Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:Лечение тяжелых форм острых респираторных вирусных инфекций у лиц молодого возраста

На правах рукописи

ПЕРЕДЕЛЬСКИЙ Евгений Владимирович

ЛЕЧЕНИЕ ТЯЖЕЛЫХ ФОРМ ОСТРЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ У ЛИЦ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА

14.01.09 — инфекционные болезни

2 2 ИЮЛ 2015

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург - 2015 005570892

005570892

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном военном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова» МО РФ Научный консультант:

доктор медицинских наук профессор Жданов Константин Валерьевич Официальные оппоненты:

Яковлев Алексей Авенирович, доктор медицинских наук, профессор ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет» Правительства РФ, кафедра инфекционных болезней, эпидемиологии и дерматовенерологии, заведующий. Эсауленко Елена Владимировна, доктор медицинских наук профессор, ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава РФ, кафедра инфекционных болезней взрослых и эпидемиологии, заведующая. Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Минздрава РФ.

Защита диссертации состоится «21» сентября 2015 года в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.01 при ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова» МО РФ (194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ и на сайте

Ьир://итрНя ПГ(т/Н 1 СЧРт7-~ЧГ\\7тпГсл/1

2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор Пономаренко Геннадий Николаевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Острые респираторные вирусные инфекций (ОРВИ) в настоящее время по-прежнему сохраняют свою актуальность. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) ежегодно в мире ОРВИ заболевает до 500 млн. человек, из которых 2 млн. человек умирают от различных осложнений [Горностаева Ю.А., 2012; Осидак Л.В., 2009; Лобзин Ю.В., Жданов К.В., 2011]. Показатели смертности от гриппа и других ОРВИ в масштабах разных стран составляют 0,01-0,2%, затрагивая в основном детей первых лет жизни (до 2-х лет) и пожилых людей (старше 65 лет) [Бойкова Н.Э., 2013; Карпова Л.С., 2011; Клячкина И.Л., 2010; Echevarría-Zuno S., 2010]. По данным М.А. Александровой (2006) и И.Л. Клячкиной (2010) смертность среди лиц 5-19 лет составляет 0,9 на 100 тыс. человек, среди лиц старше 65 лет - 103,5 на 100 тыс. человек.

В России ежегодно регистрируется около 50 млн. случаев инфекционных заболеваний, среди которых основная часть приходиться на ОРВИ [Горностаева Ю.А., 2012]. По данным Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека в Российской Федерации на грипп и другие ОРВИ приходится ежегодно до 90% от всей регистрируемой инфекционной заболеваемости, то есть около 30 млн. человек, из них 45-60% - дети [Афанасьева И.А., 2005; Ершов Ф.И., 2003; Романцов М.Г., 2011; Лобзин Ю.В., Жданов К.В., 2011]. Каждый человек несколько раз (от 1 до 15) в год болеет ОРВИ и только некоторые из них регистрируются [Учайкнн В.Ф., Нисевич Н.И., 2007]. Экономический ущерб составляет порядка 86% всех финансовых потерь, наносимых инфекционными заболеваниями [Сойхер В.М., 2015].

После каждой эпидемии гриппа возрастает число летальных исходов от осложнений со стороны дыхательной и сердечно-сосудистой систем [Александрова М.А., 2006; Баликин В.Ф., 2010; Грицан А.И., 2009; Кожокару В.И., 2012; Лукьянов С.А., 2011]. Е.А. Смородинцева (2009) отмечается рост смертности («дополнительной смертности») во время эпидемий гриппа среди взрослого населения при сердечно-сосудистых заболеваниях (острый и повторный инфаркт миокарда, постинфарктный и атеросклеротическин кардиосклероз) и заболеваниях легких (внебольничная пневмония).

Особое внимание заслуживают данные о летальных исходах во время пандемии гриппа А 2009-2010 гг. [Лукьянов С.А., 2011; Яковлев A.A., 2010; Relio J., 2009]. Среди умерших от гриппа A(HlNl)pdm в сезон 2009-2010 годов на детей в возрасте от 0 до 17 лет пришлось 5,8%, взрослых 18-31 год - 22,9%, 32-41 год - 26,3%, 42-53 года - 28,7%, в возрасте от 54 до 64 лет - 12,8%, а старше 65 лет - 2,4%. Таким образом, на наиболее трудоспособное население (от 18 до 53 лет) пришлось 78,8% всех летальных исходов от гриппа [Шестовицкий В.А., 2011]. Анализ летальных исходов от гриппа A(HlNl)pdm показал, что тяжелое и осложненное пневмонией течение было характерно для молодых преморбидно здоровых лиц [Иванов В.В., 2015; Mjid М, 2014; Ribeiro A.F., 2015]. Это особенно актуально для Вооруженных Сил в связи с тем, что основной контингент личного состава составляют здоровые молодые лица.

В Вооруженных Cicrax распространение ОРВИ обусловлено особыми условиями быта военнослужащих - казарменное размещение, совместная повседневная деятельность, которые способствуют активной реализации воздушно-капельного и контактно-бытового механизмов передачи инфекции [Зубик Т.М., 2010; Лобзин Ю.В., Жданов К.В., 2011; Жданов К.В., 2015]. Уровень общей инфекционной заболеваемости военнослужащих за 2014 год составил 306,896o, (2013 г. - 265,1%о, 2012 г. - 259,596«, 2011 г. - 292,296», 2010 г. -308,2%о, 2009 г. - 291,896а), в том числе основную долю составили острые респираторные инфекции - 411,596o (2013 г. - 309,496o, 2012 г. - 310,896о, 2011 г. - 439,796», 2010 г. -425,596», 2009 г.-401,696»).

Учебная и боевая подготовка сопровождаются воздействием неблагоприятных факторов - метеорологических, физических, психоэмоциональных, что изменяет преморбидный фон и может приводить к более тяжелому течению болезни [Зубик Т.М., 2010; Лобзнн Ю.В., Жданов К.В., 2011; Жданов К.В., 2015]. По данным годовых отчетов Главного инфекциониста МО РФ с 2009 по 2014 гг. (форма 4 мед.) летальность от гриппа в 2009 году составила 0,002%, в 2010 году - 0,001%.

Наиболее часто тяжелые формы ОРВИ у лиц молодого возраста осложняются пневмониями. По данным годовых отчетов Главного пульмонолога МО РФ с 2011 по 2013 гг. в Вооруженных силах в 2013 г. переболели пневмонией 15893 (47,0%о) военнослужащих по призыву, в 2012 г. - 17629 (56,0%о). При этом летальность от пневмонии в 2013 г. составила 0,005-0,01%, что значительно выше по сравнению со смертностью от гриппа и связано с особенностями регистрации таких случаев.

Таким образом, несмотря на достижения в диагностике и лечении по своей социально-экономической значимости в мире, нашей стране и Вооруженных силах ОРВИ тяжелой степени тяжести сохраняют прежнюю актуальность [Исаков В.А., 2009; Лискова Е.В., 2011; Савенкова М.С., 2011; Яковлев A.A., 2010; Relio J., 2009].

Степень разработанности темы исследования

В литературе, посвященной тяжелым формам гриппа и другим ОРВИ, основное внимание уделяется изучению этиологии, патогенезу, клинических особенностей течения (в том числе осложнений и критических состояний), оценке клинической эффективности и усовершенствованию схем специфической противовирусной и патогенетической терапии [Алексеев A.M., 2009; Бургасова O.A., 2014; Киселев О.И., 2012; Жданов К.В., 2010; Киселев О.И., 2010].

