Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Патогенез и обоснование способов коррекции кардиотоксического действия противотуберкулезных препаратов

На правах рукописи

РГБ ОД

2 ? АВГ 2008

МОРДЫК Анна Владнмировна

ПАТОГЕНЕЗ И ОБОСНОВАНИЕ СПОСОБОВ КОРРЕКЦИИ КАРДИОТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫХ ПРЕПАРАТОВ (клиннко-экспернментальное исследование)

14 00 16 - патологическая физиология 14 00 26 - фтизиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

13

Омск-2008

003445613

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Омская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор

Долгих Владимир Терентьевич

доктор медицинских наук, профессор Лысов Анатолий Васильевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Лисаченко Геннадий Васильевич Кемеровская государственная медицинская академия

доктор медицинских наук, профессор Антонов Александр Рудольфович Новосибирский государственный медицинский университет

доктор медицинских наук, профессор Голубев Дмитрий Николаевич Уральский НИИ фтизиопульмонологии, Екатеринбург

Ведущая организация: Государственное образовательное

учреждение высшего профессионального образования Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (г Томск)

Защита состоится сентября 2008 года в ■10 часов на заседании диссертационного совета Д 208 065 04 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Омская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (644043, г Омск, ул Ленина, 12)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Омской государственной медицинской академии

Автореферат разослан «_»_2008 года

Ученый секретарь /О

диссертационного совета (^¡¡/^¿^¿¿-рГ Е А Потрохова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Туберкулез в России в настоящее время является национальной проблемой, стоящей перед обществом, медицинской наукой и практическим здравоохранением (А В Васильев, 1999, А М Егоров, 2000, М И Перельман, 2007) Ухудшение эпидемиологической обстановки по туберкулезу в последней декаде прошлого столетия, распространение ВИЧ-инфекции и микобактерий, устойчивых к противотуберкулезным препаратам, обострили проблему (М И Перельман, 2007)

Туберкулез является инфекционной болезнью, а современные социально-экономические условия лишь создают почву для его распространения Исходя из этого положения, наиболее приоритетными направлениями во фтизиатрии оказываются выявление больных и их лечение (В Ю Мишин, 2003)

Химиотерапия в настоящее время остается одним из ведущих методов комплексного лечения больных туберкулезом (В Ю Мишин и др , 2004, М И Перельман, 2007) Однако в современных условиях все большее значение приобретает проблема повышения эффективности лечения, поскольку установлено, что у 35-45% больных из числа вновь выявленных не удается добиться излечения и восстановления трудоспособности (Е М Белиловский исоавт,2007,ИМ Сонисоавг,2003,МВ Шилова, ТС Хрулева, 2005)

Одной из причин неэффективного лечения туберкулеза является непереносимость больными химиотерапии Частота побочных реакций во фтизиатрической клинике колеблется от 5% до 87% и имеет тенденцию к возрастанию (А Г Хоменко, 1998, ТА Колпакова,2002,2007,3 Ливчане,2003, С В Николаева, 2003, JIВ Панова, Е С Овсянкина 2003, 2005, А К Стре-лис, ДЮ Щегорцева, 2003, В Ю Мишин и соавт, 2004, Г В Соколова, СЕ Борисов, 2007, FM Devoto et al, 1997, М С Ravighon,2001)

Имеется значительное количество работ, посвященных побочному действию лекарственных препаратов Однако в последние годы практически нет новых сведении о негативном влиянии противотуберкулезных препаратов на миокард Имеющиеся литературные данные отрывочны, касаются частоты развития побочных явлений, описания их клинической симптоматики, установления факта депрессии сократительной функции миокарда в условиях комбинированной химиотерапии (Э С Степанян, 1977, А Г Хоменко, 1980, НА Шмелев, 1983, В Т Долгих, ТИ Яковлева, 1983,1986) До настоящего времени остаются малоизученными молекулярные механизмы побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, в связи с чем терапевтические мероприятия по их устранению разработаны недостаточно Кроме того, в условиях комбинированной химиотерапии оценить негативные свойства каждого препарата не представляется возможным

Основываясь на имеющихся литературных данных, представляется актуальным проведение комплексного исследования влияния отдельных противотуберкулезных препаратов и их комбинаций на системную гемодинамику и сократимость миокарда на организменном и органном уровне, выявление молекулярных механизмов повреждения сердца и разработка патогенетически обоснованных методов предупреждения развивающихся нарушений

Цель исследования: Выявление закономерностей повреждения сердца при длительном приеме противотуберкулезных препаратов и разработка патогенетически обоснованных принципов коррекции выявленных нарушений

Задачи исследования:

1 Изучить в эксперименте в условиях целостного организма влияние длительного приема различных противотуберкулезных препаратов и их комбинаций на биоэлектрическую активность сердца, вариабельность сердечного ритма и центральную гемодинамику

2 Изучить на препарате изолированного изоволюмически сокращающегося сердца крыс функционально-метаболические аспекты кардиоток-сического эффекта длительного приема противотуберкулезных препаратов

3 Изучить частоту неблагоприятных побочных реакций на противотуберкулезные препараты с выделением доли кардиотоксических реакций у разных категорий больных туберкулезом и выявить условия, способствующие их развитию

4 Выявить ведущие патогенетические факторы повреждения сердца у больных туберкулезом при длительном приеме противотуберкулезных препаратов

5 Разработать в эксперименте и апробировать в клинике способы коррекции выявленных нарушений

Научная новизна. С помощью электрофизиологических и биохимических методов исследования в эксперименте впервые проведена комплексная оценка повреждений сердца в результате длительного приема отдельных противотуберкулезных препаратов и их комбинаций Установлено, что длительный прием противотуберкулезных препаратов, в большей степени их комбинаций (Н, Я, Ъ, Е и Шэ, П, Сб, ЬеуоН), а также изониазида, проти-онамида, пиразинамида, рифампицина раздельно, приводит к нарушениям со стороны сердечно-сосудистой системы Впервые в эксперименте выявлены ведущие патогенетические факторы повреждения сердечно-сосудистой системы повышение тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы, гипоксия миокарда, активация процессов свободноради-кального окисления, эндогенная интоксикация, которые способствуют повреждению мембран кардиомиоцитов, нарушению биоэнергетики и работы мембранных ионных насосов, а это, несомненно, сказывается на нагнетательной работе сердца

Впервые в условиях клиники подтверждено, что ведущими патогенетическими факторами побочных, в том числе и кардиотоксических реакций на противотуберкулезные препараты, являются гипоксия, активация процессов перекисного окисления липидов, энодогенная интоксикация, психовегетативные нарушения, включающие симпатикотонию

Впервые с помощью комплексного подхода разработаны в эксперименте и апробированы в клинике способы коррекции повреждений сердечно-сосудистой системы при длительном приеме противотуберкулезных препаратов Установлено, что наиболее перспективно использование препаратов с антигипоксантными и антиоксидантными свойствами, мембранопротекто-ров, средств, улучшающих энергетический обмен в кардиомиоцитах, пато-

генетически обоснованно применение адреноблокаторов и блокаторов кальциевых каналов Впервые доказано, что коррекция психовегетативных расстройств у больных туберкулезом с помощью включения в комплексную терапию анксиолитка афобазола приводит к существенному снижению кар-дио- и нейротоксических реакций на противотуберкулезные препараты и позитивно сказывается на результатах лечения туберкулеза у этих больных В ходе выполнения диссертационного исследования получен Патент РФ на изобретение № 2312667 «Способ лечения побочных нейротоксических реакций, вызванных противотуберкулезными препаратами», авторы Лы-сов А В , Мордык А В , Кондря А В , патентообладатель ГОУ ВПО Омская государственная мед академия

Получены приоритетные справки на патенты «Способ лечения периферических нейротоксических реакций, вызванных противотуберкулезными препаратами» (№ 2007108214 от 5 03 2007 г), «Способ коррекции эндогенной интоксикации и профилактики неблагоприятных побочных реакций на противотуберкулезные препараты у больных туберкулезом» (№ 2007119243 от 23 05 2007 г), «Способ профилактики побочных нейро-, кардио- и гепатотоксических реакций на противотуберкулезные препараты» (№ 2007140838 от 2 11 2007 г), «Способ коррекции психовегетативных расстройств и профилактики побочных реакций на противотуберкулезные препараты у больных туберкулезом» (№ 2007143725 от 16 11 2007 г)

Практическое значение работы. Полученные результаты дают представление о значимости повреждения сердечно-сосудистой системы в результате длительного приема противотуберкулезных препаратов в патогенезе недостаточности кровообращения у больных туберкулезом, развивают представление об определяющей роли нарушений энергетического обмена, работы мембранных ионных насосов, гомеостаза кальция в депрессии сократительной функции миокарда

Раскрытие патогенетических факторов повреждения сердца в результате длительного приема противотуберкулезных препаратов привели к разработке патогенетически обоснованных способов коррекции выявленных нарушений. Применение в практике работы противотуберкулезных учреждений в комплексном лечении больных туберкулезом разработанных способов профилактики и лечения побочных реакций на противотуберкулезные препараты приводит к повышению эффективности лечения больных туберкулезом по закрытию полостей распада и прекращению бактериовыделения на 1520%, а также способствует улучшению качества жизни пациентов

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практику противотуберкулезных учреждений Омской области (Клинический противотуберкулезный диспансер № 4, Областная туберкулезная больница, Областная специализированная детская туберкулезная больница) в виде методических рекомендаций «Диагностика и коррекция эндогенной интоксикации у больных туберкулезом легких» (утверждены МЗ Омской области 14 01 08 г) и методического пособия «Диагностика и коррекция побочных реакций химиотерапии туберкулеза» (утверждено МЗ Омской области 14 01 08 г)

По итогам работы составлен ряд учебных пособий (всего три наименования), рекомендованных Учебно-методическим объединением по меди-

цинскому и фармацевтическому образованию вузов России для системы послевузовского профессионального образования врачей Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедрах фтизиатрии и фтизи-охирургии, патофизиологии, в работе Центра повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ОмГМА Положения, выносимые на защиту:

1 Химиотерапия больных туберкулезом часто осложняется развитием разнообразных, в том числе кардиотоксических, реакций на противотуберкулезные препараты

2 Длительный прием противотуберкулезных препаратов оказывает повреждающее действие на сердечно-сосудистую систему в результате влияния таких патогенетических факторов, как гипоксия, активация процессов свободнорадикального окисления и эндогенная интоксикация, повышение тонуса симпатической нервной системы

3 Использование одновременно с противотуберкулезными препаратами в эксперименте антигипоксантов, антиоксидантов, средств, улучшающих энергетический обмен в кардиомиоцитах, адреноблокаторов, бло-каторов кальциевых каналов уменьшает повреждающее действие противотуберкулезных препаратов на сердечно-сосудистую систему

4. Воздействие на выявленные патогенетические факторы развития побочных реакций на противотуберкулезные препараты на ранних этапах лечения позволяет профилактировать их развитие, повышает эффективность лечения и качество жизни пациентов

Апробация результатов работы Основные положения диссертации обсуждались и были одобрены на 13-м национальном конгрессе по болезням органов дыхания (СПб , 2003), 14-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания и 3-м Международном конгрессе Европейского союза по туберкулезу и нетуберкулезным заболеваниям (Москва, 2004), Межрегиональной научно-практической конференции «Современные проблемы борьбы с туберкулезом» (Пермь, 2004), 15-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2005), Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 75-летию кафедр инфекционных болезней взрослых и детей ОмГМА (Омск, 2005), Юбилейной научной сессии, посвященной 85-летию Омской государственной медицинской академии (Омск, 2006), XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007), межрегиональной научно-практической конференции «Дисплазия соединительной ткани» (Омск, 2007), VIII съезде фтизиатров России (Москва, 2007)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 33 работы, из них 12 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикации основных положений диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, рекомендаций, списка литературы Диссертация изложена на 405 страницах, иллюстрирована 143 таблицами, 32 рисунками Библиографический указатель включает 465 источников, в том числе 139 публикаций зарубежных авторов

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Исследование состояло из двух разделов, экспериментального и клинического Объектом исследования в экспериментальном разделе служили белые крысы-самцы линии Вистар массой 180-250 г, общее количество животных было 424 Они были разделены на 22 группы и соответствующие подгруппы 1-я группа - интактные животные, со 2-й по 14-ю группу - крысы, в течение 2 мес получавшие противотуберкулезные препараты по отдельности в терапевтических дозах (изониазид, Н, 15 мг/кг, феназид, Fe, 10 мг/кг, рифампицин, R, 10 мг/кг, пиразинамид, Z, 25 мг/кг, этамбутол, Е, 25 мг/кг; рифабутин, Rb, 10 мг/кг, протионамид, Pt, 15 мг/кг, циклосерин, Cs, 15 мг/кг, левофлоксацин, LevoFl, 15 мг/кг, ломефлоксацин, LomeFl, 15 мг/кг, ципрофлоксацин, CiproFl, 15 мг/кг, офлоксацин, Oil, 15 мг/кг, ПАСК, Pas, 200 мг/кг), с 15-й по 17-ю группы — животные, в течение 2 мес получавшие комбинации основных и резервных противотуберкулезных препаратов (H,R,Z,E, Pt,Cs,Rb,LevoFl, Rb,E,Cs,Pas), с 18-й по 21-ю группы - животные, получавшие комбинацию основных противотуберкулезных препаратов (H,R,Z,E) с коррекцией гипок-сеном, 10 мг/кг, мексидолом, 10 мг/кг, метопрололом (1,5 мг/кг), нифеди-пином (0,5 мг/кг)

Количество животных в подгруппах составляло 8-10, в группе от 10 до 32 Опытные животные в течение двух месяцев получали противотуберкулезные препараты (ПТП) раздельно, в комбинации или комбинацию основных ПТП с коррекцией Навески препаратов растворяли в питьевой воде (доза препарата или препаратов для одного животного в 2 мл воды) и вводили ежедневно с помощью специального зонда в желудок крысы Контролем служили интактные животные, содержавшиеся в аналогичных условиях

Исследования проводились на уровне целостного организма и изолированного сердца с использованием комплекса электрофизиологических и биохимических методов Для выявления нарушений биоэлектрической активности сердца регистрировали электрокардиограмму в стандартных отведениях с использованием электрокардиографа CARDIO VIT АТ-1 (Германия) Оценивалась вариабельность сердечного ритма (ВСР) методом вариационной пульсометрии, предложенной РМ Баевским (20Ö0) Для оценки показателей системной гемодинамики регистрировали интегральную реог-рамму и первую производную реограмы по методике III И Исмаилова и соавт (1982) в модифиации В В Карпицкого и соавт (1986)

Для изучения нарушений сократительной функции и метаболизма миокарда исследования выполнялись на изолированных изоволюмически сокращающихся сердцах крыс по методике Е L Fallen et al. (1967) Животных наркотизировали нембуталом (25 mi/кг массы внутрибрюшинно), выполняли торакотомию, сердца быстро извлекали, помещали в охлажденный до + 2°С раствор Кребса-Хензелайта и частично удаляли предсердия Для устранения спонтанной частоты сокращений осуществляли атриовентрикуляр-ную блокаду наложением лигатуры на межпредсердную перегородку В полость левого желудочка вводили латексный баллончик постоянного объема, соединенный с измерительным портативным монитором РМ-8000 Перфузию осуществляли через аорту тем же раствором, насыщенным карбоге-

ном (95% 02 и 5% С02) Навязывание ритма осуществляли прямоугольными импульсами длительностью 3 мс, напряжением на 10% выше порогового с частотой 240 в мин1, используя электростимулятор ЭС-50-1

Через 30 мин от начала перфузии, необходимых для стабилизации работы сердца, регистрировали давление в левом желудочке, рассчитывая комплекс силовых и скоростных показателей систолическое давление (САД), диастолическое давление (ДАД), развиваемое левым желудочком давление (РЛЖД), скорость сокращения (+dp/dt max) и скорость расслабления миокарда (-dp/dt max), а также дефект диастолы, по изменению которых судили о сократительной функции сердца

