Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Лечение медикаментознорезистентных нарушений сердечного ритма с помощью плазмафереза

РГБ ОД

18 ФЕБ 2032

На правах рукописи

Цярегородцев Дмитрий Александрович

ЛЕЧЕНИЕ МЕДИКАМЕНТОЗНОРЕЗИСТЕНТНЫХ НАРУШЕНИЙ СЕРДЕЧНОГО РИТМА С ПОМОЩЬЮ ПЛАЗМАФЕРЕЗА

14.00.06-кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2001

Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова

Научные руководители:

до!сгор медицинских наук, профессор А.В. Недоступ

доктор медицинских наук, профессор А.А. Рагимов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Сумароков А.В.

доктор медицинских наук, профессор Кухарчук В.В.

Ведущая организация:

Государственный научно-исследовательский центр Профилактической Медицины МЗ РФ

Зашита состоится __года в

часов на заседании

диссертационного совета Д. 208.040.05. Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова по адресу: 119992, Москва, ул. Большая Пироговская, д.2, строение 3.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ММА им. И.М.Сеченова по адресу: Москва, Зубовская пл., д.1

Автореферат разослан

Ученый секретарь

диссертационного совета Д. 208.040.05. доктор медицинских наук, профессор

Б. В. Волчкова

0 V//

Актуальность проблемы. Нарушения ритма сердца (НРС) являются одной из актуальных проблем кардиологии в связи с их широким распространением, влиянием как на качество жизни, так и на прогноз болезни, наличием грозных осложнений [Campbell R.W.F., 1996. Avram R. et al., 1996, Кушаковский M.С., 1999, Сулимов В.А., 1999, van den Berg M.P. et al., 2001]. В настоящее время в кардиологической практике используется большое количество различных антиаритмических средств, однако в ряде ситуаций их применение не приносит желаемого результата либо сопровождается развитием побочных эффектов [Бакалов С.А, 1994, Метелица В.И., 1996, Bmgada P. et al., 2000, Тюлькина Е.Е. и соавт., 2001]. Результаты международных исследований, проведенных в последние 10-15 лет, существенным образом ограничили круг используемых антиаритмических препаратов (ААП) при ишемической болезни сердца (ИБС), недостаточности кровообращения, сузили показания к использованию антиаритмиков при различных видах НРС [IMPACT, 1986, CAPS, 1988, CAST-I, I9S9, CAST-II, 1991, SPAF, 1992, CASCADE, 1993, SWORD, 1996]. Bee это обуславливает необходимость поиска новых методов лечения аритмий.

Наряду с широким распространением хирургических и интервенционных способов лечения НРС [Bourke J. et al., 1999, Natale A. et al., 2000, Бокерия Л.А., 2001] и созданием новых, более эффективных и безопасных, антиаритмических препаратов, возможным подходом к решению проблемы медикаментознорезистентных аритмий может стать воздействие на биохимические факторы аритмогенеза, возникающие при определенных условиях в миокарде или в циркулирующей крови [Curtís M. et al., 1993, Недоступ A.B. и соавт., 1996, 1998; Кактурский Л.В., 2000, Василец J1.M., 2000]. Показано, что такими «гуморальными аритмогенными факторами» могут являться средние молекулы (СМ) [Вальдман Б.М. и соавт., 1988, Шевцова О.М., 1991, 1996], продукты перекиспого окисления липидов (ПОЛ) [Меерсон Ф.З. и соавт., 1984, 1986, 1993; Walker M. et al., 1998, Tanguy S. et al.. 1998], неэтерифицированные жирные кислоты (НЭЖК) [Corr P. et al. 1981, Сулимов B.A. и соавт., 1992, Charnock J.S., 1994, Paolisso G. et al., 1997, Филев А.П., 1998], нарушения

гемостаза к гемореолопш [Люсов В.А. и соавт., 1979, 1989; Flores N. et al., 1991, 1994; Абдуллаев A.A., 1995, Schimada Y. et al., 1997] В последние годы в литературе появился ряд сообщений, касающихся использования в терапии НРС экстракорпоральных методов -плазмафереза и гемосорбции [Недоступ A.B. и соавт., 1994, 1996, 1998; Абдуллаев A.A., 1995, Липец А.И. и соавт., 1997, Василец Л.М., 2000], отмечается возможность усиления их антиаритмического действия при сочетании с антиоксидантной терапией [Потяженко М.М. и соавт., 1990, Логачева И.В. и соавт., 1998]. Однако исследований эффективности плазмафереза при медикаментознорезистентных НРС, включающих достаточное количество наблюдений, не проводилось. Не изучена продолжительность антиаритмического эффекта плазмафереза, не решен вопрос о показаниях к проведению процедуры, не определено ее место среди других способов лечения аритмий, крайне мало сведений, касающихся сочетанного использования плазмафереза и аятиаритмиков, а также о механизмах воздействия экстракорпоральных методов на аритмогенез.

Цель исследования: оценить терапевтическую эффективность и разработать рекомендации по применению плазмафереза в лечении медикаментознорезистентньи нарушений ритма сердца.

Задачи исследования:

1. Оценить терапевтическую эффективность плазмафереза при медикаментознорезистентных НРС в зависимости от клинических особенностей аритмии и сочетания с медикаментозной антиаритмической терапией.

2. Изучить связь терапевтической эффективности плазмафереза при медикаментознорезистентных аритмиях с состоянием и динамикой на фоне лечения показателей гемостаза, реологии крови, липидного обмена (холестерин, триглицериды, НЭЖК), содержанием в крови средних молекул, изменением перфузии миокарда.

3. Изучить динамику состояния ПОЛ в плазме у пациентов с медякаментознорезистентными НРС на фоне лечения и ее связь с клинической

эффективностью плазмафереза и сочетания плазмафереза с пероральным приемом альфа-токоферола.

4. На основании анализа эффективности плазмафереза разработать рекомендации по его использованию при различных медикаментознорезистентных НРС.

