Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Лечение кандидозного вульвовагинита в сочетании с папилломавирусной инфекцией

На правах рукописи

ГГй ОД

ЛЕВЧЕНКО ГАЛИНА МИХАЙЛОВНА , л .„ .

^ 7 (Ш ^

ЛЕЧЕНИЕ КАНДИДОЗНОГО ВУЛЬВОВАГИНИТА В СОЧЕТАНИИ С ПА1ШЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ

14.00.01. - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на сопскание ученой степенн кандидата медицинских наук

МОСКВА 1999

Работа выполнена в Московском медицинском стоматологическом институте и Центре планирования семьи и репродукции Кисловодского родильного дома.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор И.Б. Мануыш

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор А.П. Кпрющенков доктор медицинских пауте, профессор П.А. Клнменко

Ведущая организация: Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии.

седании диссертационного Совета Д 0740502 при Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова (119881, Москва, ул. Б. Пироговская, 2/6).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова.

Защита диссертации состоится «

»

1999 г. в 14.00 часов на за-

Автореферат разослан «

»

1999 г.

Ученый секретарь диссертациошюго Совета, доктор медицинских наук, профессор

А.М. Шулутко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ. Актуальность проблемы.

В настоящее время вирусные и грибковые заболевания гениталий встречаются так часто, что акушерам и гинекологам, педиатрам, инфекционистам, венерологам необходимо принимать экстрегаше меры по борьбе с ними. В структуре гинекологических болезней заметное место занимают кандидозы и папиломавирусные поражения нижнего отдела генитального тракта, тенденция к увеличению частоты которых отчетливо выявляется в последнее время.

Более 10% женщин репродуктивного возраста и около 1/3 беременных страдают кандидозом, что вызывает тревогу акушеров и педиатров. Среди новорожденных таких матерей с высокой частотой регистрируются заболевания кандидоми-козом полости рта, кожи ногтей, пищевода и легких. Грибковые поражения довольно часто сопровождают сахарный диабет.

Важнейшей проблемой остаются предраковые заболевания шейки матки. В этиологии этих заболевашй ведущее место отводится вирусу папилломы человека.. Частые и длительно текущие рецидивы приводят к перерастанию кандиломатозов в цервикальные иптраэпителиальные неоплазии (CIN) и в карциному шейки матки. Однако, в лечении КВВ и ПВИ не учитывается нарушение биоценоза влагалища вследствие применения антимикотиков, а также патологическая колонизация дрожжами после С02 лазеркоагулящш. Все это приводит к возникновению рецидивов.

Candida albicans - наиболее часто встречающийся микроорганизм, вызывающий грибковые вульвовагиниты. Он прекрасно растет во влажной среде, с рН выше 5,0. Вполне понятно, что лактобациллы отсутствуют в мазках влагалищных выделений при КВВ. Более того, частое применение влагалищных антимикотиков еще больше разрушает нормальную флору, приводя к росту патологической микрофлоры,

Seski, et al (1990) показали разную степень снижения клеточного звена иммунитета среди женщин, страдающих кандидозом, что подтверждается клиническими проявлениями среди болеющих женщин. Состояние иммунодефицита наиболее часто встречается у беременных, а также в группе часто и длительно болеющих женщин.Таким образом, для снижения числа рецидивов и повышения эффективно-

сти лечения вирусных и грибковых заболеваний нижнего отдела гешггального тракта у женщин, необходима разработка нового комплексного эффективного метода лечения с учетом состояния микробиоценоза влагалища и нарушений в иммунном гомсостазе, что в свою очередь приведет к снижению распространенности карцином шейки матки. Цель исследования.

Повышение эффективности лечения и профилактики рецидивов ПВИ и кандидомикозов нижнего отдела гениталыюго тракта женщин путем оптимизации существующих методов и разработки новых подходов в комплексном лечении ви-русно-грибковых поражений. В соответствии с указанной целью были поставлены следующие задачи:

1 .Изучить этиологическую структуру и распространенность сочетанных вирусных и грибковых поражений нижнего отдела гениталыюго тракта.