Одновременно с регистрацией давления брали пробы перфузата, прошедшего через коронарное русло, и определяли в них содержание глюкозы и активность аспартатаминотрансферазы (АсАТ), затем рассчитывали потребление глюкозы на 1 г сухой массы миокарда за 1 мин на 1 мм рт ст развиваемого давления, потерю кардиомиоцитами АсАТ вычисляли на 1 г сухого миокарда за I мин Программа экспериментов на изолированных сердцах включала ряд методических приемов, позволявших оценить функциональные резервы миокарда 1) навязывание частоты сердечных сокращений 300,400, 500 мин1 с целью определения дефекта диастолы и оценки мощности кальциевого насоса сарколеммы и саркоплазматического рети-кулума (СПР) (Ф 3 Меерсон, 1987,2001), 2) гипоксическую пробу длительностью 20 мин со снижением в 4 раза р02 в перфузате, что позволяло оценить устойчивость миокарда к гипоксическому дефициту энергии и к действию активных форм кислорода, 3) отрицательный инотропный эффект в результате понижения концентрации Са2+ с 2,5 до 1,25 ммоль/л, затем положительный инотропный эффект в результате повышения концентрации Са2+ в перфузате с 2,5 до 7,5 ммоль/л, для оценки мощности кальциевого насоса сарколеммы и СПР (В Т Долгих, 2002, Ф 3 Меерсон, 1987,2001) Одновременно проводились биохимические исследования крови экспериментальных животных Определяли содержание веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ) в плазме и на эритроцитах по М Я Малаховой (1995) Для оценки активности антиооксидантной и прооксидантой систем исследовали хемшпоминесценцию крови (ХЛ) по методу РР Фархут-динова и соавт (1998, 2001) В крови лабораторных животных определялась активность кардиоспецифичных ферментов, аспартатаминотрансферазы (АсАТ) и креатинфосфокиназы (КФК-МВ)

Клинический раздел исследования состоял из 4 этапов Первый этап заключался в изучении частоты всех видов нежелательных побочных реакций (НПР) на противотуберкулезные препараты с выделением доли карди-отоксических С этой целью проведено проспективное когортное исследование на базе Государственных учреждений Омской области Клинического противотуберкулезного диспансера № 4 и Областной детской специализированной туберкулезной клинической больницы за период с 2003 по 2007 годы В исследование было включено 922 пациента, которые были разделены на 4 потока 1) пациенты старше 18 лет с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания (п=485), 2) пациенты старше 18 лет с рецидивами туберкулеза органов дыхания (п=65), 3) пациенты старше 18 лет с хроническими формами туберкулеза органов дыхания (п=214), 4) пациенты в воз-

расте до 17 лет с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания (п=158)

Второй этап клинического исследования заключался в изучении патогенеза всех видов НПР на ПТП и отдельно кардиотоксических реакций у впервые выявленных больных с туберкулезом органов дыхания С этой целью проведено когортное проспективное исследование среди пациентов первого потока, у 329 из которых проведение химиотерапии осложнилось развитием разнообразных побочных реакций на противотуберкулезные препараты На втором этапе исследования использовались общеклинические, рен-тгено-томографические, бактериологические методы исследования для выставления диагноза туберкулеза, комплекс электрофизиологических и радиологических методов (ЭКГ, ЭхоКГ, ВСР, перфузионная сцинтиграфия миокарда) для оценки функционального состояния сердечно-сосудистой системы, применялись биохимические (определения в крови уровня карди-оспецифичных ферментов АсАТ, КФК-МВ, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), уровня веществ низкой и средней молеулярной массы, исследования хеми-люминесценции крови), оценивалась реактивность организма, изучался психический статус и качество жизни пациентов

Третий этап клинического раздела исследования заключался в оценке способов коррекции кардиотоксических реакций на противотуберкулезные препараты у больных туберкулезом Среди пациентов первого потока кар-диотоксические реакции развились у 61 больного, у 10 из них коррекция развившихся реакций проводилась гипоксеном, который назначался по 0,25 г 2 раза в день в течение 15 дней, у 13 пациентов - милдронатом, который назначали внутривенно по 5 мл 10% раствора № 10, затем по 0,25 г 2 раза в день в течение 15 дней У пациентов старше 60 лет коррекция развившихся кардиотоксических реакций проводилась в соответствии с принципами лечения нестабильной стенокардии

Четвертый этап кинического раздела исследования заключался в разработке способов профилактики кардиотоксических и связанных с ними патогенетически других видов побочных реакций на противотуберкулезные препараты путем воздействия на выявленные звенья патогенеза НПР С этой целью проведено несколько проспективных когортных исследований эффективности использования различных лекарственных препаратов для снижения частоты нежелательных побочных реакций химиотерапии туберкулеза

1 Проспективное когортное исследование эффективности применения мексидола Критерии включения в исследование впервые выявленный туберкулез органов дыхания, химиотерапия по поводу туберкулеза по I и III режимам в условиях стационара (Приказ МЗ РФ № 109, 2003 г), средний возраст пациента от 18 до 60 лет Критерии исключения наличие тяжелой сопутствующей патологии со стороны сердечно-сосудистой и нервной систем, хронический гепатит, наличие тяжелой психической патологии, наркомания В исследование вошло 73 пациента, распределение по группам проводилось методом рандомизации В первую основную группу включено 37 человек, во вторую, группу сравнения, - 36 человек Группы были сопоставимы по формам туберкулеза, полу, возрасту, наличию сопутствующей патологии Пациентам 1-й, основной, группы проведен курс терапии пре-

паратом мексидол, который назначали по 0,125 мг 3 раза в день в течение 1 месяца

2 Проспективное когортное исследование эффективности препарата афобазол Критерии включения впервые выявленный туберкулез органов дыхания, возраст от 18 до 45 лет, выраженность тревожных нарушений по шкале тревоги Гамильтона более 15 баллов, информированное согласие пациента на участие в исследовании Критерии исключения наличие тяжелой сопутствующей соматической и психической патологии, алкоголизм, наркомания В исследование включены 98 пациентов, распределение по группам проводилось методом рандомизации, в каждую группу было включено по 49 человек Группы были сопоставимы по формам туберкулеза, полу, возрасту, наличию сопутствующей патологии, суммарному показателю тревоги, определяемому по шкале Гамильтона Пациентам 1-й группы проведен курс терапии афобазолом, который назначали по 10 мг 3 раза в день в течение 1 месяца

3. Проспективное наблюдение за пациентами старше 50 лет с сочетанием впервые выявленного туберкулеза и сердечно-сосудистой патологии (артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца), получавшими в составе комплексной терапии (З-адреноблокатор метопролол или блока-тор кальциевых каналов нифедипин Критериями включения в исследование были впервые выявленный туберкулез органов дыхания; возраст старше 50 лет, наличие сопутствующей туберкулезу сердечно-сосудистой патологии Критерии исключения наличие тяжелой сопутствующей психической патологии, наркомания Было сформировано 2 группы пациентов, пациенты 1-й группы получали одновременно с химиотерапией туберкулеза метопролол (Эгилок, Венгрия) в дозе 50 мг 2 раза в сутки, пациенты 2-й группы получали нифедипин (Кордафлекс, Венгрия) в дозе 20 мг 2 раза в день

На четвертом этапе исследования пациентам сравниваемых групп проводилось комплексное обследование, которое включало в себя общеклинические, рентгено-томографические, бактериологические, биохимические, электрофизиологические методы исследования, изучение психического статуса

Обследование проводилось при поступлении больного в стационар на момент начала комплексной терапии, в сроки до и после завершения профилактического курса Продолжительность наблюдения за пациентами сравниваемых групп составляла 6 месяцев На протяжении всего периода наблюдения оценивалась переносимость стандартных режимов химиотерапии. Извещения на развившиеся НПР на ПТП подавались в Омский регионарный центр по изучению побочного действия лекарств Эффективность лечения в сравниваемых группах оценивалась по общепринятым критериям

Для анализа и оценки полученных данных были использованы методы описательной статистики В экспериментальном разделе исследования достоверность различий между группами определяли с помощью дисперсионного анализа, критерия Стьюдента с поправкой Бонферрони, критерия Ньюмена-Кейлса, проводился корреляционный и регрессионный анализ с определением коэффициента корреляции Спирмена В клиническом разде-

ле исследования достоверность различий между группами определяли с помощью однофакторного дисперсионного анализа, критерия Стьюдента с поправкой Бонферрони, вычисления критерия Крускала-Уоллиса, критерия X2, Манна-Уитни, Уилкоксона, проводился корреляционный и регрессионный анализ с определением коэффициента корреляции Спирмена Различия считали достоверными при р<0,05 Статистическую обработку результатов проводили с применением пакета прикладных программ Microsoft Exel для Windows ХР (версия 7), пакета статистических программ Biostat

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Функционально-метаболические нарушения сердечно-сосудистой системы при длительном приеме противотуберкулезных препаратов.

На фоне приема противотуберкулезных препаратов и их комбинаций не зарегистрировано выраженных нарушений автоматизма, возбудимости и проводимости сердца У животных опытных групп отмечался синусовый ритм В группах животных, получавших изониазид, феназид, протионамид, комбинации основных и резервных препаратов, выявлена тенденция к увеличению частоты сердечных сокращений Единичные экстрасистолы наблюдались в группах животных, получавших изониазид, протионамид и комбинацию основных противотуберкулезных препаратов (H,R,Z,E) Нарушений проводимости в атриовентрикулярном узле не было, о чем свидетельствовало нормальное значение интервала PQ Достоверных различий по продолжительности интервала QT в сравниваемых группах зарегистрировано не было При длительном введении противотуберкулезных препаратов наблюдались изменения в конечной части желудочкового комплекса (зубец Т) Вольтаж зубца Т в группах животных, получавших протионамид, комбинацию основных и резервных препаратов, в 1,4-1,5 раза превышал значения в контрольной группе (р<0,05), свидетельствуя о метаболических нарушениях, характерных для гипоксии миокарда, связанной с недостаточностью коронарного кровообращения (Дж Р Хемптон, 2006)

Анализ показателей вариабельности сердечного ритма позволил выявить вегетативную дисфункцию у животных, длительно получавших противотуберкулезные препараты Она выражалась в повышении тонуса вегетативной нервной системы и проявлялась достоверным повышением показателя амплитуды моды на фоне увеличения общего напряжения структур вегетативной нервной системы

Длительное введение комбинаций противотуберкулезных препаратов лабораторным животным сопровождалось развитием недостаточности кровообращения и выражалось в снижении ударного объема и ударного индекса сердца на фоне повышенного периферического сопротивления сосудов Наиболее значимый вклад в выявленные нарушения вносило введение изо-ниазида и протионамида

Параметры, оценивающие сократительную функцию изолированных сердец крыс, представлены в табл 1 Перфузия сердец крыс, получавших длительно раздельно противотуберкулезные препараты, выявила незначительную депрессию сократительной функции, о чем свидетельствовало снижение силы и скорости сокращения на 8-25% по отношению к контролю

(р<0,05) Наиболее выраженные нарушения сократительной функции отмечались при приеме изониазида (р<0,05), снижение РЛЖД составило 29%, скорости расслабления - 23% Прием комбинаций основных ПТП (Н, R, Е, Z) выявил максимальное нарушение сократимости, что выражалось снижением систолического давления на 42%, а скорости расслабления - на 24% (р<0,05) Также выраженные нарушения сократимости сердца отмечались при приеме комбинации резервных препаратов, включавшей протионамид, рифабутин, циклосерин, левофлоксацин (р<0,05) Длительный прием ри-фабутина, этамбутола, циклосерина и ПАСК приводил к умеренным изменениям показателей сократимости

Таблица 1

Влияние противотуберкулезных препаратов и их комбинаций на показатели, характеризующие сократительную функцию миокарда (М±о)

Название группы Изучаемые показатели

САД, мм рт CT ДАД, мм рт CT РЛЖД, мм рт CT +dp/dt, мм рт ст/с -dp/dt, мм рт ст /с

Контроль 53,2±9,96 5,1±1,04 48,1±9,04 1116±190,1 788±142,9

H 39,8±9,84* 5,5±1,14 34,3±9,17* 891±153,7* 611±133,1*

Fe 42,4±8,73 5,2±1,33 37,2±7,59 892±155,6 631±147,4

R 42,6±11,19 5,3±1,11 37,3±11,1 933±130,3 709±110,4

Z 42,3±7,94 5,3±1,64 36,9±8,57 896±167,3 673±130,3

E 48,9±7,62 5,1±1,27 43,4±8,29 1094±234,0 734±124,9

Rb 45,1±9,87 5,3±1,11 39,9±10,25 1011±185,3 732±128,4

Pt 41,9±7,27 5,9±1,71 35,9±8,06* 895±151,2 б25±117,6

Cs 45,2±6,70 5,1±1,49 41,2±7,08 1099±210,9 742±103,7

LevoFl 42,9±9,71 5,0±1,49 38,0±9,27 1086±207,8 753±130,9

LomeFl 44,6±8,95 5,0±1,36 39,7±8,85 1119± 190,7 733±161,3

OF1 44,3±9,71 5,0±1,87 39,2±10,47 1038±162,9 759±152,9

CiproFl 44,5±10,40 4,9±1,71 39,5±10,18 1089±169,8 787±126,9

Pas 49,1±6,67 5,2±0,88 44,1±6,26 1086±187,5 709± 117,6

H,R,Z,E 36,4±7,59* 6,0±0,98 30,2±6,72* 864±159,4* 601±135,0*

Rb,Pt,Cs, LevoFl 38,3±6,74* 5,9±1,08 32,9±6,42* 859±201,1* 604± 124,0*

Rb,E,Cs, Pas 44,7±9,42 5,3±0,92 38,9±6,07 1046±204,3 701±131,5

Примечание * - достоверность различий по отношению к контролю (р<0,05)

При предъявлении сердцам повышенной нагрузки путем навязывания ритма высокой частоты депрессия сократительной функции оказалась еще более очевидной Отмечалось повышение диастолического давления в опытных сериях в 2,5-4,5 раза по сравнению с исходным уровнем (в контроле в 1,5-2 раза) (р<0,05), а также появление и неуклонное нарастание дефекта диастолы, который оказался в 1,4-2,5 раза выше, чем в контроле (р<0,05) Возникновение неполного расслабления свидетельствует о том, что предъяв-

ленная нагрузка оказалась выше максимальной мощности кальциевого насоса сарколеммы и СПР, указывая на его повреждение в результате приема ПТП 20-минутная гипоксическая перфузия также более негативно отразилась на показателях сократимости сердец животных, получавших ПТП В группах, где животные получали раздельно ПТП, развиваемое давление максимально снижалось на 10-15-й минуте гипоксической перфузии, что сопровождалось более значительным, чем в контроле, повышением диастолического давления Наиболее выраженные контрактуры развивались в сердцах животных, принимавших изониазид, протионамид, пиразинамид, рифампицин (р<0,05) В группах животных, получавших комбинацию основных (Н, R, Z, Е) и резервных (Rb, Pt, Cs, LevoFl) ПТП, уже на 10-й минуте гипоксии отмечалось максимальное снижение РЛЖД до 7-10 мм ртст и повышение диастолического давления Для сердец интактных животных характерно постепенное развитие контрактур к 20-й минуте гипоксической перфузии Подобные изменения позволяют утверждать, что длительный прием противотуберкулезных препаратов существенно снижает резистентность мембранных ионных насосов к гипоксии, обусловливая кардиодепрессию

Гипоксическая перфузия отрицательно сказывалась не только на снижении сократимости и формировании контрактур сердец крыс, длительно получавших ПТП, но и на проницаемости клеточных мембран кардиомио-цитов (табл 2)

Таблица 2

Влияние длительного приема противотуберкулезных препаратов и гипоксии на потребление глюкозы, выделение АсАТ изолированными сердцами крыс (М±а)

