Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:Лечение Т1 рака молочной железы
- Ученая степень
- доктора медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.17
Оглавление диссертации Давиденко, Ирина Сергеевна :: 2011 :: Барнаул
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ЛЕЧЕНИЕ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
1.1. Хирургическое лечение рака молочной железы
1.2. Роль экспрессии НЕЯ2/пеи и УБСБ в развитии рака молочной железы
1.3. Неоадъювантная терапия рака молочной железы
1.4. Адъювантная терапия рака молочной железы
1.5. Терапия метастатического рака молочной железы
ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Характеристика больных
2.2. Методы обследования
ГЛАВА З КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ И МОЛЕКУЛЯРНО
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ Т1 РАКА МОЛОЧНОЙ
ЖЕЛЕЗЫ
ГЛАВА 4. ЛЕЧЕНИЕ Т1 РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
4.1. Лечение больных раком молочной железы ТШ0М
4.1.1. Методы лечения
4.1.2. Характеристика применявшихся методов лечения
4.1.2.1. Хирургическое лечение
4.1.2.2. Лучевая терапия
4.1.2.3. Лекарственная терапия
4.2. Лечение рака молочной железы ТЩ1-ЗМ0
4.2.1. Методы лечения
4.2.2. Характеристика применявшихся методов лечения
4.2.2.1. Хирургическое лечение
4.2.2.2. Лучевая терапия
4.2.2.3. Лекарственная терапия
ГЛАВА 5. ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ Т
РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Введение диссертации по теме "Хирургия", Давиденко, Ирина Сергеевна, автореферат
Рак молочной, железы (РМЖ) занимает третье место по заболеваемости среди всех злокачественных, опухолей (23%), от. него страдают 8-9% женщин [263]. Каждый год в, мире диагностируется» более миллиона новых^ случаев* рака молочнойжелезы, а умирает болееЮО ООО женщин [263].
В" последние годы, во всем мире, в том числе в России, отмечается, тенденция роста заболеваемости.раком молочной железы. В?2007 году в России зарегистрировано 51 865 новых больных раком молочной' железы. По сравнению с 2002 годом прирост составил 13,1% [6]. В 2007 г заболеваемость и смертность от рака молочной железы у женщин составили 67,9 и 29,9; [26]. В Алтайском и Краснодарском краях в 2007 показатели заболеваемости на ЮОтыс. женского населения составили: 64,7 и 70,6 и смертности 27,4 и 32,4 соответственно; [11,19]. Высокие показатели заболеваемости и смертности от рака молочной железы обусловливают необходимость поиска новых видов терапии, в том числе лекарственной.
Высокая степень жизнеспособности опухолевых клеток-при попадании их в другие органы и ткани является одной из причин рецидива в первые 2 года после радикального лечения, что обосновывает необходимость дальнейшего изучения биологии опухоли с целью индивидуализации лечебной тактики [276, 311].
Достижения последних лет в области молекулярной биологии позволили узнать некоторые особенности фенотипа опухоли, механизмы канцерогенеза: индукцию опухолью сигналов роста, высокий уровень репликационно-го потенциала, резистентность к рост-ингибиторным сигналам, уклонение от апоптоза, ангиогенез, тканевую инвазию и метастазирование. Изучены прогностические факторы рака молочной железы, которые способствуют опухолевой дифференцировке (НЕИ.-2/пеи), апоптозу (р53, ВСЬ-2, ВАХ, тТ(Ж и др.), показатели пролиферативной активности (Кь67), ангиогенеза (УЕСБ) [178, 203,226, 303, 323].
Наряду с этим, остается, неизвестным, какие механизмы оказывают влияние на метастазирование Т1 рака молочной железы.
Изучение биологических особенностей раннего РМЖ несомненно, откроет новые возможности для повышения эффективности терапии; это позволит обеспечить лучший контроль над заболеванием, и на раннем этапе предотвратить метастазирование.
Цель исследования:
Повышение эффективности' лечения Т1 рака молочной железы путем применения новых схем комплексного воздействия, на основе изучения биологических особенностей и факторов прогноза этой формы злокачественного новообразования, включающих в себя биотерапевтические препараты в первой линии.
Задачи исследования:
1. Изучить клинико-морфологические особенности рака молочной железы ТШ1-ЗМ0-1.
2. Изучить молекулярно-биологические особенности и факторы прогноза при раке молочной железы ТШ1-ЗМ0-1.
3. Исследовать причины неблагоприятного исхода у больных ранним раком молочной железы (ТШОМО).
4. Разработать алгоритм лечения раннего рака молочной железы (ТШОМО) больных с неблагоприятными факторами прогноза.
5. Разработать новый алгоритм лечения рака молочной железы ТШ1-ЗМО, ТШ1-ЗМ1 с неблагоприятными факторами прогноза.
6. Изучить ближайшие и отдаленные результаты лечения больных раком молочной железы ТШ1-ЗМ0-1.
7. Разработать методику коррекции анемии, вызванной химиотерапией первой линии по схеме БАС у больных раком молочной железы.
Научная новизна работы
Установлены биологические факторы, влияющие на раннее метастази-рование Т1 рака молочной* железы — наличие экспрессии рецепторов HER2/neu, VEGF.
Разработана, новая схемаг адьювантной терапии с применением герцеп-тина при раке молочной железы T1N0M0 с высоким' уровнем' экспрессии HER2/neu.
Разработан новый алгоритм комплексного лечения рака молочной железы T1N1-3M0-1 с* использованием биотерапевтических препаратов (блокато-ров факторов роста опухоли: герцептин и авастин и фактор-стимулятор ге-мопоэза - рекормон).
Практическая значимость работы
Исследование биологических особенностей рака молочной железы (определение факторов роста) позволяет выделить группу пациентов с неблагоприятным прогнозом и внести коррекцию лечения на ранних этапах. Применение химиотерапии (схема TAD) и герцептина в адъювантной терапии раннего рака молочной железы при наличие гиперэкспрессии рецепторов HER2/neu в опухоли позволяет предупредить развитие метастазов.в ближайшие и отдаленные сроки наблюдения. Одновременное использование химиотерапии (схема TAD), герцептина и авастина у больных местнораспростра-ненным и метастатическим раком молочной железы при наличие экспрессии рецепторов HER2/neu 3+ и VEGF позволяет существенно улучшить безрецидивную выживаемость у этих больных.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Рак молочной железы T1N1-3M0-1 представляет собой гетерогенную популяцию по молекулярно-биологическим характеристикам с наличием у 20-25% больных гиперэкспрессии факторов роста (HER2/neu и VEGF).
2. Обусловленность случаев неблагоприятного исхода раннего рака молочной железы наличием высокого уровня экспрессии факторов роста в опухоли у этих больных, приводящих к развитию метастазирования в ближайшие и отдаленные сроки наблюдения.
3. Перспективность улучшения результатов лечения ТШ1-ЗМ0-1 рака молочной железы при применении биотерапевтических препаратов (герцеп-тин и авастин) у больных, имеющих высокий уровень экспрессии факторов роста.
4. Возможность увеличения безрецидивного периода у больных ТШ1-ЗМО-1 раком молочной железы путем применения биотерапевтических препаратов (герцептин, авастин) в первой линии в сочетании с полихимиотерапией.
5. Возможность коррекции анемии, вызванной химиотерапией первой линии по схеме БАС у больных метастатическим раком молочной железы, с включением в схему рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рекор-мона).
Заключение диссертационного исследования на тему "Лечение Т1 рака молочной железы"
ВЫВОДЫ
1. Местнораспространенный и метастатический рак, молочной железы (T1N1-3M0-1), по сравнению/с опухолью T1N0M0, характеризовался, более частой выявляемостью отрицательных ЭРПР рецепторов на» 13,1% (р<0,05), HER2/neu 2+ на 18,6% (р<0,05), HER2/neu 3+ - на 24;б% (р<0;05), более частыми, положительными VEGF рецепторами-(на 34,1%; р<0,05). У больных метастатическим раком молочной железы T1N1-3M1, по сравнению с пациентами с опухолью T1N1-3M0, рецепторы HER2/neu 3+ обнаружены чаще на 31% (р<0,05), а рецепторы VEGF - на 15% (р<0,05). У больных II группы, по сравнению с пациентами I группы, не выявлены особенности по показателям Ki-67.
2. У пациенток с РМЖ T1N1-3M0-1 первичная опухоль Tic диагностирована на 12,4% чаще, чем у больных с T1N0M0, а опухоль Т1а в группе ме-стнораспространённого и метастатического рака не была зарегистрирована ни разу. Во II группе чаще на 2,5%, чем в I группе встречалась инфильтра-тивная протоковая форма рака.
