Автореферат и диссертация по медицине (14.00.08) на тему:Лечение внутриглазных кровоизлияний и фибриновых экссудатов рекомбинантным тканевым активатором плазминогена

РГб од 2 9 ЛПР 1996

На правах рукописи

ТУЛЬЦЕВА СВЕТЛАНА НИКОЛАЕВНА

ЛЕЧЕНИЕ ВНУТРИГЛАЗНЫХ КРОВОИЗЛИЯНИЙ И ФИБРИНОВЫХ ЭКССУДАТОВ РЕКОМБИБАБТНЫМ ТКАНЕВЫМ АКТИВАТОРОМ ПЛАЗМИНОГЕНА

14.00.08 - глазные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученом степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 1995

Работа выполнена в Санкт-Петербургском Государственном медицинском университете имени академика И.П.Павлова.

Научные руководители:

заслуженный деятель наук России,

доктор медицинских наук, профессор О-АДжалиашвили, доктор медицинских наук, профессор Ю.С-Астахов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Н.А.Ушаков доктор медицинских наук, профессор В.В.Волков

Ведущее учреждение - Российская медицинская академия последипломного образования.

Защита состоится "20" мая 1996 г. в 14 часов на заседании специализированного совета Д 106.03.03 при Военно-медицинской академии имени С.М.Кирова (194044, С.-Петербург, ул. Лебедева, 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии.

/ Р

Автореферат разослан "<->*-<■" апреля 1996 года.

Ученый секретарь специализированного совета, доктор медицинских наук, профессор А.С.Киселев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Внутриглазные кровоизлияния и выпот фиб-ринового экссудата относятся к числу тяжелых осложнений различных заболеваний и повреждений глаз. Наиболее частой причиной их возникновения являются ранения и контузии глазного яблока, а также заболевания внутренних оболочек глаза, в особенности связанные с гипертонической болезнью и диабетом.

По данным Р.А.Гундоровой (1985) травма глазного яблока в 80% случаев осложняется внутриглазными геморрашями. Увеиты различной этиологии в 62-88% сопровождаются выраженным помутнением стекловидного тела из-за выпота фибрина [Марьппев Ю.А. с соавт., 1978; Williams G.A., 1988].

Длительное нахождение крови и фибрина в передней камере и стекловидном теле изменяют и усугубляют течение основного заболевания. Возникает опасность токсического и механического воздействия на окружающие ткани, необратимого снижения зрительных функций [Файнштейн Э.Ф., 1977; Рапис Е.Г., 1980, 1984; Волков В.В. и соавт., 1990 и др.].

Основными в лечении свежих внутриглазных кровоизлияний являются препараты фибринолитическош ряда и активаторы шшминогена: фибринолизин [Краснов М.М., 1971], стрептодеказа [Ромащенко А.Д., 1978, 1979], плазминоген [Овайда Д.М., 1992], урокиназа и др. Однако, имеющиеся в арсенале врача-офтальмолога на сегодняшний день тром-болитики наряду с положительными свойствами имеют и существенные недостатки. Все они, кроме урокиназы, являются чужеродными для организма человека белками и нередко вызывают аллергические реакции. Кроме того, в дозах, необходимых для активного фибринолиза, они токсичны для внутренних, а в ряде случаев и для наружных оболочек глаза.

Отсюда и актуальность поиска новых препаратов, которые, с одной стороны, обеспечивали бы лучшее рассасывание свежих внутриглазных кровоизлиянии и фибршювых экссудатов, а с другой - были бы максимально безопасны в плане осложнений. В настоящее время ведутся изыскательные работы в разных направлениях: на стадии экспериментального исследования находится рекомбннантная проурокиназа (дативная и иммобшшзированная) [Бойко Э.В., Данилевич В.Ф., Кольцова C.B., 1993], всесторонне изучается действие шшминогена, активированного стрептокиназой [Логай И.М., Петрецкая О.С., Метелици-на И.П.,1993].

Наше внимание привлек другой активатор плазминогена - тканевой, который в вашей стране практически не исследовался из-за его отсутствия. Зарубежные ученые сообщают в своих работах, что новый тром-болитик алиеплаза, содержащий рекомбипаптаый тканевой активатор плазминогена (рТАП), оказывает выраженный тромболитический эффект при таких заболеваниях как острый инфаркт миокарда, тромбоэмболии легочной артерии и сосудов головного мозга [Loscalzo Y. and Braunwald Е., 1988]. Внутривенное введение этого препарата в 80% случаев вызывало полную реканализащш сосудов при тромбозах. рТАП является аллогенным ферментом, его природный аналог находится практически во всех тканях и органах человеческого организма, в том числе и во всех структурах глаза.

