010]. Известна связь развития многих аутоиммунных заболеваний с возрастными гормональными перестройками, что обусловлено влиянием гормонов на иммунную систему, которое опосредуется через множество рецепторов, имеющих специфичность и представленных на клетках и органах иммунной системы [Калашникова Л.А., 2003; Строев Ю.И., Чурилов Л.П., 2004; Talal N., et al, 1986; El-Etr M., et al., 2005; Tomassini V., Pozzilli С., 2009; Nicot А., 2009]. Однако характер гормональных нарушений и их взаимосвязь с особенностями патологических процессов при ЛЭ у детей требует уточнения.

Существующие в настоящее время схемы терапии ЛЭ, а также идиопатических демиелинизирующих заболеваний ЦНС, по-прежнему, основаны на использовании гормонов, а при их неэффективности - цитостатиков и моноклональных антител [Яхно

H.H., 2008; Бойко А.Н., 2010; Capello Е., Mancardi G., 2004; Wingerchuk D.M., 2005; Ravaglia S., et al., 2007; Jacob A., 2008; Spalice A., et al., 2010]. В то же время, осложнением иммуносупрессивной терапии нередко является реактивации персистирующей инфекции, что делает эту терапию не безопасной [Yao К., et al., 2010; Spalice A., et al., 2010]. С другой стороны, существуют данные об эффективности применения гормонов по методу пульс-терапии в сочетании с проведением плазмафереза и введением внутривенных иммуноглобулинов при PC, синдроме Гийена-Барре [Коровина H.A., 2008; Ско-ромец A.A., 2009; Feasby T., et al., 2007; Klingel R., et al., 2009]. В последние годы для лечения бактериальных и вирусных инфекций с успехом используются цитокины (рон-колейкин) и интерфероны [Ершов Ф.И., 2005; Володин H. Н. и соавт., 2008]. При ЛЭ отсутствуют доказательства эффективности применения этих препаратов, требуют уточнения и схемы этиопатогенетической терапии. Всё вышесказанное определяет актуальность проведения данного исследования.

Цель исследования:

Оптимизировать терапию и улучшить исходы лейкоэнцефалитов у детей на основании изучения клинико-морфологических, нейроэндокринных, иммунологических и патобиохимических особенностей их развития.

Задачи исследования:

I. Изучить структуру энцефалитов у детей за период 2001-2010 гг.

2. Установить клинико-неврологические проявления, характер течения и исходы лейкоэнцефалитов у детей в зависимости от этиологии и возраста.

3. Выявить клинико-морфоструктурные параллели при различном течении лейкоэнцефалитов у детей.

4. Разработать рабочую классификацию лейкоэнцефалитов.

5. Охарактеризовать нейроэндокринные, иммунологические и патобиохимические нарушения при лейкоэнцефалитах у детей в зависимости от характера течения.

6. Представить гипотетическую модель патогенеза лейкоэнцефалитов.

7. Определить прогностические критерии развития рассеянного склероза при лейкоэнцефалитах у детей.

8. Разработать алгоритмы диагностики, лечения и диспансеризации лейкоэнцефалитов у детей.

Научная новизна исследования. Установлены клинические особенности лейкоэнцефалитов в зависимости от характера течения, возраста и этиологии. Доказано, что частота неблагоприятного течения лейкоэнцефалитов смешанной герпесвирусной инфекции (ВЭБ и ВГ-6 типа) составляет 73,3%. Выявлены лучевые паттерны и характер изменения мультимодальных вызванных потенциалов при различном течении заболевания. Впервые доказано преобладание воспалительного характера поражения белого вещества головного мозга в 96% случаев при остром течении ЛЭ, демиелинизации - при затяжном течении, а при хроническом - сочетания процессов демиелинизации и дегенерации. Уточнены дифференциально-диагностические клинико-морфоструктурные особенности лейкоэнцефалитов. Впервые разработана рабочая классификация лейкоэнцефалитов у детей. Установлена зависимость течения и исходов заболевания от особенностей нейроэндокринных, иммунологических и патобиохимических изменений. Доказана взаимосвязь нарушений продукции половых гормонов с трансформацией лейкоэнцефалитов в рассеянный склероз. Установлено зависимость содержания основного белка миелина в ЦСЖ, сенсибилизации к нему и интатекальной продукции иммуноглобулинов в с течением заболевания. Выявлена системная и интратекальная супрессия Т-клеточного звена иммунитета у детей с хроническим течением. Определен характер нарушений процессов свободно-радикального окисления при различном течении лейкоэнцефалитов. Установлена значимость возраста пациента, многоочагового демислини-зирующего процесса ЦНС, ретробульбарного неврита и нарушений продукции половых гормонов на исходы лейкоэнцефалитов и разработаны критерии прогноза развития рассеянного склероза у детей. Представлена гипотетическая модель патогенеза развития инфекционных поражений белого вещества. Разработан алгоритм диагностики лейкоэнцефалитов, основанный на этапном использовании лучевых, нейрофизиологических, нейроэндокринных, иммунологических и биохимических методов, а также алгоритм лечения, предусматривающий дифференцированное применение этиотропной, патогенетической, иммунокорригирующей терапии и экстракорпоральных методов. Отработана система активной диспансеризации реконвалесцентов, основанная на дифференцированном мониторинге и проведении морфоструктурной, иммунологической, нейроэн-докринной и биохимической диагностики в зависимости от характера течения и тяжести заболевания. Установлена зависимость исходов лейкоэнцефалитов от сроков начала лечения.

рассчитать вероятность развития рассеянного склероза в 91,7% случаев. Разработан алгоритм терапии лейкоэнцефалитов, основанный на дифференцированном применении этиотропной, иммунокорригирующей, патогенетической терапии, а также экстракорпоральных методов детоксикации, позволяющий улучшить исходы заболевания. Представлена научно-обоснованная схема диспансеризации реконвалесцентов лейкоэнцефалитов в зависимости клинических особенностей заболевания, а также морфоструктур-ных, нейроэндокринных, иммунологических и биохимических параметров.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Среди энцефалитов у детей лейкоэнцефалиты составляют до 75,8% и характеризуются развитием различного характера течения и исходов, зависящих от этиологии и возраста пациента.

2. В патогенезе лейкоэнцефалитов у детей имеет значение системный и интратекальный дисбаланс с развитием недостаточности Т-клеточного звена иммунитета и дефицита ИЛ-2 и ИФН-у, а также дисрегуляция половых гормонов, что определяет характер течения заболевания и особенности морфоструктурных изменений.

3. Алгоритм диагностики и прогноза лейкоэнцефалитов, основанный на использовании лучевых, нейрофизиологических, нейроэндокринных, иммунологических и биохимических исследований, наряду с традиционным клинико-неврологическим осмотром, позволяют уточнять характер поражения белого вещества, выраженность демиелинизирующего процесса, наличие нейрональной дисфункции, аутоиммунных и гормональных нарушений и прогнозировать развитие рассеянного склероза в 91,7% случаев.

4. Алгоритм терапии и диспансеризации лейкоэнцефалитов у детей предусматривает дифференцированное применение этиотропных, иммунокорригирующих, патогенетических и экстракорпоральных методов детоксикации, приоритет выбора которых зависит от этиологии, характера течения и тяжести заболевания, что позволяет улучшить исходы нейроинфекционного процесса.

Личный вклад автора. Автором проведен обзор современной отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, разработан дизайн исследования. Автор лично осуществляла курирование большинства пациентов (95%), сбор, статистическую обработку и анализ клинической информации и результатов дополнительных методов исследования, полученных в ходе обследования больных (доля участия - 100%). Автором разработаны алгоритмы диагностики, лечения и диспансеризации ЛЭ у детей, осуществлён контроль их эффективности на основании клинико-неврологических, лучевых, нейрофизиологических, нейроэндокринных, иммунологических и биохимических данных.

практической конференции «Актуальные проблемы смешанных инфекций у детей» (к 80-летию НИИДИ) (Санкт-Петербург, октябрь, 2007); на Всероссийской научно-практической конференции «Неотложные состояния при инфекционных заболеваниях у детей: факторы риска, диагностика, терапия» (Санкт-Петербург, октябрь, 2008); на XVII Всероссийской конференции «Нейроиммунология. Рассеянный склероз» (Санкт-Петербург, март, 2009); на 2-м Балтийском конгрессе по детской неврологии, посвященном 80-летию клиники СПбГПМА (Санкт-Петербург, июнь, 2009); на V, VI Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения» (Санкт-Петербург, ноябрь, 2010, 2011); на II Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, март, 2010); на VI Российской конференции «Нейроиммунопатология», (Москва, июнь, 2010); на I Конгрессе Евро-Азиатского общества по инфекционным болезням (Санкт-Петербург, декабрь, 2010); на Всероссийском ежегодном конгрессе «Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика» (Санкт-Петербург, 2010, 2011); на XVIII Всероссийской конференции «Нейроиммунология. Рассеянный склероз» (Санкт-Петербург, сентябрь, 2011), 8 lh Internationa! Society for Apheresis Congress (Vienna, Austria, 2011); на VI Международном Конгрессе Рациональная фармако-терапия-2011 (Санкт-Петербург, октябрь, 2011); на Всероссийской научно-практической конференции «Рассеянный склероз и нейроинфекции: диагностика и дифференциальная диагностика» (Ярославль, декабрь, 2011); на заседаниях научных обществ неврологов Санкт-Петербурга, городских и областных научно-практических семинарах Санкт-Петербурга (2007, 2008, 2009, 2010). Работа выполнена при поддержке 2-х грантов в сфере научной и научно-технической деятельности комитета по науке и высшей школе правительства Санкт-Петербурга (2008) и благотворительного фонда «Здоровье и будущее детей».

Внедрение результатов исследований в практику. Результаты диссертационного исследования используются в практической деятельности клиники нейроинфекций и органической патологии нервной системы ФГУ «НИИ детских инфекций ФМБА России», отделений Детской клинической больницы №5 Санкт-Петербурга, детской областной клинической больницы Санкт-Петербурга, а также в стационарах городов: Архангельска, Магадана, Ижевска, Тюмени, Брянска, Белгорода, Ухты, Мурманска, Хабаровска, Комсомольска-на-Амуре, Ставрополя, Сыктывкара, Вологды, Магадана, Петрозаводска, Краснодара, Лесной Свердловской области. Всего получено 68 актов внедрения. Основные положения диссертации используются в лекциях, семинарах и практических занятий на кафедре инфекционных заболеваний у детей СПбГПМА ФПК и ПП.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 81 печатная работа, в том числе 18 в журналах, рекомендованных ВАК; 2 новых медицинских технологии; издана 1 монография, 4 пособия для врачей; получено 4 патента на изобретение: патент №2348411 от 10.03.2009 г. «Способ лечения лейкоэнцефалитов у детей»; патент № 2407449 от 27.12.2010 г. «Способ прогнозирования развития рассеянного склероза при лейкоэнцефалитах у подростков»; патент № 2372839 от 20.11.2009 г. «Способ прогнозирования исходов вирусных энцефалитов у детей»; патент №2295281 от 20.03.2007 г. «Способ оценки тяжести инфекционного поражения ЦНС у детей».

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 296 е., состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов и 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа иллюстрирована 45 таблицами, 33 рисунками. Список литературы включает 394 источника, из них 150 отечественных и 244 иностранных авторов. В приложении представлены патенты, акты внедрения исследований в практику.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ II МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Под наблюдением находились 302 ребенка с энцефалитами (ЭФ) в возрасте от 1 месяца до 17 лет, получавшие лечение в клинике НИИ детских инфекций в течение 2001-2010 гг. Диагностика ЭФ основывалась на наличии очаговых неврологических симптомов и установлении роли инфекционных возбудителей в их развитии, а также положительной динамики от проводимой терапии. Средний возраст больных с ЭФ составил 5,3±1,2 лет, с преобладанием детей в возрасте от 13 до 17 лет (25,8%) и от 4 до 6 лет (22,1%). Наименьшей была группа пациентов в возрасте до 1 года - 9,9%. Среди больных с ЭФ мальчики составили 52,3%. Ежегодно в отделение нейроинфекций института госпитализировались от 25 до 44 пациентов с ЭФ (в среднем в год получали лечение 30,2 ±3,8 детей). На основании комплексной клинико-лучевой и нейрофизиологической оценки локализации патологического процесса в ЦНС среди ЭФ были диагностированы: лейкоэнцефалиты (ЛЭ), панэнцефалиты (ПАНЭ) и полиоэнцефалиты (ПЭ). Основную группу составили пациенты с преимущественным поражением белого вещества - 229 больных (75,8%), у которых был диагностирован ЛЭ. В две группы сравнения вошли больные с преобладанием поражения серого вещества, у которых был диагностирован ПЭ - 51 больной (16,9%), а также 22 пациента (7,9%) с диффузным вовлечением структур ЦНС или ПАНЭ. Летальность при ЭФ за период 2001-2010 гг составила 1,3%, в том числе среди ЛЭ - 0,4%, ПАНЭ - 4,5%, а при ПЭ - 3,9%. Наблюдение за пациентами проводилось при госпитализации в остром периоде и/или при обострениях заболевания, а также амбулаторно в поликлинике НИИДИ. Катамнестическое наблюдение осуществлялось в течение 1-10 лет и в среднем составило 5,5±1,8 лет. Для оценки неврологического статуса использовалась шкала Дж. Курцке (1983) и шкала нарушения функциональных систем EDSS. Для оценки когнитивных нарушений проводилось психологическое тестирование с использованием стандартных шкал для оценки оперативной и краткосрочной памяти, таблиц Шульте и корректурой пробы Бурдона для оценки внимания. Оценка проводилась по 7 показателям: память, объем внимания, концентрация внимания, врабатываемость, эффективность работы, психическая устойчивость. При снижении всех показателей до 25% диагностировалась легкая степень когнитивных нарушений, от 25 до 50% - средняя степень, более 50% - тяжелая.

Эффективность терапии оценивалась в 2 группах больных с ЛЭ. Пациенты основной группы (40 детей) получали следующую этиотропную терапию: при выявлении герпеса 1-2, 3 типа - ацикловир в дозе 30-45 мг/кг/сутки в/в, герпеса 4 типа -фамцикловир в дозе 10-20 мг/кг/сутки внутрь, герпеса 5, 6 типа - ганцикловир в дозе 10 мг/кг/сутки в 2 введения в/в, при выявлении вируса клещевого энцефалита, краснухи, энтсровирусов - рибавирин в дозе 10 мг/кг/сутки в 2-3 приема внутрь, В. burgdorferi (B.b.) - цефтриаксон в дозе 100 мг/кг/сутки в/в, хламидий - пефлоксацин 15-20 мг/кг/сутки в/в. Длительность этиотропной терапии составила 10-14 дней. Параллельно с первых суток назначался человеческий рекомбинантный ИФН-альфа2, который вводится в/м в дозе 1 млн. ME ежедневно в течение 10-14 дней (детям старше 3 лет) и в дозе 500 тыс. ME 2 раза ректалыто (детям до 3 лет) - при остром течении; при затяжном и хроническом течении после основного курса препарат назначался 2 раза в неделю в течение 1 или 3 месяцев соответственно. Патогенетическая терапия включала: метил-преднизолон из расчета 10-20 мг/кг массы тела в сутки 1 раз в день в/в ежедневно №35, затем - экстракорпоральные методы (плазмаферез) №3-4, затем - рекомбинантный интерлейкин-2 в дозе 0,5 мг 1 раз в сутки №3-5, а после окончания курса - ВВИГ G из расчета 100-400 мг/кг массы тела в сутки 1 раз в день в/в ежедневно №3-5 (в зависимости от характера течения). Также назначались нейрометаболические и

симптоматические препараты. Группу сравнения составили 35 детей, которые получали стандартную этиотропную (ацикловир, цефотаксим), гормональную (преднизолон в дозе 2-5 мг/кг в сутки в/м, затем внутрь в течение 4-5 недель) и нейрометаболическую терапию (трентал, кавинтон, пирацетам). Группы были репрезентативны по возрасту, полу, основным клинико-лабораторным показателям.

Этиологическая диагностика ЭФ проводилась в лаборатории вирусных и молеку-лярно-генетических методов исследования (руководитель отдела - вед. u.c., д.б.н. Е.А. Мурина) и/или в лаборатории микроэкологии человека ФГБУ НИИДИ ФМБА России (руководитель отдела - вед. u.c., д.м.н. проф. A.C. Кветная), а также в лаборатории па-томорфологических и тканевых методов с использованием иммуноцитохимических методик исследования лимфоцитов крови и клеток ЦСЖ (руководитель отдела - вед. u.c., д.м.н. В.В. Власюк). Среди этиологических факторов ЭФ вирусная инфекция составила 76,4% с доминированием вирусов семейства герпеса. Наиболее часто регистрировались ветряночные ЭФ, составившие 21,9%, реже наблюдалась смешанная герпесвирусная инфекция - в 11,6%, а также ЭФ, вызванные вирусом клещевого энцефалита (КЭ) - в 9,3% случаев. Бактериальная этиология наблюдалась в 8,7% случаев с доминированием В.Ь. Анализ этиологической структуры за 10 лет показал увеличение случаев ЭФ с 2006 по 2010 гг, по сравнению предыдущим 5-летним периодом на 7,2% в результате роста ветряночных ЭФ на 24,1% и ЭФ смешанной герпесвирусной этиологии на 20%.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного и/или спинного мозга выполнялась всем детям с очаговыми нарушениями в неврологическом статусе при поступлении в стационар, а в последующем через 3, 6, 12 месяцев, а далее - при необходимости до стабилизации или полного регресса изменений. МРТ проводилась на сверхвысо-копольных томографах 1,5 и 3 Тесла на базах: СПб МАПО (на томографе Signa Infiniti Echo-Speed, фирмы General Electric), международной клиники «MEDEM» (на томографе GE Signa HDx, фирмы General Electric), Института мозга человека им. Н.П. Бехтеревой РАН (на томографе Achiva, фирмы Philips), Российско-финского медицинского холдинга «АВА-ПЕТЕР-Скандинавия» (на томографе Signa Infiniti Echo-Speed, фирмы General Electric) (руководитель - д.м.н., проф. Т. Н. Трофимова). Количество срезов составляло 9-24 для различных режимов при толщине 5 мм и расстоянии между срезами 2 мм. Программа лучевого обследования включала методики следующих импульсных последовательностей: SE, FSE, IR, FLAIR, DWI и PWI для получения PD, T1 и T2-взвешенных изображений в трех плоскостях. При проведении DWI (диффузионно-взвешенного изображения) оценивали измеряемый коэффициент диффузии (ИКД). Всем больным проводилось контрастное усиление изображения с использованием препаратов омнискан или магневист в дозе 0,2 мг/кг вводимого внутривенно, а также бесконтрастная MP-ангиография сосудов головного мозга. На аксиальных срезах определялась площадь поражения паренхимы мозга и линейные размеры очагов патологического сигнала За площадь поражения паренхимы мозга принималось отношение суммы площадей всех участков патологического MPC к общей площади мозга на данном уровне сканирования с учетом максимального показателя. Измерения линейных размеров очагов проводилось по стандартной методике с учетом максимального диаметра участков измененного MPC. 34 детям проводилась одновоксельная протонная магнитно-резонансная спектроскопия (' H MPC), выполненная на выеокопольном аппарате (1,5 Тесла, Magneton Vision). 12 пациентам с хроническим течением ЭФ проводилась пози-тронно-эмиссионная томография головного мозга для оценки выраженности метаболических нарушений корковых и подкорковых структур головного мозга на позитронно-эмиссионном томографе фирмы «Scanditronix» РС2048-15В с [18Р]-2-фтор-2-дизокси-0-глюкозой на базе Института мозга человека им. Н.П. Бехтеревой РАН по стандартной

методике с построением 15 аксиальных срезов при разрешающей способности 6,5 мм и с реконструкцией изображения в сагиттальной и корональной плоскостях.

Нейрофизиологические исследования проводились в лаборатории функциональных и лучевых методов исследования ФГБУ НИИДИ ФМБА России (руководитель отдела нейрофизиологических и лучевых методов исследования - вед. н.с., д.м.н. В.Н. Ко-манцев) и включали исследование мультимодальных вызванных потенциалов на 4-х канальный электронейромиограф «НейроМВП» фирмы «Нейрософт» (Россия), а также проведение электроэнцефалографии (ЭЭГ) на 19-канальном электроэнцефалографе «Мицар» (Россия), дуплексного сканирования на ультразвуковых аппаратах: Toshiba Xario модель SSA-660A и Aloka SSD-3500 и/или допплерографическое обследование сосудов головного мозга на допплерографе фирмы «Ангиоплюс» (Россия). ЭЭГ, доппле-рография и/или дуплексное сканирование сосудов головного мозга проводились при поступлении и при выписке, а в дальнейшем - по показаниям. Исследование вызванных потенциалов (ВП): при поступлении, при выписке, затем - через 3, 6 и 12 месяцев, а при хроническом течении ежегодно (при стабильном состоянии), а также при обострениях. Исследовались акустические стволовые ВП (АСВП), соматосенсорные ВП на стимуляцию большеберцового (ССВП п. tibialis) и срединного нервов (ССВП п. medianus), зрительные ВП (ЗВП) на реверсивный шахматный паттерн по стандартной методике [Маи-guiere F., et al., 1999] и когнитивные вызванные потенциалы (КВП). Запись КВП проводилась детям в возрасте от 9 до 17 лет по стандартной методике на тональный стимул длительностью 50 мс, интенсивностью 80 дб с бинауральным предъявлением. Отклонения от нормативных значений латентности и амплитуды Р300 рассчитывались по литературным данным [Гнездицкий В.В. и соавт, 2003; Naganuma Y., 1991].

Биохимические исследования проводились в биохимической лаборатории ФГБУ НИИДИ ФМБА России (руководитель отдела клинической лабораторной диагностики -вед.н.с., д.б.н. JI.A. Алексеева). Исследования включали определение альбумина и иммуноглобулина G методом турбидиметрического иммуноанализа в сыворотке крови и ЦСЖ параллельно с последующим расчетом индекса интратекального синтеза (ИИС) IgG. У 60 детей с ЛЭ было проведено исследование белково-пептидного состава ЦСЖ методом гель-фильтрации на сефадексе G-50. Исследовались гормоны стресса (кортизол и соматотропный гормон), тиреоидной группы (тиреотропный гормон, ТЗ, Т4), половые гормоны гипофиза и желез (фолликулостимулирующий, лютеинизирующий, тестостерон, эстрадиол, прогестерон, пролактин). Исследования гормонального статуса осуществлялось 3 раза (при поступлении, через 14 дней и перед выпиской). Уровень гормонов в крови определялся методом ИФА с использованием наборов фирмы Хема-Медика на иммуноферментном анализаторе STAT FAX 2100. Исследования интенсивности свободно-радикального окисления (СРО) в сыворотке крови, лимфоцитах и ЦСЖ проводились при поступлении, через 10-14 дней, через 1 и 2 месяца (ст.н.с., д.б.н. Л.В. Говорова). С целью выявления степени повреждения эндотелия сосудов, проводилось определение количества циркулирующих эндотелиоцитов в сыворотке крови по методу J. Hladovec (1978) в модификации H.H. Петрищева и соавт. (1999). Для изучения состояния гемостаза определяли содержание Д-димера количественным методом, основанным на латексной агглютинации с использованием тест-систем «D-Dimer Test» компании Ф. Хоффман Ля-Рош (Швейцария) на иммунохимическом экспресс анализаторе Кардиак Ридер (Cardiac Reader) производитель: Roche Diagnostics (Швейцария). Исследование Д-димера и циркулирующих эндотелиоцитов проводилось на базе СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова в лаборатории гемостазиологии (зав. лабораторией к.м.н. М.И. Кадинская), 3-4х кратно: при поступлении (1-3 сутки), через 20-21 и 42-45 дней, а при хроническом течении ЛЭ дополнительно в ремиссию и в обострение.

Иммунологические исследования проводились в иммунологической лаборатории ФГБУ НИИДИ ФМБА России (д.м.н., проф. Г.Ф. Железникова) и в ФГУЗ ВЦЭРМ им. A.M. Никифорова МЧС России. Исследования осуществлялись всем больным 2-4х кратно: при поступлении в стационар, через 3-4 недели, у пациентов с хроническим течением дополнительно: в ремиссию и обострение. Для оценки сенсибилизации лимфоцитов в реакции бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ) на основной белок миелина (ОБМ) в концентрации 2,5 мг/мл и 15 мг/мл в 7-суточной культуре клеток применялся диагностикум ОБМ «Sigma» (США). Исследовалось содержание IgM и G к ОБМ в крови с использованием диагностикума «Навина» (Москва). Для определения уровня Ig к ОБМ в образце рассчитывали соотношение оптической плотности образца и оптической плотности отрицательного контроля, полученный коэффициент измерялся в условных единицах (у.е.) и он был <1 для сывороток здоровых лиц. Определялась спонтанная и индуцированная продукция в культуре клеток крови и содержание в сыворотке крови и ЦСЖ цитокинов: ИНФ-у, ФНО-а, ИЛ-10, ИЛ-4 методом ИФА. Для проведения ИФА использовались тсст-системы ООО «Протеиновый контур» и ООО «Цитокин» (СПб). При исследовании индуцированной продукции ИНФ-у в культуре клеток применялся вирус болезни Ньюкастла и фитогемагглютинин, для ИЛ-10 и ИЛ-4 - фитогемагглютинин, а для ФНО-а - пирогенал. Фенотипирование лимфоцитов (CD3, CD4, CD8, CD16, CD20, CD25, CD95) проводилось методом проточной цитометрии на цитофлюориметре FACS Calibur, использовались моноклональные антитела производства компании Becton Dickinson (США), а также с помощью панели моноклональных антител серии ИКО производства НПЦ «Медбиоспектр» (Москва) в лимфоцитотоксическом тесте [Кетлинский С.А., Калинина Н.М., 1998]. Содержание Ig трех основных классов (А, М, G) определяли турбодиметрическим методом с использованием реактивов фирмы Sentinel (Италия). Турбодиметрическим методом определяли содержание в крови и ЦСЖ циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), используя полиэтилен гликоль 6000 (Serva, США). Концентрации IgE в крови проводилась методом ИФА с использованием диагностикума «Вектор Бест» (Новосибирск). Функциональную активность лейкоцитов определяли в реакции торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ) спонтанной и индуцированной фи-тогемагглютинином «Sigma» (США). В крови определялось содержание фракций комплемента (СЗ, СЗа, С5а, С4, С5) методом ИФА 2-4х кратно: при поступлении и при выписке, в обострение и в ремиссию, производитель тест-систем ООО «Цитокин» (СПб). В ЦСЖ определялось количественное содержание основного белка миелина (ОБМ) методом ИФА с использованием тест-системы Beckman Coulter Company (США).

Анализ полученных данных выполнялся с помощью персонального компьютера с применением пакета прикладных программ Statistica 7 for Windows, Microsoft Excel XP. Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась с использованием параметрических и непараметрических методов вариационной статистики. Проводился расчет средних величин, стандартного отклонения. Результаты проводимых клинических и лабораторных исследований также оценивали в сопоставлении с группой сравнения и в динамике повторных исследований на фоне проводимой терапии методом парного корреляционного теста. Наличие корреляционной связи между явлениями оценивали путем расчета коэффициента корреляции Пирсона и Спирмена. При проведении корреляционного анализа связь оценивали как сильную при значении г>0,7, умеренную при г=0,69-0,3, легкую - при г<0,3. При наличии достоверной связи между признаками проводился дискриминантный анализ с построением логистической регрессионной модели. Для оценки достоверности различий применялся F-критерий Фишера, х2-Пирсоиа, t-критерий Стьюдента. Достоверность данных считали при значении р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ II ОБСУЖДЕНИЕ

Клиническая характеристика лейкоэнцефалитов. Анализ длительности нарастания клинической симптоматики, а также наличие или отсутствие обострений у 229 детей с ЛЭ позволил установить 3 варианта течения: острое, затяжное и хроническое. Острое течение имело место у 56,7% детей (130 больных), из них у 60 детей (46,2%) при проведении МРТ были выявлены очаговые изменения в белом веществе головного мозга (1 группа), у 70 детей (53,8%) очагов не было выявлено (2 группа). Затяжное течение ЛЭ наблюдалось у 19,7% (45 больных) и хроническое - у 54 (23,6%). Пациенты с затяжным и хроническим течением составили 3 и 4 группы. Острое течение ЛЭ характеризовалось монофазным быстрым нарастанием неврологических симптомов в среднем 3,1±0,4 суток, с последующей стабилизацией на протяжении 1-10 дней (в среднем 4,2±1,4 дней) и дальнейшим регрессом симптомов. Отсутствовали достоверные различия в длительности нарастания симптоматики при остром течении у пациентов двух группах. Больные с острым течением госпитализировались в течение первой недели заболевания (в среднем на 1,6±0,8 сутки). Клиническая картина при остром течении ЛЭ вне зависимости от данных МРТ характеризовалась высокой частотой общеинфекционной, общемозговой и менингеальной симптоматики (табл.1). Однако наблюдались различия в развитии очаговых неврологических симптомов. Так, у детей 1 группы превалировали мозжечковые нарушения (84,3%) и пирамидные расстройства (55,7%), имеющие чаще рефлекторных характер, а парезы наблюдались только у 11,4% пациентов. У 35,7% детей наблюдалось нарушение сознания до уровня оглушения, а оценка по шкале EDSS в разгар болезни в среднем составила 4,2±0,5 балла. При остром течении ЛЭ с наличием очагов на МРТ (2 группа) неврологическая симптоматика была более тяжелой по сравнению с пациентами 1 группы, а оценка по шкале EDSS составила 6,4±0,6 баллов (р<0,05). Достоверно чаще развивались парезы и нарушения функции краниальных нервов. Период обратного развития симптомов был продолжительнее (2,1±0,6 и 4,5±1,1 месяца, р<0,01), что свидетельствовало о прямой корреляции между выраженностью структурных нарушений и сроками выздоровления. При остром течении ЛЭ у пациентов обеих групп наиболее часто встречалось изолированное поражение структур головного мозга в отличие от поражения спинного мозга с развитием энцефаломиелита (ЭМ) (табл. 2).

Затяжное течение ЛЭ характеризовалось более продолжительным периодом нарастания симптомов длительностью от 2 недель до 4 месяцев (в среднем 3,2±0,4 месяца) и периодом регресса от 6 до 12 месяцев (в среднем 7,6 ±1,4 месяцев). У 86,7% детей нарастание симптомов характеризовалось мультифазностью и развитием повторных обострений, возникающих через 2 недели - 4 месяца (в среднем через 1,5±0,2 месяца) после первого эпизода болезни. При затяжном течении во всех случаях при МРТ исследовании определялись очаговые изменения в белом веществе головного мозга Как правило, повторные обострения характеризовались более выраженными неврологическими нарушениями по сравнению с первым эпизодом, а оценка по шкале EDSS составила 7,1±0,9 балла. Почти в 'А случаев отсутствовали общеинфекционные и общемозговые симптомы. Для затяжного течения было характерно более частое поражение спинного мозга (56,6%) по сравнению с пациентами 1 и 2 групп.

При хроническом течении ЛЭ продолжительность нарастания неврологической симптоматики была более 6 месяцев, а в среднем - 9,2±1,5 месяцев. На момент госпитализации в клинику института длительность заболевания у 11,1% больных составила от 1 до 6 месяцев, у 25,9 % - от 6 месяцев до 1 года, а у 35,2% - более 1 года. У 27,8% пациентов продолжительность болезни по анамнезу установить не представлялось возможным, но данные МРТ свидетельствовали о более длительном течении заболевания,

чем это можно было выяснить при сборе анамнеза. У всех больных с хроническим течением наблюдалось мультифазное течение заболевания с развитием обострений. В 90,7% случаев пациенты в дебюте заболевания имели «стертую» клиническую картину с кратковременностью первых симптомов в виде нечеткости изображения, расстройств чувствительности и координации. В 37,1% случаев «провокаторами» манифестации заболевания были различные стрессовые ситуации. Наиболее часто диагностировались оптикоэнцефаломиелит и оптикоэнцефалит, составившие 79,6%. Демиелинизирующий процесс распространялся не только на структуры ЦНС, но и вовлекал краниальные, а особенно часто зрительные нервы (табл. 2).