В современных научных публикациях акцентируется внимание на роль неблагоприятных факторов (сопутствующие хронические соматические заболевания, ожирение, гиповитаминоз, поздняя госпитализация) в развитии тяжелого течения заболевания, осложнений и критических состояний при ОРВИ [Лузина Е.В., 2011; Орлова Н.В., 2013; Яковлев A.A., 2010; Jamieson D.J., 2009; Kaufman М.А., 2009]. Однако в Вооруженных силах интерес представляет изучение влияния особенностей военной службы (стрессовые ситуации) и снижение резистентности организма (дефицит массы тела, воздействие неблагоприятных метеорологических и физических факторов) на тяжесть течения ОРВИ, что в большей степени характерно Для преморбидно здоровых лиц молодого возраста из организованных коллективов, в том числе военнослужащих, прибывших для прохождения военной службы из других регионов [Рахманова P.C., 2000].

Последние исследования клинической эффективности лекарственных средств в основном проводятся на модели гриппа в связи с тем, что вирусы гриппа преобладают в этиологической структуре ОРВИ среди гражданских лиц, само заболевание развивается и протекает остро циклически и от того является хорошей моделью [Львов Н.И., 201,4]. В тоже время, среди лиц молодого возраста из организованных коллективов, в том числе военнослужащих, превалируют аденовирусные заболевания (АДВЗ), склонные к затяжному и рецидивирующему течению с высокой частотой развития пневмонии, что в условия действующих законодательных актов негативным образом сказывается на изучении клинической эффективности современных этиотропных препаратов [Жданов К.В., 2011; Львов Н.И., 2013; Лобзин Ю.В., Жданов К.В., 2011].

Проблемой терапии гриппа является развитие резистентности возбудителей гриппа к противовирусным химиопрепаратам, ограниченные предложения по терапии ОРВИ негриппозной этиологии, низкая биодоступность и недостижимость максимальной терапевтической концентрации большинства лекарственных средств в крови [Деева Э.Г., 2009; Ленева И.А., 2004, 2010; Позднякова М.Г., 2011; Bright R.A., 2006; de Jong M.D.,

2005]. В связи с чем, актуальной потребностью считается непрерывное накопление и анализ информации о влиянии различных противовирусных препаратов на характер течения, тяжесть и частоту осложнений инфекционного процесса.

Выявление особенностей клинического течения (структуры степеней тяжести, осложнений и критических состояний) ОРВИ, а также прогностических критериев развития основных осложнений у лиц молодого возраста нз организованных коллективов в зависимости от этиологии, явилось целью данного исследования.

Цель исследования. На основании комплексного обследования лиц молодого возраста из организованных коллективов больных острыми респираторными вирусными инфекциями тяжелой степени тяжести обосновать применение противовирусных препаратов прямого механизма действия.

Задачи исследования

1. Установить этиологию острых респираторных вирусных инфекций у лиц молодого возраста в зависимости от степени тяжести.

2. Определить структуру осложнений и критических состояний острых респираторных вирусных инфекций у лиц молодого возраста в зависимости от этиологии и степени тяжести.

3. Выявить клинические особенности течения острых респираторных вирусных инфекций у лиц молодого возраста в зависимости от этиологии и степени тяжести.

4. Определить прогностические критерии развития тяжелых форм, осложнений и критических состояний острых респираторных вирусных инфекций у лиц молодого возраста.

5. Установить продолжительность синдромов и симптомов тяжелых форм острых респираторных вирусных инфекций у лиц молодого возраста, а также частоту развития пневмонии при применении этиотропных препаратов (умифеновира, рибавирина).

Научная новизна

Особенностями течения ОРЗ у лиц молодого возраста является небольшая доля тяжелых форм, более высокий процент среднетяжелого течения, а также частое развитие бронхолегочных осложнений.

Тяжелые формы ОРВИ и пневмонии у лиц молодого возраста развиваются чаще при гриппе А(НШ1)р(1т и аденовирусных заболеваниях. Критические состояния, в том числе острая дыхательная недостаточность, в большинстве случаев ассоциированы с аденовирусными заболеваниями.

Для ОРВИ тяжелой степени тяжести характерны клинические варианты с множественным поражением отделов респираторного тракта. При гриппе в отличии от аденовирусных заболеваний тяжесть течения заболевания не зависит от распространенности поражения респираторного тракта и не может являться критерием оценки степени тяжести.

Основными прогностическими критериями тялселого течения ОРВИ у лиц молодого возраста являются статус питания, несвоевременная госпитализация и начало этиотропной терапии на поздних сроках заболевания.

Применение противовирусных препаратов с прямым механизмом действия при гриппе и аденовирусных заболеваниях тяжелой степени тяжести на ранних, а при аденовирусных заболеваниях и более поздних сроках, достоверно приводит к уменьшению продолжительности респираторных и нереспираторных симптомов и синдромов, а также к уменьшению частоты развития пневмоний.

Теоретическая и практическая значимость

Наиболее актуальными возбудителями острых респираторных вирусных инфекций тяжелой степени тяжести у лиц молодого возраста из организованных коллективов являются вирусы гриппа и аденовирусы, что необходимо учитывать при выборе этиотроиных препаратов.

Пневмонии у лиц молодого возраста чаще обусловлены гриппом А(НШ1)рс1т и аденовирусными заболеваниями. Критические состояния, в том числе острая дыхательная недостаточность, развиваются достоверно чаще при аденовирусных заболеваниях.

Для ОРВИ тяжелой степени тяжести характерны клинические варианты с множественным поражением отделов респираторного тракта. При гриппе тяжесть течения заболевания не зависит от распространенности поражения респираторного тракта и не может являться критерием оценки степени тяжести. При аденовирусных заболеваниях тяжелой степени тяжести достоверно чаще встречаются поражения верхних и нижних дыхательных путей - ринофаринготрахеобронхит, что можно учитывать при оценке степени тяжести.

Тяжесть течения ОРВИ у лиц молодого возраста зависит от статуса питания, сроков госпитализации и начала этиотропной терапии.

Тяжелые формы ОРВИ чаще развиваются у больных с гриппом при повышенной массе тела, у больных с аденовирусными заболеваниями при пониженной массе тела, а также несвоевременной госпитализации, отсутствии или позднем назначении этиотропной терапии.

Вероятность развития пневмонии при гриппе и аденовирусных заболеваниях высокая при отсутствии специфической противовирусной терапии или позднем ее назначении, особенно при тяжелой степени тяжести.

Риск развития пневмонии при гриппе и аденовирусных заболеваниях снижается при назначении противовирусных препаратов на ранних сроках заболеваний, и только при тяжелом течении аденовирусных заболеваний - на более поздних сроках.

Применение умифеновира при тяжелых формах гриппа и рибавирина при тяжелом течении аденовирусных заболеваний достоверно уменьшает длительность основных синдромов заболевания и частоту развития пневмонии.

Методология и методы исследования

Методологической основой диссертационного исследования явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в дизайне ретроспективного открытого сравнительного рандомизированного исследования с использованием клинических, лабораторных, статистических и аналитических методов.

Положения, выносимые на защиту

1. В этиологической структуре тяжелых форм ОРВИ у лиц молодого возраста преобладают вирусы гриппа и аденовирусы.

2. Тяжелые формы ОРВИ чаще развиваются у больных с гриппом при повышенной массе тела (ИМТ >26,0 кг/м2), у больных с аденовирусными заболеваниями - при пониженной массе тела (ИМТ <19,4 кг/м2), несвоевременной госпитализации (позже 5 дня болезни), отсутствии или позднем назначении этиотропной терапии.

3. Применение умифеновира при гриппе и рибавирина при аденовирусных заболеваниях тяжелых степеней тяжести снижает длительность симптомов и синдромов заболевания, а также уменьшает частоту развития бронхолегочных осложнений.

Степень достоверности исследования

Достоверность полученных результатов обусловлена достаточным объемом выполненных наблюдений (599 индивидуальных регистрационных карт), использованием современных методов исследований (клинических, инструментальных, вирусологических, молекулярно-генетпческих и серологических), применением современных статистических методов обработки информации.