Отличительной чертой рТАП является его высокая специфичность к фибрину, поэтому активация плазминогена происходит только на поверхности патологического субстрата (сгустка крови или фибрина). Активации системного фибринолиза при использовании рТАП не происходит.

В 1991 году в лаборатории клеток-продуцентов Всесоюзного научно-исследовательского института особо чистых биопрепаратов была разработана новая оригинальная методика получения рТАП методом генной инженерии. Ни этот препарат, ни зарубежный его аналог в нашей стране в офтальмологической практике не использовался.

Имеется ряд зарубежных работ, посвященных изучению влияния рТАП на внутриглазной фибринолиз в эксперименте и данные о его единичном использовании в клинике [Jaffe GJ. et al., 1989; Johnson R.N., 1989 и др.]. Вместе с тем, до настоящего времени недостаточно разработаны вопросы эффективности рТАП при различной патологии глаза, о способах его введения, разовые и курсовые дозы препарата, его совместимость с традиционными методами лечения.

С учетом изложенного перед нами была поставлена следующая цель исследования: оценка эффективности отечественного рекомби-нантного тканевого активатора плазминогена при лечении свежих внутриглазных кровоизлияний в эксперименте и клинике.

Соответственно цепи исследования сформулировали основные задачи:

1. Изучить литературу и дать оценку эффективности применения рекомбинантного тканевого активатора плазминогена в медицинской практике, в том числе при заболеваниях органа зрения.

2. Проверить тромболитический эффект отечественного рТАП на моделях экспериментальной гафемы и гемофтальма.

3. Определить концентрацию рТАП во влаге передней камеры глаза кролика при его подконыопктивальном введении.

4. Выяснить действие различных доз рТАП на сетчатку глаза кролика при его интравитреальном введении.

5. Установить оптимальную дозу препарата для подконьюнктиваль-ного и интравитреального введения при лечении внутриглазных кровоизлияний.

6. На основании данных экспериментальных исследований провести клиническую апробацию препарата.

Научная новизна работы. Впервые в эксперименте получены данные, свидетельствующие о том, что рекомбинантный тканевой активатор плазминогена быстро и в достаточном для фибриначиза количестве попадает внутрь глазного яблока при подконыопктивальном введении.

Получены доказательства эффективности подконьюнктпвального введения рТАП при лечении гафемы, гемофтальма и фибринового экссудата при различных заболеваниях и повреждениях глазного яблока.

Установлено, что подконыонктпвальное введение рТАП не вызывает аллергических реакций и хорошо сочетается с другими, традиционными методами лечения при перечисленных выше клинических состояниях.

Практическая значимость работы. Сформулированы показания и определены оптимальные дозы для подконьюнктивального использования отечественного рекомбинантного тканевого активатора плазминогена при лечении различных заболеваний, сопровождающихся скоплением крови или фибрина в передней камере и стекловидном теле глаза.

Установлены оптимальные сроки для введения рТАП при внутриглазных кровоизлияниях и фибриповых экссудатах.

Внедрение результатов работы в практику. Разработанный метод лечения внутриглазных кровоизлияний фибриновых экссудатов новым отечественным рекомбинантным тканевым активатором плазминогена внедрен в работу клиники глазных болезней Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П.Павлова и в Санкт-Петербургском офтальмологическом центре.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на:

- второй медицинской конференции "СПИД, опухоли и человеческие ретровирусы", Санкт-Петербург, 3 декабря, 1993 г.

- совместном научном заседании проблемной комиссии "Диагностика и лечение хирургическими методами патологических состояний сердечно-сосудистой системы" и кафедры глазных болезней Санкт-

Петербургского Государственного медицинского университета имени академика ИХШавлова (29 нюня 1995 г.).

Публикация результатов работы. По теме диссертации опубликовано 5 работ.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Введенный иод конъюнктиву глаза рекомбинантный ТАЛ обнаруживается в передней камере ухе через 10 мин после инъекции и удерживается там в достаточной для фибринолиза концентрации не менее 8 часов.

2. Внутрикамерное и интравигреальное введение рТАП в дозе 20 мкг не оказывает токсического влияния на внутриглазные структуры глаза кролика.