2.Выявить основные изменения в иммунологическом статусе женщин, страдающих кандидозными вульвагинигами в сочетании с ПВИ.

3.Охарактеризовать динамику регрессии ВПЧ - поражений и КВВ в зависимости от различных методов лечения.

4.0босновать новый метод комбинированного лечения сочетанных вирусных и грибковых поражений нижнего отдела гешггального тракта у женщин и оценить их эффективность.

Научная новизна работы.

Впервые изучены этиологическая структура и распространенность грибко-во-вирусных поражений нижнего отдела гениталыюго тракта. Установлено, что КВВ в сочетании с папилломавирусной инфекцией шейки матки сопровождается выраженными нарушениями иммунного гомеостаза микробиоценоза влагалища. Научно обоснован и внедрен в клиническую практику комбинированный метод лечения сочетанных кандидозно-вирусных поражений гениталий с использованием антимикотиков, иммуномодуляторов, корректоров микробиоценоза влагалища и С02 лазервапоризации.

Практическая значимость работы.

1. Разработан и внедрен комбинированный метод лечения сочетапных грибково-вирусных поражений гениталий, позволяющий снизить число рецидивов, и, следовательно, превращений дисплазий шейки матки в карциному.

2. В результате использоваши дифференцированного подхода, с учетом формы заболевания, типировашы кандидозного агента, состояния иммунного статуса, определены оптимальные сочетания СОг-лазервапоризащш с корректорами иммунодефицита и микробиоценоза влагалища.

3. Разработана методика последовательно проводимых лечебных мероприятий: вначале антимикотическая терапия, затем коррекция микробиоценоза влагалища, после чего, лазервапоризация и иммунокоррегулирующая терапия.

4. Предложенная методика комплексного лечения КВВ в сочеташш е папилломави-русной инфекцией значительно повышает эффективность лечения и уменьшает число рецидивов по сравнению с общепргамтым методом лечеты.

Внедрение: полученные в работе результаты исследований внедрены в практику кабинетов патологии шейки матки Центра планировашм семьи и репродукции Кисловодского роддома, при городских поликлиниках № 1, 2 г. Кисловодска, на кафедре акушерства и гинекологии Л/Ф ММСИ. Материалы диссертации доложены на 18 научной конференции молодых ученых ММСИ (1996 г.), на 31 научно-практической конференции врачей Ульяновской области (1996 г.), на Всероссийской научно-практической конференции Ассоциации акушер-гинекологов (Санкт-Петербург, 1998 г.),краевой научно-практической конференции (г. Кисловодск, 1997 г.). Апробация диссертации прошла на расширенном заседании кафедры акушерства и гинекологии Л/Ф ММСИ (март, 1999 г.).

Основные положепня диссертации, выносимые на защиту.

1. Основным возбудителем грибковых поражений влагалища при ВПЧ - инфекции среди женщин Ставропольского края является Candida albicans.

2. Сочстанпое вирусно-грибковос поражение 1Шжнего отдела гешггалыгого 'факта возникает в условиях выраженного нарушения иммугаюго гомеостаза микробиоценоза влагалища. Протекает с каждым рецидивом все тяжелее и требует длительного специфического лечения.

3. Вируспо-грибковое поражение гениталий требует лечения специфическим анти-микогиком до назначения СОг-лазердеструкции, с последующим назначением эу-биотиков и альфа-интерферона.

4. Лечение препаратом дифлюкан, обладающим системным действием, в нашем исследовании показал наиболее высокую эффективность по сравнению с пизоралом.

5. Разработанный комплекс лечебно-профилактических мероприятий позволил снизить число рецидивов вирусно-грибковых поражений нижнего отдела гениталыюго тракта.

Публикации: По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ.

Объем н структура диссертации.

Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, 17 таблиц, 2 рисунков и указателя литературы, включающего 139 источников.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и исследования: Для осуществления поставленной цели и задач исследования, из 513 женщин, поступивших в кабинет патологии шейки матки по направлению участковых врачей женской консультации г. Кисловодска для обследования и проведения лазерного лечения ВПЧ-поражений шейки матки, у 92-х больных была диагностирована сочетанная грибково-вирусная инфекция. Диагноз ГЮИ нижнего отдела гениталыюго тракта ставился на основании клинических, кольпо-скошгческих, цитологических, морфологических данных. Как правило, клинические проявления ВПЧ-поражений шейки матки при осложненных и при неосложненных формах, отсутствовали. Однако, в ряде случаев, женщины предъявляли жалобы на прурит и контактные кровотечения (при половом акте, либо при гинекологическом обследовании). В ряде случаев, пациентки обращались по поводу наличия обильных слизистых выделений из влагалища с неприятным запахом. Но все указашше проявления не патогномоничны.

На каждую женщину заводилась диспансерная карта, затем производилось первичное обследование, которое заключалось в тестировании крови на сифилис и гематологические показатели, мазки на флору из мочеиспускательного канала, вла-

галища, цервикальиого какала, цитологическое исследование. Женщинам производилась расширенная кольпоскопия и по показаниям, прицельная биопсия. Посев выделений из влагалища, цервикальиого канала, уретры производился на кровяной агар, среды Э1ЩО, МЖСА, Сабурова. Идентификация микроорганизмов производилась с использованием систем АРУ (Франция) и Abbot (США). Идентифицировались анаэробы, Staphylococcus, Streptococcus, грибы рода Candida, лактобациллы. Микроскопически, при окраске мазка по Грамму, идентифицировались внутриклеточные паразиты: Chlamidia trachomatis, Ureplasma urealiticum, mycoplasma hominis, а также гонококки и Грамм-положительные кокки: Streptococci D, Staphilicoccus aureus, Gardnerella veginalis.

При морфологическом подтверждении диагноза эктопии шейки матки без признаков ВПЧ-поражений производилась электрокоагуляция или криодеструкция по месту жительства. Через 1 месяц женщина обследовалась повторно. При наличии рецидивов пациентка направлялась в кабинет патологии шейки матки для уточнения диагноза (подозрение на ВПЧ шейки матки), обследования и последующего комплексного лечения. Таким образом, в кабинет патологии шейки матки поступали женщины как первичные, так и с рецидивами ВПЧ-поражений.

92 пациентки были разделены на три группы. Критерием разделения стала степень выражения клинических проявлений и морфологических изменении в тканях шейки матки, пораженных ВПЧ. Первую группу представили 35 пациенток с кандидозным вульвоваппштом и эктопией шейки матки с признаками ВПЧ-поражений в виде койлощггоза. Вторую группу составили 32 пациентки с неослож-ненным кандиломатозом и кандидозом вульвовагипитом. Также, во вторую группу отнесли женщин с аттической кольпоскопической картиной на шейке матки. Кольпоскопические критерии были следующими: уксус - белый эпителий, мозаика, пункта ция, лейкоплакия и их сочетания. Морфологически, ВПЧ-поражения были подтверждены наличием, койлоцитоза, пшеркератоза, акантоза, паракератоза, ба-зально-клеточной пролиферацией. Все применяемые методы взаимно дополняли друг друга и являлись диагностическими критериями ПВИ. Следующую, третью группу, 25 больных, представили пациентки с осложненной ПВИ. В этой группе гистологически были подтверждены дисплазии шейки матки Л - II/. Таким образом,

учитывалось наличие рецидивов ВПЧ-инфекции, фибковых поражений, присутствие патологической или нормальной флоры влагалища. Методы исследования