Апробация результатов исследования

Материалы диссертации доложены на 6-й научно-практической конференции «Грипп и другие респираторные инфекции: алгоритмы профилактики, диагностики и лечения» (Санкт-Петербург, 2015), на VII Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2015), на международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы инфектологии, эпидемиологии и медицинской паразитологии: современные технологии системы эпиднадзора, диагностики, лечения и профилактики» (Казахстан, Алматы, 2015).

Основные положения и результаты исследования используются в практической работе клиники инфекционных болезней, в педагогическом процессе кафедры инфекционных болезней (с курсом медицинской паразитологии и тропических заболеваний) Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова. Материалы диссертации использованы при написании Указаний по диагностике, лечению и профилактике в Вооруженных Силах Российской Федерации «Профилактика, диагностика и лечение острых респираторных заболеваний и гриппа», утвержденных Начальником Главного Военно-медицинского управления МО РФ (2015). По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 4 - в изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Минобрнауки России.

Личный вклад автора

Автор диссертационного исследования принимал непосредственное участие на всех этапах работы. Диссертантом собраны и обобщены современные данные научной медицинской литературы, составлен план настоящего исследования, разработана и заполнена формализованная ИРК (20%), осуществлено комплексное клиническое обследование и лечение пациентов (25%). Автор самостоятельно выполнил забор материалов для вирусологических, молекулярно-генетических и серологических исследований, экспресс-диагностику гриппа (50%), а также полностью формировал базу данных, проводил статистическую обработку материалов, обобщал и анализировал полученные результаты.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 144 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 51 таблицей и 2 рисунками. Список литературы включает 263 источника, из которых 172 отечественных и 91 зарубежных авторов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В первой главе «Современные представления об этиологии, особенностях течения и лечении тяжелых форм ОРЗ» (обзор литературы) представлен анатитический материал отечественных и зарубежных авторов, характеризующий этиологическую структуру ОРВИ, современные взгляды на критерии оценки степени тяжести ОРЗ, отражена структура осложнений и критических состояний, представлены прогностические критерии тяжелого течения ОРЗ н современные подходы к лечению тяжелых форм ОРВИ.

Вторая глава «Характеристика материалов и методов исследования».

В соответствии с целью и задачами исследования для определения структуры степенен тяжести ОРЗ, в том числе - осложнений и критических состояний, провели анализ 2993 HPK пациентов двух эпидемических сезонов, находившихся на лечении в клинике инфекционных болезней ВМедА им. С.М. Кирова с сентября 2012 по август 2014 гг. Все обследуемые мужского пола, в возрасте от 18 до 26 лет (средней возраст составил 19,4+0,16 лет), из организованных коллективов, объединенные одинаковыми условиями проживания, питания и повседневной деятельности, с диагнозом «острое респираторное заболевание»: Средний срок поступления от начала заболевания составил 3,1+0,23 дня. Дополнительно для исследования прогностических критериев развития тяжелых форм ОРВИ и основных осложнений использовали 135 ИРК пациентов с верифицированным диагнозом грипп и аденовирусное заболевание тяжелой степени тяжести за период с 1999 по 2012 гг.

При обследовании больных ОРЗ использовали лабораторные и инструментальные методы исследования:

1. Общие клинические анализы крови и мочи - при поступлении (1-5 дни болезни) и при выписке (6-10 дни болезни), а при необходимости - на 11-15 дни болезни и позже 15-го дня заболевания.

2. Общее клиническое исследование мокроты, посев мокроты на питательные среды для выделения микрофлоры с последующим определением ее чувствительности к антибиотикам, рентгенологические исследования (в том числе, компьютерная томография (KT) - по показаниям) органов грудной клетки (ОГК) и околоносовых пазух (ОНП), электрокардиографию (ЭКГ), спирографию, консультации врачей-специалистов (оториноларинголог, терапевт), лечебно-диагностические пункции (ЛДП) околоносовых пазух проводили по показаниям.

3. Вирусологические, молекулярно-генетические и серологические методы исследования использовали с целью этиологической верификации ОРВИ.

Материал для исследований (соскоб со слизистой оболочки носа и задней стенки глотки, мокрота, бронхоальвиолярный лаваж (БАЛ)) собирали у пациентов в первые сутки госпитализации в стационар. Клинический материал хранили в холодильной камере при температуре от +4 до +8°С не более 3 дней или замораживали в день взятия и хранили в морозильной камере при температуре -20°С. Первичную сыворотку брали у пациентов в первые сутки госпитализации в стационар, повторную - перед выпиской в период реконвалесценции.

Применяли методы экспресс-диагностики, полимеразной цепной реакции (ПЦР), иммуноферментного анализа (ИФА) и вирусовыделения.

Для экспресс-диагностики гриппа использовали тест-системы «BIO LINE АЛ?» (Standard Diagnostics, Южная Корея), «QuickVue Influenza А+В» (Quidel Corporation, США).

Молекулярно-генетические исследования проводили методом ПЦР с использованием наборов реагентов производства ООО «ИнтерЛабСервис» (Россия).

Для ИФА использовали тест-системы «Грипп-виротест» на обнаружение антигенов вирусов гриппа А, вирусов гриппа В, АДВ, PCB, ВПГ I и III типов (ООО «ППДП», Россия).

Выделение вирусов гриппа проводили на культурах клеток Madin Darby canine kidney (MDCK, культура клеток эпителия почек собак), куриных эмбрионах (КЭ) и человека линий НЕр-2, HeLa.

Серологическое исследование сывороток крови проводили с помощью реакции торможения гемагглютинации (РТГА), реакции связывания комплемента (РСК) и ИФА. В

РТГА определяли титры антител к антигенам вирусов гриппа A (H1N1, H3N2) и В, вирусов ПГ I, II, III типов, в РСК - титры антител к антигенам АДВ, PCB, KB, хламидий и микоплазм, в ИФА - содержание антител класса IgM и IgG в единицах оптической плотности (ЕОП) к вирусам гриппа А и В, вирусам ПГ I и III типов, АДВ, PCB. За диагностически достоверное принимали 4-кратное и более увеличение титров антител в РТГА, РСК, а также увеличение оптической плотности на 0,4 единиц и более при исследовании повторной сыворотки методом ИФА, взятой в период реконвалесцепции, по сравнению с сывороткой острой фазы заболевания.

Лечение больных ОРВИ средней и тяжелой степени тяжести осуществляли согласно Указаниям по диагностике, лечению и профилактике в Вооруженных Силах Российской Федерации «Профилактика, диагностика и лечение острых респираторных заболеваний и гриппа», утвержденным Начальником Главного Военно-медицинского управления МО РФ (2015) и внутренним инструкциям. Всем пациентам назначали базисную терапию: режим (при средней тяжести - полупостельный, при тяжелой - строгий постельный в ОРИТ), диета (№15 - при средней степени тяжести, №2 - при тяжелой степени тяжести), поливитамины, патогенетическое лечение (общеукрепляющие, сосудосуживающие, жаропонижающие, противовоспалительные, противокашлевые или отхаркивающие средства, бронхолитики, гистаминолитики). Противовирусные препараты прямого действия назначали по схемам согласно аннотациям, утвержденным фармакологическим комитетом Министерства здравоохранения: Умифеновир внутрь по 200 мг до еды 4 раза в сутки 5 дней; Рибавирин внутрь из расчета 10 мг/кг/сут в 3-4 приема 5 дней.

Выбор противовирусного препарата для лечения больных ОРЗ средней и тяжелой степени тяжести осуществляли исходя из наличия лекарственного препарата на снабжении и временным инструкциям, утвержденных начальником кафедры инфекционных болезней (с курсом медицинской паразитологии и тропических заболеваний) — главным инфекционистом Министерства обороны Российской Федерации (начальником клиники).

