Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Клинико-лабораторные особенности течения и прогнозирование острой Эпштейна - Барр вирусной инфекции у детей с недифференцированной дисплазией соединительной ткани

На правах рукописи

005015228

Машин Сергей Александрович

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ И ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ОСТРОЙ ЭПШТЕЙНА- БАРР ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ С НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ДИСПЛАЗИЕЙ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

14.01.08 - Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 2 мдр 2012

Иваново-2012

005015228

Работа выполнена на кафедре инфекционных болезней, эпидемиологии, военной эпидемиологии и дерматовенерологии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Орлова Светлана Николаевна

Официальные оппоненты:

заслуженный деятель науки РФ, заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры педиатрии ФДППО ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России Рыбкин Аркадий Исаакович

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой детских инфекций ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России Краснов Виктор Валентинович

Ведущая организация - Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Тверская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита состоится 21 марта 2012 года в на заседании

диссертационного совета Д 208.027.01 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 153012, г. Иваново, просп. Ф. Энгельса, 8.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан «_»_2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Жданова Л. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность научного исследования

Основной задачей в области охраны здоровья детей является снижение заболеваемости и детской смертности (Права детей РФ, 2003). Острая Эпштейна - Барр вирусная инфекция на современном этапе имеет глобальное распространение и обнаруживается у населения всего земного шара, что является серьезной эпидемиологической и клинической проблемой (Дранкин Д. И., 2003).

Актуальность изучения Эпштейна - Барр вирусной инфекции определяется не только широкой циркуляцией вируса среди населения (в некоторых странах - до 100%), разнообразными путями передачи, но и наличием тяжелых форм, возможностью летальных исходов (частота которых достигает 4,5%).

В большинстве случаев инфекция Эпштейна - Барр носит перси-стирующий характер, но изменяющиеся условия окружающей среды, увеличение частоты случаев приобретённого и врождённого иммунодефицита обуславливают нарастание распространенности тяжёлых форм болезни, реактивации этой инфекции с полиорганной патологией (Soots М. L., 1969).

Обычно первичное инфицирование вирусом Эпштейна - Барр не имеет клинических проявлений. Первый контакт детей с этой инфекцией чаще протекает в виде ОРВИ (Давидович Г. М., 1998), на долю которой приходится более 40% всех случаев. Однако этот вариант течения не имеет каких-либо специфических проявлений и обычно не верифицируется. Наиболее известным вариантом острой Эпштейна -Барр вирусной инфекции и вторым по частоте (18% всех случаев) является инфекционный мононуклеоз, имеющий очень специфические клинические проявления (Li Z. Y., 2004; Кудин А. П., 2006).

На современном этапе иммунологами накоплен достаточный материал, освещающий вопросы иммунопатологии и иммунорегуляции при инфекции Эпштейна - Барр, установлена способность вируса блокировать многие уровни иммунной защиты. Персистенция инфекции приводит к возникновению иммунодефицитного состояния, которое является тем фоном, который формирует контингент «часто и длительно болеющих детей» (Таточенко В. К., 1995; Дидковский Н. А., 2002; Караулов А. В., 2004).

Вместе с тем, до настоящего времени лишь фрагментарно освещена роль дисбиотических изменений слизистых оболочек основных

локусов организма, не изучены причины, приводящие при первичном инфицировании к развитию у ряда пациентов симптомокомплекса острой вирусной инфекции, у других - инфекционного мононуклеоза, либо бессимптомного процесса; не выяснена роль нарушений морфо-функциональной структуры соединительной ткани в развитии и течении острых форм Эпштейна - Барр вирусной инфекции.

Соединительнотканная дисплазия, создавая предпосылки для формирования структурных и функциональных нарушений органов и систем, приводит к развитию соматических заболеваний и определяет их течение, тяжесть и развитие осложнений (Трутнева Л. А., 2007). Наличие у пациента с острой Эпштейна - Барр вирусной инфекцией синдрома недифференцированной дисплазии соединительной ткани, как мы полагаем, будет влиять на развитие манифестных форм болезни и ее исход, что и обуславливает необходимость проведения своевременных лечебно-профилактических мероприятий для данной категории детей.

Цель научного исследования - выявить клинико-лабораторные особенности течения острой Эпштейна - Барр вирусной инфекции у детей с недифференцированной дисплазией соединительной ткани с тем, чтобы разработать критерии прогнозирования риска тяжелого течения заболевания, предложить способ коррекции выявленных нарушений и реабилитации данной категории больных.

Задачи научного исследования

1. Уточнить роль отдельных медико-биологических и гигиенических факторов риска в развитии манифестных форм острой Эпштейна -Барр вирусной инфекции у детей.

2. Оценить состояние микробиоценоза слизистых оболочек основных локусов организма у больных с острой Эпштейна - Барр вирусной инфекцией в различные периоды патологического процесса.