Научная новизна. Впервые показано, что при медикаментознорезистентных НРС различной этиологии плазмаферез эффективен в 50% случаев. Продолжительность антиаритмического эффекта составляет в среднем 3 месяца. Длительность сохранения антиаритмического эффекта достоверно выше при использовании плазмафереза на фоне медикаментозной аитиаритмической терапии;

-впервые установлено, что на эффективность плазмафереза при медикаментознорезистентных НРС оказывают влияние следующие факторы: этиология и вид аритмии, размеры левого предсердия, сочетанная медикаментозная антиаритмическая терапия, исходный уровень холестерина и триглицеридов. Плазмаферез более эффективен при ИБС, при пароксизмальной мерцательной аритмии (МА) по сравнению с желудочковой экстрасистолией (ЖЭ), при наличии гиперлипидешш, при сочетании плазмафереза с терапией кордароном или бета-адреноблокаторами по сравнению с соталолом и антиаритмиками I класса. При пароксизмальной МА плазмаферез более эффективен у больных с нормальными размерами левого предсердия;

-впервые показано, что при эффективности плазмафереза у пациентов с медикаментознорезистентными НРС наблюдается уменьшение относительного содержания в плазме неэтерифицированньгх полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) за счет снижения доли линолевой кислоты и увеличение процента мононенасыщенных жирных кислот. При неэффективности плазмафереза отмечается достоверное уменьшение в плазме процента арахидоновой кислоты;

-впервые показано, что при медикаментознорезистентных НРС различной этиологии проведение курса плазмафереза в сочетании с пероральным приемом антиоксиданта альфа-

токоферола более выражено изменяет состояние системы ПОЛ, но не увеличивает антиаритмическую эффективность лечения.

Практическая значимость работы. Предложен новый способ лечения аритмий сердца, устойчивых к лекарственной терапии, применение которого возможно, в том числе, для преодоления толерантности к антиаритмикам. Оценена его эффективность и продолжительность эффекта при различных видах и этиологии НРС, при сочетании с медикаментозной антиаритмической и антиоксидантной терапией. Показана целесообразность продолжения после плазмафереза медикаментозной антиаритмической терапии. Продемонстрирована возможность проведения повторных курсов плазмафереза и их эффективность в половине случаев. Изучены возможные побочные эффекты лечения, установлена относительная безопасность использования плазмафереза у больных с НРС. Разработаны рекомендации по использованию плазмафереза при медикаментознорезистентных аритмиях.

Положения, выносимые на защиту:

1. Применение плазмафереза у больных с медикаментознорезистентными НРС оказывает положительное влияние на течение аритмий, способствуя снижению частоты, длительности и облегчению купируемости пароксизмов МА, уменьшению суточного количества экстрасистол. Длительность сохранения эффекта экстракорпорального лечения увеличивается при продолжении медикаментозной антиаритмической терапии после завершения курса плазмафереза.

2. Эффективность плазмафереза зависит от вида и этиологии НРС, сопутствующей антиаритмической терапии, исходного уровня холестерина и триглацеридов, при МА -от размеров левого предсердия. Сочетанное использование плазмафереза и антиоксиданта а-токоферола при медикаментознорезистентных НРС не приводит к увеличеиию клинической эффективности лечения.

3. Плазмаферез оказывает влияние на спектр НЭЖК плазмы, изменяя соотношение моно- и полиненасышенных кислот. Характер изменений различен при наличии и отсутствии антиаритмической эффективности лечения.

Апробация работы. Официальная апробация диссертации проведена 20 сентября 2001 года на совместной конференции кафедры внутренних болезней № 1 лечебного факультета и кафедры клинической трапсфузиологии ФППО ММА им. И.М.Сеченова. Основные положения работы доложены на Седьмой конференции Московского общества гемафереза (Москва, май 1999 г.); Второй Всероссийской конференции «Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии» (Москва, апрель 2000 г.); 26-м конгрессе Международного общества по трансфузиологии (Вена, июль 2000 г.)

Внедрение в практику. Способ лечения больных с медикаментознорезистентными НРС с помошью плазмафереза внедрен в практику работы Факультетской терапевтической клиники ММА им. И.М.Сеченова и Клинического подразделения Единой службы крови и трансфузиологии РНЦХ РАМН и ММА им. И.М.Сеченова.

Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 12 научных

работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 163 страницах машинописного текста и состоит из введения и 4 глав (в которых представлены обзор литературы, материал и методы, результаты исследований, обсуждение результатов исследований), выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя литературы, включающего 166 отечественных и 130 иностранных источников, и приложения. Диссертация иллюстрирована 36 таблицами, б рисунками, 9 клиническими примерами.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Исследование проведено на базе Факультетской терапевтической клиники им. В.Н.Виноградова, Клинического подразделения Единой службы крови и трансфузиологии РНЦХ РАМН и ММА им. И.М.Сеченова, Межклинического отделения ультразвуковой диагностики и Межклинических биохимической и коагулологической лабораторий ММА им. И.М.Сеченова, лаборатории экспресс-диагностики, лаборатории радиоизотопной диагностики РНЦХ РАМН, биохимической лаборатории Московского НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ.

В исследование включались пациенты при: 1) наличии у них пароксизмальной МА или пароксизмальной суправентрнкулярной тахикардии (СВТ) с частотой пароксизмов не реже чем 2 раза в месяц, либо при наличии суправентрикуяярной или желудочковой экстрасистолии в количестве не менее 500 в сутки, по данным мониторирования ЭКГ; 2) отсутствии эффекта от медикаментозной аятиаритмической терапии, либо невозможности ее проведения в связи с наличием противопоказаний к приему антнаритмических препаратов (ААП) или развитием побочных эффектов антиаритмиков. В исследование не включались больные при развитии жизнеугрожающих состояний во время пароксизмов МА или СВГ, преобладании продолжительности мерцания предсердий над продолжительностью сохранения синусового ритма, с хронической недостаточностью кровообращения I1I-IV функционального класса (NYHA, 1964), фракцией выброса левого желудочка менее 35%, выраженным расширением камер сердца (левое предсердие >5,5 см, диастолический диаметр левого желудочка > 7 см).

В исследование включено 52 пациента с медикаментознорезистентными НРС, из них 19 мужчин и 33 женщины, в возрасте от 24 до 79 лет (в среднем 59,1±11,2 лет). Четырем больным проведены повторные курсы плазмафереза. При анализе данных каждый повторный курс рассматривался как отдельный случай. В результате общее число наблюдений составило 56.

31 пациент (55,4%) страдач пароксизмальной МА с частотой пароксизмов от 2-3 раз в месяц до нескольких раз в день (в среднем 7 раз/мес). Частая экстрасистолия регистрировалась у 23 больных (41,1%), из них желудочковая -у 19 (33,9%) пациентов, суправентрикулярная экстрасистолия (СВЭ) -у 4 больных (7,!%). Среднее количество экстрасистол в сутки составило при ЖЭ 9500 (3800-16200), при СВЭ 8260 (4580-13000). Непрерывно рецидивирующей СВТ страдали 2 больных (3,6%). Давность возникновения НРС составила от 0,25 до 39 лет, в среднем 5 (2,5-14) лет.