Больным при бактериальных осложнениях (пневмония, гнойный синусит, отит и т.д.) назначали антибактериальные препараты согласно методическим указаниям «Диагностика, лечение и профилактика внебольничной пневмонии у военнослужащих МО РФ» (2009, 2014) и в соответствии с рекомендациями врачей-специалистов.

Рандомизация в исследовании. В исследовании дважды осуществляли скринирование пациентов по степени тяжести и этиологии, и однократно рандомизацию по препаратам.

Скринирование пациентов проводили при поступлении больных с ОРЗ. Оценивали степень тяжести, наличие осложнений и критических состояний. При ОРЗ средней и тяжелой степени тяжести больным назначали одну из схем лечения согласно Руководящим документам н временным инструкциям. Больные с ОРЗ легкой степени тяжести получали базисную терапию.

Рандомизацию лекарственных препаратов больным с ОРЗ средней и тяжелой степени тяжести проводили согласно внутренним инструкциям по номеру истории болезни. Все больные проходили обследование, лечение и динамическое наблюдение. После выписки пациентов все данные о течении заболевания переносили из истории болезни в ИРК.

После получения результатов этиологической расшифровки проводили скрининг ИРК больных тяжелой степени тяжести по этиолопш. ИРК больных легкой степени тяжести, с недифференцированными ОРЗ и бактериальной этиологии в исследование не включали.

Данные клинического обследования, лабораторных и инструментальных исследований из ИРК переносили в базу данных, которая была сформирована в модуле

Data "Statistica for Windows".

Статистическую обработку результатов исследования проводили при использовании пакета прикладных программ «Statistica for Windows» (StatSoft, Inc., США) версия 10.0 и SPSS (IBM, США) версия 22.0. При этом использовали модули описательной статистики -определение числовых характеристик переменных, средней арифметической (М), средней ошибки выборки (mx), непараметрической статистики - определение различия частоты встречаемости признака в независимых выборках по критерию х2 Пирсона.

За достоверность различия (р) по t-критерию Стыодента и %2-критершо Пирсона в независимых выборках принимали р<0,05.

Дополнительно использовали методы корреляционного (непараметрическую корреляцию Спирмена) и регрессионного (бинарную логистическую регрессию) анализов. С целью расчета чувствительности (доли истинно положительных случаев, которые правильно идентифицированы моделью) и специфичности (доли истинно отрицательных случаев, которые правильно идентифицированы моделью) применяли ROC-анализ с последующей проверкой качества модели (прогностическую силу модели) с использованием значений интервала AUC (Area Under Curve) - численного показателя площади под кривой.

Исследование одобрено Комитетом по вопросам этики при ФГБВОУ ВПО "Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова" МО РФ (Санкт-Петербург) 21 октября 2014 года (протокол №154).

Диссертация оформлена в соответствии с ГОСТ Р 7.0.11-2011.

Третья глава «Особенности клинического течения острых респираторных вирусных инфекций у лиц молодого возраста».

Особенности клинического течения ОРВИ у лиц молодого возраста оценивали по частоте встречаемости клинических форм и вариантов, осложнений и критических состояний в зависимости от этиологии и степени тяжести течения. Сравнивали различия частоты встречаемости случаев в независимых группах - больных ОРЗ средней и тяжелой степени тяжести.

В общей структуре ОРВЙ частота встречаемости гриппа у лиц молодого возраста в эпидемический сезон 2013-2014 гг. по сравнению с эпидемическим сезоном 2012-2013 гг. не различалась (23,8% против 21,5%, р>0,05). Однако у госпитализированных с ОРЗ лиц молодого возраста в эпидемический сезон 2013-2014 гг. по сравнению с эпидемическим сезоном 2012-2013 гг. достоверно чаще регистрировали грипп A(H3N2) (18,0% против 6,9%, х2=19,8, р<0,001), реже - грипп В (0,4% против 8,9%, х2=29,04, р<0,001). Это можно объяснить появлением нового штамма вируса гриппа A(H3N2) и увеличением его доли. В эпидемический сезон 2013-2014 гг. чаще обнаруживали риновирусы (28,6% против 0,3%, Х2=112,53, р<0,001), что связано с меньшим количеством проводимых исследований на риновирусную инфекцию в эпидемический сезон 2012-2013 гг. Среди остальных возбудителей ОРЗ достоверные различия в частоте встречаемости не выявлено (р>0,05).

Всего за 2 эпидемических сезона ДНК аденовирусов выявлено у 364 пациентов (52,5%), РНК вирусов гриппа обнаружены у 157 пациентов (22,6%) (в том числе грипп A(HlNl)pdm - у 39 (5,6%), грипп A(H3N2) - у 86 (12,4%), грипп В - у 32 (4,6%)), РНК риновирусов - в 14,2% (п=99), PC-вирусов, энтеровирусов, вирусов парагриппа, корона-вирусов, метапневмовирусов и бокавирусов - в 2,5% (п=18), 2,0% (п=14), 2,6% (п=18), 0,4% (п=3), 0,7% (п=5) и 0,8% (п=6) случаев, соответственно. Количество недифференцированных ОРЗ составило 25,1% (п=174).

Полученные данные свидетельствуют о том, что в этиологической структуре ОРЗ среди госпитализированных молодых лиц из организованных коллективов наиболее актуальными возбудителями ОРВИ были вирусы гриппа, аденовирусы и риновирусы.

При сравнительном анализе частоты встречаемости ОРЗ легкой, средней и тяжелой степени тяжести эпидемических сезонов 2012-2013 гг. и 2013-2014 гг. достоверных различий не выявлено (р>0,05). Частота встречаемости ОРЗ легкой, средней и тяжелой степени тяжести двух эпидемических сезонов составила 16,2% (п=484), 82,0% (п=2452), 1,8% (п=57) случаев, соответственно.

При ОРЗ тяжелой степени тяжести в отличии от средней степени тяжести достоверно чаще встречался грипп А(НШ1)р<1т (в 10,0% против 3,3%, х2=4Д4, р=0,048) и аденовирусная инфекция (в 55,0% против 38,4%, х=Л,12, р=0,029). достоверно реже -грипп А(НЗЫ2) (5,0% против 12,8%, х2=5.79> р=0,016), грипп В (0% против 3,9%, х2=8.89, р=0,0029) - таблица 1.

Таблица 1 - Частота встречаемости гриппа, аденовирусных и рнновнрусных заболеваиий при средней и тяжелой степени тяжести у лиц молодого возраста (в %)_

Степень тяжести

Острое респираторное заболевание средняя (п=359) тяжелая (п=40) Всего (п=399)

Грипп А(НШ1)рс1т Грипп (всего) 3,3 10,0* 4

£ ¿> Грипп А(НЗ№) 12,8* 20,1 5,0 15,0 12 19,5

э ь Грипп В 3,9* 0,0 3,5

а в> Аденовирусные заболевания 38,4 55,0* 40,1

Риновирусные заболевания 9,2 7,5 9

Недифференцированные 26,4 22,5 26,1

Примечание: * - различие достоверно больше (р<0,05)

Таким образом, тяжелые формы ОРЗ достоверно чаще ассоциированы с гриппом А(Н1М1)р<1т и аденовирусами. Это объясняется высокой пролиферативиой активностью гриппа н связанной с этим патогенностыо, для аденовирусов - вероятной тропностью к лнмфоидной ткани и развитием иммунодефицитных состояний.

При сравнении частоты встречаемости клинических вариантов при ОРЗ средней и тяжелой степени тяжести установлено, что при тяжелом течении ОРЗ достоверно чаще, чем при среднетяжелом, регистрировали варианты с поражением верхних и нижних отделов респираторного тракта в виде ринофаринготрахеобронхита (45,6% против 15,1%, Х2=29,09, р<0,001), достоверно реже - клинические варианты с поражением верхних отделов респираторного тракта в виде ринофарннгита(трахеита) (31,6% против 58,2%, Х2=16,21, р=0,0001).