3. Определить частоту встречаемости синдрома недифференцированной дисплазии соединительной ткани у больных с острой Эпштейна - Барр вирусной инфекцией и установить особенности клинического течения заболевания у детей с множественными стигмами дизэмбриогенеза.

4. Оценить клиническую эффективность рибосомального комплекса в лечении дисбиотических нарушений слизистых оболочек верх-

них дыхательных путей и толстого кишечника у детей с острой Эпштейна- Барр вирусной инфекцией. 5. На основании оценки информативной значимости фенотипиче-ских признаков соединительнотканной дисплазии, изменений состава биотопов основных локусов организма разработать формализованные таблицы для прогноза тяжелого течения острой Эпштейна - Барр вирусной инфекции, предложить схему наблюдения за реконвалесцентами.

Научная новизна исследования

Показано, что течение острой Эпштейна - Барр вирусной инфекции на фоне недифференцированной дисплазии соединительной ткани проявляется нарастанием тяжести инфекционного процесса за счет увеличения продолжительности лихорадки, выраженности и стойкости полилимфоаденопатии, частого развития Эпштейна - Барр ассоциированного гепатита, длительности сохранения измененных гематологических показателей.

Доказана значимость выраженного дисбиоза основных локусов организма в тяжелом течении острой Эпштейна Барр вирусной инфекции на фоне недифференцированной дисплазии соединительной ткани.

Систематизированы внешние и висцеральные признаки соединительнотканной дисплазии, наиболее часто сочетающиеся у пациентов с острой Эпштейна - Барр вирусной инфекцией и имеющие значение для прогноза развития тяжелых форм болезни.

Установлено, что применение рибосомального комплекса успешно санирует основные локусы организма, нормализует показатели крови и таким образом снижает количество интеркуррентных заболеваний в периоде реконвалесценции острой Эпштейна - Барр вирусной инфекции.

Определена информативная значимость исследования медико-биологических, социально-гигиенических факторов, частоты выявления фенотипических признаков мезенхимальной несостоятельности для прогнозирования более тяжелого течения острой Эпштейна - Барр вирусной инфекции, ассоциированной с соединительнотканной дис-плазией, систематизированы принципы наблюдения за детьми, перенесшими острую Эпштейна - Барр вирусную инфекцию.

Практическая значимость научного исследования

Составлены формализованные таблицы для прогнозирования более тяжелого течения острой Эпштейна - Барр вирусной инфекции, ассоциированной с недифференцированной дисплазией соединительной ткани с учетом информационно-диагностической ценности медико-биологических, социально-гигиенических факторов, частоты выявления фенотипических признаков мезенхимальной несостоятельности.

Обосновано включение в комплекс терапевтических мероприятий у пациентов, перенесших острую Эпштейна - Барр вирусную инфекцию, рибосомального комплекса для коррекции нарушений микробиоценозов основных локусов организма.

Разработана, обоснована и апробирована система организации лечебно-профилактической помощи детям, перенесшим острую Эпштейна - Барр вирусную инфекцию, в зависимости от степени тяжести развившегося заболевания и этапа медицинского обслуживания.

Положения, выносимые на защиту

Развитие и течение острой Эпштейна - Барр вирусной инфекции, ассоциированной с недифференцированной дисплазией соединительной ткани, сопровождается такими коррелирующими с тяжестью мезенхимальной несостоятельности клинико-анамнестическими особенностями, как тяжелое течение инфекции, развитие генерализованного дисбиоза слизистых оболочек основных локусов организма, требующих применения в комплексе лечебно-реабилитационных мероприятий препаратов, восстанавливающих микрофлору слизистых оболочек респираторного и пищеварительного трактов. Оценка наиболее информативных признаков соединительнотканной дисплазии лежит в основе прогнозирования течения заболевания.

Апробация работы

Результаты работы доложены на VIII Конгрессе детских инфекционистов (Москва, 2009), X Конгрессе детских инфекционистов (Москва, 2011), II и III Ежегодных Всероссийских конгрессах по инфекционным болезням (Москва, 2010, 2011), Российской научно-практической конференции, посвященной 85-летию кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии Сибирского медицинского университета (Томск, 2009), на Областной научно-практической конференции

врачей-инфекционистов Ивановской области (Иваново, 2010), научно-практической конференции «Соединительнотканная дисплазия у детей» (Иваново, 2010), научно-практических конференциях студентов и молодых ученых ИвГМА «Неделя науки» (2008, 2009, 2010, 2011).

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 3 - в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в работу детского инфекционного отделения вирусных инфекций МБУЗ «1-я городская клиническая больница» и врачей-педиатров детских поликлиник № 1, 3, 7, 10 г. Иванова, используются в учебном процессе на кафедрах инфекционных болезней, эпидемиологии, военной эпидемиологии и дерматовенерологии; педиатрии ФДППО ГБОУ ВПО ИвГМА Минздравсоц-развития России.