3. У больных раком молочной железы T1N0M0 прогноз неблагоприятен при наличии высокого уровня экспрессии генов HER2/neu и VEGF. При РМЖ T1N0M0 с HER2/neu (-)VEGF(-) рецепторами 4-х летний безрецидивный период был на 28,6% больше, чем при HER2/neu(-) VEGF(+) рецепторами в опухоли. Медиана безрецидивного периода для T1N0M0 HER2/neu (-) и HER2/neu 1+, 2+ при VEGF(-) не была достигнута, а для VEGF (+) соответственно она составила соответственно 11 лет и 5,5 лет.
4. При РМЖ T1N0M0 с HER2/neu 3+ рецепторами использование схемы FAC в адъювантном режиме привело к рецидиву заболевания в течение 2-х лет у 83,4% больных. Применение схемы« TAD с последующим назначением герцептина позволило получить 2-летнюю безрецидивную выживаемость у 100% пациенток.
5. В группе пациенток с T1N1-3M0 HER2/neu 3+ при использовании, схемы FAC безрецидивная 2-летняя выживаемость была зарегистрирована в 6,7% случаев, при схеме TAD с герцептином — 50,0%. У больных с изученным VEGF статусом. 2-летняя безрецидивная выживаемость при отсутствии рецепторов составила 41,2%, с VEGF (+) - 12,5%.
6. Длительная выживаемость РМЖ была достигнута в-группе больных T1N0M0, - медиана безрецидивного1 периода составила 11 лет, в группе T1N1-3M0 она равнялась 4 годам.
7. При лечении РМЖ T1N1-3M1 применение различных схем: FAC, Nav/Dox, РА, схема TAD оказалась наиболее эффективной: объективный эффект был отмечен у 64,8% больных, полные ремиссии зарегистрированы в 29,7% случаях, частичные ремиссии — 35,1% и стабилизации опухолевого процесса - 18,9% случаев. Не выявлено статистически значимых различий в медианах длительности ремиссий для всех схем химиотерапии.
8: При лечении метастатического РМЖ наибольший эффект наблюдался у больных, получивших химиотерапию по схеме TAD в случаях поражения лёгких и лимфоузлов (соответственно объективный эффект был 75% и 70,5%, полные ремиссии - 43,7% и 41,1%), при наличии метастатических очагов в коже объективный эффект выявлен в 57,1%, полные ремиссии - 28,6%. Метастазы в кости были более чувствительны к химиотерапии по схеме FAC: объективный эффект составил 21,4%, частичные ремиссии - 21,4%.
9. Предложенный способ применения рекомбинантного. человеческого эритропоэтина - рекормона, с целью профилактики и коррекции анемии, вызванной химиотерапией первой линии по схеме FAC у больных метастатическим РМЖ, позволяет добиться повышения уровня гемоглобина, что не только улучшает качество жизни пациентов, но и способствует своевременному проведению курсов специального лечения.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. В целях повышения эффективности лечения раннего (T1N0M0), мест-нораспространенного (T1N1-3M0) и метастатического рака молочной железы (T1N1-3M0-1) необходимо у всех больных исследование в опухоли уровня экспрессии HER2/neu, VEGF, Ki-67 до начала лечения.
2. При РМЖ T1N0M0 с экспрессий HER2/neu 3+ VEGF в опухоли необходимо рекомендовать назначение химиотерапии (схема TAD) и анти-HER2/neu терапии (герцептин) в адъювантном режиме.
3. При местнораспространенном и метастатическом РМЖ (T1N1-3M0-1) с экспрессий HER2/neu 3+ и VEGF в опухоли необходимо рекомендовать назначение химиотерапии (схема TAD) и анти- HER2/neu (герцептин) и анти-VEGF (авастин) терапии в адъювантном и индукционном режимах.
4. При высоком риске развития анемии, в случае применения режимов полихимиотерапии FAC, TAD, Nav/Dox, РА следует профилактически назначать колониестимулиующий фактор роста (рекормон).
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Давиденко, Ирина Сергеевна
1. Банержи, А'. Медицинская статистика понятным языком / А. Банер-жи. М.: Практическая медицина, - 2007. - С. 71-73.
2. Гарин, А. Mi Российским-онкологам. О Таксотере, Кампто и Грано-ците / А. М. Гарит М., 1997. - С. 7-9.
3. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. М.: Практика, 1999. - 459 с.
4. Горбунова, В. А. Навельбин в химиотерапии злокачественных опухолей / В. А. Горбунова, Н. С. Бесова // Pierre Fabre Medicament. 1998.-С.21.
5. Горбунова, В. А. Фармарубицин в клинической практике / В. А. Горбунова // Фарматека. 2004. - № 18. - С. 73-79.'
6. Давыдов, М. И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2007г. / под ред. М. И. Давыдова, Е.М Аксель // Вестн. РОНЦ им H. Н. Блохина. 2009. - Т. 20, № 3. - Прил. 1. - С. 55.
7. Кондратьева, А. П. Комбинация лучевой терапии с лекарственными препаратами в лечении некоторых злокачественных опухолей / под ред. И.В. Поддубной. М., 2003. - С. 4-5.
8. Лазарев, А. Ф. Местные рецидивы рака молочной железы после радикального лечения / А. Ф. Лазарев, Л. А. Чурилова, В. Н. Камбалова и др. // Материалы VI Всероссийского съезда онкологов. Ростов-на-Дону, 2005. -Т. 1.-С. 387-388.
9. Лазарев, А. Ф. Состояние онкологической помощи-в Алтайском»; крае / А. Ф. Лазарев // Материалы Российской науч.-практ. конф. с международным участием, Барнаул, 24 25:июня 2008 г. — Барнаул, 2008. - С.З-4.
10. Лётягин, В. П. Первичные опухоли молочной железы : практич. руководство / В: П. Летягин: М., 2004. - С. 77-79.
11. Моисеенко,^ В. М Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы / В. М: Моисе-енко, В. Ф: Семиглазов, С. А. Тюляндин. СПб.: "Грифон", 1997. - С. 94-124.
12. Переводчикова, Н. Н Ру ков о д ство по химиотерапии опухо лев ых заболеваний / Н. Н. Переводчикова. М.: Практическая медицина, 2005. — С. 672-693.
13. Портной, С. М. Эффективность органосохраняющих операций при раке молочной железы Т1-2М)М0 / С. М. Портной, К. П. Лактионов; А. И. Барканов//Вопр. онкологии. 1998. - Т. 44, № 4. - С. 439-442.
14. Пефти, Е. Б. Онкологическая служба Краснодарского края (20012007 годы) / Е. Б. Пефти, Л. Г. Тесленко, О. А. Воронова и др. // Информационно-аналитические материалы. Краснодар, 2008. - № 8. - С. 32.
15. Семиглазов, В. Ф. Хирургическое лечение рака молочной железы (история и современность) / В.* Ф. Семиглазов // Практическая онкология : избранные лекции / под ред. С. А Тюляндина, В. Ф. Моисеенко. СПб.: Центр ТОММ, 2004. - С. 63-72.
16. Тюляндин, С. А. Системная терапия операбельного рака молочной железы / С. А. Тюляндин // Практическая онкология : избранные лекции / под ред. С. А Тюляндина, В. Ф. Моисеенко. СПб.: Центр ТОММ, 2004. - С. 6372.
17. Триголосов, А. В. Видеоторакоскопическая парастернальная лим-фодиссекция в диагностике распространенности и лечения рака молочной железы : автореф. дис. . канд. мед. наук / А. В. Триголосов. М., 2001. -29 с.
18. Хайленко, В: А. Диагностика рака молочной железы / под ред. В. А. Хайленко, Д. В. Комова, В. Н. Богатырева. М.: МИА, 2005. - 238 с.
19. Чиссов, В. И. Онкология 2006году : клинич. рекомендации / под ред. В. И. Чиссова, С. Л. Дарьяловой. М., 2006. - 720 с.
20. Чиссов, В. И; Злокачественные новообразования в России в 2007 году (заболеваемость и смертность) / под ред. В. И. Чиссова, В. В. Старин-ского, Г. В. Петровой. М., 2009. - С. 19.
21. Agus, D. B. Targetingligand-activated ErbB2 signaling inhibits breast and prostate tumor growth / D. B. Agus, R. W. Akita, W. D. Fox, et ah. // Cancer Recll. 2002. - Vol. 2, N 2. - P. 127-137.
22. Alltaha, R. Risk of brain metastases in HERE/neu positive breast cancer I R. Alltaha, E Cromwell, B'Ducatman et al. // J« Clin Oncol, 2004 ASCO Annual Meeting Proc. 2004. - Vol. 22. - P. 145.