Установлено, что при средней. степени тяжести гриппа по сравнению с аденовирусными заболеваниями достоверно чаще диагностировали респираторную форму с клиническим вариантом в виде ринофаринго(ларинго)трахеита (70,8% против 52,5%, Х2=5,94, р=0,015), при аденовирусных заболеваниях - смешанную форму с клиническим вариантом в виде ринофаринготонзиллита (28,4% против 6,9%, х2=11 >74, р=0,0006).

При тяжелой степени тяжести гриппа по сравнению с аденовирусными заболеваниями достоверно чаще регистрировали респираторную форму с клиническим вариантом в виде ринофаринго(ларинго)трахеита (83,3% против 22,7%, х"=5,13, р=0,023), а при аденовирусных заболеваниях в отличии от гриппа - клинические варианты с поражением верхних и нижних отделов дыхательных путей в виде ринофаринготрахеобронхита (63,6% против 16,7%, х2=4,18, р=0,041) - таблица 2.

Таблица 2 - Частота встречаемости клинических форм н вариантов при гриппе и аденовирусных заболеваниях средней п тяжелой степени тяжести (в % от общего количества верифицированных больных ОРВИ)

Клиническая форма Степень тяжести ОРВИ

средняя тяжелая

Грипп абс (%) (п=72) АДВЗ абс (%) (п=134) Грипп абс (%) (п=6) АДВЗ абс (%) (п=22)

Респираторная форма (всего) 66(91,7) 87 (64,9) 6(100,0) 19 (86,4)

В том числе Ринофаринго(ларинго)трахеит 51 (70,8)* 70 (52,2) .5 (83,3)* 5 (22,7)

Ринофаринготрахеобронхит 15 (20,8) 17(12,7) 1 (16,7) 14 (63,6)*

Смеш анная форма (всего) 6(8,3) 47 (35,1) - (0,0) 3(13,6)

В том числе Ринофаринготонзиллит 5 (6,9) 38 (28,4)* - (0,0) 2(9,1)

Ринофарингоконъюнктивит 1 (1,4) 7(5,2) - (0,0) - (0,0)

Ринофаринготонзиллоконъюнктивит -(0,0) 2(1,5) - (0,0) 1 (4,5)

Примечание: * - различие достоверно больше (р<0,05) в соответствующих группах ОРВИ средней и тяжелой степени тяжести

Таким образом, с учетом сопоставления и анализа полученных результатов частоты встречаемости различных клинических форм и вариантов при гриппе и аденовирусных заболеваниях средней и тяжелой степени тяжести, при гриппе тяжесть течения заболевания не зависит от распространенности поражения респираторного тракта и не может являться критерием оценки степени тяжести, в то время как при аденовирусных заболеваниях тяжелой степени тяжести в отличии от средней степени тяжести достоверно чаще встречаются поражения верхних и нижних дыхательных путей, что можно учитывать при оценке степени тяжести.

В структуре осложнений гриппа и других ОРЗ у лиц молодого возраста от общего количества обследованных больных ОРЗ (п=2993) наиболее часто ОРЗ средней и тяжелой степени тяжести осложнялись пневмонией - у 136 пациентов (4,5%). Острый гнойный синусит выявлен у 38 пациентов (1,3%), тубоотит - у 40 (1,3%), миокардит - у 7 (0,2%), тромбогеморрагический синдром - у 2 (0,07%).

Установлено, что при ОРЗ тяжелой степени тяжести в отличии от средней степени тяжести достоверно чаще регистрировали пневмонию (66,7% против 4,0%, х2=290, р<0,001) и миокардит (12,3% против 0%, ^2=308,97, р<0,001).

Выявлено, что в этиологической структуре пневмоний у госпитализированных лиц молодого возраста с ОРВИ достоверно чаще верифицировали пневмонии, связанные с аденовирусными заболеваниями по сравнению с гриппом (71,4% против 17,9%, х2=30,4, р<0,001), в том числе с гриппом А(НШ1)рс1т (71,4% против 5,4%, х2=48 9 р<0 001)' гриппом А(НЗЫ2) (71,4% против 8,9%, х2=42,9, р<0,001) и гриппом В (71,4% против 3,6%,' Х"-52,5, р<0,001), а также риновирусными заболеваниями (71,4% против 10 7% у2=40 г' р<0,001). ' ' '

Наиболее частым критическим состоянием при тяжелом течение ОРВИ у лиц молодого возраста была острая дыхательная недостаточность (11,9%, п=20).

Критические состояния чаще диагностировали при аденовирусных заболеваниях по сравнению с гриппом (21,6% против 7,4%, Х2=7,04, р=0,008), в том числе - острую дыхательную недостаточность (18,9% против 6,4%, х2=6,20, р=0,013), соответственно.

Четвертая глава «Прогностические критерии развития тяжелых форм острых респираторных заболеваний».

Установлено, что больные с гриппом тяжелой степени тяжести по сравнению с контрольной группой больных гриппом средней степени тяжести достоверно чаще госпитализировались на 1-й день болезни (28,4% против 13,3%, х2=5,6, р=0,017), а также на 6-й и более день болезни (10,5% против 2,7%, х2=3,95, р=0,047), что вероятно связано в первом случае с более тяжелым течением заболевания, выраженностью клинических синдромов и симптомов, во втором - с развитием осложнений на момент поздней госпитализации, определивших тяжесть течения. Достоверно реже больные с гриппом тяжелой степени тяжести по сравнению с контрольной группой больных гриппом средней степени тяжести госпитализировались на 2-й день болезни (27,4% против 48 0% у2=7 1 р=0,005). '

Выявлена отрицательная (обратная) корреляционная взаимосвязь между риском развития пневмонии при госпитализации больных гриппом в первые двое суток заболевания как в общей структуре пневмоний (К=-0,25, р<0,05), так и отдельно при гриппе средней (Я—О,2, р<0,05) и тяжелой (К=-0,3, р<0,05) степенью тяжести.

При госпитализации пациентов с гриппом на более поздних сроках заболевания (3-4 день болезни) выявлена взаимосвязь между развитием пневмонии в группе больных гриппом средней степени тяжести (11=0,1, р<0,05). При госпитализации на 5-й, а также 6-й и более дни болезни риск развития пневмонии при тяжелом течении гриппа увеличивается (11=0,15, р<0,05 и 11=0,17, р<0,05, соответственно).

Больные аденовирусными заболеваниями тяжелой степени тяжести по сравнению с контрольной группой достоверно реже госпитализировались в первые двое суток заболевания (37,4% против 61,7%, х2=Ю,6, р=0,011), в том числе на 2-й день болезни (23,7% против 39,8%, х"—5,71, р—0,017). Достоверно чаще больные аденовирусными заболеваниями тяжелой степени тяжести госпитализировались на поздних сроках (5-й и более дни болезни) заболевания (17,9% против 3,9%, х2=9,4, р=0,022), в том числе на 5-й (8,8% против 2,3%, х2=4,41, р=0,04), а также 6-й и более (8,8% против 1,6%), х2=6,14, р=0,013) дни болезни, что возможно связано с особенностями патогенеза аденовирусной инфекции, а именно с течением аденовирусных заболеваний - с постепенным началом заболевания, когда начальный период протекает в более легкой степени тяжести.

Установлена слабая корреляционная взаимосвязь между среднетяжелым течением аденовирусных заболеваний при госпитализации больных в первые двое суток заболевания (11=0,24, р<0,001). Выявлена отрицательная (обратная) корреляционная взаимосвязь между риском развития пневмонии при госпитализации пациентов в первые двое суток болезни как в общей структуре пневмоний (Я=-0,31, р<0,001), так и отдельно при аденовирусных заболеваниях средней (11=-0,36, р<0,05) и тяжелой (Я=-0,22, р<0,05) степенью тяжести.