По результатам исследования выпущена памятка для родителей «Инфекционный мононуклеоз у детей» (Иваново, 2007).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 201 странице машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 38 таблицами, 14 рисунками. Библиография включает 111 отечественных и 57 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Для решения поставленных задач было обследовано 135 детей, перенесших острую Эпштейна - Барр вирусную инфекцию (ОЭБВИ) в возрасте от 6 месяцев до 14 лет 11 месяцев 29 дней, находящихся на лечении в инфекционных отделениях № 2 и 3 МБУЗ «1-я городская клиническая больница» г. Иванова и состоящих на диспансерном учете в муниципальных детских поликлиниках гг. Иванова и Кохмы, Ивановской области.

Диагноз ОЭБВИ верифицировался методом иммуноферментного анализа, в исследование были включены дети со следующим маркерным спектром: ЕВУ-УСА-1§М «+»; ЕВУ-УСА-^ «-» ; ЕВУ-^А-ДО «-»; ЕВУ-ЕА-ДО «-».

У обследованных преобладала среднетяжелая форма инфекции, преимущественно у детей в возрастной группе от 3 до 7 лет.

Группы контроля составили 15 здоровых и 20 детей с ОРВИ, в анамнезе жизни которых не отмечено случаев ОЭБВИ, имеющие отрицательные показатели маркеров вируса ВЭБ в крови.

Для решения поставленных задач были использованы общеклинические методы обследования, а также биохимические и клини-ко-лабораторные методы, оценивающие состояние микрофлоры носо-и ротоглотки, толстого кишечника, чувствительность выделенной микрофлоры к антибиотикам.

Бактериологические анализы проводились на базе лаборатории МБУЗ «1-я городская клиническая больница» г. Иванова, учитывался не только качественный микробиологический пейзаж, но и его количественное содержание с учетом существующих норм, рассчитанных в КОЕ/тампон, по методике, изложенной в приказе Минздрава СССР от 22.04.85 г. № 535 «Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений». Для оценки степени имеющихся дисбиотических нарушений приняты критерии, предложенные Т. И. Гаращенко и О. И. Ефимович с соавт. (2005).

При анализе состава микрофлоры толстой кишки определяли количество колониеобразующих единиц в 1 г исследуемого материала и выражали в 1ц КОЕ/г. В зависимости от характера изменений просвет-ной микрофлоры толстого кишечника выделяли 4 степени дисбиоза (Ключарева А. А., 2003.).

Биохимическое исследование с определением уровня свободного оксипролина сыворотки крови проводили колориметрическим методом по Т. П. Кузнецовой (1982). Исследование выполнялось на базе биохимической лаборатории НИЦ ГБОУ ВПО ИвГМА Минздрав-соцразвития России.

Наличие недифференцированной дисплазии соединительной ткани (НДСТ) оценивали по наличию 6 и более стигм дизэмбриогене-за в сочетании с 2 и более диспластикозависимыми состояниями: дис-плазией тазобедренных суставов, косоглазием, грыжами, нефропто-зом, сколиозом, плоскостопием и т. д.

Определение уровня поверхностных антигенов лимфоцитов СЭ4+ и СО«+ проводилось методом проточной цитофлюорометрии на базе лаборатории ГБУЗ Ивановской области «Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями».

Статистическая обработка полученных результатов проводилась в приложении IBM SPSS Statistics 19.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

По результатам анализа анкет, заполненных матерями, в развитии ОЭБВИ достоверно могут иметь значение: состояние здоровья матери, наличие у нее хронических заболеваний верхних дыхательных путей (ВДП), несанированная ротовая полость с кариозными зубами, профессиональные вредности, развитие во время беременности ви-русно-бактериальных инфекций, требующих использования в лечении антибактериальных препаратов, осложненное течение родов с поздним прикладыванием к груди, гнойно-септические заболевания у ребенка в периоде новорожденное™ с назначением антибиотиков, раннее устройство ребенка в детское образовательное учреждение, малая продолжительность прогулок на свежем воздухе.

Неблагоприятное течение анте-, интра- и неонатального периодов способствует задержке становления гипофизарно-надпочеч-никовой системы, механизмов специфической и неспецифической резистентности организма, дифференцировки респираторного тракта и легочной ткани.

В ходе проведенного исследования было установлено, что одним из механизмов, влияющих на возникновение манифестных форм и тяжелое течение ОЭБВИ у детей, является нарушение в системе микробиоценоза основных локусов организма. Изменения в составе микробиоценозов носо- и ротоглотки представлены в основном ассоциациями патогенной грамположительной флоры в сочетании с грамот-рицательной или с грибами рода Candida и характеризуют формирование дисбиоза слизистых оболочек ВДП II и III степени.

Выраженность дисбиотических нарушений у пациентов с ОЭБВИ определяется возрастом ребенка и наличием или отсутствием хронических заболеваний ЛОР-органов. Нами определены различия в составе микрофлоры слизистых оболочек ВДП у пациентов с различной степенью тяжести инфекции.