Этиологией НРС у 30 пациентов (53,6%) явилась ИБС, у 10 (17,9%) -миокардиодистрофия: алкогольная у 2 больных (3,6%), дисгормональная -у 8 пациентов (14,3%); у 2 (3,6%) пациентов -ревматический порок сердца, у 2 больных (3,6%) -постмиокардитический кардиосклероз, в одном случае желудочковые НРС были следствием проаритмогенного действия ААП, принимаемых для профилактики пароксизмов МА. У 11 больных (19,6%) НРС расценены как идиопатические. Лишь трое больных до проведения плазмафереза не получали антиаритмическую терапию. У остальных пациентов последовательный прием 1-12 ААП или их комбинаций (в среднем 4 (3-7) препаратов) не сопровождался эффектом. Помимо исходной неэффективности, отмена антиаритмиков была связана с развитием толерантности, кардиальных н внекардиальных побочных эффектов. Более чем у половины больных проведение адекватной антиаритмической терапии ограничивали сопутствующие нарушения проводимости, синдром слабости синусового узла, патология щитовидной железы.

Полное обследование пациентов проводилось до и после курса плазмафереза. Оно включало опрос, осмотр, а также инструментальные и лабораторные методы исследования.

24-часовое мониторирование ЭКГ проводили с помощью кардиомонитора ИКАР-ИН22 (АО «Медиком», РФ) с возможностью анализа двух отведений ЭКГ. Анализировались минимальная, максимальная и средняя частота сердечных сокращений в периоды сна и бодрствования; число изолированных и парных СВЭ и ЖЭ, число и длительность

s

пароксизмальных HPC (MA, СВТ, желудочковая тахикардия), нарушения проводимости, динамика сегмента ST.

Эхокардиография проводилась до плазмафереза иа ультразвуковом аппарате «Sequoia С256» («Acusón», США) по общепринятой методике (Feigenbaum Н., 1986). Определяли конечный диаметр левого желудочка в диастолу (см), толщину задней стенки левого желудочка и межжелудочковой перегородки (см) в диастолу, размер левого предсердия (см), фракцию выброса левого желудочка (%).

Радиоюотопная компьютерная томография левого желудочка с Тс-99м-технетршом (РКТ) проведена 25 пациентам до и после курса плазмафереза для оценки динамики перфузия миокарда. Исследование выполнялось в условиях покоя с помощью гамма-камеры APEX SP-б (Израиль) по стандартной методике SPECT с использованием математического обеспечения Sedars-Sinai Medical Center.

Биохимический анализ крови включал определение энзиматическим способом на автоанализаторе «Техникон» обшего белка (г/л), альбумина (г/л), холестерина (ммоль/л), триглицеридов (ммоль/л). При гиперлипидемии исследовали липидный спектр: определяли концентрацию липопротеидов высокой плотности, рассчитывали концентрации липопротеидов низкой и очень низкой плотности (по Friedewald), коэффициент атерогенности.

При оценке гемостаза определяли следующие параметры: активированное время рекальцификации (АВР) [Bergehof U., Roka L., 1954], активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) [Proctor R. et al., 1961], тромбиновое время (ТВ) [Детинкина Г.Н. и соавт., 1984], протромбиновый индекс (ПИ) [Quick А., 1935], концентрацию фибриногена [Gauss, 1957], растворимые комплексы фибринмономеров (РКФМ) [Lipínski В. et al., 1968], антитромбин Ш (использовался набор фирмы «Behring», Германия), агрегацию тромбоцитов при стимуляции АДФ (АгрТ с АДФ) [Born G., O'Brien J., 1962]. Исследование реологических свойств крови проводили у 21 пациента. Определяли

гематокрит, вязкость цельной крови (ВЦК) при скоростях сдвига от 300 до 10 с"', вязкость плазмы при 100 с"', рассчитывали индексы агрегации и деформируемости эритроцитов.

Динамика процессов ПОЛ оценивалась по содержанию в плазме малонового диальдегида (МДА) (нмоль/л) [МШага М., исЫуата М., 1978], максимальной интенсивности хемилюминесценции плазмы (ИХЛ), индуцированной солями двухвалетного железа, и константе скорости ее затухания (КХЛ) [Владимиров Ю.А. и соавт., 1974]. Уровень СМ плазмы определялся по Габриэлян Н.И. и соавт. (1985).

Спектр НЭЖК плазмы определялся у 25 больных с помощью газожидкостной хроматографии. Определялись концентрация в плазме и процент в спектре НЭЖК миристиновой, пальмитиновой, пальмитоолеиновой, стеариновой, олеиновой, линолевой, арахидоновой, эйкозатриеновой кислот. Рассчитывалась сумма НЭЖК, абсолютное (мкг/мл) и относительное (%) содержание насыщенных, ненасыщенных, молоненасыщениых НЭЖК (МНЖК), ПНЖК, отношения насыщенные/ненасыщенные НЭЖК, МНЖК/ ПНЖК.

Курс дискретного плазмафереза включал 3-8 процедур, проводившихся ежедневно, с удалением 350-750 мл плазмы за сеанс и суммарным удалением 100% расчетного объема циркулирующей плазмы за курс. В 50 случаях использовалась центрифуга ЦЛП 3-3,5 (РФ), в б случаях -фракционатор прерывистого типа («Наетопе^сБ», США). Замещение проводили кристаллоидными и коллоидными растворами. После плазмафереза 25 (44,6%) пациентов продолжили прием прежнего ААП, 15 (26,8%) пациентов -одного из ранее эффективных актиаритмиков (к которому после некоторого времени эффективного приема развилась толерантность), 16 пациентов (28,6%) антиаритмическую терапию не получали. 16 пациентам (28,6%) дополнительно бьи назначен антиоксидант альфа-токоферол в дозе 600 мг/д за 1-1,5 недели до курса и во время проведения плазмафереза, после окончания курса-в дозе 400 мг/д в течение 2-х недель [Логачева И.В. и соавт., 1998].