При обследовании использовались наиболее современные и информативные методы исследования. Общеклинический метод исследования включал изучение анамнеза заболевашы и жизни обследованных женщин, что позволило выявить некоторые закономерности становления и особенности менструальной функции пациенток. Данные гинекологического анамнеза позволили установить наличие инфекционных заболеваний, перенесенных в детстве и в период формироваши репродуктивной функции женщины, воспалительных заболеваний гениталий, возраста вступления в половые связи, количества половых партнеров, социального статуса, влияния методов контрацепции на частоту возникновения и развитие ВПЧ-поражений и КВВ. Гинекологическое обследование начинали с осмотра наружных половых органов. Выявлялась локализация ВПЧ-поражений, учитывался цвет слизистой преддверия и влагалища, характер выделений. После оценки характера, распространенности и локализации грибково-вирусной патологии производился осмотр шейки матки в зеркалах.

Осуществлялся забор содержимого влагалища, шейки матки, уретры для микроскопического и бактериологического исследований. Материал помещали на предметное стекло, добавляли 1 каплю 10% КОН и оставляли на 1-2 часа. Просветленный материал помещали под микроскоп, просматривали в затемненном поле зрения.

Патологической картине соответствовали наличие большого количества элементов гриба в виде почкующихся клеток (2-4 см в диаметре) и особенно нитей мицелия, как длинного, так и короткого (псевдомицелия). Иногда определялись единичные дрожжевые клетки. Тогда производился посев на растительную среду Сабурова. Производился количественный учет колоний на 5-6 сутки выращивания. Идентификация Выделенных культур гриба производилась с помощью метода зародышевых трубочек на сыворотке крови человека, в которой уже через 24 часа начинают образовываться, а через 48 часов прорастать все клетки гриба.

Наличие хламидий определялось с помощью иммунофермеитного теста. Тест «Хламидиозайм» основан на твердофазном методе обнаружения хламидийных антигенов в отделяемом влагалище, шейки матки и уретры.

Для оценки эффективности сочетанного комплексного лечения ВГГЧ-поражешш шейки матки на фоне грибковой инфекции больные 3-х групп радомизи-ровашшм способом сравгашались с пациентками женских консультаций, получивших традиционные методы терапии.

В группу сравнеши вошли пациентки, одинаковые по степеют патологии, возрасту, месту жительства. Первая группа сравнения, 17 человек, представили женщины с КВВ, протекающим на фоне эктошш с кадидомикозом. Эти больные получили нистатин, затем проводилась криодеструкция. Вторая группа сравнения, 16 человек, представили женщины с гистологическим подтверждением ВПЧ-инфекций шейки матки в виде плоских кандиялом и различной степени атипий, выявленных при колыгоскопическом исследовании. КВВ протекал в данной группе с клинической симптоматикой и частными рецидивами. Больные получали в основном клот-римазол, после этого производилась криодеструкция. В третью группу вошли женщины с 1 и 2 степенью диегшазии шейки матки и яркой клинической картиной КВВ. Она составила 11 человек. Пациентки получали дифлюкан-150, затем производилась ДЭК гаи электроконизация. Все женщины исследуемых групп проходили обследование по выше приведенной схеме.

Одновременно делались соскобы с шежи матки и сводов влагалища для цитологических методов исследования. Полученный мазок фиксировали, высушивали и отправляли в лабораторию, затем производилось бимануальное исследование для определения состояния внутренних половых органов.

Всем пациенткам производилась расширенная кольпоскопия до лечения и после, спустя месяц, полгода и год. Использовался 3% раствор уксусной кислоты, затем осмотр при увеличении в 10-16-25 раз и обработка раствором Люголя, после чего производилась микроскопия с тем же увеличением. Прицельно производили биопсию шейки матки с последующим гистологическим исследованием биоптата. Параллельно производился забор крови для иммунологических, серологических и гематологических тестов в количестве б мл.

