Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Лечение распространенных папилломавирусных поражений шейки матки у женщин фертильного возраста
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.01
Автореферат диссертации по медицине на тему Лечение распространенных папилломавирусных поражений шейки матки у женщин фертильного возраста
На правах рукописи
ШКРЕДОВА Ирина Николаевна
ЛЕЧЕНИЕ РАСПРОСТРАНЕННЫХ ПАПИЛЛОМАВИРУСНЫХ ПОРАЖЕНИЙ ШЕЙКИ МАТКИ У ЖЕНЩИН ФЕРТИЛЬНОГО ВОЗРАСТА
14.00.01 - акушерство и гинекология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Смоленск - 2005
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Смоленская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научный руководитель: МЕЛЕХОВА
доктор медицинских наук Наталья Юрьевна
Официальные оппоненты: РОГОВСКАЯ
доктор медицинских наук Светлана Ивановна
доктор медицинских наук, профессор КРЮКОВСКИЙ
Сергей Борисович
Ведущая организация:
Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии.
Защита состоится /Ж 2005 г. в ¿3 часов на заседании
диссертационного совета К.205Г097.01 при ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (214019, г. Смоленск, ул. Крупской, д. 28).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Автореферат разослан » А%%005 г.
Ми^-СЩ С
Ученый секретарь диссертационного совета
кандидат медицинских наук, доцент СМИРНОВА Т. И.
2ос£><
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы
В последние годы отмечается неуклонный рост заболеваний, передаваемых половым путем, особенно вирусной этиологии. Пристальное внимание вызывает папилломавирусная инфекция, обладающая наибольшим онкогенным потенциалом и являющаяся основным экзогенным фактором формирования плоскоклеточных интраэпителиальных поражений и рака шейки матки (Роговская С.И., 2003).
Особый интерес врачей-гинекологов вызывает ПВИ у женщин фертильного возраста, ввиду того, что эта инфекция затрагивает органы и ткани, относящиеся к репродуктивной системе, и, следовательно, имеет непосредственное влияние на деторождение.
Современный лечебно-диагностический алгоритм включает в себя расширенную кольпоскопию, цитологическое исследование мазков-отпечатков с пораженной шейки матки^пато-морфологическое исследование прицельно взятых биоптатов с выявлением характерных морфологических маркеров, проведение молекулярно-биологических методов исследования (выявление и типирование вируса методом ПЦР, ДНК-гибридизация in situ, Southerin-blot, обратный блоттинг, дот-слот-гибридизация, Hybrid Capture).
Рядом авторов были разработаны и предложены практическому здравоохранению кольпоскопические критерии ВПЧ-по-ражений шейки матки (Танина К.П., 1998; Мелехова Н.Ю., 2004). Патоморфологическое исследование позволяет определить степень выраженности ВПЧ-поражения и констатировать наличие ЦИН. Относительно молодым и чувствительным методом диагностики папилломавирусных поражений шейки матки является молекулярно-биологический, в частности, полимеразная цепная реакция, с помощью которой можно определить в клетке даже
несколько копий генома ВПЧ. р——-—-
* «if --------------- -
roc ндмиенллым»
1ШМ1Щ
У пациенток репродуктивного возраста среди ВПЧ-пораже-ний особый интерес представляют распространенные процессы, лечение которых является сложной задачей. Это обусловлено наличием выраженного иммунодефицита, персистенцией вируса в окружающем кольпоскопически здоровом эпителии, большой площадью поражения, что представляет определенные трудности при проведении лечения.
Для лечения ВПЧ-поражений шейки матки ранее было предложено множество консервативных и деструктивных методов с разработкой комплексных методик. Из методов деструктивной терапии применяются криовоздействие, электрохирургическое, радиохирургическое лечение и лазерное воздействие.
Наиболее эффективными из них являются радиохирургическая фульгурация и С02-лазерная вапоризация, которые имеют наибольшую эффективность (77-78%) по сравнению с другими методами (Минкина Г.Н., 1999; Голицина Е.В., 2003)
Папилломавирусная инфекция характеризуется снижением показателей системного и местного иммунитета. Именно поэтому оправданным считается проведение иммунокоррегирующей терапии совместно с деструктивными методами лечения.
Результатом более чем десятилетних усилий ученых явился новый противовирусный препарат системного действия «ПАНА-ВИР», обладающий прямым ингибирующим действием на репликацию вируса, иммуномодулирующими свойствами: способен повышать уровень сывороточного интерферона, а также способность лейкоцитов периферической крови синтезировать интер-фероны альфа и гамма, основной функцией которых является антивирусная. Проводимые исследования показали высокую поливалентную противовирусную эффективность препарата при лечении герпетической и цитомегаловирусной инфекций, клещевого энцефалита, вирусного гепатита С.
В доступных литературных источниках данных о применении противовирусного препарата системного действия «ПАНА-ВИР» в-шмплек-еной-гепапии ВПЧ-поражений шейки матки у 4 | йхлмиимз |
1 ГО Ж
пациенток фертильного возраста не было обнаружено, что определило цель и задачи нашего исследования.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Повышение эффективности диагностики и лечения распространенных папилломавирусных поражений шейки матки у пациенток репродуктивного возраста.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Изучить частоту встречаемости распространенных ВПЧ-поражений шейки матки среди пациенток фертильного возраста в структуре гинекологической заболеваемости и среди патологии шейки матки.
2. Установить зависимость кольпоскопической картины и морфологических изменений от степени распространенности патологического процесса и типа вируса папилломы человека.
3. Выявить особенности иммунологических изменений в зависимости от степени распространенности ВПЧ-поражения шейки матки.
4. Разработать и внедрить в клиническую практику комплексный метод лечения распространенных ВПЧ-поражений шейки матки, включающий метод локальной деструкции и системной иммунокоррекции.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
В работе впервые:
- изучена частота встречаемости и особенности течения распространенных папилломавирусных поражений шейки матки у пациенток репродуктивного возраста в структуре гинекологической заболеваемости и среди больных с патологическими состояниями шейки матки;
- установлена зависимость кольпоскопической картины и морфологических изменений от степени распространенности процесса и типа ВПЧ;
- предложен алгоритм комплексного обследования пациенток с распространенными ВПЧ-поражениями шейки матки, что позволяет улучшить результаты диагностики и выявления ПВИ гениталий;
- разработан комплексный метод лечения распространенных ВПЧ-поражений шейки матки у женщин фертильного возраста с применением С02-лазерной вапоризации или радиохирургической фульгурации и противовирусного препарата «ПАНАВИР».
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
На основании данных кольпоскопии, цитологического, пато-морфологического исследований и ПЦР-диагностики определены диагностические критерии распространенных ВПЧ- поражений шейки матки.
Включение в комплексную терапию распространенных ВПЧ-поражений шейки матки у женщин фертильного возраста противовирусного препарата «ПАНАВИР» в сочетании с С02-ла-зерной вапоризацией или радиохирургической фульгурацией позволило повысить эффективность терапии до 78,2%.
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1. Распространенные ВПЧ-поражения шейки матки ассоциированы с вирусами среднего и низкого онкологического риска и характеризуются кольпоскопическими признаками в виде ук-сусно-белого эпителия, немых йод-негативных зон в сочетании с лейкоплакией на фоне снижения показателей системного и местного иммунитета.
2. Комплексный метод лечения распространенных ВПЧ-поражений шейки матки у женщин репродуктивного возраста с приме-б
нением С02-лазерной вапоризации или радиохирургической фуль-гурации в сочетании с противовирусным препаратом «ПАНАВИР» позволяет повысить эффективность лечения с 60 до 78,2%.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ
Разработанные методы внедрены в клиническую практику акушерско-гинекологического стационара МЛПУ «Клиническая больница №1» и гинекологического стационара МЛПУ «КБСМП» г. Смоленска, включены в педагогический процесс на кафедре акушерства и гинекологии ФПК и ППС Смоленской государственной медицинской академии.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ПУБЛИКАЦИИ
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на совместной конференции кафедр акушерства и гинекологии ФПК и ППС, акушерства и гинекологии с курсом пренатальной диагностики, патологической анатомии, фармакологии и антимикробной терапии СГМА, на заседании проблемной комиссии по материнству и детству Смоленский государственной медицинской академии. Материалы диссертации докладывались на конференции «Диагностика и лечение вирусных заболеваний гениталий», Смоленск, (2005).
По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы.
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, раздела собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 170 источников, из них 78 отечественных и 92 - зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 23 таблицами, 23 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Для изучения частоты встречаемости ПВИ у женщин репродуктивного возраста было проведено обследование 535 пациенток с патологией шейки матки за период с 2002 по 2004 год. После обследования распространенные ВПЧ-поражения были выявлены у 121 пациентки, которые были включены в исследование. Им было проведено комплексное обследование и лечение. Помимо общепринятых клинических приемов и методов, применялись специальные методы диагностики.
Расширенная колыгоскопия проводилась с помощью кольпос-копа КС-1 ООО «Красногвардеец» при 15-кратном увеличении с применением цветных фильтров. Для интерпретации заключений использовалась международная классификация кольпоскопичес-ких терминов (Рим, 1990). К распространенным процессам мы относили ВПЧ-поражения III и IV степени распространенности (по градации, применяемой в нашей клинике). К III степени распространенности патологического процесса относились все случаи поражения, занимавшие более 2/3 экзоцервикса с возможным переходом на своды влагалища. При IV степени распространенности ВПЧ-поражения патологический процесс занимал весь эк-зоцервикс, переходил на стенки и своды влагалища.
Цитологическое исследование. Для цитологического исследования забор диагностического материала с поверхности шейки матки производился с помощью шпателя Эйера или ложечки Фолькмана и помещался на предметное стекло. Окраска мазков производилась по Папаниколау. Микроскопия осуществлялась под масляной иммерсией. В приготовленном препарате производился подсчет числа нейтрофильных лейкоцитов, фиброблас-тов, макрофагов, эозинофилов, определялся тип мазка по классификации Папаниколау (PAP-smear тест), системе CIN и в некоторых случаях по системе Bethesda. Критериями папилло-
мавирусного поражения при цитологическом исследовании являлось наличие койлоцитоатипии.