Таблица 1.

Частота клинических симптомов при различном характере течения лейкоэнцефалитов у __детей, п=229 (абс. ч./%) __

Острое Острое Затяжное Хроническое

Симптомы (без очагов) (с очагами) течение течение ВСЕГО

1 гр, п=70 2 гр, п=60 3 гр., п=45 4 гр, п=54

Общеинфекционные 65/92,3 55/91,6** 22/48,9 6/11,10 148 / 64,6

Менингеальная 58 / 82,9 54/90 40 / 88,9п 5/9,30 158/69

Общемозговые 60 / 85,7 52/86,7** 20 / 44,4 8/14,80 140/61,1

Мозжечковые 59 / 84,3 53 / 83,3 43 / 93,3 54/100 209/91,3

Рефлекторные 39 / 55,4 18/30 6/13,3 32 / 59,3 95/41,5

Парезы 8/11,4* 42/70 39/86,7 22/40,7 111/48,5

Чув-ть поверхностная' 2/2,9 15/25** 26/ 55,8а 54 / 1000 96/41,9

Чув-ть глубокая1 - 3/5,0 5/11,1а 40/74,10 48/21

Нарушения 2 пары - - 7/15,6 32 / 59,30 39/17

Нарушения других ЧН 5/7,1* 39/65 31/68,8 40 / 74,1 115/50,2

Тазовые расстройства 5/7,1 11 /18,3 16/35,6 20/37 52/22,7

Судороги 2/2,9 2/3,3 5/11,1 3/5,6 14/6,1

Оглушение (13-14 бУ 25/35,7 16/26,7 5/11,1 - 46/20,1

Сопор-кома (8-12 бУ - 2/3,3 2/4,4 - 4/1,7

Оценка по ЕОББ 4,2±0,5* 6,4±0,6 7,1±0,9 6,0±0,9 5,9±0,7

1 - нарушения чувствительности; 1 - оценка по шкале Глазго в баллах.

*- достоверные различия между 1 и 2 группой, р<0,05; **- между 2 и 3 группой, р<0,05;

о - достоверные различия между 3 и 4 группой, р<0,05; 0 - между 2 и 4 группой, р<0,05.

Таблица 2.

Частота вовлечения различных структур нервной системы при лейкоэнцефалитах у де__тей, п=229 (абс. ч. / %) __

Характер течения / Синдромы Острое (без очагов) I гр., п=70 Острое (с очагами) 2 гр., п=60 Затяжное течение 3 гр., п=45 Хроническое течение 4 гр., п=54 ВСЕГО

энцефалит 65 / 92,9 48/80* 20/44,4а 4 / 7,40 137/59,8

энцефаломиелит 5/7,1 11/18,3 15/33,3 15/27,7 46/20,1

оптикоэнцефалит - - 6/13,3 5/9,3 11 /4,8

ОЭМ' - - 1 / 2,2а 28/51,90 29/12,7

ЭМПР' - 1/1,7 3/6,6 2/3,6 6/2,6

' - оптикоэнцефаломиелит; 2 - энцефаломиелополирадикулоневрит

*- достоверные различия между 2 и 3 группами, р<0,05; а - между 3 и 4 группами, р<0,05; 0 - достоверные различия между 2 и 4 группами, р<0,05.

В отличие от ЛЭ для ПАНЭ была характерна многосимптомность клинических проявлений, связанных с поражением, как белого, так и серого вещества ЦНС. При ПАНЭ в 68,2% случаев наблюдалось хроническое течение и только в 18,2% - затяжное,

а в 13,6% - острое. У 81,8% пациентов нарастание очаговой симптоматики было постепенным с развития когнитивных нарушений, судорог и очаговых симптомов при отсутствии расстройств сознания. При остром течении ПАНЭ наблюдались судороги и нарушения сознания, гемипарезы и мозжечковые расстройства и диагноз был установлен с учетом данных МРТ обследования. У 1 пациента заболевание укладывалось в клиническую картину ЛЭ Харста, а на МРТ определялись участки геморрагического пропитывания в субкортикальных отделах лобных и теменных долей. Особенностью ПАНЭ у детей до 2 лет было наличие врожденной инфекции ЦНС. При ПЭ преобладало острое течение в 72,5% случаев. Наиболее частыми симптомами были судороги (96,1%) и нарушения сознания в 80,4% случаев (табл. 3). Наблюдалось развитие парезов и мозжечковых нарушений, а расстройства чувствительности возникали только у 7,8% детей. Анализ клинической симптоматики у пациентов с ЛЭ, ПЭ и ПАНЭ позволил выявить большую частоту достоверных различий между ЛЭ и ПЭ (83,3%), чем между ЛЭ и ПАНЭ (33,3%).

Таблица 3.

Особенности клинической симптоматики при лейко-, полио- и панэнцефалитах

(абс. ч./%)

Симптомы ЛЭ'п=54 ПЭ, п=51 ПАНЭ, п=22

Рефлекторные нарушения 32 / 59,3 5/9,8*

Парезы 22 / 40,7 46/90,2* 22/ 100*

Расстройства чувствительности 54/100 4/7,8* 8/36,4

Мозжечковые нарушения 54/100 47/92,1 20 / 90,9

Когнитивный дефицит легкой и средней степени 16 / 29,6 10 /19,6 7/31,8

Когнитивный дефицит тяжелой степени - 8/15,7 15/68,2*0

Гиперкинезы 1/1,9 12/23,5* 4/18,1

Акинетико-ригидный синдром - 7/13,7 6/27,3

Судороги 3/5,6 49/96,1 14 / 63,6*

Тазовые нарушения 15/27,7 3/5,9 6/27,2

Нарушение функции 2 пары 32 / 59,3 2/9,1

Нарушение функции др. краниальных нервов 40/74,1 24/47,1* 13/59

Расстройство сознания - 41/80,4* 5/22,70

ЛЭ с хроническим течением "-достоверные различия между ЛЭ и ПЭ и ЛЭ и ПАНЭ, р<0,05; 0- достоверные различия между ПАНЭ и ПЭ, р<0,05.

Дети с ЛЭ имели возраст от 1 года до 17 лет. Наблюдалось увеличение случаев заболевания в возрасте от 13 до 17 лет (31,9%) и от 4 до 6 лет (27,5%) (табл. 4). Выявлены возрастные особенности ЛЭ у детей в зависимости от характера течения. Так, если среди детей с острым течением ЛЭ, преобладал возраст от 4 до 6 лет (32,9% и 41,7% соответственно), то у пациентов с хроническим - от 13 до 17 лет (63%, р<0,05). Установлены достоверные различия между средним возрастом детей с хроническим и острым течением ЛЭ. Также наблюдались изменения в половом составе у детей с разным течением ЛЭ. Так, при остром течении ЛЭ девочки составили 40%, а при затяжном и хроническом - 67,6-71,1%. Высокая частота хронического течения ЛЭ среди детей старше 13 лет и преобладание девочек, подтверждало влияние полового созревания на течение и исходы инфекционного демиелинизирующего процесса. В отличие от ЛЭ, ПАНЭ чаще развивались у детей до 3 лет (86,4%), а самой многочисленной была группа до 1 года. У детей первого года наблюдалось с равной частотой развитие ПАНЭ и ПЭ (рис. 1). Данный факт свидетельствует, что дети младшего возраста более склонны к формированию диффузного поражения ЦНС и вовлечению нейрональных структур, как правило, некротического характера. Кроме того, именно в этом возрасте наиболее часто ма-

нифестировали врожденные ЭФ, отличающиеся тотальным поражением структур головного мозга. В остальных возрастных группах чаще регистрировались ЛЭ. Однако в возрасте от 7 до 12 лет 1/3 случаев составили ПЭ. Средний возраст детей с ПАНЭ был меньший (1,6±0,2 лет, р<0,01) по сравнению с ПЭ (5,7±0,8 лет) и ЛЭ.

Таблица 4.

Возрастная структура лейкоэнцефапитов у детей, п=229 (абс.ч./%)

Характер течения/ 1-3 4-6 7-9 10-12 13-17 Средний

Возраст года лет лет лет лет возраст(лет)

Острое (без очагов) 1 гр. 9 / 12,9 23/32,9 11/15,7 10/14,3 17/24,3 6,8±1,1*

Острое (с очагами) 2 гр. 10/16,7 25/41,7 6/10 10 / 16,7 9/15 6,1±0,9*

Затяжное, 3 гр. 11 / 24,4 7/15,6 10/22,2 4/8,9 13/28,9 8,8±1,6

Хроническое, 4 гр. 5/9,3 8 / 14,8 3/5,6 4/7,4 34/63 13,3±2,2

ВСЕГО 35/15,3 63/27,5 30/13,1 28 / 12.2 73/31,9 229/100

*- достоверные различия с 4 группой, р<0,05

Рис. 1. Частота лейко-, полно- и панэнцефалитов в различных возрастных группах

Анализ этиологической структуры ЛЭ позволил установить в 74,2% случаев вирусную этиологию, у 10% - бактериальную, у 5,7% - вирусно-бактериальную, а у 10% детей инфекционный фактор был не определен (табл. 5). Была установлена зависимость между этиологией, характером течения и морфоструктурными особенностями ЛЭ. При ЛЭ, вызванных ВВЗ, очаговые изменения в белом веществе выявлялись лишь в 9,4% случаев, а при ВЭБ, ЦМВ или ВГ-6 типа в 100% случаев. Достоверные различия были получены между двумя группами детей с острым течением ЛЭ по частоте ветряночных ЭФ, доминирующих среди пациентов 1 группы. У пациентов с затяжным течением среди этиологических факторов наиболее часто регистрировалась В.Ь. (28,9%). У детей с хроническим течением ЛЭ в 48,1% случаев была установлена смешанная герпесвирус-ная инфекция, характеризующаяся активацией нескольких хронически персистирующих вирусов этого семейства. У большинства детей с хроническим течением ЛЭ (80,7%) ус-

тановлено сочетание вирусов ВГ-6 и ВЭБ; у 2-х детей наблюдалась активация ВГ-6, ВЭБ и ЦМВ, а у 3-х пациентов - ВГ-6, ВЭБ, ЦМВ, ВПГ. Смешанная герпесвирусная инфекция ВЭБ и ВГ-6 в 83,3% случаев была причиной развития РС. Высокая частота ВГ-6 и ВЭБ в этиологии хронического течения ЛЭ и РС, вероятно, обусловлена их способностью инфицировать иммунокомпетентные клетки (Т- и В-лимфоциты), что приводит к нарушению иммунного ответа, развитию иммунопатологических процессов и длительной персистенции возбудителей. Кроме того, активация нескольких агентов создает трудности их терапии и эрадикации. В отличие от ЛЭ, при ПЭ в 45,1% случаях были вызваны вирусом КЭ, а в 23,5% - ВПГ. В развитии ПАНЭ принимала участие смешанная герпесвирусная, ЦМВ и реже - вирусно-бактериальная инфекции.

Таблица 5.

Этиологическая структура при различном характере течения лейкоэнцефалитов у детей,

п=229, (абс.ч./%)

Этиология/ Острое Острое Затяжное Хроническое ВСЕГО

Характер течения (без очагов), (с очагами), течение, течение, п=229

1 гр. п=70 2 гр. п=60 3 гр., п=45 4 гр., п=54

ВГ-6 типа - 2/3,3 1/2,2 8 /14,80 11/4,8

ВЭБ - 6/10 6/13,3 7/13 19/8,3

ЦМВ - - - 2/3,7 2/0,9

ВВЗ 56/80* 6/10 2/4,4 - 64 / 27,9

ВПГ 2/2,9 2/3,3 - 1/1,9 5/2,3

СГВИ' - 3/5 1 / 2,2а 26/48,10 30/13,1

энтеровирус 3/4,3 10/16,7 4/8,9 - 17/7,4

вирус КЭ 4/5,7 1/1,7 - - 5/2,3

вирус краснуха - 1/1,7 1/2,2 - 2/0,9

парвовирус В 19 - 2/3,3 - - 2/0,9

вирус гриппа 1/1,4 2/3,3 - - 3/1,3

аденовирус 1/1,4 1/1,7 - - 2/0,9

вирусно-вирусная - 3/5 2/4,4 3/5,6 8/3,4

стрептококк гр. А - 3/5 - - 3/1,3

В. burgdorferi 3/4,3 4/6,7 5/11,1 4 / 7,40 16/7

хламидии - - 1/2,2 - 2/0,9

микоплазмы - - 1/2,2 1/1,9 2/0,9

вирусно-бактериальная - 5/8,3 8/17,8а - 13/5,7

неуточненная - 8 / 13,3 13 /28,9а 2/3,7 23/10

'СГВИ - смешанная герпесвирусная инфекция;

*- достоверные различия между 1 и 2 группой, р<0,05; о - достоверные различия между 3 и 4 группой, р<0,05; О - достоверные различия между 2 и 4 группой, р<0,05.

Взаимосвязь характера течения ЛЭ от инфицирования тем или иным вирусом этого семейства можно объяснить различной тропностью, скоростью репликации герпесвиру-сов, а также степенью цитопатического воздействия на клетки ЦНС. Так, известно, что наибольшей скоростью репликации обладают альфа-герпес вирусы, по сравнению с бета- и гамма-вирусами. Однако среди альфа-вирусов герпеса имеются существенные различия в степени цитопатического действия на ЦНС. Так, если для ВПГ характерен выраженный цитопатический эффект, вызывающий некроз мозговой ткани, то для ВВЗ ци-топатическое действие выражено существенно меньше [Исаков В. А., 2006; Покровский В. И., Лобзин Ю.В., 2007]. В связи с этим очевидно, что ВПГ у наших пациентов чаще был связан с ПЭ, нередко протекающими с некрозом коры и субкортикальных отделов,

а для ВВЗ, было характерно острое течение ЛЭ при отсутствии очаговых изменений при МРТ. В отличие от альфа-герпес вирусов, гамма- и бета- вирусы характеризуются персистенцией, как в лимфоцитах, так и в клетках глии, в частности, в олигодендроци-тах, участвующих в синтезе миелина [Shoji Н., 2002; Opsahl M.L., et al., 2005]. Все это создает условия для развития хронического демиелинизирующего процесса, в развитии которого наиболее часто принимают участие ВГ-6 типа и ВЭБ.

Установлена зависимость клинических исходов ЛЭ от характера течения и наличия очагов на МРТ. Выявлено, что в 1 группе детей в 94,3% случаев наблюдалось полное восстановление без дефицита, а у пациентов 2 группы - в 55% случаев (табл. 6). У детей с затяжным течением в 84,4% случаев наблюдалось развитие легкого дефицита от 1 до 2,5 баллов по шкале EDSS. Тяжелый дефицит отмечался в 2,2% случаев при локализации очагов в области моста. Установлено, что длительность регресса симптомов корелирует со степенью демиелинизации в очагах (г=0,62). При хроническом течении ЛЭ, несмотря на значительно большую длительность заболевания, в исходе в большинстве случаев также преобладал неврологический дефицит до 2,5 баллов (42,6%). Выздоровление наблюдалось только в 5,5% случаев и характеризовалось, как отсутствием обострений, так и исчезновением очагов на МРТ, а прогрессирование болезни и трансформация в PC - у 44,4% детей. В остальных случаях отмечалась клинико-лучевая ремиссия длительностью от 1-9 лет (в среднем 4,8±1,6 лет). При ПЭ было характерно развитие эпилепсии в исходе заболевания в 50%, а также неврологического дефицита средней или тяжелой степени. При ПАНЭ у 77,3% детей выявлялись когнитивные нарушения различной степени тяжести.

Таблица 6.

Клинические исходы лейкоэнцефалитов в зависимости от характера течения, п=229, __(абс.ч./%)

Исходы / Характер течения Острое (без очагов) 1 гр. п=70 Острое (с очагами) 2 гр. п=60 Затяжное течение 3 гр., п=45 Хроническое течение 4 гр., п=54

Выздоровление без дефицита 66/94,3* 33 /55** 3/6,7 3/5,50

Легкий дефицит (ЕП58 до 2,5 б) 4/5,7* 25/41,7 38 / 84,4 20/37

Средний (ЕОББ от 3 до 5,5 б) - 2/3,3 3/6,7 5/9,3

Тяжелый (ЕОЭБ 6,0 и более б) - - 1/2,2 2/3,7

Когнитивный дефицит1 - - 3/6,7 15/27,80

Рассеянный склероз - - - 24/44,4 п0

I-------___I_ ¿.Т ! му

- когнитивный дефицит легкий или средней степени тяжести * - достоверные различия между 1 и 2 группой, р<0,05; ** - между 2 и 3 группой, р<0,05 П - достоверные различия между 3 и 4 группами, р<0,05; 0 - между 2 и 4 группами, р<0,05.

Таким образом, клиническая картина, характер течения и исходы ЛЭ у детей зависят от этиологии и возраста, и имеют особенности по сравнению с ПАНЭ и ПЭ. К наиболее неблагоприятным исходам хронического течения ЛЭ относится РС, связанный со смешанной герпесвирусной этиологией (ВЭБ и ВГ-6 типа).

Морфоструктурная характеристика лейкоэнцефалитов. МР картина при ЛЭ характеризовалась наличием очагов, имеющих преимущественную локализацию в белом веществе ЦНС различного диаметра и количества в 69,4% случаев. Наиболее часто встречались многоочаговые (или диссеминированные) ЛЭ с наличием 2 и более очагов (86,2%), реже отмечалось диффузное (5%) и одноочаговое (8,8%) поражение белого вещества. Размеры очагов колебались от 3 мм до 5 см, но в 89,3% не превышали

2 см. Выявлены особенности лучевой картины ЛЭ при различном течении (табл.7). Так при остром течении ЛЭ в 78,3% случаев наблюдалось небольшое количество очагов (до 5), а у 18,3% детей - только 1 очаг, который в 63,6% случаев определялись только при DWI-ИП и не выявлялся на FLAIR-ИП, что было связано с большей чувствительностью этой программы в диагностике инфекционных поражений белого вещества. Среднее количество очагов в группе составило 3,8±1,5. Очаги локализовались чаще в субкортикальных отделах (41,7%), реже перивентрикулярно и инфратенториально, а в 46,7% случаях также выявлялись в базальных ганглиях и коре. Отличительной особенностью острого течения было редкое расположение очагов в мозолистом теле (р<0,02 и р<0,01, соответственно с затяжным и хроническим течением). Накопление контраста в очагах наблюдалось только в 1/2 случаев, а наличие очагов на Т1-ВИ в 26,7% случаев (р<0,05 с затяжным и хроническим течением). Явления масс-эффекта наблюдались у 75% детей, что было обусловлено преобладанием воспалительно-отечного компонента на фоне «негрубого» нарушения ГЭБ.

Таблица 7.

Частота лучевых паттернов при различном характере течения _лейкоэнцефалитов у детей (абс ч. / %)___

Лучевые паттерны / Характер течения Острое, п=60 Затяжное, п=45 Хроническое, п=54 PI Р2 РЗ

Локализация очагов

Мозолистое тело 1/1,7 21/46,7 49/90,7 <0,02 <0,05 <0,01

Базальные ганглии 23 / 38,3 2/4,4 4/7,4 <0,05 >0,05 <0,05

Кора 5/8,3 2/4,4 2/3,7 >0,05 >0,05 >0,05

Субкортикальные отделы 25/41,7 17/37,8 20/37 >0,05 >0,05 >0,05

Перивентрикулярно 15/25 20/44,4 45 / 83,3 >0,05 >0,05 <0,05

Ствол и мозжечок 12/20 30/66,7 46 / 85,2 >0,05 >0,05 <0,05

Спинной мозг 6/10 20 / 44,4 40/74,1 <0,05 <0,05 <0,02

Количество очагов

1 очаг 11/18,3 2/4,4 1/1,9 >0,05 >0,05 >0,05

до 5 очагов 36/60 8/17,8 4/7,4 <0,05 >0,05 <0,05

от 6 до 9 очагов 6/10 31/68,9 5/9,3 <0,05 <0,02 >0,05

10 и более очагов 4/6,7 3/6,7 40/74,1 >0,05 <0,02 <0,05

Диффузное поражение 3/5 1/2,2 4/ 7,4 >0,05 >0,05 >0,05

Наличие других МР - признаков

Признаки масс эффекта 40 /75 14/31,1 2/3,7 <0,05 <0,05 <0,05

Очаги наТ1-ВИ 16/26,7 40 / 88,9 49 / 90,7 <0,05 >0,05 <0,05

Накопление контраста 9/50 28 / 62,2 35 / 64,8 <0,05 >0,05 <0,05

Атрофия и/или глиоз - 20/44,4 50 / 93,6 <0,02 <0,05 <0,01

Симметричность очагов 3/5 2/4,4 - >0,05 >0,05 >0,05

Очаги только на 0\\П-ИП 7/11,7 - - >0,05 >0,05 >0,05

Р1 - различия между острым и затяжным течением; Р2 - различия между затяжным и хроническим течением; РЗ - различия между острым и хроническим течением.

При затяжном течении было характерно многоочаговое поражение белого вещества, но количество очагов в большинстве случаев не превышало 9 (в среднем количество очагов составило 6,5±1,4), только в 6,7% случаев определялось более 10 очагов, а у 1 пациента - диффузное поражение белого вещества. Часто воспалительный процесс локализовался инфратенториально (66,7%): в ножках и полушариях мозжечка, в области моста и продолговатого мозга и перивентрикулярно в 44,4% случаев. В 46,7% случаев выявлялись очаги в мозолистом теле. Достоверно чаще по сравнению с острым

течением наблюдались очаги в области спинного мозга (44,4% против 10%, р<0,05). У большинства детей (89,5%) очаги локализовались только в белом веществе, редко (8,8%) одновременно и в сером веществе ЦНС. У 88,9% детей выявлялись изменения при Т1-ВИ, что свидетельствовало о большей выраженности поражения белого вещества ЦНС, а масс-эффект отмечался в 31,3% случаев. Достоверно чаще по сравнению с острым течением выявлялась атрофии (44,4%). Хроническое течение характеризовалось появлением на МРТ многогоочагового поражения белого вещества одного или обоих полушарий, а также вовлечением спинного мозга в 74,4% случаев. Среднее количество очагов составило 15,6 ±4,2, а количество более 10 очагов отмечалось у 74,1% пациентов. Очаговые изменения, как и при затяжном течении, имели преимущественно инфратенториальную и перивентрикулярную локализацию. В 90,7% случаев наблюдалась локализация очагов в области мозолистого тела. У большинства пациентов выявлялись очаги на Т1-ВИ. Атрофические изменения в виде расширения ликворных пространств и участки глиоза определялись у 93,6% пациентов уже при первичном лучевом обследовании. Накопление контраста в части очагов определялось в 64,8% случаев. Установлены корреляции между частотой неврологического дефицита в исходе ЛЭ и локализацией очагов в стволе и ножках мозжечка (г=0,59).

Выявлены особенности локализации очагов в ЦНС при ПАНЭ и ПЭ. Так, для ПАНЭ было характерно во всех случаях диффузное поражения структур головного мозга, как правило, с поражением обоих полушарий, и только в 4,5% случаев с поражением одного полушария. У 9,1% детей наблюдалось одновременное вовлечение спинного мозга. В 4,5% случаев отмечалось наличие участков геморрагического пропитывания. У 36,4% детей с врожденными ПАНЭ параллельно выявлялись пороки мозга: гипогенезией и/или агенезией мозолистого тела, гипоплазией мозжечка и/или полимикрогирия. ПАНЭ характеризовались симметричностью очаговых изменений в 81,8% случаев, а также редкостью накопления контраста (18,2%). При ПЭ очаги локализовались в 62,7% в подкорковых структурах: таламусах (62,7%), реже - в хвостатом ядре и скорлупе (49%), а также в коре и субкортикальных структурах (37,3%). У 9,8% причиной развития очагов было развитие окклюзии артерий на фоне инфекционного процесса чаще среднемозговых, в том числе в 3,9% с развитием синдрома мойя-мойя.

Отличительные особенности имела динамика очаговых изменений при ЛЭ, ПЭ и ПАНЭ. Прогрессирование симптоматики при ЛЭ и ПАНЭ коррелировало с появлением «новых» и/или увеличением «старых» очагов в белом веществе, тогда как при ПЭ -сопровождалось регрессом очаговых изменений острого периода и нарастанием атрофического процесса (г=0,85). Установлено, что для выявления «активности» патологического процесса в белом веществе ЦНС можно использовать не только введение контраста, но и DWI-импульсную последовательность с расчетом измеряемого коэффициента диффузии (ИКД). Наличие ИКД в очагах от 0,7 до 0,9 х 10 "3 подтверждало сохраняющееся воспаление и демиелинизацию, а при ИКД от 0,95x10 "3 и более -формирование глиоза. ИКД менее 0,6><10 "3 свидетельствовал о цитотоксическом отеке. При проведении МР-трактографии выявило наиболее выраженное «обеднение» большинства трактов головного мозга у всех обследованных пациентов с ПЭ и ПАНЭ, а также в 50% у детей с хроническим течением ЛЭ. При MP - спектроскопии у пациентов с острым течением ЛЭ на МРТ отмечалось повышение пиков Cho во всех случаях наличия очагов на МРТ, а также в 'Л случаев при их отсутствии. При затяжном течении у всех обследованных наблюдалось повышение пиков Cho, Сг и myo-inositola, отражающие процесс демиелинизации, а при хроническом течении - как повышение пиков Cho, Сг и myo-inositola, так и снижение пика NAA и отношения NAA /Cho и NAA/Cr в половине случаев, что отражало как демиелинизацию, так и дегенерацию с

развитием аксоио- и нейронопатии. Проведение ПЭТ у детей позволило выявить снижение метаболизма глюкозы у пациентов с ПАНЭ, коррелирующие с выраженностью когнитивных расстройств, а при ПЭ с двигательным дефицитом. При допплерографии и/или дуплексном сканировании сосудов головного мозга у детей с острым течением ЛЭ выявлено снижение показателей линейной скорости кровотока и асимметрия показателей в средних и передних мозговых артериях у детей с очаговыми изменениями на МРТ в 91,7% случаев. При затяжном и хроническом течении ЛЭ превалировали признаки венозной дисциркуляции в виде нарушения скоростей в 59% случаев, снижения цереброваскулярного резерва на вазадилятацию, а также наличие ретроградного кровотока в глазных венах в 35,3%.

Выявлены особенности изменений ВП при различном течении ЛЭ. Установлено, что наиболее часто изменения ВП отмечались при исследовании ССВП при стимуляции п. tibialis. Однако характер этих изменений имел особенности у детей с различным течением ЛЭ (табл. 8). Так, при остром течении вне зависимости от наличия очагов на МРТ, в 70% и 61,1% наблюдалось повышение амплитуд коркового ответа Р37, тогда как снижение амплитуд регистрировалось достоверно реже (в 25% и 33,3% соответственно), что свидетельствовал о «раздражении» нейронов коры на фоне отёка и воспаления белого вещества. При затяжном течении ЛЭ достоверно чаще отмечалось увеличение показателей межпиковых интервалов N22-P37 ССВП п. tibialis (в 84,8 и 44,4% случаев соответственно, р<0,05), что было обусловлено значительно более частым развитием нарушений проведения по центральным путям афферентации по сравнению с острым течением, также отсутствовала регистрация повышения амплитуд корковых ответов. Чаще выявлялось замедление проведения по спинному мозгу, что проявлялось в увеличении межпикового интервала N22-N30. Наблюдалась большая частота вовлечения стволовых структур, что характеризовалось увеличением межпикового интервала 1-V при исследовании АСВП с 35,4% до 60,6%.

При хроническом течении ЛЭ выявлена высокая частота снижения показателя амплитуды коркового потенциала Р37 при исследовании ССВП п. tibialis и потенциала N20 при исследовании ССВП п. medianus, в 93,5% и 91,3% случаев. Достоверные отличия получены не только по сравнению с острым, но и с затяжным течением ЛЭ. Часто регистрировалось и увеличение времени центрального проведения (ВЦП), как по головному мозгу в виде увеличение межпикового интервала N22-P37 и интервала N13-N20, так и по спинному мозгу, что проявлялось в увеличении частоты изменения интервала N22-N30 до 86,9% случаев. Достоверно чаще, чем у пациентов с острым и затяжным течением, регистрировалось снижение амплитуд V пика при исследовании АСВП, связанное с нарушением активности нейронов на мезенцефальном уровне. В 71,7% случаев выявлялись нарушения со стороны зрительных нервов, которые у 60,6% детей имели двусторонний характер, но отличались асимметрией показателей. В целом надо отметить, что у детей с хроническим течением ЛЭ наблюдалось значительно более частые изменения со стороны ВП, характеризующиеся преобладанием амплитудных нарушений над изменениями скоростей, и свидетельствовали как о демиелини-зирующих, так и об аксональных нарушениях.

Количественная оценка показателей ВП позволила установить, что при различном характере течения ЛЭ отмечается разная степень изменений показателей, характеризующих ВЦП. Установлено более значимое увеличения межпикового интервала N22-N30 ССВП п. tibialis при хроническом течении ЛЭ (10,67±4,04 мс) по сравнению с затяжным (9,07±2,72 мс) и острым течением (7,52±1,3 мс) (р<0,01, между острым и хроническим течением). Выявлено, что одним из показателей, коррелирующим с течением ЛЭ, является амплитуда коркового потенциала ССВП.

Степень снижения амплитуды Р37 достоверно преобладала при хроническом течении (1,6±0,52 мкВ) по сравнению с затяжным (2,0±0,65 мкВ) и острым (2,5±0,92 мкВ).

Таблица 8.

Частота нарушений показателей вызванных потенциалов мозга разных модальностей

при различном характер >е течения лейкоэнцефалитов у детей (абс.ч. / %)

Показатели / Характер течения Острое (без очагов) I гр„ п=40 Острое (с очагами) 2 гр., п=36 Затяжное течение 3 гр., п=33 Хроническое течение 4 гр., п=46

ССВП п. tibialis

Увеличение межпикового интервала N22-P37, мс 12/27,5* 16/44,4** 28 / 84,8 41/89,1

Увеличение межпикового интервала N22-N30, мс 5/12,5* 13/36,1 19/57,6 40 / 86,9

Снижение амплитуды коркового ответа Р37, мкВ 10/25 12/33,3 12 /36,4а 43 / 93,5

Повышение амплитуды коркового ответа Р37, мкВ 28/70* 22/61,1** - -

ССВП п. medianus

Увеличение межпикового интервала N13-N20, мс 10/25 9/25 17/51,5 38 / 82,6

Снижение амплитуды коркового ответа N20, мкВ 7 /17,7 10/27,7 13/39,4а 42/91,3

Повышение амплитуды коркового ответа N20, мкВ 8/20 12/33,3 " "

АСВП

Увеличение межпикового интервала 1-V, мс 15/37,5 12/33,3 20/60,6 37 / 80,4

Снижение амплитуды III пика, мкВ 15/37,5 11/30,5 11 33,3 25 / 54,3

Снижение амплитуды V пика, мкВ 12/30 13/36,1 12 / 36,4 39 / 84,8

звп

Увеличение латентності! Р100,мс - 1/2,7 7/21,2а 33/71,7

Снижение амплитуды Р100, мкВ - - 3/9,1 33/71,7

квп

Увеличение латентності! Р300, мс 6/15 3/8,3 12/36,4 24 / 52,2

Снижение амплитуды N2-P3, мкВ 3/7,5* 4/11,1 21/63,6 34/73,9

* - достоверные различия между 1 и 3 группой, р<0,05; ** - между 2 и 3 группой, р<0,05; о - достоверные различия между 3 и 4 группой, р<0,05.

