Автореферат и диссертация по медицине (14.00.26) на тему:Лекарственная непереносимость, методы ее диагностики и коррекции при лечении больных туберкулезом легких противотуберкулезными препаратами резервного ряда

Актуальность исследования. С 1990 года эпидемическая ситуация по туберкулезу в мире начала резко ухудшаться (А.Г.Хоменко,1997). По данным ВОЗ, ежегодно туберкулезом (ТБ) заболевают 8 миллионов, умирают более 1,7 мл. человек (Bates J.H.,1995). Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют, что главным препятствием на пути эффективной борьбы с ТБ является лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза (МТБ) (В.И.Чуканов.2001; Buestro F.1996; Espinal MA., Simonsen L.,1999; Farmer P.E.,1999; Pablos-Mendez A. 1998). Появлению и расширению спектра лекарственной устойчивости МТБ способствовал ряд факторов: неадекватные схемы химиотерапии, лечение ТБ без строгого контроля за приемом пациентами лекарств, нерегулярное обеспечение противо-туберкулезными препаратами и их низкое качество и др. - устойчивость как проблема создана человеком (Zaleskis R.,1997).

По данным ВОЗ, в мире более 50 мл. больных страдают лекарственно-устойчивыми формами ТБ (Viskum К. Kok-Jensen А.,1997). В России за последние годы в несколько раз выросла частота лекарственно-устойчивых форм ТБ (Карачунский М.А. 2001). Среди впервые выявленных больных ТБ легких у 35.6% пациентов выявлены лекарственно-устойчивые МТБ. множественная лекарственная устойчивость (MJ1V) МТБ отмечена в 14% случаев (Г.Б.Соколова и соавт.,2000). В связи с этим высоклю актуальность приобретают вопросы лечения больных ТБ с МЛУ . Для этой цели широко используются противотуберкулезные препараты резервного ряда, а также альтернативные препараты (В.И.Чуканов.2001). Препараты резервного ряда более кжсичны. менее эффективны и очень дороги но сравнению с основными противотуберкулезными препаратами (Iseman M.D.1993; O'Brien R.J., Nunn P.P.,2001). При эюм побочные реакции, вызываемые ими. мог\т ограничить возможности проведения полноценного курса химиотерапии. Поэтому изучение характера побочных реакций, вызываемых препаратами резервного ряда, а также методов их раннего учета и устранения является необходимой предпосылкой эффективного лечения больных с МЛУ-ТБ. Однако проводившиеся в этом направлении исследования до сих пор были фрагментарными, n03T0Mv одной из актуальных задач современной фтизиатрии остается разработка методов ранней диагностики и устранения побочных реакций на противотуберкулезные препараты резервного ряда, ограничивающих эффективность использования этих препаратов. Цель исследования: изучить частоту, характер и клинико-лабораторные проявления побочных реакций, вызываемых противотуберкулезными препаратами резервного ряда при лечении ими больных туберкулезом, и разработать комплекс научно-обоснованных методов ранней диагностики и устранения этих побочных реакций. Задачи исследования:

1. Изучить частоту и характер побочных реакций на противотуберкулезные препараты резервного ряда при индивидуальных режимах лечения у больных туберкулезом легких;

2. Исследовать особенности клинико-лабораторных проявлений побочных реакций на противотуберкулезные препараты резервного ряда при индивидуальных режимах лечения у больных туберкулезом легких;

3. Изучить взаимосвязь фармакодинамики некоторых противотуберкулезных препаратов резервного ряда в сыворотке крови с развитием побочных реакций на них при индивидуальных режимах лечения больных туберкулезом легких;

4. Сопоставить эффективность индивидуальных режимов лечения у больных с наличием и без побочных реакций на противотуберкулезные препараты резервного ряда;

5. Разработать комплекс методов по ранней диагностике и устранению побочных реакций на противотуберкулезные препараты резервного ряда.

Научная новизна.

Впервые в условиях роста туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью МТБ на современном методическом уровне и достаточном клиническом материале проведен анализ частоты и характера побочного действия противотуберкулезных препаратов резервного ряда при длительном их применении (18 мес.).

Впервые представлена частота и характер побочных реакций на антибактериальные препараты широкого спектра с противотуберкулезной активностью (амоксициллин /клавулановая кислота, кларитромицин, фторхинолоны III-IV поколения) при длительном их применении.

Впервые показана взаимосвязь фармакодинамики ПАСК и циклосерина с развитием побочных реакций.

Практическая значимость работы и внедрение результатов в практику.

Разработаны методы ранней диагностики и устранения побочных реакций на противотуберкулезные препараты резервного ряда, что создает основу для проведения полноценной химиотерапии у больных туберкулезом легких с множественной лекарственной устойчивостью.

Результаты проведенного исследования (мониторинг и методы устранения побочных реакций) внедрены в практику в Терапевтическом отделе ЦПИИТ РАМН. ОТБ при ИК-1 УИН по Томской области МЮ РФ и используются в учебном процессе на курсах усовершенствования для врачей-фтизиатров. Положения, выносимые на защиту:

- Лечение больных лекарственно-устойчивым 1уберкулезом индивидуальными схемами химиотерапии у трех четвертей пациентов сопровождается развитием побочных реакций на противотуберкулезные препараты резервного ряда.

- Большинство побочных реакций на противотуберкулезные препараты возникает в течение первых трех месяцев лечения.

На модели циклосерина и ПАСК установлено, что патология со стороны желудочно-кишечного тракта снижает всасывание перорально применяемых противотуберкулезных препаратов, а чрезмерно высокие концентрации этих препаратов в крови способствует развитию соответствующих побочных явлений. Наличие побочных реакций на противотуберкулезные препараты резервного ряда оказывают негативное влияние на эффективность химиотерапии. Применение комплекса целенаправленных корригирующих подходов позволяет устранить побочные реакции у 83,8% больных. Апробация работы проведена на совместном заседании отделов фтизиатрии и патанатомии и биохимии ЦНИИТ РАМН 23 января 2003 года.