Морфологическое исследование осуществлялось по общепринятой методике. Взятие материала для биопсии осуществлялось с патологически измененного очага шейки матки, выявляемого при кольпоскопии. Производилась, в основном, ножевая биопсия, реже использовался конхотом. Биоптированную ткань фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина. Далее проводилось просветление биоптата по стандартной методике с последующей двукратной обработкой в ксилоле и парафине, резкой его на микротоме. Депарафированные срезы толщиной 5 микрон окрашивали гематоксилин-эозином, а также пикрофук-сином по Ван-Гизону. Микроскопия производилась под 100-кратным увеличением. Критериями папилломавирусного поражения являлось наличие койлоцитарной атипии в морфологическом материале, а также гиперкератоз, паракератоз, акантоз, реже цер-викальная интраэпителиальная неоплазия различной степени.
Тестирование на ВПЧ и диагностика ИППП. Тестирование на ВПЧ и ИППП проводилось методом полимеразной цепной реакции. Материалом для исследования служили мазки с пораженной поверхности шейки матки. Так же производилось обследование на хламидии, микоплазмы, уреаплазмы, вирус простого герпеса I и II типов методом иммуноферментного анализа.
Определение показателей системного и местного иммунитета. Проводилось определение Т-лимфоцитов, субпопуляций Т-хелперов и Т-супрессоров, показателей фагоцитарного индекса и числа, определение содержания основных классов иммуноглобулинов. Количественное определение секреторного иммуноглобулина А в цервикальном секрете определяли методом радиальной иммунодиффузии в геле, в основу которого положен метод Манчини.
Лечение пациенток основной группы было комплексным с применением С02-лазерной вапоризации или радиохирургической фульгурации с последующим внутривенным введением про-
тивовирусного препарата «ПАНАВИР» 0,004% раствора 5,0 мл в/ в через 24-36 часов всего в количестве 5 инъекций. Пациенткам контрольной группы проводилось только деструктивное лечение.
Методы статистической обработки. Все полученные данные обрабатывались методами вариационной статистики. Среднюю статистическую величину М, среднее квадратичное отклонение, ошибку средней m вычисляли с помощью компьютерной программы Epi Info, версия 6.0. Достоверность отличий оценивали непараметрическими критериями Вилкоксона-Манна-Уит-ни для несвязанных совокупностей и методами вариационной статистики с использованием критерия Стьюдента.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Для определения структуры и частоты встречаемости папил-ломавирусной инфекции шейки матки, а также выявления факторов риска, социального положения, сексуального поведения, особенностей анамнеза и длительности заболевания нами была прослежена частота встречаемости папилломавирусных поражений шейки матки среди пациенток фертильного возраста, обратившихся в женскую консультацию с различной патологией шейки матки, за период с 2002 по 2004 год.
Частота встречаемости папилломавирусных поражений шейки матки среди пациенток фертильного возраста на основании обращаемости в лечебные учреждения за период с 2002 по 2004 год составила 2,8 на 1000 женщин репродуктивного возраста. При анализе частоты ВПЧ-поражений шейки матки среди пациенток женской консультации она составила 37,9%, причем по годам распределилась следующим образом: в 2002 году - 30,6%, в 2003 - 34,7%, в 2004 году частота ВПЧ-поражений среди гинекологических больных составила 40,7%. Такая тенденция неуклонного роста связана, по нашему мнению, как с улучшением диагностических приемов и повышением качества диагностики, так и с высокой распространенностью ПВИ в популяции.
Нами проведен также анализ частоты ВПЧ-поражений в структуре патологии шейки матки, в среднем она составила 32%.
В нашей клинике принята градация процессов на шейке матки по площади распространенности патологического очага. Для определения частоты распространенных папилломавирусных поражений шейки матки в структуре гинекологической заболеваемости и среди патологических состояний шейки матки было проведено ретроспективное исследование 7654 протоколов коль-поскопического исследования и амбулаторных карт пациенток женской консультации МЛПУ «Клиническая больница №1» г. Смоленска. Основными критериями являлись наличие аномального кольпоскопического эпителия и положительный тест на ВПЧ, определяемый методом полимеразной цепной реакции. При анализе частоты встречаемости распространенных ВПЧ-поражений шейки матки в структуре гинекологической заболеваемости она составила 9,5%, в структуре патологии шейки матки - 7,2%.
10%
Среди гин. больных В патологии шейки матки ■ 2002 год о 2003 год в 2004 год
Рис.1 Частота встречаемости распространенных ВПЧ-поражений шейки матки среди пациенток фертильного возраста.
В зависимости от методов терапии все пациентки (121) были разделены на 2 группы:
1-я группа (основная) - 101 пациентка с распространенными ВПЧ-поражениями шейки матки, которым проводилось деструктивное лечение с применением С02-лазерной вапоризации или радиохирургической фульгурации и введением противовирусного препарата системного действия «ПАНА-ВИР» 0,004%, 5,0 мл в количестве 5 внутривенных инъекций с интервалом в 24-36 часов.
2-я группа (контрольная) - 20 пациенток с распространенными ВПЧ-поражениями шейки матки, которым проводилось только деструктивное лечение.
В первой группе пациентки по степени распространенности процесса распределились следующим образом: с III степенью -86 женщин, с IV степенью - 15. Во второй группе - 16 и 4, соответственно (р< 0,05).
При изучении ПВИ гениталий важным является выделение факторов риска в развитии ВПЧ-поражений шейки матки у пациенток репродуктивного возраста. При изучении факторов риска среди пациенток, включенных в исследование, было выяснено, что ведущими являются: низкий социальный уровень и неблагоприятные бытовые условия, которые отмечались у 61,4% женщин; 43% пациенток активно курили; у 73,5% в анамнезе имелись различные заболевания, передаваемые половым путем. При изучении сексуального анамнеза было выяснено, что средний возраст сексуального дебюта составил 17+1,3 лет и по группам достоверно не отличался (р<0,05). Основное количество женщин (82,6%) имели более одного полового партнера. При сборе данных о контрацептивном анамнезе установлено, что 71 % пациенток обеих групп пренебрегали барьерными методами контрацепции. Высокий инфекционный индекс отмечался во всех группах (67,9%) и достоверно был выше, чем в популяции (р<0,05). Полученные нами данные не отличаются от литературных (Рогове -кая С.И., 2003; Mandenblattis I., 1999). 12
При анализе длительности заболевания установлено, что наибольшей она была среди пациенток с IV степенью распространенности и в среднем составила 7,9+0,1 года, а наименьшей среди пациенток с III степенью распространенности - 5,4+0,2 года (Р<0,05).
Обращало на себя внимание, что большинство пациенток с распространенными ВПЧ-поражениями шейки матки были позднего репродуктивного возраста (29,3+0,2 года). Особенности менструальной функции, акушерского и гинекологического анамнеза не отличались от таковых в популяции.
Основными жалобами, предъявляемыми пациентками, были выделения из половых путей с неприятным запахом (19,2%). У 20,6% женщин имелись генитальные бородавки и явления вестибулярного папилломатоза. Большая часть пациенток (73,5%) жалоб при первичном осмотре не предъявляла. Это свидетельствует о том, что ВПЧ-поражения шейки матки чаще всего протекают бессимптомно, а наличие жалоб у небольшого количества пациенток, вероятнее всего, связано с нарушением процессов микробиоценоза влагалища.
Для диагностики распространенных ВПЧ-поражений шейки матки были использованы общепринятые и доступные методы диагностики: расширенная кольпоскопия; цитологическое исследование мазков с поверхности шейки матки; гистологическое исследование прицельно взятых биоптатов и типирование вируса методом полимеразной цепной реакции.
С целью верификации диагноза были проведены тесты на ИППП (методом иммуноферментного анализа, полимеразной цепной реакции). При обследовании на ИППП была отмечена наиболее высокая заболеваемость хламидийной инфекцией (41,9%), довольно часто встречался генитальный герпес (34,9%), реже уреаплазмоз (6,9%), микоплазмоз (4,7%) и по группам достоверно не отличались. При положительном тесте на инфекции, передаваемые половым путем, проводилась адекватная санация пациентки и ее полового партнера.
Патогномоничным признаком ВПЧ-поражения шейки матки является аномальная кольпоскопическая картина, выявленная у всех пациенток и имевшая определенную зависимость от типа вируса и степени распространенности патологического процесса. Для распространенных ВПЧ-поражений шейки матки кольпоскопически характерным было преобладание уксусно-белого эпителия (53,7%), чаще ассоциированного с 6 и 11 типами вируса папилломы человека, причем по группам данные достоверно не отличались (р>0,05). Немые йод-негативные зоны встречались в 49,6% при инфицировании 31 типом вируса папилломы человека, часто сочетавшиеся с лейкоплакией шейки матки (12,4%). Значительно реже отмечались ассоциации типов ВПЧ высокого онкологического риска. Так, наибольшее количество мозаик (9,9%) подтверждалось при 16 типе ВПЧ, а пункта-ций (18,2%) - при 18 типе (р<0,05).
В нашем исследовании была установлена зависимость распространенности процесса и типа ВПЧ. Распространенные ВПЧ-поражения ассоциированы с вирусом папилломы человека низкого и среднего онкологического риска.
В результате комплексного микробиологического обследования вагинального содержимого у пациенток с распространенными ВПЧ-поражениями шейки матки были выявлены признаки нарушения микробиоценоза влагалища, которые проявлялись вагинальным кандидозом (19,8%), бактериальным вагинозом (17,4%), неспецифическим вагинитом (15,7%) и по группам не были достоверными (р>0,05). Полученные результаты совпадают с данными ряда авторов (Минкина Г.Н., Ману-хинИ.Б., Франк Г.А., 2001).
При проведении цитологического исследования достоверные цитологические критерии папилломавирусного поражения (кой-лоцитоатипия, дискератоз) были отмечены у 23,9% пациенток. Однако, при сравнении с литературными данными, количество обнаруживаемых при цитологическом исследовании койлоцитов достоверно выше при распространенных процессах, чем при
меньших по площади поражениях. Это подтверждает мнение некоторых ученых (Мелехова Н.Ю., 2005), что при ВПЧ-пора-жениях, ассоциируемых с вирусами низкого и среднего онкорис-ка, количество маркеров этой инфекции преобладает над признаками ЦИН.
Важным моментом цитологического исследования и его основной задачей является выявление ЦИН. По классификации R.Richart (1976), цервикальная интраэпителиальная неоплазия I степени была отмечена у 5,8% пациенток из обеих групп, ЦИН II степени - у 2,5%. ЦИН III степени не была выявлена ни у одной пациентки. На основании этого можно сделать вывод, что ассоциированные с ВПЧ низкого онкологического риска поражения имеют малый потенциал развития ЦИН.