При оценке динамики изменений ВП было выявлено, что от характера течения ЛЭ достоверно зависит динамика восстановления показателей АСВП и ССВП (г=0,43 и 0,59 соответственно, при р<0,001). Так при затяжном и хроническом течении ЛЭ через 1 месяц отмечалось отсутствие достоверной динамики показателей ВП, тогда как при остром течении - нормализация межпикового интервала I-V АСВП и амплитуды коркового потенциала Р37 ССВП п. tibialis в 50-55% случаев. При остром течении (1 группа) наблюдалось восстановление показателей ВП у 87,5% детей через 2 года, а во 2 группе процессы репарации продолжались в течение 3 лет, завершаясь восстановлением

в 'Л случаев. При затяжном - длительность восстановления составила 4-5 лет, а отклонение параметров ВП в исходе в 87,8% случаев. При хроническом течении через 5 лет у 60,8% детей отмечалась положительная динамика в показателях ВП. При исследовании ВП у пациентов с ПАНЭ имело место выраженное снижение амплитуд корковых потенциалов ССВП п. tibialis (0,15±0,1 мкВ) на фоне высокой частоты нарушений проведения по проводникам ЦНС, что свидетельствовало как о значительной распространенности процесса в структурах ЦНС, так и о большей выраженности этих нарушений по сравнению с JI3. При ПЭ в 84,4-88,9% отмечалось патологическое снижение амплитуд корковых потенциалов N20 и Р37 ССВП п. medianus и п. tibialis (в среднем 1,6±1,1 мкВ и 1,21±0,84 мкВ), на фоне нарушений проведения.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют об особенностях морфо-структурных изменений при различном характере течения ЛЭ у детей, что определяет длительность восстановления, частоту остаточных изменений и исходы заболевания.

В связи с тем, что большая часть заболеваний с поражением белого вещества по МКБ-Х (1995) представлена в классе VI «Болезни нервной системы» и относится к разделам G04.0-04.9 «Воспалительные болезни нервной системы» и G35-37 «Демиелинизирующие заболевания ЦНС» за исключением: лейкоэнцефалита Ван-Богарта, подострого склерозирующего панэнцефалита, вызванных вирусами кори и краснухи, а также многоочаговой лейкоэнцефалопатии в классе I «Некоторые инфекционные и паразитарные болезни» и разделе А81.1 «Медленные вирусные инфекции ЦНС», была разработана рабочая классификация лейкоэнцефалитов у детей, основанная на клинико-этиологических и морфоструктурных характеристиках.

Рабочая классификация лейкоэнцефалитов у детей

По этиологии: вирусные (ВЭБ, ВГ-6, ВВЗ, ЦМВ, ВПГ, энтеровирусы, вирусы краснухи, кори, гриппа, аденовирусы, вирус КЭ, парвовирус В19), бактериальные (В.Ь., хламидии, микоплазмы, стрептококки группы А), смешанные.

По характеру течения: острое, затяжное, хроническое.

По количеству очагов: одноочаговые, диффузные, диссеминированные.

При распространенности: энцефаломиелита, энцефаломиелополирадикулоневри-ты, оптикоэнцефалиты, оптикоэнцефаломиелиты.

По характеру поражения: воспалительный, демиелинизирующий, аксональный, склерозиру ющий.

По морфологии: с церебральным васкулитом (геморрагический, ишемический), без церебрального васкулита.

По тяжести: тяжелые, крайне-тяжелые.

Осложнения: мозговая кома, отек головного мозга, внутричерепная гипертензия, судорожный синдром.

Исходы: выздоровление без неврологического дефицита или с неврологическим дефицитом, развитие рассеянного склероза.

Патогенетические механизмы развития лейкоэнцефалитов. Анализ ряда иммунологических показателей у детей с разным течением ЛЭ выявил существенные особенности иммунного ответа при разном течении ЛЭ. Иммунный статус больных с острым течением характеризовался нормальным сывороточным содержанием ФНО-а и ИЛ-4, наряду с повышенным (~в 20 раз относительно «нормы») уровнем ИФН-у, а также высокой его продукцией in vitro, спонтанной и индуцированной. Сывороточные концентрации ИЛ-10 значительно нарастали в периоде выздоровления (табл.9). Цитокиновый статус пациентов с затяжным течением ЛЭ характеризовался повышением продукции ФНО-а и ИЛ-4 in vivo и in vitro и снижением спонтанной секреции ИЛ-10 в культуре.

Ответ главного медиатора ТЫ - ИФН-у был редуцирован по всем трем показателям. Ответ системы цитокинов при хроническом течении ЛЭ отличался высоким уровнем продукции ФНО-а in vivo и in vitro при дефиците синтеза ИФН-у и слабом увеличении продукции ИЛ-4. Отличительной особенностью этой группы является супрессия синтеза in vitro антивоспалительного цитокина ИЛ-10. Особенности локального ответа цитокинов в ЦСЖ совпадали с изменениями системного ответа (табл. 10).

Таблица 9.

Динамика параметров цитокинового ответа у детей с лейкоэнцефалитами в сыворотке __ крови, М±ш (пг/мл)__

Характер течения / Острое течение Затяжное течение Хроническое течение Норма, п=14

Цитокины 1 иссл 2 иссл 1 иссл 2 иссл 1 иссл 2А иссл 2Б иссл

п=20 п=18 п=12 п=10 п=16 п=8 п=8

ФНО-а 18,9± 21,3± 97,1± 34,2± 83,5 39,9 89 26±5

в сыворотке 9,8 8,6 15,9*о 12,40 ±12,8*а ±12,40 ±38,1*

'ФНО-а ИП 689 569 912± 230± 533 415 512 500-

±56 ±105 69 890а ±89 ±120 ±56 1500

2ФНО-а СП 33,6 6,1 89,1± 12,3± 88,6 50,6± 129± 0-50

±10,6 ±2,20 24а 7,90 ± 12,9а 18,1а 79,5

ИФН-у 455,6± 45,6 52,9± 44,3± 8,9± 22± 19,4 26±8

в сыворотке 89,1* ±17,20 9,8а 11,2 3,4а 7,5 ±12,6

'ИФН-у ИП 3540 980 998,1± 1234± 450,9± 912 860,8 1000-

±450 ±4050 234а 3450 109а ±123 ±1090 5000

2ИФН-у СП 678± 77,3± 102± 34,9 67,9 35± 72,8 0-50

130 10,80 24,9а ±8,50а ±12,5а 8,6а ±14,9

ИЛ-4 в 39,4 28,9± 209,2 72,9± 68,4 19,3± 74,2 51±7

сыворотке ±11,6 2,1 ±12,4*а 6,90а ±22,2 6,90а ±14,7

'ИЛ-4 ИП 230± 198,3± 769 290± 112± 89± 109,6 100-400

45 22,9 ±129а 65,30 24,5 3,6а 34,2

2ИЛ-4 СП 60,4± 26,2± 107,8 58,9± 77,9 22± 102,9 0-50

3,7 12,9 ±9,8а 23,9а ±21,5 6,40 ±24,5

ИЛ-Юв 22,8± 102,4± 11,2 62,9± 7,9± 22,9 6,9± 5±3

сыворотке 8,3* 10,5*0 ±5,6 10,4*0 4,5 ±8,9а 2,9

'ИЛ-10ИП 202 234± 78,2 112± 32,2± 67± 67,9± 100-400

±65 94,9 ±12а 45,9а 9,8а 12,6а 20,40

2ИЛ-10СП 71,2 25,9± 6,7 60,3± 9,5 18± 10,8± 30-50

±9,9 10,40 ±2,8а 3,90 а ±2,За 7,5 6,3

' индуцированная продукция, - спонтанная продукция

*- достоверные различия с нормой, р<0,05; О - различия с 1 исследованием, р<0,05; а- достоверные различия с острым течением, р<0,05.

При остром течении ЛЭ в ЦСЖ пациентов регистрировалось нормальное содержание ФНО-а при слегка повышенном уровне ИЛ-10, высокие концентрации цитокина ТЫ - ИФН-у с резким доминированием над цитокином ТЫ - ИЛ-4 (индекс ИФН-у/ИЛ-4 ~ 19). Затяжное течение было ассоциировано со значительным подъемом в ЦСЖ ФНО-а и ИЛ-4 при умеренном содержании ИФН-у (индекс ИФН-у/ИЛ-4 ~ 0,7). Хроническое течение ЛЭ сопровождалось выраженным дисбалансом в содержании иммунных факторов ЦСЖ. Пациенты этой группы имели в ЦСЖ самый высокий уровень ФНО-а при отсутствии антивоспалительного цитокина ИЛ-10 и дефиците ответа ИФН-у (индекс ИФН-у/ИЛ-4 -0,1). Кроме того, только у пациентов этой группы было повышено содержание ЦИК в ЦСЖ, что свидетельствует об их усиленном образовании и/или нарушении элиминации клетками ЦСЖ. Оценка содержания ^ в сыворотке крови детей с ЛЭ вы-

явило, что наиболее выраженные различия между группами наблюдались по уровню общего ^Е, который теснее всего связан с балансом ТЫ/'1Ъ2 в иммунном ответе. У детей с острым течением ЛЭ уровень ^Е при 1-м обследовании был существенно ниже «нормы», что сочетается с явным доминированием ответа ТЫ-типа, о чем можно судить по значительному усилению системной продукции ИФН-у. В периоде регрессии симптомов происходит дальнейшее снижение концентраций ^Е, возможно, связанное с усилением в этом периоде системной продукции ИЛ-1, который участвует в разрешении процесса и подавляет синтез ^Е [Железникова Г.Ф., 2002].

Таблица 10.

Содержание цитокинов и ЦИК в ЦСЖ при различном характере течения лейкоэнцефа-_ литов (пг/мл) _

Цитокины острое течение, п=26 затяжное течение, п=15 хроническое течение, п=20

ФНО-а 16,8±8,9 65±22,60 113±55,90

ИЛ-10 22±9,8 10,8±8,1 0,0±0,00

ИФН-у 368±65,9 82±12,60 10±6,60

ИЛ-4 19,2±10,3 121±60,50 108±29,70

ЦИК (усл.ед) 35±5,5 34,5±4,2 65,3±8,50

0-достоверные различия с острым течением

Анализ субпопуляционного состава лимфоцитов у пациентов с острым течением ЛЭ в первую неделю болезни характеризовался дополнительной мобилизацией в кровь субпопуляций Т-клеток CD3+, CD4+, а также естественных киллеров CD16+, с постепенным снижением показателей в периоде выздоровления. Соотношение основных субпопуляций Т-лимфоцитов CD4/CD8 несколько превышал «норму». При затяжном течении ЛЭ в остром периоде отсутствовало накопление NK CD 16+, а уровень активированных клеток CD25+, экспрессирующих функционально полноценный рецептор к ИЛ-2 (цитокин Thl, необходимый для пролиферации Т-клеток в иммунном ответе), был существенно ниже показателя при остром течении процесса. Наибольшие отличия фено-типического состава лимфоцитов крови имели место у пациентов с хроническим течением ЛЭ. Так при 1-м обследовании отмечена противоположная тенденция к снижению доли CD3+, CD4+ Т-клеток, индекса CD4/CD8 и числа CD 16+, с достоверным отличием показателей от их значений при остром течении ЛЭ. Содержание CD25+ клеток при 1-м обследовании было существенно ниже, чем при остром течении, а уровень CD95+ лимфоцитов, экспрессирующих на своей поверхности рецептор сигналов к апоп-тозу, значительно превышает «норму» и показатели при остром или затяжном течении ЛЭ, что, вероятно, связано с нарушением нормального процесса апоптоза активированных Т-клеток. Различия иммунной защиты затрагивали также и систему комплемента, участвующую в механизмах как врожденного, так и адаптивного иммунного ответа у пациентов с разным течением. Так, содержание основного компонента - СЗ, активация которого может происходить двумя путями - классическим (через иммунные комплексы) и альтернативным, у детей с острым течением ЛЭ было существенно выше, чем с затяжным и снижалось в периоде выздоровления (табл. 11). Сходные различия касались и содержания активированных фрагментов СЗа и С5а - известных маркеров воспалительных реакций.

Хроническое течение сопряжено с наибольшим подъемом всех трех показателей (СЗ, СЗа и С5а). По-видимому, это связано с выраженной активацией клеток, участвующих в воспалении, и прежде всего макрофагов, которые способны сами синтезировать компоненты комплемента под влиянием воспалительных стимулов [Фрейдлин И.С., 2000]. Содержание СЗ, СЗа и С5а существенно снижается в периоде ремиссии, что под-

тверждает участие этих факторов в патогенезе неврологических симптомов при ЛЭ. Сравнение показателей содержания ОБМ в ЦСЖ у пациентов с разным течением ЛЭ показало, что наиболее интенсивный процесс разрушения ОБМ в ЦСЖ происходит у пациентов с хроническим течением ЛЭ (табл. 12). Выраженный гуморальный и клеточный ответ на ОБМ развивался только при хроническом течении болезни. Очевидно, этому способствует длительное воздействие на иммунную систему свободного ОБМ в высокой дозе при нарушении механизмов негативной регуляции, о котором свидетельствует подавление спонтанного и индуцированного синтеза ИЛ-10 клетками-продуцентами (вспомогательные клетки, регуляторные Т-лимфоциты). Основными клетками-продуцентами ИЛ-10 являются регуляторные Т-лимфоциты, важная роль которых состоит в предотвращении активации ауторегуляторных Т-клеток [Железникова Г.Ф., 2011].

Таблица 11.

Динамика содержания фракций комплемента в сыворотке крови при лейкоэнцефалитах

Фракции СЗа С5а СЗ С4 С5

комплемента нг/мл нг/мл мг/мл мг/мл мг/мл

ЛЭ острое течение

При поступлении (п=10) 456±69 65,2±9,8 5,3±0,9 0,9±0,3 0,12±0,03

Через 3-4 недели (п=10) 152±33* 22,3±8,7* 1,4±0,8* 0,75±0,2 0,1±0,02

ЛЭ затяжное течение

При поступлении (п=10) 235±45а 20,2±6,9а 1,8±0,7а 1,0±0,1 0,1±0,03

Через 3-4 недели (п=9) 455±78* 56±12,6* 3,2±1,2* 0,8±0,05 0,11±0,03

При обострении (п=4) 679±88* 70±11,8* 4,7±1,3* 1,1±0,08 0,09±0,02

Через 3-4 недели после 130±41 19±4,9 1,9±0,8 0,65±0,2 0,08±0,01

обострения(п=4)

ЛЭ хроническое течение

При поступлении (п=12) 1098±195п 100±20,9 6,8±1,5 0,79±0,08 0,13±0,02

Через 3-4 недели(п=12) 458±134* 88±15,9* 3,9±1,1* 0,6±0,05 0,14d=0,03

При обострении (п-8) 1594±209 98±12,5 4,6±0,9 0,85±0,1 0,11±0,02

* - достоверные различия с 1 обследованием; п - достоверные различия с острым течением

Таблица 12.

Содержание ОБМ в ЦСЖ, антитела к ОБМ и пролиферативная активность лимфоцитов

Показатели / ОБМ в IgM IgG ИПА' кОБМ ИПА2к ОБМ

Характер тече- ЦСЖ к ОБМ к ОБМ (2,5 мг/мл) (15 мг/мл)

ние нг/мл (У.е) (У.е.) % %

Острое, п=38 0,55±0,1 1,5±0,2 1,5±0,1 0,9±0,1 0,7±0,1

Затяжное, п=29 3,6±0,6*о 1,6±0,2 2,0±0,2 1,5±0,2 1,5±0,2

Хроническое, п=35 7,4±1,2*а 2,3±0,3* 2,4±0,3*а 3,0±0,4*а 3,1±0,3*о

Норма 0,23±0,1 1,0±0,1 1,0±0,1 1,0±0,1 1,1±0,1

Примечания: «норма» - содержание ОБМ в ЦСЖ у больных серозным менингитом. ИПА1 - индекс пролиферативиой активности лимфоцитов к ОБМ в конц-ции 2,5 мг/мл; ИПА2 - индекс пролиферативиой активности лимфоцитов к ОБМ в конц-ции 15 мг/мл; *- достоверные различия с нормой; о - достоверные различия с острым течением.

Минимальное повышение ОБМ в ЦСЖ наблюдалось у пациентов с острым течением, что свидетельствует о незначительных процессах демиелинизации при остром те-

чении ЛЭ. Вероятно, этот факт также определяет их более благоприятный и быстрый исход после разрешения отечно-воспалительного процесса в белом веществе. При затяжном течении требуется большее время для восстановления, что связано с необходимостью ремиелинизации, а при хроническом течении - с восстановлением аксональных и нейронапьных функций. В целом иммунологические исследования свидетельствуют об определяющей роли дисбаланса факторов иммунной защиты в патогенезе затяжного или хронического течения ЛЭ. Наиболее эффективен в острой фазе выраженный адаптивный клеточный ответ Thl-типа, с интенсивной продукцией ИФН-у и умеренным развитием гуморальных механизмов защиты. Преобладание Th2 над ThI в остром периоде сочетается с замедленной стимуляцией системы комплемента и затяжным течением процесса. Наименее эффективный иммунный ответ с дефицитом цитокинов Thl и Th2, а также антивоспалительного цитокина ИЛ-10 ассоциирован с хроническим течением болезни, накоплением ЦИК и свободного ОБМ в ЦСЖ и развитием аутоиммунного ответа с формированием антител и Т-клеток, специфичных к ОБМ.

Стандартное клиническое исследование ЦСЖ выявило увеличение цитоза при ЛЭ с разным течением, но наиболее высокие показатели наблюдались у пациентов с острым течением 74,8±0,95 клеток в 1 мкл, а наименьшие - при хроническом - 14,4±4,3 клеток в 1 мкл (р<0,05). Повышение уровня белка в ЦСЖ наблюдалось только у больных с острым течением (в среднем - 0,59±0,14 г/л). Исследование белково-пепидного пула ЦСЖ методом гельфильтрации на сефадексе G-50 выявило увеличение содержания низко-молекулярной фракции при остром и затяжное течении ЛЭ до 0,36±0,05 и 0,31±0,03 г/л по сравнению с нормой (р<0,05). Установлено повышение альбумина в сыворотке крови при хроническом течении ЛЭ, а в ЦСЖ - при остром. Альбумин является острофазным белком, который не синтезируется интратекально, в связи с чем, повышение альбуминового индекса ЦСЖ до 5,03-6,6 у больных с острым течением ЛЭ, по сравнению с контролем, а также затяжным и хроническим течением подтверждает более существенные нарушения ГЭБ при остроте процесса (табл. 13). Иммуноглобулиновый индекс ЦСЖ был выше контроля у больных с разным течением ЛЭ, что вероятно, было обусловлено, как результатом синтеза Ig интратекально, так и следствием нарушения проницаемости ГЭБ. Достоверные различия в группах были получены при расчете индекса интратекального синтеза (ИИС) IgG, который был в 3,9 раза выше контроля у детей с хроническим течением ЛЭ, а его максимальные показатели составили - 9,6-10,7. Выявлены достоверные различия ИИС у пациентов с хроническим течением по сравнению с острым и затяжным. Высокие показатели ИИС у детей с хроническим течением ЛЭ позволяют предположить, что он является маркером хронизации, а гиперпродукция IgG в ЦСЖ имеет значение в развитии хронической демиелинизации и дегенерации.

Сравнение характеристик свободно-радикального окисления (СРО) лимфоцитов и плазмы крови и ЦСЖ у больных с ЛЭ выявило синхронность изменений интенсивности (i=0,78) по данным хемилюминисценции (ХЛ), что связано с общим состоянием процессов СРО в органах и тканях. При оценке интенсивности СРО при первичном обследовании было установлено, что при остром течении в 66,7% случаев наблюдалось повышение интенсивности СРО, а в 33,3% - показатели СРО достоверно не отличались от нормы. При этом частота выявления повышенного СРО среди пациентов с острым течением в зависимости от изменений на МРТ достоверно не различалась. У детей с затяжным течением также в большинстве случаев (60%) наблюдались повышенные показатели СРО, а у больных с хроническим течением в 57,2% - нормальные или сниженные показатели СРО. Максимальное увеличение СРО отмечалось у пациентов с острым течением и очаговыми изменений по данным МРТ (ХЛ шах - 1,98±0,18, а светосумма -277±48). Тогда как у пациентов с отсутствием очаговых изменений на МРТ показатели СРО было достоверно ниже (ХЛ max - 0,85±0,21, светосумма ХЛ - 98±29).

Таблица 13.

Содержание альбумина и иммуноглобулина G в сыворотке крови и ЦСЖ при различном характере течения лейкоэнцефалитов у детей, М±т

Характер течения / Показатели Острое (без очагов) 1 гр., п=26 Острое (с очагами) 2 гр., п=20 Затяжное течение 3 гр., п=30 Хроническое течение 4 гр., п=44 Контрольная группа, п—16

Альбумин сыв- ки крови (мг/дл) 4403,3±215,9 4350±267,8 4553± 175,3 4890,9±204,3 4633,3±155,8

Альбумин ЦСЖ (мг/дл) 26,33±5,71* 22,19±3,62*п 12,66±1,16 16,1±1,8 12,59±1,49

Альбуминовый индекс 5,03±1,06 6,6±1,3*п0 2,86±0,27 3,37±0,43 2,71 ±0,33

сыв-ки крови (мг/дл) 1409,5±128,4 1106,2±116,8 1081,5±95,6 1040,7±109 1076,5*101,5

до ЦСЖ (мг/дл) 5,76±0,85* 5,51±0,7* 5,9±0,43* 7,1±1,3* 2,01±0,43

до индекс 5,22±0,72* 5,36±0,9* 5,6±0,61* 5,29±0,8* 1,61±0,37

ИИС' 1,24±0,18 1,33±0,490 1,5±0,21» 3,47±0,5* 0,64±0,16

индекс интратекального синтеза *- достоверные различия с контролем, р<0,05; О - между 2 и 4 группами, р<0,05;

о - достоверные различия между 2 и 3 группами, р<0,05; • - между 3 и 4 группами, р<0,05.

У пациентов с затяжным течением ЛЭ при первичном обследовании показатели СРО находились на том же уровне, что и при остром течении с очагами, но при обострении повышались, превышая показатели первого обследования. У детей с хроническим течением средние показатели СРО оставались в пределах возрастных параметров, отражая недостаточность процессов активации СРО у большинства детей этой группы. При прогрессировании заболевания и развитии РС при повторных обследованиях отмечался рост показателей СРО, что было связано с замедленной активации процессов СРО у детей этой группы.

Анализ взаимоотношений продукции гормонов стресса (кортизола и СТГ) и показателей СРО у детей с ЛЭ позволил выявить их взаимоотношения (табл. 14). У больных с изначально высоким уровнем СРО наблюдалось постепенное снижение показателей СРО в течении болезни. Аналогично изменялась концентрация СТГ и кортизола в крови этих больных, что позволяет предположить адекватную реакцию на инфекционный процесс, характеризующийся как активацией СРО, так и повышением продукции гормонов стресса. Содержание кортизола у этих больных повышалось в течение первых двух недель болезни (в 2 - 2,7 раза), а затем снижалось к 3-4 исследованию. У больных с низким уровнем СРО отсутствовало достоверное увеличение продукции кортизола при 1-м обследовании, но отмечалось повышение при 2 исследовании. Уровень СТГ был повышен у большинства пациентов при 1 обследовании и оставался слегка повышенным при повторных исследованиях, как по сравнению с нормой, так и по отношению к детям с высоким уровнем СРО, что предполагало его компенсаторную роль на фоне недостаточной продукции кортизола [Говорова Л.В., 2002].

Анализ содержания половых гормонов у пациентов с ЛЭ позволил установить зависимость нарушений продукции половых гормонов с неблагоприятным прогнозом и развитием РС. Среди обследованных больных наиболее часто определялись изменения в продукции прогестерона (ПГ), как у мальчиков, так и у девочек, реже - нарушения продукции лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов, а в 2635% случаев - эстрадиола. Установлено, что при неблагоприятном прогнозе с развитием

РС нарушения содержания половых гормонов в крови выявлялись достоверно чаще, чем при благоприятном исходе в легкий неврологический дефицит: по ПГ (в 70,8% и 25% случаев соответственно) и по ЛГ (50% и 3,6% соответственно).

Таблица 14.

Взаимоотношение показателей свободно-радикального окисления и гормонов

Гормоны Динамика кортизола и СТГ

1 иссл. I 2 иссл. | 3 иссл. | 4 иссл.

Низкий уровень СРО, п=20

Кортизол (нмоль/л) 547±70 820±111* 730±70* 630±70*

СТГ (мМЕ/л) 13,5±2,7* 6,5±1,9* 5,0±2,0 9,1±2,5*

Высокий уровень СРО, п= 20

Кортизол (нмоль/л) 1020ІІ40*2 1312ІІ56*' 728±210* 506±0,6

СТГ (мМЕ/л) 13,5±2,6* 2,2±1,3' 2,3±0,б' 2,0±0,б'

Норма, п=20

Кортизол (нмоль/л) 490+23 - - -

СТГ (мМЕ/л) 3,0±0,03 - - -

*- достоверные различия с показателями нормы, р<0,05; 1 - достоверные различия с показателями 1 исследования, р<0,05; 2" достоверные различия с группой с низким уровнем СРО, р<0,05.

Наблюдались особенности нарушения продукции гормонов в зависимости от пола. У девочек с развитием РС отмечалось снижением ПГ, повышение ЛГ, снижение ФСГ и увеличение коэффициента ЛГ / ФСГ до 1,5-1,6 (при норме 0,9). Показатели содержания тестостерона и пролактина повышались, а эстрадиол был ниже нормы у большинства обследованных пациентов. Достоверные отличия по средним показателям содержания гормонов в группах с разным исходом и нормой были получены по содержанию ПГ, ЛГ и эстрадиола. У мальчиков нарушения продукции половых гормонов были менее выражены и характеризовались снижением содержания ПГ и повышением эстрадиола. Проведенный корреляционный анализ выявил достоверную корреляцию показателей СРО с показателями гормонов на протяжении болезни. Корреляционные зависимости между характеристиками интенсивности СРО и уровнем гормонов были менее выражены у больных с острым течением ЛЭ. Так, выявлены достоверные корреляции между интенсивностью ХЛ и уровнями кортизола (г=0,74). У больных с хроническим течением ЛЭ корреляционные зависимости между показателями ХЛ и гормонов были более выраженными. У девочек установлена положительная корреляция ХЛ с уровнем ПГ (г=0,71), эстрадиола (г=0,64) и ФСГ (г=0,66), а отрицательная с уровнями ЛГ (г=-0,76), тестостерона (г=-0,45) и пролактина (г=-0,44). У мальчиков положительная корреляция ХЛ - с уровнем ПГ (г=0,51) и отрицательная - с эстрадиолом (г=-0,64).

Установлено, что при ЛЭ наблюдается изменение показателей эндотелиальной дисфункции и тромбообразования с максимальным повышением этих показателей при остром течении. Количество десквамированных эндотелиальных клеток при остром течении было повышено в среднем до 10,2±2,5 кл/мкл у пациентов 2 группы, тогда как у детей 1 группы этот показатель составил 8,2±1,1 кл/мкл. В динамике отмечалось равномерное снижение этих показателей к 21 суткам с последующей их нормализацией к 45 суткам. При исследовании Д-димера было обнаружено его увеличение до 1358,3±356,5 мкг/л (2 группа) и до 780±142,2 мкг/л (1 группа). Нарушение процессов тромбообразования и увеличение Д-димера у детей 2 группы сохранялось на высоких цифрах (765,4±235,9 мкг/л) к 45 дню, приходя к норме через 2-3 месяца, а у детей 1 группы - к 21 дню. Выявлена корреляция между появлением очагов на МРТ и повышением уровня

Д-димера в среднем до 1186,4 ±154,5 мкг/л (г=0,69). Показатели Д-димера и эндотелио-цитов при затяжном течении не имели достоверных отличий с показателями пациентов 2 группы, но их обратная динамика наблюдалась в течение 6 месяцев. При хроническом течении ЛЭ при обострениях заболевания отмечалось повышение показателей Д-димера и эндотелиоцитов (в среднем до 825±188 мкг/л и 6,4±0,5кл/мкл).

На основании собственных исследований и литературных данных [Алексеева Л.А., 2003; Скрипченко Н.В., Железникова Г.Ф., 2010; Garden G., 2006; Robinson-Agramonte М., 2008; Lehnardt S., 2010] разработана гипотетическая модель развития ЛЭ у детей, при которой основное значение в развитии заболевания имеют особенности возбудителей, инфицирующих иммунокомпетентные клетки и недостаточность факторов врожденного иммунитета с дефицитом ИЛ-2. Это определяет несостоятельность системного и интратекалыгого Т-клеточного звена иммунитета и гиперактивацию В-клеточного звена, а также развитие нейроэндокринной дисрегуляции с нарушением продукции половых гормонов и гормонов стресса. Развившиеся иммунные нарушения способствуют персистенции инфекционных агентов в клетках глии и активации аутоиммунного процесса. Так, при остром течении заболевания в результате гематогенного распространения возбудителей, наблюдается активация факторов врожденного (натуральных киллеров, макрофагов и продукции комплемента), а затем и адаптивного иммунитета с повышением CD4+ лимфоцитов, что при достаточном содержании ИЛ-2 приводит к переключению на Thl иммунный ответ с продукцией ИФН-у и пролиферацией CD8+ и NK клеток. Параллельно наблюдается продукция гормона стресса - кортизола, активация процессов СРО и тромбообразования, нарушение целостности эндотелия мозговых сосудов, что приводит к ишемически-гипоксическим нарушениям и развитию интерстициалыгого отека белого вещества с рекрутированием Thl в зону поражения. Обратный регресс воспаления белого вещества связан с купированием инфекционного процесса и сопряжен с увеличением содержания провоспалительного цитокина ИЛ-10. В случаях затяжной инфекции, связанной с недостаточностью ИЛ-2, наблюдается переключение на Th2 гуморальный иммунный ответ, что сопровождается повышением ИЛ-4 в сыворотке крови и ЦСЖ. Это создает условия для незавершенного лизиса инфекционного агента и определяет обострения заболевания. Продолжительная гипоксии и ишемии мозговой ткани, гиперактивация СРО способствуют разрушению миелинового белка, что определяет более продолжительное время репарации белого вещества. При хроническом течении ЛЭ воспалительный процесс в ЦНС развивается на фоне иммунологической несостоятельности, преимущественно клеточного звена иммунитета, связанной со смешанной герпесвирусной инфекции (ВЭБ и ВГ-6 типа), характеризующейся инфицированием иммунокомпетентных клеток, низкой продукцией основных цитоки-нов Thl и Th2 иммунного ответа и минимальной активацией процессов СРО. Недостаточный иммунный ответ приводит к проникновению возбудителей в ЦНС и последующей их персистенцией. Нейроэндокринная дисрегуляция, связанная с половым созреванием, характеризующаяся синтезом СТГ и половых гормонов гипофиза (ФСГ, ЛГ, про-лактина) и желез (эстрадиола и тестостерона), сопровождающаяся снижением содержания кортизола и ПГ, характеризующихся глюкокортикоидной активностью, определяет развитие дефицита противовоспалительных реакций. Эстрогены оказывают прокоагу-лянтное действие, активируют В-клеточную активность, а ВЭБ инфекция нарушает естественный апоптоз В-клеток. Развиваются аутоиммунные процессы, сопровождающиеся интратекальным синтезом IgG и сенсибилизацией клеток к миелиновому белку, участвующие в разрушении миелина. Возникает гиперактивация СЗа и С5а фракций комплемента, выброс гистамина и простагландина, нарушение целостности эндотелия и развитие хронического церебрального васкулита, приводящего к гипоксии. Разрушение миелинового белка ведет к активации микроглии и продукции ФНО-а, что утяжеляет

дегенерацию аксонов и нейронов. Прогрессирующий аутоиммунный и нейродегенера-тивный процессы ЦНС на фоне персистирующей инфекции обуславливают развитие РС.