Материалы исследования докладывались на научной конференции ЦНИИТ РАМН в ноябре 2001 года, на конгрессе Европейского Респираторного Общества (ERS) 2002 года в Стокгольме и на всемирном конгрессе международного общества по борьбе с туберкулезом и легочными заболеваниями (IUTLD) 2002 года в Монреале. Публикации:

По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ. Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 187 страницах машинописи, состоит из введения, 4 глав с изложением материалов и результатов проведенных исследований, заключения, выводов и указателя литературы. В диссертации представлены 33 таблицы и 9 рисунков. Библиографический указатель включает 135 российских и 154 иностранных источников.

ВЫВОДЫ

1. Побочные реакции на противотуберкулезные препараты резервного ряда при лечении больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких по индивидуальным режимам химиотерапии наблюдались у 72,8% больных.

2. Наиболее часто встречалось побочное действие противотуберкулезных препаратов на желудочно-кишечный тракт (у 44.9 ± 3,12% пациентов), почки (17,7 ± 2,4%), центральную нервную систему (13.8 ± 2.1%) и на слуховой аппарат (12.9 ± 2,1%).

3. Большинство видов побочных реакций возникали в течение первых 3-х месяцев лечения. В более поздние сроки развивались нарушения со стороны ЦНС и системы кроветворения.

4. Частота возникновения побочных реакций при применении рассмотренных в настоящем исследовании противотуберкулезных препаратов резервного ряда убывала в ряду, клофазимин (87.5 ± 11.6%). ПАСК (80.0 ± 5.2%). капреомицин (59,4 ± 6,1%). кларитромицин (57.1 ± 13.2%). протионамил (51.4 ± 4,1%), канамицин (43.3 ± 5.2%). амикацин (43.1 ± 6.5%). циклосерин (36.7 ± 4,8%), офлоксацин (30,8 ± 3,98%).

5. После приема тест-дозы ПАСК пиковая концентрация препарата в сыворотке крови наблюдалась через 4 часа (71.6 ± ЗЛмкг'мл). а диапазон индивидуальных колебаний составлял 11.5-212 мкг'мл. Максимальная концентрация циклосерина в крови после приема тест-дозы наблюдалась через 2 часа (18.6 ± 0.7 мкгмл) и сохранялась в тех же пределах спустя 4 часа. Уровень препарата в сыворотке крови варьировал от 1.2 до 37.5 мкг'мл. Низкие концентрации обоих препаратов были обусловлены недостаточным их всасыванием при патологии ЖКТ. Избыточно высокие концентрации сопровождались возиикновеием характерных для этих препаратов побочных реакций.

6. Прекращение бактериовыделения было достигнуто у 70.2 ± 3.0% и закрытие полостей распада у 37,6 ± 3,7% больных туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью возбудителя. Побочные реакции на противотуберкулезные препараты резервного ряда оказывали негативное влияние на эффективность проводимой химиотерапии, что документироватось достоверно более низкой частотой абацилирования (62.6 ± 3.7% у больных с побочными реакциями против 91,8 ± 3,5% у больных без побочных реакций; р<0,01) и более редким закрытием полостей распада (соответственно 23.3 ± 2.7% и 79,5 ± 6.1%; р<0,01).

7. Применение патогенетических средств (гепатопротекторы. антагонисты атьдостероиа. антациды. витаминные препараты. L-тироксин. регидратация) у большинства больных при побочных реакциях на противотуберкулезные препараты позволяли снизит выраженность отрицательных эффектов и продолжить химиотерапию. Реже всего не удавалось устранить ототоксическое действие инъекционных препаратов, что привело к отмене этих средств в 9.4 ± 2,9% случаев.

8. Определение показателей функций печени, почек, обмена электролитов, тиреотропного гормона, концентраций препаратов в сыворотке крови и динамическая аудиометрия могут быть рекомендованы в качестве комплекса информативных тестов для диагностики и прогнозирования побочного действия противотуберкулезных препаратов резервного ряда при лечении больных лекарственно-устойчивым туберкулезом.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В связи с ростом частоты лекарственно-устойчивого туберкулеза в последнее десятилетие во фтизиатрической клинике используют индивидуальные режимы лечения, включающие в себя от 3-5 до 9 ПТП PP. Эффе/гивность этих препаратов во многом определяется их переносимостью, поскольку ПТП РР высокотоксичны и могут вызывать многообразные побочные эффекты.

К настоящему времени накоплен определенный объем информации о частоте и характере ПР на ПТП PP. По данным литературы, частота побочных явлений при лечении больных туберкулезом ПТП РР колеблется очень существенно - от 13% до 82.1% (Н.С.Пилипчук, 1970; Л.П.Фирсова,1971; А.С.Мамолат, И.Б.Бялик.1970, Н.М.Рудой и соавт.,1991; Uppal R,2000). Важность проблемы, наряду с фрагментарностью и неоднородностью данных литературы по этому вопросу явились основанием для проведения настоящего исследования.

Целью исследования являлось изучение частоты, характера и клинико-лабораторных проявлений лекарственной непереносимости ПТП резервного ряда при лечении больных туберкулезом и разработка комплекса научно-обоснованных методов ранней диагностики и устранения побочн лх реакций.

В задачи нашего исследования входило выяснение того, как часто возникают ПР на противотуберкулезные препараты второго и третьего ряда, установление сроков их возникновения, лабораторных и клинических проявлений. Нас также интересовал вопрос, зависит ли развитие ПР от пола и возраста больных, длительности применения препаратов, их дозы, концентраций в сыворотке крови. Весьма важным аспектом работы являлось изучение влияния побочных реакций на эффективность проводимого лечения и подход к методам устранения осложнений химиотерапии.

Для решения этих вопросов нами проведено исследование частоты и характера ПР на ПТП РР при индивидуальных режимах химиотерапии у 254 больных туберкулезом легких. Bee больные находились на лечении в Терапевтическом отделе ЦНИИТ РАМН и ОТБ при ИК-1 УИН по Томской области МЮ РФ.