При экстрасистолии положительным считался результат в виде уменьшения общего количества экстрасистол в сутки на 75% и более, парных -на 90% и более. При МА эффект

оценивался в течение первого месяца после плазмафереза как хороший -при отсутствии пароксизмов МА или возникновении не более одного пароксизма в месяц; как удовлетворительный -при возникновении пароксизмов чаще одного раза в месяц, но уменьшении их общего числа на 75% и более; как слабый -при снижении частоты пароксизмов на 50-74% в сочетании с их укорочением минимум в 4 раза, либо при хорошем или удовлетворительном эффекте, продолжительность которого составила менее i месяца. Результат лечения считался отрицательным во всех остальных случаях.

При положительном результате лечения наблюдение за пациентами осуществлялось в течение всего времени сохранения антиаритмического эффекта (продолжительность эффекта была прослежена полностью). Срок наблюдения составил от 1 месяца до 2 лет. Контрольные обследования включали в себя 24-часовое мониторирование ЭКГ, определение в крови показателей коагулограммы, ПОЛ, спектра НЭЖК, СМ. При отсутствии эффекта или возобновлении НРС пациентам проводился (при возможности) дальнейший подбор ААП, либо они направлялись на карднохирургическое лечение, либо проводился повторный курс плазмафереза (4 пациентам).

Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере с помощью программ Exei 97 и Biostatistica 4.03. При нормальном распределении данные представлены в виде среднего± одно стандартное отклонение (М±с). В анализе использованы критерий Стьюдента, парный критерий Стьюдента, дисперсионный анализ повторных наблюдений, коэффициент корреляции Пирсона (г). При распределении, отличном от нормального, результаты представлены в виде медианы (25-75 перцентили). В этом случае для определения достоверности различий использовались критерий Манна-Уитни, Уилкоксона, Фридмана, для выявления связи между показателями -коэффициент ранговой корреляции Спирмена (rs) При множественных сравнениях использовался критерий Ньюмена-Кейлса, при анализе качественных признаков -критерий х3 или точный критерий Фишера. Различия считались достоверными при уровне значимости р<0,05,

обладающими тенденцией к различию при 0,05<р<0,1. Для выявления связи между двумя качественными признаками использовался коэффициент ассоциации (к,). О наличии связи свидетельствовало значение ка не менее 0,3.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Клиническая эффективность плазмафереза у больных с аритмиями.

В целом положительный результат после курса плазмафереза отмечен у 28 пациентов (50%). Среди 28 больных, у которых объективное улучшение отсутствовало, субъегпшюе улучшение переносимости аритмии в виде уменьшения ощущения сердцебиения и дискомфорта в области сердца после плазмафереза отметили б человек (21,4%). Ухудшения течения аритмий не отмечено ни в одном случае.

Мерцательная аритмия

Экетраснстолия

35,5%

41,9%

12,9% 9,7% □ хороший

й удовлетворительный И слабый

В отсутствие эффекта

65,2%

34,8%

□ есть эффект В нет эффекта

Рис. 1. Терапевтическая эффективность плазмафереза при различных НРС.

В зависимости от вида НРС наблюдались следующие результаты лечения (рис.1): при МА положительный результат отмечен у 20 пациентов (64,5%), из них у 13 пациентов эффект оценивался как хороший (41,9%), как удовлетворительный - у 3 больных (9,7%), как-слабый - у 4 больных (12,9%); положительный результат наблюдался у 8 пациентов с экстрасистолией (34,8%): у б из 19 пациентов с ЖЭ (31,6%), у 2 из 4 -с СВЭ (50%); в обоих

случаях постоянно рецидивирующей СВТ эффекта не отмечено. При сравнении результатов лечения отмечена достоверно более высокая эффективность плазмафереза у пациентов с МА по сравнению с больными с ЖЭ (xJ"3,89, р=0,049).

При анализе результатов лечения по этиологии НРС получены следующие данные: при ИБС эффект отмечен у 19 из 30 пациентов (63,3%); при днсгормональной миокарднодистрофии -у 4 из 8 больных (50%); при идиопатических НРС-у 3 из И больных (27,3%); при алкогольной миокарднодистрофии -у 2 пациентов (100%). Плазмаферез оказался эффективным еще в двух случаях, когда пароксизмы МЛ провоцировались приемом алкоголя. В случаях ревматического порока сердца, постшшкардитического кардиосклероза, проаритмогенного действия антиаритмиков эффекта не отмечено. Выявлена тенденция к большей эффективности плазмафереза при НРС, обусловленных ИБС, по сравнению с идиопатическими аритмиями (р=0,089), и достоверная разница между больными ИБС и бальными с НРС другой этиологии за исключением алкогольной миокардиодисгрофии (р=0,026).

Большая эффективность плазмафереза при НРС, этиологически связанных с ИБС и употреблением алкоголя, на наш взгляд, является закономерной, так как именно при этих состояниях патогенетической основой развития заболевания являются нарушения метаболизма, связанные в том числе и с экзогенно поступающими веществами.

Сочетанное применение альфа-токоферола и плазмафереза не привело к увеличению эффективности антиаритмического лечения: положительный результат получен у 7 из 16 пациентов, получавших а-токоферол (43,75%), и у 22 из 40 пациентов, не получавших этого препарата (55%) (р>0,1).

Продолжительность антиаритмического эффекта плазмафереза составила от 0,5 до ¡6 месяцев, в среднем 3,0 (1,3-5,0) месяца. При длительном антиаритмическом эффекте после первого курса и возобновлении НРС (в трех случаях -МА, в одном -ЖЭ) 4-м пациентам были проведены повторные курсы плазмафереза (в среднем через 1 год). У одной пациентки

с МА воспроизведен первоначальный хороший результат, в другом случае повторный плазмаферез привел лишь к слабому улучшению (после первого курса результат оценивался как хороший). У двух пациентов (МА и ЖЗ) повторный курс эффектом не сопровождался. Таким образом, эффективность повторного использования плазмафереза составила 50%.