Важным моментом в цитологической диагностике поражений шейки матки вирусом папилломы человека отводится исследованию соскобов из цервикального канала. F.Cox, (1994) считает эпителий цервикального канала интактным, другие авторы отмечают его более выраженную пролиферативную активность. При цитологическом исследовании соскобов из цервикального канала нами выявлено, что наиболее часто у пациенток с ВПЧ-поражениями шейки матки имелись различные степени пролиферации призматического эпителия как с признаками воспаления (19,8%), так и без них (47,5%).
Проведение патоморфологического исследования является обязательным как в плане констатации диагноза ВПЧ, так и определения степени плоскоклеточного поражения. Основным критерием морфологической диагностики является койлоцитоз. Достоверный признак ВПЧ-поражения - койлоцитоатипия - была выявлена у 93,4% пациенток.
Наибольший интерес, по нашему мнению, заслуживает сопоставление морфологических характеристик ВПЧ-поражений и типа вируса папилломы человека. Так, при инфицировании 6 и 11 типами ВПЧ чаще морфологическими маркерами были явления кератоза (25,7%) и акантоза (37,6%), кондилома (11,9%). При
инфицировании 31 и 33 типами - явления паракератоза (21,7%) в сочетании с ЦИН (7,9%). Важно отметить, что ни в одном случае при инфицировании 6 и 11 типами ВПЧ не было выявлено признаков ЦИН различной степени тяжести, что свидетельствует о низком онкологическом потенциале распространенных ВПЧ-поражений.
Преобладание процессов койлоцитоза, а также субклинические проявления папилломавирусной инфекции шейки матки, такие как акантоз и кератоз, по-видимому, связаны с персистенци-ей ВПЧ у пациенток с распространенными процессами.
Для установления вирусной природы поражения и определения типа вируса нами был использован метод полимерной цепной реакции. При этом определялись высокоонкогенные типы -16,18, среднеонкогенные - 31, 33 и низкоонкогенные - 6,11. Исследование было проведено у 121 пациентки, что составило 100%. Наиболее часто определялся ВПЧ 6 типа (38%) и 11 типа (34,7%). С меньшей частотой встречались ВПЧ 31 типа (8,3%) и 33 типа (10,7%). Меньше всего обнаруживались ВПЧ 16типа (3,3%) и 18 типа (2,5%). На основании полученных при молеку-лярно-биологическом исследовании данных можно утверждать, что распространенные ВПЧ-поражения шейки матки ассоциированы с ВПЧ низкого и среднего онкологического риска.
Общеизвестным является тот факт, что при папилломавирусной инфекции происходит нарушение системы специфической защиты организма за счет подавления деятельности иммуноком-летентных клеток и биологически активных веществ. В связи с этим нами проводилось изучение состояния системного и местного иммунитета у 96 (79,3%) пациенток с распространенными процессами. Выявлены следующие изменения: снижение общего количества Т-лимфоцитов, дисбаланс субпопуляций Т-хелперо в и Т-супрессоров, угнетение фагоцитарной активности и уменьшение количества иммуноглобулинов.
Таблица 1.
Состояние иммунитета у пациенток репродуктивного возраста с распространенными ВПЧ-поражениями
Показатель Пациентки с ВПЧ Пациентки без ВПЧ
Лейкоциты, % 4,8+0,3 5,0+1,0
Лимфоциты, % 16,1+0,2* 17,3+1,2
Т-лимфоциты, % 56,2+0,2* 50,0+0,9
Т-хелперы, % 47,9+1,9* 54,2+0,5
Т-супрессоры, % 6,8+0,1* 10,1+0,5
ИРИ 6,0+0,3 3,5+0,3
ЦИК 4,75+0,1 3,75+0,1
Фагоцитарный индею 54,3+1,6 59,1+2,1
Фагоцитарное число 6,2+0,11 6,7+0,4
18 А 0,97+0,01 1,1+0,2
18 М 1,03+0,2 1,2+0,1
18 в 8,1+0,2* 5,4+0,3
* р<0,05
Наибольшее значение в устойчивости клеточных мембран к внедрению инфекционного агента имеет местная защита организма, выражающаяся в системе взаимодействия местных иммуноглобулинов, цитокинов и иммунокомпетентных клеток.
По данным ряда авторов (Минкина Г.Н., 2001; Kokawa К., 1999), наблюдается явная тенденция к уменьшению содержания секреторных иммуноглобулинов в секрете цервикального канала. Со стороны показателей местного иммунитета нами проводилось исследование содержания секреторного иммуноглобулина А в цервикальной слизи. Содержание секреторного иммуноглобулина А составило 0,79+0,11 ммоль/мл у пациенток с III степенью и 0,65+0,16 ммоль/мл при IV степени распространенности патологического процесса, что значительно отличается от показателей нормы (р<0,05). Причем было отмечено, что глубина иммунологических нарушений в большей степени определятся степенью распространенности процесса, нежели его тяжестью.
Всем пациенткам из обеих групп проводилось деструктивное лечение путем С02-лазерной вапоризации или радиохирургической фульгурации. В первой группе сразу после деструкции произведено введение противовирусного препарата «ПАНАВИР» 5,0 мл внутривенно в количестве 5 инъекций с интервалом в 24—36 часов.
Оценку эффективности проведенной терапии осуществляли через 6 недель после деструкции и через 6 месяцев с целью выявления рецидивов.
Критериями эффективности терапии являлись нормализация кольпоскопической картины или уменьшение площади распространенности процесса и отсутствие морфологических маркеров ВПЧ-поражений.
Критериями кольпоскопического улучшения считали уменьшение площади распространенности процесса (с III или IV до II или I) или смену прогностически более неблагоприятного аномального эпителия на менее неблагоприятный (например, мозаики на уксусно-белый эпителий).
Так, в 1-й группе у 2 (6,4%) пациенток отмечался переход из III степени распространенности в I степень и у 2 (6,4%) женщин - из IV степени во II степень. Во 2-й группе у 1 (5%) пациентки отмечался переход из III степени распространенности во II степень и у 1 (5%) женщины - переход из IV степени в III степень. Смена кольпоскопически аномального эпителия имелась у 2 (1,7%) пациенток из двух групп.
Таблица 2.
Эффективность лечения на основании данных расширенной кольпоскопии
1-я группа 2-я группа
Абс. % Абс. %
III степень 71 82,5 * 1 68,7*
IV степень 12 80* 2 50*
*р<0,05
Критериями морфологического выздоровления мы считали отсутствие признаков койлоцитарной атипии и излеченности ЦИН. Морфологические критерии эффективности были несколько выше и составили в основной группе при III степени распространенности 93%, при IV степени - 86,6%, а в контрольной группе - 81,2% и 50% соответственно (р<0,05).
Необходимо отметить, что рецидив заболевания отмечался у 13(12,9%) пациенток 1 -й группы и у 5 (25%) пациенток 2-й группы. Через 6 месяцев рецидив заболевания был отмечен у 9 (8,9%) пациенток 1-й группы и у 3 (15%) пациенток 2-й группы.
В результате неэффективным лечение оказалось у 21 (21,8%) пациентки 1-й группы и у 8 (40 %) пациенток 2-й группы.
Таким образом, эффективность лечения распространенных ВПЧ-поражений шейки матки у пациенток 1-й группы составила 78,2%, а у пациенток 2-й группы - 60%.
Комплексное лечение, включающее деструктивный метод в виде С02-лазерной вапоризации или радиохирургической фуль-гурации в сочетании с применением противовирусного препарата системного действия «ПАНАВИР», у пациенток репродуктивного возраста с распространенными ВПЧ-поражениями шейки матки, позволяет повысить эффективность терапии с 60 до 78,2 %.
Полученные результаты позволяют сделать вывод, что распространенные ВПЧ-поражения шейки матки являются субклиническим проявлением ПВИ, характеризуются длительностью течения и сопровождаются угнетением иммунитета. Это указывает на необходимость терапии данной формы папилломавирус-ной инфекции с обязательным включением в комплексное лечение деструктивного метода и противовирусных средств.
ВЫВОДЫ
1. В структуре гинекологической заболеваемости частота встречаемости распространенных ВПЧ-поражений шейки матки у пациенток фертильного возраста составляет 9,5%, а среди патологии шейки матки - 7,2%.
2. Распространенные ВПЧ-поражения шейки матки ассоциированы с вирусами среднего и низкого онкологического риска. При инфицировании шейки матки 6 и 11 типами ВПЧ кольпос-копическими маркерами являются уксусно-белый эпителий, плоская кондилома, реже немые йод-негативные зоны. ВПЧ-поражения вирусами среднего онкориска (31 и 33 типы) коль-поскопически характеризуются немыми йод-негативными зонами, пунктацией. Морфологическими проявлениями при инфицировании 6 и 11 типами отмечены явления кератоза, акантоза и кондилома, при инфицировании 31 и 33 типами - паракератоз в сочетании с ЦИН.
3. При распространенных ВПЧ-поражениях шейки матки имеется снижение показателей Т-клеточного звена иммунитета и уровня секреторного иммуноглобулина А в цервикальной слизи, коррелирующие со степенью распространенности патологических изменений.
4. Включение в комплексную терапию распространенных ВПЧ- поражений шейки матки кроме Методов локальной деструкции противовирусного препарата Панавир позволяет повысить эффективность лечения с 60 до 78,2 %.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для диагностики ВПЧ-поражений шейки матки у пациенток репродуктивного возраста и выявления степени распространенности патологического процесса необходимо проводить комплексное обследование, включающее расширенную кольпоскопию, цитологическое, морфологическое исследования в сочетании с полимеразной цепной реакцией.
2. В терапии распространенных поражений шейки матки вирусом папилломы человека наряду с деструктивным лечением рекомендовано применение противовирусного препарата «ПАНАВИР» 0,004% раствора 5,0 мл внутривенно в количестве
5 инъекций с интервалом в 24-36 часов.
20
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Оптимизация комплексной терапии патологии шейки матки, обусловленной вирусом папилломы человека // Гинекология. -2004. - Т. 6. - №1. - С. 28-29. (Соает. Иванян А.Н., Мелехова Н.Ю.).