В условиях стационара пациентам проводили детальное общеклиническое обследование, включавшее в себя изучение жалоб, анамнеза жизни и заболевания, физикальные методы исследования, комплексное рентгенологическое исследование, расширенную микробиологическую диагностику (люминисцентная микроскопия мазка, посев мокроты на плотные питательные среды, определение чувствительности МТБ к химиопрепаратам, количественный учет массивности бактериовыделения). анализы крови и мочи, бронхологические методы исследования (по показаниям), исследование функционального состояния печени, почек, электролитного обмена.

Кроме выше перечисленных методов, у отдельных групп больных применялись дополнительные методы исследования, включавшие изучение иммунологического статуса, определение концентрации ПАСК и циклосерина в сыворотке крови, изучение состава кишечной микрофлоры, определение уровня гормонов щитовидной железы.

Среди обследованных больных преобладали мужчины (73.6%) в возрасте до 50 лет. Наиболее частой клинической формой туберкулеза была инфильтративная (43.3%). ФКТ был диагностирован в 32.2%. кавернозный в 8.2%. днссеминированный в 6.3°о случаев, казеозная пневмония у 4.7°о. туберкулома у 2.8%. очаговый туберкулез - у 2.4% больных.

Из 254 больных у 57.5°о специфический процесс носил хронический характер, у 24.4% диагноз туберкулеза был установлен впервые в жизни, а у 18.1% изменения в легких были расценены как рецидив туберкулезного процесса. Давность заболевания у 24,4% больных не превышала 1 гола. У 54,3° о больных онд составила от 1 до 5 лет. а 21.3% пациентов страдали туберкулезом более 6 лет. 78% пациентов до поступления в клинику получали лечение противотуберкулезными препаратами от 2 недель до 60 месяцев.

Анализ частоты и характера лекарственной устойчивости МТБ к ПТП у обследованных больных показал, что резистентность как мигчмум к одному из препаратов была выявлена у 97,9% пациентов, а у 75% из них имела место множественная лекарственная устойчивость.

Сопутствующие туберкулезу заболевания были установлены у 34.3% больных. Наиболее часто выявлялась патология со стороны ЖКТ. Гепатиты разной этиологии отмечались в анамнезе у 13,8% больных.

Лечение больных осуществляли по рекомендациям ВОЗ (стратегии ДОТС и ДОТС Плюс) (Maher D. et al.,1997; Crofton SJ. et al.,1998) . При лечении больных впервые выявленным туберкулезом применяли режим I категории, при рецидивах - II категории, при ограниченных формах ТБ без бактериовыделения - режим III категории химиотерапии (Чуканов В.И.,1998; Хоменко А.Г. и соавт.,1999; В.Ю.Мишин и соавт.,2001). Пациентам с отсутствием эффекта при лечении по программе ДОТС и клинико-рентгенологическими признаками МЛУ ТБ, больным с ЛУ ТБ в анамнезе, а также пациентам с высокой вероятностью наличия ЛУ МТБ (длительный контакт с больным с документированным МЛУ ТБ) сразу назначали индивидуальные схемы химиотерапии препаратами резервного ряда. Индивидуальные режимы лечения использовали также при непереносимости основных ПТП. При получении данных о ЛУ МТБ схемы XT корригировались. Индивидуальный режим химиотерапии подбирался каждому больному на основании результатов бактериологического определния чувствительности МБТ к противотуберкулезным препаратам с учетом схем предыдущих курсов лечения и их эффективности.

У большинства больных применяли один иньекционный препарат (канамицин, амикацин или капреомицин) в зависимости от чувствительности МТБ и индивидуальной переносимости.

Важное место в ИРЛ занимали препараты группы фторхинолонов (офлоксацин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацич). Длительность лечения препаратами ФХ в большинстве случаев распространялась на весь курс XT ТБ ввиду наличия вторичной микрофлоры у больных с деструктивными распространенными процессами в легких.

Одним из препаратов резервного ряда, используемых в ИРЛ, являлся протионамид (этионамид), который при сохраненной чувствительности к нему МТБ применялся на протяжении всего курса лечения ТБ.

В ИРЛ у большинства больных были также включены циклосерин (препарат, к которому редко развивается устойчивость МТБ) и ПАСК.

Пациентам, выделяющим МТБ с устойи^-остью к 7 и более ПТП, с распространенными процессами в легких и осложнениями обусловленными вторичной микрофлорой, в ИРЛ включали ПТП 3-го ряда (амоксициллин/клавулановая кислота (амоксиклав), кларитромицин, тиоацетазон, клофазимин).

В результате проведения современной комплексной XT у подавляющего большинства обследованных больных исчезли явления интоксикации, нормализовалась температура тела, уменьшился кашель. Значительное улучшение (исчезновение симптомов ТБ интоксикации и катаральных явлений в легких, абациллирование по мазку и посеву мокроты, полное рассасывание инфильтративных и очаговых изменений, закрытие полостей распада, нормализация показателей общего анализа крови) было достигнуто у 24% больных. Улучшение (исчезновение симптомов ТБ интоксикации, частичное рассасывание инфильтративных и очаговых изменений в легочной ткани, полная или интермитирующая негативация мокроты, уменьшение размеров каверны, улучшение показателей гемограммы крови) имело место у 48.4% пациентов. У 24,1%, несмотря на проведенное лечение, процесс не обнаруживал положительной динамики или прогрессировал. Умерли 3,5% пациентов.

При оценке эффективности лечения основное внимание уделялось частоте и срокам прекращения бактериовыделения и заживления полостей распада, а также динамике реактантоя острой фазы воспаления (Hp и осрПИ) в сыворотке крови.

Анализ частоты и сроков прекращения бактериовыделения (по посеву мокроты на МБТ) у обследованных больных при лечении индивидуальными схемами XT показал, что негативация мокроты через 1 месяц наступила у 8,3% больных, через 2 мес. - у 14,2%, через 3 месяца - у 2,2%, через 4-6месяцев - у 25,4% и через 7-9 месяцев - у 4,7%. Всего прекращение бактериовыделения произошло у 163 из 232 больных (70,2%). У 69 (29,8%) больных бактериовыделение сохранилось.