С учетом литературных данных о восстановлении чувствительности к различным лекарственным препаратам после экстракорпорального вмешательства [Ализаде И.Г., 1991, Кухарчук В.В., 1994, Воробьев П.А., 1998] была изучена эффективность плазмафереза при изолированном его использовании и при сочетании с медикаментозной антиаритмической терапией. Эффект плазмафереза отмечался у 7 из 16 пациентов (43,8%), не принимавших антиаригмики после окончания экстракорпорального лечения, и у 21 из 40 больных (52,5%), _ продолживших прием либо прежнего, либо одного из ранее эффективных ААП, к которому впоследствии развилась толерантность (р>0,1). Однако длительность сохранения эффекта при продолжении медикаментозной терапии составила 3,5 (1,5-5,0) мес и была достоверно выше, чем при изолированном использовании плазмафереза: 1,0 (0,5-3,3) мес (р=0,032). С учетом того, что использовались ААП, ранее утратившие свою эффективность, очевидно, что после плазмафереза происходило восстановление чувствительности к медикаментозной терапии. Это может быть связано как с деблокированием клеточных рецепторов, так и с улучшением доставки препаратов к местам связывания за счет положительных изменений микроциркуляции, а также с изменением соотношения свободной (активной) и связанной с белком фракций антиаритмика. После плазмафереза у 4-х больных с МА отмечалось восстановление чувствительности не только к поддерживающей, но и к купирующей терапии.

Чтобы изучить возможную «избирательность» плазмафереза в отношении восстановления чувствительности к определенным ААП, был сравнен процент больных с положительным результатом экстракорпорального вмешательства, принимавших тот или иной ААП. С учетом малочисленности групп статистически значимой разницы не получено.

Однако прослеживались следующие тенденции: максимальная эффективность плазмафереза отмечена на фоне терапии кордароном и бета-блокаторами, что наблюдалось в 77,4% и 66,7% случаев соответственно; меньшая частота восстановления активности препаратов наблюдалась у пациентов, принимавших антиаритмики I класса (33,3%) или соталол (40%). Причем суммарно к кордарону и бета-адреноблокаторам чувствительность восстанавливалась достоверно чаше, чем суммарно к соталолу и ААП I класса (р=0,046).

Таблица 1.

Сравниваемые параметры в группах эффективного и неэффективного лечения.

Показатель Плазмаферез эффективен (п=28) Плазмаферез неэффективен (п=28) Достоверность различий

Пол (м/ж) 12/16 8/20 р>0.1

Возраст (лет) 61,6±9,9 5б,6±11,9 р=0,096

Давность возникновения НРС, лет 5,0(2,5-12,0) 7,5 (3,5-16,0) р>0,1

Количество пароксизмов МА в месяц 7(4-15) 6(3-15) р>0,1

Число ЖЭ в сутки 11570(7500-16380) 7010(3700-16050) Р>0,1

Размеры левого предсердия у больных с МА, см 3,78±0,62 (хороший и удовлетворительный эффект) 4,23±0,42 р<0,05

Фракция выброса левого желудочка у больных с ЖЭ, % 54,9±10,0 63,1±9,2 р=0,096

Диастолический диаметр левого желудочка у больных с ЖЭ, см 5,00±0,38 5,39±0,54 р>0,1

Толщина межжелудочковой перегородки у больных с ЖЭ, см 0,9240,04 0,84±0,16 р>0,1

Толщина задней стенки у больных с ЖЭ, см 0,95±0,12 0,91±0,15 р>0,1

% пациентов, страдающих артериальной гипертензией 67,9 % 46,4% р>0,1

% пациентов, у которых последнее ухудшение течения НРС возникло менее 6 месяцев назад 57,1% 28,6% р=0,059

С целью определения показаний к применению плазмафереза все пациенты были разбиты на две группы в зависимости от эффекта лечения: к группе 1 были отнесены больные, у которых после курса плазмафереза отмечался антиаритмический эффект (п=28), к

группе 2 -пациенты, у которых применение плазмафереза улучшением не сопровождалось (п=28). Группы были сравнены по параметрам, представленным в таблице 1. Плазмаферез при МА был достоверно более эффективен у больных без дилятации левого предсердия. Выявлена достоверная связь хорошего эффекта плазмафереза при МА с нормальными размерами левого предсердия (к,=0,3). Отмечалась четкая тенденция к большей эффективности плазмафереза при относительно недавнем (до полугода) ухудшении течения аритмий по сравнению с длительным стабильно тяжелым течением {р=*0,059'). Не выявлено достоверных различий в эффективности плазмафереза в зависимости от длительности аритмического анамнеза, однако ни у одного из 5 пациентов с давностью возникновения НРС более 20 лет эффекта не отмечено.

Из 309 сеансов плазмафереза побочные эффекты отмечены во время 4-х (1,3%). У одного пациента во время сеанса плазмафереза наблюдался рецидив желудочковой тахикардии продолжительностью около 2-х минут (ранее подобные пароксизмы у больного провоцировались лишь значительной физической нагрузкой). В этом случае курс плазмафереза был прерван досрочно. В остальных 3 случаях возникли выраженные гипотонические реакции на эксфузию крови со снижением артериального давления менее 90/60 мм рт.ст., которые были быстро купированы и не потребовали досрочного прекращения экстракорпорального лечения.

Динамика перфузии миокарда на фоне плазмафереза, по данным PKT.

До плазмафереза зоны гипоперфузии миокарда левого желудочка различной локализации выявлены у 24 из 25 больных. После завершения курса у 10 больных (40%) наблюдалось уменьшение площади зон гипоперфузии. Однако совпадение положительных или отрицательных клинических результатов с соответствующей динамикой перфузии миокарда, по данным РКТ, отмечено Лишь у 54,2%. У 45,8% больных клиническому улучшению не сопутствовало улучшение перфузии, или же положительные изменения на

радиоизотопной томограмме, не сопровождались регрессом аритмии. Следовательно, полученные данные не позволяют связать антиаритмический эффект плазмафереза и улучшение кровоснабжения миокарда, которое может быть выявлено с помощью использованного метода (к„=0,1).

Динамика лабораторных показателен на фоне плазмафереза.

После плазмафереза в крови достоверно уменьшились содержание общего белка, альбумина, холестерина, средних молекул, малонового диальдешда, ВЦК при скорости сдвига 200 с"', наблюдалась тенденция к снижению ВЦК при скоростях сдвига 150, 75, 50 с'1 (таблица 2). В спектре НЭЖК достоверных изменений абсолютных концентраций отдельных кислот не отмечено, однако наблюдались статистически значимые изменения в соотношении НЭЖК внутри спектра: достоверно увеличилась доля олеиновой кислоты, уменьшилась доля арахидоновой, наблюдались тенденции к повышению процента пальмитиновой и снижению линолевой кислот. В связи с этим достоверно снизилась доля ПНЖК, наблюдалась тенденция к росту МНЖК. Отношение МНЖК/ПНЖК статистически значимо возросло. В коагулограмме достоверно снизилась концентрация фибриногена. Статистически значимо уменьшились АВР, АЧТВ, ТВ, однако изменения этих показателей были минимальными и укладывались в границы нормальных значений.