Изучаемые показатели Группы животных Этапы эксперимента

Стабилизация Гипоксия Реоксигенация

АсАТ, МЕ/минт Контроль 223,3±35,4 279,0±66,4 267,7±57,6

H,R,Z,E 367,4±68,9* 554,1±73,4* 424,4±70,5*

Rb,Pt,Cs, LevoFl 320,9±105,0* 452,3±88,9* 394,6±70,8*

Глюкоза, нмоль/мин»г Контроль 103,1±26,6 129,3±27,5 120,8±37,9

H,R,Z,E 128,4±25,6 172,4±28,8* 168,1±24,9*

Rb,Pt,Cs, LevoFl 118,3±23,1 166,9±26,6* 159,1±25,9*

Примечание * - достоверность различий по отношению к контролю (р<0,05)

Прием комбинаций ПТП (Н, Я, Z,E и Rb, Р1, Сз, ЬеуоИ) сам по себе приводил к повреждению мембран кардиомиоцитов, о чем свидетельствовал повышенный выход АсАТ в коронарный проток после стабилизации работы сердца После гипоксической пробы разрыв между значениями в опытных группах и контрольной увеличивался, что указывает на сниженную способность сердец крыс, принимавших ПТП, адаптироваться к условиям гипоксии, а также на малые антиоксидантные резервы миокарда и, как следствие, повышенную чувствительность к действию активных форм кислорода На фоне гипоксии и после проведения реоксигенации отмечалось по-

вышение потребности кардиомиоцитов сердец животных, получавших ПТП, в использовании глюкозы (р<0,05), что связано с повреждением клеточных мембран и развивающейся митохондриальной дисфункцией

Сердца животных, принимавших ПТП, оказались более чувствительными к уменьшению содержания Са2+ в перфузате Так, если в контроле развиваемое давление уменьшалось на 14%, то в опытных сериях на 20-36% (р<0,05) Увеличение содержания Са2+ в перфузате во всех сериях сопровождалось положительным инотропным эффектом Максимальным он был в контрольной группе, где систолическое давление увеличивалось на 60% У крыс, получавших комбинации ПТП и отдельно изониазид, отмечалось наименьшее повышение систолического давления на 37-45% (р<0,05). Гиперкальциевая перфузия сердец крыс, получавших ПТП, сопровождалась увеличением диастолического давления в 2,1-2,8 раза (в контроле в 1,6 раза), свидетельствуя о нарушении расслабления миокарда и появлении контрактур К концу гиперкальциевой перфузии в опытных сериях отмечалось снижение скоростей сокращения и расслабления, тогда как в контроле они оставались выше исходного уровня Нарушения, выявленные нами в опытах с перфузией изолированных сердец растворами с низким и высоким содержанием Са2+, свидетельствуют о повреждении в результате длительного приема ПТП кальциевого насоса кардиомиоцитов, ответственного за своевременное и достаточно полное удаление избытка Са2+ из саркоплазмы и расслабление сердечной мышцы

Таблица 3

Содержание ВНСММ в плазме крови и на эритроцитах крыс (М±о)

Группы жи- Показатели

вотных ВНСММ ВНСММ Катаболиче- Катаболический

плазмы, у е эритроцитов, ский пул пул эритроци-

у е плазмы, у е тов, у е

Контроль 5,07±1,107 8,36±0,854 0,32±0,063 0,29±0,063

Н 6,99±0,69* 10,02±0,980* 0,63±0,095* 0,48±0,063

Fe 6,72±0,98* 9,74±0,917 0,57±0,127 0,43±0,095

R 6,22±0,791 9,31±1,075 0,51±0,253 0,39±0,127

Z 6,18±1,012 9,74±0,727 0,65±0,316* 0,51±0,127*

Е 5,45±1,328 8,56±1,297 0,60±0,221 0,47±0,126

Rb 5,62±1,138 9,02±1,297 0,49±0,285 0,38±0,253

Pt 6,71±0,76* 10,04±1,328* 0,62±0,158* 0,51±0,095*

Cs 5,92±0,885 9,12±1,613 • 0,47±0,190 0,36±0,158

LevoFl 6,13±1,297 9,33±1,328 0,49±0,158 0,52±0,221*

LomeFl 5,92±0,664 9,92±0,885 0,61±0,285* 0,49±0,189

OF1 6,11±1,107 9,89±1,075 0,59±0,253 0,53±0,285*

CiproFl 6,31±0,917 10,01±1,518* 0,58±0,158 0,52±0,221*

Pas 6,49±0,66* 10,11±0,885* 0,70±0,095* 0,61±0,127*

H,R,Z,E 7,86±0,92* 11,03±1,012* 0,81±0,285* 0,78±0,127*

Rb,Pt,Cs, 7,12±0,98* 10,79±1,613* 0,76±0,158* 0,74±0,127*

LevoFl

Rb,E,Cs, Pas 7,45±1,61* 10,44±1,391* 0,78±0,221* 0,69±0,158*

Примечание * - достоверность различий по отношению к контролю (р<0,05)

14

В крови животных, длительно получавших ПТП, отмечалось достоверно большее содержание веществ низкой и средней молекулярной массы (табл

3) Крысы, получавшие комбинации ПТП, по сравнению с животными, получавшими по одному препарату, имели более выраженную эндотоксемию, оцениваемую по уровню ВНСММ, что также вносило определенный вклад в развитие кардиодепрессии

В большинстве групп опытных животных происходила интенсификация процессов свободнорадикального окисления на фоне приема ПТП (табл

4) Наиболее выраженный дисбаланс в активности антиоксидантной и про-оксидантной систем наблюдался в группах животных, получавших несколько ПТП Следует отметить, что на фоне приема изониазида и в меньшей степени протионамида отмечалось снижение активности прооксидантной (снижение вспышки) и некоторая активация антиоксидантной системы (увеличение светосуммы)

Таблица 4

Показатели хемилюминесценции плазмы и цельной крови животных на фоне приема противотуберкулезных препаратов (М±о)

Группы Хемилюминесценция Хемилюминесценция

животных плазмы цельной крови

Вспышка, Светосумма, Светосумма Светосумма

ye у e мин у е мин (до инкубации) у е мин (после инкубации)

Контроль 1,21±0,158 0,73±0,158 7,8±0,47 18,8±0,88

H 1,03±0,063* 1,21±0,633 9,1±0,98 21,4±0,98*

Fe 1,05±0,032 1,23±0,221 9,2±0,76 21,1±1,20*

R 1,56±0,095* 1,01±0,980 8,6±1,33 16,7±1,71

Z 1,61±0,127* 1,12±0,696 8,3±1,90 21,0±1,08 *

E 1,39±0,063* 0,82±0,063 8,3±2,75 17,3±1,02

Rb 1,42±0,127* 1,03±0,158 8,8±1,01 20,3± 1,17

Pt 1,11±0,032 0,98±0,189 7,1±1,01 17,6±1,29

Cs 1,34±0,095 0,64±0,095 6,7±1,33 17,0±1,64

LevoFl 1,51 ±0,063* 1,21±0,095 7,9±1,39 17,4±1,90

LomeFl 1,54±0,095* 1,31±0,158* 7,4±2,31 16,9±1,91

OF1 1,59±0,158* 1,32±0,189* 7,5±1,64 17,0±2,06

CiproFl 1,60±0,221* 1,34±0,127* 8,0±1,49 17,8±2,25

Pas 1,61±0,189* 1,53±0,664* 8,1±1,14 20,0± 1,71

H,R,Z,E 1,69±0,063* 4,53±0,379* 9,6±0,92 24,7±0,66*

Rb,Pt,Cs, LevoFl 1,59±0,158* 4,39±0,442* 9,3±0,54 25,0±1,71*

Rb,E,Cs, Pas 1,61±0,221* 4,02±0,411* 7,2±0,63 21,2±1,08*

Примечание * - достоверность различий по отношению к контролю (р<0,05)

Активация процессов свободнорадикального окисления, в том числе и перекисного окисления липидов, которые являются главной составляющей

клеточных мембран, увеличивает проницаемость мембран клеток Данное предположение подтверждается более высокой активностью в крови крыс, получавших комбинации противотуберкулезных препаратов, фермента с невысокой кардиоспецифичностью - АсАТ (И Р Трифонов, 2001) и карди-оспецифического фермента - КФК-МВ (В А Амелюшкина, 1999) Активность АсАТ в группе животных, получавших комбинацию основных препаратов, была выше контрольных значений в 1,5 раза, активность КФК-МВ - в 1,3 раза (табл 5)

Таблица 5

Активность АсАТ и КФК-МВ в плазме крови крыс (М±с)

Группы животных Показатели

АсАТ, МЕ/мл КФК-МВ, МЕ/мл

Контроль 125,4±38,56 68,7± 16,44

нд,г,Е 191,7+40,48* 91,6+18,34*

ЯЬ.Р^Св, ЬеуоР! 182,1+45,22 82,8± 14,86

Примечание * - достоверность различий по отношению к контролю (р<0,05)

Таблица 6

Корреляционные связи между показателями системной гемодинамики, сократимости миокарда, вариабельности сердечного ритма, хемилюминесценции, эндотоксемии, ферментемии

Пары показателей Коэффициент корреляции (г)

Ударный объем - развиваемое левым желудочком давление (РЛЖД) +0,534

Ударный объем - скорость сокращения +0,543

Ударный объем - скорость расслабления +0,612

Амплитуда моды - РЛЖД -0,437

Индекс напряжения - РЛЖД -0,529

Впышка - ударный объем -,0561

Вспышка-РЛЖД -0,412

ВНСММ эритроцитов - РЛЖД -0,389

АсАТ - РЛЖД -0,443

Установлена связь между показателями системной гемодинамики и сократимости миокарда в виде прямой корреляции (табл 6), между показателями гемодинамики, сократимости и показателями симпатикотонии, интоксикации, свободнорадикального окисления, ферментемии в виде обратной корреляции, что доказывает значительный вклад в развитие недостаточности кровообращения на фоне введения ПТП нарушений сократительной функции миокарда, патогенетическими факторами выявленных нарушений являются повышение активности симпатического отдела вегетативной нервной системы, активация свободнорадикальных процессов, эндогенная интоксикация и возникающее под их действием повреждение мембран кардиомиоцитов

Патогенетическое обоснование коррекции кардиотоксического действия противотуберкулезных препаратов в эксперименте. Проведенными нами экспериментальными исследованиями установлено, что в возникновении и развитии функционально-метаболических повреждений клеток миокарда и организма в целом при-длительном приеме противотуберкулезных препаратов важную роль играет активация процессов пере-кисного окисления липидов Увеличение количества продуктов перекисно-го окисления липидов приводит к повреждению клеточных мембран, поэтому активация антиоксидантной системы, а также использование препаратов, обладающих антиоксидантной активностью, для защиты сердечнососудистой системы у больных туберкулезом в комплексе лечебных мероприятий в последнее время приобретает принципиальное значение

Для коррекции повреждений сердечно-сосудистой системы, возникающих вследствие длительного приема противотуберкулезных препаратов, нами были использованы препараты гипоксен и мексидол, являющиеся ан-тиоксидантами и антигипоксантами (В С Смирнов, М К Кузьмич, 2001)

Для изучения эффективности использования гипоксена и мексидола были сформированы группы животных (п=16, п=10), которым в течение 2 месяцев вводились внутрь основные противотуберкулезные препараты (изо-ниазид, рифампицин, этамбутол, пиразинамид) и в течение первого месяца - гипоксен в дозе 10 мг/кг массы тела крыс или мексидол в дозе 10 мг/кг Комбинация основных препаратов (НД,г,Е) наиболее часто используется во фтизиатрической практике и составляет основу режимов лечения впервые выявленных пациентов и пациентов с рецидивами туберкулеза (Приказ № 109 от 21 марта 2003 г) Основные противотуберкулезные препараты, изониазид и рифампицин, являются в то же время самыми эффективными при сохранении к ним чувствительности микобактерий туберкулеза (М И Перельман, 2004, 2007) Нами результатами собственных экспериментальных исследований установлено, что наибольшее повреждающее действие на миокард оказывает введение именно этой комбинации противотуберкулезных препаратов или изониазида, пиразинамида, рифампицина, назначаемых раздельно Поэтому патогенетические способы коррекции выявленных нарушений разрабатывались при приеме комбинации основных ПТП

Профилактическое введение гипоксена и мексидола одновременно с комбинацией основных ПТП препятствовало формированию дисбаланса в антиоксидантной и прооксидантной системах (табл 7) Значительное возрастание интенсивности процессов свободнорадикального окисления приводит к повреждению клеток, активирует протеолиз, что способствует накоплению среднемолекулярных пептидов Гипоксен и мексидол не только уменьшали интенсивность процессов липопероксидации, но и снижали уровень образования токсинов при длительном введении ПТП

Профилактическое введение гипоксена и мексидола одновременно с противотуберкулезными препаратами предотвращало развитие депрессии сократительной функции миокарда, о чем свидетельствовали более высокие силовые и скоростные показатели сократимости по сравнению с группой животных, получавших только противотуберкулезные препараты (табл 8)

Таблица 7

Влияние гипоксена и мексидола на показатели хемилюминесценции плазмы и содержание ВНСММ в крови крыс, длительно получавших противотуберкулезные препараты (М±а)

Показатели Название\^ группы Содержание ВНСММ, у е XJI плазмы, у е

Плазма крови Эритроциты Вспышка Светосумма

Контроль 5,07±1,107 8,36±0,854 1,21±0,158 0,73±0,158

H,R,Z,E 7,86±0,917* 11,03±1,012* 1,69±0,063* 4,53±0,379*

Гипоксен+НД,г,Е 6,12±1,771Л 9,75±2,119*л 1,29±0,189Л 1,15±0,095л

Мексидол+НД,г,Е 6,13±1,423л 10,01±1,328*л 1,03±0,095л 1,08±1,17л

Примечание * - достоверность различий по отношению к контролю (р<0,05), л - достоверность различий по отношению к группе НДД,Е (р<0,05)

Таблица 8

Влияние противотуберкулезных препаратов, гипоксена и мексидола на сократительную функцию левого желудочка сердца крыс (М±о)

Показатель Название группы

Контроль H,R,Z,E Гипоксен+ H,R,Z,E Мексидол+ H,R,Z,E

САД, мм рт ст 53,2±9,96 36,4±7,59* 50,4±10,02л 49,4±10,8Л

ДАД, мм рт ст 5,1±1,04 6,0±0,98 5,3±1,52 5,7±1,33

РЛЖД, мм рт ст 4 8,1 ±9,04 30,2±6,67* 45,2±11,42л 43,6±11,2Л

+dp/dt, мм рт ст /с 1116±190Д 864±159,4* 1092±207,8Л 1012±214,4

-dp/dt, мм рт ст /с 788±142,9 601±135,0* 768±110,4Л 704±165,4

Примечание * - достоверность различий по отношению к контролю (р<0,05), Л - достоверность различий по отношению к группе НД,г,Е (р<0,05)

Таблица 9

Влияние противотуберкулезных препаратов и гипоксена на потребление глюкозы, выделение АсАТ изолированными сердцами крыс (М±а)

Название группы Изучаемые показатели

АсАТ, ME/мин г Глюкоза, нмоль/мин г

Контроль 223,3±35,42 103,1±26,56

H,R,Z,E 367,4±68,94* 128,4±25,61

Гипоксен+ H,R,Z,E 240,9±63,56л 108,2±30,99

Мексидол+ H,R,Z,E 242,1±65,78л 109,9±28,14

Примечание * - достоверность различий по отношению к контролю (р<0,05) Л - достоверность различий по отношению к группе НД,2,Е (р<0,05)

При исследовании коронарного перфузата сердец крыс, получавших ги-поксен и мексидол с ПТП, выявилась меньшая по отношению к группе животных, получавших только ПТП, потеря кардиомиоцитами ферментов (табл 9) Достоверных различий по уровню потребления глюкозы на 1 мм рт ст развиваемого давления не наблюдалось, однако защищенные сердца потребляли на 15,7% меньше глюкозы на единицу выполняемой функции, чем сердца животных, получавших только ПТП (р>0,05)

При предъявлении сердцу повышенной нагрузки путем навязывания ритма высокой частоты (300-500 мин1) систолическое и развиваемое давление защищенных гипоксеном и мексидолом сердец не отличались от контрольного уровня и были достоверно выше, чем в группе животных, принимавших только ПТП (р<0,05)