Критерием закрытия каверны считалось заживление ее путем образования рубца, очага или группы очагов, формирование склеротических изменений на месте каверны. Результаты анализа эффективности проведенного лечения у обследованных больных, оцениваемой по заживлению полостей распада, показали, что заживление каверн произошло у 65 (37,6%>) из 173 больных. У 4,1% больных заживление каверн произошло в течение первых трех месяцев лечения, у 13.9% наблюдалось в течение 4-6 месяцев, у 10,4% - в течение 7-9 месяцев и у 9.2% больных в течении 10-12 месяцев. У 62,4% пациентов деструктивные изменения в легких сохранились.

Таким образом, изучение эффективности индивидуальных схем лечения препаратами резервного ряда по двум основным критериям показало. что прекращение бактериовыделения было достигнуто у 70.2%, заживление полостей распада - у 37,6% больных. Вместе с тем, контроль реактантов острой фазы свидетельствовал о том. что во всех случаях по истечении 6 мес. XT препаратами резервного ряда процесс в легких сохранял активность и требовал продолжения лечения.

При лечении ПТП РР побочные реакции возникли у 72.8% обследованных. Обшая частота возникновения ПР не зависела от пола больных, но по видам побочных явлений выявились различия. Было обнаружено, что нарушения ЖКТ. почек, электролитного обмена, а также гипотнреондизм и артропатин чаще встречались у мужчин. Другие виды побочных реакций (аллергические реакции, нарушения со стороны ЦНС и др.) у женщин и у мужчин встречались с одинаковой частотой или достоверно не отличались. Наиболее часто ПР на ПТП РР развивались у пациентов в возрасте от 30 до 39 лет. что могло быть связано с качественным составом пациентов в этой возрастной группе (преимущественно заключенные).

Анализ характера побочного действия Г1ТП РР свидетельствовал о большом разнообразии клинических и лабораторных проявлений этих реакций. Наиболее частыми видом побочного действия Г1ТП РР были нарушения ЖКТ (у 44.9% больных), которые возникали приимущественно при действии ПАСК, протионамида и ФХ. Нарушения ЖКТ развивались чаще всего в первые 2 мес. химиотерапии.

Клинические симптомы поражения печени в процессе лечения наблюдались у 17 (6,7%) больных и характеризовались болями и тяжестью в правом подреберье, тошнотой, рвотой и расстройствами стула, а также иктеричностью кожи и видимых слизистых оболочек. По данным лабораторного исследования, нарушения функций печени на разных этапах XT отмечались у 120 больных. Из них у 85.8% изменения носили латентный характер, т.е., не сопровождались клиническими проявлениями. Традиционно основным индикатором повреждения паренхимы печени являются повышение активности трансаминаз. У подавляющего большинства обследованных больных - 96 (80.0%) повышение активности AJ1T и ACT было умеренным, не более чем вдвое превышал верхнюю границу нормы. У 24 (20.0%) больных или у 9.4% пациентов по отношению ко всем обследованным имело место 3-х кратное или более значительное повышение активности АЛТ и ACT в сыворотке крови.

Среди всех обследованных больных у 44 (17.5%) пациентов уже до начала XT имели место клинические и/или лабораторные признаки патологии печени. У большинства из них (35) они объяснялись наличием хронического гепатита разной этиологии, у остальных 9, очевидно, были связаны с длительной специфической терапией. Эти больные потребовали специального подхода, который заключался в том, что им до начала XT был проведен 2-недельный курс гепатопротекторной терапии (витамины В и С, эссенциале). В результате такой подготовки в течение первых двух месяцев применения ПТП РР частота и выраженность патологических сдвигов со стороны лабораторных показателей функций печени у этих пациентов резко снизилась (от 100% до 13,6%). Однако с третьего месяца специфической XT частота и выраженность патологических сдвигов со стороны индикаторных ферментов печени начала снова увеличиваться, что в дальнейшем потребовало 2-3-кратных краткосрочных перерывов в лечении с применением повторных курсов гепатопротекторной терапии, всегда дававшей позитивный эффект. Благодаря такой тактике подавляющему большинству пациентов этой группы удалось провести полноценный курс XT. избежав при этом тяжелых осложнений со стороны печени в виде паренхиматозного гепатита.

У больных без исходной патологии со стороны печени частота изменений отдельных показателей ее состояния в процессе лечения колебалась от 1.8 до 16.6%. Активность АЛТ и ACT после 1 месяца XT возросла у большого количества пациентов (16.6%) и с той же частотой такие нарушения обнаруживались в течение первых трех месяцев лечения. В эти же сроки у отдельных больных повышались также значения активности ГГТП и ЩФ - маркеров холестаза. В случаях, когда активность АЛТ в трое и более превышала верхнюю границу нормы, тактика лечения была такой же. как в предыдущей группе (краткосрочный перерыв в XT и назначение комплекса генатопротекторных средств). При менее значительном повышении АЛТ перерыв в XT не делачи. В подавляющем большинстве случаев нарушения со стороны печенн этими методами удалось устранить. С 4-го месяца лечения частота нарушений АЛТ и ACT значительно снизилась и составляла 1.8-5.5% на разных сроках лечения, а показатели 1ЦФ и ГГТП у всех пациентов сохранялись в пределах нормы. Частота увеличения показателя тимоловой пробы в разные сроки лечения больных составляла в среднем 4%, а после 10 мес. XT тимоловая проба укладывалась в пределы нормы у всех больных.

Для больных обеих групп наиболее чувствительными индикаторами повреждений печени в процессе XT оказались AJIT и ПТП, диапазон роста которых был очень значительным. Активность ACT по чувствительности уступала этим двум показателям.

В целом, полученные данные показали, что риск развития тяжелых гепатотоксических реакций на ПТП РР у больных с изначально нарушенными функциями печени при условии своевременного применения патогенетического лечения не увеличивается по сравнению с больными без исходной патологии печени. Выраженность лекарственных повреждений печени в обеих группах больных оказалась сопоставимой. Лишь у 2,4% пациентов нам пришлось отменить химиопрепарат. вызывавший гепатотоксическую реакцию. Наибольшим гепатотоксическим действием среди препаратов РР обладали ПАСК и протионамид в комбинации с пиразинамидом.