При госпитализации пациентов на более поздних сроках заболевания (3-4 день болезни) выявлена взаимосвязь между развитием пневмонии в группе больных аденовирусными заболеваниями средней степени тяжести (11=0,24, р<0,05).

При госпитализации пациентов на поздних сроках заболевания (6-й и более дни болезни) установлена слабая корреляционная взаимосвязь между развитием пневмонии в общей структуре пневмоний (К=0,17, р<0,05), в том числе в группе больных аденовирусными заболеваниями средней (Я=0,24, р<0,05) и тяжелой (11=0,15, р<0,05) степенью тяжести.

Таким образом, на тяжесть течения и вероятность развития пневмонии у лиц молодого возраста при гриппе и аденовирусных заболеваниях существенное влияние оказывает несвоевременная госпитализация позже 6-го дня болезни, что свидетельствует о

важности ранней госпитализации больных ОРВИ, в том числе с целью профилактики развития осложнений (пневмонии).

Тяжелую степень тяжести гриппа по сравнению со средней степенью тяжести диагностировали достоверно реже у лиц с оптимальной массы тела (58,9% против 88,0%, X2-17,46, р<0,001), достоверно чаще - у лиц с повышенной массой тела (27,4% против 4,0%, х2=16,18, р=0,0001) - таблица 3.

Таблица 3 - Распределение больных гриппом средней и тяжелой степени тяжести при различном статусе питанпя

Статус питания Грипп

Контрольная группа (больных средней степени тяжести) (п=501) Исследуемая группа (больных тяжелой степени тяжести) (п=98)

абс % абс %

Оптимальная масса тела 441 88,0 57 58,9**

Пониженная масса тела 14 2,7 4 4,1

Гипотрофия 7 1,3 6 6,2

Повышенная масса тела 20 4,0 27 27,4*

Ожирение 20 4,0 2 2,1

Примечание: »-достоверно чаще (р<0,05); ** - достоверно реже (р<0,05).

Выявлена средняя корреляционная взаимосвязь между среднетяжелым течением гриппа у больных с оптимальной массой тела (11=0,32, р<0,001), а также тяжелым течением гриппа у лиц с повышенной массой тела (11=0,32, р<0,001). Установлена средняя корреляционная взаимосвязь между риском развития пневмонии у лиц с повышенной массой тела как в общей структуре пневмоний (11=0,32, р<0,001), так и отдельно при гриппе тяжелой степени тяжести (11=0,34, р<0,001). Определена слабая корреляционная взаимосвязь между риском развития пневмонии у пациентов с ожирением в общей структуре пневмоний (11=0,15, р<0,05), в том числе при средней степени тяжести гриппа (Е1=0,17, р<0,05).

Тяжелую степень тяжести аденовирусных заболеваний по сравнению со средней степенью тяжести диагностировали достоверно реже у лиц с оптимальной массы тела (65,0% против 86,7%, х2= 17,46, р<0,001), достоверно чаще - у лиц с пониженной массой тела (21,3% против 3,9%, х2=15,66, р=0,0001)-таблица 4.

Таблица 4 - Распределение больных АДВЗ средней н тяжелой степени тяжести в зависимости от статуса питания

Статус питания АДВЗ

Контрольная группа (больных средней степени тяжести) (п=128) Исследуемая группа (больных тяжелой степени тяжести) (п=80)

абс % абс %

Оптимальная масса тела 111 86,7 52 65.0**

Пониженная масса тела 5 3,9 17 21,3*

Гипотрофия 4 3,1 4 5,0

Повышенная масса тела - 5 3,9 7 8,7

Ожирение 3 2.3 - -

Примечание: * - достоверно чаще (р<0,05); ** - достоверно реже (р<0,05).

Установлена средняя корреляционная взаимосвязь между среднетяжелым течением аденовирусных заболеваний у больных с оптимальной массой тела (Я=0,25, р<0,001), а таюке тяжелым течением аденовирусных заболеваний у лиц с пониженной массой тела (11=0,27, р<0,001). Выявлена отрицательная (обратная) корреляционная взаимосвязь между риском развития пневмонии у лиц с оптимальной массой тела как в общей структуре пневмоний (Е1=-0,2, р<0,05), так и отдельно при гриппе тяжелой степени тяжести (Л=-0,23, р<0,001). Диагностирована слабая корреляционная взаимосвязь между высокой вероятностью развития пневмонии у больных с пониженной массой тела в общей структуре пневмоний (11=0,19, р<0,05), в том числе при тяжелом течении аденовирусных заболеваний (Д=0,24, р<0,001). Таюке выявлено, что у больных гриппом тяжелой степени тяжести гипотрофия возможно способствует развитию пневмонии (И.=0ЛЗ, р<0,05).

При исследовании взаимосвязи тяжести течения ОРВИ и развития пневмонии в зависимости от этиологии установлена слабая корреляционная взаимосвязь между тяжелым течение ОРВИ и вирусом гриппа А(НШ1)р(1т (11-0,1, р<0,05), в том числе относительно вероятности развития пневмонии как в общей структуре пневмоний (Я=0,12, р<0,05), так и при тяжелом течении заболевания (11=0,12, р<0,05). Также выявлена слабая корреляционная взаимосвязь между тяжелым течение ОРВИ и аденовирусами (11=0,13, р<0,05), в том числе относительно вероятности развития пневмонии как в общей структуре пневмоний (Я=0,1, р<0,05), так и при тяжелом течении заболевания (11=0,17, р<0,001).

Пятая глава «Оценка эффективности противовирусной терапии тяжелых форм гриппа и аденовирусных заболеваний».

В качестве критериев клинической эффективности лекарственных средств при гриппе и аденовирусных заболеваниях тяжелой степени тяжести у лиц молодого возраста приняли: уменьшение длительности синдромов общей инфекционной интоксикации и лихорадки; уменьшение продолжительности основных синдромов и симптомов поражения респираторного тракта (ринит, фарингит, трахеит, бронхит); уменьшение частоты развития осложнений (пневмоний); уменьшение частоты развития затяжного течения аденовирусного заболевания.

Сравнивали эффективность умнфеновира у лиц молодого возраста, назначенного на 1-2 день болезни, по сравнению с базисной терапией на течение гриппа тяжелой степени. Применение умифеновира при гриппе тяжелой степени тяжести по сравнению с базисной патогенетической терапией достоверно уменьшает продолжительность синдрома общей инфекционной интоксикации (4,0+0,42 дня против 5,0+0,42 дня, р<0,05), длительность лихорадки (4,2+0,34 дня против 5,4+0,46 дня, р<0,05) и респираторных синдромов в виде ринита (4,63+0,74 дня против 5,9+0,53, р<0,05) и трахеита (2,5+0,64 дня против 4,4+0,82 дня, р<0,05).

Частота развития пневмонии при тяжелом течении гриппа у лиц молодого возраста в группе пациентов, получавших на 1-2 день болезни базисную терапию (п=25), составила 36,1%, умифеновир (п=11) - 9,1%. Достоверных различий не выявлено, однако в группе пациентов, получавших умифеновир имеется значительное снижение частоты развития пневмонии по сравнению со стандартной терапией (9,1% против 36,1%, х_=3,17, р=0,07).

Для лечения тяжелых форм аденовирусных заболеваний использовали рибавирин. Сравнивали эффективность рибавирнна у лиц молодого возраста, назначенного на 1 -2 день болезни, по сравнению с базисной терапией на течение аденовирусных заболеваний тяжелой степени.