Таблица 10

Влияние противотуберкулезных препаратов гипоксена и мексидола на сократительную функцию сердец крыс при гипоксии (М±с)

Показатель Название группы Исходные величины Гипоксическая проба, чин Реокси-генацня, 20 мин

5 10 20

В i Ь Контроль 5,1+1,04 7,8+2,15 8,6±3,48 17,2+7,27 7,4+2,37

H,R,Z,E 6,0+0,98 15,4+5,38* 18,7+6,01* 26,6+7,59* 12,9±4,43*

Гипоксен+НД^Е 5,3±1,51 9,8+2,44л 12,6+6,64л 19,9+7,27А 7,9+4,11л

Мексидол-tj I,R,Z,E 5,7+1,33 9,8+2,34л 11,9±6,64л 19,8+6,01л 7,8+3,79л

РЛЖД, ммрт ст Контроль 48,1+9,04 26,5+9,49 28,Oil 1,1 25,5+6,64 37,8+7,59

H,R,Z,E 30,2+6,67* 5,6+4,11* 4,4±2,94* 6,7+2,97* 12,4+9,96*

Гипоксен+НД£,Е 45,2±11,4Л 22,8+8,22л 27,1+10,1л 21,1+7,27л 37,9+8,85л

Мексидол+НД,7.,Е 43,6+11,2Л 21,7+8,22А 19,9±5,06*л 19,4+5,38*л 34,8+12,Зл

й-3 а в Контроль 1116+190 426+125,2 344+43,96 272±51,55 951+145,5

H,R,Z,E 864± 159,4* 268+53,13 223+48,70* 172±30,36* 569tl74,0*

Гипоксен+НД^Е 1092+208л 423+80,64А 354+60,72л 264+47,43л 878+196,7Л

Мсксвдол+[ 1,R,Z,E 1012+214 417+125,5Л 327+71,47л 259±51,23л 897+146,4Л

-dp/dt шах, | ммрт сг/с Контроль 788+145,9 276+53,13 244+43,64 192+49,0 654+145,1

H,R,Z,E 601+135,0* 161+38,90* 135+31,62* 99,2+29,7* 398+97,9*

Гипоксен+11ДДЕ 768+110,4* 252+50,28л 238+52,18л 189±53,44л 651+155,9Л

MeKCiwm+H,R,Z,E 704±165,4 249±49,96л 216±44,27л 170+39,84л 652+182,8Л

Примечание * - достоверность различий по отношению к контролю (р<0,05) л - достоверность различий по отношению к группе 11Д,7,Е (р<0,05)

Профилактическое введение гипоксена и мексидола на фоне приема комбинации основных ПТП позволяло изолированным сердцам при проведении гипоксической пробы и последующей реоксигенации улучшать, как силовые, так и скоростные показатели сократимости, значения которых на всех этапах эксперимента достоверно отличались от значений этих же показателей в группе крыс, получавших только ПТП (р<0,05) (табл 10)

Полученные данные позволяют утверждать следующее нормальное функционирование сердечно-сосудистой системы и меньшее повреждение миокарда крыс в результате длительного введения основных противотуберкулезных препаратов при использовании гипоксена и мексидола обусловлено ан-

тиоксидантным и антигипоксическим эффектом этих препаратов Не только интенсификация процессов свободнорадикального окисления и, как следствие, повышенное токсинообразование, играют роль в повреждении сердца в результате введения ПТП, но и кислородная недостаточность, которая развивается в результате прямого действия ПТП на коронарные сосуды, вызывая их спазм Это подтверждается устойчивостью к гипоксической перфузии изолированных сердец крыс, получавших ПТП с гипоксеном и мексидолом

Выявленная в наших исследованиях симпатикотония, в виду выраженного стимулирующего влияния катехоламинов на миокард, ведет к увеличению частоты сердечных сокращений, способствует повышению энергетических затрат и потребности миокарда в кислороде, то есть является пусковым фактором повреждения сердца при приеме ПТП Для устранения сим-патикотонии и негативного влияния длительного приема ПТП на миокард было решено использовать кардиоселективный Pj-адреноблокатор метоп-ролол С этой целью была сформирована группа животных (п =10), которые получали в течение 2 мес комбинацию основных противотуберкулезных препаратов (H,R,Z,E) и метопролол в дозе 1,5 мг/кг в сутки

На фоне профилактического введения метопролола гемодинамические показатели экспериментальных животных не отличались от тех же значений в группе интактных крыс (табл 11)

Таблица 11

Влияние противотуберкулезных препаратов и метопролола на параметры системной гемодинамики крыс (М±ст)

Названия групп УИ, мл/м2 СИ, мл/мин'м2 ОПСС, ДИН'С'СМ"2 ЧСС, мин"1

Контроль 0,272±0,041 298±74,0 206±32,89 345±72,89

H,R,Z,E 0,228±0,035* 257±39,53 253±32,89* 382±53,89

Метопролол+НД,г,Е 0,269±0,044л 287±81,27 212±36,68л 349±60,30

Примечание * - достоверность различий по отношению к контролю (р<0,05), л - достоверность различий по отношению к группе НД,г,Е (р<0,05)

Частота сердечных сокращений (ЧСС) у животных, получавших ПТП с метопрололом, была на 8,7% ниже, чем у животных, получавших только ПТП (р>0,05), общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС) на 16,3% (р<0,05) Ударный (УИ) и сердечный индекс (СИ) в группе животных, получавших метопролол с ПТП, были соответственно на 18,0% (р<0,05) и 11,7% (р>0,05) выше, чем в группе животных, получавших только ПТП

При анализе ЭКГ в группе крыс, получавших ПТП с метопрололом, отмечена нормализация высоты зубца Т (р<0,05), что свидетельствовало об уменьшении степени ишемических повреждений миокарда, вызванных приемом комбинации основных ПТП

При анализе показателей ВСР (табл 12) отмечено, что в группе животных, получавших ПТП с метопрололом, показатель моды (Мо) был на 24,2% выше, чем в группе животных, получавших ПТП, что было вызвано уменьшением частоты сердечных сокращений у животных, получавших метопролол (р<0,05)

Таблица 12

Влияние противотуберкулезных препаратов и метопролола на изменение показателей вариабельности сердечного ритма крыс (М±о)

Название группы Показатели вариабельности сердечного ритма крыс

Мо, АМо, ВР, ИН,

мс % мс 102х отн ед

Контроль 172±1б,8 45,3±8,13 5,7±1,64 250±80,3

H,R,Z,E 149±15,2* 54,9±10,2* 3,8±0,76* 379±67,7*

Метопролол+НД,2,Е 185±16,1л 43Д±10,5Л 5,9±1,49 229±102,8Л

Примечание * - достоверность различий по отношению к контролю (р<0,05) л - достоверность различий по отношению к группе НД,г,Е (р<0,05)

Амплитуда моды (АМо), отражающая активность симпатического отдела вегетативной нервной системы, оказалась на 21,5% ниже, а вариационный размах (ВР), показатель активности парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, на 55,2% выше, чем у животных, получавших комбинацию основных ПТП (р<0,05) Индекс напряжения (ИН), отражающий общее напряжение вегетативной нервной системы, на фоне метопролола снижался на 39,3% по сравнению с его значением в группе животных, получавших ПТП (р<0,05) Таким образом, профилактическое введение метопролола на фоне комбинации основных противотуберкулезных препаратов способствовало уменьшению симпатикотонии и снижению общего напряжения структур вегетативной нервной системы

Введение метопролола одновременно с ПТП позволяло изолированным сердцам после стабилизации развивать показатели силы и скорости сокращения, соответствующие уровню интактных сердец (табл 13) Систолическое и развиваемое левым желудочком давление, скорости сокращения и расслабления защищенных метопрололом сердец были достоверно выше аналогичных показателей в группе животных, получавших комбинацию основных ПТП (р<0,05)

Введение метопролола одновременно с комбинацией основных ПТП позволяло изолированным сердцам лучше справляться с предъявляемой нагрузкой в виде навязывания ритма высокой частоты сокращений (табл 14) Систолическое и развиваемое левым желудочком давление защищенных метопрололом сердец хотя и были несколько ниже, чем в контрольной группе (р>0,05), но существенно превышали аналогичные показатели в группе животных, получавших только ПТП (р<0,05) Дефект диастолы при частоте сокращений 400-500 мин1 был достоверно ниже, чем у сердец, поврежденных в результате введения ПТП (р<0,05)

Полученные данные позволяют утверждать следующее длительное введение противотуберкулезных препаратов, повышая активность симпатического отдела вегетативной нервной системы, приводит к увеличению частоты сердечных сокращений, повышению энергетических затрат и повышению потребности миокарда в кислороде и, как следствие, к гипоксическим повреждениям сердца Использование [^-адреноблокатора метопролола одновременно с комбинацией основных противотуберкулезных препаратов,

за счет снижения стимулирующего влияния катехоламинов на сердце и устранения симпатикотонии, способствует уменьшению частоты сердечных сокращений, снижению периферического сопротивления сосудов, профи-лактирует развитие диастолической дисфункции, предотвращает гипокси-ческое повреждение миокарда, повышает устойчивость изолированных сердец к предъявляемым им повышенным нагрузкам

Таблица 13

Влияние противотуберкулезных препаратов и метопролола на показатели, характеризующие сократительную функцию миокарда крыс (М±о)

Показатель Название группы

Контроль H,R,Z,E Метопролол+ H,R,Z,E

САД, мм рт ст 53,2±9,96 36,4±7,59* 48,2±9,55л

ДАД, мм рт ст 5,1±1,04 6,0±0,98 5,5±1,29

РЛЖД, мм рт ст 48,1±9,04 30,2±6,67* 43,9±9,93л

+dp/dt шах, мм рт ст / с 1116± 190,1 863,8±159,4* 983,4±212,5

-dp/dt шах, мм рт ст / с 788Д±142,9 600,6±135,0* 763,8±165,4Л

Примечание * - достоверность различий по отношению к контролю (р<0,05) л - достоверность различий по отношению к группе НД,7,,Е (р<0,05)

Таблица 14

Влияние противотуберкулезных препаратов и метопролола на сократительную функцию миокарда левого желудочка крыс при навязывании ритма высокой частоты (М±ст)

Показатель ЧСС мин"1 Контроль H,R,Z,E Метопролол+

H,R,Z,E

САД, 240 53,2±9,96 36,4±7,59* 48,2±9,55л

мм рт ст 300 54,7±9,2 0 39,6±7,87* 50,6±12,68л

400 66,0±10,53 40,0±13,06* 53,9±15,24л

500 67,0± 10,69 39,8±6,79* 58,5±16,19л

ДАД, 240 5,1±1,04 6,0±0,98 5,5±1,29

мм рт ст 300 5,3±0,98 6,3±1,23 5,9±1,33

400 6,5±0,95 8,5±0,54* 7,5±1,42

500 9,1±1,23 12,0±2,21* 11,1±2,49

РЛЖД, 240 48,1±9,04 30,2±6,67* 43,9±9,93л

мм рт ст 300 49,4±8,41 33,2±7,65* 44,7±12,24л

400 59,6±10,12 31,5±13,47* 46,5±10,12*л

500 57,9±10,34 25,8±7,56* 49,3±10,25л

Дефект 240 - - -

диастолы, 300 - 3,8±1,33 -

мм рт ст / с 400 4,1±1,42 10,0±3,73* 5,2±1,68л

500 7,9±2,15 15,5±5,31* 8,9±2,37л

Примечание * - достоверность различий по отношению к контролю (р<0,05) Л - достоверность различий по отношению к группе НД,/,Е (р<0,05)

Для предотвращения развития гипокеичеекого повреждения сердечнососудистой системы в результате длительного приема комбинации основных противотуберкулезных препаратов, защиты кальциевого насоса сарколеммы и СПР кардиомиоцитов нами был использован блокатор кальциевых каналов нифедипин Была сформирована группа животных (п=10), которые в течение 2 месяцев получали комбинацию основных противотуберкулезных препаратов (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол) одновременно с нифедипином внутрь в дозе 0,4 мг/кг массы

На фоне приема нифедипина с комбинацией основных ПТП отмечалась тенденция к нормализации основных гемодинамических показателей (табл 15) Так в группе животных, получавших ПТП с нифедипином, частота сердечных сокращений (ЧСС) была на 4,2% ниже, чем в группе животных, получавших только ПТП, но на 6,1% выше, чем в контроле (р>0,05) Общее периферическое сопротивление (ОПСС) в группе животных, получавших нифедипин, было на 7,9% ниже, чем в группе крыс, получавших ПТП, и на 13,1% выше, чем в контроле (р>0,05) Ударный (УИ) и сердечный индексы (СИ) у животных, защищенных нифедипином, были соответственно на 8,8% и 6,6% выше, чем у животных, получавших только ПТП, но оставались на 8,9% и 8,1% ниже, чем у интактных крыс (р<0,05) В целом прием нифедипина предотвращал формирование диастолической дисфункции сердца у животных, длительно получавших основные противотуберкулезные препараты

Таблица 15

Влияние противотуберкулезных препаратов и нифедипина на параметры системной гемодинамики (М±о)

Названия групп УИ, мл/м2 СИ, мл/мин м2 ОПСС, дин с см"2 ЧСС, мин"1

Контроль 0,272±0,041 298±74,0 206±32,9 345±72,89

H,R,Z,E 0,228±0,035* 257±39,53 253±32,9* 382±53,89

Нифедипин+НД,г,Е 0,248±0,038 274±67,36 233±41,4 366±44,65

Примечание * - достоверность различий по отношению к контролю (р<0,05), л - достоверность различий по отношению к группе НД£,Е (р<0,05)

При анализе ЭКГ у крыс, получавших ПТП с нифедипином, отмечена нормализация высоты зубца Т (р<0,05), что свидетельствовало об уменьшении степени ишемических повреждений миокарда, вызванных приемом комбинации основных ПТП

Введение нифедипина не устраняло симпатикотонию, связанную с приемом противотуберкулезных препаратов Амплитуда моды, отражающая активность симпатического отдела вегетативной нервной системы (ВНС), была лишь на 8,8% ниже, чем в группе животных, получавших основные ПТП Активность парасимпатического отдела ВНС оставалась низкой, о чем свидетельствовал вариационный размах на 11,1%, отличающийся от контрольного уровня (р<0,05) Общее напряжение структур вегетативной нервной системы незначительно снижалось на фоне приема нифедипина, индекс

напряжения в группе животных, получавших ПТП с нифедипином, был на 15,6% ниже, чем в группе животных, получавших комбинацию ПТП, но оставался на 27,9% выше контрольного уровня (р>0,05)

Введение одновременно с комбинацией основных противотуберкулезных препаратов нифедипина позволило изолированным изоволюмически сокращающимся сердцам крыс после стабилизации значительно улучшить все силовые и скоростные показатели сократимости (табл 16) Показатели сократимости в группе крыс, получавших одновременно с ПТП нифедипин, достоверно превышали значения аналогичных показателей в группе животных, получавших только ПТП (р>0,05)

Таблица 16

Влияние противотуберкулезных препаратов и нифедипина на показатели, характеризующие сократительную функцию миокарда крыс (М±о)

Показатель Название группы

Контроль H,R,Z,E Нифедипин+ H,R,Z,E

САД, мм рт ст 53,2±9,9 6 36,4±7,59* 52,0±13,06л

ДАД, мм рт ст. 5,1±1,04 6,0±0,98 5,3±1,33

РЛЖД, мм рт ст 48,1±9,04 30,2±6,67* 46,7±11,19л

+dp/dt max, мм рт ст / с 1116±190,1 863,8±159,4* 1089±228,0Л

-dp/dt шах, мм рт ст / с 788,1±142,9 600,6±135,0* 725,4±165,4Л

Примечание * - достоверность различий по отношению к контролю (р<0,05) л - достоверность различий по отношению к группе НД£,Е (р<0,05)