Обследование на ЦМВ, ВПГ-1 и ВПГ-2 производилось методом ИФА в коммерческих тест-системах О^апоп Тескшка, Унопозика. Иммунологическое исследование включало изучение показателей клеточного иммунитета (определение общей популяции Т-клеток (СО-З); Т-хелперов (СО-4), Т-супрессоров (СО-8); натуральных киллеров (СО-16); ША-ОК. в периферической крови в динамике, иммуно-регуляторной индекс-соотношение СО 4/СО 8) и гуморального иммунитета (относительное и абсолютное содержание периферических В-лимфоцитов, функциональная активность по иммуноглобулинопродукции в сыворотке крови в динамике). Концентрацию сывороточных иммуноглобулинов А, М и в определяли методом простой радиальной иммунодиффузии по Мапспи. Гемотологические исследования включали подсчет лейкоцитов, лимфоцитов в процентах к клеточному составу и определение СОЭ.

СОглазеркоагуляция и С02-лазерконизация производилась лазерной установкой «Ромашка-2». Установка «Ромашка-2» обеспечивает 2 режима работы ручной и автоматической. Коагуляция производилась в автоматическом режиме, кони-зация - в ручном. Технические характеристики.

Длина волны - 10,6 мкм

Мощность излучения - не менее 8 ООО мВт

Минимальный диаметр пятна - 2,0 мм

Имеющееся расфокусирующее устройство позволяет ступенчато изменять диаметр пятна лазерного излучения от 1,0 до 10 мм. С02-лазервапоризация производилась в амбулаторных условиях без анестезии, в асептических условиях, при увеличении кольпоскопа х 6 лучем, с диаметром пятна от 1,5 до 10 мм. Коагуляция кровоточащих сосудов в области диструкцни - лазерным лучем с ДП 6,0-10,0 мм. С02-лазерконизация производилась лазерным лучом с 1,0 мм с предварительной анестезией (инфильтрационный) 0,25%-0,5% раствором новокаина или 1% раствором лидокаина в асептических условиях на сухой шейке. Динамическое наблюдение после С02-лазернон коагуляции осуществлялось в течение первых 8 недель после операции, затем через полгода и год. Достоверность различия между сравниваемыми группами определялись по значениям X2 и критерия Стьюдента Различия

считались достоверными при р< 0,05 (X > 3,84, Т > 2) (137, 138). Исследовашге проводилось в течение 3-х лет на базе Центра Планирования Семьи и репродукции Кисловодского роддома, кафедре акушерства и гинекологии ММСИ. Заболевания половых органов, вызванные вирусом папилломы человека проявляются в виде кондилом наружных половых органов, влагалища, шейки матки.

Кондиломы бывают трех видов: экзофитные, эндофитные и плоские. Кли-шлеские проявления, как правило, дают экзофитные кондиломы. Остроконечные кондиломы на вульве, во влагалище могут проявляться зудом, жжением, проявлением патологических выделений, что объясняется присоединением вторичной инфекции. Плоские эндофитные кондиломы шейки матки и влагалища, как правило, являются находкой при исследовании. В нашем исследовании больше половины пациенток были выявлены при профилактических осмотрах, остальные обращались в консультации совершенно по другим причинам. Поэтом)', проведение профилактических осмотров среди женщин репродуктивного возраста, в который обязательно должна входить расширенная кальпоекопия, является необходимой мерой профилактики рака шейки матки.

Результаты исследований п их обсуждение.

За помощью в специализированный кабинет патологии шейки матки обратились в 19995 г. 92 пациентки, в 1996 - 141, в 1997 - 280 больных с ВПЧ-поражением нижнего отдела генитального тракта, т.е. отмечен неуклошшй рост ПВИ среди женщин.

Таблица 1.

300" 200" 1501000

Распределение пациепток с ПВИ гениталий

1

1995 1996 1997 Candidas + ПВИ (18%) Рост числа пациенток безусловно сопряжен с увеличением применения цитологического скрининга наряду с расширенной кольпоскопией.