3. Оптимальной дозой препарата для нодконъюнктивального и ип-травитреального введения является 20 мкг.

4. Подконыонктивальное введение рТАП является эффективным способом лечения свежих внутриглазных кровоизлияний и фибриновых экссудатов.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 117 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, собственных материалов, включающих экспериментальные исследования и клинические наблюдения, заключения, выводов и указателя литературы. Работа иллюстрирована 5 таблицами, 48 рисунками и фотографиями.

Список литературы содержит 154 источника (отечественных и иностранных авторов).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В 1991 году в ВНИИ ОЧБ (Санкт-Петербург) с помощью оригинальной методики посредством хелатной хроматографии и иммуноафин-ной хроматографии на моноклонапьных антителах из культуральной жидкости СНО (Chinese hamster ovary cells), содержащих ген человеческого ТАП, был выделен фермент - рекомбинантный тканевой активатор шшминогена. Он представлен одноцецочечной формой с молекулярной массой 63 кД. Активность препарата, которая оценивалась с помощью тест-системы и методом лизиса фибриновых пленок, составляет 500 000 МЕ/мг белка [Ценин А.Н. с соавт., 1991]. Данный фермент обладает всеми свойствами и биохимическими характеристиками природного тканевого активатора шшминогена.

Так как данный ферментный препарат является абсолютно новым и еще не применялся в нашей стране, а также с учетом того, что он отличается от зарубежных аналогов и методом получения и составом ста-

бюшзирующих веществ, представлялось целесообразным изучить его фибринолитическую активность на модели экспериментальной гифемы и гемофтальма и при положительном результате провести его клиническую апробацию.

Экспериментальные исследования.

Эксперименты проводились на 64 кроликах (128 глаз) породы "Шиншилла" весом 2.5-3.0 кг. Годными для опыта считались здоровые животные, не имеющие изменений век, конъюнктивы и структур глазного яблока.

Все манипуляции на тазах животных проводились после местной анестезии (0.25% раствор дикаина в каплях и 1.5 мл 5.0% раствора новокаина ретробульбарно) и в раде случаев - общей анестезии (30 мг раствора этаминала натрия на 100 г веса животного - внутрибрюшинно).

Всего было выполнено шесть серий экспериментов.

В первой серии (24 глаза) определялась концентрация рТАП во влаге передней камеры глаза в различные сроки после его введения под конъюнктиву.

Эффективность подконъюнктивального и внутрихамерного введения рТАП при гифеме изучалась соответственно в экспериментах второй (18 таз) и третьей серий экспериментов (12 глаз).

В опытах четвертой серии (8 глаз) изучалось действие подконъюнктивального введения рТАП при гемофтальме.

Эксперименты пятой серии были посвящены изучению воздействия различных доз рТАП на сетчатку (36 пгаз) и влияния рТАП на течение гемофтальма (18 глаз) при интравитреальном способе введения.

Оценка фибринолитической активности рТАП, введенного в стекловидное тело, производилась с помощью метода радиоизотопной индикации в опытах шестой серии (12 глаз).

В опытах первой серии под конъюнктиву правого глаза животного вводилось 20 мкг рТАП, разведенного в 0.3 мл физиологического раствора. Под конъюнктиву левого таза вводилось такое же количество физиологического раствора. Забор влага из передней камеры производился через 10 мин, 1, 2, б а 8 ч после подкояьюнктивальной инъекции. Сразу после забора внутриглазная жидкость помещалась в специальный герметичный контейнер и погружалась в жидкий азот. Последующее определение концентрации рТАП в исследуемой среде производилось иммуно-метрическим методом во ВНИИ ОЧБ. В основе этого метода лежит способность ферментов и антител, связанных с нерастворимой основой проявлять активность путем расщепления субстрата и связывания антигена.

В результате проведенного исследования было определено, что уже через 10 инн после введения рТАП под конъюнктиву его содержание в камерной влаге в среднем достигает 7.5 нг/мл. Затем, в течение первых двух часов концентрация ферментов сохраняется примерно на уровне 5.5 нг/мл и максимально возрастает через 6 ч после инъекции препарата - 12.7 нг/мл. Через 8 ч концентрация рТАП - 9.2 нг/мл, т.е. происходит плавное уменьшение его количества во внутриглазной жидкости.

В опытах контрольной группы рТАП в 5 случаях не был обнаружен, а в 7 - обнаруживались лишь его следы.