23. Arnould, L. Trastuzumab-based treatment of HER2 positive breast cancer: an antibody-dependent cellular cytotoxicity mechanism? / L Arnould, P. The-rasse, S. G. Arbuck, E. A. Eisenhauer et al. // Br J Cancer. 2006. - Vol. 94, N 2. - P. 259-267.
24. Ardavanis, A. Salvage therapy of pretreated advanced breast cancer with bevacizumab and paclitaxel every two weeks: a retrospective case review study. / A. Ardavanis, D. Doufexis, P. Kountourakis et al. // BMC Cancer. 2009. - Vol. 23.-P. 9-338.
25. Atalay, G. Novel therapeutic strategies targeting the epidermal growth factor receptor (EGFR) family and its downstream effectors in breast cancer / G. Atalay, F. Cardoso, A. Awada, et al. // Ann Oncol. 2003. - Vol. 14, N 9. - P. 1346-1363.
26. Atienza, D. M. Phase II study of oral etoposide for patients with advanced breast cancer / D. M. Atienza, C. L. Vogel, B. Trock et al. // Cancer. -1995. Vol. 76. - P. 2485-2490.
27. Bangemann, N. Efficacy and safety of trastuzumab plus capecitabine in a German multicentre phase II study of pre-treated metastatic breast cancer / N Bangemann Schaller G., Weber A.,et al. // 2005 ASCO Annual Meeting Proceedings. Vol 23, No. 16S, p.717
28. Baweja, M. Phase II trial of oral vinorelbine for the treatment of metastatic breast cancer in patients ?65 years of age: an NCCTG study / M. Baweja,.V. J. Suman, T. R. Fitch et al. // Ann Oncol. 2006. -Vol. 17. - P. 623-629.
29. Barnadas, A. Combination of oral idarubicin and prednimustine in advanced breast cancer: a phase II study / A. Barnadas, C. Mendiola, A. Casado et al. // Eur J Cancer. 1997. - Vol. 33. - P. 312-315.
30. Baselga, J. Phase II study of efficacy, safety, and pharmacokinetics of trastuzumab monotherapy administered on a 3-weekly schedule / J. Baselga, X. Carbonell, N. J. Castaneda-Soto et al. // J Clin. Oncol. 2005. - Vol. 23, N 10. -P. 2162-2171.
31. Bates, D. O. Regulation of vascular permeability by vascular endothelial growth factors / D. O. Bates, S. J. Harper // Vascul Pharmacol. 2003. - Vol. 39. -P. 225-37.
32. Bendell, J. C. Central nervous system metastases in women who receive trastuzumab-based therapy for metastatic breast carcinoma / J. C. Bendell, S. M. Domchek, H. J. Burstein et al. // Cancer. 2003. - Vol. 97, N 12. -P. 2972-2977.
33. Berry, D. A. Estrogen-receptor status and outcomes of morden chemotherapy for patients with node-positive breast cancer / D. A. Berry, C. Cirrincione, I. C. Henderson et al. // JAMA. 2006. - Vol. 295. - P. 1658-1667.
34. Beerli, R. R. Intracellular expression of single chain antibodies reverts ErbB-2 transformation / R. R. Beerli, W. Wels, N. E. Hynes // Biol Chem. 1994. - Vol. 269, N 39. - P. 23931-23936.
35. Bergers, G. Tumorigenesis and the angiogenic switch / G. Bergers, L. E.-Benjamin // Nat Rev Cancer. 2003: - Vol. 3. - P. 401-410.
36. Beslija, S. Second consensus on medical treatment of metastatic breast cancer / S. Beslija, J. Bonneterre, H. Burstein et al. // Ann Oncol. 2007. - Vol. 18,N2.-P. 215-225.
37. Biganzoly, L. Adjuvant chemotherapy in elderly patients with breast cancer: a survey of the Breast International Group(BIG) / L. Biganzoly, A. Gol-drisch, C. Straehle et al. //Ann Oncol. 2004. - Vol. 15. - P. 207-210.
38. Bijker, N. Breast-concerving therapy for Paget disease of the nipple: a prospective European Organization for Research and Treatment of Cancer Study jf 61 Patients / N. Bijker, E. J. Rutgers, L. Duchateau et al. // Cancer. 2001. - Vol. 91.-P. 472-477.
39. Bines, J. Multicenter Brazilian study of weekly docetaxel and trastuzu-mab as primary therapy in stage III, HER overexpressing breast cancer / J. Bines, A. Murad, Lago S, et al. // ASCO. 2003. - Vol. 22, N 67. - abstr. 268.
40. Bianco, A. R. Sequential epirubicin-docetaxel-CMF as adjuvant therapy of early breast cancer: results of the Taxit216 multicenter phase III trial / A. R. Bianco, A. de Matteis, L. Manzione et al. // J Clin Oncol. 2006. - Vol. 24, N 18. -S. 8.
41. Blajman, C. Navelbine plus Adriamycin vs FAC in advanced breast cancer / C. Blajman, Balbani L. Block J, et al. // ASCO. 1993. - Vol.12, N 92. - P. 170.
42. Blum, J. L. Multicenter phase II study of capecitabine in paclitaxel-refractory metastatic breast cancer / J. L. Blum, S; E. Jones, A.,U. Buzdar et al. // J Clin Oncol. 1999. - Vol. 17. - P. 485-493.
43. Blum, J. L. Multicenter, phase II study of capecitabine in taxane-pretreated'metastatic .breast carcinoma? patients / Ji L. Blum; V. Dieras, PI M: .to-Russo;et alv.;// Cancer. 2001L-Vok 92. - P. 1759-1768;
44. Bonadonna, G. Primary chemotherapy in operable breast cancer eight-year experience at the Milan Cancer Institute / G. Bonadonna, P. Valagussa, C. Brambilla et al..// J Clin Oncol. 1998. - Vol. 16, N 1. - P. 93-100.
45. Bontenbal, M: Second-line chemotherapy with long- term low-dose oral etoposide in patients with advanced breast cancer / M. Bontenbal, A. S. Planting, J. Verweij et al. //Breast Cancer Res Treat. 1995. -Vol. 34.-P. 185-189.
46. Bonneterre, J. Phase I and pharmacokinetic study of weekly oral therapy with vinorelbine in patients with advanced breast cancer (ABC) / X. Bonneterre, B. Chevalier, C. Focan et al..// Ann Oncol. 2001. - Vol. 12. - P. 1683-1691.
47. Boring, W. P. Cancer statistic / W. P. Boring, T.S. Squires, T. Tong // CA Cancer X Clin. 1994.-Vol. 199; N44. -P. 7-26.
48. Brown, L. F. Expression of vascular permeability factor (vascular endothelial growth factor) and its receptors in breast cancer / L. F. Brown, R. W. Jack-man, K. Tognazzi et al. // Hum Pathol. 1995. - Vol. 26. - P. 86-91.
49. Brown, L. F. Vascular stroma formation in carcinoma in situ, invasive carcinoma, and metastatic carcinoma of the breast / L. F. Brown, A. J. Guidi, S. J. Schnitt et al. // Clin Cancer Res. 1999. - Vol. 5. - P. 1041-1056.
50. Burstein, H. J. Trastuzumab and vinorelbine or taxane chemotherapy for. HER2+ metastatic brest cancer: The TRAVIOTA study / H. J. Burstein, A. Kesha-viah, A. Baron et al. // ASCO. 2006. -abstr. 650.
51. Cameron, D. Future use of bevacizumab and other and anti-angiogenic agents in breast cancer / D. Cameron, R. Bell // Eur. J. Cancer. 2008. - Vol. 6. -P. 40-45.
52. Carey, L. A. The triple negative paradox: primary tumor chemosensitivi-ty of the basal-like breast cancer phenotype / L. A. Carey, E. C. Dees, L. R. Sawyer et al. // Breast Cancer Res Treat. 2004. - Vol. 80. - P. 1023.
53. Cardoso, F. Resistance to trastuzumab: a necessary evil or a temporary challenge? / F. Cardoso, Martin J. Piiccart, V. Durbecq et al. // Clin Breast Cancer. 2002. - Vol. 3, N 4. - P. 247-257.
54. Cervantes, G. Capecitabine (XELODA) as treatment after failure to tax-anes for metastatic breast cancer / G. Cervantes, L. Torrecillas, A. Erazo et al. // Proc Am Soc Clin Oncol. 2000. - Vol. 19 -P. 121 (Abstr 469).
55. Chan, S. Y. Phase 2 study of two dose levels of a new oral taxane: DJ-927 in anthracycline pre-treated advanced breast cancer / S. Y. Chan, R. Paridaens, A. Awada et al. // Ann Oncol. 2006. - 17 (Suppl. 9): ixl37 (Abstr 41 IP).