Прогнозирование развитие рассеянного склероза при лейкоэнцефалнтах у детей. Анализ течения и исходов ЛЭ у 53 детей в возрасте от 11 до 17 лет позволил установить высокую частоту развития РС, составившую 45,3% случаев, при дебюте инфекционного демиелинизирующего процесса в подростковом возрасте. В результате корреляционного и пошагового дискриминантного анализа были установлены 7 наиболее прогностически значимых критериев и соответствующие к каждому из них коэффициенты, колеблющиеся от 4,17 до 0,56 (табл. 15). При расчете вероятности развития РС в каждом конкретном случае положительным считался результат прогнозирования РС при У >0,5, а отрицательным - при У<0,5. На основании полученных данных были разработаны критерии прогнозирования развития РС при ЛЭ у детей в возрасте старше 11 лет, включающие оценку клинических, лабораторных и МРТ параметров. Для осуществления прогноза необходимо выявление наличия ретробульбарного неврита (XI), очагов поражения белого и серого вещества ЦНС головного и спинного мозга (Х2), определения в крови следующих гормонов: ПГ в нмоль/л (ХЗ); ЛГ в МЕд/л (X 4), ФСГ в Мед/л (Х5), тестостерона в нмоль/л (Х6), эстрадиола в пкмоль/л (Х7), по полученным значениям рассчитывается дискриминантная функция:

У =ехр(-8.14+Х1-3.21+Х2-4,17+ХЗ-3.27+Х4-0,71+Х5-1,53+Х6-0.15+Х7-0,27)

1+ехр(-8,14+Х1-3,21+Х2-4,17+ХЗ-3,27+Х4-0,71+Х5-1,53+Х6-0,15+Х7-0,27, где: У- коэффициент логистической регрессии.

при У < 0,5 - прогнозируют благоприятный исход, а при У >0,5 - развитие РС

XI - при наличии ретробульбарного неврита при осмотре или в анамнезе, в виде одно-или двустороннего поражения - Х1=1, а при отсутствии - Х1=0.

Х2 - при наличии 10 и более очагов по данным МРТ, локализующихся только в белом веществе головного или головного и спинного мозга и при отсутствии очагов, локализующихся в сером веществе - Х2=1; при наличии менее 10 очагов, локализующихся только в белом веществе или когда очаги локализуются как в белом, так и в сером веществе независимо от их количества или наблюдается диффузное поражение белого вещества - Х2=0.

ХЗ - при норме Х=0, при повышении или снижении содержания - Х3=1. Х4 - при норме Х4=0, при повышении или снижении содержания - Х4=1. Х5 - при норме Х5=0, при повышении или снижении содержания - Х5=1. Х6 - при норме Х6=0, выше или ниже нормы - Х6=1. Х7 - при норме Х7=0, выше или ниже нормы - Х7=1.

Разработанные критерии прогноза развития РС при ЛЭ у детей основаны на построении логистической регрессии с учетом ряда индивидуальных параметров пациента. Критерии обладают достаточной статистической значимостью (р<0,001) и высокой степенью классификационной способности, составившей 94,3% (табл. 16). Более чувствительной оказалась возможность прогноза благоприятного исхода ЛЭ в виде полного выздоровления или с формированием легкого неврологического дефицита. Так, из 29 детей, у которых РС не развился, правильный прогноз составил 96,6%. Несколько менее чувствительным оказался прогноз неблагоприятного исхода ЛЭ с формированием РС. Так, из 24 детей, у которых развился РС, правильный прогноз был установлен у 22 (91,7%).

Таблица 15.

Признаки, включенные в логистическую регрессионную модель прогноза развития рас-

Трактовка Код Коэффициент Уровень значимо-

признака признака признака сти (Р)

ретробульбарный нев- XI 3,21 0,04

рит

более 10 очагов на Х2 4,17 0,02

МРТ

Прогестерон ХЗ 3,27 0,06

ЛГ Х4 0,71 0,2

ФСГ Х5 1,53 0,27

Тестостерон Х6 0,15 0,28

Эстрадиол Х7 0,56 0,26

Таблица 16.

Соотношение прогнозируемых и реальных исходов лейкоэнцефалитов у подростков

(абс. ч. / %)

Исходы Правильно диагностировано предложенным методом Ложноположительные (*), ложноотрицатель-ные (**) результаты Реальные исходы заболевания

Неблагоприятный * 22 /91,7 2/ 8,3 24 /45,3

Благоприятный * * 28 /96,6 1 /3,4 29 / 54,7

Итого 50 / 94,3 3/5,7 53/100

* развитие рассеянного склероза

** выздоровление или неврологический дефицит до 2 баллов по шкале EDSS.

Совершенствование диагностики, терапии и диспансеризации лейкоэнцефалитов. На основании проведенного обследования была усовершенствована диагностика ЛЭ у детей и разработан алгоритм, включающий оценку клинических, лучевых, нейрофизиологических и лабораторных показателей, при котором поэтапно осуществляется обследования пациента с подозрением на ЛЭ (рис.2). Алгоритм диагностики помогает уточнить причины появления очагов в белом веществе, характер иммунологических, биохимических и нейроэндокринных нарушений, проводить дифференциальный диагноз с неопластическим процессом и наследственным нейродегенеративным поражением белого вещества, осуществлять прогноз течения и выбор терапевтической тактики.

Оценка эффективности различных схем терапии проводилась в 2 группах больных с ЛЭ к моменту выписки из стационара и в катамнезе через 1, 3, 6 месяцев, 1, 2 и 3 года. Установлено, что длительность основных клинических симптомов в основной группе сокращалась в среднем на 7,4±2,4 суток по сравнению с группой сравнения. К моменту выписки из стационара частота выявления неврологического дефицита у детей основной группы составила 75%, а в группе сравнения 91,4%, а средняя оценка по шкале инвалидизации EDSS была достоверно меньше: 2,0±0,8 против 3,6±1,5 баллов, р<0,05. Исследование иммунологических показателей в двух группах через 3-4 недели после терапии, выявило ряд достоверных различий (табл. 17). Наиболее значимые различия были получены по уровню цитокинов in vivo и in vitro. Так, в основной группе отмечались достоверно более высокие показателя ИФН-у в сыворотке и продукция in vitro, на фоне нормального содержания ФНО-а и повышенного показателя ИЛ-10 в крови по сравнению с группой сравнения.

Клинико-неврологическое обследование

+ —-т-—

нарушение сознания

очаговая неврологическая симптоматика

когнитивные нарушения

впервые судороги

МРТ структурная

(Т1-ВИ, Т2-ВИ, FLAIR-ИП, DWI-ИП, PWI-ИП, MP-ангиография, с контрастированием), МРТ функциональная (DTI, МР-трактография), МРТ метаболическая (MP-спектроскопия)

Выявлены очаговые изменения 8 белом веществе, характерные для ЛЭ

Выявлены очаговые изменения 6 сером веществе, характерные для ПЭ

Не выявлены очаговые изменения

Выявлены очаговые изменения в белом веществе, не характерные для ЛЭ

Иммунологическое исследование крови и ЦСЖ

Оценка свободно-радикального окисления

_______*......

3 этап (при выявлении очагов)

Биопсия мозга

с иммуногистохимическим исследованием на инфекционные и онко- маркеры

ПЭТ с глюкозой

зрительные и когнитивные ВЛ

психологическое тестирование

половые гормоны гипофиза и желез

Повышение ФНО-а е крови и ЦСЖ, соотношения ИФН-у/ИЛ-4 <1,5, низкое содержание ИЛ-10

Повышение ОБМ и индекса интрате-кального синтеза IgG е ЦСЖ

Повышение РбТ/1 к ОБМ и АТ к ОБМ; СЗ, СЗа, СБа фракций комплемента

8 КРОВИ

Снижение метаболизма глюкозы 6 коре и базальных ганглиях при ПЭТ

' v"

Нарушение основных метаболитов при МРСС (NAA, Сг, Cho, myoinositol, lipid)

Изменение

продукции

половых

гормонов

и гормоное

стресса

ВЫБОР ОПТИМАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

-іТ^г

J-'' !

Повышение

д-

димера иЦЭТЦ в крови

Уменьшение 1ЧК клеток, индекса С04/С08, высокое содержание ^Е в крови

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ИСХОДОВ

Рис. 2. Алгоритм диагностики лейкоэнцефалитов у детей

В отличие от основной группы у детей группы сравнения был максимально повышен ФНО-а в крови на фоне недостаточности Thl клеточного ответа, о чем свидетельствовало достоверно более низкое содержание ИФН-у в сыворотке крови и спонтанной продукции этого цитокина in vitro. Достоверные различия также были получены по содержанию IgE, показатели которого приходили к норме в основной группе и оставались повышенными в группе сравнения. Сходные изменения наблюдались и относительно показателя сенсибилизации к ОБМ, который был умеренно повышен в группе сравнения и находился в пределах нормы у пациентов основной группы. В группе сравнения уровни гормонов кортизола и прогестерона были достоверно ниже, чем в пациентов основной группы.

Таблица 17.

Иммунологические параметры в 2-х группах пациентов с разной терапией через 3-4 недели после лечения

Группа/параметры Основная гр., п=40 Гр. сравнения, п=35 Р

Содержание ФНО-а в крови (иг/мл) 11,3 +6,4 103,6 ±2,7а <0,01

Продукция ИФН-у спонтанная (пг/мл) 191,8 ±97,7 53,08 ±37,3 <0,01

Содержание ИФН -у в крови (пг/мл) 158,55 + 63,6 36,08 ± 5,8 <0,01

Продукция ИЛ-10 спонтанная (пг/мл) 100,45 ±42,5 14,7 + 3,6 <0,01

Содержание ^Е в крови (г/л) 98,9±32,6 204±45,1 <0,01

Соотношение СР4/С08 2,2±0,3 1,8±0,2 <0,05

СИ 16 (ЫК- клетки) (%) 2,0±1,2 15,5±2,0 <0,05

РБТЛна ОБМ (15мг/мл) 0,86 ± 0,05 1,3 ±0,1 <0,05

Содержание кортизола (нмоль/л) 404,8±67,9 112,5±55,6 <0,05

Содержание ПГ (пкмоль/л) 8,2±2,3 2,1±0,2 <0,05

Катамнестическое наблюдение выявило более благоприятный исход у пациентов основной группы по сравнению с группой сравнения. Так, через 6 месяцев в основной группе частота неврологического дефицита составила 30%, тогда как в группе сравнения 62,9%. Через 1 год разница по баллам в группах при оценке по шкале ЕОЭБ составила 3,5 раза: 0,8 ±0,1 и 2,8 ±0,9 баллов соответственно, р<0,01. Было установлено, что через 1 год в основной группе частота сохраняющихся очагов на МРТ была в 1,4 раз меньше, чем в группе сравнение (67,5% против 91,4%). Исследование ВП выявило нормализацию амплитуд корковых ответов Р37 через год в основной группе в 45% случаев, тогда как в группе сравнения этот показатель оставалась сниженным в 97,1% случаев. Комплексная оценка терапии показала, что среди пациентов основной группы положительный результат после одного курса терапии был получен в 95% случаев, и только 2 случаях наблюдались обострения заболевания через 1 месяц после регресса симптоматики, потребовавшие повторных курсов лечения, в 1 случае был диагностирован РС. Тогда как группе сравнения положительный эффект был получен только в 77,1% случаев: обострение наблюдались у 8 пациентов, из них 6 детям был поставлен диагноз РС (17,1%).

На основании полученных результатов был разработан алгоритм терапии с учетом этиологии, характера течения и тяжести заболевания (рис. 3).

Острое течение

Затяжное течение

Хроническое (обострение)

или впервые выявленное

Хроническое

течение (ремиссия)

Легкая или средняя

Тяжелая степень неврологических нарушений

ЭТИОТРОПНАЯ ТЕРАПИЯ

Противовирусные (ацикловир, фамцикловир, гзнцикловир, рибавирин, панавир, инозин пранобекс, рекомбинантные ИФН-альфа2) Антибактериальные препараты (цефалоспорины 3 поколения, фторхинолоны)

нпвс

Пульс-терапия гормонами из расчета 10-20 мг/кг в сутки в течение 3-5 дней

ИММУНОКОРРИГИРУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ

Острое течение

(тяжелая степень нарушений)

Затяжное и хроническое

течение

Экстракорпоральные методы №2-3 +

Рекомбинантный ИЛ-2 0,5 мг №3 +

ВВИГС 0,1-0,2 г/кг в сутки №3

Экстракорпоральные методы №3-5 +

Рекомбинантный ИЛ-2 0,5 мг №5 +

ВВИГ 6 0,2-0,4 г/кг в сутки №3-5

Иммунокоррекция

3-4 раза в год:

Экстракорпоральные методы №3 +

Рекомбинантный ИЛ-2 0,5 мг №5 +

ВВИГ в в дозе 0,20,4 г/кг в сутки №3

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

8 зависимости от лабораторных, лучевых и нейрофизиологических параметров

Антигипоксанты:

цитофлавин

- этилметил-гидроксипи-ридина сукцинат

- витамины С, Е

ГБО

Ангиопротек-торы:

- сулодексид • цитофлавин

- актовегин

-солкосерил

Препараты, улучшающие центральное проведение:

- ипидакрин,

- холина альфоцерат

- галантамин

- витамины В

Коррекция

вчг

Препараты, улучшающие функцию нейрона:

-холина альфоцерат

- гопантеновая кислота

- пикамилон

- пиритиноя

Рис. 3. Алгоритм терапии лейкоэнцефалитов у детей

ВЫВОДЫ

1. В структуре энцефалитов у детей лейкоэнцефалиты составляют до 75,8%, в отличие от полиоэнцефалитов, на долю которых приходится 16,9%, и папэнцефапитов, встречающихся в 7,3% случаев. В этиологии лейкоэнцефалитов в 74,2% случаев имеют значение вирусные агенты, среди которых герпесвирусы составляют 78%, тогда как развитие панэнцефалитов в 82% случаев обусловлено врожденной вирусной инфекцией, а при полиоэнцефалитах в 45,1% определяется вирус клещевого энцефалита. Установлено, что лейкоэнцефалиты составляют до 95% энцефалитов среди детей от 4 до 6 и от 13 до 17 лет, тогда как полиоэнцефалиты - Vi случаев энцефалитов у детей до 1 года и 30% среди пациентов 7-12 лет, а возраст детей с панэнцефалитом в 86,4 % младше 3 лет. Летальность при энцефалитах составила 1,3%, в том числе при лейкоэнцефалитах - 0,4%, при пан - 4,5%, а при полиоэнцефалитах - 3,9%.

2. Особенности клинических проявлений, характер течения и исходы лейкоэнцефалитов зависят от этиологии и возраста детей. Как при остром течении, наблюдавшемся в 56,7% случаев и в 'Л случаев вызванном ВВЗ, так и при затяжном течении (19,7%) у 28,9% детей, ассоциированном с В. burgdorferi, до 71-80% составляют дети младше 12 лет. Хроническое течение (23,6%) в 76% случаев связано с ВЭБ и/или ВГ-6 типа и в 63% встречается среди детей старше 13 лет. Клиническая картина при остром течении характеризуется монофазностью нарастания симптомов, изолированным поражением белого вещества головного мозга в 87% случаев и выздоровлением у 76,2% пациентов. Затяжное течение отличается развитием обострений, нарастанием симптомов в среднем 3,2 +0,4 месяца, а также вовлечением, как головного, так и спинного мозга в 55,6%, с исходом в легкий неврологический дефицит в 84% случаев заболевания. При хроническом течении характерна «стертая» клиническая картина в дебюте, последующее распространенное поражение структур нервной системы с наиболее частым развитием оп-тикоэцефаломиелита (52%) и с исходом в рассеянный склероз у 44,4% пациентов.

3. Выявлены морфоструктурные параллели лейкоэнцефалитов. При остром течении имеет место в 53,8% отсутствие на МРТ очагов в режиме FLAIR-ИП, а в 11,7% выявление их только при диффузионно-взвешенном изображении, в 78,3% наличие до 5 очагов, характеризующихся масс-эффектом и повышением пиков Cho на МРСС, а также увеличение амплитуд коркового ответа Р37 в 70% случаев, что свидетельствует о воспалительном характере повреждения белого вещества. При затяжном течении, наблюдается появление в среднем 5-6 очагов на МРТ в режиме FLAIR-ИП, наличие измененного MP-сигнала на Т1-ВИ, повышение пиков Cho, Сг и myo-inositola при МРСС, а также увеличение межпикового интервалов N22-N37 и N22-N30 в 51,5-84,8% случаев, отражающих процессы демиелинизации проводников головного и спинного мозга. Хроническое течение отличается наличием более 10 очагов в 74% случаев, снижением в них NAA на МРСС и «обеднением» трактов головного мозга при МР-трактографии в половине случаев, а также изменением параметров зрительных и когнитивных вызванных потенциалов в 74% случаев, что обусловлено развитием процессов демиелинизации и дегенерации структур ЦНС.

4. Впервые разработана рабочая классификация лейкоэнцефалитов, основанная на клинико-этиологических и морфоструктурных особенностях, позволяющая унифицировать диагностику и регистрацию пациентов с инфекционными поражениями белого вещества.

5. Установлено, что острое течение лейкоэнцефалитов характеризуется повышением продукции кортизола (960±105 нмоль/л), умеренной активацией процессов СРО (в среднем ХЛ шах=1,4±0,19, светосумма ХЛ=187,5±39), увеличением содержания ИФН-у

в крови и ЦСЖ, а также альбуминового индекса до 5,0-6,6 при нормальных показателях ОБМ в ЦСЖ более чем в Vi случаев заболевания. При затяжном течении наблюдается повышение кортизола в среднем 1312±156 нмоль/л, активация процессов СРО (в среднем XJ1 тах=2,56±0,57 и светосумма ХЛ=453±113), снижение индекса ИФН-у / ИЛ-4 до 0,25 (против 11 при остром) и увеличение содержания ОБМ в ЦСЖ, составляющее 3,6 ±0,6 нг/мл. Хроническое течение сопряжено с низкими показателями кортизола (547±70 нмоль/л) и прогестерона (2,8±0,8 нмоль/л), увеличением СТГ (15,5±2,5МЕ/л), а также с дефицитом продукции ИФН-у и ИЛ-4, низкой активацией процессов СРО (ХЛ шах=0,61±0,15, светосумма ХЛ= 93±41), а также повышением показателей сенсибилизации к ОБМ в 2-3 раза, индекса интратекального синтеза IgG до 9,6-10,7 и содержания ОБМ в ЦСЖ в среднем до 7,4±1,2 нг/мл.

6. Представлена гипотетическая модель патогенеза лейкоэнцефалитов у детей, согласно которой основное значение в течении и исходах заболевания имеют особенности инфекционных агентов, поражающих иммунокомпетентные клетки, и недостаточность факторов врожденного иммунитета с дефицитом ИЛ-2, определяющих несостоятельность системного и интратекального Т-клеточного звена иммунитета и гиперактивацию В-клеточного звена, а также развитие нейроэндокринной дисрегуляции с нарушением продукции половых гормонов и гормонов стресса, что приводит к нарушению эрадика-ции и персистенции возбудителей в клетках глии, развитию аутоиммунного процесса в ЦНС, сопровождающегося демиелинизацией и дегенерацией белого вещества.

7. Установлены прогностические критерии неблагоприятного течения лейкоэнцефалитов у детей, на основании которых развитие рассеянного склероза наблюдается у детей в возрасте старше 13 лет в 91,6%, с преобладанием девочек в 2/3 случаев, при развитии многоочагового поражения белого вещества ЦНС на МРТ (10 и более очагов), ретробульбарного неврита и нарушений продукции половых гормонов, среди которых наиболее значимым является снижение прогестерона менее 2,0 нмоль/л.

8. Алгоритм диагностики лейкоэнцефалитов у детей, основанный на поэтапном проведении клинико-морфоструктурных, нейроэндокринных и иммунобиохимических исследований с учетом характера течения заболевания, способствует ранней диагностике и своевременной коррекции терапии. Алгоритм лечения лейкоэнцефалитов у детей, основанный на комплексной этиотропной, иммунокорригирующей и патогенетической терапии в сочетании с методами экстракорпоральной детоксикации, а также активная дифференцированная диспансеризация реконвалесцентов в зависимости от характера течения и тяжести, позволяют уменьшить показатель неврологического дефицита по шкале EDSS в 3,5 раза и сократить частоту обострений в 4,6 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для диагностики лейкоэнцефалитов необходимо использовать комплексное обследование больных для выявления основных диагностических критериев:

- клинико-неврологических, свидетельствующих о распространенности и локализации демиелинизирующего процесса, длительности заболевания и характере течения;

- этиологических;

- морфоструктурных (лучевых и нейрофизиологических), позволяющих оценить локализацию очагов, структуру, характер метаболических изменений в очагах, а также выраженность и распространенность нарушений проведения и активационных характеристик нейронов коры и ствола;

- нейроэндокринных, иммунологических и биохимических, уточняющих характер иммунного ответа, выраженность демиелинизирующего процесса в ЦНС и наличие маркеров аутоиммунного процесса.

2. Для ведения регистра пациентов, определения групп риска по развитию рассеянного склероза рекомендуется для использования в клинической практике рабочая классификация лейкоэнцефалитов у детей, позволяющая учитывать клинико-этиологические и морфоструктурные процессы в ЦНС, что необходимо для унификации диагностики.

4. Терапия лейкоэнцефалитов должна быть комплексной этиопатогенетической в сочетании с экстракорпоральными методами детоксикации в зависимости от этиологии, течения и тяжести заболевания. При затяжном и впервые установленном хроническом течении, а также при остром течении (при тяжелой степени неврологических нарушений) лечение включает: пульс-терапию метилпреднизолоном в дозе 10-20 мг/кг/сутки № 3-5, проведение экстракорпоральных методов №3-5 через день, введение рекомбинант-ного ИЛ-2 в дозе 0,5 мг в/в Ха 3-5, с последующим назначением ВВИГ G в дозе 0,1-0,4 г/кг в сутки № 3-5, при параллельном применении рекомбинантных ИФН-а2, которые вводятся по 1 млн. ME I раз в сутки в/м 10 дней (детям старше 3 лет) или в свечах по 500 тыс. ME 2 раза в день (детям до 3 лет) при остром течении, а при затяжном и хроническом - затем 2 раза в неделю в течение 1 или 3 месяцев соответственно. После цито-кинотерапии назначается холина альфоцерат в дозе 20-50 мг/кг в сутки (не более 1000 мг) в/в №10-14, а затем внутрь по 400-800 мг в сутки в течение 1 мес. При неврологическом дефиците с поступления более 3 баллов по шкале EDSS, а также при наличии признаков аксонопатии параллельно вводится ипидакрин в/м или п/к 1-2 раза в сутки в разовой дозе: 5 мг - детям до 5 лет, 7,5 мг - с 6 до 10 лет, 15 мг - старше 11 лет в течение 10-14 дней, затем внутрь по 10-20 мг 2-3 раза в день 1 месяц. Одновременно применяется этиотропная терапии в течение 10-14 дней. При остром течении ЛЭ и средней степени тяжести неврологического дефицита назначается только этиотропная и патогенетическая терапия без применения методов иммунокоррекции (патент на изобретение №2348411 от 10.03.2009г, отчет по клиническим испытаниям препарата ронколейкин, 2009 г).

5. Рекомендован для практического применения диспансерный мониторинг за ре-конвалесцентами лейкоэнцефалитов у детей. Длительность наблюдения при остром течении с отсутствием очаговых изменений на МРТ составляет 2 года, при остром течении с наличием очагов - 3 года, при затяжном - 5 лет, при хроническом - до перевода во взрослую сеть. Клинико-неврологический мониторинг проводится неврологом при остром и затяжном течении - через 3, 6 и 12 месяцев, а в дальнейшем 1 раз в 6 месяцев, а при хроническом - 1 раз в 3-4 месяца. Консультация окулиста, психолога и эндокринолога при остром и затяжном течении назначается по показаниям, а при хроническом 1 раз в год. Исследование мультимодальных ВП, ЭЭГ и допплерография или дуплексное исследование сосудов мозга при остром течении проводится через 3 мес., а дальше - по показаниям; при затяжном - через 3 мес., 6 мес., 12 мес., а затем - по показаниям, а при хроническом - каждые 6 месяцев. МРТ назначается при остром течении - через 6 мес., а при затяжном и хроническом - через 3, 6 и 12 мес., а в дальнейшем 1 раз в год при сохранении очаговых изменений в белом веществе ЦНС и включает применение стан-

дартных MPT программ, введение контраста и расчет измеряемого коэффициента диффузии, МР-трактографию, а в спорных случаях - МРСС, что позволяет констатировать наличие демиелинизации, развитие резидуального глиоза и нейрональных нарушений. У пациентов с когнитивным дефицитом для прогноза рекомендовано ПЭТ с глюкозой.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Иванова, Г.П. Случай лейкомиелита при иксодовом клещевом боррелиозе / Г.П. Иванова, М.Н.Сорокина, Н.В. Скрипченко и соавт. // Ж. Педиатрия, 2002. - №5. - С. 105-107 (рекомендован ВАК).

2. Иванова, Г.П. Диагностические возможности нейроимиджа при очаговых формах клещевого энцефалита у детей / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, Т.Н. Трофимова и соавт. // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей: матер. II Конгресса педиатров-инфекционистов (8-10 декабря 2003 г.) - М., 2003. - С.45.

3. Иванова, Г.П. Опыт применения глиатилина при инфекционных диссеминирован-ных энцефаломиелитах у детей / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, Я.Ю. Старшинов и соавт. // Нейроиммунология: матер. XII Всеросс. конф. (30 июня - 4 июля 2003 г.) - Ж. Нейроиммунология, 2003. - Т. 1. - №2. - С. 132.

4. Иванова, Г.П. Новые аспекты патогенеза демиелинизирующих заболеваний у детей и подростков / Иванова Г.П., Скрипченко Н.В., Страшинов Я.Ю. и соавт. // Современные научные и практические проблемы инфекционной патологии у детей: матер. Всеросс. конф. (28-30 января 2003 г.) - СПб, 2003. - С.50.

5. Иванова, Г.П. Инфекционные диссеминированные энцефаломиелита у детей: перспективы лечения / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, Я.Ю. Старшинов и соавт. // матер.VI Росс. Съезда инфекционистов (29-31 октября 2003 г.) - СПб, 2003. - С. 358-359.

6. Иванова, Г.П. Клинические особенности демиелинизирующих рассеянных энцефа-ломиелитов у детей и подростков / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, Я.Ю. Старшинов // Ж. Педиатрия, 2004. - №1. - С. 52-57 (рекомендован ВАК).

7. Иванова, Г.П. Клинико-лучевые и нейрофизиологические особенности инфекционных лейкоэнцефалитов у детей / Иванова Г.П., Команцев В.Н., Скрипченко Н.В. и соавт. // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (инфекция и иммунитет): матер. 3 Конгресса детских инфекционистов (8-10 декабря 2004 г.) -М., 2004. - С. 84-85.

8. Иванова, Г.П. Клинико-лучевые особенности поражений нервной системы при ветряной оспе / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, Т.Н. Трофимова // Нейроиммунология: матер. XIII Всеросс. конф. (24-27 мая 2004 г.) - СПб, 2004. - С. 46-47.

9. Иванова, Г.П. Клинико-лучевая диагностика клещевых нейроинфекций у детей / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, Т.Н. Трофимова и соавт. // Современные аспекты кли-нико-лучевой диагностики в многопрофильном лечебном учреждении: матер, конф., посвященной 75-летию кафедры рентгенологии и радиологии BMA (8-10 декабря 2004 г.) - СПб, 2004.-С. 118-119.

10. Иванова, Г.П. Особенности клещевого энцефалита у детей / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, Т.Н. Трофимова и соавт. // Ж. Инфекционные болезни, 2004. - Т.2. - №3. -С. 5-10 (рекомендован ВАК).

11. Иванова, Г.П. Прогностические критерии течения инфекционных лейкоэнцефалитов у детей / Иванова Г.П., Команцев В.Н., Скрипченко Н.В. и соавт. // Терапия инфекционных заболеваний у детей. Современные представления и нерешенные вопросы: матер. Всеросс. научно-практ. конф. (11-13 октября 2005 г.) - СПб, 2005. - С. 57.

12. Иванова, Г.П. Лучевая диагностика диссеминированных энцефалитов, вызванных вирусом клещевого энцефалита и боррелиями / Г.П. Иванова, Т.Н. Трофимова, Н.В.

Скрипченко и соавт. // Ж. Нейрохирургия и невр. детского возраста, 2005. - №2. - С. 2332 (рекомендован ВАК).

13. Иванова, Г.П. Рибавирин в терапии очаговых форм клещевого энцефалита / Г. П. Иванова, Н.В. Скрипченко, Н.В. Моргацкий и соавт. // Человек и лекарство: матер. XII Росс. нац. конгресса (18-22 апреля 2005 г.) - М., 2005. - С. 392.

14. Иванова, Г.П. Клинико-патогенетическое значение белково-пептидного состава ЦСЖ при вирусных нейроинфекциях у детей / Г.П. Иванова Л.А.Алексеева, Н.В Скрипченко и соавт. // Ж. Детские инфекции, 2006. - Т. 5. - № 2. - С. 12-22 (рекомендован ВАК).

15. Иванова, Г.П. Эффективность препарата вессел дуэ ф при инфекционных церебральных васкулитах у детей / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, Т.Н. Трофимова и соавт. //Матер. IX Всеросс. съезда неврологов (29 мая - 2 июня 2006 г.) - Ярославль, 2006. -С.181.

16. Иванова, Г.П. Клинические особенности спорадического клещевого энцефалита у детей на территории / Г.П.Иванова, Н.В. Моргацкий, Н.В. Скрип-ченко и соавт.// Ж. Детские инфекции, 2006. - Т.5. - №1 - С. 24-29 (рекомендован ВАК).

17. Иванова, Г.П. Энцефалиты, вызванные вирусом клещевого энцефалита и боррелия-ми у детей / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, Т.Н. Трофимова и соавт. // Ж. Эпидемиология и инфекционные болезни, 2006. - №3. - С. 36-41 (рекомендован ВАК).

18. Иванова, Г.П. Церебральные васкулиты - ключевой фактор патогенеза нейроин-фекций у детей / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, A.A. Вильниц и соавт. // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: матер. 5 Росс. Конгресса детских инфекционистов. - СПб, 2006. - С. 159-160.

19. Иванова, Г.П. Герпетические поражения головного мозга у детей и возможности улучшения исходов / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, М.В. Иванова и соавт. // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: матер.5 Росс, конгресса детских инфекционистов.- СПб, 2006. - С. 160.

20. Иванова, Г.П. Эпилепсия при наследственных заболеваниях (клинический случай) / Иванова Г.П., Скрипченко Н.В., Иванова М.В. и соавт. // Трудные случаи в диагностике и лечении эпилепсии: сборник тезисов I Конгресса неврологов СЗФО. - СПб, 2006 - С. 39-40.

21. Иванова, Г.П. Юшнико-лучевые аспекты лейкоэнцефалитов у детей / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, Т.Н. Трофимова // Ж. Нейроиммунология, 2007. - Том V, №3-4. - С. 27-32.

22. Иванова, Г.П. Иксодовый клещевой боррелиоз. В кн. Рациональная фармакотерапия детских заболеваний: руководство для практикующих врачей. Под ред A.A. Баранова и соавт. / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко // М: ЛИТТРА, 2007. - С. 860-877.

23. Иванова, Г.П. Эффективность применения глиатилина при лейкоэнцефалитах у детей / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, Т.Н. Трофимова и соавт. // Ж. Нейроиммунология, 2007. - Т. V. - № 1. - С. 27-32.