Представленные данные свидетельствуют о том, что рТАП хорошо проникает в переднюю камеру и сохраняется там в концентрации достаточной для фибринолиза не менее 8 ч.

В опытах второй серии рТАП вводился под конъюнктиву в дозе 20 мкг с целью лечения экспериментально созданной ранее тотальной гифемы (за сутки до начала лечения в переднюю камеру животного вводилось 0.3 мл аутокрови). Препарат вводился трижды с интервалом в 24 ч, в контрольные глаза вводился физиологический раствор. Данный способ применения рТАП ускорил рассасывание крови в передней камере практически в два раза по сравнению с контролем (табл. 1). Следует отметить, что даже многократное введение фермента ни в одном из случаев не вызвало каких-либо нежелательных реакций, в том числе и аллергических.

Таблица 1

Эффективность подконъюнктивального и внутрыкамерного введения рТАП

при гифсме

: Оеряя ввшед. Группа опитая Кол»чгстаа паз Среднее ар&ыя рассаеыеаЯМ Гй<Ьемы<Яйи) р

П основная 9 5.7±0.3

контрольная 9 12.0±0.7 <0.05

Ш основная 4А±02

чзтрояъягл ПМ.Т <005

Опыты третьей серии были посвящены изучению действия рТАП на течение гафемы при непосредственном его контакте с кровью. Для этого 20 мкг фермента однократно вводилось в переднюю камеру глаза. Полное рассасывание крови в этом случае происходило практически в 3 раза быстрее, чем в контроле - на 4-5 сутки (табл. 1). Причем, уже через 24 ч после введения препарата 80% объема передней камеры были свободны от крови. Изменений со стороны роговицы, радужной оболочки при интраокулярном (внутрикамерном) введении 20 мкг рТАП не наблюдалось. Внутриглазное давление также оставалось нормальным.

На рис. 1 показана скорость рассасывания гифемы в контрольной группе и при различных способах введения рТАП.

□ Контроль

□ рТАП. □ рТАП внутрикамерно

подконьюнкгивал ьно

Рис.1. Сроки рассасывания гифемы при различных способах введения рТАП и в контроле.

Из рис. 1 видно, что наиболее выраженный фибриполптический эффект наблюдается при внутрикамерном введении рТАП. Однако эта манипуляция требует условий операционной, поэтому не всегда является доступной.

В опытах четвертой серии оценивалась скорость рассасывания гемофтальма при подконьюнктивальном введении рТАП. Методика воспроизведения гемофтальма была общепринятой: в стекловидное тело вводилось 0.3 мл аутокрови животного. Через сутки после этого под конъюнктиву правого глаза начинали вводить рТАП (всего 8 иньекпий, выполненных через день), а под конъюнктиву левого глаза - физиологический раствор.

В опытных тазах лизис крови начинался уже на 2-3 день, через 7-8 дней появлялся розовый рефлекс с глазного дна, а на 20-21 сутки отчетливо была видна картина глазного дна. В контрольных шазах вместо рассасывания происходила организация крови и швартообразо-вание.

Эксперименты пятой серии отличались от предыдущей тем, что в этих опытах рТАП для лечения гемофтальма вводился в той же дозе, но однократно и непосредственно в стекловидное тело.

Результаты, полученные в ходе этой и четвертой сериях экспериментов представлены в табл. 2.

Таблица 2

Эффективность подаонъюнктивального и интравитреального введения рТАП прн гемофтальме

СфВ> овьггоа Груош* »выгон Х«шчесик» юаз ВОЯШ»8ЮГ|!ефЯ«КС» с ншййг& дна (дай) 111 Срока НСЛВОГО .7Ш8С4 йй»)

IV основная 4 9.0±0.7 20.0±0.1

контрольная 4 20.0+0.2 <0.05 -

V осшива* 4.0*05 1<ЫЫ).5

КОНТРОЛЬ«»" .. д:: 200+0.4 <0.05 -

Как я в случае с лечением гифемы, введение рТАП непосредственно в зону кровоизлияния оказалось самым эффективным. Полное просветление стекловидного тела при однократном интравитреальном введении фермента наблюдалось уже на 16-17 сутки. При этом при биомикроскопии и офтальмоскопии каких-либо изменений со стороны наружных и внутренних оболочек глаза обнаружено не было.