Динамика содержания в крови многих изученных веществ на фоне плазмафереза зависела от их исходной концентрации. При этом отмечалось так называемое «нормализующее» влияние экстракорпорального лечения: при высокой концентрации вещества происходило ее снижение, при низкой -повышение, причем степень и абсолютная величина изменения коррелировали с исходной концентрацией. Тахая зависимость отмечена для триглицеридов, НЭЖК, СМ, РКФМ, ПИ, антитромбина Ш, АгрТ с АДФ, вязкости плазмы, индекса агрегации эритроцитов, индекса деформации эритроцитов, МДА, КХЛ.

Длительность сохранения изменений, вызванных плазмаферезом, для МДА, спектра НЭЖК, показателей коагулограммы не превысила 2-х недель, и лишь концентрация СМ до двух месяцев сохранялась на достоверно более низком уровне по сравнению с исходным значением.

Таблица 2.

Динамика некоторых показателен крови на фоне лечения плазмаферезом.

Показатель До плазмафереза После плазмафереза Достоверность изменений

Общий белок, г/л 75,2*4,6 64,1±5,0 р<0,00001

Альбумин, г/л 46,0*4,4 40,4*3,9 Р<0,00001

Общий холестерин, ммоль/л 6,23±1,34 4,71±1,01 р<0,00001

Триглицериды, ммоль/л 1,50(0,96-2,26) 1,86(1.31-2,44) р>0,1

СМ, отн. ед. 0,32*0,11 0,23*0,08 р<0,00001

МДА, нмоль/л 2.60 (2,20-3,26) 2,33 (2,07-2,86) р=0,034

ИХЛ, мв/с 46 (40-59) 43 (35-55) Р>0,1

КХЛ, с"1 0,288*0,056 0.276±0,049 р>0,1

ВЦК 200 с ', мПа • с 4,2±0,52 3,92±0,45 р=0,049

ВЦК 150 с"', мПа • с 4.3 ±0,53 4,05*0,48 р=0,076

ВЦК 75 с"', мПа • с 4,77*0,61 4,48*0,55 р=0,060

ВЦК 50 с', мПа•с 5,16*0,73 4,86*0,63 р=0,099

АВР, с 58,8*6,2 56,0±7,5 р<0,05

АЧТВ, с 40 (38-48) 38 (37-43) р=0,006

ТВ, с 3,27*0,59 2,72*0,54 р<0,00001

Фибриноген, г/л 3,27*0,59 2,72*0,54 р<0,00001

Олеиновая кислота, % 14,9(13,4-16,6) 17,2(14,3-19,9) р=0,038

Пальмитиновая кислота, % 30,6(28,3-31,5) 31,0(29,8-31,9) р=0,068

Арахидоновая кислота, % 9,2 (8,5-9,7) 7,9 (7,4-8,8) р=0,009

Линолевзя кислота, % 26,4 (24,2-29,4) 24,6 (23,0-27,8) р=0,094

МНЖК/ПНЖК 0,45 (0,39-0,55) 0,56 (0,43-0,68) р=0,005

МНЖК, % 17,6(15,3-19,7) 19,3 (16,2-23,3) р=0,055

ПНЖК, % 37,9 (36,2-40,5) 35,8 (33,2-39,2) р=0,016

Группа больных с НРС, у которых после проведения плазмафереза отмечался антиаритмический эффект, по сравнению с группой пациентов с неэффективным лечением характеризовалась достоверно более высоким исходным уровнем холестерина и триглицеридов (табл.3). Выявлена положительная корреляционная связь эффекта плазмафереза с уровнем холестерина (¡у=0,429; р=0,004) и триглицеридов (^=0,368; р=0,014). Данные особенности не могут быть объяснены только преобладанием больных с ИБС в

первой группе, так у наших пациентов с ИБС и НРС другой этиологии исходный уровень холестерина и триглицеридов различались недостоверно. В доступной литературе мы не встретили данных, свидетельствующих о прямой связи НРС с концентрацией в крови холестерина или триглицеридов. Более высокий их уровень у больных с эффективным плазмаферезом скорее всего отражает наличие в организме и других гуморальных нарушений, некоторые из которых могут быть связаны с возникновением НРС.

Таблица 3.

Динамика некоторых показателей крови на фоне лечения плазмаферезом в зависимости от его эффективности.

Показатель До ПА После ПА Достоверность изменения после плазмафереза

Общий холестерин, 1 6,бЗ±1,28* 4,95±1,17 р<0,001

ммоль/л 2 5,78±1,31* 4,44±0,74 р<0,001

Триглицериды, 1 1,69* (1,29-2,43) 1,98(1,86-2,44) р>0,05

ммоль/л 2 1,04* (0,86-1,81) 1,47(1,20-2,32) р>0,05

Олеиновая, % 1 15,5(14,0-16,9) 17,7(15,9-19,9) р<0,05

2 14,5(13,2-16,9) 15,8(12,3-19.4) р>0,05

Линолевая, % 1 25,1 (24,6-31,7) 23,6 (23,0-24,8) р<0,018

2 . 27,0(22,5-29,5) 27,7 (20,1-32,0) р>0,05

Арахидоновая, % 1 9,2 (8,7-9,3) 8,0 (7,4-9,2) р>0,05

2 9,1 (7,9-9,8) 7,9 (7,4-8,6) р<0,022

Сумма МНЖК,% 1 18,7(16,4-19.8) 19,7 (18,4-23,5) р<0,05

2 16,1 (15,1-18,5) 18,5 (13,9-22,5) р>0,05

Сумма ПНЖК,% 1 37,2 (36,5-39,2) 34,5 (33,5-36,1) р<0,018

2 39,6 (35,8-40,8) 38,9(31,1-41,2) р>0,05

Отношение 1 0,50 (0,44-0,55) 0,59 (0,53-0,69) р<0,018

МНЖК/ШЖК 2 0,41 (0,39-0,56) 0,53 (0,33-0,67) р>0,05

СМ, от. ед. 1 0,33±0,13 0.23±0,09 р<0,001

2 0,32±0,10 0,23±0,07 р<0,005

ВЦК200с"1,мПа» с 1 4,01±0,37** 3,91 ±0,44 р>0,1

2 4,39±0,60** 3,95±0,49 р=0,027

ВЦК 50 с'1, мПа • с 1 4,88±0,51" 4,81±0,65 р>0,1

2 5,4б±0,83** 4,92±0,бЗ р=0,02б

Примечания. ПА -плазмаферез, 1 -плазмаферез эффективен, 2 -плазмаферез неэффективен. Звездочками обозначена достоверность различий между группами эффективного и неэффективного лечения: */*-р<0,05; *»/** -р<0,1

Связи эффективности плазмафереза с его воздействием на реологические свойства крови выявить не удалось, так как пациенты, у которых лечение было неэффективно,

исходно характеризовались тенденцией к более высокой ВЦК, однако ее снижение после курса плазмафереза не сопровождалось у них антиаритмическим эффектом (табл.3).