Для оценки функциональной мощности кальциевого насоса сарколеммы и СПР, обеспечивающего расслабление сердечной мышцы, проведена нагрузочная проба с навязыванием ритма высокой частоты сокращений Сердца животных, защищенные нифедипином, на увеличение частоты сердечных сокращений отвечали положительным хроноинотропным эффектом (увеличением развиваемого давления), также как и сердца интактных животных, а сердца крыс, получавших комбинацию основных ПТП, - отрицательным хроноинотропным эффектом (существенным снижением развиваемого давления) (р<0,05) Нарушение процесса расслабления, сопровождавшегося значительным увеличением диастолического давления простом дефекта диастолы, развивающееся у крыс, получавших комбинацию основных ПТП, в группе животных, получавших нифедипин, не отмечено Уровень повышения диастолического давления у защищенных сердец был таким же, как и в контрольной группе, дефект диастолы у защищенных нифедипином сердец появлялся, как и в контроле, при частоте сокращений 400500 мин1 и был достоверно ниже дефекта диастолы у сердец животных, получавших только ПТП

При уменьшении концентрации кальция в растворе с 2,5 до 1,25 ммоль/л отмечались однонаправленные изменения силовых и скоростных показателей сократимости миокарда левого желудочка, как в контроле, так и в опытных сериях Однако уровень снижения этих показателей существенно раз-

личался Так, если у интактных и защищенных нифедипином сердец развиваемое давление к концу гипокальциевой перфузии уменьшалось на 16,219,5%, то в группе животных, получавших только ПТП, - на 27,9% При последующей реперфузии с нормальным (2,5 ммоль/л) содержанием Са2+ в растворе сердца животных всех групп отвечали восстановлением показателей сократимости, однако эти показатели были достоверно ниже в группе крыс, получавших только ПТП, по сравнению с интактными и защищенными нифедипином сердцами (р<0,05)

Увеличение содержания Са2+ в перфузате с 2,5 до 7,5 ммоль/л во всех сериях сопровождалось положительным инотропным эффектом Максимальным он был в контрольной группе и группе защищенных сердец, где систолическое давление увеличивалось на 44,7-32,4%, в группе животных, получавших ПТП, - на 22,9% (р<0,05) К концу гиперкальциевой перфузии у интактных и защищенных нифедипином сердец сохранялось повышение систолического давления на 18,9-12,0%, в группе животных, получавших ПТП, оно снижалось на 9,3% (р<0,05)

Гиперкальциевая перфузия интактных и защищенных нифедипином сердец сопровождалась повышением диастолического давления в 1,7-2,0 раза, свидетельствуя о нарушении расслабления и появлении контрактур Сердца крыс, получавших только комбинацию основных ПТП, отвечали повышением диастолического давления к концу гипекальциевой перфузии в 2,1 раза, при этом исходный уровень диастолического давления у них был в 1,5 раза выше, чем у защищенных сердец (р<0,05) Контрактуры у интактных и защищенных нифедипином сердец формировались к концу гиперкальциевой перфузии, тогда как в группе животных, получавших комбинацию основных ПТП, на 10-й мин гиперкальциевой перфузии Скорость расслабления к концу гиперкальциевой перфузии у интактных и защищенных нифедипином сердец была на 7,8-2,5 % выше исходных значений, у сердец животных, получавших ПТП, она была на 5,4% ниже исходного уровня

При переходе к перфузии раствором Кребса-Хензелайта с обычным содержанием Са2+ отмечалось угнетение сократительной функции изолированных сердец всех сравниваемых групп Однако к 20-й мин гиперкальциевой перфузии систолическое давление у интактных и защищенных нифедипином сердец составляло 97,5-95,9% от исходного уровня, а у сердец животных, поврежденных в результате введения комбинации основных ПТП, -76,6% (р<0,05)

В целом результаты этих экспериментов свидетельствуют об устранении повышенной зависимости сердец животных, получавших противотуберкулезные препараты одновременно с нифедипином, к изменению концентрации Са2+ в перфузионном растворе Это подтверждает предположение о том, что прием нифедипина одновременно с ПТП способствует сохранению нормальной деятельности кальциевого насоса сарколеммы и СПР, ответственного за расслабление сердечной мышцы

Таким образом, использование блокатора Са-каналов нифедипина способствует улучшению функционального состояния миокарда при длительном введении ПТП Благодаря нормальному функционированию кальциевого насоса сарколеммы и СПР изолированные сердца лучше переносят предъявляемые им нагрузки, не развивается диастолическая дисфункция

миокарда Кроме того, нифедипин предотвращает развитие ишемического повреждения миокарда, связанного с приемом комбинации основных противотуберкулезных препаратов

Таким образом, результатами собственных экспериментальных исследований установлено, что коррекция повреждений сердечно-сосудистой системы при длительном введении ПТП может проводиться по нескольким направлениям возможно использование препаратов с антигипоксантными и антиоксидантными свойствами, мембранопротекторов, средств, улучшающих энергетический обмен в кардиомиоцитах, патогенетически обоснованно применение адреноблокаторов и блокаторов кальциевых каналов

Частота неблагоприятных побочных реакций на противотуберкулезные препараты в клинике и их патогенез. Химиотерапия разных категорий больных туберкулезом часто, более чем в половине случаев, осложнялась развитием разнообразных побочных реакций на противотуберкулезные препараты У впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания старше 18 лет побочные реакции на ПТП развивались в 67,8% случаев, у детей и подростков с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания - в 47,5%, у больных с рецидивами туберкулеза органов дыхания -в 55,4%, у больных с хроническим течением туберкулеза- в 78,0% (х2=41,88, р<0,05)

Кардиотоксические реакции у взрослых впервые выявленных больных туберкулезом осложняли проведение химиотерапии в 12,6% случаев, у детей и подростков - в 11,3%, у больных с рецидивами - в 15,4%, у больных с хроническими формами туберкулеза - в 17,3% (х2=7,877, р>0,05), то есть развивались одинаково часто у разных категорий больных При этом доля кардиотоксических реакций из всех развившихся побочных реакций составляла у взрослых впервые выявленных больных - 12,7%, у детей - 24,0%, у больных с рецидивами - 10,3%, у хроников - 10,6% (х2=15,312, р<0,05), то есть была достоверно выше у детей больных туберкулезом

Клинически реакции со стороны сердечно-сосудистой системы проявлялись в виде миокардиодистрофии, соматоформной дисфункции вегетативной нервной системы, прогрессирования ишемической болезни сердца и артериальной гипертонии или развития вторичной артериальной гипертонии

Частое развитие побочных реакций на противотуберкулезные препараты сопровождалось снижением эффективности лечения туберкулеза у этих пациентов и удлинением сроков стационарного лечения Так у впервые выявленных взрослых больных с НПР частота закрытия полостей распада была на 21,7% ниже, чем у больных без НПР (х2=12,382, р<0,05), частота прекращения бакгериовыделения - на 22,4% (х2=13,675, р<0,05) Продолжительность пребывания в стационаре детей с НПР составляла 7,3±3,09 мес, а детей без НПР - 5,9±3,55 (р<0,05)

У впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких до начала лечения отмечалось преобладание реакций нарушенной адаптации и патологических типов реактивности, что способствовало развитию разнообразных побочных реакций на ПТП Развитие побочных реакций в процессе химиотерапии приводило к дальнейшему нарушению адаптации и снижению реактивности организма больного туберкулезом, что, несом-

ненно, сказывалось на эффективности лечения туберкулеза у пациентов с побочными реакциями химиотерапии

Показатели эндотоксемии исследовались нами у 45 впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких, из которых у 27 проведение химиотерапии в последующем осложнилось развитием разнообразных побочных реакций, в том числе со стороны сердечно-сосудистой системы у 6 больных (табл 17) Контролем служили показатели эндотоксемии здоровых добровольцев(п=15)

У больных с впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких до начала лечения выявлено достоверное увеличение содержания ВНСММ на эритроцитах в 1,4 раза, в плазме крови в 2,8 раза и уменьшение ВНСММ в моче в 2,5 раза по сравнению с данными здоровых лиц (р<0,05) Спустя 2 мес химиотерапии в группе больных с развившимися побочными реакциями уровень эндотоксемии растет, тогда как у больных без побочных реакций наметилась тенденция к снижению эндотоксемии

К концу 5 мес лечения в группе больных с НПР сохранялась выраженная эндотоксемия, хотя значения исследуемых показателей снижаются по сравнению с данными через 2 мес ХТ У пациентов без НПР в эти же сроки значительно снижалось содержание ВНСММ в плазме крови, на эритроцитах и в моче, их значения ниже, чем у больных с НПР, но по-прежнему достоверно отличались от значений у здоровых лиц (р<0,05)

Таблица 17

Содержание ВНСММ в крови и моче в разные сроки лечения больных инфильтративным туберкулезом легких в зависимости от наличия у них НПР на ПТП (М±а)

Сроки лечения Показатели Здоровые лица (п=15) Группы больных

с НПР (п=27) без НПР (п=18)

До начала ХТ ВНСММ эритроциты,у е 23,4±1,32 33,04±11,95* 32,95±17,78*

ВНСММ плазма, у е 7,1±0,46 19,60±3,53* 19,84±18,29*

ВНСММ мочи, у е 42,8±1,47 16,78±3,48* 15,82±3,14*

2 мес ХТ ВНСММ эритроциты, у е - 37,12±16,16* 36,45±4,041*Л

ВНСММ плазма, у е - 22,67±5,61* 16,41±4,033*л

ВНСММ мочи.у е - 14,59±3,74* 15,78±3,48*

5 мес ХТ ВНСММ эритроциты, у е - 29,27±3,89* 19,53±9,12А

ВНСММ плазма, у е - 19,19±5,09* 12,80±3,61*л

ВНСММ мочи, у е - 9,45±4,37* 13,34±3,90*л

Примечание * - достоверность различий (р<0,05) по отношению к данным здоровых лиц

л - достоверность различий (р<0,05) по отношению к группе больных с НПР

Результатами собственных экспериментальных исследований установлено, что длительное введение противотуберкулезных препаратов здоровым крысам приводит к выраженной активации процессов перекисного окисления липидов, что способствует развитию эндогенной интоксикации и повреждению клеточных мембран, в частности кардиомиоцитов В патогенезе инфильтративного туберкулеза легких большую роль играет активация процессов свободнорадикального окисления - ведущего патогенетического фактора, определяющего состояние мембран клеток, на уровне которых реализуются механизмы адаптации организма (С А Иноземцев, 1997) Реакции липопероксидации участвуют в формировании синдрома эндогенной интоксикации и других клинических проявлений заболевания (С Бо-левич, 1998, А М Залеская, 1987)

Нами были изучены показатели хемилюминесценции у 45 больных ин-фильтративным туберкулезом легких в зависимости от наличия у них НПР на ПТП в сроки до начала химиотерапии (ХТ), через 2 и 5 мес ХТ, и у 15 здоровых лиц (табл 18) У больных инфильтративным туберкулезом легких отмечалась интенсификации процессов свободнорадикального окисления При этом наиболее выраженный дисбаланс в деятельности антиоксидант-ной и прооксидантной систем отмечался у больных с непереносимостью химиотерапии, он сохранялся в этой группе даже спустя 5 месяцев лечения

Таблица 18

Изменения показателей хемилюминесценции плазмы в разные сроки лечения больных инфильтративным туберкулезом легких в зависимости от наличия у них НПР на ПТП (М±о)

Показатели ^—^ Сроки ХТ Здоровые лица (п=15) Группы больных

с НПР (п=27) без НПР (п=18)

До начала химиотерапии

Вспышка, у е 1,48±0,27 6,68±2,81* 4,48±2,80*Л

Светосумма плазмы, у е мин 2,12±1,43 6,28±1,61* 7,47±3,48*

Через 2 мес химиотерапии

Вспышка, у е 1,48±0,27 5,72±3,95* 3,96±1,74*л

Светосумма плазмы, у е мин 2,12±1,43 5,76±3,07* 5,23±1,53*

Через 5 мес химиотерапии

Вспышка, у е 1,48±0,27 3,22±1,46* 1,96±2,16л

Светосумма плазмы, у е мин 2,12±1,43 3,78±1,09* 2,92±1,32л

Примечание * - достоверность различий (р<0,05) по отношению к данным здоровых лиц

л - достоверность различий (р<0,05) по отношению к группе больных с НПР

Таблица 19

Уровень ферментемии в разные сроки лечения больных инфильтративным туберкулезом легких в зависимости от наличия у них НПР на ПТП (М±о)

Показатели ^^ ^-^Сроки ХТ Группы больных инфильтративным туберкулезом

без НПР (п=40) с НПР (п=44) с кардиотоксическими реакциями (п=18)

до начала химиотерапии

АсАТ, МЕ/л 19,5±13,91 20,3±20,56 21,7±7,21

КФК-МВ, МЕ/л 11,6±7,59 12,5±8,62 12,9±4,67

ЛДГ, МЕ/л 292,6±80,95 301,7±126,7 303,2±64,49

2 мес химиотерапии

АсАТ, МЕ/л 21,9±10,75 54,6±18,57*# 41,7±9,76*л#

КФК-МВ, МЕ/л 10,8±8,22 15,6±7,96* 25,1±9,76*л#

ЛДГ, МЕ/л 287,5±159,4 421,9±131,3*# 343,7±75,94л

5 мес химиотерапии

АсАТ, МЕ/л 19,7±6,96 34,8±25,87*# 37,9±6,79*#

КФК-МВ, МЕ/л 10,1±6,33 12,7±11,28 21,6±6,36*л#

ЛДГ, МЕ/л 303,7±170,1 352,6±142,0 323,8±95,88

Примечание * - достоверность различий (р<0,05) по отношению к группе без НПР, л - достоверность различий (р<0,0%) группы больных с кардио-

токсическими реакциями к группе больных с НПР, # - достоверность различий (р<0,05) по отношению к сроку до начала ХТ

Результатами собственных экспериментальных исследований установлено, что длительное введение ПТП приводит к повреждению мембран кар-диомиоцитов в результате активации процессов ПОЛ Туберкулезная интоксикация также способствует повреждению кардиомиоцитов (Л Н Новикова, 2003) Изучение степени повреждения мембран кардиомиоцитов в клинике проводилось у 102 больных инфильтративным туберкулезом с помощью определения в сыворотке крови таких маркеров мембранодеструк-ции, как АсАТ, ЛДГ, КФК-МВ (табл 19)

До начала химиотерапии биохимические показатели крови больных инфильтративным туберкулезом легких в трех сравниваемых группах не отличались друг от друга и от нормальных показателей Через 2 мес лечения на фоне интенсивной фазы химиотерапии в группе больных без НПР не отмечено роста основных биохимических показателей В группе больных с развившимися побочными реакциями выявлено значительное повышение уровня АсАТ и ЛДГ по отношению к исходным величинам (р<0,05), это могло быть связано с развитием у части больных лекарственных поражений печени В группе пациентов с кардиотоксическими реакциями достоверно по отношению к исходному уровню повышалось содержание в плазме крови кардиоспецифичных ферментов АсАТ и КФК-МВ (р<0,05) Через 5 мес химиотерапии в группах пациентов с НПР и кардиотоксическими реакция-

ми сохранялся повышенный по отношению к исходному и к показателям группы больных без НПР уровень ферментов (р<0,05)

Таблица 20

Изменение показателей вариабельности сердечного ритма в разные сроки лечения у больных инфильтративным туберкулезом легких в зависимости от наличия у них НПР на ПТП (М±о)

Показатели Сроки // ХТ Группы больных

Здоровые лица (п=15) без НПР (п=18) с НПР (п=27) с кардиоток-сическими реакциями (п=20)

До начала химиотерапии

АМо, % 33,2±4,26 44,3±8,06* 48,2±12,5* 49,2±15,7*

ВР, с 0,20±0,045 0, №0,085 0,16±0,104 0,16±0,045

ИН, у. е 98,6±37,65 274,7±95,9* 342± 189,7* 358,0±105,1*

Через 2 мес химиотерапии

АМо, % 33,2±4,26 43,3±12,30* 50,5±16,11 * 51,6±15,21*

ВР, с 0,20±0,045 0,17±0,085 0,14±0,052* 0,11±0,045*л

ИН, у е 98,6±37,65 256,7±133,2* 392,6±130,9*л 468±147,1*л#

Через 5 мес химиотерапии

АМо, % 33,2±4,26 39,3±6,36 49,5±19,23*А 49,8±12,97*л

ВР, с 0,20±0,045 0,18±0,042 0,15±0,052*л 0,14±0,045*л

ИН, у. е 98,6±37,65 176,1±131,5* 278,9±137,9*л 325±88,1*л

Примечание * - достоверность различий (р<0,05) по отношению к данным здоровых лиц

л - достоверность различий (р<0,05) по отношению к группе без НПР # - достоверность различий (р<0,05) группы больных с кардио-токсическими реакциями по отношению к группе больных с НПР

При анализе вариабельности сердечного ритма до начала химиотерапии у пациентов с инфильтративным туберкулезом легких выявлено увеличение амплитуды моды, индекса напряжения по сравнению с величинами этих показателей у здоровых лиц, что свидетельствует о напряжении симпатического отдела вегетативной нервной системы (табл 20) На фоне химиотерапии выявленная дисфункция вегетативной нервной системы нарастала, особенно в группах больных с побочными реакциями на противотуберкулезные препараты

В клинической части исследования мы обратили внимание на связь нейротоксических и кардиотоксических реакций у больных туберкулезом, их было сложно разграничить и пациенту выставлялся диагноз соматофор-мной дисфункции вегетативной нервной системы Часть кардиалгий у пациентов рассматривалась нами в структуре психовегетативного синдрома (Л Н Новикова, 2003; ГГ. Торопина, 1992) Поэтому было решено изучить психический статус больных туберкулезом в разные сроки лечения в зави-

симости от переносимости химиотерапии, с этой целью проведено исследование выраженности тревоги по шкале Гамильтона (рис. 1). У больных с впервые выявленным инфильтративным туберкулезом до начала химиотерапии наблюдались психические расстройства, которые проявлялись высо-_ ким уровнем соматической и психической-тревоги. Длительная химиотерапия и развитие побочных реакций на противотуберкулезные препараты усугубляли психические нарушения. Выявленные изменения психического статуса у больных туберкулезом, усугубление их на ранних этапах лечения, 1 особенно у больных с непереносимостью химиотерапии, позволило рассматривать их как патогенетический фактор развития побочных реакций на противотуберкулезные препараты.