В этой же серии с помощью гистологического исследования оценивалось действие рТАП на сетчатку при введении в стекловидное тело в различных дозах: 20, 40 и 60 мкг. Было установлено, что 20 мкг рТАП не оказывают какого-либо воздействия на сетчатую оболочку. 40 мкг вызывают лишь небольшое перераспределение пигмента внутри клеток пигментного эпителия сетчатки (ПЭС), доза же в три раза превышающая терапевтическую - 60 мкг приводит к частичному нарушению целостности клеток ПЭС, сопровождающемуся выходом из них гранул пигмента и миграцией клеток ПЭС в другие слои сетчатки.

Указанное выше свидетельство о безопасности применения рТАП в дозе 20 мкг даже при интравитреальном способе введения.

В следующей, шестой серии скорость рассасывания крови в стекловидном теле оценивалась с помощью радиоизотопной индикации. Всем животным воспроизводился гемофтальм аутокровью с меченным 51Сг эритроцитами, сразу же после этого проверялась радиоактивность глаза, принимаемая затем за 100%.

Как и в предыдущих опытах, правые глаза были опытными - в них однократно, интравитреально вводился рТАП (20 мкг); в левые, контрольные - физиологический раствор.

Повторное измерение радиоактивности глаз производилось через 20 дней. Полученные при этом данные представлены в табл. 3.

Как видно из табл. 3, радиоактивность глаз, леченных рТАП, через 20 суток после введения препарата составляла в среднем лишь 14% от исходного уровня, а в контрольных глазах - 37.5%. Эти данные полностью согласуются со степенью просветления стекловидного тела.

Таблица 3

Радиоактивность глаз через 20 шей после интравитреального введения рТАП или физиологического раствора при гемофтальме (в %)

N xpcmtra Лра&ый таз ЛевыЛ та

59 12 41

60 39

61 11 27

62 и-.:-'":/-.",.-?.. 42

63 21 43

64 " - 32 '

На основании этих данных можно сделать заключение, что процесс рассасывания крови в стекловидном теле при однократном питравитре-альном введении 20 мкг рТАП ускоряется более, чем в три раза.

Материалы, представленные в этой главе, явились основанием для апробации рекомбинантного тканевого активатора плазминогена при некоторых состояниях глазного яблока, сопровождающихся появлением крови или фибринового экссудата в передней камере глаза, либо в стекловидном теле (разрешение отделения Государственного Фармакологического Комитета по Санкт-Петербургу).

Клинические исследования.

Всего под наблюдением находилось 84 пациента с внутриглазными кровоизлияниями или фнбриновым экссудатом.

В первую группу вошли больные, у которых в передней камере глаза или в стекловидном теле находится кровь (55 чел.), во вторую группу включено 29 человек с фнбриновым экссудатом. Эти патологические изменения внутри глаза были вызваны различными причинами (табл. 4).

Офтальмологическое обследование при первичном и повторных осмотрах в динамике включало:

- визометршо для дали по таблицам Головина (при остроте зрения ниже 0.1 использовались оптотипы Поляка);

- офтальмоскопию в прямом и обратном виде;

- биомикроофтальмоскопию;

- тонометрию по Маклакову;

- периметрию (ПРП-60).

У части больных выполнялось:

- фоторегистрация переднего отрезка глаза;

- В-сканирование;

- исследование на компьютерном анализаторе поля зрения Humphrey.

Результаты лечения оценивались ко дню выписки больного из стационара.

Таблица 4

Характеристика больных, находившихся под наблюдением

Группа белыми: Коя-я» Осноюнае Даааость

&тнюи* аабояелащм....... забвлегаязм

ЗДОМЗ досле- таШрС, уметы 1-$ 7-15 > 15

окра» болеая*-

¿фаЬйшб;; ¡11111111

сахараыЯ

пепла

Кровоизлияние

в переднюю камеру 29 5 24 - - 27 2 -

Кровонздшшве

в стекловидное тедо 26 $ 1 17 - 9 П <5

Фибрвновый экссудат

в передней камере 25 1 20 • 4 22 3 -

ФябрвноаьА экссудат.

в стекловидном теле- ■ 4 2 2 - - 2 1 1

Как выяснилось, использование рекомбинантного тканевого активатора плазминогена в виде нодконъюнктивальных инъекций хорошо растворяет кровь и фибрин внутри глаза, появившихся в силу разнообразных причин и в связи с этим значительно повышает остроту зрения (табл. 5), а также препятствует образованию задних синехий и грубых шварт в стекловидном теле.

Препарат значительно облегчает течение послеоперационного периода при внутриглазных кровоизлияниях вследствие операции, связанных со вскрытием глазного яблока, у больных с отложением фибрина на ннтраокулярной линзе после экстракции катаракты.