У детей с легкой формой заболевания перед началом лечения наиболее часто регистрировался нормальный состав микрофлоры (50,1%) или дисбиоз I степени (38,4%), в единичных случаях определялся дисбиоз II и III степени. Тяжелая форма инфекции развивалась

преимущественно у пациентов, на слизистых оболочках которых определялся дисбиоз различной степени выраженности, причем у каждого третьего ребенка наблюдались изменения микробиоценоза III и IV степени.

При сопоставлении клинического течения ОЭБВИ с характером нарушения микрофлоры ВДП выявлено, что заболевание протекает с выраженной лихорадкой, интоксикацией, лимфоаденопатией у детей с нормальным составом микрофлоры ВДП. У пациентов с выраженным дисбиозом слизистых оболочек лихорадка регистрируется на субфеб-рильных цифрах, она непродолжительна, а главным симптомом инфекции является ангина с сохраняющимися гнойными наложениями на миндалинах до 7-10 дней.

Использование в лечении пациентов антибактериальных препаратов в ряде случаев приводило к нормализации состава микрофлоры носо- и ротоглотки, наиболее выраженное у пациентов с легкой и тяжелой формами заболевания. У детей со среднетяжедой ОЭБВИ определялся высокая частота выделения сложных ассоциаций микроорганизмов со слизистых оболочек ВДП даже после антибиотикотерапии, что характеризует длительность формирования и устойчивость микробиоценоза, который поддерживает хронический воспалительный процесс и является фактором риска персистенции ВЭБ.

Нарушения микробиоценоза кишечника у детей с ОЭБВИ характеризовались снижением уровня аутохтонных бактерий, таких как энтерококки, бифидобактерии (не более чем на 2 lg), приобретением ими патогенных свойств (гемолизинпродуцирование) и повышением роли аутохтонной флоры, прежде всего условно-патогенной. Несомненное лидерство в этом процессе в остром периоде болезни имеют золотистый стафилококк (у 32% детей, преимущественно дошкольников), Klebsiella pneumoniae (у 24% обследованных), гемолизйрующая кишечная палочка, дрожжевые грибы рода Candida (у 18,5% детей) и Proteus mirabilis.

У детей с Эиштейна - Барр вирусной инфекцией в остром периоде нормальный состав микрофлоры в кишечнике отмечен только у 13% больных, в ремиссию - в 20% случаев, чаще всего регистрировалось развитие дисбиоза толстого кишечника III и IV степени.

Проведен анализ состава микрофлоры толстого кишечника у пациентов с различной степенью тяжести клинического течения ОЭБВИ

(табл. 1), который показал, что при увеличении тяжести ОЭБВИ достоверно усиливаются дисбиотические процессы - снижается количество нормальной и значительно увеличивается количество патогенной микрофлоры.

Таблица 1

Состав микрофлоры толстого кишечника у детей с острой Эпштейна - Барр вирусной инфекцией в зависимости от степени тяжести

Число детей с ОЭБВИ, %

Состав микрофлоры с легкой формой (n ~ 14) со среднетяжелой формой (П - 35) с тяжелой формой (п = 26)

Нормальный 51,8 11,8* 7,8#

ДисбиозI степени 25,4 21,3 10,6

Дисбиоз II степени 14,3 30,4** 13,7

Дисбиоз III степени 8,5 21,2 39,4#*

Дисбиоз IV степени 0 15,3** 28,5#

Достоверность различий: между показателями детей с легкой и среднетяжелой формой: * - р < 0,01, ** - р < 0,05; между показателями детей с легкой и тяжелой формой:" - р < 0,01, - р < 0,05

В остром периоде ЭБВИ у пациентов с нормальным составом микрофлоры толстого кишечника в 75% случаев состав микрофлоры ротоглотки также был нормальным, у 25% детей в ротоглотке определялись дисбиотические нарушения I степени, характеризующиеся заселением слизистых оболочек преимущественно золотистым стафилококком.

При регистрации в толстом кишечнике дисбиоза I степени на слизистых оболочках ВДП также чаще определялся дисбиоз I степени (52%), но у трети больных регистрировался дисбиоз слизистых оболочек ротоглотки II степени, а нормальный состав микрофлоры носо- и ротоглотки имел лишь каждый десятый ребенок.

У большинства (78,7%) обследованных с верифицированным дисбиозом толстого кишечника IV степени и в ротоглотке определялась та же степень дисбиоза.

Проведенные нами исследования показали, что у детей с ОЭБВИ имеются выраженные нарушения микробиоценоза толстого кишечника, характеризующиеся снижением доли нормальной микрофлоры, увеличением доли патогенной и условно-патогенной. Выявлена взаимосвязь общности реагирования слизистых оболочек ВДП и толстого кишечника (г = 0,7).

Атипичные мононуклеары обнаруживались у 53,3% детей. Наиболее выраженные сдвиги регистрировались в возрасте от 6 месяцев до 3-х лет - именно у этих детей процент атипичных мононукле-аров был максимальным и составил 14,48 ± 0,75%, самым низким -у пациентов возрастной группы 7-10 лет.