При эффективности плазмафереза в крови достоверно снижалось относительное содержание линолевой кислоты и суммы ПНЖК, возростала доля олеиновой кислоты и суммы МНЖК. В результате отношение МНЖК/ПНЖК статистически значимо возростало. При неэффективности плазмафереза в крови уменьшался процент арахидоновой кислоты, динамика ПНЖК и МНЖК была недостоверной (табл.3).

ПА+а-ТФ ПА

до после до после до после до после

3,2 2,67 2,73

Рис. 2. Динамика МДА (нмоль/л) на фоне плазмафереза (ПА) и плазмафереза в сочетании с а-токоферолом (ПА+а-ТФ) в зависимости от наличия антиаритмического эффекта.

Динамика МДА оценивалась в зависимости как от схемы лечения (плазмаферез и плазмаферез+а-токоферол), так и от его эффективности. При сочетанном использовании плазмафереза и альфа-токоферола достоверное снижение МДА в плазме наблюдалось как при эффективности, так и при неэффективности лечения, тогда как у больных с

изолированным применением плазмафереза статистически значимое уменьшение показателя происходило лишь при эффективности терапии. (Данные изменения наблюдались лишь у больных с исходным уровнем МДА выше 2,0 нмоль/л, так как при более низком исходном значении показателя в результате «нормализующего» действия плазмафереза концентрация этого продукта ПОЛ возрастала).

Оценка значения выявленных нами изменений в спектре НЭЖК и ПОЛ плазмы для механизмов антиаритмического действия плазмафереза сложна, в связи с неоднозначной ролью ПНЖК в аритмогенезе [Меерсон Ф.З. и соавт., 1993]. С одной стороны, ПНЖК являются основным субстратом ПОЛ, следовательно, должны способствовать поддержанию аритмии [Литвицкий П.Ф. и соавт., 1994]. С другой стороны, в многочисленных работах показано собственное антиаритмическое действие ПНЖК как в неэтерифицированном виде, так и в составе фосфолипидов биомембран кардиомиоцитов [Charnock J.S., 1994, Leaf А., Kang J.X., 1997]. Уменьшение после плазмафереза в плазме доли ПНЖК может свидетельствовать об увеличении ях потребления тканями и, следовательно, увеличении содержания в фосфолипидах биомембран кардиомиоцитов, что должно сопровождаться ангиаритмическим эффектом. С другой стороны, удаление основного субстрата ПОЛ должно привести к снижению интенсивности перекисных реакций, что также может иметь анти аритмическое значение. Однако дополнительное использование в терапии антиоксиданта а-токоферола позволило более значительно воздействовать на показатели ПОЛ, но это не сопровождалось усилением антиаритмического действия плазмафереза. В связи с этим не исключено, что наблюдаемые нами изменения в спектре НЭЖК плазмы и ПОЛ вторичны по отношению к клиническому улучшению за счет снижения катехоламиновой стимуляции. Уровень средних молекул снижался как при эффективности, так и при неэффективности лечения (табл.3). Несмотря на это, с учетом неоднородности данной группы веществ, мы не можем полностью исключить значения изменения этого показателя для механизмов антиаритмичесхого действия плазмафереза.

Таким образом, полученные данные не позволяют сделать вывод о решающей роли того или иного изученного нами гуморального фактора в реализации антиаритмической активности плазмафереза. Нельзя не учитывать чрезвычайно сложные патогенетические механизмы возникновения НРС. Возможно, гуморальные факторы являются значимыми для аритмогенеза у одних пациентов, но незначимыми у других даже при наличии определенных сдвигов лабораторных показателей. Следовательно, и воздействие на эти факторы в первом случае будет иметь терапевтическое значение, а во втором -нет. С другой стороны, не исключено, что у многих больных коррекция содержания некоторых (условно «арятмогенных») веществ в крови с помощью плазмафереза, не является достаточной для устранения аритмии. Кроме того, сохранение выраженных органических изменений в сократительном миокарде, проводящих путях, более тонких изменений в функционировании ионных каналов и многих других факторов аритмогенеза, которые не могут быть устранены экстракорпоральными методами, способствует сохранению НРС у пациента. Тем не менее, у части больных с аритмиями коррекция ПОЛ, изменение спектра НЭЖК, снижение уровня СМ с помощью плазмафереза может иметь терапевтическое значение. Наибольшее же значение из механизмов антнаритмического действия плазмафереза, очевидно, имеет повышение чувствительности х лекарственной терапии, что позволяет добиться более продолжительного антиаритмического эффекта.

ВЫВОДЫ

!. Использование плазмафереза у больных с медикаментознорезистентными нарушениями ритма сердца различной этиологии в 50% случаев приводит к терапевтическому эффекту, проявляющемуся урежением пароксизмов мерцательной аритмии, в ряде случаев укорочением их длительности и улучшением купируемости, уменьшением количества экстрасистбл в сутки более, чем на 75%. Длительность антиаритмического эффекта плазмафереза составляет в среднем 3 месяца.

2. На эффективность плазмафереза при медикаментознорезистентных нарушениях ритма оказывают влияние этиология и вид аритмии, исходный уровень холестерина н триглнцеридов, размеры левого предсердия. Плазмаферез более эффективен у больных с ишемической болезнью сердца. Вне зависимости от этиологии большая эффективность плазмафереза наблюдается при пароксизмальной мерцательной аритмии у больных без дилятации левого предсердия, а также при сопутствующей гиперлипидемии.

3. Плазмаферез при медикаментознорезистентных нарушениях сердечного ритма обладает терапевтическим эффектом как при изолированном использовании, так и в сочетании с применявшейся ранее медикаментозной антиаритмической терапией. Продолжительность сохранения эффекта увеличивается при сочетании плазмафереза с медикаментозной антиаритмической терапией.