24. Иванова, Г.П. Актуальные проблемы инфекционных заболеваний нервной системы у детей / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, М.В. Иванова и соавт. //Ж. Педиатрия, 2007. -Т.86. - №1. - С. 101-115 (рекомендован ВАК).

25. Иванова, Г.П. Применение препарата «сулодексид» при инфекционных церебральных васкулитах у детей. В кн. Дисфункция эндотелия. Патогенетическое значение и методы коррекцию. [Под ред. H.H. Петрищева] / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, Т.Н. Трофимова и соавт. // СПб: ИИЦ BMA, 2007. - С.165-172.

26. Иванова, Г.П. Клещевые инфекции у детей: руководство для врачей / Скрипченко Н. В., Иванова Г.П. / М.: Изд-во «Медицина», 2008. - 424 С.

27. Иванова, Г.П. Диагностическая значимость вызванных потенциалов мозга при вирусных энцефалитах у детей / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, М.В. Савина // Ж. Инфекционные болезни, 2008. - Т. 6. - №4. - С. 5-10 (рекомендован ВАК).

28. Иванова, Г.П. Иксодовый клещевой боррелиоз (болезнь Лайма). В кн. Инфекционные болезни у детей: руководство для врачей. [Под ред. В.В. Ивановой] / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко // М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2009. - С. 233240.

29. Иванова, Г.П. Прогнозирование инфекционных лейкоэнцефалитов у детей / Иванова Г.П., Скрипченко Н.В., Трофимова Т.Н. и соавт. // Матер. IX Всероссийского съезда неврологов (29 мая - 2 июня 2006 г.) - Ярославль, 2006. - С. 182.

30. Иванова, Г.П. Опыт применения внутривенных иммуноглобулинов при энцефалитах у детей / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, Е.Ю. Горелик и соавт. // Нейроиммуноло-гия. Нейроимидж: матер. XVI Всеросс. научно-практ. конф. (май, 2007 г.) - СПб, 2007. -С. 50-51.

31. Иванова, Г.П. Случай лейкодистрофии Канавана-Ван Богарта-Бертранда / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, М.В. Иванова и соавт. // Нейроиммунология. Нейроимидж: матер. XVI Всеросс. научно-практ. конф. (май 2007 г.) - СПб, 2007. - С. 51-52.

32. Иванова, Г.П. Возможности улучшения исходов при герпетических поражениях головного мозга у детей / Иванова Г. П., Скрипченко Н.В., Иванова М. В. и др. // Матер. Юбилейной конф. с междунар. участием, посвященной 175-летию со дня рождения С.П. Боткина (29-31 мая 2007 г) - С. 290-291.

33. Иванова, Г.П. Значение системной энзимотерапии в лечении энцефаломиелитов у детей / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, Г.Ю. Кнорринг и соавт. // Сб. тезисов 7 Росс, съезда инфекционистов (25-27 октября 2007 г.) - Н. Новгород, 2007. - С.248.

34. Иванова, Г.П. Роль церебральных васкулитов в патогенезе нейроинфекций у детей / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, A.A. Вильниц и соавт. // Нейроиммунология. Нейроимидж: матер. XVI Всеросс. конф. (май, 2007 г.) - СПб, 2007. - С. 103.

35. Иванова, Г.П. Опыт лечения клещевого энцефалита у детей / Н.В. Скрипченко, Г.П. Иванова, Н.В. Моргацкий и соавт. // Современные научные и прикладные аспекты клещевого энцефалита» (к 70-летию открытия вируса клещевого энцефалита): матер. Всеросс. конф. (15-16 ноября 2007 г.)-М„ 2007,- С. 112-114.

36. Иванова, Г.П. Эффективность применения габриглобина в комплексной терапии энцефалитов у детей / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, Е.А. Мурина и соавт. // Актуальные проблемы смешанных инфекций у детей (к 80-летию НИИДИ): матер. Всеросс. конф. (9-11 октября 2007 г.) - СПб, 2007. - С. 43.

37. Иванова, Г.П. Синдром рассеянного склероза при нейроинфекциях у детей / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, Т.Н. Трофимова // матер. I Балтийского Конгресса по детской неврологии, посвящ. 75-летию каф. нервных болезней СПб ГПМА, (8-9 июня 2007).-СПб, 2007.-С. 57-58.

38. Иванова, Г.П. Клинико-этиологические и возрастные особенности лейкоэнцефалитов у детей / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, Т.Н. Трофимова и соавт. // Актуальные проблемы психиатрии и неврологии: матер. Всеросс. Юбилейной научно-практ. конф. (18-19 октября 2007 г.) - СПб, 2007. - С. 163.

39. Иванова, Г.П. Клещевые инфекции у детей: диагностика, лечение и профилактика / Г.П. Иванова, Н.В Скрипченко // Человек и лекарство: труды XV Росс. нац. конгресса (14-18 апреля 2008 г.) - Москва, 2008. - С. 431-448.

40. Иванова, Г.П. Диагностика, лечение и профилактика клещевых инфекций у детей / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко // Ж. Практ. медицина, 2008. - №31. - С. 31-37 (рекомендован ВАК).

41. Иванова, Г.П. Вирусные энцефалиты у детей: прогнозирование исходов / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, М.В. Савина и соавт. II Ж. Детские инфекции, 2009. - Т. 8, №2.

- С. 3-5 (рекомендован ВАК).

42. Иванова, Г.П. Клинико-этиологические и лучевые аспекты лейкоэнцефалитов у детей / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, Т.Н.Трофимова и соавт. // Инфекционные аспекты соматической патологии у детей: сб. аннот. докладов Всеросс. конф. (19-20 мая 2008 г.)

- М., 2008. - С. 63-67.

43. Иванова, Г.П. Синдром рассеянного склероза при инфекциях у детей: причинно-следственная связь / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, Е.А. Мурина // Инфекционные аспекты соматической патологии у детей: сб. аннот. докладов Всеросс. конф. (19-20 мая 2009 г.) - М., 2009.-С. 98-99.

44. Иванова, Г.П. Новые возможности терапии синдрома рассеянного склероза у детей / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, Т.Н. Трофимова и соавт. // Поленовские чтения: тезисы Всеросс. научно-практ. конф. (22-24 апреля 2009 г.) - СПб, 2009. - С. 346-357.

45. Иванова, Г.П. Современные особенности ветряночных энцефалитов у детей / Н.В. Скрипченко, Г.П. Иванова, В.Н. Команцев и соавт. //Ж. Инфектологии, 2009. -Т.1.- №4.

- С. 36-43 (рекомендован ВАК).

46. Иванова, Г.П. Эффективность ронколейкина при лейкоэнцефалитах у детей / Г.П. Иванова, Н. В. Скрипченко, М.В. Савина и соавт. // Матер. I ежегод. Всеросс. конгресса по инф. болезням (30 марта -1 апреля 2009 г.) - Москва, 2009. - С.75.

47. Иванова, Г.П. Нейроэндокринные корреляции при лейкоэнцефалитах у подростков / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, Т.Н. Трофимова и соавт. // Нейроиммунология. Рассеянный склероз: матер. XVII Всеросс. конф. - СПб, 2009. - С. 43.

48. Иванова, Г.П. Особенности течения исходов лейкоэнцефалитов у подростков / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, Л.А. Алексеева и соавт. // Актуальные вопросы социально-значимых вирусных инфекций: матер. 7 Росс.-итал. конф. (14-16 мая 2009 г.) - В. Новгород, 2009.-С. 116-118.

49. Иванова, Г.П. Современные возможности этиопатогенетической терапии вирусных энцефалитов у детей / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, Е.Ю. Горелик и соавт. // Ж. Детские инфекции, 2009. - Т. 8. - №1. - С. 39-43 (рекомендован ВАК).

50. Иванова, Г.П. Случай летального исхода при ветряночном менингоэнцефалите у ребенка 8 лет / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, В.В. Власюк и соавт. // Росс, вестник перинатологии и педиатрии, 2009. - Т. 54,- №5. - С. 82-86 (рекомендован ВАК).

51. Иванова, Г.П. Новые подходы к нейрометаболической терапии лейкоэнцефалитов у детей / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, Т.Н. Трофимова и соавт. // Росс, вестник перинатологии и педиатрии, 2009. - Т. 54,- №3. - С. 38-55 (рекомендован ВАК).

52. Иванова, Г.П. Гетерогенность иммунного ответа при иксодовом клещевом борре-лиозе у детей / Г.П. Иванова, Г.Ф. Железникова, Н.В. Скрипченко // Ж. Нейрохирургия и неврология детского возраста, 2009. - №3-4,- С. 26-40 (рекомендован ВАК).

53. Иванова, Г.П. Цитокины при остром иксодовом клещевом боррелиозе и боррелиоз-ном энцефаломиелите / Г.П. Иванова, Г.Ф. Железникова, Н.В. Скрипченко // Нейроиммунология. Рассеянный склероз: матер. XVII всеросс. научно-практ. конф. (27-30 апреля 2009 г.) - СПб, 2009. - С. 36-37.

54. Иванова, Г.П. Заместительная иммунотерапия больных тяжелыми инфекционными заболеваниями / Г.П. Иванова, Ю.В. Лобзин, И.В. Бабаченко и соавт.// Актуальные вопросы социально-значимых вирусных инфекций: матер. 7 Росс-итальянской конф. (14 -16 мая 2009 г.) - В. Новгород, 2009. - С. 5-7.

55. Иванова, Г.П. Значение клещевых инфекций в развитии синдрома рассеянного склероза у детей / Г.П. Иванова, Н.В Скрипченко, Е.А. Мурина // Актуальные вопросы

мед. биологии и паразитологии: матер, научно-практ. конф. (26-27 марта 2009 г.) - СПб, 2009.-С. 88-89.

56. Иванова, Г.П. Роль инфекционного и возрастного фактора в развитии лейкоэнцефа-литов у детей / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, Т.Н. Трофимова и соавт. // Ж. Инфекто-логии, 2010. -Том 2, №2. - С. 54-61 (рекомендован ВАК).

57. Иванова, Г.П. Совершенствование лечения нейроинфекций, протекающих с синдромом васкулита / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, Т.Н. Трофимова и соавт. // Вестник Урал. Мед. Акад. - Выпуск 21. - Екатеринбург, 2010. - С.290-293.

58. Иванова, Г.П. Цитокинотерапия при лейкоэнцефалитах у детей / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, Н.Б. Серебряная и соавт.// Матер. II Ежегод. Всеросс. конгресса по инфекционным болезням (29-31 марта 2010 г.) - Москва, 2010. -С. 127-128.

59. Иванова, Г.П. Технология дифференциальной диагностики лейкоэнцефалитов и рассеянного склероза у детей / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, JI.A. Алексеева и соавт. // Матер. I конгресса Евро-Азиат, общества по инфекц. болезням (1-3 декабря 2010 г.) - Ж. Инфектологии. - СПб, 2010. - Т. 2, №3. - С. 158.

60. Иванова, Г.П. Полиморфизм синдромов поражения ЦНС при энцефалитах у детей / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, Т.Н. Трофимова и соавт. // Поленовские чтения: матер. Всеросс. научно-практ. конф. (6-10 апреля 2010 г.) - СПб, 2010. - С. 336-337.

61. Иванова, Г.П. Причины хронического течения лейкоэнцефалитов у детей / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, JI.A. Алексеева и соавт. // Матер. III Ежегодного Всеросс. конгресса по инфекц. болезням (28-30 марта 2011 г.) - М., 2011. - С. 144.

62. Иванова, Г.П. Клинико-этиологические и иммунологические особенности затяжных и хронических диссеминированных энцефаломиелитов у детей / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, Е.А. Мурина и соавт. / Матер. I конгресса Евро-Азиатского общества по инфекционным болезням (1-3 декабря 2010 г.) - Ж. Инфектологии. - СПб, 2010. - Т.2. -№>3. - С. 87.

63. Иванова, Г.П. Клинический опыт применения ронколейкина (рекомбинантного ИЛ-2) при инфекционных заболеваниях у детей: пособие для врачей / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, И.В. Бабаченко и соавт. // СПб, 2010. - 60 с.

64. Иванова, Г.П. Иксодовые клещевые боррелиозы у детей и взрослых: методические рекомендации для врачей / Г.П. Иванова, Ю.В. Лобзин, Н.В. Скрипченко и соавт. // СПб, 2010,- 64 с.

65. Иванова, Г.П. Вирусные энцефалиты у детей. Современные принципы диагностики и терапии / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко // Человек и лекарство: труды XVII Росс, нац. Конгресса.-Т. 2. - М„ 2011.-С. 272-291.

66. Иванова, Г.П. Инфекционные лейкоэнцефалиты и рассеянный склероз: причинно-следственные связи / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко // Матер. III Балт. Конгресса по детской неврологии (2-3 июня 2011г.) - СПб, 2011. - С. 88-89.

67. Иванова, Г.П. Патогенетические аспекты развития хронического течения лейкоэнцефалитов у детей / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, Л.А. Алексеева и соавт. // Нейро-инфекции в практике клинициста. Проблемы диагностики и лечения: матер, научно-практ. конф. с международным участием (31 марта - 1 апреля 2011 г.) - Харьков: Изд-во «Апостроф», 2011. - С. 232-233.

68. Иванова, Г.П. Цитокинотерапия вирусных энцефалитов / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, В.Н. Команцев // Нейроинфекции в практике клинициста. Проблемы диагностики и лечения: матер, научно-практ. конф. с междунар. участием, Харьков: Изд-во «Апостроф», 2011. - С. 234-235.

69. Иванова, Г.П. Энцефалиты у детей: клинико-диагностические особенности и терапия (лекция) / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко // «Старые» и «новые» инфекции у детей в

современных условиях: матер, научно-практ. конф. (4 февраля 2011 г.) - СПб, 2011. -С.160-172.

70. Иванова, Г.П. Роль герпесвирусной инфекции в развитии лейкоэнцефалитов у детей / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, Т.Н. Трофимова и соавт. // Нейроиммунология. Рассеянный склероз: матер. XVIII Всеросс. конф. (27-30 сентября 2011 г.). - Ж. Нейроиммунология. - Т. IX, №3-4. - СПб, 2011. - С.79.

71. Ivanova, G. Double filtration plasmapheresis in pediatrics / G. Ivanova, U. Lobzin, R. Murtazina, et al. // Therapeutic apheresis and dialysis. - Vienna-Austria, 2011. - V. 15. - №4. -P. 19.

72. Иванова, Г.П. Особенности течения энцефалитов у детей раннего возраста / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, Т.Н. Трофимова и соавт. // Инфекционные болезни взрослых и детей. Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики: матер, межрег. научно-практ. конф. (1-2 ноября 2011 г.) - Казань, 2011. - С. 83-84.

73. Иванова, Г.П. Структура неврологических осложнений при ветряной оспе / Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика: матер. Всеросс. Ежегодного конгресса по инфекционным болезням (5-6 октября 2011г.) - СПб, 2011. - С. 49.

74. Иванова, Г.П. Социально-значимые заболевания в неврологии: состояние проблемы (по материалам V Ежегодной Всеросс. научно-практ. конф. с междунар. участием: Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения, (26 ноября 20 Юг) / Г.П. Иванова, Т.М. Алексеева, А.А. Скоромец и соавт. // Вестник Санкт-Петербургского Университета, 2011. - Вып.4. - С.48-61 (рекомендован ВАК).

75. Иванова, Г.П. Вирусные энцефалиты у детей: учебное пособие / Г.П. Иванова, Ю.В. Лобзин, Н.В. Скрипченко и соавт. // СПб: Изд-во Н-Л., 2011,- 48 с.

Новые медицинские технологии и патенты

76. Иванова, Г.П. Критерии диагностики неблагоприятного прогноза при лейкоэнцефа-литах у детей / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, Л.А. Алексеева, Л.В. Говорова // Современные подходы к диагностике, терапии и профилактике инфекционных заболеваний у детей: сб. науч. трудов. - T.I. - СПб, 2011. - С. 6-17.

77. Иванова, Г.П. Диагностика церебральных васкулитов при нейроинфекциях у детей: новая мед. технология / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, Т.Н. Трофимова и соавт. // Современные подходы к диагностике, терапии и профилактике инфекционных заболеваний у детей: сб. науч. трудов. - T.I. - СПб, 2011. - С. 18-29.

78. Иванова Г.П., Скрипченко Н.В., Алексеева Л.А., Говорова Л.В. Способ прогнозирования развития рассеянного склероза при лейкоэнцефалитах у подростков // Патент России № 2407449. 27.12.2010.

79. Иванова Г.П., Скрипченко Н. В., Моргацкий Н.В. Способ лечения лейкоэнцефалитов у детей // Патент России №2348411. 10.03.2009.

80. Иванова Г.П., Скрипченко Н.В., Савина М.В, Григорьев С.Г. Способ прогнозирования исходов вирусных энцефалитов у детей // Патент №2372839. 20.11.2009.

81. Иванова Г.П., Команцев В.Н., Скрипченко Н.В., Савина М.В. Способ оценки тяжести инфекционного поражения ЦНС у детей // Патент России №229528. 20.03.2007.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АСВП акустические стволовые вызванные потенциалы

AT антитела

ВВЗ вирус варицелла-зостер

ВВИГ G внутривенные иммуноглобулины G

ВГ-6 вирус герпеса 6 типа

ВПГ вирус простого герпеса 1 и 2 типа

ВЭБ вирус Эпштейна-Барр

ГЭБ гематоэнцефалический барьер

ЗВП зрительные вызванные потенциалы

ИФН-у интерферон - гамма

ИЛ-2 интерлейкин-2

ИЛ-4 интерлейкин-4

ИЛ-10 интерлейкин-10

КВИ когнитивные вызванные потенциалы

КЭ клещевой энцефалит

ЛЭ лейкоэнцефалит

МРС магнитно-резонансный сигнал

МРСС магнитно-резонансная спектроскопия

НПВС нестероидные противовоспалительные средства

ОБМ основной белок миелина

ОЭМ оптикоэнцефаломиелит

пг прогестерон

ПАНЭ панэнцефалит

ПЭ полиоэнцефалит

ПЭТ позитронно-эмиссионная томография

РБТЛ реакция бластгрансформации лимфоцитов

PC рассеянный склероз

СРО свободно-радикальное окисление

СТГ соматотропный гормон

ссвп соматосенсорные вызванные потенциалы

ФНО-а фактор некроза опухоли альфа

ФСГ фолликулостимулирующий гормон

ХЛ хемилюминисценция

цмв цитомсгаловирус

ЦЭТЦ циркулирующие эндотелиоциты

ЭФ энцефалит

Cho холин

Cr фосфокреатин

DWI диффузионно-взвешенное изображение

myo-inositol мио-инозитол

NK натуральные киллеры

NAA N- ацетиласпартат

PWI перфузионно-взвешенное изображение

B.b. В. burgdorferi (боррелии бургдорфери)

ЛР № 020365

Подписано в печать 01.02.2012 г. Заказ № 1894 Формат бумаги 60x84. Тираж 100 экз. усл. п.л. 2,0

Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Типография ООО «КАРО» Санкт-Петербург, Красногвардейская пл., д. 3

Оглавление диссертации Иванова, Галина Петровна :: 2012 :: Санкт-Петербург

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Вопросы терминологии, классификации, клинической картины и исходов лейкоэнцефалитов и других воспалительных демиелинизирующих заболеваний ЦНС.

1.2. Этиология и эпидемиология лейкоэнцефалитов. Роль инфекционных агентов в их развитии.

1.3. Современные аспекты патогенеза лейкоэнцефалитов.

1.4. Диагностика, дифференциальная диагностика и прогнозирование исходов лейкоэнцефалитов.

1.5. Основные направления терапии лейкоэнцефалитов.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИСЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика больных с энцефалитами.

2.2. Этиологические методы.

2.3. Биохимические методы.

2.4. Иммунологические методы.

2.5. Лучевые методы.

2.6. Нейрофизиологические методы.

2.7. Статистические методы.

ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ

ЛЕЙКОЭНЦЕФАЛИТОВ У ДЕТЕЙ.

3.1. Клиническая характеристика лейкоэнцефалитов в зависимости от характера течения.

3.2. Дифференциально-диагностические особенности пани полиоэнцефалитов.

3.3. Клиническая характеристика лейкоэнцефалитов в зависимости от этиологии. Этиологические особенности иан- и полиоэнцефалитов.

3.4. Клиническая характеристика лейкоэнцефалитов в зависимости от возраста и пола. Возрастные особенности пан- и полиоэнцефалитов.

3.5. * Исходы лейкоэнцефалитов при различном характере течения.

Особенности исходов пан- и полиоэнцефалитов.

ГЛАВА 4. МОРФОСТРУКТУРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ЛЕЙКОЭНЦЕФАЛИТОВ У ДЕТЕЙ.

4.1. Лучевая характеристика лейкоэнцефалитов у детей.

4.1.1. Особенности МРТ при лейкоэнцефалитах в зависимости от характера течения.

4.1.2. Протонная MP-спектроскопия, МР-трактография, позит-ронно-эмиссионная томография при лейкоэнцефалитах.

4.1.3. Дифференциально-диагностические особенности лучевой картины пан- и полиоэнцефалитов.

4.2. Нейрофизиологическая характеристика лейкоэнцефалитов у детей.

4.2.1. Характеристика вызванных потенциалов мозга в зависимости от характера течения лейкоэнцефалитов.

4.2.2. Особенности изменения вызванных потенциалов при пан- и полиоэнцефалитах.

4.2.3. Результаты ЭЭГ и допплерографического исследования при лейкоэнцефалитах.

4.3. Рабочая клинико-морфоструктурная классификация Лейкоэнцефалитов.

ГЛАВА 5. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ

ЛЕЙКОЭНЦЕФАЛИТОВ У ДЕТЕЙ.

5.1. Характеристика нейроэндокринных и патобиохимических параметров при разном течении лейкоэнцефалитов.

5.1.1. Характеристика процессов свободно-радикального окисления, продукции половых гормонов и гормонов стресса.

5.1.2. Характеристика патобиохимических параметров.

5.2. Особенности иммунного ответа при разном характере течения лейкоэнцефалитов.

5.2.1. Содержания субпопуляций лимфоцитов и цитокиновый ответ.

5.2.2. Продукция иммуноглобулинов и комплемента.

5.2.3. Содержание ОБМ в ЦСЖ, аутосенсибилизация лимфоцитов и антитела к ОБМ.

5.3. Гипотетическая модель патогенеза лейкоэнцефалитов.

ГЛАВА 6. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РАЗВИТИЯ РАССЕЯННОГО

СКЛЕРОЗА ПРИ ЛЕЙКОЭНЦЕФАЛИТАХ У ДЕТЕЙ.

ГЛАВА 7. СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ДИАГНОСТИКИ, ТЕРАПИИ И ДИСПАНСЕРИЗАЦИИ ЛЕЙКОЭНЦЕФАЛИТОВ У ДЕТЕЙ.

7.1. Алгоритм диагностики лейкоэнцефалитов у детей.

7.2. Эффективность комплексной этиотропной, иммунокорриги-рующей терапии и экстракорпоральных методов.

7.2.1. Динамика клинических показателей.

7.2.2. Динамика лучевых и нейрофизиологических параметров.

7.2.3. Динамика иммунологических показателей.

7.3. Характеристика эффективности нейрометаболической терапии.

7.4. Алгоритм диспансерного наблюдения.

Введение диссертации по теме "Нервные болезни", Иванова, Галина Петровна, автореферат

Актуальность проблемы. В последние годы среди инфекционных заболеваний ЦНС у детей лидирующее место по частоте занимают лейкоэнцефалиты (ЛЭ), основным морфоструктурным субстратом которых является демиелини-зация [Деконенко Е.П., 2008; Скрипченко Н.В., 2010]. ЛЭ отличаются разнообразием клинических проявлений, тяжестью неврологической симптоматики, частотой хронически-прогредиентного течения и летальностью, достигающей при некоторых формах 90-100% [Лобзин B.C., 1983; Улицкий Л.А.,Чухловина М.Л., 2001; Гузева В.И., 2003; Петрухин A.C., 2004; Steiner I., et al., 2005; Те-nembaum S., et al., 2007; Pohl D., et al., 2007; Petzold A., 2008]. Рост демиелини-зирующих заболеваний ЦНС не уточненного генеза среди детей, в том числе рассеянного склероза (PC), трудности дифференциальной диагностики идиопа-тических и инфекционных демиелинизирующих процессов определяют актуальность данного исследования.

Общепризнано, что основное место в диагностике ЛЭ занимают МРТ исследования, позволяющие устанавливать характер, локализацию и объем поражения ЦНС и проследить их динамику [Скоромец A.A., 2005; Одинак М.М., 2007]. Появление современных MP-импульсных последовательностей, магнитно-резонансной спектроскопии, позитронно-эмиссионной томографии, а также внедрение мультимодальных вызванных потенциалов создало возможность для прижизненной диагностики процессов, происходящих в ЦНС [Трофимова Т.Н., 2011; Труфанов Г.Е., 2005; Команцев В.Н., 2009; Kumar S., et al., 2005; Moritani Т., 2005]. Ряд методов в настоящее время используется для обследования больных с нарушениями мозгового кровообращения, PC, нейроде-генеративными заболеваниями, но их значимость в диагностике патологических процессов при ЛЭ не известна [Гнездицкий В.В., 2001; Жулев Н.М., 2005; Позняков A.B., 2007; Balasrinivasa R. Sajja, et al., 2009]. Кроме того, не уточнены клинико-морфоструктурные дифференциально-диагностические паттерны

ЛЭ с другими инфекционными поражениями ЦНС (пан- и полиоэнцефалита-ми).

В патогенезе идиопатических и аутоиммунных демиелинизирующих заболеваний ЦНС особое значение придается наследственной предрасположенности, эксайтотоксичности глютамата, повреждающему воздействию оксида азота и свободных радикалов, цитокинов и аутоиммунным процессам, обусловленным активацией клонов В- и Т-клеток аутоантигенами [Бисага Г.Н., 2004; Быкова О.В., 2004; Тотолян Н.А., 2004; Завалишин И.А., 2007; Столяров И.Д., 2010; Franciotta D, et al., 2008]. Известна значимость сосудистого фактора в разрушении миелина и развитии очаговой неврологической симптоматики при инсультах, травмах, гипоксических состояниях и нейроинфекциях, но роль сосудистых нарушений в развитии ЛЭ не установлена [Зинченко А.П.,1984; Сорокина М.Н., 1996; Клочева Е.Г., 2008]. Кроме того, остаются дискуссионными вопросы терминологии и классификации ЛЭ, большая часть из которых (ЛЭ Харста, ЛЭ Шильдера, оптиконейромиелит Девика, болезнь Марбурга) не включена в инфекционные рубрики [МКБ-10, 1995]. В связи с чем, остается открытым вопрос о значении инфекционных агентов при ЛЭ, поскольку предполагается, что они играют лишь роль пускового механизма, в последующем не имеющего решающего значения [Гусев Е.И. 1998; Петрухин А.С., 2004; Сог-cione A., et al., 2004; Canellas A. R., et al., 2007;Cirone M., et al., 2002; Franciotta D., et al., 2008; Libbey J.E., 2010; Kamate M., 2010]. Однако известно, что многие возбудители (вирусы краснухи, кори, герпесвирусы, энтеровирусы, боррелии, хламидии и др.) могут в течение многих лет персистировать в олигодендроци-тах, эндотелиоцитах, вызывая хроническое воспаление и нарушение метаболизма ЦНС, что приводит к разрушению миелина и/или к нарушению его синтеза с последующим развитием нейродегенерации [Сорокина М.Н., Скрипченко Н.В., 2004; Усков А.Н., 2006; Лобзин Ю.В., Позняк А.Л., 2010; Majid A., et al., 2002; Kong H., et al., 2003; Ikejima H., et al., 2005; Fotheringham J., et al., 2005; Befort P., 2010]. В тоже время этиологический спектр возбудителей, вызывающих ЛЭ, до настоящего времени не уточнен, не определена их роль в развитии прогредиентности заболевания, а также не установлены иммунологические механизмы развития болезни, хотя роль иммунного ответа на исходы инфекционных заболеваний бесспорна [Иванова В.В., 2009; Железникова Г.Ф., 2010]. Трудности этиологической расшифровки диктуют необходимость совершенствования лабораторной диагностики, сочетающей в себе серологические, моле-кулярно-генетические и иммуноцитохимические методы. Следует отметить, что нейроиммуноэндокринные взаимодействия нередко определяют течение инфекции, а дисбаланс гормонального статуса приводит к развитию нейроим-мунной дисрегуляции. Доказано, что адекватный иммунный ответ обеспечивается определенным «нормальным» гормональным гомеостазом [Крыжановский Т.Н., 2010]. Известна связь развития многих аутоиммунных заболеваний с возрастными гормональными перестройками, что обусловлено влиянием гормонов на иммунную систему, которое опосредуется через множество рецепторов, имеющих специфичность и представленных на клетках и органах иммунной системы [Калашникова Л.А., 2003; Строев Ю.И., Чурилов Л.П., 2004; Talal N., et al., 1986; El-Etr M.,et al., 2005; Tomassini V., Pozzilli C., 2009; Nicot A., 2009]. Однако характер гормональных нарушений и их взаимосвязь с особенностями патологических процессов при ЛЭ у детей требует уточнения.

Существующие в настоящее время схемы терапии ЛЭ, а также идиопати-ческих демиелинизирующих заболеваний ЦНС, по-прежнему, основаны на использовании гормональной терапии, а при их неэффективности - цитостатиков, а в последние годы - моноклональных антител [Яхно Н.Н., 2008; Бойко А.Н., 2010; Capello Е., Mancardi G., 2004; Wingerchuk D.M., 2005; Ravaglia S., et al., 2007; Jacob A., 2008; Spalice A., et al., 2010]. В то же время, осложнением имму-носупрессивной терапии нередко является реактивации персистирующей инфекции, что делает эту терапию не безопасной [Yao К. Et al., 2010; Spalice A., et al., 2010]. С другой стороны, имеются данные об эффективности применения гормонов методом пульс-терапии в сочетании с проведением плазмафереза и введением внутривенных иммуноглобулинов при PC, синдроме Гийена-Барре, не вызывающие осложнений, что имеет важное значение в детской практике [Коровина H.A., 2008; Скоромец A.A., 2009; Feasby Т., et al., 2007; Klingel R. et al., 2009]. Известно, что для лечения бактериальных и вирусных инфекций с успехом используются цитокины: ронколейкин и интерфероны [Ершов Ф.И., 2005; Володин H.H. и др., 2008]. Однако при ЛЭ отсутствуют доказательства эффективности применения этих препаратов, требуют уточнения и схемы этио-патогенетической терапии.

Цель исследования: Оптимизировать терапию и улучшить исходы лейкоэнце-фалитов у детей на основании изучения клинико-морфологических, нейроэн-докринных, иммунологических и патобиохимических особенностей их развития.

Задачи исследования:

1. Изучить структуру энцефалитов у детей за период 2001-2010гг.

3. Выявить клинико-морфоструктурные параллели при различном течении лейкоэнцефалитов у детей.

4. Разработать рабочую классификацию лейкоэнцефалитов.

5. Охарактеризовать нейроэндокринные, иммунологические и патобиохимиче-ские нарушения при лейкоэнцефалитах у детей в зависимости от характера течения.

6. Представить гипотетическую модель патогенеза лейкоэнцефалитов.

7. Определить прогностические критерии развития рассеянного склероза при лейкоэнцефалитах у детей.

8. Разработать алгоритмы диагностики, лечения и диспансеризации лейкоэнцефалитов у детей.