Критериями нарушений в состоянии почек являлись изменения общего анализа мочи и пробы Реберга. Известно, что потенциально нефротоксическими являются инъекционные антибиотики и. кроме того, повреждения почек могут развиться при выраженных аллергических реакциях на многие препараты. Всего нарушения функций почек в процессе XT наблюдали у 17,7% больных.

Уже до начала лечения инъекционными препаратами признаки поражения почек наблюдались у 11 больных (5.4%) из 202. получавших эти препараты. У всех этих больных имели место патологические изменения в моче (протеин)рия. микрогематурия, цилиндрурия), у 5 - сдвиги в показа!елях клубочковой фильтрации, у 3 - азотемия. Эти изменения у 2 пациентов были обусловлены диабетической нефропатиен. \ 1 -амилоидозом точек, у остальных, очевидно, являлись следствием длительно и неблагоприятно протекавшего туберкулезного процесса в легких.

В этой группе пациентов применение потенциально нефротоксических антибиотиков не привели к существенному ухудшению показателей функционального состояния почек. Напротив, в течение первого месяца лечения наблюдалось очевидное улучшение всех показателей, очевидно, связанное с уменьшением специфической интоксикации. В дальнейшем все патологически измененные показатели вернулись к исходным значениям. Иногда степень их выраженности слегка нарастали. Ни в одном случае в процессе XT у больных этой группы не наблюдалось эпизодов острой почечной недостаточности.

У больных без исходной патологии почек к концу 2-го месяца лечения частота нарушений отдельных показателей их состояния была значительной (14,1%) и сохранялась на этом уровне в течение 4 мес. XT (12,6%). К концу интенсивной фазы лечения число пациентов с поражением почек снизилось до 4,2%.

Характер патологических изменений со стороны почек у больных с ПР свидетельствовал о повышении проницаемости клубочкового фильтра при одновременном снижении величины клубочковой фильтрации и нарушениях концентрационной и азотвыделительной функций почек. Эпизодов развития острой почечной недостаточности у обследованных больных не было.

Пациентам с нарушениями функций почек как до начата лечения инъекционными препаратами, так и в процессе XT, пришлось менять тактику лечения в виде снижения доз инъекционных препаратов (до 0.75-0.5 г/сут) или перхода на интермиттируюший способ введения ПТП. Кроме того, курс лечения нефротоксическими антибиотиками был укорочен до 3-6 мес.

Учитывая данные литературы, что капреомицин способен обусловить нарушения электролитного обмена по типу вторичного гиперальдостеронизма с одновременной потерей организмом магния, мы провели мониторинг показателей электролитного баланса у 64 больных, получавших этот препарат в течении 13 мес. в суточной дозе 1 г в/м.

Исходно изменения электролитного обмена в виде гипернатриемии, гипокалиемии и гипомагниемии у обследованных больных не выявлялись. В процессе лечения нарушения обмена электролитов возникли у 35 из 64 обследованных больных. Клинически они проявлялись слабостью, а также болями и судорогами в нижних конечностях. Частота изменений уровня электролитов в сыворотке крови этих больных на разных сроках лечения показала, что нарушения обмена калия (гипокалиемия) наблюдались уже через 1 месяц после начала лечения у 4,7% больных и достигали максимума после пяти месяцев химиотерапии с применением капреомицина (у 43,8%). К этому сроку повышение уровня натрия имело место лишь у 2 (3,1%) больных. Снижение уровня магния в сыворотке крови происходило быстрее и уже через 1 мес. после начала лечения обнаруживалось у 25% больных. По ходу лечения число пациентов с гипомагниемией нарастало и достигало максимума к 7-му месяцу XT (54,7%). Благодаря корригирующей терапии антагонистом альдостерона (верошпироном) в сочетании с возмещением электролитов диетой и растворами КС1 и MgS04, число больных с пониженным уровнем калия (менее 3.3 ммоль/л) в сыворотке крови к 14 месяцу XT снизилось до 6.1%, а магния (менее 0.79 ммоль/л) - до 7,8%. У 3 больных, несмотря на проведенную патогенетическую терапию, корригировать уровень калия в сыворотке крови не удалось, что обусловило необходимость отмены препарата.

Аллергические реакции развились у 12.6% больных. Проявления аллергического характера возникали при применении любого из ПТП РР в виде анафилактического шока, отека Квинке, аллергического дерматита, крапивницы, фебрильных реакций, бронхоспазма. Единой схемы лечения, которая могла бы быть применена во всех случаях лекарственной аллергии, нет. Для каждого больного необходима строго индивидуальная терапия с учетом особенностей реактивности, клиническрй формы специфического процесса и вида аллергических проявлений. У многих больных (3.5%) для устранения симптомов аллергии достаточно было отмены медикамента, вызвавшего реакцию.

Принципиально, в процессе XT можно заменить плохо переносимый препарат другим, однако замена не всегда возможна из-за ЛУ МТБ или перекрестной повышенной чувствительности макроорганизма. Для продолжения специфического лечения мы использовали десенсибилизирующую терапию антигистаминными и системными кортикостероидными препаратами. Из-за неустранимых аллергических реакций схему лечения пришлось менять у 3.5% больных.

Кожные реакции неаллергического характера на прием ПТП РР мы наблюдали у 4,7% пациентов. Они проявлялись как угревая сыпь, фотодерматит, потемнение кожи и видимых слизистых оболочек, синдром Стивенс-Джонсона. Поражения кожи чаше всего возникали при применении клофазимина. нротионамида и тиоацетазона. В лечении этих осложнений применялась локальная терапия но показаниям. При серьезных состояниях (таких, как синдром Стивенс-Джонсона) проводилась комнлексаная терапия, включавшая локальное лечение, дезинтоксикацию, атибактериалыше и противогрибковые средства.