В ходе проведенного исследования была установлена взаимосвязь некоторых параметров общего анализа крови со степенью тяжести ОЭБВИ. Так, общее количество лейкоцитов было наименьшим у больных с легкой формой инфекции (6,53 + 2,18 • 109/л), у ряда детей даже отмечалась лейкопения, характеризующая острую вирусную инфекцию.

При анализе других показателей гемограммы во взаимосвязи с тяжестью течения болезни выявлены достоверные различия количества моноцитов, которое было максимальным у детей с легкой формой (12,28 + 0,62%) и минимальным у больных со среднетяжелой (7,47 ± 0,58%). Также различалось число атипичных мононуклеаров: минимальное - при легкой форме, максимальное - при тяжелой. Более высокая скорость оседания эритроцитов, так же как и повышенный уровень лейкоцитов крови у пациентов с тяжелой формой ОЭБВИ свидетельствовали о наличии бактериального воспаления, более выраженного у этих детей.

Анализируя количество СЭ4+ и С08+ лимфоцитов крови во взаимосвязи с составом микрофлоры слизистых оболочек ВДП, мы определили, что имеется прямо пропорциональная зависимость: при увеличении степени дисбиоза, регистрируемого на слизистых оболочках, наблюдается снижение количества СБ4+ и С08+ лимфоцитов.

Установлено, что снижение числа С08+ лимфоцитов способствует утяжелению течения ОЭБВИ, а снижение уровня является предрасполагающим фактором развития дисбиоза ВДП и кишечника.

Наблюдая детей, больных острой Эпштейна - Барр вирусной инфекцией, мы обратили внимание на то, что у большинства из них име-

ется множественная сопутствующая соматическая патология. Полиор-ганность поражения внутренних органов характеризует синдром НДСТ и считается одним из основных критериев диагностики этого состояния.

В ходе проведенного обследования выявлено, что у большинства (68,5%) детей с ОЭБВИ независимо от возраста и пола определялись множественные стигмы дизэмбриогенеза, которые, как известно, являются внешними маркерами НДСТ.

Отмечено нарастание количества стигм дизэмбриогенеза по мере нарастания тяжести ОЭБВИ: от 3,7 ± 0,32 у детей с легким течением инфекции до 10,3 ± 0,98 у пациентов с тяжелым течением.

Наиболее частыми оказались следующие стигмы: деформация грудной клетки (у 71,3% обследованных), широкая переносица (у 66,2%), монголоидный разрез глаз (у 59,8%), большие оттопыренные уши, готическое небо и гипертелоризм между глазницами (по 49%), гипертрихоз (у 46,5%), редкие зубы (у 42,3%), добавочные козелки (у 40,2%).

Мы сопоставили степень тяжести течения ОЭБВИ с наличием клинических проявлений НДСТ. При отсутствии симптомов НДСТ у детей с ОЭБВИ заболевание чаще протекало в легкой форме; сред-нетяжелое течение зарегистрировано у 29,3% пациентов, а тяжелое ~ значительно реже (у 11,1%) (р < 0,05).

У пациентов с диагностированной НДСТ основной формой течения ОЭБВИ было тяжелое (56,2% случаев); среднетяжелое наблюдалось у 32,7%, легкое - у 11,1% (р < 0,05).

Для объективного подтверждения нарушений метаболизма соединительной ткани у пациентов с острой Эпштейна - Барр вирусной инфекцией было изучено содержание свободного оксипролина в сыворотке крови, являющегося индикатором направленности обмена коллагена.

Во всех исследуемых группах уровень свободного оксипролина крови значительно превышал норму (1,42 мкг/мл). У детей, имеющих фенотипические признаки НДСТ, наблюдалось превышение нормальных показателей свободного оксипролина (3,87 ь 0,29 мкг/мл), особенно в периоде реконвалесценции (4,03 ± 0,24 мкг/мл).

Рост уровня свободного оксипролина крови имел место не только у детей с НДСТ, но и у детей без клинических признаков НДСТ на фоне ОЭБВИ (2,3 ± 0,16 мкг/мл). В данном случае повышение содер-

жания свободного оксипролина крови отражает деструкцию тканевых и клеточных структур в результате острого вирусно-бактериального воспаления.

В периоде реконвалесценции только у пациентов без клинических признаков НДСТ имело место снижение уровня оксипролина до нормальных цифр. У больных с верифицированной НДСТ по сравнению с острым периодом вирусной инфекции определялся значительный рост содержания оксипролина крови.

У детей, не имеющих признаков НДСТ, как в остром периоде заболевания, так и в периоде реконвалесценции регистрировался преимущественно нормальный состав микрофлоры ВДП. Увеличивается доля детей с верифицированной НДСТ, имеющих на слизистых оболочках носо- и ротоглотки дисбиотические нарушения. По окончании лечения только у 6 пациентов определялся нормальный состав микрофлоры. У восьми детей сохранялся дисбиоз слизистых оболочек ротоглотки IV степени, что указывает на неэффективность антибактериальных средств в санации ВДП и свидетельствует о длительности и устойчивости этого микробиоценоза.