2. Оптимизация комплексной терапии папилломавирусной инфекции гениталий //Тезисы республиканской научной конференции «Иммунология и репродукция». - 2005. - С.244. (Соавт. Иванян А.Н., Мелехова Н.Ю.).
3. Состояние культи шейки матки у пациенток после гистерэктомии // Вестник Смоленской медицинской академии - 2004. - №6. - С. 84-87. (Соавт. Иванян А.Н., Мелехова Н.Ю., Матевосян Л.С., Фомичев В.В.).
4. Терапия распространенных папилломавирусных поражений шейки матки // Материалы VI Российского Форума «Мать и дитя». - М. - 2004. - С. 361. (Соавт. Иванян А.Н., Мелехова Н.Ю.).
Подписано в печать 07 07. 2005 г Формат 60x84 1/16 Бумага офсетная № 1. Печать офсетная Объем 1 п. л. Тираж 100 экз. Заказ № 7013
Отпечатано ФГУП «Смоленская городская типография». 214000, г. Смоленск, ул. Маршала Жукова,16, тел.: 39-44-68, 38-28-65
¿
ff í 4 74 4
РНБ Русский фонд
2006-4 15701
Оглавление диссертации Шкредова, Ирина Николаевна :: 2005 :: Смоленск
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1Л. Папилломавирусная инфекция гениталий как сексуально-трансмиссивное заболевание (этиология, патогенез, связь с процессами канцерогенеза).
1.2.Современные возможности диагностики папилломавирус-ных поражений шейки матки.
1.3.Современные методики лечения папилломавирусной инфекции шейки матки.
1.4. Применение иммуномодулирующих препаратов в лечении папилломавирусной инфекции гениталий.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
ГЛАВА 3. ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ РАСПРОСТРАНЕННЫХ ВПЧ-ПОРАЖЕНИЙ ШЕЙКИ МАТКИ.
3.1. Клиническая характеристика групп пациенток.
3.2.Диагностика распространенных папилломавирусных поражений шейки матки у женщин фертильного возраста.
3.3. «ПАНАВИР» в комплексном лечении распространенных поражений шейки матки вирусом папилломы человека.
Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Шкредова, Ирина Николаевна, автореферат
В последние годы отмечается неуклонный рост заболеваний, передаваемых половым путем, особенно вирусной этиологии. По данным ВОЗ, за 2000-2002 годы число вирусных инфекций возросло почти в 7 раз. Пристальное внимание вызывает папилломавирусная инфекция, обладающая наибольшим онкогенным потенциалом и являющаяся основным экзогенным фактором формирования плоскоклеточных интраэпителиальных поражений и рака шейки матки [45]. Реальной профилактикой рака шейки матки, занимающего второе место в структуре онкологической заболеваемости у женщин, является своевременное выявление и лечение истинных предраковых заболеваний. Поэтому к числу постоянных проблем практической гинекологии относятся вопросы тщательного отбора больных с повышенным риском возникновения цервикального рака и контроля за их состоянием.
Ключевой концепцией этиопатогенеза рака шейки матки признана вирусная гипотеза, центральное место в которой занимает вирус папилломы человека, обладающий наибольшим онкогенным потенциалом и являющийся основным экзогенным фактором цервикального канцерогенеза [4,7]. По мнению некоторых отечественных онкологов (Козаченко В.П., 2000), через несколько лет каждый случай плоскоклеточного рака шейки матки будет ассоциирован с вирусом папилломы человека.
Особый интерес врачей-гинекологов вызывает ПВИ у женщин фертильного возраста, ввиду того, что эта инфекция затрагивает органы и ткани, относящиеся к репродуктивной системе, и, следовательно, имеет непосредственное влияние на деторождение. У пациенток репродуктивного возраста с ВПЧ-поражениями шейки матки лечение распространенных процессов деструктивными методами представляет определенные трудности ввиду как наличия выраженного иммунодефицита, персистенции вируса в окружающем кольпоскопически здоровом эпителии и большой площади поражения [8].
Несмотря на многочисленные разработки различных программ, диагностика поражений шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека, и в настоящее время представляет определенные трудности. Современные алгоритмы включают в себя расширенную кольпоскопию, цитологическое исследование мазков-отпечатков с пораженной шейки матки, патоморфологическое исследование прицельно взятых биоптатов с выявлением характерных морфологических маркеров, проведение молекулярно-биологических методов исследования (выявление и типирование вируса методом ПЦР, ДНК-гибридизация in situ, Southerin-blot, обратный блоттинг, дот-слот-гибридизация, Hybrid Capture-метод на основе гибридизации в растворе) [21, 140].
Рядом авторов были разработаны и предложены практическому здравоохранению кольпоскопические критерии ВПЧ-поражений шейки матки (Ганина К.П., 1998; Мелехова Н.Ю.,2004). С помощью патоморфологического исследования определяются четкие критерии ВПЧ-поражений гениталий, такие как койлоцитоз, дискариоз, папилломатоз. Относительно молодым и чувствительным методом диагностики папилломавирусных поражений шейки матки является молекулярно-биологический, в частности полимеразная цепная реакция, с помощью которой можно определить в клетке даже несколько копий генома ВПЧ.
Для лечения ВПЧ-поражений шейки матки ранее было предложено большое количество консервативных и деструктивных методов с разработкой комплексных методик. Из консервативных методов широкое применение нашли химические коагулянты (подофиллин, подофилотоксин, трихлоруксусная кислота), препараты цитостатического ряда, различные иммуномодуляторы, а также препараты рекомбинантного интерферона. Однако ввиду низкой эффективности (30-40%), длительности лечения, развития нежелательных побочных эффектов и осложнений многие врачи от данных методов отказались.
Альтернативой консервативным методам лечения являются различные деструктивные методики, которые признаны более эффективными и после их проведения имеется небольшое количество рецидивов [12, 22, 24].
Более 40 лет в современной гинекологии для лечения патологии шейки матки применяется электрохирургическое воздействие, которое является предпочтительным по сравнению с консервативными методами. При этом очаг поражения подвергается неконтролируемой деструкции, в нем возникает зона термического некроза. Довольно высокая частота рецидивирования патологического процесса, болезненность манипуляции, возможные кровотечения в послеоперационном периоде и формирующиеся рубцовые деформации во многих случаях привели к отказу от данного метода лечения, особенно при обширных поражениях и у молодых нерожавших женщин (Радзинский В.Е., Краснопольский В.И., Прилепская В.Н., 1998).
Для лечения ВПЧ-поражений шейки матки за последние 15-20 лет получила значительное развитие криодеструкция. Важными достоинствами криовоздействия являются безболезненность вмешательства ввиду быстрого разрушения чувствительных нервных окончаний, бескровность манипуляции. К отрицательным сторонам относится риск недостаточного промораживания ткани, в результате чего не обеспечивается гибель всех патологически измененных клеток, отмечаются длительное выделение экссудата из половых путей и значительные сроки регенерации. Эффективность этих методик в среднем составляет 55-67% .
В последние десятилетия в мире широкое распространение получил метод радиохирургии для лечения различной цервикальной патологии. Использование радиохирургического прибора «Сургитрон» позволяет повысить эффективность лечения доброкачественных заболеваний шейки матки. Данный метод использует для рассечения тканей энергию радиоволн, которые не оставляют после своего воздействия очага термического поражения окружающих тканей. При этом метод сохраняет радикализм в силу практически неограниченной глубины воздействия. Радиохирургический метод лечения является безболезненным, бескровным, радикальным способом деструктивного воздействия, который применяется при лечении различной патологии шейки матки, влагалища и вульвы (Голицина Е.В., 2003).
В последние годы одним из наиболее эффективным деструктивных методов лечения ВПЧ-поражений шейки матки является СОг-лазерная деструкция [22, 39]. Этот метод не вызывает вышеописанных осложнений, позволяет контролировать глубину деструкции и границы очага, дает возможность обработать своды влагалища при обширных поражениях. Эффективность лазерной вапоризации составляет, по данным ряда авторов, от 78 до 98% (Минкина Г.Н., 1999; Искоростинская O.A., 2003). Высокоинтенсивное лазерное излучение испаряет ткани, пораженные вирусом, причем методика включает в себя проведение манипуляции под контролем кольпоскопии, поэтому возможным становится и контроль над глубиной деструкции. В отличие от диатермокоагуляции и криодеструкции после лечения СОг-лазером линия стыка плоского и цилиндрического эпителия не перемещается в цервикальный канал, а остается в области эктоцервикса, что облегчает последующий кольпоскопический контроль. Проведен ряд исследований течения репаративных процессов в послелазерной ране, которые указывают на то, что сроки эпителизации намного меньше, чем при других деструктивных методиках (Мелехова Н.Ю., 1997; Искоростинская O.A., 2003).
По данным литературы, при ВПЧ-поражениях шейки матки имеют место глубокие нарушения клеточного и гуморального звеньев иммунитета [47,52]. Это в первую очередь относится к супрессии клеточного звена иммунной системы. Вирусные частицы способны оказывать непосредственное цитотоксическое воздействие на лимфоциты и микрофаги, а также активировать Т-супрессоры и Т-киллеры. В исследованиях, проведенных рядом авторов, выявлены достоверное снижение уровня спонтанного и индуцированного ФНО-а, а также дефицит иммуноглобулинов, среди которых наибольшее значение придается снижению секреторного ^ А (Минкина Г.Н., Манухин И.Б., 1998).
Неудачи методов локальной деструкции и рецидивы вирусного роста, а также тот факт, что иммунодефицита являются постоянными элементами патогенеза вирусных инфекций, которые влияют на тяжесть течения и исход заболевания, доказывают целесообразность проведения комплексной терапии, включающей, кроме деструктивных методов, назначение иммунокорректоров. Для коррекции сопровождающих вирусную инфекцию иммунодефицитов используют цитокины и их смеси, синтетические иммуномодуляторы и другие иммуномодификаторы (Минкина Г.Н., 1997; Роговская С.И., 1998). Однако до сих пор нет препарата, способного слаженно воздействовать на организм и иметь широкий противовирусный спектр действия.