психическая тревога

20 15 10 5

0

я здоровые ■ без НПР ■ с НПР

соматическая тревога

до ХТ 1 мес 2 мес 4 мес 6 мес

ХГ ХГ ХТ ХТ

Рис. 1. Динамика показателей шкалы тревоги Гамильтона в группах сравнения.

Примечание: * - достоверность различий (р<0,05) по отношению к здоровым лицам л - достоверность различий (р<0,05) по отношению к группе без НПР

Таким образом, туберкулезный процесс и длительный прием противотуберкулезных препаратов, особенно у больных с явлениями непереносимости химиотерапии, приводят к окислительному стрессу, развитию эндогенной интоксикации, повреждению мембран внутренних органов, нарастанию симпатикотонии и общего напряжения структур вегетативной нервной системы, психическим нарушениям.

Эти патогенетические факторы способствуют снижению сократительной функции миокарда и развитию недостаточности кровообращения, что сопровождается снижением ударного объема (УО) и ударного индекса (УИ) сердца, фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) (табл. 21).

При проведении перфузионной сцинтиграфии миокарда до начала химиотерапии у больных инфильтративным туберкулезом легких выявлено некоторое снижение перфузии миокарда левого желудочка (табл. 22). У больных с развившимися кардиотоксическими реакциями отмечались значитель-

ные дефекты перфузии миокарда левого желудочка, более выраженные и по отношению к здоровым лицам, и к больным туберкулезом до начала химиотерапии У больных инфильтративным туберкулезом легких после 5 мес химиотерапии с изменениями конечной части желудочкового комплекса на ЭКГ также выявлены значительные дефекты перфузии левого желудочка, аналогичные нарушениям перфузии у больных с развившимися кардиоток-сическими реакциями

Таблица 21

Эхокардиографические показатели больных инфильтративным туберкулезом легких с развившимися кардиотоксическими реакциями на ПТП и без побочных реакций в разные сроки химиотерапии (М±с)

Показатели Здоровые лица (п=15) Группы больных

с кардиотоксическими реакциями (п=20) без НПР через 2 мес XT (п=12) без НПР через 5 мес XT (п=20)

КДО, мл 113±20,1 110±27,73 111±16,63 109±15,21

КСО, мл 41,4±8,13 53,4±5,81* 49,2±5,54* 52,6±9,39*

УО, мл 69,4±12,0 55,7±9,391* 58,1±6,928* 54,8± 12,07*

УИ, мл/м2 38,7±5,81 33,2±4,651* 36,5±3,499 32,2±8,497*

МОС, л/мин 4,98±0,89 4,57±0,537 4,72±0,762 4,55±0,939

СИ, л/мин/м2 2,82±0,43 2,64±0,581 2,71±0,381 2,60±0,671

ФВЛЖ, % 65,3±8,56 56,12±13,91* 59,31±7,48 56,3±9,21*

Примечание * - достоверность различий (р<0,05) по отношению к здоровым лицам

Таблица 22

Нарушения перфузии миокарда у больных инфильтративным туберкулезом легких в зависимости от развития у них кардиотоксических реакций на ПТП и в разные сроки проведения химиотерапии

№ Названия групп % накопления РФП в миокарде

п/п от максимального уровня

М±с медиана минимум максимум

1 Здоровые лица (п=5) 91,8±5,41 95 85 97

2 Больные до начала ХТ (п=5) 86,4±8,74 85 75 97

3 Больные с кардиотоксическими реакциями, 1-3 мес ХТ (п=15) 60,3±8,75 *А 65 50 75

4 Больные 5 мес ХТ (п=7) 60,7±9,76 *л 60 50 75

Примечание * - достоверность различий (р<0,05) по отношению к здоровым лицам л - достоверность различий (р<0,05) по отношению к больным до начала ХТ

Для проведения перфузионной сцинтиграфии миокарда отбирались пациенты в возрасте до 40 лет без патологии сердечно-сосудистой системы На основании полученных данных перфузионной сцинтиграфии миокарда установлено, что прием основных противотуберкулезных препаратов приводил к спазму коронарных сосудов и развитию гипоксического повреждения миокарда

Патогенетически обоснованные пути профилактики побочных реакций на противотуберкулезные препараты. С целью профилактики побочных реакций на противотуберкулезные препараты у больных туберкулезом нами был апробирован мексидол Прием препарата в составе комплексной терапии туберкулеза способствовал значительному снижению активности прооксидантной системы (табл 23)

Таблица 23

Динамика показателей хемилюминесценции плазмы крови у впервые

выявленных больных туберкулезом на фоне приема мексидола (М±а)

Сроки исследования Показатели хемилюминесценции плазмы Группы больных

1-я группа (п=37) 2-я группа (п=36)

до начала ХТ Вспышка, у е 8,58±2,15 9,2±2,80

Светосумма плазмы, у е мин 16,85±8,94 18,93±9,66

через 2 мес ХТ Вспышка, у е 1,82±0,912Л 5,75±4,26*л

Светосумма плазмы, у е мин 5,42±6,69л 10,97±13,8*л

Примечание * - достоверность различий по отношению к 1 группе,

л - достоверность различии по отношению к сроку до начала ХТ

При изучении показателей вариабельности сердечного ритма в группах сравнения нами были отмечены выраженные вегетостабилизирующие свойства мексидола (табл 24)

Таблица 24

Динамика показателей вариабельности сердечного ритма у впервые выявленных больных туберкулезом легких на фоне приема мексидола (М±о)

Сроки лечения Показатели Группы больных

1-я группа (п=37) 2-я группа (п=36)

до начала ХТ Амплитуда моды, % 52,5±15,21 54,8±12,96

Вариационный размах, с 0,13±0,0608 0,12±0,120

Индекс напряжения, у е 368,6±222,0 371,3±252,6

через 2 мес ХТ Амплитуда моды, % 46,7±13,02 51,8±14,52

Вариационный размах, с 0,19±0,0608 0,18±0,060

Индекс напряжения, у е 235,7±136,9Л 332,1±247,8*

Через 5 мес ХТ Амплитуда моды, % 38,6±11,01л 47,б±13,86*

Вариационный размах, с 0,16±0,0608 0,14±0,120

Индекс напряжения, у е 164,6±189,8Л 241,4±118,8*л

Примечание * - достоверность различий (р<0,05) по отношению к 1 группе, л - достоверность различий (р<0,05) по отношению к сроку до начала ХТ

В группе пациентов, получавших одновременно с комбинированной химиотерапией мексидол, токсические реакции на противотуберкулезные препараты были зарегистрированы в 10,8 % случаев, в группе сравнения - в 61,1% (р<0,05), на фоне приема мексидола не отмечено развития нейро-токсических, кардиотоксических и гепатотоксических реакций (р<0,05)

Эффективность лечения по закрытию полостей распада на 16,2 % и по прекращению бактериовыделения на 15,9% оказалась выше в 1-й группе пациентов, получавших на фоне химиотерапии мексидол (р>0,05)

Таким образом, профилактическое назначение мексидола одновременно с химиотерапией у впервые выявленных больных туберкулезом легких приводит к нормализации процессов свободнорадикального окисления, тем самым способствует снижению симпатикотонии, достоверно уменьшает частоту побочных реакций на ПТП и позволяет оптимизировать результаты лечения туберкулеза

Для коррекции психовегетативных расстройств у больных туберкулезом и с целью профилактики побочных реакций на противотуберкулезные препараты в составе комплексной терапии туберкулеза у впервые выявленных больных нами был использован новый отечественный анксиолитик афобазол

На фоне приема афобазола отмечено снижение психической тревоги и отсутствие нарастания соматической тревоги спустя месяц химиотерапии Вегетостабилизирующее действие афобазола заключалось в снижении амплитуды моды и индекса напряжения структур вегетативной нервной системы у больных на фоне проведения лечения (табл 25)

Нежелательные побочные реакции во 2-й группе наблюдались в 77,4% случаев, а в группе пациентов, получавших афобазол, - в 29,2% случаев (р<0,05) В группе пациентов, получавших в течение первого месяца химиотерапии афобазол, реже развивались нейротоксические (р<0,05), кардио-токсические реакции (р>0,05) и лекарственные поражения желудочно-кишечного тракта (р>0,05)

Таблица 25

Динамика показателей вариабельности сердечного ритма у впервые выявленных больных туберкулезом на фоне приема афобазола (М±о)

Сроки лечения Показатели Группы больных

1-я группа (п=49) 2-я группа (п=49)

до начала ХТ Амплитуда моды, % 48,9±12,83 49,1±18,30

Вариационный размах, с 0,13±0,0438 0Д2±0,0564

Индекс напряжения, у е 547,3±177,0 528,5±188,4

через 1 месХТ Амплитуда моды, % 42,8±13,32Л 48,1±18,84

Вариационный размах, с 0,17±0,0608л 0,13±0,0504*

Индекс напряжения, у е 357,9±195,9Л 513,7±208,8*

Через 5 месХТ Амплитуда моды, % 43,7± 19,04 45,6± 17,40

Вариационный размах, с 0,18±0,0341л 0,15±0,0432*л

Индекс напряжения, у е 223,6±111,9Л 367,8±130,8*л

Примечание * - достоверность различий (р<0,05) по отношению к 1 группе, л - достоверность различий (р<0,05) по отношению к результатам до начала ХТ

К концу периода наблюдения (6 мес) полости распада закрылись у 82,6% больных в 1-й группе и у 54,2% больных во 2-й группе (р<0,05), бактерио-выделение прекратилось у 88,5% пациентов в 1 группе и у 65,4% во второй (р<0,05)

Таким образом, включение в комплексную терапию больных туберкулезом афобазола приводит к нормализации функции вегетативной нервной системы, уменьшению выраженности психических нарушений, улучшению переносимости больными противотуберкулезных препаратов, что повышает эффективность лечения туберкулеза

Включение в комплексную терапию больных туберкулезом с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией метопролола (1-я группа) и нифе-дипина (2-я группа) не предотвращало развития ранних реакций на ПТП со стороны сердечно-сосудистой системы и не улучшало переносимость препаратов группы ГИНК, химиотерапия по индивидуальным схемам проводилась у 83,3% больных Использование в комплексной терапии больных туберкулезом с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией бета-бло-катора метопролола приводило к достоверному уменьшению симпатикото-нии и предупреждало прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний у этих больных На фоне приема нифедипина у больных туберкулезом отмечалось длительное сохранение симпатикотонии, однако нифедипин также препятствовал прогрессированию имевшихся заболеваний сердечно-сосудистой системы у пациентов Эффективность лечения в группах сравнения оценивалась через 6 мес, при этом полости распада закрылись у 62,5% пациентов 1-й группы и 44,4% - 2-й группы (р>0,05), бактериовыделение прекратилось у 61,7% и 75,0% соответственно (р>0,05)

ВЫВОДЫ

1 Длительное введение противотуберкулезных препаратов здоровым животным оказывает повреждающее действие на сердечно-сосудистую систему, которое проявляется развитием недостаточности кровообращения в виде диастолической и в меньшей степени систолической дисфункции миокарда, обусловленной повреждением мембран кардиоми-оцитов, нарушением биоэнергетики, ингибированием мембранных ионных насосов Наибольший вклад в развивающиеся нарушения вносит введение комбинаций противотуберкулезных препаратов (НД,г,Е и ЯЬ,С5,Р1,ЬеуоР1), а также изониазида, протионамида, пиразинамида, ри-фампицина раздельно

2 Патогенетическими факторами кардиотоксичности противотуберкулезных препаратов в эксперименте являются гипоксия, активация процессов свободнорадикального окисления, эндотоксемия, вегетативная дисфункция, проявляющаяся активацией симпато-адреналовой системы

3 Химиотерапия разных категорий больных туберкулезом более чем в половине случаев, осложняется развитием разнообразных побочных реакций на противотуберкулезные препараты Частота кардиотоксичес-ких реакций при этом составляет от 12,6% до 17,3% Нарушение адаптации и снижение реактивности организма, возраст старше 45 лет, со-

путствующая патология, включая патологию со стороны сердечно-сосудистой системы, служат благоприятными условиями для развития побочных, в том числе кардиотоксических реакций на противотуберкулезные препараты

4 Ведущими патогенетическими факторами развития побочных, в том числе кардиотоксических реакций, на противотуберкулезные препараты у больных туберкулезом являются гипоксия, выраженная активация процессов свободнорадикального окисления, эндогенная интоксикация, поражение центральной нервной системы, проявляющееся психическими нарушениями и тревожными расстройствами, дисфункция вегетативной нервной системы, сопровождающаяся симпатикотонией

5 В эксперименте установлено, что использование одновременно с противотуберкулезными препаратами антигипоксантов, антиоксидантов, мембранопротекторов, адреноблокаторов и блокаторов кальциевых каналов позволяет уменьшить кардиотоксический эффект специфической химиотерапии

6 Использование в комплексной терапии туберкулеза с первых дней лечения антиоксидантов, препаратов, обладающих вегетостабилизирую-щим действием, противотревожных средств, адреноблокаторов предупреждает развитие побочных, в том числе кардиотоксических реакций на противотуберкулезные препараты и способствует повышению эффективности лечения больных туберкулезом

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 При проведении химиотерапии больным туберкулезом легких в сочетании с сердечно-сосудистой патологией (ишемической болезнью сердца, артериальной гипертонией) старше 60 лет нецелесообразно назначение изониазида, протионамида, как наиболее кардиотоксичных препаратов, так как при лечении этой категории пациентов непереносимость этих препаратов отмечается в 83,3% случаев С первых дней лечения в комплексной терапии этих пациентов считаем обоснованным использование Р-адреноблокаторов в сочетании с блокаторами кальциевых каналов