У 13,8% больных возникли расстройства со стороны ЦНС. которые проявлялись головной болью, головокружениями, лабильностью эмоционального настроения (немотивированным смехом или плачем), эйфорией или депрессией, тревогой или заторможенностью, агрессивностью, расстройствами сна (сонливостью днем, трудностью засыпания, бессоннницей). острым психозом, суицидальными мыслями и попытками, эпи-подобными припадками. В основном нарушения ЦПС возникали при лечении циклосерином. а также офлоксацином. При серьезных расстройствах ЦНС мы считали целесообразным временную (до 10 дней) отмену Г1ТП (чаше всего циклосерина и офлоксацина). Препаратом выбора при нарушениях функции нервной системы оказались бензодиазепины. которые назначались как при лабильности эмоционального настроения, так и расстройствах сна. Внутривенное их применение было необходимо при эпилептоидных припадках и судорогах. При тяжелых депрессиях больным назначались антидепресанты. При суицидальных попытках и остром психозе для обеспечения безопасности больного и окружающих пациенту вводили раствор галоперидола. Далее подбор антипсихотического препарата был в компетенции психиатра. Нарушения со стороны ЦНС оказались в основном устранимыми и обусловили необходимость отмены препаратов только у 3,1% больных.

При применении ототоксических антибиотиков контроль за состоянием слухового аппарата до и в процессе лечения проводился не только с учетом жалоб, но и с использованием аудиометрического исследования.

Оготоксическое действие ПТП РР имело место у 12.9% пациентов и проявлялось как шум (звон, писк) в ушах, слуховые галлюцинации, понижение слуха (до полной глухоты). головокружения. Нарушения слуха были вызванны препаратами аминогликозидов РР (канамицином и амикацином). Терапия ототоксических поражений внутреннего уха не все1да приносила желаемые результаты. Мы применяли витамины группы В. С. экстракт алоэ. А'ГФ. а также тренгал или вингюцетин для улучшения кровоснабжения внутреннего уха. Проводимое лечение всегда было комплексным и проводилось курсом 3-4 педели. По усмотрению JTOP-специалиега применялись физиотерапевтические процедуры электрофорез с K.I. Поражение слуховою нерва оказалось трудно устранимым осложнением, что привело к отмене I1TI1 РР у 24 из 33 больных.

Нарушения периферической нервной системы наблюдались у 3 (1.2°о) больных в виде периферической полиневропатии, атаксии и парестезии конечностей. Больным назначали витамины группы В и для уменьшения болей - амитриптнлин или фиплепснн. У 1 больного (0.4%) с диабетической полиневропатией препарат пришлось отменить.

Понижение или повышение артериального давления и боли в области сердца, связанные с приемом инъекционных препаратов PP. мы расценили как лекарственные осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы. Они возникли у 6 <2.4%) больных. Больным проводили регулярный контроль ЭКГ. коррегировали артериальное давление и применяли нитроглицерин. Во всех случаях эти побочные реакции оказались устранимыми.

К артропатиям мы отнесли боли в суставах (чаще всего коленных) и мыщцах конечностей. Такие жалобы предъявляли 8,3% пациентов, получавшие лечения офлоксацином. Больным назначали нестероидные противовоспалительные препараты. Препаратом выбора оказалась пролонгированная форма диклофенака. менее всего отрицательно влияющая на ЖКТ. Применение патогенетических средств оказалось эффективным у большинства больных с артропатиями - отмена ПТП РР стала необходимой только в 0,8% случаев.

Нарушения зрения, ощущение яркого света, коньюнктивит отмечались лишь у одного (0,4%) пациента, но ПТП, вызвавший эти явления (протионамид) пришлось отменить.

Состояние гипотиреодизма диагностировалось при повышении в сыворотке крови уровня тиреотропного гормона выше 10 мМЕ/л. Такое исследование было проведено у 48 больных, а повышение ТТГ выявлено у 12 из них (25%). Все эти пациенты получали ПАСК. Больным с гнпотиреодизмом мы назначали L-тироксин в индивидуальной дозировке, при которой уровень ТТГ сохранялся на нормальном уровне в течении всего курса лечения ПАСК.

Отрицательное влияние ПТП РР на систему кроветворения мы наблюдали у 22.8% больных. Оно проявлялось в виде лейкопении, лейкоцитоза, эозинофилии. появления атипичных мононуклеаров в крови, анемии. Препаратами, чаще вызывшими изменения в общем анализе крови, оказались офлоксацин и рифабутин. V7 2.4% больных эти препараты пришлось отменить.

С целью изучение состава кишечной микрофлоры было обследовано 60 пациентов с различными формами легочного ТБ, получавших лечение по индивидуальной схеме ПТП резервного ряда более 6 месяцев. Результаты бактериологических исследований показали, что дисбактериоз кишечника имел место у 96,7% больных. Количественные и качественные изменения не были выявлены лишь у 2 больных. У 46,7% пациентов был выявлен дисбактериоз I степени (компенсированная форма), II степени - у 26,1% больных , III - у 16,7% и IV - у 6,6% больных.

Для востановления нарушенного микробиоценоза кишечника мы применяли пробиотики - жидкие концентраты бифидум- и лактобактерий (курс 30 дней) При кишечном дисбактериозе, обусловленном грибами рода Candida, больным назначали курс лечения противогрибковым препартом (дифлюкан, низорал). Применяли также витамины А и Е.

Большинство видов ПР на ПТП РР наиболее часто возникали на 1-2 месяцах лечения. Однако нарушения ЦНС и системы кроветворения развивались на 5-9 мес.ХТ. Ототоксическое действие ПТП РР проявлялось с одинаковой частотой на разных сроках лечения больных.

Результаты анализа частоты ПР, вызванных отдельными ПТП PP. показали, что чаще всего побочные реакции возникали при применении ПАСК (80%). клофазимина (87,5%), а также капреомицина (59,4%), протнонамида (51.4%) и кларитромицина (57.1%). Однако эти побочные реакции (кроме вызванных кларитромицином) примерно в 90% случаев носили устранимый характер. При применении кларитромицина препарат пришлось отменить у 25% больных. Вместе с тем. развиваясь относительно реже (43% и 27%). ПР на канамицин и ципрофлоксацин чаще носили неустранимый характер.