56. Chia, S. Pegylated Liposomal Doxorubicin and Trastuzumab in HER Overexpressing Metastatic Breast Cancer: A Multi-Center Phase II Trial / S. Chia, M. Demons, L. A. Martin et al. // J Clin Oncol. -2006. Vol. 24, N 18. - P. 2773-2778.
57. Chang, Y. S. Mosaic blood vessels in tumors: frequency of cancer cells in contact with flowing blood / Y. S. Chang, E. di Tomaso, D. M. McDonald et al. // Proc Natl Acad Sei USA. 2000. - Vol. 97, N 26. - P. 14608-14613.
58. Ciardiello, F. Phase II study of gefitinib in combination with docetaxel as first-line therapy in metastatic breast cancer / F. Ciardiello, T. Troiani, F. Capu-to et al. // Br. J. Cancer. 2006. - Vol. 94. - P. 1604-1609.
59. Citri, A. EGF-ERBB signalling: towards the systems level / A. Citri, Y. Yarden // Nat Rev Mol Cell Biol. 2006. - Vol. 7, N 7. - P. 505-516.
60. Clynes, R. A. Inhibitory ErbB2 receptors modulate in vivo cytoxity against tumor targets / R. A. Clynes, T. L. Towers, L. G. Prestaet et al. // Nat Med. 2000. - Vol. 6, N 4. - P. 443-446.
61. Clayton,, A. J. Incidence of cerebral metastases in. patients treated with trastuzumab for. metastatic breast cancer / A. J. Clayton, S. Danson, S. Jolly et al. -// Br J Cancer. 2004. - Vol*. 91, N 4. - P. 639-643.
62. Cobleigh, M. A. 32 A phase I/II dose-escalation trial of bevacizumab (Avastin) in previously treated metastatic breast cancer / M. A. Cobleigh, G. W. Sledge, V. K. Langmuir et al. // J Semin Clin Oncol. 2003. - Vol. 30, N 16. - P. 117-124.
63. Coussens, L. Tyrosine kinase receptor with extensive homology to EGF receptor shares chromosomal location with neu oncogene / L. Coussens, T. L. Yang-Feng, Y. C. Liao et al. // Science. 1985. - Vol. 230, N 4730. - P. 11321139.
64. Colozza, M. Breast cancer: achievements in adjuvant systemic therapies in the pre genomic era / M. Colozza, E. De Azambuja, F. Cordoso et al. // Oncologist. 2006. - Vol. 11. - P. 111 -125.
65. Crown, J. Phase I trial docetaxel (D) with cisplatin (P) as first-line che-moterapy in metastatic breast cancer (MBC) / J. Crown, P. Fumoleau, P.* Kerbrat et all// Proc Am Soc Clin Oncol. 1997. - Vol. 16. - P. 821. ■
66. Dale, P. S. Nipple-areolar preservation during breast-conserving therapy for subareolar breast carcinomas / P. S. Dale, A. E. Giuliano // Arch Surg. 1996. -Vol. 131,N4.-P. 430-433.
67. Depierre, A. Oral vinorelbine: feasibility and safety profile / A. Depierre, G. Freyer, J. Jassem et al. // Ann Oncol. 2001. - Vol. 12. - P. 1677-1681.
68. Didier F. Leon M.E., Catania C.et al. Perception that oral anticancer treatments are less efficacious: development of a questionnaire to assess the possible prejudices of patients patients with cancer. Breast Cancer Res Treat 92:265272.
69. Dieras, V. Taxoids in combination chemoterapy for metastatic breast cancer / V. Dieras, P. Fumoleau, H. Bourgeois et al. // Anticancer Drugs. 1996. - Vol. 7, N 2. - P. 47-52.
70. Dieras, V. Review of Docetaxel/Doxorubicin Combination in Metastatic Breast Cancer / V. Dieras // Supp Oncology. 1997. - Vol. 8. - P. 29-31.
71. Drix, L. Y. Phase II Study of docetaxel, carboplatin, and trastuzu-mab(THG)dn patients locally advanced breast cancer / L. Y. Drix,. Av Prove, CD. Sweldens // ASCO. 2007.-Vol.25.-N.18S. -Abstr.1062.
72. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Favourable and unfavourable effects on long-term survival of radiotherapy for early breast cancer: an overview ofthe randomized trials//Lancet. 2000.-Vol. 355.-P. 1757-1770.
73. Early Breast Cancer Trialists,' Collaborative Group. Effects on radiotherapy and surgery in early breast cancer. An overview of the randomized trials //N Engl J Med. 1995. - Vol. 333, N 22. - P. 1444-1455.
74. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Polychemotherapy for early breast cancer: an overview of the randomizied trials // Lancet. 1998. — Vol. 352:-P. 930-942.
75. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group(EBCTCG): Effect of Chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on;reccurence:and 15-years survival: an overview of the randomized trials // Lancet. 2005: - Vol. 365.-P. 1687-1717.
76. Eden, P. Good old" clinical markers have similar power in breast cancer prognosis as microarray gene expression profiles. Europe / P. Eden, C. Ritz, C. Rose et al. // J Cancer. 2004. - Vol. 40. - P. 1837-1841.
77. El-Helw, L. Reduced dose capecitabine is an effective and well1 tolerated treatment in patients with metastatic breast cancer / L. El-Helw, R. E. Coleman // Breast. 2005. - Vol. 14. - P. 368-374.
78. Elghissassi, I. Reduction in HER protein, expression'in a breast tumor HER positive after only one injection of Trastuzumab: a case report /1 Elghissassi et al. // Cases J. -2009. -Vol. 2. P. 8099.
79. Eifel, P: J. National institutes of Health Consensus Development Conference Statement adjuvant therapy for the breast cancer, November 1-3,20007 P. J. Eifel, J. A. Axelson, J. Costa et al. / J. Nat. Cancer Inst. 2001. - Vol. 93. - P. 979-989.
80. Ferrara, N. Role of vascular endothelial growth factor in the regulation of angiogenesis / N. Ferrara // Kidney Int. 1999. - Vol. 56. - P. 794-814.
81. Ferrara, N. The biology of VEGF and it's receptors / N. Ferrara, H. P. Gerber, J. LeCouter //Nat Med. 2003. - Vol. 9. - P. 669-676.
82. Finek, J. The effect of oral vinorelbine and capecitabine in patients with metastatic breast cancer / J. Finek, L. Holubec, L. Elgrova et al. // Proc Am Soc Clin Oncol.-2006.-Vol. 24. Vol. 18.-P. 10605.
83. Force, T. Molecular mechanisms of cardiotoxocityof tyrosine kinase inhibition / T. Force, D. S. Krause, R. A. Van Etten // Nat rev Cancer. 2007. -Vol. 7,N5.-P. 332-344.
84. Forbes, J. F. BCIRG 007: Randomized phase III trial of trastuzumab plus docetaxel with or without carboplatin first line in HER2 positive metastaticbreast cancer / J. F. Forbes, T. Pienkowski, V.Valero et al. // ASCO. 2006: -Vol.24. -N.18S.-LBA 516.
85. Folkman, J. Tumor angiogenesis: therapeutic implication / J. Folkman //N Engl J Mi 1971. - Vol. 285.-IP. 182-1261.
86. Fournier, D. Growht rate of primary mammary carcinoma and ist metastases / D. Fournier, W. Hoeffken, M. Bauer et al. // Early breast cancer. Ed. by J. Zander and Baltzer.Berlin etc.: Spinger-Verlag. 1985. - p. 73-86.
87. Folkman, J. Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid' and other disease/J. Folkman//Nat Med. 1995.-Vol. l.-P. 27-31.
88. Foekens, J. A. High tumor levels of vascular endothelial growth factor predict poor response to systemic therapy in advanced breast cancer / J. A. Foe-kens, H. A. Peters, N. Grebenchtchikov et al. // Cancer Res. 2001. — Vol. 61. -P. 5407-5414.
89. Freyer, G. Unexpected toxicities in elderly patients treated with oral idarubicin in metastatic breast cancer: the GINECO experience / G. Freyer, A. Lor-tholary, C. Delcambre et al. // Clin Oncol (R Coll Radiol). 2004. - Vol. 16. - P. 17-23.
90. Freyer, G. Phase II study of oral vinorelbine in first-line advanced breast cancer chemotherapy / G. Freyer, T. Delozier, M. Lichinister et al. // J Clin Oncol. 2003. - Vol. 21. - P. 35^40.
91. Fumoleau, P. Multicentre, phase II study evaluating capecitabine monotherapy in patients with anthracycline- and taxane- pretreated metastatic breastcancer / P. Fumoleau, R. Largillier, C. Clippe et al. I I Eur J Cancer. 2004; - Vol. 40.-P. 536-542.