Научная новизна исследования. Установлены клинические особенности лей-коэнцефалитов в зависимости от характера течения, возраста и этиологии. Доказано, что частота неблагоприятного течения лейкоэнцефалитов смешанной герпесвирусной инфекции (ВЭБ и ВГ-6 типа) составляет 73,3%. Выявлены лучевые паттерны и характер изменения мультимодальных вызванных потенциалов при различном течении заболевания. Впервые доказано преобладание воспалительного характера поражения белого вещества головного мозга в 96% случаев при остром течении ЛЭ, демиелинизации - при затяжном течении, а при хроническом - сочетания процессов демиелинизации и дегенерации. Уточнены дифференциально-диагностические клинико-морфо-структурные особенности лейкоэнцефалитов. Впервые разработана рабочая классификация лейкоэнцефалитов у детей. Установлена зависимость течения и исходов заболевания от особенностей нейроэндокринных, иммунологических и патобиохимических изменений. Доказана взаимосвязь нарушений продукции половых гормонов с трансформацией лейкоэнцефалитов в рассеянный склероз. Установлена зависимость содержания основного белка миелина в ЦСЖ, сенсибилизации к нему и интатекальной продукции иммуноглобулинов в с течением заболевания. Выявлена системная и интратекальная супрессия Т-клеточного звена иммунитета у детей с хроническим течением. Определен характер нарушений процессов свободно-радикального окисления при различном течении лейкоэнцефалитов. Установлена значимость возраста пациента, многоочагового демиелинизи-рующего процесса ЦНС, ретробульбарного неврита и нарушений продукции половых гормонов на исходы лейкоэнцефалитов и разработаны критерии прогноза развития рассеянного склероза у детей. Представлена гипотетическая модель патогенеза развития инфекционных поражений белого вещества. Разработан алгоритм диагностики лейкоэнцефалитов, основанный на этапном использовании лучевых, нейрофизиологических, нейроэндокринных, иммунологических и биохимических методов, а также алгоритм лечения, предусматривающий дифференцированное применение этиотропной, патогенетической, иммунокорригирующей терапии и экстракорпоральных методов. Отработана система активной диспансеризации реконвалесцентов, основанная на дифференцированном мониторинге и проведении морфоструктурной, иммунологической, нейроэндокринной и биохимической диагностики в зависимости от характера течения и тяжести заболевания. Установлена зависимость исходов лей-коэнцефалитов от сроков начала лечения.

Практическая значимость. Рекомендована для практического здравоохранения рабочая классификация лейкоэнцефалитов, основанная на клинико-этиологических и морфоструктурных характеристиках процессов в ЦНС, позволяющая унифицировать диагностику, осуществлять регистрацию пациентов и формировать реестр пациентов с данной патологией. Предложен алгоритм диагностики лейкоэнцефалитов у детей, включающий комплексную поэтапную оценку клинико-лучевых, нейрофизиологических, нейроэндокринных, иммунологических и биохимических параметров, рекомендованный для использования в практике неврологов, инфекционистов и педиатров. Разработаны критерии прогнозирования развития рассеянного склероза при лейкоэнце-фалитах у детей, основанные на построении логистической регрессионной модели и позволяющие рассчитать вероятность развития рассеянного склероза в 91,7% случаев. Разработан алгоритм терапии лейкоэнцефалитов, основанный на дифференцированном применении этиотропной, иммунокорригирующей, патогенетической терапии, а также экстракорпоральных методов детоксика-ции, позволяющий улучшить исходы заболевания. Представлена научно-обоснованная схема диспансеризации реконвалесцентов лейкоэнцефалитов в зависимости клинических особенностей заболевания, а также морфоструктурных, нейроэндокринных, иммунологических и биохимических параметров. I 1 I

Апробация работы. Результаты исследований и основные положения диссертации доложены и обсуждены на XXVIII, XXIX, XXX, XXI, XXXII Итоговых научно-практических конференциях «Актуальные вопросы инфекционных заболеваний у детей (Санкт-Петербург, март, 2006, 2007, 2008, 2009, 2010); на Российском научно-практическом форуме «Актуальные проблемы педиатрии и иммунологии» (Санкт-Петербург, декабрь 2005); на Всероссийской научно-практической конференции «Терапия инфекционных заболеваний у детей: современные представления и нерешенные проблемы» (Санкт-Петербург, октябрь, 2005); на XIV Всероссийской конференция «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург, май, 2005); на Российском научно-практическом форуме «Актуальные проблемы педиатрии и иммунологии» (Санкт-Петербург, декабрь, 2006); на Всероссийской НПК «Этапная реабилитация и профилактика инфекционных заболеваний у детей» (Санкт-Петербург, октябрь 2006); на I Национальной конференции с международным участием «Нейроинфекции» (Москва, май, 2007); на Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы смешанных инфекций у детей» (к 80-летию НИИДИ) (Санкт-Петербург, октябрь, 2007); на Всероссийской научно-практической конференции «Неотложные состояния при инфекционных заболеваниях у детей: факторы риска, диагностика, терапия» (Санкт-Петербург, октябрь, 2008); на XVII Всероссийской конференции «Нейроиммунология. Рассеянный склероз» (Санкт-Петербург, март, 2009); на 2-м Балтийском конгрессе по детской неврологии, посвященном 80-летию клиники СПб ГПМА (Санкт-Петербург, июнь, 2009); на V Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения» (Санкт-Петербург, ноябрь, 2010); на II Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, март, 2010); на VI Российской конференции «Нейроиммунопатология», (Москва, июнь, 2010); на I Конгрессе Евро-Азиатского общества по инфекционным болезням (Санкт-Петербург, декабрь, 2010); на Всероссийском ежегодном конгрессе «Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика» (Санкт

Петербург, 2010, 2011); XVIII Всероссийской конференции «Нейроиммунолоtli гия. Рассеянный склероз» (сентябрь, 2011), 8 International Society for Apheresis Congress (Vienna, Austria, 2011); на VI Международном Конгрессе Рациональная фармакотерапия-2011 (октябрь, 2011); на заседаниях научных обществ неврологов Санкт-Петербурга, городских и областных научно-практических семинарах Санкт-Петербурга (2007,2008, 2009, 2010).

Работа выполнена при поддержке 2-х грантов в сфере научной и научно-технической деятельности комитета по науке и высшей школе правительства Санкт-Петербурга (2008г) и благотворительного фонда «Здоровье и будущее детей».

Внедрение результатов научных исследований в практику. Результаты диссертационного исследования используются в практической деятельности клиники нейроинфекций и органической патологии нервной системы ФГУ «НИИ детских инфекций ФМБА России», отделений Детской клинической больницы №5 г. Санкт-Петербурга, детской областной клинической больницы г. Санкт-Петербурга, а также в стационарах городов: Архангельска, Магадана, Ижевска, Тюмени, Брянска, Белгорода, Ухты, Мурманска, Хабаровска, Комсомольска-нау

А 1

Амуре, Ставрополя, Сыктывкара, Вологды, Магадана, Петрозаводска, Краснодара, Лесной Свердловской области. Всего получено 68 актов внедрения. Основные положения диссертации используются в лекциях, семинарах и практических занятий на кафедре инфекционных болезней у детей СПб ГПМА ФПК и ПЛ.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 81 печатная работа, в том числе 18 в журналах, рекомендованных ВАК; 2 новых медицинских технологии; 1 медицинская технология; издана 1 монография, 4 пособия для врачей; получено 4 патента на изобретение: патент №2348411 от 10.03.2009г «Способ лечения лейкоэнцефалитов у детей»; патент № 2407449 от 27.12.20 Юг «Способ прогнозирования развития рассеянного склероза при лейкоэнцефалитах у подростков»; патент № 2372839 от 20.11.2009г «Способ прогнозирования исходов вирусных энцефалитов у детей»; патент №2295281 от 20.03.2007г «Способ оценки тяжести инфекционного поражения ЦНС у детей».

Основные положения, выносимые на защиту:

2. В патогенезе лейкоэнцефалитов у детей имеет значение системный и интра-текальный дисбаланс с развитием недостаточности Т-клеточного звена иммунитета и дефицита ИЛ-2 и ИФН-у, а также дисрегуляция половых гормонов, что определяет характер течения заболевания и особенности морфоструктур-ных изменений.

3. Алгоритм диагностики и прогноза лейкоэнцефалитов, основанный на использовании - лучевых, нейрофизиологических, нейроэндокринных, иммунологических и биохимических исследований, наряду с традиционным клинико-неврологическим осмотром, позволяют уточнять характер поражения белого вещества, выраженность демиелинизирующего процесса, наличие нейрональ-ной дисфункции, аутоиммунных и гормональных нарушений и прогнозировать развитие рассеянного склероза в 91,7% случаев.

4. Алгоритм терапии и диспансеризации лейкоэнцефалитов у детей предусматривает дифференцированное применение этиотропных, иммунокорригирую-щих, патогенетических и экстракорпоральных методов детоксикации, приоритет выбора которых зависит от этиологии, характера течения и тяжести заболевания, что позволяет улучшить исходы нейроинфекционного процесса.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 296 стр. состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов и 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа иллюстрирована 45 таблицами, 33 рисунками. Список литературы включает 394 источников, из них 150 отечественных и 244 иностранных авторов. В приложении представлены патенты, акты внедрения исследований в практику.

Заключение диссертационного исследования на тему "Лейкоэнцефалиты у детей (дифференцильно-диагностические, патогенетические и терапевтические аспекты)"

ВЫВОДЫ

1. В структуре энцефалитов у детей лейкоэнцефалиты составляют до 75,8%, в отличие от полиоэнцефалитов, на долю которых приходится 16,9%, и панэн-цефалитов, встречающихся в 7,3% случаев. В этиологии лейкоэнцефалитов в 74,2% случаев имеют значение вирусные агенты, среди которых герпесвирусы составляют 78%, тогда как развитие панэнцефалитов в 82% случаев обусловлено врожденной вирусной инфекцией, а при полиоэнцефалитах в 45,1% определяется вирус клещевого энцефалита. Установлено, что лейкоэнцефалиты составляют до 95% энцефалитов среди детей от 4 до 6 и от 13 до 17 лет, тогда как полиоэнцефалита - ХА случаев энцефалитов у детей до 1 года и 30% среди пациентов 7-12 лет, а возраст детей с панэнцефалитом в 86,4 % младше 3 лет. Летальность при энцефалитах составила 1,3%, в том числе при лейкоэнцефалитах - 0,4%, при пан - 4,5%, а при полиоэнцефалитах - 3,9%.

2. Особенности клинических проявлений, характер течения и исходы лейкоэнцефалитов зависят от этиологии и возраста детей. Как при остром течении, наблюдавшемся в 56,7% случаев и в Vi случаев вызванном ВВЗ, так и при затяжном течении (19,7%) у 28,9% детей, ассоциированном с В. burgdorferi, до 71-80% составляют дети младше 12 лет. Хроническое течение (23,6%) в 76% случаев связано с ВЭБ и/или ВГ-6 типа и в 63% встречается среди детей старше 13 лет. Клиническая картина при остром течении характеризуется монофазно-стью нарастания симптомов, изолированным поражением белого вещества головного мозга в 87% случаев и выздоровлением у 76,2% пациентов. Затяжное течение отличается развитием обострений, нарастанием симптомов в среднем 3,2±0,4 месяца, а также вовлечением, как головного, так и спинного мозга в 55,6%, с исходом в легкий неврологический дефицит в 84% случаев заболевания. При хроническом течении характерна «стертая» клиническая картина в дебюте, последующее распространенное поражение структур нервной системы с наиболее частым развитием оптикоэцефаломиелита (52%) и с исходом в рассеянный склероз у 44,4% пациентов.

5. Установлено, что острое течение лейкоэнцефалитов характеризуется повышением продукции кортизола (960±105 нмоль/л), умеренной активацией процессов СРО (в среднем ХЛ тах=1,4±0,19, светосумма ХЛ=187,5±39), увеличением содержания ИФН-у в крови и ЦСЖ, а также альбуминового индекса до 5,0-6,6 при нормальных показателях ОБМ в ЦСЖ более чем в ХА случаев заболевания. При затяжном течении наблюдается повышение кортизола в среднем 1312±156 нмоль/л, активация процессов СРО (в среднем ХЛ тах=2,56±0,57 и светосумма ХЛ=453±113), снижение индекса ИФН-у / ИЛ-4 до 0,25 (против 11 при остром) и увеличение содержания ОБМ в ЦСЖ, составляющее 3,6 ±0,6 нг/мл. Хроническое течение сопряжено с низкими показателями кортизола (547±70 нмоль/л) и прогестерона (2,8±0,8 нмоль/л), увеличением СТГ (15,5±2,5МЕ/л), а также с дефицитом продукции ИФН-у и ИЛ-4, низкой активацией процессов СРО (XJI тах=0,61±0,15, светосумма ХЛ= 93±41), а также повышением показателей сенсибилизации к ОБМ в 2-3 раза, индекса интрате-кального синтеза IgG до 9,6-10,7 и содержания ОБМ в ЦСЖ в среднем до 7,4±1,2 нг/мл.

6. Представлена гипотетическая' модель патогенеза лейкоэнцефалитов у детей, со-гласно которой основное значение в течении и исходах заболевания имеют особенности инфекционных агентов, поражающих иммунокомпетент-ные клетки, и недостаточность факторов врожденного иммунитета с дефицитом ИЛ-2, определяющих несостоятельность системного и интратекального Т-клеточного звена иммунитета и гиперактивацию В-клеточного звена, а также развитие нейроэндокринной дисрегуляции с нарушением продукции половых гормонов и гормонов стресса, что приводит к нарушению эрадикации и перси-стенции возбудителей в клетках глии, развитию аутоиммунного процесса в ЦНС, сопровождающегося демиелинизацией и дегенерацией белого вещества.

8. Алгоритм диагностики лейкоэнцефалитов у детей, основанный на поэтапном проведении клинико-морфоструктурных, нейроэндокринных и имму-нобиохимических исследований с учетом характера течения заболевания, способствует ранней диагностике и своевременной коррекции терапии. Алгоритм лечения лейкоэнцефалитов у детей, основанный на комплексной этиотропной, иммунокорригирующей и патогенетической терапии в сочетании с методами экстракорпоральной детоксикации, а также активная дифференцированная диспансеризация реконвалесцентов в зависимости от характера течения и тяжести, позволяют уменьшить показатель неврологического дефицита по шкале EDSS в 3,5 раза и сократить частоту обострений в 4,6 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

- этиологических;

3. Критериями прогноза исходов инфекционных лейкоэнцефалитов, позволяющими определить риск развития рассеянного склероза, являются: возраст пациентов старше 11 лет; наличие ретробульбарного неврита в анамнезе или при поступлении по данным клинического осмотра и/или нейрофизиологического обследования; многоочагового (более 10 очагов) поражения белого вещества ЦНС на МРТ в режиме FLAIR-ИП, а также дисбаланса половых гормонов (ПГ, ФСГ, ЛГ, тестостерона и эстрадиола). Учет этих параметров позволяет построить модель логистической регрессии и рассчитать вероятность развития неблагоприятного исхода лейкоэнцефалитов у детей в 91,7% случаев. 4. Терапия лейкоэнцефалитов должна быть комплексной этиопатогенетиче-ской в сочетании с экстракорпоральными методами детоксикации в зависимости от этиологии, течения и тяжести заболевания. При затяжном и впервые установленном хроническом течении, а также при остром течении (при тяжелой степени неврологических нарушений) лечение включает: пульс-терапию метил-преднизолоном в дозе 10-20 мг/кг/сутки № 3-5, проведение экстракорпоральных методов №3-5 через день, введение рекомбинантного ИЛ-2 в дозе 0,5 мг в/в № 3-5, с последующим назначением ВВИТ G в дозе 0,1-0,4 г/кг в сутки № 3-5, при параллельном применении рекомбинантных ИФН-а2, которые вводятся по 1 млн. ME 1 раз в сутки в/м 10 дней (детям старше 3 лет) или в свечах по 500 тыс. ME 2 раза в день (детям до 3 лет) при остром течении, а при затяжном и хроническом - затем 2 раза в неделю в течение 1 или 3 месяцев соответственно. После цитокинотерапии назначается холина альфоцерат в дозе 20-50 мг/кг в сутки (не более 1000 мг) в/в №10-14, а затем внутрь по 400-800 мг в сутки в течение 1 мес. При неврологическом дефиците с поступления более 3 баллов по шкале EDSS, а также при наличии признаков аксонопатии параллельно вводится ипидакрин в/м или п/к 1-2 раза в сутки в разовой дозе: 5 мг - детям до 5 лет, 7,5 мг - с 6 до 10 лет, 15 мг - старше 11 лет в течение 10-14 дней, затем внутрь по 10-20 мг 2-3 раза в день 1 месяц. Одновременно применяется этиотропная терапии в течение 10-14 дней. При остром течении ЛЭ и средней сте-пени тяжести неврологического дефицита назначается только этиотропная и патогенетическая терапия без применения методов иммунокоррекции (патент на изобретение №2348411 от 10.03.2009г, отчет по клиническим испытаниям препарата ронколейкин, 2009 г).

5. Рекомендован для практического применения диспансерный мониторинг за реконвалесцентами лейкоэнцефалитов у детей. Длительность наблюдения при остром течении с отсутствием очаговых изменений на МРТ составляет 2 года, при остром течении с наличием очагов - 3 года, при затяжном - 5 лет, при хроническом - до перевода во взрослую сеть. Клинико-неврологический мониторинг проводится неврологом при остром и затяжном течении - через 3, 6 и 12 месяцев, а в дальнейшем 1 раз в 6 месяцев, а при хроническом - 1 раз в 3-4 месяца. Консультация окулиста, психолога и эндокринолога при остром и затяжном течении назначается по показаниям, а при хроническом 1 раз в год. Исследование мультимодальных ВП, ЭЭГ и допплерография или дуплексное исследование сосудов мозга при остром течении проводится через 3 мес., а дальше -по показаниям; при затяжном - через 3 мес., 6 мес., 12 мес., а затем - по показаниям, а при хроническом - каждые 6 месяцев. МРТ назначается при остром течении - через 6 мес., а при затяжном и хроническом - через 3, 6 и 12 мес., а в дальнейшем 1 раз в год при со-хранении очаговых изменений в белом веществе ЦНС и включает применение стандартных МРТ программ, введение контраста и расчет измеряемого коэффициента диффузии, МР-трактографию, а в спорных случаях - МРСС, что позволяет констатировать наличие демиелинизации, развитие резидуального глиоза и нейрональных нарушений. У пациентов с когнитивным дефицитом для прогноза рекомендовано ПЭТ с глюкозой.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Иванова, Галина Петровна

1. Авцын, А.П. Своеобразие воспалительных процессов при вирусных инфекциях / А.П. Авцын, И.Г Шрейт, Б.А. Ерман // Вестн. АМН СССР. 1983. -№11. -С. 3-10.

2. Актуальные проблемы инфекционных заболеваний нервной системы у детей / Скрипченко Н.В. и др. // Педиатрия. 2007. - Т. 86, №1. - С. 101-113.

3. Алексеева, Л.А. Значение белков и пептидов цереброспинальной жидкости в клинической лабораторной диагностике и патогенезе нейроинфекционных заболеваний у детей: Автореф. дисс. д.б.н. СПб, 2003. - 42 С.

4. Аммосов, А.Д. Клещевой энцефалит: Информационно-методическое пособие / Новосиб. обл., Кольцово: ЗАО «Вектор-Бест», 2006. 115 С.

5. Ананьева, Н.И. КТ и МРТ диагностика острых ишемических инсультов / Н.И. Ананьева, Т.Н. Трофимова// СПб: Изд-ский дом СПб МАЛО, 2005.-136 С.

6. Бембеева, Р.Ц. Демиелинизирующие заболевания детского возраста: стратегия диагностики и лечения: Автореф. дисс. д.м.н. СПб, 2007. - 43 С.

7. Бадалян, Л.О. Детская неврология / М.: Медицина, 1984. 575 С.

8. Барашнев Ю.И. Диагностика и лечение врожденных наследственных заболеваний у детей (путеводитель по клинической генетике) / Ю.И. Барашнев, В.А. Бахарев, П.В. Новиков // М: Издательство «Триада-Х», 2004. 560 С.

9. Биохимия мозга: учебное пособие. Под ред. И.П. Ашмарина, П.В. Стука-лова, Н.Д. Ещенко. // СПб: Изд-во «СПб Университета», 1999. 328 С.

10. Бисага, Г.Н. Рассеянный склероз: диагностика и патогенетическая терапия: Автореф. дисс. д.м.н. СПб, 2004. - 38 С.

11. Болезни нервной системы: Руководство для врачей в 2-х т. Т.1. Под ред. H.H. Яхно. / М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2007. - 744 С.

12. Быкова, О.В. Рассеянный склероз у детей и подростков: история изучения проблемы и современный опыт иммуномодулируюшего лечения / О.В. Быкова, О.И. Маслова, М.Р. Гусева и соавт // Ж. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2004. - № 4 - С. 4-10.

13. Вельтищев, Ю.Е. Наследственные болезни нервной системы: Рук-во для врачей / Ю.Е. Вельтищев, П.А. Темни // М.: Медицина, 1998. 496 с.

14. Вельгин, С.О. Современные представления о роли вируса герпеса человека 6 типа (ВГЧ-6) в этиопатогенезе рассеянного склероза / С.О. Вельгин М.Е. Хмара, И.И. Протас и соавт. // Ж. Нейроиммуноогия. 2007. - Т. V. - № 1. - С. 12-15.

15. Виленский, Б.А. Неотложные состояния в неврологии: Руководство для врачей / СПб: «Издательство Фолиант», 2006. 512 С.

16. Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону в 7 книгах. Кн. 4. Болезни сердца и сосудов. Болезни органов дыхания. Болезни почек и мочевых путей. Пер. с англ. Под ред. H.H. Алипова, Е.Р. Тимофеевой. / М.: «Практика», 2005. -394 С.

17. Волков, В.К. Иммуномодулирующая терапия рассеянного склероза с применением человеческого иммуноглобулина G для внутривенного введения: Ав-тореф. дисс. к.м.н. СПб, 2009. - 20 С.

18. Володин, H.H. Интрелейкин-2: опыт клинического применения в неонато-логии / H.H. Володин, М.В. Дегтярева, И.Г. Солдатова, Н.В. Ашиткова // СПб: Издательство «Новая альтернативная полиграфия», 2008. 23 С.

19. Волошина, Н.П. Оптимизация лечения хронических герпетических нейро-инфекций с использованием противовирусной терапии / Н.П. Волошина И.Л. Левченко // Лики Украши. Кардюневролопя. 2009. - №3. - С. 39-42.

20. Воробьева, Н.Л. Особенности противовирусного иммунитета у больных с рассеянным склерозом / Н.Л. Воробьева, В.А. Демкина, В.Б. Гервазиева // Ней-роиммунология. 2005. - Т.З. - № 1. - С. 28-32.

21. Вотяков, В.И. Западный клещевой энцефалит / В.И. Вотяков, И.И. Протас, В.М. Жданов // Минск, 1978. 256 С.

22. Генри М. Кроненберг Нейроэндокринология / Генри М. Кроненберг, Шло-мо Мелмед, Кеннет С. Полонски и соавт. Пер. с англ. Акад. РАН и РАМН И.И. Дедова, чл.-корр. РАМН Г.А. Мельниченко. // М.: Рид Элсивер, 2010. 465 С.

23. Герпетическая инфекция: вопросы патогенеза, методические подходы к терапии: руководство для врачей Под ред. М.Г. Романцова, С.Ю. Голубева. -М., 1997. 97 С.

24. Гнездицкий, В.В. Опыт применения вызванных потенциалов в клинической практике / М.: АОЗТ «Антидор», 2001. 480 С.

25. Головченко, Ю.И. Особенности физиологии и патологии эндотелия сосудов головного мозга / Ю.И. Головченко, М.А. Трещинская // Украинский хи-миотерапевтический журнал. Т. 22. - №1-2. - 2008. - С.22-24.

26. Говорова, Л.В. Механизмы метаболической адаптации и окислительный стресс при вирусных и бактериальных инфекциях у детей: Автореф. дисс. д.б.н. СПб, 2002.-48 С.

27. Гольцова, Н.В. Особенности клинической картины и эндокринного статуса у подростков с рассеянным склерозом / Автореф. дисс. к.м.н. М., 2009.- 29 С.

28. Гулевская, Т.С. Случай редкого демиелинизирующего заболевания опти-коневромиелита (болезни Девика): клиника и патоморфология / Т.С. Гулевская, В.А. Моргунов, Л.Г. Ерохина и соавт. // Неврол. журнал. - 2001. - №1.- С. 25-30.

29. Гузева, В.И. Рассеянный склероз. Диагностика и лечение (возрастные аспекты) / В.И. Гузева, M.JI. Чухловина// СПб: «Изд-во Фолиант», 2003. 174 С.

30. Гусев, Е.И. Демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы / Е.И. Гусев, А.Н. Бойко // Consilium medicum. 2000. - №2.- С. 84-86.

31. Гусев, Е.И. Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания /Е.И. Гусев, И.А. Завалишин, А.Н. Бойко//М.: Миклош, 2004.-540 С.

32. Дадиомова, М.А. Острые серозные менингиты и энцефалиты у детей / Да-диомова М.А., Пратусевич P.M. // Л.: Медицина, Лен. отд., 1974. 191 С.

33. Дадиомова, М.А. Острые энцефалиты у детей / М.А. Дадиомова, М.Н. Сорокина, А.П. Зинченко и соавт. // Актуальные проблемы медицинской вирусологии. М.,1985. - С. 240-241.

34. Демина, А.В. Энтеровирусы. Часть 2. Энтеровирусные инфекции: многообразие клинических проявлений (обзор) / Демина А.В., Нетесов Н.В. // Бюллетень СО РАМН, 2009. № 6 (140). - С.116 -125.

35. Деконенко, Е.П. Поражения нервной системы при варицелла-зостерной инфекции / Е.П. Деконенко, Л.В. Куприянова, Ю.П. Рудометов // Клиническая неврология. 2006. - №1.- С. 39-42.

36. Дифференциальная диагностика нервных болезней: Руководство для врачей. Под ред. Г.А. Акимова, М.М. Одинака. /СПб: Гиппократ, 2001.- 664 С.

37. Добрица, В.П. Современные иммуномодуляторы для клинического применения: Руководство для врачей / В.П. Добрица, Н.М. Ботерашвили, Е.В. Добрица // СПб: Политехника, 2001.-251 С.

38. Дубинина, Е.Е. Роль активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме тканей при состояниях окислительного стресса. / Вопр. мед. химии. 2001. - Т.47. - № 6. - С.561-581.

39. Егорова, Е.С. Клинико-лабораторная характеристика васкулитов при ней-роинфекциях у детей: Автореф. дисс. к.м.н. СПб, 2010. - 22 С.

40. Ершов, Ф.И. Антивирусные средства в педиатрии / Ф.И. Ершов, М.Г. Ро-манцов // М.: Издательский дом «Русский врач», 2005. 244 С.

41. Ефименко, В.Н. Рассеянный склероз у детей / Журн. невр. и псих. им. С.С. Корсакова. 2000. - № 3. - С. 61-63.

42. Жаботинский, Ю.М. Экспериментальные аллергические демиелинизи-рующие заболевания нервной системы / Ю.М. Жаботинский, В.И. Иоффе // М: Изд-во «Медицина», 1975. 262 С.

43. Железникова, Г.Ф. Иммуноглобулин Е: биологическая роль при инфекционных заболеваниях // Мед. иммунол. 2002. Т. 4. - № 4-5. - С. 515-534.

44. Железникова, Г.Ф. Имунопатогенез инфекционно-воспалительных заболеваний центральной нервной системы / Г.Ф. Железникова, Н.В. Скрипченко // Ж. Инфектологии. 2011. - Т.З. - №2. - С. 28-32.

45. Железникова, Г.Ф. Регуляторные Т-лимфоциты в иммунном ответе на инфекцию / Ж. Инфектологии. 2011. - Т. 3. - №1. - С. 6-13.

46. Жулев, Н.М. Современная диагностика рассеянного склероза / Н.М. Жу-лев, A.A. Скоромец, Т.Н. Трофимова и соавт. // СПб МАЛО, 1998. 28 С.

47. Завалишин, И.А. Рассеянный склероз и боковой амиотрофический склероз. Развитие представлений об этиологии и патогенезе / Невропатология и психиатрия. 1996. - №1. - С. 24-28.

48. Завалишин, И.А. Инфекционные и инфекционно-аллергические заболевания нервной системы. В кн.: Нервные болезни. Под ред. М.Н. Лузина. / И.А. Завалишин, Т.Д. Жученко, A.B. Переседова // М., 2002. С. 184-250.

49. Завалишин, И.А. Современные аспекты этиологии и патогенеза рассеянного склероза / И.А. Завалишин, М.Н. Захарова // Нейроинфекции: матер. I национальной конф. с международным участием. 2007. - С. 41-44.

50. Зенков, JI.P. Клиническая электроэнцефалография с элементами эпилептологии / Таганрог: Издательство ТРГУД996. 358 С.

51. Зербино, Д.Д. Васкулиты и ангиопатии / Киев: Здоров'я, 1977. 101 С.

52. Зинченко, А.П. Рассеянный склероз и энцефаломиелит: этиология, патогенез, лечение // JL: Изд-во «Медицина, 1973. 149 С.

53. Идрисова, Ж.Р. Клинико-иммунологические аспекты патогенеза вирусных энцефалитов / Ж.Р. Идрисова, И.О. Воробьева, В.Б. Гервазиева и соавт // Медицинская иммунология. 2001. - Т. 3. - № 4. - С. 541-545.

54. Инфекционные болезни у детей: Руководство для врачей. Под ред. В. В. Ивановой. / М: ООО «Мед. информационное агентство», 2009. 832 С.

55. Инсульт: практическое руководство для ведения больных / Ч.П. Ворлоу, М.С. Деннис, Ж. ван Гейн и соавт.; пер. с англ. A.B. Борисова и соавт. Под ред. A.A. Скоромца и В.А. Сорокоумова. // СПб: Политехника, 1998. 629 С.

56. Исаков, В.А. Современная терапия герпесвирусных инфекций. Руководство для врачей / В.А. Исаков, С.А. Сельков, Л.К. Мошетова и соавт.// СПб, 2004. 168 С.

57. Исаков, В.А. Герпесвирусные инфекции человека: Рук-во для врачей / В.А. Исаков, Е.И. Архипова, Д.В. Исаков // СПб: СпецЛит, 2006. 303 С.

58. Калашникова, Л.А. Неврология антифосфолипидного синдрома / М.: Издательство «Медицина», 2003. 256 С.

59. Калашникова, A.A. Изменение параметров иммунитета у больных рассеянным склерозом в зависимости от вариантов течения и активности заболевания: Автореф. дисс. к.м.н. СПб, 2002. - 42 С.

60. Кашаева, Л.Н. Иммунологические нарушения при церебральных инсультах и их коррекция ронколейкином / Л.Н. Кашаева, Л.М. Карзакова, В.Н. Саперов // Чуваш. Ун-т Чебоксары, 2005. 27 С.

61. Кетлинский, С.А. Цитокины / С.А. Кетлинский, А.С Симбирцев // СПб: ООО «Издательство Фолиант» 2008. - 552 С.

62. Команцев, В.Н. Методические основы клинической электронейромиогра-фии: руководство для врачей / В.Н. Команцев, В.А. Заболотных // СПб: Издательство «Лань», 2001. 349 С.

63. Коровина, H.A. Иммуноглобулины для внутривенного введения в педиатрической практике: Пособие для врачей / H.A. Коровина, А.Л. Заплатников // М., 2008. 59 С.

64. Кашуба, Э.А. Вторичные иммунодефицитные состояния / Э.А. Кашуба,

65. B.В. Фомин // Екатеринбург, 1997. 354 С.

66. Краткая медицинская энциклопедия: В 3-х т. АМН СССР. Гл. ред. Б.В. Петровский. Т.2. / М.: Советская энциклопедия, 1989. С. 50-51.