Мы проанализировали детально характер ПР, вызываемых отдельными ПТП PP. При применении канамицина побочные реакции развились у 39 (43.3 х 5.22%) больных из 90. лечившихся этим препаратом. У значительного числа больных, получавших канамицин, данный препарат вызвал явления лекарственной аллергии (38,9%). у 18.8 % -выявилось ототоксическое его действие, у 12,2% - признаки поражения почек. Кроме того, у 3 больных возникли нарушения электролитного обмена, у 2 - признаки нарушения сердечно-сосудистой системы, и у 1 - нарушение со стороны нервной системы. Всего из-за неустранимых побочных реакций канамицин пришлось отменить у 25 из получавших его 90 пациентов, т.е. в 27,8% случаев.

Амикацин применялся в схемах лечения у 58 (22,8%) больных. Побочные явления при лечении амикацином были диагностированы у 25 (43,1 ± 6.5%) пациентов, т.е. примерно с такой же частотой, как и при применении канамицина. У 19% пациентов, получавших амикацин, проявилось его ототоксическое действие, у 6 больных возник аллергический дерматит, у 3 - признаки поражения почек, у 1 наблюдались резкие скачки артериального давления. В целом, неустранимые побочные реакции возникли у 17,2% больных, получавших амикацин.

Побочные реакции на капреомицин возникали с большой частотой (у 59.4% больных) и проявлялись, главным образом, поражением почек и нарушениями электролитного обмена. Неустранимыми эти побочные реакции оказались у 12.5% больных, получавших капреомицин.

Препараты группы ФХ были назначены 155 пациентам. Чаще всего в ИРЛ входил офлоксацнн - у 133 пациентов. Побочные реаакции при приеме этого препарата развились у 30,8% пациентов. Ципрофлоксацин входил в ИРЛ у 29 больных. Побочные реакции возникли у 6 (20.7%) больных. Левофлоксацин был назначен одной пациентке для замены офлоксацина в ИРЛ. моксифлоксацин - 6 больным. Побочных явлений не наблюдали. Среди ПР при применении ФХ доминировали артропатии и нарушения белого ростка кроветворения. Менее частым, но серьезным осложнением являлись тяжелые аллергические реакции. Полностью исключить из режима лечения препарат группы ФХ ввиду неустранимых ПР пришлось у 2.7% пациентов.

Протионамид в схему лечения входил у 148 больных. Побочные реакции при лечении этим препаратом наблюдались у 51.4% пациентов. Чаше всего при лечении протионамидом возникали ПР со стороны ЖКТ (у 43.9%) - в виде тошноты, рвоты. понижения аппетита, изжоги, болей в эпигастральной области. Эти нарушения развивались в разные сроки - от 1 до 8 мес. XT, но чаще всего - на втором мес. лечения. Для снижения побочного действия протионамида на ЖКТ мы снижали дозу препарата (до 0,5) и режим его приема - рекомендовали принимать препарат только после еды или вместе с пищей. Иногда целесообразным считали прием всей суточной дозы протионамида перед ночным сном. Препаратом выбора для лечения диспептических нарушений (тошноты, рвоты), осложнявших лечения, оказался иерукал (метоклопрамид). Для уменьшения отрицательного влияния на секрецию желудка, мы назначали больным ранитидин (препарат группы Швг-блокаторов). Если в течение 3 дней лечения улучшение не было достигнуто или у больного в анамнезе отмечалась язвенная болезнь, вместо ранитидина назначали омепразол. Такая тактика патогенетической терапии при нарушениях со стороны ЖКТ позволила продолжить лечение протионамидом у 74% больных

Циклосерин был назначен 98 больным, у 36,7% из которых развивались ПР на этот препарат. ПР возникали в основном на 7-3 месяцах лечения и носили достаточно однотипный характер, проявляясь различными видами нарушений со стороны ЦНС. преимущественно - в психо-эмоциональной сфере. Для профилактики нарушений ЦНС больным назначали витамин В6. а г?кже глицин или глютаминовую кислоту. При возникновеннии осложнений мы увеличивали дозу витамина BL до 300 мг сут. Ввиду неустранимости осложнений циклосерин пришлось отменить у 6.1% бол%ны\.

ПАСК в дозе 8-12г получали 60 больных. Среди всех ПТП второго ряда ПАСК вызывал наибольшее число ПР (80%). Доминирующими и клинически наиболее значимыми среди них были нарушения со стороны ЖКТ (66.6%). Вместе с тем. большая частота гипотиреоза (25%). развившегося на фоне приема ПАСК, являлась клинически менее выраженным, но очень важным осложнением, способным повлиять на конечный результат лечения. При возникновении гипотиреоза, как уже указывалось, больным назначали L-тнроксин. Коррекцию расстройств со стороны ЖКТ проводили средствами, уменьшающими перистальтику кишечника. Ввиду неустранимости побочных реакций ПАСК пришлось отменить у 8,3% больных.

Амоксиклав был назначен 9 больным, из которых непереносимость выявлена у 1 (11,1%>) в виде аллергической реакции

Кларитромицин входил в ИРЛ у 14 пациентов. Главным осложнением кларитромицина оказались нарушения ЖКТ в виде горечи, металлического привкуса во рту и отвращения к пище. Это осложнение оказалось причиной отмены препарата у 3 больных на 6-ом мес. XT. 4 больных жаловались на тошноту, а у 1 пациента на 1 мес. лечения развилась сильная рвота, из-за чего кларитромицин также пришлось отменить.

Тиоацетазон был применен у 8 пациентов, у 1 из которых развился синдром Стивенс-Джонсона и препарат был отменен.

Клофазимин входил в ИРЛ у 8 больных, у 7 (87,5%) из которых вызвал ПР в виде выраженного потемнения кожпих покровов. У 1 из пациентов потемнение кожи сопровождаюсь сильным зудом, из-за чего upeiiapai пришлось отменить.