92. Galimberti', V. Central small size breast cancer: how to overcome the problem of nipple and areola involvement / V. Galimberti, S. Zurrida, V. Zanini // Eur J Cancer. 1993. - Vol. 29, N 8. - P. 1093-1096;
93. Gennari, R. Pilot study of the mechanism of action of preoperative tras-tuzumab in patients with primary operable breast tumors overexpressing HER2. / R. Gennari, S. Menard, F. Fagnoni et al. // Clin Cancer Res. 2004. - Vol. 10, N 17.-P. 5650-5655.
94. Gianni, L. Neoadjuvant trastuzumab in locally advanced breast cancer (NOAN): Antitumor and safety analysis / L. Gianni, V. Semiglazov, G. M. Manik-has et al..// ASCO. 2007. -vol. 25. -N18S. -Abstr.532.
95. Goldhirsch, A. Meeting highlights: international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer / A. Goldhirsch, W. C. Wood, R. D. Gelber et al. // J Clin Oncol. 2003. - Vol. 21. - P. 3357-3365.
96. Goldhirsch, A. Progress and promise: highlights of international' expert consensus of the primary therapy of early breast cancer 2007 / A. Goldhirsch, W. Wood, R. Gelber et al. // Ann Oncol. 2007. - Vol; 18, N 7. - P. 1133-1144.
97. Greil, R. Capecitabine+docetaxel+bevacizumab as neoadjuvant therapy for invasive breast cancer: results of Phase II pilot study / R. Greil, M. Moik, R. Reitsamer // Presented at:30th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium. TX, USA.-2007.-P. 13-16.
98. Harris, E. N. Preoperative trastuzumab and vinorelbine is a higtly active, well-tolerated,regimen for HER2 +/FISH+ stage II/III breast cancer I L. N. Harris, H. J: Burstein, R. Gelman // Proc Am Soc Clin Oncol. 2003. - Vol. 22. -P.62. -Abst.86.
99. Hamilton, A. The contribution of molecular markers«to the prediction of response in the treatment of the breast cancer : a review of the literature on HER, p-53,and BCL-2 / A. Hamilton, M. Piccart // Ann Oncol. 2000. - Vol. 11.-P. 647-663.
100. Harmey, J. H. Vascular endothelial growth factor (VEGF), a survival factor for tumour cells: implications for anti-angiogenic therapy / J. H. Harmey, D. Bouchier-Hayes // Bioessays. 2002. - Vol. 24. - P. 280-283.
101. Harris, J. R. Diseases of the breast / J. R. Harris, M. E. Lippman, M. Morrow et al. // Philadelphia. 2004. -P. 521-540.
102. Hayes, D. F. Antiogenesis as target breast cancer therapy / D: F. Hayes, K. Miller, G. Sledge // The Breast 2007. - Vol. 16. - S. 17-19.
103. Henderson, I. C. Chemotherapy for metastatic disease. / In: Harris JR. Hellman S. Henderson I.C. et al. Eds: Breast Diseases. 2nd, J.B. Lippincott Company, Philadelphia. 1991. -p. 604-665.
104. Hlatk,y L. Clinical application of antiangiogenic therapy: microvessel density, what it does and doesn't tell us / L. Hlatky, P. Hahnfeldt, J. Folkman // J Natl Cancer Inst. 2002. - Vol. 94. - P. 883-893.
105. Hortobagy, G. N. Trastuzumab in the treatment of breast cancer / G. N. Hortobagy // New Engl J Med. 2005. - Vol. 353. - P. 1734-1736.
106. Hudis, C. A. Trastuzumab — mechanism of action and use in clinical practice / C. A. Hudis // N Engl J Med. 2007. - Vol. 357. - P. 39-51.
107. Hudis, C. Phase II and pharmacologic study of docetaxel as initial chemotherapy for metasttatic breast cancer / C. Hudis, A. D. Seidman, Crown JPA, et al. // J Clin Oncol. 1996. - Vol. 14. - P. 58-65 (abstr.).
108. Hurley, J. Neoadjuvant Herceptin/Taxotere/cisplatin in the treatment of locally advanced and inflammatory breast cancer / J. Hurley, P. Doliny, O. Silva et al. // Proc Am Soc Clin Oncol. 2002. - Vol. 21. Abstr. 196.
109. Holmes, F. A. Update: the M. D. Anderson Cancer Center experience with paclitaxel in the management of breast cancer / F. A. Holmes // Semin Oncol. 1995.-Vol. 22.-P. 9-15.
110. HERceptin full prescribing information / Accessed. 2007 - May 4.
111. Imyanitov, E. N. Rare occurence of amplification of HER (erbB-2/neu) oncogene in ovarian cancer patients / E. N. Imyanitov, O. I. Chernitsa, O. M. Sero-va et al. // Eur J Cancer. 1992. - Vol. 28. - P. 1300.
112. Imyanitov, E. N .Amplification of HER (erbB-2/neu) oncogene as the most significant prognostic factor in a group of Russian breast cancer patients / E. N. Imyanitov, O. I. Chernitsa, O. M Serova et al. //Neoplasma. 1993. - Vol. 40; N1.-P. 35-39.
113. Isaacs, C. New prognostic factors for breast cancer recurrence / C. Isaacs, V. Stearns, D. F. Hayers //Semin Oncol'. 2001. - Vol. 28: - P. 53-67:
114. Ikeda, E. Hypoxia-induced transcriptional activation and increased mRNA stability of vascular endothelial growth factor in C6 glioma cells / E. Ikeda, M. G. Achen, G. Breier et all. // J Biol Chem. 1995. - Vol. 270: - P. 1976119766.
115. Jatoi, I. Why is breast-cancer mortality declining? / I. Jatoi, A. B. Miller // Lancet. Oncol. 2003. - Vol. 4. - P. 251-254.
116. Jones, K. L. Evolving novel anti-HER2 strategies / K. L. Jones, A. U. Buzdar // Lancet Oncol. 2009. - Vol. 10, N 12. - P. 1179-1187.
117. Jonat W, Effectiveness of switching from adjuvant tamoxifen to ana-strozole in postmenopausal women with hormone-sensitive early stage dreast cancer: meta-analysis / Jonat W, Grant M, Bocardo F et al. // Lancet Oncol. 2006. -Vol. 7.-P. 991-996
118. Joensuu, H. Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastu-zumab for breast cancer / H. Joensuu, P.L. Kellokumpu-Lebtinen, P.Bono et al'. // New Engl J Med. 2006. - Vol. 354. -N8. - P. 809-820.
119. Kaplan, E. L. Nonparametric estimation from incomplete observations / E. L. Kaplan, P. Meier // J Am Statistical Association. 1 958. - Vol: 53: - P. 457481.
120. Karabelis, A. Paclitaxel (P), pegylated liposomal doxorubicin (PLD) and trastuzumab as lst-line chemotherapy (chemo) in HER2/neu-positive (+) metastatic breast cancer (MBC) / A. Karabelis, C. Kosmas et al. // ASCO. 2006. -Abstr. 10663.
121. Kourosis, C. Phase I/II study of alternating docetaxel and mitoxantrone with G-CSF support in advanced breast cancer ABC) / C. Kourosis // European J of Cancer. 1997. -Abstr. 682.
122. Koutras, A. K. Bevacizumab in the treatment of breast cancer. / A. K. Koutras, G. Fountzilas, T. Makatsoris et al. // Cancer Treat Rev. 2009. - vol. 36.-P. 75-82
123. Kuppens, I. E. Modulation of oral drug bioavailability: from preclinical mechanism to therapeutic application / I. E. Kuppens, P. Breedveld, J. H. Beijnen et al. // Cancer Invest. 2005. - Vol. 23. - P. 443-64.
124. Lacour, J'. Radical mastectomy versus radical mastectomy plus internal mammary dissection: ten yer resalts of an international cooperative trial» in breast cancer / J. Lacour, M. Le, E. Caceres et al. // Cancer. 1983. - Vol. 51. - P. 1941-1943.
125. Largillier, R. Capecitabine (X) monotherapy after anthracycline and taxane failure in metastatic breast cancer (MBC): long-term survival data / R. Largillier, P. Fumoleau, C. Clippe et al. // Ann Oncol. 2006. - Vol. 17, N 9. - P. 161.
126. Lee, S. H. Capecitabine monotherapy in patients with anthracycline-and taxane-pretreated metastatic breast cancer / S. H. Lee, J. Lee, J. Park et al. // Med Oncol. 2004. - Vol. 21. - P. 223-31.
127. Leidke, C. Responce to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative cancer / C. Leidke, C. Mazuoni, K. R. Hess et al. // J Clin Oncol. 2008. - Vol. 26. - P. 736-44.