67. Клиническая ангиология. Руководство для врачей. Под ред. акад. РАМН A.B. Покровского. в 2-х томах. Т.1 // М.: Издательство «Медицина», 2004. С. 263 - 264.

68. Клиническая нейрофизиология. Руководство для врачей / С.Н. Жулев и со-авт. // СПб, 2005. 64 С.

69. Крыжановский, Г.Н. Патофизиология нейроиммунных взаимодействий / Г.Н. Крыжановский, C.B. Магаева // Ж. Патогенез. 2010. - Т.8.- № 1. - С. 4-9.

70. Курганова, О.В. Нейрофизиологические характеристики центральной и периферической нервной системы у больных клещевым энцефалитом / О.В. Курганова, A.M. Сергеев // Ж. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -2008. -Т. 108. № 5. - С. 87-89.

71. Лапин, C.B. Иммунологическая диагностика аутоиммунных заболеваний /

72. C.B. Лапин, A.A. Тотолян // СПб: Издательство «Человек», 2010. 272 С.

73. Лещинская, Е.В. Острые вирусные энцефалиты у детей / Е.В. Лещинская, И.Н. Мартыненко / М.: Издательство «Медицина», 1990. 256 С.

74. Лобзин, B.C. Менингиты и арахноидиты / М.: Издательство Медицина, 1983.- 190 С.

75. Лобзин, Ю.В. Лайм боррелиоз (иксодовые клещевые боррелиозы) / Ю.В. Лобзин, А.Н. Усков, С.С. Козлов // СПб.: ООО «Издательство Фолиант», 2000. -160 С.

76. Лобзин, Ю.В. Менингиты и энцефалиты / Ю.В. Лобзин, В.В. Пилипенко Ю.Н. Громыко // СПб: ООО «Издательство Фолиант». 2003. - 128 С.

77. Лобзин, Ю.В. Хламидийные инфекции (диагностика, клиника, лечение, реабилитация) / Ю.В. Лобзин, А.Л. Позняк, С.Н. Сидорчук // СПб: ООО «Издательство «ФОЛИАНТ», 2010. 488 С.

78. Лучевые исследования головного мозга плода и новорожденного. Под ред. Т.Н. Трофимовой. / СПб: Балтийский медицинский образовательный центр, 2011.-200 С.

79. Макаров, А.Ю. Клиническая ликворология / Л.: Медицина, 1984. -215 С.

80. Малеев, В.В. Обзор Европейских рекомендаций по диагностике клещевых бактериальных инфекций / Кпинич. микробиол. антимикроб, химиотерап. -2005.- Т.7. №2. - С. 130-153.

81. Марков, Д.А. Рассеянный склероз / Д.А. Марков, А.Л. Леонович // М.: Издательство «Медицина», 1976. 296 С.

82. Международная статистическая классификация болезней (10-й пересмотр). ВОЗ: Женева, 1995. 145 С.

83. Михайленко, A.A. Отек-набухание головного мозга при коматозных состояниях у инфекционных больных / Михайленко A.A., Покровский В.И. // М.: Изд-во «Медицина»», 1997. 352 С.

84. Надеждина, М.В. Динамика акустических стволовых вызванных потенциа-ло у больных с разными формами клещевого энцефалита в остром периоде // Журн. неврол. и психиат. им С.С. Корсакова 2001. - №9. - С. 27-33.

85. Насонов, Е.Л. Васкулиты и васкулопатии / Е.Л. Насонов, A.A. Баранов Н.П. Шилкина// Ярославль, Верхняя Волга, 1999. С. 15-26.

86. Насонов, E.JI. Инфекционные осложнения терапии блокаторами фактора некроза опухоли: предупрежден значит вооружен / E.JL Насонов, P.C. Козлов, С.Б. Якушин // Клин, микробиол. антимикробн. химиотер. - 2006. - Т.8.- №4. -С. 314-323.

87. Неврология. Пер. с англ. Под ред. М. Самуэльса. / М.: Практика, 1997.640 С.

88. Неврология / Марко Мументалер, Хейнрих Маттле, пер. с нем. Под ред. О.С. Левина. 2-е изд. // М.: МЕДпресс-информ, 2009. - 920 С.

89. Недзъведь, М.К. Хронические восходящие энцефаломиелиты герпетической этиологии / М.К. Недзъведь, И.И. Протас, И.П. Антонов // Журн. невр. и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1996. - № 6. - С. 101-103.

90. Нейрорадиология. Под ред. Т.Н. Трофимовой. // СПб: Издательский дом СПб МАЛО, 2005. 288 С.

91. Одинак М.М. Сосудистые заболевания головного мозга / М.М. Одинак, A.A., Михайленко, Ю.С. Иванов и соавт. // СПб: Гиппократ, 1998.- 158 С.

92. Одинак М.М. Частная неврология: учебник / СПб, 2002. 448 С.

93. Острые нейроинфекции у детей: Руководство для врачей. Под ред. А.П. Зинченко. / Л.: Медицина, 1986. 320 С.

94. Осетров, Б.А. Патогенез поражений нервной системы при гриппе / Авто-реф. дисс. д.м.н., Л., 1981. 54 С.

95. Онищенко, Г.Г. Распространение вирусных природно-очаговых инфекций в Российской Федерации и меры по их профилактике / Эпидемиология и инфекционные болезни. 2000. - № 4. - С. 4-8.

96. Папаян, Л.П. Д-димер в клинической практике. Пособие для врачей. Под ред. H.H. Петрищева. / Л.П. Папаян, Е.С. Князева // М.: ООО «Инсайт полиграфик», 2002. 20 С.

97. Петрищев, H.H. Диагностическая ценность определения десквамирован-ных эндотелиальных клеток в крови / H.H. Петрищев, O.A. Беркович, Т.Д. Власов и соавт. // Клин. лаб. диагностика. 2001. - № 1. - С. 50-52.

98. Петрухин, A.C. Неврология детского возраста: учебник / М.: Медицина, 2004. 784 С.

99. Покровский, В.И. Инфекция нервной системы с прогредиентным течением / В.И. Покровский, Ю.В. Лобзин, В.М. Волжанин и соавт. // СПб: ООО «Фолиант», 2007. 263 С.

100. Поздняков A.B. Роль протонной магнитно-резонансной спектроскопии в диагностике заболеваний головного мозга / Поздняков A.B., Тютин Л.А. // Сборник научных трудов Невского радиологического форума «Новые горизонты», СПб. 2007. - С. 42-43.

101. Пронин И.Н. Диффузионно-тензорная МРТ и МР-трактография новые возможности в планировании нейрохирургических операций / И.Н. Пронин и соавт. // Новые горизонты: сборник научных трудов Невского радиологического форума. - СПб. - 2007. - С. 43-44.

102. Протас И.И. Герпетический энцефалит (клиника, патогенез, терапия). Руководство для врачей / Мн.: Издательство «МЕТ», 2000. 176 С.

103. Рассеянный склероз. Практическое руководство. Под ред. И.Д. Столярова, Б.А. Осетрова. / СПб: «ЭЛБИ СПб», 2002. - 176 С.

104. Рассеянный склероз: специалисты, диагностика, лечение. Под ред. И.Д. Столярова, А.Н. Бойко. / СПб: «ЭЛБИ СПб», 2008. - 320 С.

105. Рассеянный склероз. Избранные вопросы теории и практики. Под ред. И.А. Завалишина, В.И. Головкина. / М.: ГУПП «Детская книга», 2000.- 637 С.

106. Рахманова, А.Г. ВИЧ-инфекция у детей. Краткое руководство / А.Г. Рахманова, Е.Е. Воронин, Ю.А. Фомин // СПб: «Изд-во Питер», 2003. 440 С.

107. Руководство по педиатрии. Неотложная помощь и интенсивная терапия. Под ред. М. Роджеса и М. Хелфаера. / СПб: «Изд-во Питер».-1999.- С. 607-613.

108. Руководство по инфекционным болезням у детей. Под ред. чл.-кор. АМН СССР проф. С.Д. Носова. / М: Медицина, 1972. 423 С.

109. Руководство по детской неврологии. Под ред. проф. В.И. Гузевой. / СПб: СПб ГТТМА, 1998. 496 С.

110. Романцев, М.Г. Противовирусные и иммунотропные препараты в детской практике. Руководство для врачей / М.Г. Романцев, Л.Г. Горячева, А.Л. Коваленко // СПб, 2008. 123 С.

111. Ройтберг, Г.Е. Внутренние болезни. Сердечно-сосудистая система / Г.Е. Ройтберг, A.B. Струтынский // М.: «Издательство Бином», 2003.- С.43-49.

112. Савина, М.В. Роль вызванных потенциалов мозга в прогнозировании течения и исходов энцефалитов у детей: Автореф. дисс. к.м.н.- СПб, 2009.- 23С.

113. Скрипченко, Н.В. Инфекционные заболевания периферической нервной системы у детей: Руководство для врачей / Н.В. Скрипченко, В.Н. Команцев // М.: ОАО «Издательство «Медицина». 2006. - 560 С.

114. Скоромец, A.A. Сосудистые заболевания спинного мозга / A.A. Скоро-мец, Т.П. Тиссен и соавт. // СПб: Изд-во «Сотис». 1998. - 526 С.

115. Скоромец, A.A. Нервные болезни: Учебное пособие / A.A. Скоромец А.П. Скоромец, Т.А. Скоромец // М.: МЕДпресс-информ, 2007. 552 С.

116. Скоромец, А.П. Инфекционные поражения нервной системы у новорожденных: Автореф. дисс. д.м.н. СПб, 2001. - 70 С.

117. Скулачев, В.П. Возможная роль активных форм кислорода в защите от вирусных инфекций. / Биохимия.- 1998. Т.63., Вып.12. - С. 1691-1694.

118. Сорокина, М.Н. Вирусные энцефалиты и менингиты у детей: Руководство для врачей / М.Н. Сорокина, Н.В. Скрипченко // М.: «Изд-во «Медицина», 2004. -416 С.

119. Справочник по формулированию клинического диагноза болезней нервной системы. Под ред. В.Н. Штока, О.С. Левина. / М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2006. 520 С.

120. Старшинов, Я.Ю. Клинико-лучевые и иммунологические особенности диссеминированных энцефаломиелитов у детей: Автореф. дисс. к.м.н. СПб. -2005. - 35 С.

121. Старченко, A.A. Клиническая нейрореаниматология: Руководство для врачей. Под общ. ред. акад. РАМН, проф. В.А. Хилько. / М.: МЕДпресс-информ, 2004. 944 С.

122. Столяров, И.Д. Рассеянный склероз: нейроиммунопатогенез, иммунодиагностика и иммунотерапия / И.Д. Столяров, A.M. Петров, Е.В. Ивашкова и со-авт. // Нейроиммунология. 2003. - Т.1. - № 1. - С. 32-38.

123. Столяров, И.Д. Современный взгляд на иммуномодуляцию при рассеянном склерозе / И.Д. Столяров, A.M. Петров, Е.В. Ивашкова // Патогенез. 2010. - Т.8. - № 1.-С. 10-13.

124. Строев, Ю.И. Эндокринология подростков. Под ред. проф. А.Ш. Зайчика. / Ю.И. Строев, Л.П. Чурилов // СПб: Изд-во «ЭЛБИ-СПб», 2004. 384 С.

125. Таточенко, В.К. Иммунопрофилактика-2009. Справочник / В.К. Таточен-ко, H.A. Озерцовский // М.: ИПК Континент-Пресс, 2009. 176 С.

126. Татарчук, Т.Ф. Половые стероидные гормоны и иммунная система. Эндокринная гинекология / Т.Ф. Татарчук, В.П. Чернышов, А.О. Исламова // Киев: Заповгг, 2003.-С. 181-199.

127. Тимаков, В.М. Медленные инфекции / Тимаков В. М., Зуев В. А. // М.: «Издательство Медицина», 1977. 280 С.

128. Тимченко, В.Н. Диагностика, дифференциальная диагностика и лечение детских инфекций (справочник). Изд. 2-е доп. / В.Н. Тимченко, В.В. Леванович, И.Б. Михайлов // СПб: Издательство «ЭЛБИ-СПб», 2007. 386 С.

129. Титов, В.Н. Диагностическое значение эндотелий зависимой вазодилата-ции. Функциональное единение эндотелия, оксида азота и становление функции в филогенезе / Клиническая лаб. диагностика. 2009.- № 2. - С. 3-16.

130. Тотолян, H.A. Диагностика и дифференциальная диагностика воспалительных демиелинизирующих заболеваний ЦНС: Автореф. дисс. д.м.н. СПб, 2004. - 52 С.

131. Трофимова, Т.Н. Лучевая диагностика очаговых поражений головного мозга: Автореф. дисс. д.м.н. СПб, 1998. - 43 С.

132. Труфанов, Г.Е. Рентгеновская компьютерная и магнитно-резонансная томография в диагностике ишемического инсульта / Г.Е. Труфанов, В.А., Фокин, Пьянов И.В. и соавт. // СПб: ЭЛБИ-СПб, 2005. 192 С.

133. Улицкий, Л.А. Диагностика нервных болезней. Руководство для врачей / Л.А. Улицкий, М.Л. Чухловина / СПб: «Издательство Питер», 2001. 478 С.

134. Феничел, Дж.М. Педиатрическая неврология: Основы клинической диагностики: пер. с англ. / М.: ОАО «Издательство Медицина», 2004. 640 С.

135. Фрейдлин, И.С. Иммунная система и её дефекты: Руководство для врачей.- СПб, 1998. 113 С.

136. Фрейдлин, И.С. Моноциты/макрофаги. Т. 2. / В кн. Тотолян A.A., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы // СПб: Наука, 2000. 231 С.

137. Хачатрян, В.А. Цереброваскулярная патология у детей / В.А. Хачатрян, К.А. Самочерных, Т.Н. Трофимова // СПб: Изд-во «Десятка», 2006. 278 С.

138. Ходос, Х.Г. Рассеянный склероз / Х.Г. Ходос, И.И. Кожова // Иркутск: Восточно-Сиб. книжное издательство, 1980. 176 С.

139. Холин, A.B. Магнитно-резонансная томография при заболеваниях центральной нервной системы / СПб: «Издательство Гиппократ», 1999. 192 С.

140. Хохлов, А.П. Миелинопатии и демиелинизирующие заболевания / А.П. Хохлов, Ю.В. Савченко // М.: Медицина, 1990. - 208 С.

141. Цинзерлинг, В.А. Инфекционные поражения нервной системы: вопросы этиологии, патогенеза и диагностики. Руководство для врачей / В.А., Цинзерлинг, М.Л. Чухловина // СПб:'«Издательство ЭЛБИ-СПб», 2005. 448 С.

142. Цукер, М.Б. Клиническая невропатология детского возраста / М.: Издательство «Медицина», 1978. 464 С.

143. Шаповал, А.Н. Клещевой энцефаломиелит / Л: Медицина, 1980. 256 С.

144. Штайнигер, У. Неотложные состояния у детей / Штайнигер У., Мюлен-даль К.Э.: Пер. с нем. Мн.: Медтраст, 1996. - 512 С.

145. Энциклопедия детского невролога. Под ред. проф. Г.Г. Шанько. // Минск: Издательство «Белорусская энц-я» им. Петруся Бровки, 1993. 552 С.

146. Эфферентная терапия. Под ред. Проф. А.Л. Костюченко. / СПб: ООО «Издательство Фолиант», 2003. 432 С.

147. Ясинский, А.А. Ветряная оспа в Российской Федерации / Вакцинация. -2008. №9. - С.5-9.

148. Яхно, Н.Н. Оптикомиелит Девика / Н.Н Яхно, Ю.В. Мозолевский, В.В. Голубева и соавт. // Неврол. журнал. 2008. - № 2. - С. 27-32.

149. Aaby, P. Rick factors in subacute sclerosing panencephalitis: Age- and Sex-dependent host reactions or intensive exposure / P. Aaby, J. Bukk, P. Lisse // Reviews of Infectious Disease. 1984. - V.6. - № 2. - P.239-250.

150. Abou Zeid, N.E. Atypical acute hemorrhagic leukoencephalitis (Hurst's disease) presenting with focal hemorrhagic brainstem lesion. / N.E. Abou Zeid, J.D. Burns, E.F. Wijdicks // Neurocrit. Care. 2010. - V. 12 . - № 1. - P. 95-97.

151. Adamovic, T. Acute combined central and peripheral nervous system demyeli-nation in children / T. Adamovic, E.M. Riou, G. Bernard, et al. // Pediatr. Neurol. -2008. V. 39. - №5. - P. 307-316.

152. Agin, H. Acute disseminated encephalomyelitis associated with enteroviral infection / H. Agin, H. Ара, A. Unalp, et al. // Neurosciences (Riyadh). 2010. -V.15, №l.-P.46-48.

153. Agosta, F. MR imaging assessment of brain and cervical cord damage in patients with neuroborreliosis / F. Agosta, M.A. Rocca, B. Benedetti, et al. // AJNR Am J Neuroradiol. 2006. - V. 27. - P.892-894.

154. Afenjar, A. Human herpes virus type 6, etiology of an acute encephalitis in childhood: case report / A. Afenjar, D. Rodriguez, F. Rozenberg, et al. // Arch Pe-diatr. 2007. V.14. - №5. - P.472-475.

155. Afifl, A.K. A novel presentation of Schilder's Disease / A.K. Afifi, A.K. Follet., J. Greenlee, et al. // J. Child. Neurol. 2001. - V.16. - P. 693-696.

156. Allen, S.H. Acute demyelinating encephalomyelitis (ADEM) in a patient with HIV infection / S.H. Allen, et al. // J Infect. 2002. - V.45. - P.62-64.

157. Alkadhi, H. MRI in tick-borne encephalitis // Neuroradiology. 2000. - V. 42, №10. -P.753-755.

158. Alonso-Valle, H. Acute disseminated encephalomyelitis following Leptospira infection / H. Alonso-Valle, R. Munoz, J. Hernandez, et al. // Eur. Neurol. 2001. -V.46. №2. - P. 104-105.

159. Alvarez-Lafuente, R. Human herpesvirus 6 and multiple sclerosis: a one-year follow-up study / R. Alvarez-Lafuente, V. De Las Heras, M. Bartolome, et al. // Brain Pathol. 2006. - V.16. - P.20-27.

160. Ascherio, A. 99th Dahlem Conference on Infection, Inflammation and Chronic Inflammatory Disorders: Epstein-Barr virus and multiple sclerosis: epidemiological evidence / A. Ascherio, K.L. Munger // Clin Exp Immunol. 2010. - V. 160. - №1. -P. 120-124.

161. Bacigaluppi, S. Schilder's disease: non-invasive diagnosis? : A case report and review / S. Bacigaluppi, G. Polonara, M.L. Zavanone, et al. // Neurol Sei. 2009. -V.30. - №5. - P. 421-430.

162. Bakshi, R. High-resolution fluorodeoxyglucose positron emission tomography shows both global and regional cerebral hypometabolism in multiple sclerosis / R. Bakshi, R.S. Miletich, P.R. Kinkel, et al. // J. Neuroimaging. 1998. - V.8. -№4. -P. 228-234.

163. Balasa, R. Pediatric multiple sclerosis / Romanian J. of Neurology 2007. — V.6, № 4. - P.171-175

164. Barkhof F. Comparison of MRI criteria at first presentation to predict conversion to clinically definite multiple sclerosis / F. Barkhof, M. Filippi, D.H. Miller, et al. // Brain. 1997. 120 (Pt 11). - P. 2059-2069.

165. Banwell, B. MRI features of pediatric multiple sclerosis / B. Banwell, M. Shroff, J. Ness, et al. // Neurology. 2007. - V.16, №2. - P.46-53.

166. Befort, P. Hemorrhagic leukoencephalitis linked to Epstein-Barr virus in an adult patient // P. Befort, N. Gaillard, C. Roubille, et al. // Clin Neurol Neurosurg. -2010. V. 112. - №9. - P. 829-831.

167. Belman, A. Challenges in the classification of pediatric multiple sclerosis and future directions / A. Belman, T. Chitnis, Ch. Renoux. // Neurology. 2007. - V.16. - №2. - P. 70-74.

168. Blanc, F. Lyme optic neuritis / F. Blanc, L. Ballonzoli, C. Marcel, et al. // J Neurol Sei. -2010.-V.295. -№1-2.-P. 117-119.

169. Blatz, R. Neurosyphilis and neuroborreliosis. Retrospective evaluation of 22 cases / R. Blatz, HJ. Kuhn, W. Hermann, et al. // Nervenarzt. 2005. -V.76. - P. 724-732.

170. Boos, J. Virus encephalitis in human / J. Boos, M.M. Esiri // ASM Press. -2003.-277 P.

171. Bray, P.F. Demyelinating disease after neurologically complicated primary Epstein-Barr virus infection / P.F. Bray, K.W. Culp, D.E. Farlin, et al. // Neurology.- 1992. V.42. - P. 278-282.

172. Brettschneider, J. The intrathecal, polyspecific antiviral immune response: specific for MS or a general marker of CNS autoimmunity? / J. Brettschneider, H. Tu-mani, U. Kiechle, et al. // J Neurol Sei. 2009. - V.280, №1-2. - P. 98-100.

173. Brettschneider, J. IgG antibodies against measles, rubella, and varicella zoster virus predict conversion to multiple sclerosis in clinically isolated syndrome. //PLoS One.- 2009. V.4. - №11. - P.76-82.

174. Bernasconi, N.L. Maintenance of serological memory by polyclonal activation of human memory B cells / N.L. Bernasconi, E. Traggiai, A. Lanzavecchia // Science. 2002. - V. 298. - P. 2199-2202.

175. Befort, P. Hemorrhagic leukoencephalitis linked to Epstein-Barr virus in an adult patient // P. Befort, N. Gaillard, C. Roubille, et al. // Clin Neurol Neurosurg. -2010 V.l 12, №9. - P. 829-831.

176. Biebl, A. Fatal Epstein-Barr virus encephalitis in a 12-year-old child: an underappreciated neurological complication? / A. Biebl, C. Webersinke, B. Traxler et al. //Nat ClinPractNeurol. 2009. -V.5. - №3. - P.171-174.

177. Birnbaum, T. Severe meningoencephalitis caused by human herpesvirus 6 type B in an immunocompetent woman treated with ganciclovir / T. Birnbaum, C.S Padovan, B. Sporer, et al. // Clin Infect Dis. 2005. - V.40. - P. 887-889.

178. Brorson, O. In vitro conversion of Borrelia burgdorferi to cystic forms in spinal fluid, and transformation to mobile spirochetes by incubation in BSK-H medium / O. Brorson, S.H. Brorson // Infection. 1998. -V.26. - № 3. - P. 144-150.

179. Callen, DJ. MRI in the diagnosis of pediatric multiple sclerosis / D.J. Callen, M.M. Shroff, et al. // Neurology. 2009. - V.72. - №11. - P. 961-967.

180. Carlo P. D. Unusual MRI findings in an immunocompetent patient with EBV encephalitis: a case report / P.D. Carlo, M. Trizzino, L. Titone // BMC Med Imaging. 2011. - V.l 1. - № 6. - P. 658-668.

181. Canellas, A.R. Idiopatic inflammatory-demyelinating disease of central nervous system / A.R. Canellas, A.R. Gols, J.R. Izquierdo // Neuroradiology. 2007. -V.49.-P. 393-409.

182. Carrigan, D.R. Subacute leukoencephalitis caused by CNS infection with human herpesvirus-6 manifesting as acute multiple sclerosis / D.R. Carrigan, D. Harrington, K.K. Knox//Neurology.- 1996.-V.47.-№ l.-P. 145-148.

183. Casiraghi, C. Epstein-Barr virus infection of human brain microvessel endothelial cells: A novel role in multiple sclerosis / C. Casiraghi, K. Dorovini-Zis, M.S. Horwitz // J Neuroimmunol. 2011. - V.230. - P.173-177.

184. Capello, E. Marburg type and Balo's concentric sclerosis rare and acute variants of multiple sclerosis / E. Capello, G. Mancardi // Neurol. Sci. - 2004. - V.25 (Suppl.4).-P. 361-363.

185. Cermelli, C. High frequency of human herpesvirus 6 DNA in multiple sclerosis plaques isolated by laser microdissection / C. Cermelli, R. Berti, S.S. Soldan et al. // J. Infect Dis. 2003. - V.187. - P.1377-1387.

186. Cirone, M. Human herpesvirus 6 and multiple sclerosis: a study of T cell cross-reactivity to viral and myelin basic protein antigens / M. Cirone, L. Cuomo, C. Zom-petta, et al. // J. Med. Virol. 2002. - V.68. - № 2. - P. 268-272.

187. Clifford, D.B. Natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalo-pathy in patients with multiple sclerosis: lessons from 28 cases / D.B.Clifford, A. De Luca, D.M. Simpson, et al. // Lancet Neurol. 2010. - V.9. - №4. - P. 438-46.

188. Crawford, J.R. Human herpesvirus 6 rhombencephalitis in immunocompetent children / J.R. Crawford, N. Kadom, M.R. Santi, et al. // J Child Neurol. 2007. -V.22.-P. 1260-1268.

189. Challoner, P.B. Plaque-associated expression of human herpesvirus 6 in multiple sclerosis / P.B. Challoner, K.T., J.D. Smith Parker, et al. // Proc Natl Acad Sci USA. 1995. - V. 92. - P. 7440-7444.

190. Chen, Y.C. Novel influenza A (HlNl)-associated encephalopathy / encephalitis with severe neurological sequelae and unique image features a case report /Y.C. Chen, C.P Lo, T.P. Chang // J Neurol. Sci. - 2010. - V.298. - №1-2. - P. 110-113.

191. Chitnis, T. Sensitivity versus specificity: Progress and Pitfalls in defining MRI criteria for Pediatric MS / T. Chitnis, I. Pirko // Neurology. 2009. - V.72, № 11. - P. 952-953.

192. Chou, G.C. MRI findings in osmotic myelinosis / G.C. Chou, Y.Y. Sitoh, C.C. Lim et al. // Clin Radiol. 2002. - V. 57. - P. 800-806.

193. Chaudhuri, A. Diagnosis and treatment of viral encephalitis / A. Chaudhuri, P.G. Kennedy // Postgrad Med J 2002. - V.78. - P.575-583.

194. Corcione, A. Recapitulation of B cell differentiation in the central nervous system of patients with multiple sclerosis / A. Corcione, S. Casazza, E. Ferretti, et al. // Proc Natl Acad Sci USA.- 2004. V. 101. - P. 11064-11069.

195. Coyle P.K. Viral meningitis and encephalitis. In Conn's Current Therapy. Edited by Rakel R.E., Bope E.T. Philadelphia: W. B. Saunders, 2001 P. 951-956.

196. Dale, R.C. Acute disseminated encephalomyelitis, multiphasic disseminated encephalomyelitis and multiple sclerosis in children / R.C. Dale, C.de Sousa, W.K. Chong, et al. // Brain. 2000. - V.123. - P.2407 - 2422.

197. Dale, R.C. Acute disseminated encephalomyelitis / Semin. Pediatr. Infect. Dis. -2003.-V.14.-P. 90-95.

198. Dale, R.C. Poststreptococcal acute disseminated encephalomyelitis with basal ganglia involvement and auto-reactive antibasal ganglia antibodies / R.C. Dale, A. Church., F. Cardoso, et al. // Ann. Neurol. 2001. V.50. - №5. - P.588 - 595.

199. Davies, N.W. Infection-associated encephalopathies: their investigation, diagnosis, and treatment / N.W. Davies, M.K. Sharief, R.S. Howard // J. Neurol. -2006. V.253. - №7. - P. 833^5.

200. Den Hertog, M.H. Rhombencephalitis due to Listeria monocytogenes / M.H. den Hertog, C.W. Ang, D.W. Dippel, et al. // Ned Tijdschr Geneeskd. 2007. -V.151. - №34. -P.1885-1890.

201. Drevets, D.A. Invasion of the central nervous system by intracellular bacteria / D.A. Drevets, PJ. Leenen, R.A. Greenfield // Clin Microbiol Rev. 2004. - V. 17. -№2.-P. 323-347.

202. Drozdowski, W. Multifocal central nervous system lesions- multiple sclerosis or neuroborreliosis? / Przegl Epidemiol. 2006. - V.60, Supp.l. - P. 39-45.

203. Douvoyiannis, M. Neurologic manifestations associated with parvovirus B19 infection / M. Douvoyiannis, N. Litman, D.L. Goldman // Clin Infect Dis. 2009. -V.48. - №12. — P. 1713-1723.

204. El Ouni, F. Acute disseminated encephalomyelitis following herpes simplex encephalitis / F. El Ouni, S. Hassayoun, M. Gaha, et al. // Acta Neurol Belg. 2010. -V.l 10.-№4.-P. 340-344.

205. Eishikh, S. Acute hemorrhagic leukoencephalitis (Hurst disease) : A case report and review of recent literature / S. Eishikh, M. Schumacher, I. Mader, et al. // Europ. J. of Radiology Extra 2006. - V.59, № 2. - P. 43-47.

206. El-Etr, M. Steroid hormones in multiple sclerosis / M. El-Etr, S. Vukusic, L. Gignoux, et al. // J Neurol Sci. -2005. Vol.233. - №1-2. - P.49-54.

207. Fabian, V.A. A 22-year-old Australian woman with atypical subacute sclerosing panencephalitis diagnosed at postmortem / V.A. Fabian, H.Y. Lee, J.L. Keith-Rokosh, et al. // J Clin Neurosci. 2010. - V.17. - № 9. - P.l 192-1194.

208. Fadil, H. The Neurobiology of Multiple Sclerosis. Differential Diagnosis of Multiple Sclerosis / Fadil H., Kelley R. E., Gonzalez-Toledo E. // International Review of Neurobiology. 2007. - V.79. - P.393-422.

209. Feasby T. Guidelines on the use of intravenous immune globulin for neurologic conditions / Feasby T., Banwell B., Benstead T., et al. // Transfus Med Rev. 2007. - V. 21 (Suppl. 1).-P. 57-107.

210. Fernandez-Jaen, A. Schilder's diffuse myelinoclastic sclerosis / A. Fernandez-Jaen, A. Martinez-Bermejo, M. Gutierrez-Molina, et al. // Rev. Neurol. 2001. -V.33.-№l.-P. 16-21.

211. Fiorella, D.J. (18)F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography and MR imaging findings in Rasmussen encephalitis / D.J. Fiorella, J.M. Provenzale, R.E. Coleman, et al. // AJNR Am J Neuroradiol.- 2001.-V.22.- №7.- P.1291-1299.

212. Fiztgerald, J.M. Recurrent myelinoclastic diffuse sclerosis: a case report of a child with Schilder's variant of multiple sclerosis / J.M. Fiztgerald, L.T. Coleman // Pediatr. Radiol. 2000. - V.30. - P. 861-865.

213. Franciotta, D. B cells and multiple sclerosis. / D. Franciotta, M. Salvetti, F. Lolli et al. // Lancet Neurol. 2008. - V.7. - P. 852-858.

214. Francisci, D. Acute fatal necrotizing hemorrhagic encephalitis caused by Eps-tein-Barr virus in a young adult immunocompetent man / D. Francisci, A. Sensini, D. Fratini, et al. // J Neurovirol. 2004. - V.10. - №6. - P.414-417.

215. Fotheringham, J. Human herpesvirus 6 and multiple sclerosis: potential mechanisms for virus-induced disease / J. Fotheringham, S. Jacobson // Herpes. 2005. -V.12.-P.4-9.

216. Fotheringham, J. Human herpesvirus 6 (HHV-6) induces dysregulation of glutamate uptake and transporter expression in astrocytes / J. Fotheringham, E.L. Williams, et al. // J. Neuroimmune Pharmacol. 2008. -V.3. - P. 105-116.