Положительный эффект от введения рТАП отмечен при внутриглазной гипертензии, возникшей после антиглаукоматозной операции из-за блокирования фистулы фибрином или кровью, а также при друшх клинических состояниях.

Время рассасывания патологического субстрата внутри глаза зависело, главным образом, от срока его появления. Свежая кровь и фибрин в передней камере глаза обычно рассасывались на 3-6 сутки, а в стекловидном теле - в первые две недели. В случаях, когда лечение начиналось в поздние сроки - кровь и фибрин рассасывались медленнее и не всегда полностью.

Оценивая в целом результат клинической апробации использования нодконъюнктивальных инъекций рекомбинантного тканевого активатора

плазмнногеиа, мы пришли к заключению, что этот отечественный тром-болитнческий препарат безусловно оказывает положительное влияние на внутриглазной фибринолиз при наличии в передней камере или в стекловидном теле таких патологических субстратов как кровь и фибрин. При этом рекомбинантный тканевой активатор плазминогена даже многократно вводимый под конъюнктиву в количестве 20 мкг, хорошо переносился всеми больными и ни у кого не вызывал каких-либо аллергических проявлений.

Таблица 5

Средняя острота зрения больных до и после пояконънжктнвальных шгьекшш рТАП

ШШйгвчгсиГа стбстрат До "йвъеюта После внтеквай

Кровь в передней камере 0.03+0.02 0.5+0.2

Кроль » стеюимадвом. теле 0.04±0.01 аз5±ол

Фвбрин в передней камере 0.13+0.08 0.6±0.1

Фвбрив в стекловиявочтеле: : 0.02+0.02 0,4+02

Рекомбинантный тканевой активатор плазминогена хорошо сочетается с традиционными способами лечения внутриглазных кровоизлияний (ангио- и ретинопротекторы, противовоспалительные препараты и др.).

ВЫВОДЫ

1. Новый отечественный фибринолитический препарат - рекомбинантный тканевой активатор плазминогена при подконъюнктивальном введении в терапевтической дозе 20 мкг хорошо проникает внутрь глаза и находится там в достаточной для фибринолиза концентрации длительное время - не менее 8 ч.

2. Подконьюнктивальное и внутрикамерное введение рТАП значительно ускоряет сроки рассасывания крови и фибрина в передней камере глаза.

3. Подконьюнктивальное и интравитреальное введение рТАП заметно ускоряет лизис крови в стекловидном теле и рассасывание в нем фибринового экссудата.

4. Отечественный рекомбинантный тканевой активатор плазминогена .являясь аллогенным ферментом,не вызывает аллергических реакций со стороны тканей глазного яблока при любом способе его введения.

5. рТАП в дозе 20 мкг не вызывает токсического изменения сетчатки при его введении в стекловидное тело.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Тулъцева С.Н., Фокина А.Б. Фибринолитическая активность ре-комбинантного тканевого активатора опазминогена/ Механизмы регу-ляпии физиологических функций (тезисы докладов). - С.-Петербург. 1992. - С.148-149.

2. Джалиашвили O.A., Астахов Ю.С., Тульцева С.Н. Ценин А.Н. Лечение внутриглазных кровоизлияний рекомбинантным тканевым активатором плазминогена/ Тезисы VI съезда офтальмологов России. - Москва, 1994. - С. 137.

3. Petrishchev N.N., Astahov Yu.S„ Tultseva S.N.. Tsenin A.N. Recombinant tissue activator treatment of intraocular hemorrhages/ 2-nd International conference "AIDS, Cancer and Human Retroviruses". St.-Peters-burg, Russia (program and abstracts), 1993. - P.28-29.

4. Тульцева C.H., Астахов Ю.С. Наш первый опыт лечения травматических внутриглазных кровоизлияний и фибриновых экссудатов рекомбинантным тканевым активатором плазминогена/ Повреждение глаз при экстремальных ситуациях (тезисы докладов). - Москва, 1995. -С.136-137.

5. Джалиашвили O.A., Астахов Ю.С., Тульцева С.Н. Первый опыт применения рекомбинантного тканевого активатора плазминогена в офтальмологии. В кн.: Актуальные проблемы современной офтальмологии. Российская конференция офтальмологов, посвященная 75-летию Смоленской государственной медицинской академии и кафедры глазных болезней (тезисы). - Смоленск, 1995. - С.283-285.