4. Антиаритмический эффект плазмафереза у больных с медикаментознорезистентными нарушениями ритма сердца сопровождается снижением относительного содержания в плазме полиненасыщенных неэтерифицированных жирных кислот за счет уменьшения доли лииолевой кислоты и повышением относительной концентрации монененасыщенных жирных кислот.

5. У больных с медикаментознорезистентными нарушениями сердечного ритма применение плазмафереза в сочетании с пероральным приемом а-токоферола приводит к более выраженному снижению активности перекнсного окисления липидов по сравнению с использованием только плазмафереза, но не сопровождается усилением антиаритмического эффекта лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется использование плазмафереза в лечении больных с нарушениями ритма сердца: пароксизмальной мерцательной аритмией, частой желудочковой и суправентрикулярной экстрасистолией. Проведение плазмафереза показано в тех случаях,

когда даже непродолжительный ангиаритмический эффект длительностью в несколько месяцев может иметь клиническое значение. Использование плазмафереза с антиаритмической целью показано при отсутствии эффекта от медикаментозной терапии, ее непереносимости, наличии противопоказаний к приему антиаритмнков.

2. Проведение плазмафереза при медикаментознорезистентных нарушениях ритма сердца целесообразно при ишемической болезни сердца, алкогольной миокардиодистрофии или провокации аритмии приемом алкоголя, длительности аритмического анамнеза менее 20 лет, усилении аритмии в последние б месяцев, наличии гиперлипидемии, при нормальных размерах левого предсердия у больных с пароксизмальной мерцательной аритмией.

3. Для лечения медикаментознорезистентных нарушений ритма сердца можно использовать ручной или аппаратный дискретный плазмаферез, проводимый ежедневно с удалением 500-750 мл плазмы за сеанс и суммарным удалением одного расчетного объема циркулирующей плазмы за курс.

4. После завершения курса плазмафереза следует продолжить медикаментозную антиаритмическую терапию в прежнем или уменьшенном объеме, либо назначить один из ранее использовавшихся препаратов, к которому после некоторого времени эффективного приема развилась толерантность. Предпочтение спедует отдавать сочетанию плазмафереза с кордароном или бета-адреноблокаторами.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Недоступ A.B., Рагимов A.A., Соловьева И.Н., Царегородцев Д.А., Андрианова М.Ю. Использование плазмафереза в лечении медикаментознорезистентных нарушений ритма сердца // Тезисы 7-й конференции Московского общества гемафереза,- Москва, 1999- С. 108.

2. Недоступ A.B., Рагимов A.A., Царегородцев Д.А., Соловьева И.Н,, Алексеева Л.А., Маколкнн В.И. Терапевтическая эффективность плазмафереза при

медвкаментознорезистентных нарушениях ритма сердца у пожилых больных (предварительные результаты) // Тезисы IV Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни».- Клиническая геронтология.-1999.-№3,- С.68.

3. Недоступ A.B., Рагимов A.A., Царегородцев Д.А., Соловьева И.Н., Андрианова М.Ю.. Алексеева Л.А., Палюлина М.В. Лечение медикаментознорезистентных нарушений ритма сердца с помощью плазмафереза II Материалы Первой Всероссийской конференции «Профилактическая кардиология».- Москва, 2000.- С. 288-289.

4. Вахляев В.Д., Недоступ A.B., Царегородцев Д.А., Мазинг М.Ю. Роль гуморальных факторов в патогенезе аритмий сердца. Сообщение 1 // Росс. Мед. журнал.- 2000,- №2.-С. 54-56.

5. Вахляев В.Д., Недоступ A.B., Царегородцев Д.А., Мазинг М.Ю. Роль гуморальных факторов в патогенезе аритмий сердца. Сообщение 2 И Росс. Мед. журнал.-2000.- №4.-С. 47-50.

6. Недоступ A.B., Рагимов A.A., Царегородцев Д.А., Соловьева И.Н., Андрианова М.Ю.. Алексеева Л.А., Палюлина М.В. Терапевтическая эффективность плазмафереза при аритмиях сердца и показатели эндогенной интоксикации // Сборник материалов Второй Всероссийской конференции «Актуальные аспекты экстракорпорального очишения крови в интенсивной терапии».- Москва, 2000.- С.35.

7. Недоступ A.B., Царегородцев Д.А., Рагимов A.A., Соловьева И.Н., Алексеева Л.А.. Панасюк В.В., Болдырев Д.А. Актиаритмическая активность экстракорпоральной очистки крови // Тезисы докладов Российского национального конгресса кардиологов «Кардиология, основанная на доказательствах».- Москва, 2000.-С. 216.

8. Недоступ A.B., Рагимов A.A., Царегородцев Д.А., Соловьева И.Н., Андрианова М.Ю., Алексеева Л.А., Палюлина М.В. Новые подходы к лечению

медикаментознорезнстентных нарушений ритма сердца // Труды 8-й конференции Московского общества гемафереза,- Москва, 2000.-С. 42.

. Царегородцев Д.А. Проблема медикаментознорезнстентных аритмий // Росс, кардиологический журнал.- 2001.- № 2.- С. 68-75.

10. Царегородцев Д.А., Недоступ A.B., Рагимов A.A., Соловьева И.Н., Алексеева JI.A., Андрианова М.Ю., Палюлина М.В., Свирщевский Е.Б., Адрианов С.О., Смоляницкий А.Я., Федорова А.Ю. Исследование терапевтической эффективности плазмафереза и ее механизмов у больных с нарушениями ритма сердца // Тезисы докладов Российского национального конгресса кардиологов «Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения»,- Москва, 2001.-С. 396.

11. Nedostup А.V., Ragimov A.A., Soloviova I.N., Panasiuk V.V., Tzaregorodtzev D.A., Boldirev D.A., Ivanov M.I., Alckseeva L.A. Application extracorporeal blood's purification for treatment arrhythmias of heart // 2ncl International Congress of International Society for Apheresis. Final Program- Abstracts.- Saarbrücken- Germany, 1999.- P.131.

12. Nedostup A.V., Ragimov A.A., Tzaregorodtzev D.A., Soloviova I.N., Andrianova M.Y., Alexeeva L.A., Palyulina M.V. Efficiency of plasmapheresis in therapy of cardiac arrhythmias and parameters of endogenous intoxication // 26л Congress of the Internationa] Society of Blood Transfusion, Vienna, Austria.- Vox Sanguinis.- 2000.- P.228.

MMA им И.М.Сеченова Подписано в печать 2001 г. Тираж