2 Перед началом химиотерапии больным туберкулезом органов дыхания обязательно проводится ЭКГ для оценки функционального состояния сердечно-сосудистой системы Даже йри отсутствии патологии сердечно-сосудистой системы на ЭКГ, считаем необходимым дополнить ее проведение оценкой вариабельности сердечного ритма В последующем электрофизиологическое исследование сердца (ЭКГ) с оценкой вариабельности сердечного ритма необходимо проводить 1 раз в месяц с целью ранней диагностики симптомов кардиотоксичности противотуберкулезных препаратов и осложнений туберкулезного процесса При выявлении изменений на ЭКГ необходимо углубить обследование, включив ЭхоКГ, при выявлении симптомов ишемического повреждения миокарда целесообразно проведение перфузионной сцинтиграфии миокарда В последующем на фоне проведения корригирующей терапии

динамическое наблюдение за пациентами с развившимися кардиоток-сическими реакциями следует осуществлять с применением перечисленных методов 1 раз в 14 дней

3 При выявлении до начала химиотерапии дисфункции вегетативной нервной системы в виде симпатикотонии и гиперсимпатикотонии и при нарастании симпатикотонии в процессе проводимого лечения показано в комплексной терапии туберкулеза использовать средства, обладающие вегетостабилизирующим действием У пациентов до 45 лет это может быть антиоксидант мексидол, а старше 45 лет - ß-адреноблока-торы

4 При выявлении симптомов кардиотоксичности и изменений на ЭКГ, ЭхоКГ необходима консультация кардиолога (терапевта) с целью выставления диагноза развившейся патологии и назначения средств патогенетической терапии Для устранения симптомов развившихся карди-отоксических реакций у пациентов в возрасте до 50 лет без сопутствующей патологии со стороны сердечно-сосудистой системы рекомендуем использовать антигипоксант гипоксен в дозе 0,25 г 2 раза в день в течение 15 дней или цитопротектор милдронат внутривенно по 5 мл 10% раствора в течение 10 дней, затем внутрь по 0,25 г 2 раза в день в течение 15 дней При развитии кардиотоксических реакций у пациентов старше 50 лет необходима полная отмена кардиотоксичных препаратов, особенно группы ГИНК, протионамида, и проведение терапии в соответствии с принципами лечения нестабильной стенокардии

5 С целью предотвращения развития кардио-, нейро-, гепатотоксичес-ких побочных реакций на противотуберкулезные препараты и оптимизации результатов лечения туберкулеза необходимо назначение в составе комплексной терапии впервые выявленных больных антиокси-данта мексидола в дозе 0,125 мг 3 раза в день в течение 1 месяца в интенсивную фазу химиотерапии С этой же целью возможно использование препарата с антигипоксантными и антиоксидантными свойствами гипоксена

6 Считаем целесообразным у впервые выявленных больных туберкулезом до начала специфической терапии проводить оценку психического статуса с использованием шкалы тревоги Гамильтона и сокращенного варианта Миннесотского многопрофильного личностного опросника (MMPI) При выявлении тревожных и психических расстройств необходимо включение в комплексную терапию больных туберкулезом ан-ксиолитика афобазол в дозе 10 мгЗ раза в день в течение 1-1,5 месяцев интенсивной фазы химиотерапии с последующим обязательным ежемесячным тестированием больных вплоть до нормализации психического статуса Афобазол профилактирует развитие кардио- и нейроток-сических реакций на противотуберкулезные препараты и способствует повышению эффективности лечения больных

7 Дополнительным критерием оценки эффективности проводимой терапии у больных туберкулезом и выявления симптомов побочного действия лекарств у фтизиатрических больных может служить исследование качества жизни с использованием опросника MOS SF-36

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Лысов А В Побочное действие химиотерапии туберкулеза на сократимость миокарда / А В Лысов, AB Мордык, ЕА Наплекова//Пульмонология - 2003 - Приложение сборник резюме XIII Национального конгресса по болезням органов дыхания - С 281

2 Лысов А В Влияние противотуберкулезных препаратов на сократимость миокарда изолированных сердец крыс / А В Лысов, А В Мордык, ТП Коняева, ЕА Цыганкова//Туберкулез сегодня Материалы VII Российского съезда фтизиатров - М Изд-во БИНОМ - С 334

3 Лысов А В Влияние изониазида на сократимость миокарда изолированных сердец интактных крыс / А В Лысов, А В Мордык // Материалы научно-практической конференции врачей и научных работников, посвященной 80-летию фтизиатрической службы Омской области -Омск,2003 -С 79-82

4 Мордык А В. Обоснование выбора схемы химиотерапии у больных с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией/ А В Мордык, А В Лысов //Pulmonology -2004 -Supplement Abstract book 3-rd Congress of European Region InternationalUnion against Tuberculosis and Lung Diseases -P 449

5 Лысов А В Сравнительная оценка эффективности и побочного действия изониазида и феназида в комплексной терапии туберкулеза легких/А В Лысов, AB Мордык,Е А Меркоидр //Pulmonology -2004 - Supplement Abstract book 3-rd Congress ofEuropean Region International Union against Tuberculosis and Lung Diseases -P 448

6 Мордык А В Эффективность применения кортексина в целях устранения нейротоксических реакций, связанных с приемом изониазида / А В. Мордык, А В Лысов, В А Затворницкий, Л А Нагибина // Современные проблемы борьбы с туберкулезом Материалы научно-практической конференции, посвященной 40-летию кафедры туберкулеза ПГМА -Пермь,2004 - С 133-137

7 Мордык А В Экспериментальное изучение токсического действия противотуберкулезных препаратов / А В Мордык // Проблемы туберкулеза и современные пути их решения Сборник трудов международной научно-практической конференции, посвященной 80-летию Томской областной противотуберкулезной службы - Томск, 7-8 октября 2004 г -С 113-115

8 Мордык А В Химиотерапия туберкулеза учебное пособие / А В Мордык - Омск, изд-во ОмГМА, 2004 - 50 с

9 Мордык А В Клинико-рентгенологическая характеристика первичных форм туберкулеза у детей и подростков / А В Мордык, О Г Иванова, Е А Мерко // Пульмонология - 2005 - Сборник тезисов 15 Национального конгресса по болезням органов дыхания - С 655

10 Мордык А В Побочные нейротоксические реакции на противотуберкулезные препараты у впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания / А В Мордык // Омский научный вестник - Декабрь, 2005 - С 69-71

11 Лысов А В Клинико-рентгенологическая характеристика, особенности течения, эффективность стационарного лечения больных с впервые вы-

явленным инфильтративным туберкулезом / А В Лысов, О Г Иванова, А В Мордык//Омский научный вестник - Декабрь, 2005 -С 61-73

12 Лысов А В Распространенность, клинико-рентгенологическая характеристика и исходы локальных форм первичного туберкулеза / А В Лысов, А В Мордык, О Г Иванова // Вопросы современной педиатрии -2006 - Том 5 - № 4, приложение - С 70-73

13 Мордык А В Побочные эффекты противотуберкулезной терапии у детей и подростков / А В Мордык, А В Лысов, О Г Иванова // Вопросы современной педиатрии - 2006 - Том 5 - № 4, приложение - С 80-83

14 Лысов А В Факторы, влияющие на эффективность химиотерапии у больных с впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких / А В. Лысов, О Г Иванова, А В Мордык // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им И И Мечникова -2006 -№4(7) -С 135-140

15 Иванова О Г Реактивность организма у больных с впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких / О Г Иванова, А В Мордык, А В Лысов//Омский научный вестник -2006 -№3(37) -С 2428

16 Лысов А В Особенности течения инфильтративного туберкулеза легких в современных условиях (обзор литературы) / А В Лысов, О Г Иванова, А В Мордык // Омский научный вестник - 2006 - № 10 (50) -С 37-41

17 Лысов ABO побочных нейротоксических реакциях химиотерапии туберкулеза / А В Лысов, А В Мордык, В А Затворницкий, А В Кондря // Проблемы туберкулеза - 2006 - № 9. - С 45-48

18 Мордык А В Гепатотоксические и кардиотоксические побочные реакции противотуберкулезной терапии у детей и подростков / А В Мордык, О Г Иванова II Сборник трудов XVI Национального конгресса по болезням органов дыхания - СПб, 2006 - С 190

19 Мордык А В Оптимизация лечения лекарственных периферических полинейропатий с использованием препарата мексидол / А В Мордык, А В Лысов // Сборник трудов XVI Национального конгресса по болезням органов дыхания - СПб, 2006 - С 190

20 Патогенетическая терапия туберкулеза Рекомендовано Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для системы послевузовского профессионального образования врачей № 17-28/98 03 03 2008 / А В Лысов, А В Мордык, М А Плеханова, О Г Иванова - Омск, Изд-во ОмГМА, 2006 - 224 с

21 Мордык А В Выявление психовегетативных нарушений у больных туберкулезом и их коррекция препаратом афобазол / А В Мордык, Н Н Русанова, М В Черная // Сборник трудов XVII Национального конгресса по болезням органов дыхания - Казань, 2007 - С 182

22 Лысов А В Переносимость химиотерапии и результаты лечения больных инфильтративным туберкулезом легких, ассоциированным с дисп-лазией соединительной ткани / А В Лысов, А В Мордык, С В Васнева // Казанский медицинский журнал - 2007 - Том 88, № 5, приложение -С 73-76

23 Лысов А В Вариабельность сердечного ритма и общая реактивность организма в процессе основного курса химиотерапии больных инфиль-тративным туберкулезом легких / А В Лысов, О Г Иванова, А В Мордык // Казанский медицинский журнал - 2007. - Том 88, № 5, приложение -С 301-303

24 Мордык А В Выявление и коррекция психовегетативных расстройств у больных туберкулезом / А В Мордык, А В Лысов, О Г Иванова и др //Пульмонология -2007 -№6 -С 34-39

25 Мордык А В Побочные реакции химиотерапии туберкулеза и разработка способов их профилактики / А В Мордык, А В Лысов, О Г Иванова //Туберкулез в России Год 2007 Материалы VIII Российского съезда фтизиатров - М ООО «Идея», 2007 - С 442-443

26 Лысов А В Нежелательные побочные реакции на химиотерапию в амбулаторной практике врача-фтизиатра / А В Лысов, А В Мордык, Н В Михеева и др // Сборник материалов XIV Национального конгресса «Человек и лекарство» - Москва, 2007 - С 668

27 Мордык А В Профилактика нежелательных побочных реакций химиотерапии туберкулеза в пожилом возрасте /А В Мордык, А В Лысов, М А Гольдзон, Е В Воронина // Сборник материалов XIV Национального конгресса «Человек и лекарство» -Москва, 2007 - С 771

28 Способ лечения побочных нейротоксических реакций химиотерапии туберкулеза / А В Лысов, А В Мордык, А В Кондря // Патент на изобретение № 2312667 - Приоритет изобретения 25 мая 2006 г - Зарегистрировано в Государственном реестре изобретений РФ 20 декабря 2007 г

29 Мордык А В Неблагоприятные побочные реакции химиотерапии туберкулеза Рекомендовано Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для системы послевузовского профессионального образования врачей № 17-28/99 03 03 2008 / А В Мордык, А В Лысов, А В Березников - Омск Изд-во ОмГМА, 2007 -212с

30 Мордык А В Комплексное лечение туберкулеза Рекомендовано УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для системы послевузовского профессионального образования врачей № 17-28/98 03 03 2008 / А В Мордык, А В Лысов, М А Плеханова, О Г Иванова - Омск Изд-во ОмГМА, 2007 - 278 с

31 Лысов А В Инфильтративный туберкулез легких у лиц старше 60 лет / А В Лысов, О Г Иванова, А В Мордык// Проблемы туберкулеза - 2008 - № 1 -С 28-30

32 Мордык А В. Диагностика и коррекция побочных реакций химиотерапии туберкулеза методическое пособие, утверждено МЗ Омской области 14 01 2008 /АВ Мордык, А В Лысов А В Березников - Омск, Изд-во ОмГМА, 2008 - 84 с

33 Диагностика и коррекция синдрома эндогенной интоксикации у больных туберкулезом легких методические рекомендации, утверждены МЗ Омской области 14 01 2008 / А В Лысов, Э Г Потиевский, А В Мордык, О Г Иванова - Омск, Изд-во ОмГМА, 2008 - 17 с

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АМо - амплитуда моды

АсАТ - аспартатаминотрансфераза

АлАТ - аланинаминотрансфераза

вне — вегетативная нервная система

ВНСММ — вещества низкой и средней молекулярной массы

ВР - вариационный размах

ВСР — вариабельность сердечного ритма

ГИНК - гидразид изоникотиновой кислоты

ДАД - диастолическое давление

ИН - индекс напряжения

кдо - конечный диастолический объем

ксо - конечный систолический объем

КФК - креатинфосфокиназа

лдг - лактатдегидрогеназа

лз хл - люминолзависимая хемилюминесценция

МВТ - микобактерии туберкулеза

Мо - мода

мое - минутный объем сердца

НПР - неблагоприятные побочные реакции

опсс - общее периферическое сопротивление сосудов

пол - перекисное окисление липидов

птп - противотуберкулезные препараты

РЛЖД - развиваемое левым желудочком давление

САД - систолическое давление

СИ - сердечный индекс

СПР - саркоплазматический ретикулум

УИ - ударный индекс

УО - ударный объем

ФВЛЖ - фракция выброса левого желудочка

хл - хемилюминесценция

хт - химиотерапия

чсс - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиограмма

4(1р/ск - скорость сокращения

-(1р/сК - скорость расслабления

н - изониазид

Бе - феназид

Я - рифампицин

яь - рифабутин

г - пиразинамид

Е - этамбутол

Сб - циклосерин

Рае - ПАСК (парааминосалициловая кислота)

ЬеуоИ - левофлоксацин

ЬотеН - ломефлоксацин

CiproFl - ципрофлоксацин

Oil - офлоксацин

Rb - рифабутин

Pt — протионамид

На правах рукописи

МОРДЫК Анна Владимировна

ПАТОГЕНЕЗ И ОБОСНОВАНИЕ СПОСОБОВ КОРРЕКЦИИ КАРДИОТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫХ ПРЕПАРАТОВ (клинико-экспернментальное исследование)

14 00 16 - патологическая физиология 14 00 26 - фтизиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Омск-2008

Подписано в печать 03 06 2008 Формат 60x84/16 Бумага офсетная П.л. - 2,0 Способ печати - оперативный Тираж 100

Издательско-полиграфический центр ОмГМА 644043, г Омск, ул Ленина, 12, тел 23-05-98 E-mail. ipc@omsk-osma ru

Актуальность проблемы. Туберкулез в России в настоящее время является национальной проблемой, стоящей перед обществом, медицинской наукой и практическим здравоохранением [39, 85, 281]. Ухудшение эпидемиологической обстановки по туберкулезу в последней декаде прошлого столетия, распространение ВИЧ-инфекции и микобактерий, устойчивых к противотуберкулезным препаратам, обострили проблему [281].

Туберкулез является инфекционной болезнью, а современные социально-экономические условия лишь создают почву для его распространения. Исходя из этого положения, наиболее приоритетными направлениями во фтизиатрии оказываются выявление больных и их лечение [177].

Химиотерапия в настоящее время остается одним из ведущих методов комплексного лечения больных туберкулезом [178, 281]. Однако в современных условиях все большее значение приобретает проблема повышения эффективности лечения, поскольку установлено, что у 35-45% больных из числа вновь выявленных не удается добиться излечения и восстановления трудоспособности [26, 94, 309].

Причины подобного явления многообразны: повышение удельного веса больных пожилого возраста и лиц с сопутствующей патологией; обменные нарушения, изменение биоэнергетических процессов в организме, наступающих под влиянием туберкулезной инфекции и в процессе химиотерапии; учащение побочных реакций специфической антибактериальной терапии [34, 173, 175, 177, 422].

Лечение больных туберкулезом требует длительного, непрерывного и одновременного приема 4-5 антибактериальных препаратов, которые, помимо терапевтического эффекта, нередко оказывают повреждающее действие на многие органы и системы [133, 178]. Побочные реакции на противотуберкулезные препараты, проявляющиеся в процессе химиотерапии, существенно ограничивают возможности ее проведения и снижают эффективность лечения больных туберкулезом легких [176, 178]. Частота побочных реакций во фтизиатрической клинике колеблется от 5% до 87% и имеет тенденцию к возрастанию [176, 178, 229, 248, 285, 360].

Имеется значительное количество работ, посвященных побочному действию лекарственных препаратов. Однако в последние годы практически нет новых сведений о негативном влиянии противотуберкулезных препаратов на миокард. Имеющиеся литературные данные отрывочны, касаются частоты развития побочных явлений, описания их клинической симптоматики, установления факта депрессии сократительной функции миокарда в условиях комбинированной химиотерапии [256, 284, 310, 319, 322]. До настоящего времени остаются малоизученными молекулярные механизмы побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, в связи с чем терапевтические мероприятия по их устранению разработаны недостаточно. Кроме того, в условиях комбинированной химиотерапии оценить негативные свойства каждого препарата не представляется возможным.

Основываясь на имеющихся литературных данных, представляется актуальным проведение комплексного исследования влияния отдельных противотуберкулезных препаратов и их комбинаций на системную гемодинамику и сократимость миокарда на организменном и органном уровне, выявление молекулярных механизмов повреждения сердца и разработка патогенетически обоснованных методов предупреждения развивающихся нарушений.

Цель исследования: Выявление закономерностей повреждения сердца при длительном приеме противотуберкулезных препаратов и разработка патогенетически обоснованных принципов коррекции выявленных нарушений.

Задачи исследования:

1. Изучить в эксперименте в условиях целостного организма влияние длительного приема различных противотуберкулезных препаратов и их комбинаций на биоэлектрическую активность сердца, вариабельность сердечного ритма и центральную гемодинамику.

2. Изучить на препарате изолированного изоволюмически сокращающегося сердца крыс функционально-метаболические аспекты кардиотоксического эффекта длительного приема противотуберкулезных препаратов.

3. Изучить частоту неблагоприятных побочных реакций на противотуберкулезные препараты с выделением доли кардиотоксических реакций у разных категорий больных туберкулезом и выявить условия, способствующие их развитию.

4. Выявить ведущие патогенетические факоры повреждения сердца у больных туберкулезом при длительном приеме противотуберкулезных препаратов.

5. Разработать в эксперименте и апробировать в клинике способы коррекции выявленных нарушений. : . .

Научная новизна. С помощью электрофизиологических и биохимических методов исследования в эксперименте впервые проведена комплексная оценка повреждений сердца в результате длительного приема отдельных противотуберкулезных препаратов и их комбинаций. Установлено, что длительный прием противотуберкулезных препаратов, в большей степени их комбинаций (H,R,Z,E и Rb,Pt,Cs,LevoFl), а также изониазида, протионамида, пиразинамида, рифампицина раздельно, приводит к нарушениям со стороны сердечно-сосудистой системы. Впервые в эксперименте выявлены ведущие патогенетические факторы повреждения сердечно-сосудистой системы: повышение тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы, гипоксия миокарда, активация процессов свободнорадикального окисления, эндогенная интоксикация, которые способствуют повреждению мембран кардиомиоцитов, нарушению биоэнергетики и работы мембранных ионных насосов, а это, несомненно, сказывается на нагнетательной работе сердца.

В клинике изучена частота неблагоприятных побочных реакций на противотуберкулезные препараты с выделением доли кардиотоксических. Установлено, что благоприятными условиями для развития побочных реакций являются наличие сопутствующей патологии, возраст старше 60 лет, нарушение адаптации и снижение реактивности организма. Впервые в условиях клиники подтверждено, что ведущими патогенетическими факторами побочных, в том числе и кардиотоксических реакций на противотуберкулезные препараты, являются гипоксия, активация процессов перекисного окисления липидов, эндогенная интоксикация, психовегетативные нарушения, включающие симпатикотонию.

Впервые с помощью комплексного подхода разработаны в эксперименте и апробированы в клинике способы фармакокоррекции повреждений сердечно-сосудистой системы при длительном приеме противотуберкулезных препаратов. Установлено, что наиболее перспективно использование препаратов с антигипоксантными и антиоксидантными « свойствами, мембранопротекторов, средств, улучшающих энергетический обмен в кардиомиоцитах, патогенетически обоснованно применение адреноблокаторов и блокаторов кальциевых каналов. В клинике для коррекции эндогенной интоксикации и снижения частоты побочных реакций на противотуберкулезные препараты перспективным оказалось использование энтеросорбента пепидола. Впервые доказано, что коррекция психовегетативных расстройств у больных туберкулезом с помощью включения в комплексную терапию анксиолитика афобазола приводит к существенному снижению кардио- и нейротоксических реакций на противотуберкулезные препараты и позитивно сказывается на результатах лечения туберкулеза у этих больных.

В ходе выполнения диссертационного исследования получен Патент РФ на изобретение № 2312667 «Способ лечения побочных нейротоксических реакций, вызванных противотуберкулезными препаратами», авторы: Лысов

А.В., Мордык А.В., Кондря А.В., патентообладатель: ГОУ ВПО Омская государственная мед. академия.

Получены приоритетные справки на патенты «Способ лечения периферических нейротоксических реакций, вызванных противотуберкулезными препаратами» (№ 2007108214 от 5.03.2007 г.); «Способ коррекции эндогенной интоксикации и профилактики неблагоприятных побочных реакций на противотуберкулезные препараты у больных туберкулезом» (№ 2007119243 от 23.05.2007 г.); «Способ профилактики побочных нейро-, кардио- и гепатотоксических реакций на противотуберкулезные препараты» (№ 2007140838 от 2.11.2007 г.); «Способ коррекции психовегетативных расстройств и профилактики побочных реакций на противотуберкулезные препараты у больных туберкулезом» (№ 2007143725 от 16.11.2007 г.).

Практическое значение работы. Полученные результаты дают представление о значимости повреждения сердечно-сосудистой системы в результате длительного приема противотуберкулезных препаратов в патогенезе недостаточности кровообращения у больных туберкулезом, развивают представление об определяющей роли нарушений энергетического обмена, работы мембранных ионных насосов, гомеостаза кальция в депрессии сократительной функции миокарда.

Раскрытие патогенетических факторов повреждения сердца в результате длительного приема противотуберкулезных препаратов привели к разработке патогенетически обоснованных способов коррекции выявленных нарушений. Применение в практике работы противотуберкулезных учреждений в комплексном лечении больных туберкулезом разработанных способов профилактики и лечения побочных реакций на противотуберкулезные препараты приводит к повышению эффективности лечения больных туберкулезом по закрытию полостей распада и прекращению бактериовыделения на 15-20%, а также способствует улучшению качества жизни пациентов.

Результаты исследования внедрены в практику противотуберкулезных учреждений Омской области в виде методических рекомендаций «Диагностика и коррекция эндогенной интоксикации у больных туберкулезом легких» (утверждены МЗ Омской области 14.01.08 г.) и методического пособия «Диагностика и коррекция побочных реакций химиотерапии туберкулеза» (утверждено МЗ Омской области 14.01.08 г.).

По итогам работы составлен ряд учебных пособий (всего три наименования), получивших гриф УМО. Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедрах фтизиатрии и фтизиохирургии, патофизиологии, фармакологии, в работе Центра повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ОмГМА.

Положения, выносимые на защиту:

1. Химиотерапия больных туберкулезом часто осложняется развитием разнообразных, в том числе кардиотоксических, реакций на противотуберкулезные препараты.

2. Длительный прием противотуберкулезных препаратов оказывает повреждающее действие на сердечно-сосудистую систему в результате влияния таких патогенетических факторов, как гипоксия, активация процессов свободно-радикального окисления и эндогенная интоксикация, повышение тонуса симпатической нервной системы.

3. Использование одновременно с противотуберкулезными препаратами в эксперименте антигипоксантов, антиоксидантов, средств, улучшающих энергетический обмен в кардиомиоцитах, адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов уменьшает повреждающее действие противотуберкулезных препаратов на сердечно-сосудистую систему.

4. Воздействие на выявленные патогенетические факторы развития побочных реакций на противотуберкулезные препараты на ранних этапах лечения позволит профилактировать их развитие, повысить эффективность лечения и качество жизни пациентов.

Апробация результатов работы. Основные положения диссертации обсуждались и были одобрены на 13-м национальном конгрессе по болезням органов дыхания (СПб., 2003); 14-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания и 3-м Международном конгрессе Европейского союза по туберкулезу и нетуберкулезным заболеваниям (Москва, 2004); Межрегиональной научно-практической конференции «Современные проблемы борьбы с туберкулезом» (Пермь, 2004); 15-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2005); Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 75-летию кафедр инфекционных болезней взрослых и детей ОмГМА (Омск, 2005); Юбилейной научной сессии, посвященной 85-летию Омской Государственной Медицинской академии (Омск, 2006); XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006); XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007); межрегиональной научно-практической конференции «Дисплазия соединительной ткани» (Омск, 2007); VIII съезде фтизиатров России, (Москва, 2007).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 33 работы, из них 12 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикации основных положений диссертации на соискание ученой степени доктора наук.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, рекомендаций, списка литературы. Диссертация изложена на 405 страницах, иллюстрирована 143 таблицами, 32 рисунками. Библиографический указатель включает 465 источников, в том числе 139 публикаций зарубежных авторов.

352 ВЫВОДЫ

1. Длительное введение противотуберкулезных препаратов здоровым животным оказывает повреждающее действие на сердечно-сосудистую систему, которое проявляется развитием недостаточности кровообращения в виде диастолической и в меньшей степени систолической дисфункции миокарда, обусловленной повреждением мембран кардиомиоцитов, нарушением биоэнергетики, ингибированием мембранных ионных насосов. Наибольший вклад в развивающиеся нарушения вносит введение комбинаций противотуберкулезных препаратов (H,R,Z,E и Rb,Cs,Pt, LevoFl), а также изоиниазида, протионамида, пиразинамида, рифампицина раздельно.

2. Основными патогенетическими факторами кардиотоксичности противотуберкулезных препаратов в эксперименте являются гипоксия, активация процессов свободнорадикального окисления, эндотоксемия, вегетативная дисфункция, проявляющаяся активацией симпато-адреналовой системы.

3. Химиотерапия разных категорий больных туберкулезом более чем в половине случаев, осложняется развитием разнообразных побочных реакций на противотуберкулезные препараты. Частота кардиотоксических реакций при этом составляет от 12,6% до 17,3%. Нарушение адаптации и снижение реактивности организма, возраст старше 45 лет, сопутствующая патология, включая патологию со стороны сердечно-сосудистой системы, служат благоприятными условиями для развития побочных, в том числе кардиотоксических реакций на противотуберкулезные препараты.

4. Ведущими патогенетическими факторами развития побочных, в том числе кардиотоксических реакций , на противотуберкулезные препараты у больных туберкулезом являются гипоксия и связанная с ней митохондриальная дисфункция, выраженная активация процессов свободнорадикального окисления, эндогенная интоксикация, поражение центральной нервной системы, проявляющееся психическими нарушениями и тревожными расстройствами, дисфункция вегетативной нервной системы, сопровождающаяся симпатикотонией.

5. В эксперименте установлено, что использование одновременно с противотуберкулезными препаратами антигипоксантов, антиоксидантов, мембранопротекторов, адреноблокаторов и блокаторов кальциевых каналов позволяет уменьшить кардиотоксический эффект специфической химиотерапии.

6. Использование в комплексной терапии туберкулеза с первых дней лечения антиоксидантов, энтеросорбентов, препаратов, обладающих вегетостабилизирующим действием, противотревожных средств, адреноблокаторов предупреждает развитие побочных, в том числе кардиотоксических реакций на противотуберкулезные препараты и способствует повышению эффективности лечения больных туберкулезом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При проведении химиотерапии больным туберкулезом легких в сочетании с сердечно-сосудистой патологией (ишемической болезнью сердца, артериальной гипертонией) старше 60 лет нецелесообразно назначение изониазида, протионамида, как наиболее кардиотоксичных препаратов, так как при лечении этой категории пациентов непереносимость этих препаратов отмечается в 83,3% случаев. С первых дней лечения в комплексной терапии этих пациентов считаем обоснованным использование p-адреноблокаторов в сочетании с блокаторами кальциевых каналов.

2. Перед началом химиотерапии больным туберкулезом органов дыхания обязательно проводится ЭКГ для оценки функционального состояния сердечно-сосудистой системы. Даже при отсутствии патологии сердечно-сосудистой системы на ЭКГ, считаем необходимым дополнить ее проведение оценкой вариабельности сердечного ритма. В последующем электрофизиологическое исследование сердца (ЭКГ) с оценкой вариабельности сердечного ритма необходимо проводить 1 раз в месяц с целью ранней диагностики симптомов кардиотоксичности противотуберкулезных препаратов и осложнений туберкулезного процесса. При выявлении изменений на ЭКГ необходимо углубить обследование, включив ЭхоКГ; при выявлении симптомов ишемического повреждения миокарда целесообразно проведение перфузионной сцинтиграфии миокарда. В последующем на фоне проведения корригирующей терапии динамическое наблюдение за пациентами с развившимися кардиотоксическими реакциями следует осуществлять с применением перечисленных методов 1 раз в 14 дней.

3. При выявлении до начала химиотерапии дисфункции вегетативной нервной системы в виде симпатикотонии и гиперсимпатикотонии и нарастании симпатикотонии в процессе проводимого лечения показано в комплексной терапии туберкулеза использовать средства, обладающие вегетостабилизирующим действием. У пациентов до 45 лет это может быть антиоксидант мексидол, а старше 45 лет - (3-адреноблокаторы.

4. При выявлении симптомов кардиотоксичности и изменений на ЭКГ, ЭхоКГ необходима консультация кардиолога (терапевта) с целью выставления диагноза развившейся патологии и назначения патогенетической терапии. Для устранения симптомов развившихся кардиотоксических реакций у пациентов в возрасте до 50 лет без сопутствующей патологии со стороны сердечно-сосудистой системы рекомендуем использовать антигипоксант гипоксен в дозе 0,25 г 2 раза в день в течение 15 дней или цитопротектор милдронат внутривенно по 5 мл 10% раствора в течение 10 дней, затем внутрь по 0,25 г 2 раза в день в течение 15 дней. При развитии кардиотоксических реакций у пациентов старше 50 лет необходима полная отмена кардиотоксичных препаратов, особенно группы ГИНК, протионамида, и проведение, терапии в соответствии с принципами лечения нестабильной стенокардии.

5. Для коррекции синдрома эндогенной интоксикации у больных туберкулезом и предотвращения развития побочных реакций на противотуберкулезные препараты в план лечения впервые выявленных больных целесообразно включение природного селективного сорбента-антисептика пепидола в дозе 30 мг 3 раза в день во второй половине дня в течение первых 10 дней химиотерапии.

6. С целью предотвращения развития кардио-, нейро-, гепатотоксических побочных реакций на противотуберкулезные препараты и оптимизации результатов лечения туберкулеза необходимо назначение в составе комплексной терапии впервые выявленных больных антиоксиданта мексидола в дозе 0,125 мг 3 раза в день в течение 1 месяца в интенсивную фазу химиотерапии. С этой же целью возможно использование препарата с антигипоксантными и антиоксидантными свойствами гипоксена.

7. Считаем целесообразным у впервые выявленных больных туберкулезом до начала специфической терапии проводить оценку психического статуса с использованием шкалы тревоги Гамильтона и сокращенного варианта Миннесотского многопрофильного личностного опросника (MMPI). При выявлении тревожных и психических расстройств необходимо включение в комплексную терапию больных туберкулезом анксиолитика афобазол в дозе 10 мг 3 раза в день в течение 1-1,5 месяцев интенсивной фазы химиотерапии с последующим обязательным ежемесячным тестированием больных вплоть до нормализации психического статуса. Афобазол профилактирует развитие кардио- и нейротоксических реакций на противотуберкулезные препараты и способствует повышению эффективности лечения больных.

8. Дополнительным критерием оценки эффективности проводимой терапии у больных туберкулезом и выявления симптомов побочного действия лекарств у фтизиатрических больных может служить исследование качества жизни с использованием опросника MOS SF-36.

357