Мы рассмотрели влияние степени выраженности НДСТ на характер течения и основные клинические проявления ОЭБВИ. Установлено, что частота выявления симптомов лимфоаденопатии и аде-ноидита была приблизительно одинаковой при наличии и отсутствии признаков НДСТ. У пациентов с НДСТ выраженность интоксикации, лихорадки, симптомов ангины, гепатоспленомегалии была достоверно больше (р < 0,05), чем у детей без НДСТ: отмечались значительные гнойные наложения на миндалинах продолжительностью 8,2 ± 0,34 дня, увеличение размеров печени и селезенки до 5 см ниже края реберной дуги. Также у этих пациентов чаще регистрировалась экзантема (р< 0,05).

Под нашим наблюдением находилось 32 пациента с тяжелой формой ОЭБВИ, с верифицированным Эпштейна- Барр ассоциированным гепатитом. У всех детей данной группы определялись фено-типические признаки НДСТ и значительное повышение концентрации свободного оксипролина до 4,53 ± 0,24 мкг/мл по сравнению с группой без гепатита (2,62 ±0,19 мкг/мл, р < 0,05).

У детей с НДСТ имелись особенности клинического течения ОЭБВИ в виде увеличения продолжительности лихорадки (в среднем до 10,0 ± 1,5 дня), частого развития паренхиматозного гепатита (62,7%).

Проведен анализ информативной значимости анамнестических данных, клинического течения ОЭБВИ и лабораторных показателей с целью своевременной диагностики тяжелых форм течения заболевания. Важными диагностическими признаками, свидетельствующими о высоком риске возникновения тяжелого течения ОЭБВИ, являются наличие у больного регистрируемых дисбиотических нарушений основных локусов организма, признаки НДСТ, некоторые показатели общего анализа крови, низкое количество СВ8+. Предложена формализованная таблица для прогнозирования тяжести течения ОЭБВИ.

Дети, перенесшие ОЭБВИ, в периоде реконвалесценции значительно чаще подвержены инфекционным заболеваниям, в том числе ОРЗ и ОРВИ, поэтому им крайне необходимо медикаментозное поддержание статуса иммунной системы, В результате снижения частоты заболеваний ОРВИ после перенесенной ОЭБВИ значительно улучшается качество жизни ребенка и его родителей, а также снижается риск развития хронических форм Эпштейна - Барр вирусной инфекции.

Мы оценили клиническую эффективность рибосомального комплекса (рибомунила) в лечении дисбиотических нарушений слизистых оболочек ВДП и толстого кишечника у детей с ОЭБВИ. Исследование проводилось на 30 детях, перенесших ОЭБВИ.

В дальнейшем пациентов в соотношении 1:1 распределяли в группы реабилитации: 1-я (контрольная) - 15 детей, не получавших реабилитационных мероприятий; 2-я (основная) - 15 пациентов, которым назначался рибомунил. Разовая доза рибосомально-протеоглика-нового комплекса составляла 3 таблетки 1 раз в день. В первый месяц лечения ребенок получал препарат в первые 4 дня каждой недели в течение 3 недель. В последующие 5 месяцев - в первые 4 дня каждого месяца (всего 8 курсов).

Эффективность проводимой терапии оценивалась в баллах по количеству острых респираторных заболеваний, перенесенных пациентом в ближайшие 6 месяцев после ОЭБВИ. Ребенку, у которого на протяжении всех 6 месяцев не отмечалось ни одного случая ОРВИ или ОРЗ, присваивалось 0 баллов; при регистрации I случая - 1 балл; при 2-х эпизодах респираторных инфекций - 2 балла и т. д.

Проведенное исследование показало, что у детей контрольной группы спустя б месяцев после окончания курса терапии ОЭБВИ показатели, характеризующие состояние микробиоценозов основных локусов организма, оставались патологически стабильными и характеризовались сохранением дисбиоза преимущественно П-Ш степени.

У детей основной группы, которым назначался рибомунил, уже через 1 месяц лечения (после 3-х курсов) положительные изменения в составе микрофлоры слизистых оболочек ВДП и толстого кишечника проявляются как количественно, так и качественно: нормальный состав микрофлоры определялся в 40% случаев - в носоглотке и в 33% случаев - в ротоглотке. Спустя 6 месяцев (8 курсов) терапии рибому-нилом зафиксировано практически полное восстановление микробиоценозов основных локусов организма у данных пациентов.

У больных, перенесших ОЭБВИ и не получавших лечения ри-бомунилом, на протяжении 6 месяцев было зарегистрировано в среднем 4,68 ± 1,42 случая ОРВИ или ОРЗ. У пациентов, получавших рибомунил, количество заболеваний было значительно меньше - 1,56 ± 1,13 случая (р < 0,05).

Таким образом, проведенные исследования позволили установить патогенетическую значимость в развитии манифестных форм и тяжелого течения острой Эпштейна - Барр вирусной инфекции дисбиотических нарушений респираторного и пищеварительного трактов, некоторых показателей системы иммунитета, НДСТ, позволили верифицировать группы больных с высокой степенью риска развития манифестных и тяжелых форм заболевания, предложить патогенетически обоснованный метод реабилитации больных с острой Эпштейна - Барр вирусной инфекцией в период реконвалесценции и разработать организационно-профилактический комплекс для индивидуального подбора лечебно-реабилитационных мероприятий.

ВЫВОДЫ

1. Наиболее значимыми медико-биологическими факторами риска развития манифестных форм острой Эпштейна - Барр вирусной инфекции являются: неблагоприятное течение анте-, интра- и нео-натального периодов, ранняя инфицированность, повторные ви-русно-бактериальные заболевания, явления дисбиоза слизистых оболочек основных локусов организма, наличие множественных стигм дизэмбриогенеза.

2. Развитие острой Эпштейна - Барр вирусной инфекции сопровождается выраженными изменениями микробиоценоза слизистых оболочек верхних дыхательных путей, которые характеризуются уменьшением выделения сапрофитной и нормальной микрофлоры, заселением слизистых оболочек патогенной флорой, преимущественно золотистым стафилококком и пневмококком, определяю-

щимся в виде монокультуры или в ассоциациях с другими патогенными возбудителями, чаще всего с дрожжевыми грибами рода Candida. Данные изменения микробиоценоза сохраняются и в периоде реконвалесценции.

3. Изменения состава микрофлоры слизистых оболочек верхних дыхательных путей сопряжены с дисбиотическими изменениями толстого кишечника и влияют на характер течения острой Эпштейна - Барр вирусной инфекции: у пациентов с выраженным дисбиозом слизистых оболочек лихорадка регистрируется на суб-фебрильных цифрах, она непродолжительна, главным симптомом инфекции является ангина с сохраняющимися гнойными наложениями на миндалинах в течение 7-10 дней.

4. Синдром недифференцированной дисплазии соединительной ткани у детей с острой Эпштейна - Барр вирусной инфекцией регистрируется в 69% случаев, преимущественно при тяжелой форме заболевания.

5. К особенностям клинического течения острой Эпштейна - Барр вирусной инфекции у пациентов с недифференцированной дис-плазией соединительной ткани относятся нарастание тяжести течения инфекции за счет увеличения продолжительности лихорадки, выраженности и стойкости полилимфоадснопатии, частого развития паренхиматозного Эпштейна - Барр ассоциированного гепатита, длительности сохранения измененных гематологических показателей.

6. Применение рибосомального комплекса на протяжении 1-6 месяцев позволяет успешно проводить санацию основных локусов организма и способствует нормализации показателей крови, таким образом снижает количество интеркуррентных заболеваний в периоде реконвалесценции у больных с острой Эпштейна - Барр вирусной инфекцией.

7. Наиболее информативными критериями прогноза тяжелого течения острой Эпштейна - Барр вирусной инфекции у детей являются: определение дисбиоза слизистых оболочек основных локусов организма, низкий уровень CD4+ лимфоцитов, регистрация более 6 стигм дизэмбриогенеза и 2-х и более диспластикозависимых заболеваний внутренних органов.

8. Разработанная технология наблюдения за детьми, перенесшими острую Эпштейна - Барр вирусную инфекцию, позволяет определить группы высокого риска развития интеркуррентных заболева-

ний в периоде реконвалееценции, провести углубленное обследование этих детей, включающее изучение состава микрофлоры основных локусов организма, и назначить комплекс лечебно-реабилитационных мероприятий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки состояния микробиоценоза основных локусов организма у детей с острой Эпштейна - Барр вирусной инфекцией следует включить в комплекс обследования определение микробного пейзажа верхних дыхательных путей и толстого кишечника - маркера, объективно отражающего состояние слизистых оболочек респираторного и пищеварительного трактов.

2. План обследования и лечебно-реабилитационных мероприятий у детей с острой Эпштейна - Барр вирусной инфекцией, протекающей на фоне несостоятельности соединительной ткани, должен быть ориентирован на высокую частоту сопутствующей патологии ЛОР-органов, билиарной и мочевыводящей систем.

3. Детей с недифференцированной дисплазией соединительной ткани следует относить к группе риска развития манифестных форм и тяжелого течения острой Эпштейна - Барр вирусной инфекции.

4. Для верификации высокого риска тяжелого течения острой Эпштейна - Барр вирусной инфекции рекомендуется использовать формализованные таблицы, которые учитывают анамнестические данные, высокоинформативные показатели клинического течения, дисбиотические изменения основных локусов организма, признаки соединительнотканной дисплазии.

5. Для терапевтической коррекции имеющихся проявлений дисбиоза респираторного тракта и кишечника у детей с острой Эпштейна -Барр вирусной инфекцией в период реконвалееценции показано включать в состав реабилитационных мероприятий прием рибосо-мального комплекса.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ

ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

В журналах, рекомендованных ВАК

1. Особенности клинического течения острой Эпштейна - Барр вирусной инфекции на фоне синдрома недифференцированной дисплазии соединительной ткани / С. Н. Орлова, С. А. Машин,

С. В. Жамбарова // Журн. инфектологии. - 2011. - Т. 3, № 4. -С. 105-110.

2. Эффективность рибосомального комплекса в лечении острой Эпштейна - Барр вирусной инфекции у детей / С. Н. Орлова, С. А. Машин, С. В. Жамбарова // Вопр. современной педиатрии. -2011.-Т. 10, №6.-С. 41-47.

3. Течение острой Эпштейна - Барр вирусной инфекции на фоне синдрома недифференцированной дисплазии соединительной ткани / С. Н. Орлова, С. А. Машин, С. В. Жамбарова // Детские инфекции. - 2011. - № 4. - С. 32-34.

В других изданиях

4. Эффективность способа коррекции дисбиоза слизистых оболочек верхних дыхательных путей у детей, перенесших острую Эпштейна - Барр вирусную инфекцию / С. Н. Орлова, С.А. Машин, Н. Г. Савицкая, И. В. Аверина, С. В. Черняева // X Конгресс детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики» : матер, конгр. - М., 2011.-С. 70-71.

5. Клинические особенности течения острой Эпштейна - Барр вирусной инфекции у детей с синдромом дисплазии соединительной ткани / С. Н. Орлова, С. А. Машин, С. В. Жамбарова // Инфекционные болезни. - 2011. - Т. 9, прилож. № 2. - С. 69-70.

6. Микробиоценоз слизистых оболочек верхних дыхательных путей у детей с острой Эпштейна - Барр вирусной инфекцией / С. Н. Орлова, С.А. Машин, Н. Г. Савицкая, И. В. Аверина, С. В. Черняева// X Конгресс детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики»: матер. конгр. - М., 2011. - С. 70.

7. Прогнозирование тяжести течения острой Эпштейна - Барр вирусной инфекции у детей в зависимости от количества CD8 лимфоцитов в периферической крови / С. Н. Орлова, С.А. Машин // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей : матер. VIII Конгр. детских инфекционистов России // Детские инфекции. - 2009. - Прилож. - С. 84.

8. Современные аспекты диагностики острой вирусной инфекции Эпштейна - Барр / С. Н. Орлова, С. А. Машин, О. Р. Варникова, Т. М. Аленина // Вестн. Ивановской медицинской академии. -2009. - Т. 14, № 4. - С. 40-44.

9. Содержание CD4 и CDS лимфоцитов крови у детей с острой вирусной инфекцией Эпштейна - Барр / С. Н. Орлова, С.А. Машин // Вестн. Ивановской медицинской академии. - 2009. - Т. 14, при-лож. - С. 60.

10. Прогноз тяжести острой Эпштейна - Барр вирусной инфекции у детей в зависимости от количества CDg лимфоцитов в периферической крови / С. Н. Орлова, С.А. Машин // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей : матер. VIII Конгр. детских инфекционистов России // Детские инфекции. - 2009. - Прилож. - С. 84.

11. Клинико-лабораторные аспекты острой Эпштейна - Барр вирусной инфекции / С. Н. Орлова, С. А. Машин, О. Р. Варникова,

B. Ф. Баликин, Н. Н. Гордеев, Т. М. Аленина // Актуальные проблемы инфекционной патологии : матер. Рос. науч.-практ. конф., посвящ. 85-летию кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии Сибирского мед. ун-та. - Томск, 2009. - С. 17-19.

12. Влияние недифференцированной дисплазии соединительной ткани на течение острой Эпштейна - Барр вирусной инфекции /

C. Н. Орлова, С.А. Машин // Областной фестиваль «Молодые ученые - развитию Ивановской области» : матер. 90-й Юбилейной ежегодной науч.-практ. конф. студентов и молодых ученых ИвГМА. - Иваново, 2010. - С. 98.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВДП верхние дыхательные пути

НДСТ недифференцированная дисплазия соединительной ткани

ОЭБВИ острая Эпштейна - Барр вирусная инфекция

ОРВИ острая респираторная вирусная инфекция

Машин Сергей Александрович

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ И ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ОСТРОЙ ЭПШТЕЙНА - БАРР ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ С НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ДИСПЛАЗИЕЙ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 16.02.2012. Формат 60x841/16.

Печ. л. 1,5. Усл. печ. л. 1,4. Тираж 75 экз. ГБОУ ВПО ИвГМА Минздравсоцразвития России. 153012, г. Иваново, просп. Ф. Энгельса, 8.