Результатом более чем десятилетних усилий ученых явился новый противовирусный препарат системного действия «ПАНАВИР», созданный на основе физико-химических процессов выделения биологически активных веществ из быстро делящихся клеток растений. Основной активной субстанцией препарата является растительный биологически активный полисахарид, который относится к классу высокомолекулярных гексозных гликозидов сложного строения и состоит из глюкозы (38,5%), галактозы (14,5%), рамнозы (9,0%), маннозы (2,5%), ксилозы (1,5%) и уроновых кислот (3,5%). Проводимые исследования показали высокую поливалентную противовирусную эффективность препарата при лечении герпетической инфекции, клещевого энцефалита, ЦМВ, вирусного гепатита С. Препарат обладает прямым ингибирующим действием на репликацию вируса, иммуномодулирующими свойствами: способен повышать уровень сывороточного интерферона, а также способность лейкоцитов периферической крови синтезировать интерфероны альфа и гамма, основной функцией которых является антивирусная.
В доступных литературных источниках не было обнаружено данных о применении противовирусного препарата системного действия «ПАНАВИР» в комплексной терапии распространенных ВПЧ-поражений шейки матки у пациенток фертильного возраста, что определило цель и задачи нашего исследования.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Повышение эффективности диагностики и лечения распространенных папилломавирусных поражений шейки матки у пациенток фертильного возраста.
Исходя из этого, были поставлены задачи исследования. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Изучить частоту встречаемости распространенных ВПЧ-поражений шейки матки среди пациенток фертильного возраста в структуре гинекологической заболеваемости и среди патологии шейки матки.
2.Установить зависимость кольпоскопической картины и морфологических изменений от степени распространенности патологического процесса и типа вируса папилломы человека.
3. Выявить особенности иммунологических изменений в зависимости от степени распространенности ВПЧ-поражения шейки матки.
4. Разработать и внедрить в клиническую практику комплексный метод лечения распространенных ВПЧ-поражений шейки матки, включающий локальную деструкцию и системную иммунокоррекцию.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Впервые изучены частота встречаемости и особенности течения распространенных папилломавирусных поражений шейки матки у пациенток фертильного возраста в структуре гинекологической заболеваемости и среди больных с патологическими состояниями шейки матки.
Установлена зависимость кольпоскопической картины и морфологических изменений от степени распространенности процесса и типа ВПЧ.
Предложен алгоритм комплексного обследования пациенток с распространенными ВПЧ-поражениями шейки матки, что позволяет улучшить результаты диагностики и выявления ПВИ гениталий.
Разработан комплексный метод лечения распространенных ВПЧ-поражений шейки матки у женщин фертильного возраста с применением СОг-лазерной вапоризации или радиохирургической фульгурации и комплекса гексозных гликозидов в виде препарата «ПАНАВИР».
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
На основании данных кольпоскопии, цитологического, патоморфологического исследований и ПЦР-диагностики определены диагностические критерии распространенных ВПЧ-поражений шейки матки.
Включение в комплексную терапию распространенных ВПЧ-поражений шейки матки у женщин фертильного возраста комплекса гексозных гликозидов в виде препарата «ПАНАВИР» в сочетании с СОг-лазерной вапоризацией или радиохирургической фульгурацией позволило повысить эффективность терапии до 77,2%.
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1. Распространенные ВПЧ-поражения шейки матки ассоциированы с ВПЧ среднего и низкого онкологического риска и характеризуются кольпоскопическими признаками в виде уксусно-белого эпителия, немых йод-негативных зон, в сочетании с лейкоплакией на фоне снижения показателей системного и местного иммунитета.
2. Комплексный метод лечения распространенных ВПЧ-поражений шейки матки у женщин фертильного возраста с применением СОг-лазерной вапоризации или радиохирургической фульгурации в сочетании с комплексом гексозных гликозидов в виде препарата «ПАНАВИР» позволяет повысить эффективность лечения с 60 до 77,2%.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ПУБЛИКАЦИИ
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на совместной конференции кафедр акушерства и гинекологии ФПК и ППС, акушерства и гинекологии с курсом пренатальной диагностики, патологической анатомии, фармакологии и антимикробной терапии Смоленской государственной медицинской академии, на заседании проблемной комиссии по материнству и детству Смоленской медицинской академии. Материалы диссертации докладывались на конференции «Диагностика и лечение вирусных заболеваний гениталий» (2005). По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ
Разработанные методы внедрены в клиническую практику акушерско-гинекологического стационара МЛПУ «Клиническая больница №1» г. Смоленска, гинекологического стационара МЛПУ «КБСМП» г. Смоленска, использованы в педагогическом процессе на кафедре акушерства и гинекологии ФПК и ППС Смоленской государственной медицинской академии.
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, раздела собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 170 источников, из них 78 отечественных и 92 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 23 таблицами, 23 рисунками.
Заключение диссертационного исследования на тему "Лечение распространенных папилломавирусных поражений шейки матки у женщин фертильного возраста"
110 выводы
1. В структуре гинекологической заболеваемости частота встречаемости распространенных ВПЧ-поражений шейки матки у пациенток фертильного возраста составляет 7,2%, а в патологии шейки матки - 9,5%.
2. Распространенные ВПЧ-поражения шейки матки ассоциированы с вирусами среднего и низкого онкологического риска. При инфицировании шейки матки вирусами папилломы человека низкого онкологического риска (6 и 11 типы) кольпоскопическими маркерами являются уксусно-белый эпителий, плоская кондилома, реже немые йод-негативные зоны. ВПЧ-поражения вирусами среднего онкориска (31 и 33 типы) кольпоскопически характеризуются немыми йод-негативными зонами, пунктацией.
Морфологическими проявлениями при инфицировании 6 и 11 типами отмечены явления кератоза, акантоза и кондилома, при инфицировании 31 и 33 типами - паракератоз в сочетании с ЦИН.
3. При распространенных ВПЧ-поражениях шейки матки имеется снижение показателей Т-клеточного звена иммунитета и уровня секреторного иммуноглобулина А в цервикальной слизи, коррелирующие со степенью распространенности патологических изменений.
4. Включение в комплексную терапию распространенных ВПЧ-поражений шейки матки кроме методов локальной деструкции комплекса гексозных гликозидов «ПАНАВИР» позволяет повысить эффективность лечения с 60 до 77,2%.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для диагностики ВПЧ-поражений шейки матки у пациенток фертильного возраста и выявления степени распространенности патологического процесса необходимо проводить комплексное обследование, включающее расширенную кольпоскопию, цитологическое, морфологическое исследования в сочетании с полимеразной цепной реакцией.
2. В терапии распространенных поражений шейки матки вирусом папилломы человека наряду с деструктивным лечением рекомендовано применение комплекса гексозных гликозидов в виде препарата «ПАНАВИР» 0,004% раствора 5,0 мл внутривенно в количестве 5 инъекций с интервалом в 24-36 часов.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Шкредова, Ирина Николаевна
1. Александреску Д., Лука В, Паску Ф. Атлас кольпоскопии: Пер. с рум.1. Бухарест, 1963.- 432с.
2. Анкирская A.C. Вагинальные инфекции, вызванные условно-патогеннымимикроорганизмами (бактерии, грибы, микоплазмы): критерии диагностики //Современные методы диагностики, терапии и профилактики ИППП и других урогенитальных инфекций.- 1999. С.6-7.
3. Аполихина И.А. Оптимизация диагностических и лечебных мероприятий убольных с папилломавирусной инфекцией гениталий: Автореф. Дис. . канд.мед.наук.- М.,1999. 22 с.
4. Аполихина И.А. Папилломавирусная инфекция гениталий у женщин:
5. Монография.-М.: ГЕОТАР-МЕД, 2002. - 111 с.
6. Бауэр Г. Цветной атлас по кольпоскопии: Пер. с немецкого.-М.: ГЕОТАР1. МЕД, 2002.-288 с.
7. Башмакова М.А., Савичева A.M. Вирусы папилломы человека и их роль вобразовании опухолей.-М.: Мед.кн., 1999. — 14 с.
8. Бебнева Т. Н., Прилепская В. Н. Папилломавирусная инфекция и патологияшейки матки // Гинекология.- 2000 .- ТЗ.- № 3. С.77-81.
9. Бебнева Т.Н. Клинико-морфологические особенности шейки матки припапилломавирусной инфекции:Автореф.дис.канд.мед.наук.- М., 2001. -26 с.
10. Бурхардт. Атлас по патологии шейки матки и кольпоскопии. Лондон —1. Нью-Йорк, 1991.-280 с.
11. Ван Крог Г., Лейси Д., Гросс Г., и др. Европейский курс по заболеваниям,ассоциированным с ВПЧ: Рекомендации для врачей общей практики по диагностике и лечению аногенитальных бородавок // ЗППП. 2001. - №1. - С.5-15.
12. Васильева В.В. и соавт. Современные аспекты папилломавируснойинфекции урогенитального тракта // И1ИШ. 1999. - №5. - С.20-28.
13. Голицина Е.В. Оптимизация комплексной терапии поражений шейкиматки вирусом папилломы человека с применением радиохирургического метода: Дис. канд.мед.наук Смоленск, 2003. — 132 с.
14. Голованова В.А.Новик В.И. Частота и факторы риска папилломавируснойинфекции и дисплазии эпителия шейки матки у сексуально-активных девушек-подростков // Вопр.онкологии.-1999. Т.45. - №6 .- С.623-626.
15. Голованова В.А. Значение инфицирования ВПЧ в возникновениидисплазий у девочек подростков: Автореф. Дис. к.м.н. М., 1999 - 23 с.
16. Гурин В. Е. Клинико-морфологическое и иммунологическое обоснованиекомплексного лечение осложненной папилломавирусной инфекции шейки матки: Дис. канд. мед. наук. -М., 1999.-138 с.
17. Долгушина В.Ф., Курносенко И.В Цитокины цервикальной слизи убольных с хламидийной инфекцией // Материалы международнойнаучно-практической конференции «Цитокины. Воспаление. Иммунитет» СПб.- 2002.-С.111.
18. Диагностика, лечение и профилактика заболеваний, передаваемыхполовым путем: Метод, материал. / Под ред. К.К.Борисенко.-З-е изд.-М.: Ассоц. САНАМ, 1998. С.5.
19. Дубенский В.В. Урогенитальная папилломавирусная инфекция (обзорлитературы). // Рос. журн. кожн. и венер. Бол .- 2000. № 5. - С.52.
20. Ежова Л.С. Папилломавирусная инфекция гениталий. Морфологическиеособенности и диагностика // Заболевания шейки матки. — М., 1999. — С.43.
21. Заболевания шейки матки (клинические лекции) / Под ред. В.Н.
22. Прилепской. М.,- 1997. - 88 с.
23. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы (клинические лекции) /
24. Под ред. проф. В. Н. Прилепской.- 2-е изд.- М.: МЕДпресс, 2000. 432 с.
25. Зуев В. М. Лечение доброкачественных заболеваний шейки матки,влагалища и вульвы с помощью СОг-лазера: Автореф. Дис. канд.мед.наук.- М., 1998. 25 с.
26. Иванова И.М., Ганина К.П., Исакова Л.М. Кольпоскопические признакипатологических процессов шейки матки, ассоциированные с вирусом папилломы человека // Рос. онколог, журн. 1998. - № 2. - С.38-41.
27. Иванян А. Н., Мешкова Р. Я., Крюковский С. Б., Мелехова Н. Ю.
28. Комплексное лечение патологии шейки матки, обусловленной вирусомпапилломы человека, с применением С02-лазерной вапоризации и комплекса эндогенных цитокинов // Вестн. Рос. ассоц. акуш.-гин. 1999. - №2. — С.114— 118.
29. Иванян А.Н., Мелехова Н.Ю., Кондратенко H.H. Папилломавируснаяинфекция как фактор женского бесплодия // Гинекология. 2003. — Т.5., № 4. - С.170-171.
30. Иванян А.Н., Мелехова Н.Ю., Шкредова И.Н., Калоева З.В. Оптимизациякомплексной терапии патологии шейки матки, обусловленной вирусом папилломы человека // Гинекология. 2003. - Т.5., № 5. - С.28-29.
31. Искоростинская O.A. Оптимизация терапии папилломавирусныхпоражений шейки матки: Дис. канд.мед.наук.-Смоленск. -2003. 135 с.
32. Ковальчук J1.B., Ганковская JI.B. Локальная иммунокоррекцияцитокинами // Аллергол. и клин, иммунол.- 1999. №1. - С.64-71.
33. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В. Природная композиция цитокинов
34. Суперлимф) в топической иммунокоррекции // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2000. - №7. - Новости науки.- С.25-27.
35. Козаченко В. П. Рак шейки матки// Совр. онкол. М., 2000. - Т2., №2.1. С.40 44.
36. Коломеиц Л.А., Чуруксаева О.Н., Уразова Л.Н., Севастьянова Н.В.
37. Кольпоскопические особенности цервикальной онкотропной папилломавирусной инфекции у больных с различной патологией шейки матки // Журн. Акушер, и женск. бол. 2002. - Т. 1., № 4. - С.48-52.
38. Кондратенко H.H. Папилломавирусные поражения шейки матки какфактор женского бесплодия: Дис. канд.мед.наук.- Смоленск, 2002. 139 с.
39. Косников А.Г. Клинико-морфологические оценки факторов риска ипрогноза у больных раком шейки матки 1-2 степени: Автореф. Дис. к.м.н. -М., 1999. 26 с.
40. Красильников Д. М., Фаткуллин И. Ф., Карпухин О. Новые лазерныетехнологии в хирургии, акушерстве и гинекологии // Казанский мед. журн.- 1999. -№2.-С.88-91.
41. Кулаков В. И., Тохиян А. А. Проблемы злокачественных новообразованийрепродуктивной системы в практике гинеколога // Журн. Акушер, и женск. бол. 2000. - С.9-12.
42. Кулаков В.И., Аполихина И. А., Прилепская В. Н., Гус А.И., Сухих Г.Т.
43. Современные подходы к диагностике папилломавирусной инфекции гениталий у женщин и их значение для скрининга рака шейки матки (обзор литературы) // Практич. гинекол.- 1999. Т.1, №2. - С.54.
44. Кулаков В.И., Гуртовой Б.Л., Орджоникидзе Н.В., Тютюнник B.JI.
45. Цитомегаловирусная инфекция в акушерстве.-М.-ГЕОТАР-МЕД.- 2001. -С.10 -18.
46. Кустаров В.Н., Линде В.А. Патология шейки матки. СПб.-Гиппократ.2002.- 144 с.
47. Лазеры в клинической медицине: Руководство для врачей / Под ред. С.
48. Д. Плетнева. — 2-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 1996. - 427 с.
49. Легков В.А. Радиохирургическое лечение доброкачественных заболеванийшейки матки: Автореф. Дис. к.м.н.- М., 2001. -24 с.
50. Малевич К. И., Герасимович Г. И., Русакевич П. С. Методы лазеротерапиив акушерстве и гинекологии. Мн.,1992. — 202 с.
51. Манухин И. Б., Минкина Г. М., Пинегин Б. В., Харлова О. Г., Агикова Л.
52. А. Иммунотерапия папилломавирусной инфекции шейки матки // Иммунология. 1998. - №3. - С.24-26.
53. Материалы международной научно-практической конференции
54. Цитокины. Воспаление. Иммунитет.- СПб.,2002.- С.-81;111; 118; 130.
55. Мелехова Н. Ю. Лазерная вапоризация и эндогенные цитокины вкомплексном лечении поражений шейки матки вирусом папилломы человека: Дис. к.м.н. Смоленск, 1997. - 138 с.
56. Минкина Г.Н., Манухин И.Б., Франк Г.А. Предрак шейки матки. М.,
57. Аэрограф-медиа.- 2001. -117 с.
58. Минкина Г.Н. Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения шейкиматки: Дис. Д-ра.мед.наук. М.,-1999. - С.219.
59. Минкина Г.Н., Манухин И.Б. и др. Состояние иммунитета у больных спапилломавирусной инфекцией // Акушер, и гинекол. информ.- 1998. -34.- С.8-9.
60. Неворотин А. И. Введение в лазерную хирургию: Учебн. пособ. СПб.:
61. СпецЛит, 2000. 175 е.: ил.
62. Никулин Н.К., Кунцевич Л.Д., Борщевская Р.П. Клиникоиммунологические особенности остроконечных кондилом у девушек-подростков // Рос.журн.кожн.и венерич. бол.- 1999. №6. - С.33-36.
63. Панавир. Опыт применения в лечебной практике / Практическое руководство. М. 2004. - 40 с.
64. Патология влагалища и шейки матки // В. Е. Радзинский, С. Н. Буянова,
65. И. Б. Манухин, Н. И. Кондриков/ Под ред. В. И. Краснопольского.- М., 1997.-272 е.: ил.
66. Пинегин Б. В., Минкина Г. Н. и соавт. Использование новогоиммуномодулятора ГМДП при лечении больных папилломавирусной инфекцией шейки матки // Иммунология. 1997. - №1. - С.49-51.
67. Побединский Н. М., Елизаров Н. Н., Зуев В. М. Использованиелазеркоагуляции для лечения заболеваний шейки матки // Лазеры в онкологии. Ташкент. - 1987. - С.36-42.
68. Побединский Н. М., Зуев В. М., Джибладзе Г. А. Современные аспектыприменения лазерного излучения в акушер ско гинекологической практике // Вестн. Рос. ассоц. акуш.-гин. - 1997. - №3. - СЛ03—105.
69. Прикладная лазерная медицина: Учебное и справочное пособие / Под ред.
70. Х.-П. Берлиена, Г. Й. Мюллера: сокр. пер. с нем. Берлин: Центр лазерной и медицинской технологии. -М.; Интерэксперт. - 1997. - 336 с.
71. Прилепская В. Н., Роговская С. И., Межевитинова Е. А. Колыюскопия:
72. Практическое руководство. М., 1997. - 108 с.
73. Прилепская В.Н. Влагалище и шейка матки в постменопаузе.
74. Возможности терапии // Практич. гинекол. 1999. - Т. 1, № 1. - С. 4-7.
75. Прилепская В.Н., Кондриков Н.И., Бебнева Т.Н. Значение вирусапапилломы человека в развитии диспластических процессов шейки матки //Гинекология. 2000. - Т.2, № 3. - С.80-82.
76. Применение углекислотного лазера для лечения заболеваний шейкиматки, влагалища и вульвы: Метод, рекомендации.- М., 1997. 268 с.
77. Роговская С. И., Прилепская В. Н., Межевитинова Е. А. Кондиломыгениталий, обусловленные папилломавирусной инфекцией // Рус. мед. журн. 1998. - №5. - С.309-311.
78. Роговская С.И., Бебнева Т.Н. Препараты интерферона и интерфероногеныв лечении заболеваний половых органов, вызванных папилломавирусной инфекцией // ЗППП. 1998. - №5. - С.27-30.
79. Роговская С.И. Апоптоз при патологии шейки матки, ассоциированной свирусом папилломы человека // Гинекология. 2000. - Т.2, № 3. — С.91-93.
80. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция гениталий: рольинтерферонов в патогенезе и лечении (обзор литературы) // Гинекология. 2003. - Т.5, № 5. С.195-199.
81. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция нижних отделов гениталийклиника, диагностика и лечение): Дис.д-ра мед.наук.- М., 2003. 273 с.
82. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека /
83. Под ред. C.B. Петрова, Н.Г. Райхмана. Казань. - 2000. - С.287.
84. Русакевич П. С. Фоновые и предраковые заболевания шейки матки:симптоматика, диагностика, лечение, профилактика.- Мн.: Выш. шк., 1998.-368 е.: ил.
85. Сухих Г.Т., Матвеева Н.К. Показатели иммунитета у больных спапилломавирусной инфекцией гениталий // Акушерство.- 2000. №2. -С.43-46.
86. Тезисы Международного конгресса «Профилактика, диагностика илечение гинекологических заболеваний».- М. 2003. - С.61-83.
87. Устюжанина JI.A. Патология шейки матки при хламидийной инфекции:клиника, диагностика и лечение: Дис.к.м.н.- М.,1999. 132 с.
88. Фролова И.И. Клинико-морфологические исследования дискератоза инеопластических изменений эктоцервикса при сопутствующей гинекологической патологии: Автореф. Дис. к.м.н.- М., 2002. 23 с.
89. Фролова И.И. Аспекты этиологии и патогенеза цервикальныхинтраэпителиальных неоплазий и рака шейки матки // Вопр. гинекол., акушер, и перинатол. 2003. - Т 2, № 1. - С.75-86.
90. Цветкова Г.М., Богатырева И.И., Карев А.Р. Гистохимическиеисследования слизистых оболочек урогенитальноготракта припапилломавирусной инфекции // Вестн. дерматол. и венерол.- 1998. №4. - С.8-10.
91. Цукерман Б. Г., Горелов Г. В., Новикова Е. Г. Папилломавируснаяинфекция и рак шейки матки // Сов. мед.- 1998. №8. - С.33-37.