Применение рибавирина при аденовирусных заболеваниях тяжелой степени тяжести по сравнению' с базисной патогенетической терапией достоверно уменьшает продолжительность синдрома общей инфекционной интоксикации (5,3+0,66 дня против 6,4+0,62 дня, р<0,05), фебрильной лихорадки (2,5+0,46 дня против 4.0+0,31 дня, р<0,05),

кашля (4,3+0,90 дня против 8,6+0,67 дня, р<0,05), тонзиллита (3,2+0,60 дня против 7,7+1,20 дня, р<0,05) п лимфаденита (3,3+0,40 дня против 5,9+0,90 дня, р<0,05).

Сравнивали эффективность рибавирина, назначенного на 3-5 день болезни, по сравнению с базисной терапией на течение аденовирусных заболеваний тяжелой степени у лиц молодого возраста.

Применение рибавирина при аденовирусных заболеваниях тяжелой степени тяжести по сравнению с базисной патогенетической терапией достоверно уменьшает продолжительность синдрома общей инфекционной интоксикации (4,1+0,31 дня против 6,5+0,62 дня, р<0,05), длительность фебрилыюй лихорадки (2,6+0,53 дня против 3,9+0,30 дня, р<0,05), кашля (5,6+0,60 дня против 8,4+0,68 дня, р<0,01) и тонзиллита (3,3+0,80 дня против 7,2+1,10 дня, р<0,05).

Сравнивали эффективность рибавирина, назначенного на 6-й и более дни болезни, по сравнению с базисной терапией на течение аденовирусных заболеваний тяжелой степени у лиц молодого возраста.

При исследовании продолжительности основных респираторных и нереспираторных синдромов и симптомов при острых респираторных аденовирусных заболеваниях тяжелой степени тяжести у лиц молодого возраста при назначении рибавирина позже 6-го дня болезни по сравнению с базисной терапией достоверных различий установлено не было (р>0,05).

Установлено, что частота развития пневмонии при тяжелом Течении аденовирусных заболеваний у лиц молодого возраста в группе пациентов, получавших на 1-2 день болезни рибавирин, по сравнению с группой пациентов, получавших базисную терапию была достоверно меньшей (0% против 17,6%, х2=3,82, р=0,049).

Выявлено значительное снижение частоты развития пневмонии при назначении рибавирина с 3-5 дня болезни по сравнению со стандартной терапией (0% против 19,2%, Х2=3,52, р=0,06). Частота развития пневмонии в группе пациентов с аденовирусными заболеваниями тяжелой стелен тяжести, получавших рибавирин на 6-й и более дни болезни, по сравнению с группой пациентов, получавших базисную терапию, не различалась (18,2% против 14,9%, р>0,05).

При использовании рибавирина затяжное течение тяжелых форм аденовирусных заболеваний у лиц молодого возраста диагностировали в 8% случаев, при применении базисной патогенетической терапии - в 26,6%. Включение в терапию рибавирина привело к достоверному уменьшению частоты развития затяжного течения по сравнению с базисной терапией (28,0 % против 9,5%, х2=5,47, р=0,019).

Тяжелое течение ОРЗ у лиц молодого возраста по сравнению со среднетяжелым достоверно реже регистрировали при начале этиотропной терапии на 1-2 (35,3% против 54,6%, х2= 17,98, р<0,001), а также 3-5 (12,8% против 37,3%, х2=35,26, р<0,001) дни болезни. Тяжелую степень тяжести ОРЗ по сравнению с средней степенью тяжести значительно чаще диагностировали среди пациентов, не получавших этиотропную терапию (43,9% против 1,8%, х2=151,46, р<0,001).

Установлена средняя корреляционная взаимосвязь между тяжелым течение гриппа при отсутствии этиотропной терапии (11=0,2, р<0,05), в том числе относительно высокой вероятности развития пневмонии в группе пациентов с гриппом средней степени тяжести (Я=0,12, р<0,05). При начале противовирусной терапии на 1-2 день болезни выявлена отрицательная (обратная) корреляционная взаимосвязь тяжелого течения гриппа (К=-0,1, р<0,05) и вероятности развития пневмонии в группах больных гриппом средней (Я=-0,1, р<0,05), а в особенности тяжелой степени тяжести (Я=-0,16, р<0,001).

Установлена слабая корреляционная взаимосвязь между тяжелым течение гриппа и началом противовирусной терапии на 6-й и более дни болезни (11=0,15, р<0,001), в том

числе относительно высокой вероятности развития пневмонии в группе больных тяжелой степени тяжести (Я=0,31, р<0,001).

Диагностирована слабая корреляционная взаимосвязь между тяжелым течение аденовирусных заболеваний при отсутствии этиотропной терапии (11=0,26, р<0,001). в том числе средняя - относительно высокой вероятности развития пневмонии в группе пациентов с аденовирусными заболеваниями тяжелой степени тяжести (11=0,4, р<0,001).

При начале противовирусной терапии на 1-2 день болезни выявлена отрицательная (обратная) корреляционная взаимосвязь тяжелого течения аденовирусных заболеваний (Я=-0,3, р<0,001) и вероятности развития пневмонии в группах больных аденовирусными заболеваниями средней (Я=-0,2, р<0,05), а в особенности тяжелой степени тяжести (К=-0 3 р<0,001).

Также выявлена отрицательная (обратная) корреляционная взаимосвязь развития пневмонии при тяжелом течении аденовирусных заболеваний при начале противовирусной терапии на 3-5 день болезни (К=-0,]5, р<0,05), что свидетельствует о важности назначения специфической противовирусной терапии в предупреждении развития пневмонии не только на 1-2 день заболевания, а также на более поздних сроках - на 3-5 день болезни.

Выявлена слабая корреляционная взаимосвязь между тяжелым течение аденовирусных заболеваний и началом противовирусной терапии на 6-й и более дни болезни (11=0,24, р<0,001), в том числе относительно высокой вероятности развития пневмонии в группе больных средней степени тяжести (11=0,32, р<0,001).

ВЫВОДЫ

1. Тяжелая степень тяжести ОРВИ у лиц молодого возраста, госпитализированных на стационарное лечение, зарегистрирована в 1,8% случаев, средняя - в 82%, легкая - в 16,2%. В структуре тяжелых форм ОРВИ грипп составляет 15,0% (грипп А(Н1М1)рс1т - 10,0%, грипп А(НЗШ) - 5,0%), аденовирусная инфекция - 55,0%.

2. Пневмонии диагностированы в 4,5% случаев от общего числа госпитализированных больных ОРВИ, при средней степени тяжести в 4,0%, при тяжелой -в 66,7%. В 17,9% пневмонии ассоциированы с гриппом, в 71,4% - с аденовирусными заболеваниями. Острая дыхательная недостаточность зарегистрирована в 11,9% случаев тяжелого течения ОРВИ, в том числе в 6,4% при гриппе, в 18,9% - при аденовирусных заболеваниях.

3. При тяжелых формах ОРВИ поражения верхних и нижних дыхательных путей диагностированы в 45,6%. При гриппе тяжесть течения заболевания не зависит от распространенности поражения респираторного тракта, при аденовирусных заболеваниях тяжелой степени тяжести достоверно чаще зарегистрированы поражения верхшгх и нижних дыхательных путей (63,6%, р<0,05).

4. У лиц молодого возраста тяжелое течение гриппа зарегистрировано при госпитализации позже 5-го дня болезни (10,5%, 11=0,17, р<0,05), повышенной массе тела (27,4%, 11=0,32, р<0,001) и ожирении (2,1%, 11=0,15, р<0,05), при аденовирусных заболеваниях - при госпитализации позже 5-го дня болезни (8,8%, 11=0,15, р<0,05), пониженной массе тела (21,3%, Я=0,27, р<0,001) и гипотрофии (5,0%, 11=0,13, р<0,05).

5. Назначение умнфеновира при гриппе тяжелой степени тяжести на 1-2 день заболевания достоверно уменьшает продолжительность общей инфекционной интоксикации (4,0+0,42 дня, р<0,05), лихорадки (4,2+0,34 дня, р<0,05), ринита (4,6+0,74 дня, р<0,05), трахеита (2,5+0,64 дня, р<0,05) и недостоверно частоту развития пневмоний (9,1%, х2=3,17, р=0,07).