128. Leonard, R. C. Idarubicin and cyclophosphamide: an active oral chemotherapy regimen for advanced breast cancer / R. C. Leonard, D. A. Cameron, A. Anderson et al. // Crit Rev Oncol Hematol. 2000. - Vol. 33. - P. 61-66.
129. Lewis, G. D. Differential responces of human tumor cell lines to anti-p 185HER2 monoclonal antibodies / G. D. Lewis, I. Figari, B. Fendly et al. // Cancer Immunol Immunother. 1993. - Vol. 37, N 4. - P. 255-263.
130. Lewis, N. L. Development of new agents for the treatment of advanced colorectal cancer / N. L. Lewis, N. J. Meropol // Clin Colorectal Cancer. 2003. — Vol.3.-P. 154-164.
131. Levi, F. Trends in mortallity from major cancers in the European Union, including acceding countries, in 2004 / F. Levi, F. Lucchini, E. Negri et al. // Cancer. 2004. - Vol. 101. - P. 2843-2850.
132. Lin, C. C. Phase I study of cetuximab, erlotinib, and bevacizumab in patients with advanced solid tumors / C. C. Lin, E. Calvo, K. P. Papadopoulos et al. // Cancer Chemother Pharmacol. 2009. - Vol. 63, N 6. - P. 1065-1071.
133. Li, C. Y. Initial stages of tumor cell-induced angiogenesis: evaluation via skin window chambers in rodent models / C. Y. Li, S. Shan, Q. Huang et al. // J Natl Cancer Inst. 2000. - Vol. 92. P. 143-147.
134. Lin, N. U. Brain metastases: the HERE paradigm / N. U. Lin, E. P. Winer // Clin Cancer Res. 2007. - Vol. 13, N 6. - P. 1648-1655.
135. Luch, A. Gemcitabine+doxorubicin in advanced breast cancer: final results from an early phase II study / A. Luch et al. // Proceedings of ASCO Volume 16.- 1997.-Vol. 515.-P. 147.
136. Lush, R. M. The absolute bioavailability of oral vinorelbine in patients with solid tumors / R. M. Lush, J. S. McCune, L. Tetteh et al. // Cancer Chemother Pharmacol. 2005. - Vol. 56. - P. 578-584.
137. Lybaert, W. Docetaxel(T)+capecitabine (X) with or without trastuzu-mab(H) for locally advanced breast cancer(BC): Phase II study / W. Lybaert, H. Wildiers, P. Neven et al. // ASCO. 2007. -abstr. 11042.
138. Martin, M. Clinical activity of chronic oral etoposide in previously treated metastatic breast cancer / M. Martin, A. Lluch, A. Casado et al. // J Clin Oncol. 1994.-Vol. 12.-P. 986-991.
139. Mara, D. HER/neu and p53 overexpression as biomarkers of breast carcinoma in women age 30 years and younger / D. Maru, L. P. Middleton, S. Wang et al. // Cancer. 2005. - Vol. 103, N 5. - P. 900-905.
140. Mahalingam, D. Targeting the mTOR pathway using deforolimus in cancer therapy / D. Mahalingam, K. Sankhala, A. Mita et al. // Future Oncol. -2009. Vol. 5, N 3. - P. 291-303.
141. Mahmoud-Ahmed, A. S. Results of whole brain radio therapy in patients with brain metastases from breast cancer: a retrospective study / A. S. Mahmoud-Ahmed, J.H. Suh, S.Y. Lee, et al. // Int J. Radiat Oncol Biol Phys. -2002. Vol. 54, N 3. P. 810-817.
142. Mamounas, E. P. Paclitaxel after doxorubicin plus cyclophosphamide as adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer: results from NSABP-B28 / E. P. Mamounas, J. Bryant, B. C. Lembersky et al. // J Clin Oncol. 2005. -Vol. 23.-P. 3686-3696.
143. Marrs, J. Oncology nursing in a new era: optimizing treatment with be-vacizumab / J. Marrs, B. A. ZubalV/ Clin J Oncol Nurs. 2009. - Vol. 13, N 5. - P. 564-7272.
144. Martin, M. Adjuvant docetaxel for node-positive breast cancer / M. Martin, T. Pienkowski, J. Mackay et al. //N Engl J Med: 2005'. - Vol. 352. - P. 2302-2313.
145. Mita, A. C. Survivin: key regulator of mitosis and apoptosis and novel target for cancer therapeutics / A. C. Mita, M. M. Mita, S. T. Nawrocki et al. // Clin Cancer Res. 2008. - Vol. 14, N 16. - P. 5000-5005.
146. Mita, M. M. The molecular target of rapamycin (mTOR) as a therapeutic target against cancer / M. M. Mita, A. Mita, E. K. Rowinsky et al. // Cancer Biol Ther. 2003. - Vol. 4, N1. - 1. - S. 169-177.
147. Mita, A. C. Mammalian target of rapamycin: a new molecular target for breast cancer / A. C. Mita, M. M. Mita, E. K. Rowinsky // Clin Breast Cancer. -2003.-Vol. 4, N2.-P. 126-137.
148. Nabholz, J-M. Phase II study of Taxoter (docetaxel), doxorubicin (Dx) and cyclophosphamide (CTX)(TAC) in the treatment of metastatic breast cancer (MBS) / J.M. Nabholz, J.R. Mackey, M. Smylie et al. // ASCO. 1997. - Vol. 16. -P. 518.
149. Nabholz, J.M. A phase III trial comparing doxorubicin and docetaxel to doxorubicin study cyclophosphamide fs first line chemotherapy for metastatic breast cancer / J.M. Nabholz, G. Falkson, D. Campos et al. // ASCO. 1999. -Vol. 18.- P: 127.
150. Nabholtz, J-M. Multicenter, randomized'comparative'study of two doses of paclitaxel in patients with metastatic breast cancer / J'-M. Nabholtz et al:. // J. Clin. Oncol. 1996. - Vol. 14. - P. 1558-1567.
151. NCCN Practice Guidelines in Oncology breast cancer. - 2007. - Vol. 2.- Access point: http://www.nccn.org/professionals/physician gls/PDF/br east.pdf.
152. Nielsen, D. L. HER2-targeted therapy in breast cancer. Monoclonal antibodies and tyrosine kinase inhibitors / D. L. Nielsen, M. Andersson, C. Kamby // Cancer Treat Rev.-2009.-Vol. 35, N2.-P. 121-136.
153. Neskovic-Konstantinovic, Z. B. Daily oral etoposide in metastatic breast cancer / Z. B. Neskovic-Konstantinovic et al. // Anticancer Drugs. 1996. -Vol. 7.-P. 543-547.
154. O'Neill, V. J. Oral cancer treatment: developments in chemotherapy and beyond / V. J. O'Neill, C. J. Twelves // Br, J Cancer. 2002. - Vol. 87. - P. 933-937.
155. Noguchi, M. Role of Breast Surgeons in Evolution of the Surgical Management of Breast Cancer / M. Noguchi // Breast Cancer. 2007. - Vol. 14, N l.-P. 1-8.
156. Nole, F. Phase II study of an all-oral regimen combining oral vinorel-bine with capecitabine as first-line chemotherapy (CT) of metastatic breast cancer (MBC) / F. Nole, C. Catania, G, Sanna et al. // Eur J Cancer. Vol. 5, N, 4. P. 218 abstr. 2114.
157. Obermair, A. Micro vessel density and vessel invasion in lymph-node-negative breast cancer: effect on recurrence-free survival I A. Obermair, C. Kurz, K. Czerwenka, et al. // Int J Cancer. 1995. - Vol. 62. - P. 126-131.
158. Parton, M. High incidence of HER positivity in inflammatory breast cancer / M. Parton, M. Dowsett, S. Ashley et al. // Breast. 2004. - Vol. 13, N, 2. -P. 97-103.
159. Pazdur, R. The Taxoids: paclitaxel (Taxol) and docetaxel (Taxotere) / R. Pazdur et al. // Cancer Treat Rev. 1993. - Vol. 19. - P. 351-386.
160. Pegram, M. D. Combined biological therapy of breast cancer using monoclonal antibodies directed against HER2/neu protein and vascular endothelial growth factor / M. D. Pegram, D. M. Reese // Semin Oncol. 2002. - Vol. 29, N 111.-P. 29-37.
161. Petou, C. Molecular portraits of human breast tumors / C. Petou, T. S0rlie, M. B. Eisen et. al. // Nature. 2000. - Vol. 406, N 6797. - P. 747-752.
162. Pritchard, K. I. HER and topoisomerase II as predictors of response to chemotherapy / K. I. Pritchard, C. Mazuoni, K. R. Hess et al. // J Clin Oncol. -2008.-Vol. 26.-P. 1275-1281.