Побочные реакции возникли у 21 из 90 больных (23.3%) принимавших рифабутин. Среди них доминировали гематологические эффекты (возникновение анемии), а также поражения печени н поджелудочной железы. У 4.5% больных развились явления лекарственной аллергии с клинической манифестацией. Ввиду неустранимых ПР рифабутин был отменен у 3.3° о больных.

Одной из задач нашего исследования являлось изучение влияния побочных реакций на эффективность проводимой XT. Для решения этого вопроса мы провели аггализ эффективности XT по уже упоминавшимся критериям - срокам прекращения бактериовыделения и срокам заживления каверн - в группе больных с побочными реакциями и в группе больных, у которых на всем протяжении проводимог о лечения ПР не было. Скорость и частота прекращения бактериовыделения у больных без ПР достоверно превышала аналогичный показатель в сравниваемой группе (абациллирование по группам составила соответственно 91,8% и 62,5%; р<0,05). Число больных, у которых после проведенного лечения сохранилось бактериовыделение, в группе с побочными реакциями на ПТП РР было достоверно выше, чем у больных без ПР (соответственно 37,4% и 8.2%; р<0,01).

Данные сопоставления эффективности лечения по критерию заживления каверн в зависимости от наличия и ;и отсутствия ПР показали, что наличие ПР негативно влияло и на этот показатель, У больных с ПР позднее и достоверно реже происходило заживление полостей распада (соответственно 23,2% против 79,5%; р<0,01).

Одной из задач нашего исследования являлось изучение динамики концентраций циклосерина и ПАСК после приема тест-дозы препаратов. В данном случае циклосерин и ПАСК использовались в качестве модельных препаратов для решения двух вопросов: 1) взаимосвязи максимальных концентраций перорально применяемых препаратов с состоянием ЖКТ и 2) зависимости возникновения ПР от максимальных концентраций препаратов в крови. Фармакодинамику ПАСК в крови изучали у 60, циклосерина - у 90 пациентов.

Результаты проведенных исследований показали, что концентрация ПАСК в крози через 2 часа после приема тест-дозы препарата (4 г) составляла 32.9 ± 2.0 мкг'.мл и достигала максимума через 4 часа (71,6 ± 3,1 мкг/мл). Через 24 часа после приема препарат в крови не определялся. Известно, что терапевтические концентрации ПАСК в крови колеблются в пределах 40-'70 мкг/мл (Yew WW, 1998). Диап.оон индивидуальных колебаний ПАСК через 2 часа у обследованных больных составлял 4.2 - 87.4 мкг'мл. через 4 часа 11.5 - 212.0 мкг/мл. Дифференцированный анашз показал, что у 15% больных уровень ПАСК в крови в интервате времени 2-4 часа после приема превышат терапевтическую концентрацию. Содержание ПАСК в крови у этих пациентов достигаю в среднем 118.0 ± 7.7 мкг/мл. У большинства этих больных имело место нарушение функций почек, что могло обусловить задержку выведения препарата. Избыточно высокая концентрация препарата в крови сопровождалась развитием побочных эффектов, которые проявлялись клинически нарушениями со стороны ЖКТ. С другой стороны, у 8,3% больных концентрация препарата в крови была ниже терапевтической. Содержание ПАСК в крови у этих больных составляло в среднем 23,4 ± 3,31 мкг/мл. Очевидной причиной низкой концентрации препарата в крови явилось его плохое всасывание из-за длительных нарушений со стороны ЖКТ (диарея) и дпсба1с териоза. Патогенетическая терапия, направленная на устранение нарушений со стороны ЖКТ, позволила повысить концентрацию препарата в крови до нижней границы терапевтического интервала.

Концентрация циклосерина в крови у обследованных больных через 2 часа после приема тест-дозы препарата (0.25 г) достигала 18,6 ± 0,7 мкг/мл и сохранялась на том же уровне через 4 часа (17,5 ± 0,6 мкг/мл). Через 24 часа препарат в крови не определялся. Известно, что терапевтические концентрации циклосерина в крови колеблются в пределах 15-25 мкг/мл (Yew WW., 1998), т.е. средние концентрации у обследованных больных в течение первых 4-х часов после приема тест-дозы препарата укладывалось в терапевтический интервал. Диапазон индивидуальный колебаний циклосерина через 2 часа после приема составлял 1.18 - 37.48 мкг/мл, через 4 часа - 4,39 - 26.74 мкг'мл. У 6 (6.7%) пациентов концентрация препарата превышала терапевтические значения, составив в среднем 28.8 мкг'мл. Высокие концентрации препарата в крови сопровождались побочными эффектами в виде различных нарушений со стороны ЦНС. У 28,9% больных концентрация препарата в крови была ниже терапевтической Содержание циклосерина в крови у этих больных составляло 7.11 ± 0,66 мкг/мл. Причиной низкой концентрации препарата в крови явилось его плохое всасывание вследствие нарушений со стороны ЖКТ и дисбактериоза, вызванных другими ПТП PP.

Таким образом, полученные данные показали, что после приема 4,0 г ПАСК пиковая концентрация препарата достигается через 4 часа, а для циклосерина после приема 0,25 г препарата - через 2 часа и сохраняется на том же уровне через 4 часа. Однако в крови не у всех больных удается создать терапевтическую концентрацию препаратов. Частой причиной недостаточного всасывания лекарств являются нарушения ЖКТ. Повторные исследования показали, что устранение этих причин с помощью патогенетической терапии позволяет достичь терапевтических концентраций препаратов в крови. Полученные данные дают основание полагать, что патология ЖКТ может обусловить недостаточное всасывание и других пероральных препаратов и это отчасти может объяснить неудовлетворительную эффективность лечения у группы больных с наличием этого вида ПР. С другой стороны, у части больных концентрации препаратов превышали терапевтический уровень, что сопровождалось возникновением характерных для них побочных эффектов. Результаты наших исследований позволяют сделать вывод о том, что методически доступное определение концентарций I1ACK и циклосерина в крови дает полноценную информацию для коррекции доз химиопрепаратов при лечении больных туберкулезом легких.