92. Чепуров А.К., Мамаев И.Э. Папилломавирусная инфекция у мужчин //
93. Тер. арх. 2002. - Т.74, №11.- С.37-39.
94. Шаймарданова Г. И., Савичева А. М., Максимов С. Я. Клиническиепроявления папилломавирусной инфекции гениталий у женщин // Журн. акушер, и женск. бол. -1999 С.14-19.
95. Шичкин В.П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективыцитокиновой терапии // Иммунология. 1998. - №2. - С.9-12.
96. Щегловитова О.Н., Романов Р.А., Максянина Е.В. Регуляция цитокинамирепродукции ВПГ-1 в эндотелии сосудов in vitro и в организме больных //Аллергол. и иммунол.- 2000. -Т.1, №2. С. 131.
97. Янбаева Д.Ш. Лазерохирургическое лечение фоновых заболеваний шейкиматки у нерожавших женщин // Красноярск 1998. - 113 с.
98. Abstract book: 13-th Wold Congress Cevical Pathology and Colposcopy.2003.1. P: 564.
99. Adams M.,Borisevih L./ Vaccine.-2001Vol. 19.- P.2549-2556.
100. Alani R.M. et. Al./J/Clin. Oncolog. 1998. - Vol.16. - P.330-337.
101. Arends MJ; Buckly CH; Wells M. Aetiology, pathogenesis, and pathology ofcervical neoplasia //J. Clin. Pathol. 1998 Feb; 51(2): 96-103.
102. Barnard P.,et ol/ The human papillomavirus E 7 oncoprotein abrogetessignaling mediated by interferon-a!fa//Virology/-1999/- Vol.259., N2 .- P.305-313.
103. Behbakht K, Fridman J, Heimler I, Aruotcheva A, Simoes J, Faro S. Role ofvaginal microbiological ecosystem and cytokine profile in the promotion of cervical dysplasia: a case-control study. // Infect Dis Obstet Gynecol. 2002; 10(4): 181-6.
104. Bergeron C; Jeannel D; Poveda J et al. Human papillomavirus testing in womenwith mild cytologic atipia. // Obstet Gynecol 2000 Jun; 95 (6 Pt 1): 821-7.
105. Berkhout R. J. M., Bouwes Bavinck J. N., ter Schegget J. Persistence of Human
106. Papillomavirus DNA in Benign and (Pre)malignant Skin Lesions from Renal Transplant Recipients//J. Clin. Microbiol. 38: 2087-2096, 2000.
107. Bertelsen B; Tande T; Sandvei R. Laser conizatin of cervical intraepithelialneoplasia grade 3: free resection margins indicate of lesion-free survial. // Acta Obstet. Gynecol. Scand 1999 Jan; 78(1): 54-59.
108. Blakledge D., Russel R. «HPV Effect» in the Ftmale Lower Genital Tract// J. of
109. Reproductive medicine. 1998. - Vol.43., N.l 1. - P.929-931.
110. Bosch F. X., Lorincz A., Munoz N., Meijer C. J. L. M., Shah К. V. The causalrelation between human papillomavirus and cervical cancer// J. Clin. Pathol. 55: 244-265, 2002.
111. Burk R. D. Pernicious Papillomavirus Infection// N Engl. J. Med. 341: 16871688, 1999.
112. Carson S.Human papilloma virus update: impact on womens helth // Nurse
113. Pract.- 1997. Vol.22, N8 - P. 19-22.
114. Caruso ML, Valentini AM. Immunohistochemical detection of p53 protein inanogenital leson and its relationship with HPV status //Anticancer Res 1998 Nov-Dec; 18(6A): 4097-4100 (мое)
115. Castrilli G.,Tatone D.,et al. Interleicin 1 alfa and interleikin 6 promoute the invitro growth of both normall and neoplactic human cervical epitelial cells// Br. J.Cancer. 1997. - Vol.75, N6. - P.855-859.
116. Clarke В., Chetty R. Postmodern cancer: the role of human immunodeficiencyvirus in uterine cervical cancer // Mol. Pathol. 55: 19-24, 2002.
117. Clerici M., Merola., Ferario E. Cytokine production patterns in cervicalintraepitelial neoplasiaaa association with humen papillomavirus infection// J. Nat. Canctr . Inst. 1997. - Vol.56, N3.-P.314-319.
118. Clinical Approach to pediatric and Adolescent Gynecology/ Ed. V.Dramusic,
119. S.S.Ratnam. Singapore. Oxford University, 1998. P.361.
120. Cockey CO. STD epidemic reemergin? HPV most likely most common STD inadolescent. AWHONN Lifelines. 2001 Feb-Mar; 5(1): 14-15.
121. Cothran MM, White JP. Adolescent behavior and sexually transmitted diseases:dillemma of human papillomavirus // Health Care Women Int. 2000 Apr-May; 23(3): 306-19.
122. Critchlow C. W., Kiviat N. B. Old and New Issues in Cervical Cancer Control //
123. J. Natl. Cancer Inst. 1999; 91: 200-201.
124. Cubie H. A., Seagar A. L., Beattie G. J., Monaghan S., Williams. A longitudinalstudy of HPV detection and cervical pathology in HIV infected women // Sex Transm Infect 2000; 76: 257-261.
125. Davies Q., Lutsley D.M. Patients with ginecology canctr // 0&G-inform.l998.1. N.3.-P.6-7.
126. Deligdisch L, de Resend Miranda CR, Wu HS, Gil J. Human papillomavirusrelated cervical lesions in adolecents: a histologic and morfometric study // Gynecol. Oncol. 2003 Apr; 89 (1): 52-9.
127. Delias A., Schultheiss E., Almendral A. S. Altered expression of mdm-2 and itsassociation with p53 protein status, tumor-cell-proliferation rate and prognosis incervical neoplasia // Int. J. Cancer. 1997. - Vol. 74. - N 4. - P.421- 425.
128. De Wolf CJM.: Organization and Resalís of Cervical Canser Screening in Europe Over the Past 20 Years. In: Franco E. & Mosonego J., editors. New Developments in Cervical Cancer Screening and prevention. Oxford: Blackwell Science. 1997:209-19
129. Diacomanolis E, Elsheikh A, Voulgaris Z, Rodolakis A, Vlachos G, Michalas S/
130. Cervical intraepithelial neoplasia in the young female // Eur. J. Gynaecol. Oncol.- 2001; 22(3): 236-7
131. Distefano AL; Picconi MA; Alonio LV et al. Persistence of human papillomavirus DNC in cervical lesion after treetment with diatermic large loop excision // Infec. Dis. Obstet. Gynecol. 1998; 6(5): 214-219.
132. Dolei A., Curreli S., Marongiu P., Pierangeli A., Gomes E., Bucci M., Serra C.,
133. Degener A. M. Human immunodeficiency virus infection in vitro activates naturally integrated human papillomavirus type 18 and induces synthesis of the LI capsid protein//J. Gen. Virol. 1999; 80: 2937-2944.
134. Eiben G. L., Velders M. P., Schreiber H., Cassetti M. C., Pullen J. K., Smith L.
135. R., Kast W. M. Establishment of an HLA-A*0201 Human Papillomavirus Type 16 Tumor Model to Determine the Efficacy of Vaccination Strategies in HLA-A*0201 Transgenic Mice // Cancer Res 2002; 62: 5792-5799.
136. Ferenczy A. Genital infections & Neoplasia Update 1998; (July,l): 12-3.
137. Ferguson A.W., Svoboda-Newman S.M., Frank T.S. Analysis of human papillomavirus infection and molecular alterations in adenocarcinoma of cervix//Mod. Pathol. 1998; 11(1): 11-8.
138. Frisch M., Glimelius B., van den Brule A.J.C., et al. Sexually transmitted infection as a cause of anal cancer // N. Engl. J. Med. 1997; 337:1350-1358.
139. Frisch M., Biggar R. J., Goeder J. J. Human Papillomavirus-Associated Cancersin Patients With Human Immunodeficiency Virus Infection and Acquired Immunodeficiency Syndrome // J. Natl. Cancer. Inst. 2000; 92: 1500-1510.
140. Gross G.E. & Barrasso R. Humman Papilloma Virus Infection. A Clinical Atlas.-1997.
141. Gross G. Morfologocal feature and treatment //16 Internrtional Papillomaviruscoference. Sept.5-11, 1997. -P.96.
142. Grillot D., Gonzales-Garsia M., Ekhterae D. et al Genomic organisation, promoter regin analysis and chromosome localization of the mouse bcl-x gene // J. Immunol. 1997. - Vol.158, №10. - P. 4750-4757.
143. Haba T., Enomoto T., Fujita M. et al. Clonal analysis of cervical intraepithelialneoplasia // Abstract Proct. Annu Meen. Am Assoc. Cancer Res. 1997. — P.38 (A 717).
144. Hohenleutner U., Hohenletner S., Baumler W., Landthaler M. Fast and effectiveskin ablation with an Er:YAG laser: determination of ablation rates and thermal damage zones // Lasers Surg. Med. 1997. - Vol.20. - P.242-247.
145. Ho GY; Bierman R; Beardsley L; Chang CJ; Burk RD. Natural history ofcervicovaginal human papillomavirus infection in young women. // N. Engl. J. Med. 1998 Feb 12; 338(7): 432-428.
146. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Human
147. Papillomaviruses. //Vol. O and J 1998. P132-134
148. Jebacumar S. et al. Vulvar intraepithelial neoplasia // Intern.J. STD. -1998.1. Vol.7. P.10-13.
149. Jimenez-JJ; Huang-HS; Hindahl-M; Pearson-FC; Protection Hatch-K. Herrlngton-CS TI: Human papillomaviruses (HPV) In gynaecological cytology: from molecular biology to clinical testing. SO: Cytopathology. 2003 Jun; 6(3): 176-89.
150. Kadish A. S., Timmins P., Wang Y., Ho G. Y. F., Burk R. D., Ketz J., He W„
151. Kahn J. A., Goodman E., Slap, G. B., Huang B., Emans S. J. Intention to Returnfor Papanicolaou Smears in Adolescent Girls and Young Women // Pediatrics 108:333-341,2001.