163. Primary breast cancer: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up // Ann Oncol. 2007. - Vol. 18. - P. 25-28.
164. Presta, L. G. Humanization of an anti-vascular endothelial growth factor monoclonal antibody for the therapy of solid tumors and other disorders / L. G. Presta et al. // Cancer Res. 1997. - Vol. 57. - P. 4593-4599.
165. Punglia, R. S. Local therapy and survival in breast cancer / R. S. Pun-glia, M. Morrow, E. P. Winer et al. // N Engl J Med. 2007. - Vol. 356, N 23. -P. 2399-2405.
166. Pusztai, L. Phase I and II study of exisulind in combination with cape-citabine in patients with metastatic breast cancer / L. Pusztai, J. H. Zhen, B. Aran et al. // J Clin Oncol. 2003. - Vol. 21. - P. 3454-3461.
167. Pusztai, L. Daily oral etoposide in patients with heavily pretreated« mer tastatic breast cancer / L. Pusztai, R. S. Walters, V. Valero et al. // Am J Clin Oncol. 1998. - Vol. 21.-P. 442-446.
168. Ragaz, J. Adjuvant radiotherapy and chemotherapy in node-positive premenopausal women with breast cancer / J. Ragaz, S. M. Jackson, N. Le et al. // N Engl J Med. 1997. - Vol. 337, N 14. - P. 956-962.
169. Ravdin, P. M Phase II trial of docetaxel in patients with antracycline — resistant orantracenedione -resistent breast cancer / P. M. Ravdin, H. A. Burris, G. Cook et.al. // J Clin Oncol. 1995. - Vol. 13. - P. 2879-2885.
170. Romond, E. H. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER-positive breast cancer / E. H. Romond, E. A. Perez, J. Bryant et al. // New Engl J Med.-2005.-Vol. 353, N 16.-P. 1673-1684.
171. Romero Acuna L. Vinorelbine (NVB) and paclitaxel (PTX) as first-line chemotherapy (FLC) in metastatic breast cancer (MBC) / L. Romero Acuna // Proceeding of ASCO. 1997. - Vol. 16. - P. 661
172. Robert N, Leyland-Jones B, Asmar L et al. Phase III comparative study of trastuzumab and paclitaxel with and without carboplatin in patients with HER/neu positive advanced breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2002;76(suppl 1):S37
173. Saeki, T. A pilot phase II study of capecitabine in advanced or recurrent breast cancer / T. Saeki, T. Kimura, M. Toi et al. // Breast Cancer. 2006. - Vol. 13.-P. 49-57.
174. Sánchez-Muñoz, A. Targeted therapy of metastatic breast cancer / A. Sánchez-Muñoz, E. Pérez-Ruiz, B. Jiménez et al. // Clin Transí Oncol. 2009. -Vol. 11, N10.-P. 643-650.
175. Saphner, T. 21-day oral etoposide for metastatic breast cancer: a phase II study and review of the literature / T. Saphner, E. A .Weller, D. C. Tormey et al. // Am J Clin Oncol. 2000. - Vol. 23. - P. 258-262.
176. Sawaki, M. High prevalence of HER/neu and p53 overexpression in inflammatory breast cancer / M. Sawaki, Y. Ito, F. Akiyama et al. // Breast Cancer. -2006.-Vol. 13, N2.-P. 172-178.
177. Schechter, A. L. The neu oncogene: an erb-B-related gene encoding a 185,000-Mr tumor antigen / A. L. Schechter, D. F. Stern, L. Vaidyanathan et al. // Nature. 1984. - Vol: 31'2, N 5994. - P. 513-516.
178. Schrijvers, D. Paclitaxel and docetaxel: Two of a Kind?/ D. Schrijvers, A. T. Allan T.Van Oosterom // Taxane Res. J. 1996. -Vol.11, N1- P. 28-32.
179. Schiffhauer, L. M. Docetaxel and trastuzumab as primary systemic therapy for HER02/neu owerexpressing breast cancer / L. M. Schiffhauer, J.J. Griggs, O. Silva et al. // ASCO. 2003. - Vol. 22, N 242, abstr. 969.
180. Shibuya, M. Nucleotide sequence and expression of a novel human receptor-type tyrosine kinase (fit) closely related to the fins family / M. Shibuya, S. Yamaguchi, A. Yamane et al. // Oncogene. 1990. - Vol. 5. - P. 519-524.
181. Shibuya, M. Structure and function of VEGF/VEGF-receptor system involved in angiogenesis / M. Shibuya // Cell Struct Funct. 2001. - Vol. 26. - P. 25-35.
182. Schull, B. Capecitabine as salvage therapy for a breast cancer patient with extensive liver metastases and associated impairment of liver function / B. Schull, W. Scheithauer, G. V. Kornek // Onkologie. 2003. - Vol. 26. - P. 578580.
183. Sirohi, B. Bevacizumab in the treatment of the breast cancer / B. Sirohi, K. Smiht // Expert Rev. Anticancer Ther. 2007. - Vol. 8, N 10. - P. 1561
184. Sidoni, A. Breast cancer in young women: clinicopathological features and biological specificity / A. Sidoni, A. Cavaliere, G. Bellezza et al. // Breast. -2003. Vol: 12, N 4. - P. 247-250.
185. Silva, O. E. Breast Cancer / O. E. Silva, S. Zurrida // A Practical Guide Third Edition. 2005. - 21 p.
186. Sledge, G.W Jr. Vascular endothelial growth factor in breast cancer: biologic and therapeutic aspects / G. W. Jr. Sledge // Semin Oncol. 2002. - Vol. 29. -P. P. 104-110.
187. Slamon, D. J. Amplification of c-erbB-2 and aggressive human breast tumors? / D. J. Slamon, G. M. Clark // Science. 1988. - Vol. 240, N 4860. - P. 1796-1808.
188. Slamon, D. J. Studies of HER/neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer / D. J. Slamon, W. Godolphin, L. A. Jones et al. // Science. -1989.-Vol. 244, N4905.-P. 707-712.
189. Slamon, D. J. Update on Taxotere/Platinum/Herceptin combinations / D. J. Slamon // 24th San Antonio TX,USA Breast Cancer Symposium. 2001.
190. Slamon, D. J. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER/neu oncogene / D. J. Slamon, G. M. Clark, S. G. Wong et al. // Science. 1987. - Vol. 235, N 4785. - P. 177-182.
191. Slamon, D. J. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2 / D. J. Slamon, B. Leyland-Jones, S. Shak et al. // N Engl J Med. 2001. - Vol. 344, N 11. - P. 783792.
192. Sledge, G. Angiogenesis and antiangiogenic therapy / G. Sledge, K. Miller // Curr Probl Cancer. 2002. - Vol. 26. - P. 1-60.
193. Smith, I. 2-year follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer: a randomised controlled.trial / I. Smith, M. Procter, R'. D. Gelber et al. // Lancet. 2007. - Vol. 369,f N 9555. - P. 29-36.
194. Smith, I. E. Efficacy and safety of HERceptin in women with metastatic breast cancer: results from pivotal critical studies / I. E. Smith // Anticancer Drugs. 2001. - Vol. 12, N 4. - P. 53-10.
195. Smith, I. C. Neoadjuvant chemotherapy in breast cancer: significantly enhanced response with docetaxel / I. C. Smith, S. D. Heys, A. W. Hutcheon et al. // J Clin Oncol. 2002. - Vol. 20, N 6. - P. 1456-1466
196. Spector, N. L. Understanding the mechanisms behind trastuzumab therapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer / N. L. Spector, K. L. Blackwell // J Clin Oncol. 2009. - Vol. 27,N 34. - P. 5838-5847.
197. Stemmler, H. J. Characteristics of patients with brain metastases receiving trastuzumab for HERE overex pressing metastatic breast cancer / H. J. Stemmler, S. Kahlert, W. Siekiera et al. // Breast. 2006. - Vol. 15, N 2. - P. 219-225.
198. Stephens, F. O. Induction chemotherapy: to downgrade aggressive cancers to improve curability by surgery and/or radiotherapy / F. O. Stephens // European Journal of Surgical Oncology. 2009. - Vol. 27, N 7. - P. 672-688
199. Suzuki, K. Expression of vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor in human hepatocellular carcinoma / K. Suzuki, N. Hayashi, Y. Miyamoto et al. // Cancer Res. 1996. - Vol. 56. - P. 3004-3009.
200. Swain, S. Phase II trial of paclitaxel (Taxol) as first-line chemotherapy for metastatic breast cancer / S. Swain, S. Honig, L. Walton // ASCO. 1995. -Vol. 14.-P. 32(abstr.l32).
201. Tauer, K. Randomized phase II trial of two different schedules of Car-boplatin and paclitaxel + trastuzumab as first line treatment for metastatic breast cancer / K. Tauer, L.S. Schwarzberg, A. Epperson et al. // ASCO. 2006. -abstr. 10697.
202. Tan-Chiu, E. Moving forward with Herceptin in the adjuvant setting / E. Tan-Chiu, M. Piccart // Oncology. 2002. - Vol. 63, N 1. - P. 57-63.
203. Telli, M. L. Trastuzumab-related cardiotoxity: calling into question the concept of reversibility / M: L. Telli, S. A. Hunt, R.W. Carlson et al. // J Clin Oncol. 2007. - Vol. 25, N 23. - P. 3525-3533.
204. Tham, Y. L. Primary breast cancer phenotypes associated with propensity for central nervous system metastases / Y. L. Tham, K.Sexton, R. Kramer et al. // Cancer. 2006. - Vol. 107, N 4. - P. 696-704.
205. Thurlimann B, A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer / Thurlimann B, Keshaviab A, Coates AS et al et. al. //N Engl J Med. 2005. - Vol.353, - P. 2447-57.
206. Toi, M. Tumor angiogenesis in breast cancer: its importance as a prognostic indicator and the association with vascular endothelial growth factor expression / M. Toi, K. Inada, H. Suzuki et al. // Breast Cancer Res Treat. 1995. - Vol. 36.-P. 193-204.
207. Trudeau, M. E. Docetaxel in patients with metastatic breast cancer: a Phase II study of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group /
208. M. E. Trudeau, E. A. Eisenhauer, B. P. Higgins et al. // J Clin.Oncol. 1996. -Vol. 14,N2.-P. 422-428.
209. Tubiana-Mathieu, N. Oral vinorelbine in combination with capecitabine in advanced breast cancer / N. Tubiana-Mathieu, Ml Delgado, H. Boostan et al. // Proc Am Soc Clin Oncol. 2006. - Vol. 24. - P. 10586.
210. Valabrega, G. Trastuzumab: mechanism of action, resistance and future perspectives in HER overexpressing breast cancer / G. Valabrega, F. Montemurro, M. Algietta //Ann Oncol. 2007. - Vol. 18, N 6. - P. 977-984.
211. Van Pelt, A. E. Neoadjuvant trastuzumab and docetaxel in breast cancer: preliminary results / A. E. Van Pelt, S. Mohsin, R. M. Elledge et al. // Clin Breast Cancer. 2003. - Vol. 4. - P. 348-353.
212. Veronesi, U. Prognosis of Breast Cancer Patients after Mastectomy and Dissections of Internal Mammary Nodes / U. Veronesi, N. Cascinelli, M Greco et al. // Ann. Surg. 1985. - Vol. 202, N 6. - P. 702-707.
213. Veronesi, U. Conservative treatment of early breast cancer. Long-term results of 1232 cases treated with quadrantectomy, axillary dissection^ and radiotherapy / U. Veronesi; B. Salvadory, A. Luini et al. // Ann Surg. Med: 1990. -Vol. 211.-P. 250.1
214. Vogel, C. L. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer / C. L. Vogel et al. // J Clin Oncol. 2002. - Vol. 20, N 3. - P. 719-726.
215. Vikanskaya, F. p73 overexpression increases VEGF and reduces trom-bospondin-1 prodaction: implication for tumor angiogenesis / F. Vikanskaya, M. R. Bani, P. Borsotti et.al. // Oncogene. 2001. - Vol. 20. - P. 7293-7300.
216. Winer, E. P. Oral vinorelbine (Navelbine) in the treatment of advanced breast cancer / E. P. Winer, L. Chu, D. V. Spicer // Semin Oncol. 1995. - 22, N 5. - P. 72-78.
217. Wist, E. A. Oral capecitabine in anthracycline and taxane-pretreated advanced/metastatic breast cancer / E. A. Wist, H. H. Sommer, B. Ostenstad et al. // Acta Oncol. 2004. - Vol. 43. - P. 186-189.
218. Weinstein, I. B. Oncogene addiction / I. B. Weinstein, A. Joe // Cancer Res. 2008. - Vol. 68, N 9. - P. 3077-3080 .
219. Whelan, T. J. Does locoregional radiation therapy improve survival in breast cancer? A meta-analysis / T. J. Whelan, J. Julian, A. R. Jadad et al. // J Clin Oncol.-2000.-Vol. 18, N 6. P. 1220-1229.
220. Weidner, N. Tumor angiogenesis and metastasis correlation in invasive breast carcinoma / N. Weidner, J. P. Semple, W. R. Welch et al. // N Engl J Med. 1991.-Vol. 324.-P. 1-8.
221. Wending, J. L. Cisplatinum (CDDP) mitoxantrone (MTZ) - vinorel-bine (VNB) as firs-line cemotherapy (CT) for metastatic breast cancer (MBS): A pilot study / J. L. Wending et al. // ASCO: - 1995. - Vol. 14. - P. 142.
222. Wolff, A. C. Sistemic therapy / A. C. Wolff// Curr Opin Oncol. 2002*. -Vol. 14, N6.-P. 6001608.
223. Xu, L. A phase II trial of trastuzumab (H) + capecitabine (X) as firstline treatment in patients (pts) with HER2-positive metastatic breast cancer (MBC) / L. Xu, S. Song, J Zhu et al. // ASCO. 2006. - abstr. 10615.
224. Yarden, Y. Untangling the Erb signaling network / Y. Yarden, M. X. Sliwkowski // Nat Rev Mol Cell Biol. 2006. - Vol. 7, N 7. - P. 505-516.
225. Yau, T. Incidence, pattern and timing of brain metastases among patients with advanced breast cancer treated with trastuzumab / T. Yau.et al. // Acta Oncol. 2006. - Vol. 45, N 2. -P: 196-201.
226. Yardley, D. A. Phase II trial of gemcitabine and carboplatin, plus trastuzumab in HER2+ patients as first line therapy in metastatic breast cancer / D. A. Yardley, N. Peacock, D. Shipley et al. //ASCO. 2006. -abstr. 10590:
227. Yamamoto, D. Multicenter phase II study of trastuzumab and capecitabine as first or second - line treatment in HER over-expressing metastatic breast cancer / D: Yamamoto, S. Iwase, K. Kitamura et al. // ASCO. - 2005. -abstr. 802.
228. Yang, Si X. Bevacizumab and breast cancer: current therapeutic progress and future perspectives / S. X. Yang // Expert Rev Anticancer Ther. -2009. Vol. 9, N 12. - P. 1715-1725.
229. Yarris, J. R. Consensus statement on postmastectomy radiation therapy / J. R. Yarris, P. Halpin-Murphy, M. Morrow et al. // Int J. Radiat Oncol Biol Phys. 1999. - Vol. 44, N 5. - P. 989-990:
230. Yoshimoto, M. The potential for oral combination chemotherapy of 5-deoxy-5-fluorouridine, a 5-FU prodrug, and cyclophosphamide for metastaticbreast cancer / M. Yoshimoto, K. Tada, N. Tokudome et al. // Br J Cancer. -2003. Vol. 89. - P. 1627-1632.
231. Zaniboni A. Oral idarubicin and cyclophosphamide for metastatic breast cancer in elderly patients / A. Zaniboni, A. Bolognesi, E. Arnoldi et al. // Anticancer Drugs. 1998. - Vol. 9. - P. 295-299.
232. Zamora, P. Capecitabine (X) in elderly patients with metastatic breast cancer / P. Zamora, M. Alvarez de Mon, L. Calvo et al. // Ann Oncol. 2004. -Vol. 15, N3.-P. 151.
233. Zawicki, D. F. Dinamics of neovascularization in normal tissue / D. F Zawicki, R. K Jain, G. W. Schmid-Schoenbein // Microvaasc Res. 1981. - Vol. 21.-P. 27-47.
234. Ziogas, D. Caution in adding bevacizumab in the adjuvant treatment of breast cancer / D. Ziogas, D. S. Roukos // Ann Surg Oncol. 2009, - Vol. 17, N 2. -P. 653-654.
235. O'Zeill, A. E2197: phase III of AT vs. AC in the adjuvant treatment of node-positive and high-risk node-negative breast cancer / A. O'Zeill, L. J. Goldstein, J. A. Sparano et al. // J Clin Oncol. 2005. - Vol. 23, N 16S:6S.
236. Zhou, D. Assosiation of multiple copies of the c-erbB-2 oncogene with spread of breast cancer / D. Zhou, H. Battifora, J. Yokota et al. // Cancer Res. -1987. Vol. 47, N 22. P. 6123-6125.