217. Fugate, J.E. Acute hemorrhagic leukoencephalitis and hypoxic brain injury associated with H1N1 influenza // J.E. Fugate, E.M. Lam, A.A. Rabinstein // Arch Neurol. 2010. - V.67. - №6. - P.756-758.

218. Fujimoto, H. Epstein-Barr virus infections of the central nervous system / H. Fujimoto, K. Asaoka, T. Imaizumi, et al. // Intern Med. 2003. - V.42. - №1. - p. 33 -40.

219. Gagnon, A. Fulminating adult-onset subacute sclerosing panencephalitis in a 49-year-old man / A. Gagnon, R.W. Bouchard // Arch Neurol. 2003. - V.60. - № 8. -P.1160-1161.

220. Garell, P.C. Presentation, managment and follow-up of Schilder's disease / P.C. Garell, A.H. Menezes., G. Baumbach // Pediatr. Neurosurg. 1998. - V.29. - P. 86-91.

221. Garrido, C. Schilder's disease: two new cases and review of the literature / C. Garrido, A. Levy-Gomes, J. Teixeira, et al. // Rev. Neurol. 2004. - V.39. - №8. - P. 734-738.

222. Garg, K.L. Acute disseminated encephalomyelitis / Postgraduate Medical J. -2003.-V.79.-P. 11-17.

223. Gilden, D.H. Infectious causes of multiple sclerosis / The Lancet Neurology. -2005. V.4. - № 3. - P. 195-202.

224. Gold, R. Animal models for autoimmune demyelinating disorder of the nervous system / R. Gold, H.P. Hartung, K.V. Toyka // Mol Med Today. 2000. - V. 62. -P. 88-91.

225. Goeb,J.L. Psychiatric side effects of interferon-b in multiple sclerosis / J.L. Goeb, C.Even, G. Nicolas,et al. // Eur Psychiat. 2006. - V.21.- №3. - P. 186-193.

226. Goraya, J. Subacute sclerosing panencephalitis (SSPE) presenting as acute disseminated encephalomyelitis in a child / J. Goraya, H. Marks, D. Khurana, et al. // J Child Neurol. 2009. - V.24. - №7. - P.899-903.

227. Granieri, E. Multiple sclerosis: infectious hypothesis / E. Granieri, I. Casetta, M.R. Tola, et.al. //Neurol Sei. -2001. -V.22. -P.179-185.

228. Gutierrez, K.M. Encephalitis Identifying the specific cause is key to effective management / K.M. Gutierrez, C.G. Prober // Postgraduate. V.103. - 1998. - P. 8896.

229. Halperin, J.J. Lyme neuroborreliosis // Tick borne Infectious Diseases Diagnosis and Management edited by A. Cunha. Marsel, 2000. - P. 55-72.

230. Heick, A. Chlamydia pneumoniae-associated ADEM / A. Heick, E. Skriver // Eur. J. Neurol. 2000. - V.7. - № 4. - P. 435 - 438.

231. Hicar, M.D. Powassan virus infection presenting as acute disseminated encephalomyelitis in Tennessee / M.D. Hicar, K. Edwards, K. Bloch, et al. // Pediatr Infect Dis J. 2011. - V.30. - №1. - P.86-88.

232. Hjalmarsson, A. Herpes simplex encephalitis in Sweden: incidence, morbidity, and mortality / A. Hjalmarsson, P. Blomqvist, B. Skoldenberg // Clin. Infect. Dis. -2007. V.45. - № 7. - P. 881-882.

233. Hinson, S.R. Aquaporin-4-binding autoantibodies in patients with neuromyelitis optica impair glutamate transport by down-regulating EAAT2 / S.R. Hinson, S.F. Roemer, C.F. Lucchinetti, et al. // J. Exp. Med. 2008. - V.205. - №11. - P. 24732481.

234. Hladovic, J. Circulating endothelial cells in acute myocardial infarction and angina pectoris / J. Hladovic, I. Prerovsky, V. Stanec, et al. // Klin. Wochenshr. -1978. V.56. - P.1033-1036.

235. Horta-Barbosa, L. Subacute sclerosing panencephalitis: isolation of suppressed measles virus from lymph node biopsies / Horta-Barbosa L., et al. // Science. -1971.-V.173.-P. 840-841.

236. Hung, K.L. Epstein-Barr virus encephalitis in children / K.L. Hung, H.T. Liao, M.L. Tsai // Acta Pediatr Taiwan. 2000. - V.41. - №3. - P. 140-146.

237. Hurst, E.W. Acute haemorrhagic leucoencephalitis: a previously undefined entity / Med J. 1941. - V.2. - P. 1-6.

238. Idrisova, Zh. R. Acute disseminated encephalomyelitis in children: clinical features and HLA-DR linkade / Eur. J. Neurol. // Zh.R Idrisova, M.N. Boldyreva E.P. Dekonenko, et al.. 2003. - V.10. - P. 537-545.

239. Ikejima, H. Chlamydia pneumoniae infection of microglial cells in vitro: a model of microbial infection for neurological disease / H. Ikejima, H. Friedman, Y. Yamamoto, et al. // J Med. Microbiol. 2006. - V. 55. - P. 947-52.

240. Isaacson, E. Evidence of human herpesvirus 6 infection in 4 immunocompetent patients with encephalitis / E. Isaacson, C.A. Glaser, B. Forghani, et al. // Clin. Infect. Dis. 2005. - V.40. - P.890-893.

241. Jacob, A. Treatment of neuromyelitis optica with rituximab: retrospective analysis of 25 patients / Jacob A., Weinshenker B.G., Violich I., et al. // Arch. Neurol. 2008. - V. 65, №. 11. - P. 1443-1448.

242. Jarius S. The intrathecal, polyspecific antiviral immune response: Specific for MS or a general marker of CNS autoimmunity? / S. Jarius, P. Eichhorn, C. Jacobi, et al. //J Neurol Sei. 2009. - V.280 (1-2). - P. 98-100.

243. Jorens, P. Encephalomyelitis-associated antimyelin autoreactivity induced by streptococcal exotoxins / P. Jorens, A. VanderBorght, B. Ceulemans, et al. // Neurology. 2000. -V.54. - №7. - P. 1433-1441.

244. Javed, A. Minor salivary gland inflammation in Devic's disease and longitudinally extensive myelitis / A. Javed, R. Balabanov, B.G. Arnason, et al. // Mult. Scler. 2008. - V.14. - № 6. - P. 809-814.

245. Jilek, S. Strong EBV-specific CD8+ T-cell response in patients with early multiple sclerosis / S. Jilek, et al. // Brain. 2008. - V.131. - №7. - P. 1712-1721.

246. Kaynar, L. Therapeutic plasma exchange in patients with neurologic disease: retrospective multicenter study / L. Kaynar, F. Altuntas, et al. // Transfus Apher Sei. 2008. - V. 38. - № 2. - P. 109-115.

247. Kamate, M. Central nervous system inflammatory demyelinating disorders of childhood / M. Kamate, V. Chetal, V. Tonape, et al. //Ann Indian Acad Neurol. 2010. -V.13. №4. - P. 289-292.

248. Kanter, D.S. Plasmapheresis in fulminant acute disseminated encephalomyelitis / D.S. Kanter, D. Horensky, R.A. Sperling, et al. // Neurology. 1995. - V.45. -P. 824-827.

249. Keegan, M. Plasma exchange for severe attacks of CNS demyelination: predictors of response / M. Keegan, A.A. Pineda, R.L. Clelland, et al. // Neurology. -2002.-V. 58.-P. 143-146.

250. Khuran, D.S. Acute Disseminated Encephalomyelitis in Children: Discordant Neurologic and Neuroimaging Abnormalities and Response to Plasmapheresis /D.S. Khuran, J.J. Melvin, S.V. Kothare, et al. // Pediatrics. 2005. - V. 116. - №2. - P. 431-436.

251. Kennedy, P.G. Viral encephalitis // J. Neurol. 2005. - V.252. - №3. - P. 268272.

252. Kieseier, B.C. Treatment and treatment trials in multiple sclerosis / B.C. Kieseier, H. Wiendl, et al. // Curr Opin Neurol.- 2007.- V.20. №3. - P. 286-293.

253. Kim, B.S. Pathogenesis of virus-induced immune-mediated demyelination / B.S. Kim, M.A. Lyman, B.S. Kang, et al. // Immunol Res. 2001. - V.24. - №2. -P. 121-130.

254. Kimura, J. What determine latency and amplitude in EP // Ann. Neurology. -1986.-V.19.-P. 479-486.

255. Kincaid, O. Viral myelitis: an update / O. Kincaid, H.L. Lipton // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2006. - V.6. - № 6. - P. 469-474.

256. Kiroglu, Y. Diffusion-weighted MR imaging of viral encephalitis / Y. Kiroglu, C. Calli, N. Yunten, et al. //Neuroradiology. 2006. - V.48. - №12. - P. 875-880.

257. Klingel, R. Plasma exchange and immunoadsorbtion for autoimmune neurologic diseases current guidelines and future perspectives / R. Klingel, A. Heibges, et al. // Ateroscler Suppl. - 2009. - V.10. - №5. - P.129-132.

258. Korteweg, T. MRI criteria for dissemination in space in patients with clinically isolated syndromes: a multicentre follow-up study / T. Korteweg, M. Tintore, B. Uit-dehaag, et al. // Lancet Neurol. 2006. - V.5. - P. 221-227.

259. Kofler, M. Evoked potentials in a case of progressive multifocal leukoencepha-lopathy / M. Kofler, et al. // J. Neurol. 2003. - V.250. - № 2. - P. 236-238.

260. Kong, H. Human herpesvirus type 6 indirectly enhances oligodendrocyte cell death / H. Kong, Q. Baerbig, L. Duncan, et al. // J. Neurovirol. 2003. - V.9. - P. 539-550.

261. Krupp, L. Pediatric multiple sclerosis / L. Krupp, D. Hertz // Neurology 2007. V.16. -№2.-P. 1-2.

262. Kurtzke, J.F. Epidemiology and etiology of multiple sclerosis. Phys Med Re-habil Clin N Am. 2005. - V.16. - P. 327-49.

263. Kurul, S. Schildert disease: case stady with serial neuroimaging / S. Kurul, H. Cakmakci, E. Dirik, et al. //J. Child. Neurology. 2003. - V.18. -P. 58-61.

264. Kuhle, J. Lack of association between antimyelin antibodies and progression to multiple sclerosis / J. Kuhle, C. Pohl, M. Mehling, et al. // N Engl J Med. 2007. -V. 356. - P.371-378.

265. Kuker, W. Diffusion weighted MRI in herpes simplex encephalitis: a report of three cases / W. Kuker, T. Nagele, F. Schmidt, et al. // Neuroradiology. 2004. -V.46. - №2. - P. 122-125.

266. Kumar, S. Positron emission tomography in neurology disease / S. Kumar, G. Rajshekher, S. Prabhakar // Neurology Indian. 2005. - V.53.-№2. - P. 143-155.

267. Lai, P.H. Role of diffusion-weighted imaging and proton MR spectroscopy in distinguishing between pyogenic brain abscess and necrotic brain tumor I P.H Lai, S.S. Hsu, Y.K. Lo, et al. // Acta Neurol Taiwan. 2004. - V.13. - №3. - P. 107-113.

268. Lassmann, H. Classification of demyelinating diseases at the interface between etiology and pathogenesis / Curr. Opin. Neurol. 2001. - V.l4. - №3. - P. 253-258.

269. Leake, J.D. Acute disseminated encephalomyelitis in childhood: epidemiologic, clinical and laboratory features / J.D. Leake, S. Albani, A.S. Kao, et al. // The Pediatric Inf. Disease J. 2004. - V.23. - №8. - P. 756 -764.

270. Legido, A. Autoimmune and postinfectious disease. In: J.H. Menkes, H.B. Starnat, B.L. Maria, editors. / A. Legido, S .N. Tenenbaum, C.D. Katsetos, et al. // Child Neurology. Seventh. Lippincot: Williams & Wilkins: Wolter Kluwer. 2006. -P. 557-560.

271. Lehmann, H.C. Varicella-Zoster Virus: Another Trigger of Guillain-Barre Syndrome? / H.C. Lehmann, H-P. Härtung // Clinical Infectious Diseases. 2010. -V.51. - №5. - P.531-533.

272. Lehnardt, S. Innate immunity and neuroinflammation in CNS: the role of microglia in toll-like receptor-mediated neuronal injury / Glia. 2010. - V.58, №3. -P.253-263.

273. Lennon, V.A. IgG marker of optic-spinal multiple sclerosis binds to the aqua-porin-4 water channel / V.A. Lennon, T.J. Kryzer, S.J. Pittock, et al. // J. Exp. Med. 2005. -V.202. - №4. - P. 473^77.

274. Lewis, P. Encephalitis / P. Lewis, C.A. Glaser // Pediatr. Rev. 2005. - V. 26. -№10.-P. 353-363.

275. Libbey, J.E. Potential triggers of MS / J.E. Libbey, R.S. Fujinami // Results Probl Cell Differ. 2010. -V.51. - P. 21-42.

276. Lin, C.H. Plasmapheresis in acute disseminate encephalomyelitis / C.H. Lin, J.S. Jeng, P.K Yip. // J. Clin. Apheresis. 2004. - V. 19. - P. 154-159.

277. Lunemann, J.D. EBNA1-specific T cells from patients with multiple sclerosis cross react with myelin antigens and co-produce IFN-gamma and IL-2 / J.D. Lunemann, et al. // J Exp Med. 2008. - V.205. - №8. - P. 1763-73.

278. Logigian, E. Chronic neurologic manifestations of Lyme disease / E. Logigian, R. Kaplan, A. Steere //N. EngL J. Med. 1990. V.323. - P. 1438-1444.

279. Llufriu, S. Plasma exchange for acute attacks of CNS demyelination: Predictors of improvement at 6 months / S. Llufriu, J. Castillo, Y. Blanco, et al. // Neurology. 2009. - V.73. - №12. -P.949-53.

280. Lusso, P. HHV-6 and the immune system: mechanisms of immunomodulation and viral escape // J. Clin Virol. 2006. - V. 37 (Suppl.l). - P. 4-10.

281. Mackowian, P.A. Demyelinating encephalitis // CI. Inf. Disease. 2003. - V.36. -P. 1332-1334.

282. MacAllister, W. The psychosocial consequences of pediatric multiple sclerosis / W. MacAllister, J. Boyd, N. Holland, et al. // Neurology. 2007. - V.16. - №2. -P. 66-69.

283. Maghzi, A.H. Viral pathophysiology of multiple sclerosis: A role for Epstein-Barr virus infection? / A.H. Maghzi, M. Marta, I. Bosca, et al. // Pathophysiology. 2011. - V.18. - №1. - P.13-20.

284. Mahad, D. Mitochondrial defects in acute multiple sclerosis lesions / D. Ma-had, I. Ziabreva, H. Lassmann, et al. // Brain. 2008. - V.131 (Pt 7). - P. 1722-1735.

285. Majid, A. Epstein-Barr virus myeloradiculitis and encephalomyeloradiculitis / A. Majid, S.L. Galetta, C.J. Sweeney, et al. //Brain.- 2002.- V.125. -P.159-165.

286. Mandler R.N. Neuromyelitis optica Devic' syndrome, update / Autoimmun. Rev. - 2006. - V.5. - №8 - P. 537-543.

287. Matsuoka, T. Aquaporin-4 astrocytopathy in Balo s disease / T. Matsuoka, S.O., T. Iwaki // Acta Neuropathol. 2010. - V.120 (5). - P.651-660.

288. Masoodi, I. Acute disseminated encephalomyelitis as the first presentation of CNS tuberculosis: report of a case with brief review / I. Masoodi, O. Farooq, I. Ahmad, et al. // Ger Med Sci. 2010. - V.8. - P. 1-5.

289. McDonald, W. Recommended Diagnostic Criteria for Multiple Sclerosis: Gguidelines from the International Panel on the Diagnosis of Multiple Sclerosis / W. McDonald, A. Compston, G. Edan, et al. // Annals of Neurology. 2001. - V. 50. -P.121-127.

290. McKinney, A.M. Acute toxic leukoencephalopathy: potential for reversibility clinically and on MRI with diffusion-weighted and FLAIR imaging / A.M. McKinney, S. A. Kieffer, R.T. Paylor, et al.//AJR Am J Roentgenol. 2009. - V. 193.-№1. - P. 192-206.

291. Meinl, E. B lineage cells in the inflammatory central nervous system environment: migration, maintenance, local antibody production, and therapeutic modulation / E. Meinl, M. Krumbholz, R. Hohlfeld // Ann Neurol. 2006. - V.59. - P. 880-892.

292. Merle, H. Retinal peripapillary nerve fiber layer thickness in neuromyelitis optica / H. Merle, S. Olindo, A. Donnio, et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 2008. V. 49. - № 10. - P. 4412-4417.1. 'm1

293. Mikaeloff, Y. KIDMUS Study Group on Radiology. MRI prognostic factors for relapse after acute CNS inflammatory demyelination in childhood / Y. Mikaeloff, C. Adamsbaum, B. Husson, et al. // Brain. 2004. - V.127 (Pt 9). - P. 1942-1947.

294. Miller, D. Clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis, part I: natural history, pathogenesis, diagnosis, and prognosis / D. Miller, F. Barkhof, X. Montalban, et al. // Lancet Neurol. 2005. - V.4. - P. 281-288.

295. Minjolle, S. Detection of herpes virus genomes by polymerase chain reaction in cerebrospinal fluid and clinical findings / S. Minjolle, C. Arvieux, A.L. Gautier, et al. // J Clin Virol. 2002. - V.25. - №1. - P. 59-70.

296. Misu, T. Neuromyelitis optica and anti-aquaporin 4 antibody — an overview / T. Misu, K. Fujihara, Y. Itoyama // Brain Nerve. 2008. - V.60. - №5. - P. 527-537.

297. Moritani, T. Diffusion-Weighted MR Imaging of the Brain / T. Moritani, S. Ekholm, P.-L. Westesson // Springer, 2005. -229 P.

298. Muir, P. Enterovirus infection of nervous system // Intervirology. 1997. -V.40. - №2-3. - P.153-166.

299. Nagata, R. A case of gliomatosis cerebri mimicking limbic encephalitis: malignant transformation to glioblastoma / R. Nagata, K. Ikeda, Y. Nakamura, et al. // Intern Med. 2010. - V.49. - №13. - P.1307-1310.

300. Ness, J. Clinical features of children and adolescents with multiple sclerosis / J. Ness, D. Chabas, et al. // Neurology. 2007. - V.16. - №2. - P.37-45.

301. Nicot, A. Gender and sex hormones in multiple sclerosis pathology and therapy / Front Biosci. 2009. - V.14. - P. 4477- 4515.

302. Njeukui Tchoua, J. Acute disseminated encephalomyelitis associated with mycoplasma pneumoniae infection /J. Njeukui Tchoua, S. Noel, E. Sellitti, et al. // Rev Med Brux. 2008. - V.29. - №2. - P. 103-106.

303. Nomura, K. Therapeutic apheresis in multiple sclerosis / Nippon Rinsho. -2003. V.61. - №8. - P. 1388-1395.

304. Revel-Vilk, S. Recurrent acute disseminated encephalomyelitis associated with acute cytomegalovirus and Epstein-Barr virus infection / S. Revel-Vilk, H. Hur-vitz, A. Klar, et al. // J. Child. Neurol. 2000. Vol. 15. - № 6. - P. 421-424.

305. Riedel, K. Acute disseminated encephalomyelitis due to Mycoplasma pneumoniae infection in an adolescent / K. Riedel, V. Kempf, A. Bechtold, et al. // J. Infection. 2001. - V.29. - №4. - P. 240-242.

306. Roose, K.L. Central Nervous System Infections. Encephalitis // Neurologic Clinics. -1999. V.17. - №4. - P.813-833.

307. Rüssel, D. Nosological unity of acute hemorrhagic leucoencephalitis and acute disseminated encephalomyelitis // Brain. 1955. - V.78. - P.369-376.

308. Opsahl, M.L. Early and late HHV-6 gene transcripts in multiple sclerosis lesions and normal appearing white matter / M.L. Opsahl, P.G. Kennedy // Brain. -2005. -V. 128. №3. - P.516-527.

309. Ozham, M. Acute disseminated encephalomyelitis following pulmonary tuberculosis / M. Ozham, O. Tiryaki Aydogen, et al. // Turkish Respir J. 2005. - V.6. -№3. -P.161.

310. Patnaik, M. Prevalence of antibodies to the early antigen P41/38 of human her-pesvirus-6 (HHV-6) in optic neuritis (ON) and multiple sclerosis (MS) / Am. Soc. Microbiol. 1997. - V.97. - P. 143-145.

311. Phowthongkum, P. Basal ganglia and brainstem encephalitis, optic neuritis, and radiculomyelitis in Epstein-Barr virus infection / P. Phowthongkum, K. Phan-tumchinda, K. Jutivorakool // J Infect. 2007. - V.54. - №3. - P. 141-144.

312. Pohl, D. Balo's concentric sclerosis associated with primary human herpesvirus 6 infection / D. Pohl, K. Rostasy, B. Krone, et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2005. - V.76. - №12. - P. 1723-1725.

313. Pohl, D. Treatment of pediatric multiple sclerosis and variants / D. Pohl, E. Waubant, B. Banwell, et al. // Neurology. 2007. - V.16. - №2. - P. 54-65.

314. Pohl, D. Epidemiology, immunopathogenesis and management of pediatric central nervous system inflammatory demyelinating conditions. / Curr. Opin. Neurol. 2008. - V.21. - №3. - P. 366-372.

315. Polman, C.H. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the "McDonald Criteria"/ C.H. Polman, S.C. Reingold, G. Edan, et al. // Ann Neurol. -2005.-V.58.-P. 840-846.

316. Poser, C.M. The nature of multiple sclerosis I C.M. Poser, V.V. Brinar // Clin. Neurol. Neurosurg. 2004. - V.106. - №3. - P. 159-171.

317. Poppe, M. Fulminant course in a case of diffuse myelinoclastic encephalitis: a case report / M. Poppe, W. Bruck, G. Hahn, et al. // Neuropediatrics. 2001. -V.32. -P. 41-44.

318. Poser, C.M. Schilder's myelinoclastic diffuse sclerosis / C.M. Poser, F. Gou-tieres, M.A. Carpentier, et al. // Pediatrics. 1986. - V.77. - №1. - P. 107-12.

319. Quaranta, L. Monophasic demyelinating disease of the central nervous system associated with Hepatitis A infection // L. Quaranta, A.P. Batocchi, M. Sabatelli, et al. / J Neurol. 2006. - V.253. - №7. - P. 944-945.

320. Ressler, J.A. Central nervous system infections in the pediatric population / J.A. Ressler, M. Nelson //Neuroimaging Clin N Am. 2000. - V.10. - №2. - P. 427 -443.

321. Roos, K.L. Encephalitis / Neurology. 1999. - V.174. - P. 813-833.

322. Rotbart, H.A. Enteroviral infections of the central nervous system // Clin Infect Dis. 1995.- V.20.- №4.-P. 971-981.

323. Ruggieri, M. Italian Society of Paediatric Neurology Study Group on Childhood Multiple Sclerosis. Multiple sclerosis in children under 10 years of age / M. Ruggieri, P. Iannetti, A. Polizzi, et al. // Neurol. Sei. 2004. - V.25 (Suppl 4). - P. 326-335.

324. Ruggieri, M. Multiple sclerosis in children under 6 years of age/ M. Ruggieri, A. Polizzi, L. Pavone, et al. //Neurology. 1999. - V.53. - №3. - P. 478-784.

325. Rupprecht, T.A. The pathogenesis of Lyme neuroborreliosis: from infection to inflammation / T.A. Rupprecht, U. Koedel, V. Fingerle, et al.// Mol. Med. 2008. -V.14. - № 3-4. - P. 205-212.

326. Salvetti, M. Epstein-Barr virus and multiple sclerosis / M. Salvetti, G. Giovannoni, F. Aloisi // Curr. Opin. Neurol. 2009. - V.22. - №3. - P. 201-206.

327. Sahlas, D.J. Treatment of acute disseminated encephalomyelitis with intravenous immunoglobulin / D.J. Sahlas, S.P. Miller, M. Guerin, et al. // Neurology. -2000.-V.54.-P. 1370-1372.

328. Sawada, J. An adult case of relapsing human herpesvirus-6 encephalitis / J. Sawada, S. Nakatani-Enomoto, H. Aizawa, et al. // Intern Med. 2007. - V.46. - P. 1617-1620.

329. Seiter, R.C. Antibody responses to EBV and native MOG in pediatric inflammatory demyelinating CNS diseases / R.C Seiter, F. Brilot, V. Grummel, et al. // Neurology. 2010. - V.74. - №21. -P. 1711-1715.

330. Seeley, W.W. Post-transplant acute limbic encephalitis: clinical features and relationship to HHV6 / W.W. Seeley, F.M. Marty, T.M. Holmes, et al. // Neurology. 2007. - V.69. - P. 156-165.

331. Schaefer, P.W. Diffusion-weighted MR imaging of the brain /P.W. Schaefer, P.E. Grant, R.G. Gonzalez // Radiology 2000. - V.217. - №2. - P.331-345.

332. Schilder, P. Zur Kenntnis der sogenannten sklerose // Z. Gesamte Neurol. Psi-chiatr. 1912. - Bd.10. - P. 1-60.

333. Shaw, C.M. Multiple sclerosis beginning in infancy / C.M. Shaw, E.C. Alvold // J. Child. Neurology. 1987. - V.2. - P. 252-256.

334. Sharma, P. Brainstem involvement in subacute sclerosing panencephalitis / P. Sharma, D. Singh, et al.//Neurol India.-2011.-V.59. №2.-P. 273-275.

335. Shoji, H. Herpesvirus infections of the central nervous system // H. Shoji, K. Wakasugi, Y. Miura, et al. // Jpn J Infect Dis.- 2002. V.55. - №1. - P.6-13.

336. Sibony, P. Reactive Lyme serology in optic neuritis / P. Sibony, J. Halperin, P.K. Coyle // J Neuroophthalmol. 2005. - V.25. - №2. - P.71-82.

337. Singh, S. Acute disseminated encephalomyelitis and multiple sclerosis: magnetic resonance imaging differentiation / S. Singh, S. Prabhakar, I.P. Korah, et al. // Australas Radiol. 2000. - V.44. - P. 404-411.

338. Soldan, S.S. Role of viruses in etiology and pathogenesis of multiple sclerosis / S.S. Soldan, S. Jacobson // Adv Virus Res. 2001. - V.56. - P. 517-555.

339. Sorensen, P.S. Is multiple sclerosis one or several diseases // Differential diagnosis of multiple sclerosis and other demyelinating diseases. Teaching Course № 13 in 11 Congress of the European Federation of Neurological Societies. Brussels, 2007.

340. Spalice, A. Clinical and Pharmacological Aspects of Inflammatory Demyeli-nating Diseases in Childhood: An Update / A. Spalice, P. Parisi, L. Papetti, et al. // Curr Neuropharmacol. 2010. V.8. - №2. -P.135-148.

341. Sriram, S. Chlamydia pneumoniae infection of the central nervous system in multiple sclerosis / S. Sriram, C.W. Stratton, S. Yao, et al. // Ann. Neurol. 1999. -Y.46.-P. 6-14.

342. Stadelmann, C. Tissue preconditioning may explain concentric lesions in Ba-lo's type of multiple sclerosis / C. Stadelmann, S. Ludwin, T. Tabira, et al. // Brain. 2005. - V.128 (Pt 5). - P. 979-987.

343. Steiner, I. Viral encephalitis: a review of diagnostic methods and guidelines for management / I. Steiner, H. Budka, A. Chaudhuri, et al. // Eur J Neurol. 2005. -V.12. - № 5. - P. 331-343.

344. Steiner, I. Infection and the etiology and pathogenesis of multiple sclerosis / I. Steiner, P. Nisipianu, I. Wirguin // Curr Neurol Neurosci Rep. 2001. - V.l. - P. 271276.

345. Solomon, T. Viral encephalitis: a clinician's guide / T.Solomon, IJ. Hart, N.J. Beeching // Practical Neurology. 2007. - V.7. - P. 288-305.

346. Swanton, J.K. MRI criteria for multiple sclerosis in patients presenting with clinically isolated syndromes: a multicentre retrospective study / J.K. Swanton, A. Rovira, M. Tintore, et al. // Lancet Neurol. 2007. - V.6. - P. 677-686.

347. Tanaka, K. Anti-aquaporin 4 antibody detection system // Nippon. Rinsho. -2008. - V.66. - № 6. - P. 1093-1097.

348. Taketani, T. Acute disseminated encephalomyelitis in a 3-month-old infant / T. Taketani, M. Kimura, et al. //NoToHattatsu. 2001. - V.33. - №2. - P.172-177.

349. Tavakoli, N.P. Detection and typing of human herpesvirus 6 by molecular methods in specimens from patients diagnosed with encephalitis or meningitis / N.P. Tavakoli, S. Nattanmai, R. Hull, et al. // J Clin Microbiol. 2007. - V.45. - P. 3972-3978.11 >

350. Tenembaum, S. Acute disseminated encephalomyelitis: a long-term follow-up study of 84 pediatric patients / S. Tenembaum, N. Chamoles, N. Fejerman // Neurology. 2002. - V.59. - №8. - P. 1224-1231.

351. Tenembaum, S. Acute disseminated encephalomyelitis // S. Tenembaum, T. Chitnis, J. Ness, et al. //Neurology. 2007. - V.16. - №2. - P.23-36.

352. Thrower, B.W. Clinically isolated syndromes: predicting and delaying multiple sclerosis / Neurology. 2007. - V. 68. - P. 12-15.

353. Till, C. MRI correlates of cognitive impairment in childhood-onset multiple sclerosis / C. Till, R. Ghassemi, B. Aubert-Broche, et al. //Neuropsychology, 2011. -V.25.-№3.-P. 319-332.

354. Tintore, M. Do oligoclonal bands add information to MRI in first attacks of multiple sclerosis? / M. Tintore, A. Rovira, J. Rio, et al. // Neurology. 2008. -V.70.-P. 1079-1083.

355. Tintore, M. Isolated demyelinating syndromes: comparison of CSF oligoclonal bands and different MR imaging criteria to predict conversion to CDMS. / M. Tintore, A. Rovira, L. Brieva, et al. // Mult Scler. 2001. - V.7. - P. 359-363.

356. Tomassini, V. Sex hormones, brain damage and clinical course of Multiple Sclerosis/V. Tomassini, C. Pozzilli // J Neurol Sci. 2009. - V.286. - №1-2. - P. 3539.

357. Tormey, C.A. Improved plasma removal efficiency for therapeutic plasma exchange using a new apheresis platform / C.A. Tormey, M.E. Peddinghaus, et al. // Tranfusion. 2010. - V.50. - №2. - P. 471-477.

358. Topakian, R. Cerebral vasculitis and stroke in Lyme neuroborreliosis. Two case reports and review of current knowledge / R. Topakian, K. Stieglbauer, K. Nussbaumer, et al. // Cerebrovasc Dis. 2008. - V.26. - №5. -P.455-461.

359. Tucker, W.G. The MSMV hypothesis: measles virus and multiple sclerosis, etiology and treatment / W.G. Tucker, R.A. Paskauskas // Med Hyp. 2008. - V.71. -P.682-689.V

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Лейкоэнцефалиты у детей (дифференцильно-диагностические, патогенетические и терапевтические аспекты)

Автореферат диссертации по медицине на тему Лейкоэнцефалиты у детей (дифференцильно-диагностические, патогенетические и терапевтические аспекты)

Оглавление диссертации Иванова, Галина Петровна :: 2012 :: Санкт-Петербург

Введение диссертации по теме "Нервные болезни", Иванова, Галина Петровна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Лейкоэнцефалиты у детей (дифференцильно-диагностические, патогенетические и терапевтические аспекты)"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Иванова, Галина Петровна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций