Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Легочная гипертензия у больных хронической обструктивной болезнью легких и возможности ее медикаментозной коррекции

На правах рукописи

ХМЕЛЬКОВА Маргарита Андреевна

ЛЕГОЧНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ И ВОЗМОЖНОСТИ ЕЕ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ

14.00.43 - пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2005

Работа выполнена в ГУ Центральном научно-исследовательском институте туберкулеза Российской Академии медицинских наук (Директор - член-корреспондент РАМН, заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор В.В. Ерохин).

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Евгений Иванович Шмелев Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор Владимир Семенович Задионченко

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Светлана Ивановна Овчаренко Доктор медицинских наук, профессор Андрей Станиславович Белевский

Ведущее учреждение - НИИ Пульмонологии МЗ России

Защита состоится «_»_2005 г. в_часов

на заседании диссертационного совета Д 001.052.01 при ГУ Центральном НИИ туберкулеза РАМН по адресу: 107564, Москва, Яузская аллея, д.2. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центрального НИИ туберкулеза РАМН

Автореферат разослан «_>>_2005 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, Доктор медицинских наук, профессор

Фирсова ВА

Актуальность работы. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) наиболее распространенное хроническое заболевание органов дыхания. В развитых и развивающихся странах отмечается устойчивая тенденция к увеличению распространенности ХОБЛ. В ближайшие годы прогнозируется дальнейший рост числа больных ХОБЛ в России. Также, ХОБЛ является болезнью, при которой смертность продолжает увеличиваться (А.Г. Чу-чалин, 2000; ХОБЛ. Практическое руководство для врачей 2004). Характер ной чертой ХОБЛ является бронхиальная обструкция, по выраженности которой принято определять степень тяжести заболевания. В процессе прогрессирования ХОБЛ формируется легочная гипертензия (ЛГ), существенно отягощающая состояние больных, что впоследствии может привести к развитию хронического легочного сердца (GOLD 2003, ХОБЛ. Практическое руководство для врачей 2004). Как правило, больные ХОБЛ обращаются за медицинской помощью уже на поздних стадиях заболевания, когда у них диагностируется дыхательная недостаточность, легочная гипертензия или уже сформировавшееся легочное сердце (Е.И. Шмелев, 2003). Стандартов по коррекции ЛГ при ХОБЛ в настоящее время не существует (GOLD 2003, ХОБЛ. Практическое руководство для врачей 2004). Практически неизученным остается вопрос о влиянии на показатели гемодинамики в бассейне легочной артерии средств адекватной классической бронходилатирующей терапии. В связи с этим, актуальным является изучение влияния бронходилатационной терапии на уровень давления в легочной артерии.

Цель исследования: Изучение течения легочной гипертензии у больных ХОБЛ, протекающей изолированно и в сочетании с бронхиальной астмой (БА), а также возможностей её регулирования методами адекватной брон-ходилатирующей терапии у больных развернутыми клиническими стадиями ХОБЛ (2-3 ст.) и ХОБЛ в сочетании с БА (ХОБЛ+БА).

Задачи исследования:

• Изучить взаимосвязь выраженности респираторной симптоматики, показателей бронхиальной проходимости и показателей среднего давления в легочной артерии у больных 2—3 стадиями ХОБЛ.

• Изучить взаимосвязь выраженности респираторной симптоматики, показателей бронхиальной проходимости и показателей среднего давления в легочной артерии у больных ХОБЛ+БА.

• Оценить влияние длительного лечения бронхорасширяющими препаратами на изменения давления в легочной артерии у больных ХОБЛ и ХОБЛ+БА.

• Определить влияние короткодействующих бета-2-агониста (фенотерол) и антихолинергического препарата (ипратропиум бромид) на ЛГ у больных ХОБЛ.

• Изучить эффективность нового ингаляционного антихолинергического препарата тиотропия бромида на выраженность респираторной симптоматики, бронхиальной проходимости и показателей давления в легочной артерии у больных ХОБЛ.

Научная новизна. Получены неизвестные ранее данные о возможности снижения уровня давления в легочной артерии при регулярной, адекватной, бронходилатационной терапии у больных ХОБЛ, протекающей изолированно и в сочетании с БА, доказана возможность снижения давления в легочной артерии при применении бронхорасширяющей терапии.

Установлены особенности влияния нового пролонгированного антихолинергического препарата тиотропия бромида на уменьшение клинической симптоматики, улучшение показателей функции внешнего дыхания, снижение среднего давления в легочной артерии у больных ХОБЛ.

Практическая ценность. Разработана программа диагностики легочной ги-пертензии, а также рекомендации по ее коррекции, для предотвращения развития хронического легочного сердца у больных ХОБЛ. Установлены параллели улучшения клинической картины заболевания, бронхиальной проходимости с понижением уровня давления в легочной артерии. Показана эффективность воздействия регулярной бронходилатационой терапии ко-ротко-действуюшими бронхолитиками двух классов и длительно действующим новым ингаляционным м-холинолитиком на обструктивные нарушения и легочную гипертензию.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Повышение среднего давления в легочной артерии отмечается у больных ХОБЛ, как 2, так и 3 стадий. Также легочная гипертензия отмечается при сочетанной патологии ХОБЛ и БА.

2. У больных 2 стадии ХОБЛ по сравнению с больными 3 стадии ХОБЛ под влиянием регулярной бронходилатационной терапии фиксированной комбинацией фенотерол+ипраторопиум бромид (Беродуал) быстрее происходит редукция клинической симптоматики, легочной гипер-тензии, улучшение параметров вентиляционной функции легких.

3. У больных с сочетанной патологией (ХОБЛ+БА) повышение среднего давления в легочной артерии определяется при более сохранной функции внешнего дыхания (ОФВ1-58,6±2,0%), чем у больнвгх изолированной ХОБЛ (ОФВ1 -35,2±2,4%) (р<0,05).

4. Регулярная комбинированная бронходилатационная терапия бета-2-агонистами и антихолинергическими препаратами короткого действия (Беродуалом) у больнвгх ХОБЛ и ХОБЛ+БА приводит к снижению среднего давления в легочной артерии, а также к уменьшению клинической симптоматики, улучшению показателей функции внешнего дыхания.

Однако, в группе больных ХОБЛ+БА изменения происходят достоверно быстрее (через 1 месяцтерапии ОФВ1-71,0±2,9%), чем в группе изолированной ХОБЛ (через 1 месяц терапии ОФВ,-43,7±3,4%).

5. Регулярная комбинированная бронходилатационная терапия бета-2-агонистами и антихолинергическими препаратами короткого действия (Беродуалом) может быть включена в алгоритм лечения ЛГ у больных ХОБЛ, протекающей изолированно и в сочетании с БА.

6. Применение нового пролонгированного антихолинергического препарата тиотропия бромида у больных ХОБЛ, приводит к уменьшению клинической симптоматики, улучшению показателей функции внешнего дыхания, а также ведет к снижению среднего давления в легочной артерии.

Апробация работы. Разработанные методы диагностики повышенного уровня давления в легочной артерии внедрены в практику отдела грануле-матозных заболеваний легких ЦНИИТ, пульмонологического отделения городской клинической больницы № 11. Материалы исследования доложены на научной конференции ГУ ЦНИИТ РАМН, а также на Европейском Респираторном Конгрессе 2003, 2004 гг. Опубликованы шесть печатных работ.

Объем и структура диссертации: диссертация состоит из введения, обзора литературы, методической главы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Материалы диссертации изложены на_страницах машинописного текста,

иллюстрированы 39 таблицами, 11 рисунками. Библиографический указатель включает ссылки на работу 30 отечественных и 79 зарубежных авторов.

Материалы и методы исследования. Было проведено открытое неконтролируемое наблюдательное исследование. Протокол исследования утвержден Этическим Комитетом ЦНИИТ и ГКБ № 11. Обследование больных состояло из двух этапов: первый скринирующий - для выявления больных ХОБЛ с наличием ЛГ, второй основной - для решения задач исследования. На первом этапе пациентам проводилось физикальное обследование с оценкой клинических симптомов по баллам, определение индекса курения, исследование ФВД с бронходилатирующими тестами, ЭКГ, Доппле-ровская эхокардиография, рентгенография грудной клетки, общий анализ крови и мокроты. После установления диагноза ХОБЛ и обнаружения ЛГ больные включались в исследование. На втором этапе исследования проводилось изучение двух лечебных программ в различных группах наблюдения.

I. Больные ХОБЛ 2-3 стадий и ХОБЛ+БА получали постоянную брон-ходилатационную терапию бета-2-агонистом короткого действия и анти-холинергическим препаратом короткого действия в виде фиксированной комбинации (фенотерол+ипратропиум бромид, 50 мкг+20 мкг, дозированный аэрозоль (Беродуал)) — 2 дозы 4 раза в день в течение 24 недель.

П.Больным ХОБЛ 3 стадии проводилась бронходилатационная терапия пролонгированным антихолинергическим препаратом тиотропия бромидом в течение 12 недель. Тиотропия бромид (Спирива) — новый пролонгированный антихолинергический препарат, обладающий селективной активностью к Ml и МЗ холинорецепторам. Препарат назначался один раз в день в дозе 18 мкг через ингалятор ХандиХалер.

Выбор данных программ терапии базировался на принятых международных и отечественных рекомендациях (GOLD 2003, Федеральная программа по ХОБЛ, 1999, 2004; А.Г. Чучалин, 2003), в которых бронходилатационная терапия признана базисной для лечения ХОБЛ, а комбинация бе-та-2-агониста и холинолитика короткого действия имеет преимущества перед монотерапией каждым из названных препаратов.

Во время лечения проводились контрольные исследования. В группе, получавшей Беродуал, физикальное обследование, ФВД проводились исходно, через 4, 12 и 24 недели от начала терапии. ЭхоКГ, ЭКГ проводились исходно, через 12 и 24 недели. В группе больных, получавшей тиотропий, физикальное обследование, определение сатурации кислорода, ФВД проводились до начала лечения, через 4, 12 недель терапии; ЭхоКГ, ЭКГ проводились исходно и через 12 недель лечения. Больные ежедневно заполняли дневники самонаблюдения, в которых регистрировалась оценка выраженности основных симптомов заболевания. Основные клинические симптомы оценивались по 3-х балльной шкале, с последующим подсчетом кумулятивного индекса, представляющего среднюю арифметическую сумму баллов всех клинических симптомов.

Спирометрия проводилась на аппарате Master Lab (Erich Yaeger). Оценивались следующие параметры: жизненная емкость легких (ЖЕЛ), форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха в 1сек. (ОФВ1), соотношение ОФВ1/ФЖЕЛ — тест Тиффно, пиковая скорость выдоха (ПСВ), максимальная скорость выдоха 50 и 25 (МСВ50, МСВ25). Бронходилатационный тест проведен с 200 мкг сальбу-тамола. Качественный контроль проводился согласно критериям ERS (1993 г.), оценивались три воспроизводимые попытки. В группе больных, которым проводилось лечение тиотропием, также определялась емкость вдоха Евд до начала терапии, через 4 и 12 недель лечения. Евд определялась на бодиплетизмографе MASTER LAB (ERICH YAEGER).

Доплеровская эхокардиограмма проводилась на аппарате Sigma-44 (KONTRON, Франция). Определялись следующие параметры: среднее давление в легочной артерии (Рар), размеры аорты (АО), левого предсердия

(ЛП), конечный диастолический объем левого желудочка (КДО), конечный систолический объем левого желудочка (КСО), конечный диастолический размер (КДР), конечный систолический размер (КСР), размеры правого желудочка (ПЖ), правого предсердия (ПП), задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ), толщина межжелудочковой перегородки (МЖП), фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ).

В течение всего исследования проводилось наблюдение за нежелательными явлениями. Переносимость Беродуала была удовлетворительная. Побочных эффектов отмечено не было. При приеме тиотропия самым частым побочным эффектом была сухость во рту (15% больных). Однако, в связи с этим никто из больных прием препарата не прекратил. Других побочных эффектов отмечено не было.

В исследование включались больные ХОБЛ старше 40 лет, мужчины и женщины, курильщики или бывшие курильщики. Диагноз ХОБЛ ставился на основании критериев программы GOLD (2003) и Федеральной программы по ХОБЛ. Критерии включения:

Больные с диагнозом ХОБЛ II—III стадии;

Больные с диагнозом ХОБЛ+БА (критерии GOLD (пересмотр 2003) и Федеральной программы по ХОБЛ, 1999, GINA, 2001);

Повышение среднего давления в легочной артерии > 20 мм рт. ст.;

Отсутствие адекватной бронходилатационной терапии до включения в исследование. Критерии исключения:

В исследование не включались больные, постоянно принимавшие следующие препараты: блокаторы Са++ каналов, ингибиторы АПФ, сердечные гликозиды, нитраты, диуретики.

Пациенты, принимавшие до начала исследования постоянную дозу ингаляционных кортикостероидов (ГКС), продолжали назначенную ранее терапию. Пациенты на протяжении всего исследования могли пользоваться бета-2-агонистами короткого действия по необходимости. Количество ингаляций в день пациенты фиксировали в дневниках самонаблюдения.

Статистический анализ данных проводился с использованием парного t-теста. Значение р<0,05 считалось статистически значимым. Для статистического анализа применялась версия SPSS 11,0.

Проскринировано 90 больных ХОБЛ 2-3 стадиями заболевания и ХОБЛ+БА, ранее не получавших систематической постоянной базисной бронхорасширяющей терапии ХОБЛ. На 1 этапе исследования только у 58 из них отмечалось повышение среднего давления в легочной артерии Рла более 20 мм рт. ст. Именно эти пациенты и были включены в дальнейшее исследование.

Из них 40 мужчин, 18 женщин, в возрасте от 36 до 80 лет. Средний возраст составил 62,1± 1,2 лет. Длительность заболевания колебалась от 3 до 25

лет, составив в среднем 9,96±0,9 года. Индекс курения составил в среднем 39,3±3,4 пачка-лет. Сопутствующие заболевания - артериальная гипер-тензия 43% больных (постоянный прием агонистов имидазолиновых рецепторов), язвенная болезнь желудка вне обострения - 12%, стенокардия напряжения 2 Ф.К. - 8,6% больных, варикозная болезнь - 3,5% больных, аденома предстательной железы - 1,7%(специализированная терапия не проводилась).

До включения в исследование 55% больных получали терапию ингаляционными кортикостероидами, 50% использовали бета-2-агонисты по требованию, 15,5% принимали эуфиллин в таблетированной форме и 21% больных никакой терапии не получали.

При электрокардиографическом исследовании существенных изменений у включенных в исследование пациентов не отмечалось. Наиболее часто регистрировались признаки перегрузки правого предсердия (10% больных), блокада правой ножки пучка Гиса (10% случаев), синусовая тахикардия (10% случаев). Гипертрофия правого желудочка наблюдалась у 5% больных. Признаки дисторфии миокарда были у 12% пациентов. У 14% больных изменений на ЭКГ обнаружено не было.

В анализе периферической крови у 50% больных отмечался эритроци-тоз и повышенное содержание гемоглобина, что можно объяснить гипоксией и развитием полицитемического синдрома.

Результаты собственных исследований:

Влияние бронходилататоров короткого действия на легочную

гипертензию у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).

Изучение динамики респираторной симптоматики у больных ХОБЛ 2 и 3 стадий показало, что длительное, в течение 6 месяцев, регулярное применение Беродуала улучшает клиническое течение ХОБЛ и приводит к уменьшению клинической симптоматики: кашля, одышки, количества отделяемой мокроты, что положительно сказывается на самочувствии. При этом у больных 2 стадии ХОБЛ регрессия симптомов происходит быстрее и более выражена. Исходно, выраженность клинической симптоматики у больных 2 стадии ХОБЛ составляла 7,4±0,7 балла, через 6 месяцев терапии выраженность клинической симптоматики снизилась и составила 0,9+0,2 (р<0,05) балла. В группе больных 3 стадии ХОБЛ выраженность клинических симптомов исходно составляла 7,8+0,5 балла, через 6 месяцев наблюдения - 2,3±0,3 (р<0,05), что говорит о положительном эффекте проводимой терапии. (табл.1)

Изучение динамики бронхиальной проходимости у больных 2 и 3 стадии ХОБЛ в течение 6 месяцев терапии Беродуалом показало значительное улучшение всех показателей функции внешнего дыхания в обеих группах. Однако, в группе больных ХОБЛ 2 стадии улучшение параметров ФВД

Таблица 1

Изменения выраженности клинической симптоматики у больных ХОБЛ 2 и 3 стадий в течение б месяцев лечения Беродуалом

Период наблюдения Выраженность симптомов (балл) (М ±м)

ХОБД 3 ст.(п=18) ХОБЛ2ст.(п=12)

Исходно 7,8+0,5 7,4+0,7

Через 4 недели 5,0±0,5А 3,4±0,5*л

Через 12 недель 3,9±0,6Л 2,3±0,4*л

Через 24 недели 2,3±0,3А 0,9±0,2*л

* различие между группами статистически достоверно; л статистически достоверно по сравнению с исходными величинами.

Таблица 2

Сравнение ФВД у больных ХОБЛ 2 и 3 стадиями в течение 6 месяцев лечения Беродуалом (М ±м)

Параметры ФВД (% от должных величин) Группы больных

ХОБЛЗст.(п=18) ХОБЛ 2ст.(п=12)

ЖЕЛ 0 56,7+2,9 76,912,0*

ЖЕЛ 6 78,1+4,2 90,9+2,3*

ФЖЕЛ 0 58,6+3,4 80,7+2,2*

ФЖЕЛ 6 80,6+4,3 96,0+2,7*

ОФВ, 0 38,О+2,3 62,2+1,7*

ОФВ1 6 59,3+3,1 76,4+1,9*

МСВ 50 0 15,8+2,0 29,1+2,2*

МСВ 50 6 2б,6+2,7 37,3+3,4*

МСВ25 0 17,9+1,7 33,0+3,2*

МСВ25 6 27,1+4,1 38,5+3,0*

0 - исходно, 6 - через 6 месяцев;

* различие между группами статистически достоверно.

происходило быстрее и было более выражено (табл. 2). В группе пациентов ХОБЛ 2 стадии ОФВ, в начале исследования составлял 62,3+1,7%, через 6 месяцев терапии Беродуалом ОФВ, увеличился до 76,4+1,9% (р<0,05). ОФВ, в группе пациентов ХОБЛ 3 стадии до начала исследования составлял 38,0+2,3%. Через 6 месяцев терапии ОФВ, увеличился до 59,3+3,1% (р<0,05). Адекватная терапия средними дозами Беродуала позволила значительно улучшить функциональные показатели у больных ХОБЛ 2 и 3 стадиями.

До начала исследования пациентов ХОБЛ 2 стадии среднее давление в легочной артерии было 33,9 мм рт.ст., а у больных ХОБЛ 3 стадии - 31,2 мм

ргсТ (р>0,05). В процессе 6-ти месячного регулярного лечения Беродуалом среднее давление в легочной артерии снизилось достоверно в обеих группах. Однако, у больных ХОБЛ 2 стадии произошло более выраженное снижение легочной гипертензии - на 38,6% от исходного, а в группе ХОБЛ 3 стадии на 20% от исходного (табл.3).

Таблица 3

Изменение среднего давления в легочной артерии у больных ХОБЛ 2 и 3 стадиями в течение 6 месяцев терапии Беродуалом (М ±м).

Параметры Группы больных

ХОБЛ З ст(п=18) ХОБЛ 2ст(п=12)

Рла 0 31,2±1,1 33,9±1,4

Рла 3 26,911,1* 24,2±1,8*

Рла 6 24,9+1,5* 20,8±1,7*

0 - исходно, 3 - через 12 недель, 6-через 24 недели; • статистически достоверно по сравнению с исходными величинами.

Повышение среднего давления в легочной артерии отмечается у больных, как 2, так и 3 стадий ХОБЛ. Регулярная комбинированная бронходи-латационная терапия бета-2-агонистами и антихолинергическими препаратами короткого действия (Беродуалом) приводит к уменьшению клинической симптоматики ХОБЛ, улучшению показателей функции внешнего дыхания, а также к снижению среднего давления в легочной артерии. У больных ХОБЛ 2 стадии по сравнению с больными ХОБЛ 3 стадии под влиянием регулярной бронходилатационной терапии достоверно быстрее происходит редукция клинической симптоматики, легочной гипертензии, улучшение параметров вентиляционной функции легких.

Регулярная комбинированная бронходилатационная терапия бета-2-агонистами короткого действия и антихолинергическими препаратами короткого действия (Беродуалом) может быть включена в алгоритм лечения Л Г у больных ХОБЛ. Для диагностики ЛГ у больных ХОБЛ может применяться Допплеровская эхокардиография.

Влияние длительного лечения бронходилататорами короткого действия на легочную гипертензию у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и у больных ХОБЛ в сочетании с бронхиальной астмой (ХОБЛ+БА).

Изучение динамики выраженности респираторной симптоматики у больных изолированной ХОБЛ и ХОБЛ в сочетании с БА в результате проведенной бронходилатационной терапии в течение 6 месяцев показало значительное уменьшение клинических симптомов в обеих группах. Однако, более быстрое и более выраженное снижение клинической симптоматики наблюдалось в группе больных с сочетанной патологией (ХОБЛ+БА). В на-

чале исследования выраженность клинической симптоматики в группе больных ХОБЛ составила 7,9±0,5 балла, через 6 месяцев регулярней о применения Беродуала выраженность клинических проявлений уменьшилась и составила 2,5+0,4 балла (р<0,05). В группе пациентов ХОБЛ+БА исходно выраженность клинической симптоматики составляла 7,4+0,3 балла. Через 6 месяцев наблюдения выраженность симптомов снизилась и достигла -1,1 ±0,2 балла (р<0,05) (табл.4).

Таблица 4

Изменения баллов клинической симптоматики у больных ХОБЛ и ХОБЛ+БА в течение 6 месяцев лечения Беродуалом

Период наблюдения Выраженность симптомов (балл) (М ±м)

ХОБЛ ХОБЛ+БА

Исходно 7,9 ± 0,5 7,4 ± 0,3

1 месяц 5,3 ± 0,6* 3,5 ±0,3*

3 месяца 4,4 + 0,6* 2,3 + 0,4*

6 месяцев 2,5 ± 0,4* 1,1 ±0,2*

• различие между группами статистически достоверно.

Изучение динамики бронхиальной проходимости у больных ХОБЛ и ХОБЛ+БА в течение 6 месяцев терапии Беродуалом показало значительное улучшение показателей функции внешнего дыхания. Однако, в группе больных ХОБЛ в сочетании с БА улучшение параметров бронхиальной проходимости происходило быстрее и было более выражено (табл.5). По-

Таблилд5

Изменение параметров ФВД в динамике в группах больных ХОБЛ и ХОБЛ+БА в течение б месяцев лечения Беродуалом

Параметры ФВД (% от должных величин) Группы больных

ХОБЛ ХОБЛ+БА

ЖЕЛ0 54,9 ±3,1 73,4 ± 2,6*

ЖЕЛ6 76,7+5,2 88,7+2,4*

ФЖЕЛ 0 56,6 ±3,7 76,9 ± 2.8*

ФЖЕЛ 6 77,8+5,4 94,2+2,3*

ОФВ1 0 35,2 ± 2,4 58,6 ± 2,0*

ОФВ1 6 54,4 ± 2,8 75,7 ±1,5*

МСВ 50 0 13,2 ±1,5 28,0 ±2,1*

МСВ 50 6 22,9 ± 2,6 37,4 ± 2,7*

МСВ 25 0 16,3 ±1,6 30,6 ± 3,3*

МСВ 25 6 25,0 ±4,3 38,7 ± 3.0*

0 - исходные показатели, 6 - показатели через 24 недели; * различие между группами статистически достоверно.

казатель ОФВ1 в группе пациентов ХОБЛ исходно составлял 35,2+2,4% от должных величин. Через 6 месяцев регулярной терапии бронходилататора-ми ОФВ, увеличился до 54,5+2,9% (р<0,05). В группе пациентов с сочетан-ной патологией ХОБЛ+БА показатель ОФВ, до начала терапии составлял 58,7+2,1%, через 6 месяцев адекватного лечения Беродуалом ОФВ1 составил 75,8+1,6% (р<0,05).

При анализе показателей ЭхоКГ в группах больных ХОБЛ и ХОБЛ+БА исходно отмечалось повышение среднего давления (р>0,05). У пациентов ХОБЛ среднее давление в легочной артерии в начале исследования составляло 32,0 мм рт.ст., а у больных ХОБЛ+БА - 32,5 мм рт.ст. Однако, через 6 месяцев регулярной терапии Беродуалом Рла в группе больных ХОБЛ снизилось на 19,6% от исходного, а в группе больных ХОБЛ+БА на 34,5% от исходного (табл.6).

Таблица 6

Изменение среднего давления в легочной артерии в динамике в группах больных ХОБЛ и ХОБЛ+БА в течение 6 месяцев лечения Беродуалом (М±м)

Рла (мм.рт.ст.) Группы больных

ХОБЛ ХОБЛ+БА

Рла 0 32,0 ±1,27 32,5 ± 1,29

Рла 3 27,5±1,12л 24,3 + 1,49"

Рла 6 25,7 ± 1,48л 21,3±1,49*л

0 - исходные показатели, 3 - показатели через 3 месяца, 6 -показатели через 6 месяцев; * различие между группами статистически достоверно. л статистически достоверно по сравнению с исходными величинами.

У больных с сочетанной патологией (ХОБЛ+БА) легочная гипертензия начинает развиваться при более сохранной функции внешнего дыхания (ОФВ;-58,6+2,0%), чем при изолированной ХОБЛ (ОФВг35,2+2,4%). Регулярная комбинированная бронходилатационная терапия бета-2-аго-нистами и антихолинергиками короткого действия (Беродуалом) приводит к улучшению клинической симптоматики, показателей бронхиальной проходимости, снижению среднего давления в легочной артерии у больных ХОБЛ и ХОБЛ+БА. При сочетанной патологии регресс симптомов, улучшение параметров ФВД и снижение среднего давления в легочной артерии происходит быстрее, и удается достичь лучших результатов. Регулярная комбинированная бронходилатационная терапия бета-2-агонистами короткого действия и антихолинергическими препаратами короткого действия (Беродуалом) может быть включена в алгоритм лечения ЛГ у больных ХОБЛ и ХОБЛ+БА.

Влияние лечения м-холинолитиками длительного действия на легочную гипертензию у больных ХОБЛ.

Изучение лечебной программы с применением м-холинолитика длительного действия тиотропия бромида проводилось в группе больных ХОБЛ 3 стадии (28 человек), из них 3 женщин и 25 мужчин, средний возраст 63,7+1,9 лет. Длительность заболевания в среднем составила 11,4+1,2 лет. Индекс курения 40,6+4,4 пачка-лет.

Изучение динамики выраженности респираторной симптоматики в течение 3 месяцев лечения тиотропия бромидом показало уменьшение выраженности клинических симптомов. Исходно выраженность симптоматики составляла 7,8+0,4 балла, через 3 месяца терапии выраженность клинических симптомов снизилась и составила 5,6+0,5 балла (р<0,05). Показательным является уменьшение одышки при лечении Спиривой. Исходно, у 92% больных одышка быша выраженной, ограничивающей активность. Через 3 месяца лечения количество больных, жалующихся на выраженную одышку, ограничивающую активность уменьшилось вдвое. При этом 4% пациентов отметили отсутствие одышки. Также, произошло улучшение показателей бронхиальной проходимости в течение 3 месяцев лечения Спиривой (табл.7). ОФВ, у данной группы больнык исходно составлял 41,9+2,6%, через 3 месяца лечения ОФВ, увеличился до 46,6+3,2% (р<0,05).

До начала исследования среднее давление в легочной артерии у данной группы пациентов ХОБЛ 3 стадии составляло 29,0 мм рт.ст. Через 3 месяца регулярной терапии тиотропия бромидом среднее давление снизилось на 13% от исходного и составило 25,1 мм рт.ст. (р<0,05).

Таблица 7

Показатели функции внешнего дыхания у больных ХОБЛ в течение 3 месяцев лечения Спиривой

Показатель (М+м) Период наблюдения

Исходно Через 1 мес. Через 3 мес.

ФВД (% от должный величин)

ЖЕЛ 68,8 + 2,4 70,5 + 3,7 75,9 ± 2,5*

ФЖЕЛ 68,2 ± 2,4 70,8 + 4,0 75,6 ± 2,7*

ОФВ1 41,9 ±2,6 46,6 ±3,1* 46,6 ± 3,2*

т.Тиффно 60,3 ± 3,0 63,8 ± 3,3* 62,0 ± 3,2

ПСВ 42,7 ± 2,4 50,0 ± 3,9* 48,6 ± 3,0*

МСВ50 14,8 ±1,5 19,4 ±2,2* 17,7 ±1,9*

МСВ25 20,2 ± 2,6 24,9 ± 3,9 24,7 ± 3,5*

Евд 80,2+3,1 80,1±5,1 83,9±3,1

0 - исходно, 6 - через 6 месяцев;

* статистически достоверно по сравнению с исходными величинами.

Регулярная терапия новым пролонгированным М-холинолитиком тио-тропия бромидом у больных 3 стадии ХОБЛ приводит к уменьшению выраженности клинической симптоматики, в т.ч. снижению выраженности одышки, кашля, уменьшению выработки мокроты, снижении количества эпизодов ночного удушья, атакже приводит к улучшению всех показателей бронхиальной проходимости и снижению уровня среднего давления в легочной артерии.

Таким образом, в результате исследования получены неизвестные ранее данные о возможностях медикаментозной (с помощью адекватной классической бронходилатационной терапии) коррекции легочной гипертензии у больных ХОБЛ 2-3 стадии, а также ХОБЛ в сочетании с БА.

ВЫВОДЫ:

1. Установлено, что повышение среднего давления в легочной артерии отмечается у больных, как 2, так и 3 стадий ХОБЛ.

2. У больных ХОБЛ 2 стадии по сравнению с больными ХОБЛ 3 стадии под влиянием регулярной бронходилатационной терапии Беродуалом достоверно быстрее происходит редукция клинической симптоматики, легочной гипертензии, улучшение параметров вентиляционной функции легких (при ХОБЛ 2 стадии ОФВ, увеличился с 62,3+1,7%, до 76,4+1,9%, а при ХОБЛ 3 стадии с 38,0+2,3% до 59,3+3,1% (р<0,05), среднее давление в легочной артерии снизилось при ХОБЛ 2 стадии с 33,9+1,4 до 20,8+1,7 мм рт.ст., а при ХОБЛ 3 стадии с 31,2+1,1 до 24,9+1,5 мм рт.ст. (р<0,05).

4. У больных с сочетанной патологией (ХОБЛ+БА) повышение среднего давления в легочной артерии начинает развиваться при более сохранной функции внешнего дыхания (ОФВ1-58,6+2,0%), чем у больных изолированной ХОБЛ (ОФВ,-47,7+2,6%).

5. При постоянной бронходилатационной терапии Беродуалом у больных ХОБЛ+БА уменьшается клиническая симптоматика (с 7,4+0,3 до 1,1+0,2 балла, р<0,05), ФВД значительно улучшается (через 6 месяцев ОФВ, увеличивается с 58,7+2,1% до 75,8+1,6%, (р<0,05)). При сочетанной патологии уменьшение клинических симптомов происходит быстрее, и удается достичь лучших результатов, чем у больных изолированной ХОБЛ. Также, у больных ХОБЛ+БА происходит более выраженное увеличение всех параметров ФВД, чем у больных изолированной ХОБЛ. Регулярная комбинированная бронходилатационная терапия бета-2-агонистами и ан-тихолинергическими препаратами короткого действия (Беродуалом) приводит к снижению среднего давления в легочной артерии у больных ХОБЛ+БА (с 32,5+1,29 до 21,3+1,49 мм рт.ст.,р<0,05).

6. Регулярная терапия новым пролонгированным М-холинолитиком тиотропия бромидом у больных ХОБЛ 3 стадии приводит к уменьшению выраженности клинической симптоматики (с 7,8+0,4 до 5,6+0,5 балла,

р<0,05), улучшению всех показателей бронхиальной проходимости (ОФВ1 с 41,9+2,6% до 46,6+3,1% через 3 месяца, р<0,05), снижению уровня среднего давления в легочной артерии (с 29,0+0,8. до 25,1+1,2 мм рт.ст., р<0,05).

7. Регулярная комбинированная бронходилатационная терапия бета-2-агонистами и антихолинергическими препаратами короткого действия (Бе-родуалом) и пролонгированным м-холинолитическим препаратом (Спири-вой) может быть включена в алгоритм лечения ЛГ у больных ХОБЛ и ХОБЛ+БА.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. При обследовании больных ХОБЛ 2 и 3 стадий, а также больных с соче-танной патологией ХОБЛ+БА целесообразно применение эходопплеркар-диографии для выявления легочной гипертензии.

2. При мониторинге больных изолированной ХОБЛ, а также ХОБЛ в сочетании с БА следует учитывать, что клинические проявления и показатели функции внешнего дыхания не могут, даже косвенно, характеризовать изменения в легочной артерии.

3. Рекомендовано включить средства классической бронходилатационной терапии в алгоритм лечения легочной гипертензии у больных изолированной ХОБЛ, а также ХОБЛ в сочетании с БА.

4. Рекомендовано включить новый пролонгированный холинолитический препарат, тиотропия бромид в алгоритм лечения легочной гипертензии у больных 3 стадии ХОБЛ.

Список публикаций

1.M.Khmelkova, Z.Grineva, J.Kunitzina, E.Shmelev. Influence of bronchodilators on pulmonary hypertension in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD)//Eur. Resp. J., 2003, v.22, S.45,427s.

2. МАХмелькова, Е.И.Шмелев. Легочная гипертензия при хронической обструктив-ной болезни легких//Проблемы туберкулеза и болезней легких, 2004, № 11, С.З-12.

3. МАХмелькова, З.О.Гринева, В.С.Задионченко, Е.И.Шмелев. Влияние бронхо-дилататоров на легочную гипертензию у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ)//Пульмонология, 2004, №2, С. 97-102.

4. М. Хмелькова, 3. Гринева, Е. Шмелев. Влияние длительного лечения бронходи-лататорами на легочную гипертензию у больных хронической обструктивной болезнью легких в сочетании с бронхиальной астмой//Пульмонология, 2004, Приложение, С. 435.

5.M.Khmelkova, Z.Grineva, E.Shmelev. Influence of bronchodilators on pulmonary hypertension in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and COPD concomitant with bronchial asthma//Eur. Resp. J.,2004, v.24, S 48, 521s.

6. Е.И.Шмелев, М.А. Хмелькова, З.О. Гринева. Результаты длительного лечения бронходилататорами короткого действия больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и ХОБЛ в сочетании с бронхиальной астмой (ХОБЛ+БА)//Пульмонология, 2005, №2, С._

Заказ 420. Объем 1 п л. Тираж 100 экз. / Отпечатано в ООО «Колор Ит Студио- / Москва, Щелковское шоссе, д 5. Тел.: 514-06-80

2 2 ДП ? 2иС\

АКТУАЛЬНОСТЬ

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) наиболее распространенное хроническое заболевание органов дыхания. В развитых и развивающихся странах отмечается устойчивая тенденция к увеличению распространенности ХОБЛ. В ближайшие годы прогнозируется дальнейший рост числа больных ХОБЛ в России. Также, ХОБЛ является болезнью, при которой смертность продолжает увеличиваться.

Характерной чертой ХОБЛ является бронхиальная обструкция, по выраженности которой принято определять степень тяжести заболевания. В процессе прогрессировать ХОБЛ формируется легочная гипертензия (ЛГ), существенно отягощающая состояние больных, что впоследствии может привести к развитию хронического легочного сердца.

Как правило, больные ХОБЛ обращаются за медицинской помощью уже на поздних стадиях заболевания, когда у них диагностируется дыхательная недостаточность, легочная гипертензия или уже сформировавшееся легочное сердце.

Стандартов по коррекции ЛГ при ХОБЛ в настоящее время не существует.

Практически неизученным остается вопрос о влиянии на показатели гемодинамики в бассейне легочной артерии средств адекватной классической бронходилатирующей терапии.

В связи с этим, актуальным является изучение влияния бронходи-латационной терапии на уровень давления в легочной артерии.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучение течения легочной гипертензии у больных ХОБЛ, протекающей изолированно и в сочетании с бронхиальной астмой (БА), а также возможностей её регулирования методами адекватной бронходилатирующей терапии у больных развернутыми клиническими стадиями ХОБЛ (2-3 ст.) и ХОБЛ+БА.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

• Изучить взаимосвязь выраженности респираторной симптоматики, показателей бронхиальной проходимости и показателей среднего давления в легочной артерии у больных 2-3 стадиями ХОБЛ.

• Изучить взаимосвязь выраженности респираторной симптоматики, показателей бронхиальной проходимости и показателей среднего давления в легочной артерии у больных ХОБЛ + БА.

• Оценить влияние длительного лечения бронхорасширяющими препаратами на изменения давления в легочной артерии у больных ХОБЛ и ХОБЛ+БА.

• Определить влияние короткодействующих бета-2-агониста (фенотерол) и антихолинергического препарата (ипратропиум бромид) на ЛГ у больных ХОБЛ.

• Изучить эффективность нового ингаляционного антихолинергического препарата тиотропия бромида на выраженность респираторной симптоматики, бронхиальной проходимости и показателей давления в легочной артерии у больных ХОБЛ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Получены неизвестные ранее данные о возможности снижения уровня давления в легочной артерии при регулярной, адекватной, бронходила-тационной терапии у больных ХОБЛ, протекающей изолированно и в сочетании с БА, доказана возможность снижения давления в легочной артерии при применении бронхорасширяющей терапии.

Впервые изучено влияние нового пролонгированного антихолинергического препарата тиотропиума бромида на уменьшение клинической симптоматики, улучшение показателей функции внешнего дыхания, снижение среднего давления в легочной артерии у больных ХОБЛ.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ

Разработана программа диагностики повышенного уровня давления в легочной артерии, а также рекомендации по лечению, для предотвращения развития более тяжелых осложнений больных ХОБЛ. Установлены параллели улучшения клинической картины заболевания, бронхиальной проходимости с понижением уровня давления в легочной артерии. Показана эффективность воздействия регулярной бронходилатационой терапии короткодействующими бронхолитиками двух классов и длительно действующим новым ингаляционным м-холинолитиком на обструктивные нарушения и легочную гипертензию.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Повышение среднего давления в легочной артерии отмечается у больных ХОБЛ, как 2, так и 3 стадий. Также легочная гипертензия отмечается при сочетанной патологии ХОБЛ и БА.

2. У больных 2 стадии ХОБЛ по сравнению с больными 3 стадии ХОБЛ под влиянием регулярной бронходилатационной терапии фиксированной комбинацией фенотерол+ипратропиум бромид (Беродуал) быстрее происходит редукция клинической симптоматики, легочной гипертензии, улучшение параметров вентиляционной функции легких.

3. У больных с сочетанной патологией (ХОБЛ+БА) повышение среднего давления в легочной артерии определяется при более сохранной функции внешнего дыхания (ОФВ1 - 58,6 + 2,0% ), чем у больных изолированной ХОБЛ (ОФВ, - 35,2 ± 2,4%) (р<0,05).

4. Регулярная комбинированная бронходилатационная терапия бета-2-агонистами и антихолинергическими препаратами короткого действия (Беродуалом) у больных ХОБЛ и ХОБЛ+БА приводит к снижению среднего давления в легочной артерии, а также к уменьшению клинической симптоматики, улучшению показателей функции внешнего дыхания. Однако, в группе больных ХОБЛ+БА изменения происходят достоверно быстрее (через 1 месяц терапии ОФВ] - 71,0 + 2,9%), чем в группе изолированной ХОБЛ (через 1 месяц терапии ОФВ! - 43,7 + 3,4%).

5. Регулярная комбинированная бронходилатационная терапия бета-2-агонистами и антихолинергическими препаратами короткого действия (Беродуалом) может быть включена в алгоритм лечения ЛГ у больных ХОБЛ, протекающей изолированно и в сочетании с БА.

6. Применение нового пролонгированного антихолинергического препарата тиотропия бромида у больных ХОБЛ, приводит к уменьшению клинической симптоматики, улучшению показателей функции внешнего дыхания, а также ведет к снижению среднего давления в легочной артерии.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ:

Настоящая работа проведена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГУ ЦНИИТ РАМН.

Разработанные методы диагностики повышенного уровня давления в легочной артерии внедрены в практику отдела гранулематозных заболеваний легких ЦНИИТ, пульмонологического отделения городской клинической больницы №11.

Основные положения диссертации опубликованы в 6 научных работах, доложены на научной конференции ГУ ЦНИИТ РАМН, а также на Европейском Респираторном Конгрессе 2003, 2004 гг.).

Работа выполнена в отделе гранулематозных заболеваний легких ГУ ЦНИИТ РАМН (руководитель - доктор медицинских наук, профессор Е.И. Шмелев, научный консультант - доктор медицинских наук, профессор B.C.

Задионченко), на базе городской клинической больницы № 11 (главный врач A.B. Ромашкин).

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что повышение среднего давления в легочной артерии отмечается у больных, как 2, так и 3 стадий ХОБЛ.

2. У больных ХОБЛ 2 стадии по сравнению с больными ХОБЛ 3 стадии под влиянием регулярной бронходилатационной терапии Беродуалом достоверно быстрее происходит редукция клинической симптоматики, легочной гипертензии, улучшение параметров вентиляционной функции легких (при ХОБЛ 2 стадии ОФВ1 увеличился с 62,3+1,7%, до 76,4+1,9% , а при ХОБЛ 3 стадии с 38,0+2,3% до 59,3+3,1% (р<0,05), среднее давление в легочной артерии снизилось при ХОБЛ 2 стадии с 33,9+1,4 до 20,8+1,7 мм рт.ст., а при ХОБЛ 3 стадии с 31,2+1,1 до 24,9+1,5 мм рт.ст. (р<0,05).

4. У больных с сочетанной патологией (ХОБЛ+БА) повышение среднего давления в легочной артерии начинает развиваться при более сохранной функции внешнего дыхания (ОФВг 58,6 + 2,0%), чем у больных изолированной ХОБЛ (ОФВ! - 47,7±2,6%).

5. При постоянной бронходилатационной терапии Беродуалом у больных ХОБЛ+БА уменьшается клиническая симптоматика (с 7,4+0,3 до, 1,1+0,2 балла, р<0,05), ФВД значительно улучшается (через 6 месяцев ОФВ1 увеличивается с 58,7+2,1% до 75,8+1,6%, (р<0,05)). При сочетанной патологии уменьшение клинических симптомов происходит быстрее, и удается достичь лучших результатов, чем у больных изолированной ХОБЛ. Также, у больных ХОБЛ+БА происходит более выраженное увеличение всех параметров ФВД, чем у больных изолированной ХОБЛ. Регулярная комбинированная бронходилатационная терапия бета-2-агонистами и антихолинергическими препаратами короткого действия (Беродуалом) приводит к снижению среднего давления в легочной артерии у больных ХОБЛ+БА (с 32,5+1,29 до 21,3±1,49 мм рт.ст., р<0,05).

6. Регулярная терапия новым пролонгированным М-холинолитиком тиотропия бромидом у больных ХОБЛ 3 стадии приводит к уменьшению выраженности клинической симптоматики (с 7,8+0,4 до 5,6+0,5 балла, р<0,05), улучшению всех показателей бронхиальной проходимости (ОФВ] с 41,9+2,6% до 46,6+3,1% через 3 месяца, р<0,05), снижению уровня среднего давления в легочной артерии (с 29,0+0,8. до 25,1+1,2 мм рт.ст., р<0,05).

7. Регулярная комбинированная бронходилатационная терапия бета-2-агонистами и антихолинергическими препаратами короткого действия (Беродуалом) и пролонгированным м-холинолитическим препаратом (Спиривой) может быть включена в алгоритм лечения ЛГ у больных ХОБЛ и ХОБЛ+БА.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При обследовании больных ХОБЛ 2 и 3 стадий, а также больных с сочетанной патологией ХОБЛ+БА целесообразно применение эходопплеркардиографии для выявления легочной гипертензии.

2. При мониторинге больных изолированной ХОБЛ, а также ХОБЛ в сочетании с БА следует учитывать, что клинические проявления и показатели функции внешнего дыхания не могут, даже косвенно, характеризовать изменения в легочной артерии.

3. Рекомендовано включить средства классической бронходилатационной терапии в алгоритм лечения легочной гипертензии у больных изолированной ХОБЛ, а также ХОБЛ в сочетании с БА.

4. Рекомендовано включить новый пролонгированный холинолитический препарат, тиотропия бромид в алгоритм лечения легочной гипертензии у больных 3 стадии ХОБЛ.