152. Kaplan M.A. Laser therapy// Laser& health,97: The 1st internathional congress.1. Cyprus, 1997. P.88-92.
153. Kaufman R. H. et al. Amer. J. of Obstet, and Gynecol. 1997. - 176 (l,Pt. 1):87.92.
154. Kjaer S. K, van den Brule A. J C, Paull G., Svare E. I, Sherman M. , Thomsen
155. Kuhn L., Denny L., Pollack A., Lorincz A., Richart R. M., Wright T. C. Human
156. Papillomavirus DNA Testing for Cervical Cancer Screening in Low-Resource Settings // J. Natl. Cancer Inst. 2000; 92: 818-825.
157. Kyo-S; Inoue-M; Hayasaka-N; Inoue-T; Yutsudo-M; Tanlzawa-0;
158. Hakura-A TI: Regulation of early gene expression of human papillomavirus type 16 by Inflammatory cytokines// SO: Virology. 1994 Apr; 2000 (1): 130-9.
159. Liu D.-W., Tsao Y.-P, Hsieh C.-H, Hsieh J.-T., Kung J. T., Chiang C.-L.,
160. Huang S.-J., Chen S.-L. Induction of CD8 T Cells by Vaccination with Recombinant Adenovirus Expressing Human Papillomavirus Type 16 E5 Gene Reduces Tumor Growth // J. Virol. 2000; 74: 9083-9089.
161. Lynch H. T., Casey M. J., Shaw T. G., Lynch J. F. Hereditary Factors in
162. Gynecologic Cancer // Oncologist. 3: 319-338, 1998.
163. Ludicke F, Stalberg A , Vassilacos P, Major AL, Campana A. High- and intermediate-risk human papillomavirus infection in sexually activ adolescent females //J. Pediatr. Adolesc. Gynecol.2001 Nov; 14(4): 171-4
164. Lynch H. T., Casey M. J., Shaw T. G., Lynch J. F. Hereditary Factors in
165. Gynecologic Cancer// Oncologist 3: 319-338, 1998.
166. Mandelblatt J. S., Kanetsky P., Eggert L., Gold K. Is HIV Infection a Cofactorfor Cervical Squamous Cell Neoplasia?// Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 8: 97-106, 1999.
167. Marinov B., Dzherov L., Doganov N., Dimitrov R., Nachev A., Veltrova L. Ourexperience with the use of Hyaluricht in gynecological practice (preliminary report) // Akush. Ginecol. (Sofiia). 2000. - 39 Suppl 1:8-9.
168. Mayaud P., Gill D. K, Weiss H. A, Uledi E., Kopwe L., Todd J., ka-Gina G.,
169. Grosskurth H., Hayes R. J, Mabey D. C., Lacey C. J. N. The interrelation of HIV, cervical human papillomavirus, and neoplasia among antenatal clinic attenders in Tanzania // Sex Transm Infect 2002; 77: 248-254.
170. McNicol PJ; Paraskevas M; Guijon FB. The effect of vaginal microbes on vivoand in vitro expression of human papillomavirus 16 E6-E7 genes // Cancer Detect. Prev. 1999; 23 (1): 13-21
171. Mene A. Buckey C.H. Vulvar intraepithelial neoplasia// Br. J. Obst.- 1998.1. Vol 92.- P. 634-638.
172. Meschede W., Zumbach K., Braspenning J. et al. Antibodies against early proteins of human papillomaviruses as diagnostic markers for invasiv cervical canser// J. Clin. Microbiol.- 1998; 36:475-80.A
173. Mittal K., Demopoulos R. I., Tata M. A. A comparison of proliferative activityand atypical mitosis in cervical condylomas with various HPV types // Int. J. Gynecol. Pathol. 1998, Jan. - Vol. 17. -N 1. - P. 24 - 28.
174. Monaghan J.M. Carcinoma of the vulva and vagina// Surj. gyn.- 1999.- P. 392405.
175. Monsonero J. Genital infections & Neoplasia Update. 1998. - July, 1:7-11.
176. Nidi I., Greinke C., Zahm D.M., Stockfleth E., Hoyer H., Schneider A. Humanpapillomavirus distribution in cervical tissues of different morphology as determined by hybrid capture assay and PCR // Int. J. Gynecol. Pathol.- 1997; 16(3): 197-204.
177. Orjuela M., Castañeda V. P., Ridaura C., Lecona E., Leal C., Abramson D. H.,
178. Orlow I., Gerald W., Cordon-Cardo C. Presence of Human Papilloma Virus in Tumor Tissue from Children with Retinoblastoma: An Alternative Mechanism for Tumor Development // Clin. Cancer Res.- 2000; 6: 4010-4016.
179. Paavonen J. Chlamydia trachomatis and cancer // Sex. Transm. Infect. 77: 154156, 2002.
180. Palefsky J. M., Minkoff H., Kalish L. A., Levine A., Sacks H. S., Garcia P.,
181. Young M., Melnick S., Miotti P., Burk R. Cervicovaginal Human Papillomavirus Infection in Human Immunodeficiency Virus-1 (HlV)-Positive and High-Risk MV-Negative Women // J. Natl. Cancer Inst.- 1999; 91: 226236, 1999.
182. Papillomavirus in HIV-Positive Women // Journal Watch Women's Health 1997:2.2.
183. Peh W. L., Middleton K., Christensen N., Nicholls P., Egawa K., Sotlar K.,
184. Brandsma J., Percival A., Lewis J., Liu W. J., Doorbar J. Life Cycle Heterogeneity in Animal Models of Human Papillomavirus-Associated Disease//J. Virol. 2002; 76: 10401-10416, 2002.
185. Petter A., Heim K., Guger M., Ciresa-Ko nig A., Christensen N., Sarcletti M.,
186. Wieland U., Pfister H., Zangerle R., Hopfl R. Specific serum IgG, IgM and IgA antibodies to human papillomavirus types 6, 11, 16, 18 and 31 virus-like particles in human immunodeficiency virus-seropositive women // J. Gen. Virol.- 2000; 81: 701-708.
187. Petry KU. HPV in gynecology: associatin with CIN and cervical cancer // Int. J.
188. STD &AIDS 2001; 12 suppl 2:18
189. Pfister H. Biology, epidemiology of genital HPV-infections and their role ingenital cancer // Int. J. STD &AIDS 2001; 12 suppl 2:18
190. Prussia PR, Gay GH, Brus A. Analisis of cervico-vaginal (Papanicolaou) smears, in girls 18 years and under // West Indian Med. J. 2000 Mar; 51 (1): 37-39
191. Rigo M.V., Martinez-Campillo F, Verdu M, Cilleruelo S, Roda J. Risk factorslinked to the transmission of papilloma virus in school environment. Alicante, 1999. Articale in Spanish //Aten. Primaria.- 2003 Apr 30;31 (7):415-20.
192. Robertison A.J. Histopatological greiding of cervical intraepithelial neoplasia //
193. J. Patol.- 1999. Vol.159.- N4.- P.273-275.
194. Ryan D. P., Compton C. C., Mayer R. J. Carcinoma of the Anal Canal // N Engl.
195. J. Med.- 2000; 342: 792-800.
196. Sasagawa T, Rose RC, Azar KK, Sakai A, Inoue M. Mucosal immunoglobulin
197. Sotlar K., Selinka H.C., Menton M., Kandolf R., Bultmann B. Detction of human papillomavirus type 16 E6/E7 oncogen transcripts in dysplastic and nondysplastic cervical scrapes by nested RT-PCR// Gynecol. Oncol.- 1998; 69 (2): 114-21.
198. Suvegh K., Burger K., Marek T., Vertes A., Illes J. Positron lifetime studies ofsodium- and zinc-hyaluronate // Acta Rharm. Hung. 2000. - Jul-Dec; 70 (3 -6): 77-81.
199. Thomas D. B., Ray R. M., Kuypers J., Kiviat N., Koetsawang A., Ashley R. L.,
200. Qin Q., Koetsawang S. Human Papillomaviruses and Cervical Cancer in Bangkok. III. The Role of Husbands and Commercial Sex Workers // Am. J. Epidemiol.-. 2001; 153: 740-748.
201. Tran-Thranh D, Provencher D, Koushik A, Duarte-Franco E, Kessous A, Drouin
202. Van den Brule A. J. C., Pol R., Fransen-Daalmeijer N., Schouls L. M., Meijer C.
203. J. L. M., Snijders P. J. F. GP5+/6+ PCR followed by Reverse Line Blot Analysis Enables Rapid and High-Throughput Identification of Human Papillomavirus Genotypes // J. Clin. Microbiol.-2002; 40: 779-787.
204. Van der Graaf Y., Molijn A., Doornewaard H., Quint W., van Doom L.-J., vanden Tweel J. Human Papillomavirus and the Long-term Risk of Cervical Neoplasia//Am. J.Epidemiol.-. 2002; 156: 158-164.
205. Vecchione A., Zanesi N., Trombetta G., French D., Visca P., Pisani T., Botti C.,
206. Vecchione A., Croce C. M., Mancini R. Cervical Dysplasia, Ploidy, and Human Papillomavirus Status Correlate with Loss of Fhit Expression // Clin. Cancer Res.- 2001; 7: 1306-1312.
207. Velders M. P., McElhiney S., Cassetti M. C., Eiben G. L., Higgins T., Kovacs
208. G. R., Elmishad A. G., Kast W. M., Smith L. R. Eradication of Established
209. Tumors by Vaccination with Venezuelan Equine Encephalitis Virus Replicon Particles Delivering Human Papillomavirus 16 E7 RNA // Cancer Res.- 2001; 61: 7861-7867.
210. Vernon S. D., Unger E. R., Reeves W. C., Frisch M., Adami H.-O., Melbye M.,
211. Ellerbrock T. V., Kuhn L., Wright T. C. Human Papillomaviruses and Anogenital Cancer //N. Engl. J. Med. 338-2000: 921-922.
212. Ylitalo N., Josefsson A., Melbye M., Sörensen P., Frisch M., Andersen P. K.,
213. Sparen P., Gustafsson M., Magnusson P., Ponten J., Gyllensten U., Adami H.-O. A Prospective Study Showing Long-Term Infection with Human Papillomavirus 16 before the Development of Cervical Carcinoma in Situ // Cancer Res.- 2000; 60: 6027-6032.
214. Zehbe I; Wilander E; Delius H; Tommasimo M Human papillomavirus 16 E6variants are more prevalent in invasive cervical carcinoma than the prototype //Cancer Res.- 1998 Feb 15; 58 (4): 829-833.