6. Рибавирин в терапии аденовирусных заболеваний тяжелой степени тяжести при назначении на 1-2 день периода разгара достоверно уменьшает продолжительность общей инфекционной интоксикации (5,3+0,66 дня, р<0,05), фебрилыюй лихорадки

(2,5+0,46 дня, р<0,05), кашля (4,3+0,90 дня, р<0,05), тонзиллита (3,2+0,60 дня, р<0,05), лимфаденита (3,3+0,40 дня, р<0,05) и частоту развития пневмоний (0%, х2=3,82, р<0,05).

7. Назначение рибавирина при аденовирусных заболеваниях тяжелой степени тяжести на 3-5 день периода разгара достоверно уменьшает длительность синдрома общей инфекционной интоксикации (4,1+0,31 дня, р<0,05), фебрильной лихорадки (2,6+0,53 дня, р<0,05), кашля (5,6+0,60 дня, р<0,05), тонзиллита (3,3+0,80 дня, р<0,05), лимфаденита (3,0+0,21 дня, р<0,05) и недостоверно частоту развития пневмоний (0% против 19,2%, Х2=3,52, р=0,06).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При выборе лечебных и профилактических мероприятий учитывать этиологию ОРВИ и индекс массы тела больного с ОРВИ средней и тяжелой степени тяжести. Больным с гриппом и ИМТ больше 26,0 кг/м2, а также больным с аденовирусными заболеваниями и ИМТ меньше 19,4 кг/м2 назначать; этиотропные препараты.

2. Для профилактики тяжелого течения и пневмоний целесообразно при гриппе в первые 2-е суток заболевания назначать умифеновир внутрь по 200 мг до еды 4 раза в сутки 5 дней, при аденовирусных заболеваниях до 6 дня периода разгара - рибавирин внутрь из расчета 10 мг/кг/сут в 3-4 приема 5 дней.

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. В связи с постоянным изменением этиологической структуры ОРВИ необходимо изучение клинических особенностей течения не только гриппа и аденовирусных заболеваний, но и других острых респираторных вирусных инфекций -риновирусной, коронавирусной и РС-вирусной.

2. С учетом значительного количества тяжелых форм ОРВИ, течение которых осложняется пневмониями и критическими состояниями (острой дыхательной недостаточностью и инфекционно-токсическим шоком), необходима разработка и внедрение ингаляционных, а таюке парентеральных форм противовирусных препаратов прямого действия.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Львов, Н.И. Клинические и иммунологические особенности гриппа, вызванного вирусным штаммом В/Виктория/2/87 / Н.И. Львов, О.В. Мальцев, С.С. Жабров, И.О. Гришин, Е.В. Передельский // Терапевтическая школа С.П. Боткина и ее вклад в развитие отечественной клинической медицины: материалы научно-практической конференции с международным участием. - СПб.: Издательство «Человек и здоровье», 2012. — С. 64.

2. Львов, Н.И. Специфическая лабораторная диагностика острых респираторных вирусных заболевании у военнослужащих в эпидемический сезон 2012-2013 годов / Н.И. Львов, О.В. Мальцев, И.С. Гришин, Е.В. Передельский // Микробиология: от микроскопа до нанотехнологии: Материалы юбилейной научно-практической конференции. - СПб.: ВМедА, 2013.-С. 51-52.

3. Жданов, К.В. Организация оказания медицинской помощи больным ОРЗ в эпидемический период в условиях многопрофильного медицинского учреждения / К.В. Жданов, С.М. Захаренко, Н.И. Львов, О.В. Мальцев, И.С. Гришин, Е.В. Передельский, Д.М. Шахманов, С.С. Жабров, И.С. Дамбаев, E.H. Куделка, Т.М. Зубик // Многопрофильная клиника XXI века. Современные технологии в эндовидеохирургии: тезисы Международной. научно-практической конференции / Под ред. С.С. Алексанина - СПб., 2013. - С. 85-88.

4. Львов, Н.И. Дифференциально-диагностические критерии первичновирусных и вторично-бактериальных пневмоний / Н.И. Львов, О.В. Мальцев, И.С. Гришин, Е.В. Передельский // Инфекционные болезни / Материалы V Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням (Москва, 25-27 марта 2013 г.). - 2013. - Т. 11,№ 1. - С. 240-241.

5. Мальцев, O.B. Грипп В: Особенности клинической картины и этнотропной терапии / О.В. Мальцев, И.С. Гришин, Е.В. Передельский. H.H. Львов, К.В. Жданов // Журн. инфектологни. — 2013. — Т. 5, № 3. — С. 8-13.

6. Львов, H.H. Клшшко-эпндемиологическое значение аденовирусной инфекции у военнослужащих / H.H. Львов, К.В. Жданов, Ю.В. Лобзнн, И.С. Гришин, О.В. Мальцев, Е.В. Передельский // Воен.-мед. журн. - 2013. - № 8. - С. 19-25.

7. Передельский, Е.В. Структура осложнений и критических состояний при острых респираторных заболеваниях тяжелой степени тяжести у пациентов в отделении реанимации и интенсивной терапии / Е.В. Передельский, И.С. Гришин, О.В. Мальцев, Н.И. Львов, E.H. Куделка, К.В. Жданов, Д.М. Шахманов // Вестник Российской Военно-медицинской академии / Материалы XI Всероссийской наушо-практической конференции (Санкт-Петербург, 22-23 мая 2014 г.). -2014,-№2.-С. 137-138.

8. Гришин, И.С. Активность сывороточного интерферона при гриппе А / И.С. Гришин, Н.И. Львов, Е.В. Передельский, О.В. Мальцев, К.В. Жданов, A.A. Васильева, Е.М. Войцеховская, B.C. Вакин, Е.В. Кузнецова, М.М. Писарева // Материалы VI Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням (Москва, 24-26 марта 2014 г.). - 2014. - С. 78.

9. Мальцев, О.В. Показатели неспецифпческой резистентности и цитокннов при гриппе у лиц молодого возраста / О.В. Мальцев, H.H. Львов, Е.В. Передельский, И.С. Гришин, К.В. Жданов //Лечение п профилактика. - 2014. -№ 4.- С. 12-17.

10. Передельский, Е.В. Особенности этиологической структуры тяжелых форм острых респираторных заболеваний у лиц молодого возраста / Е.В. Передельский, И.С. Гришин, О.В. Мальцев, Н.И. Львов, К.В. Жданов // Нерешенные вопросы этиотропной терапии актуальных инфекций: материалы научно-практической конференции. - СПб.: Издательство «Человек и здоровье», 2014.-С. 140-141.

11. Жданов, К.В. Менингококковая инфекция: ранняя клиническая диагностика и неотложная помощь / К.В. Жданов, К.С. Иванов, С.М. Захаренко, М.В. Яременко, Е.В. Передельский // Воен.-мед. журн. - 2015. - № 1. - С. 29-35.

12. Мальцев, О.В. Перспективы использования методов быстрой диагностики гриппа в клинической практике / О.В. Мальцев, Е.В. Передельский, Н.И. Львов // Материалы VII Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням (Москва, 30 марта-01 апреля 2015 г.).-2015.-С. 205-206.

13. Lvov, N. Frequency of isolation of adenovirus in young people from organized groups and the clinical significance of relevant serotypes / N. Lvov, E. Peredelsky, I. Grishin, O. Maltsev, K. Zhdanov // 3rd Pan European Congress of Military Medicine: scientific abstracts. - Belgrade, 2014. - P. 139.

Формат 60x84/16 Заказ № 550

Подписано в печать 03.07..15

Обьем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Типография ВМедА, 194044, СПб., ул. Академика Лебедеоа, 6.