Данные многих исследователей подтверждают, что рост заболеваемости зависит от широты применения колыюскопии и цитологии, (см. рисунок «Кольпо-скопическое исследование пациенток»).

Кольносконичсское исследование иациспток.

Таблица 2.

7П

60

50

40

30

20 П

10 п

щ ¡

0 1 3 3 £ в Р - S '= 1 § Л = 1 1 1 $ г. i I I * 5 о s g J g 2 á й s а § g s s „ ¡t n в 5 г, и 8 тр a = S в 5 5 — o. p u p- | I T 1 g Ё 1 | 1 2 " 5 o ä 3 - ч: a Я в Я « Р 5 ¿353 И а О а Р ,2 3 >> ,2 з 5 = о и в а < g « >> я SleS^n И

Частота встречаемости кольиоскоиических изменений у больных с канди-дозным вульвовагипитом + ПВИ шейки матки. Многое исследователи показали важность возраста, рассы и социально-экономического статуса женщины в принадлежности ее к группе риска. Так, распространенность кондиломы шейки матки, особенно осложненных форм, в два раза выше среди черных по сравнению с белыми женщинами. Обе эти группы были подвержены заболеванию чаще, чем женщины среднего класса, из посетивших клинику Mayo.

Данные, полученные в нашем исследовании, показали, что женщины кавказской группы в 3,3 раза чаще, страдали ВПЧ-поражениями, чем белые (59% против 18%). Абсолютное большинство представили женщины без достаточного образования (413 из 513) и домохозяйки. Kessler et al показали, что замужние пациентки, а также женщины, у которых рано наступала беременность (до 20 лет) чаще страдают ингераэпителиальной неоплазиями, что подтвердило роль половой активности в

возникновении этих поражений. Далее, при исследовашш факторов риска было продемонстрировано, что женщины с большим числом половых партнеров и ранним началом половой жизни чаще подвержены ВПИ-поражениям. При сравнении с женщинами, имевшими одного полового партнера, риск повышался в 8 раз у женщин с 3-5 половыми партнерами и в 14 раз, если партнеров было больше 6 за всю жизнь.

Среди женщин, начавших половую жизнь раньше 20 лет, риск заболевания был в 2,5 раза выше, чем среди женщин, которые начали половую жизнь после 21 гада. Все остальные факгоры риска, такие как: нестабильный материальный статус, многорожавгаие, раннее наступление беременности, раннее замужество сводятся к двум ведущим - ранее начало половой жизни и большое число половых партнеров. Средний возраст вступления в половую жизнь среди обследуемых женщин составил 19,94+0,33 года. У 7 женщин обследуемой группы из 10 было более 3-х партнеров. Однако, выяснить количество партнерш у их мужей не представилось возможным.

Многие исследователи указывают, что курение увеличивает риск развития ВПЧ-поражений. В анамнезе обследуемых женщин курение выявлено, менее половины случаев. Большинство женщин предохранялись методом прерванного полового акта в сочетании с биологическим календарем и презервативами в «опасные» дни (63%). 4 из 5 пациенток не применяли барьерных средств контрацепции, что, по видимому, и обусловило высокий риск заболеваемости в этой группе.

Оральные контрацептивы, которые по данным зарубежных ученых увеличивают риск развили ВПЧ-поражений, в обследуемой группе употребляли всего 7 женщин, что не поддается статистической обработке. Поэтому, в нашем исследовашш действовали другие факторы риска, возможное количество половых партнерш у мужей пациеш ок, отсутствие барьерной контрацепции, раннее начало половой жизни, количество половых партнеров больше 3-х за год, расовые и социально-экономические условия. Курение и оральные контрацептивы в обследуемой группе не являлись фактором риска.

Однако, при анализе общих анамнестических данных выявлено, что 4 из 5 женщин страдали хроническими воспалительными заболеваниям!! экстрагениталь-ной локализации (хронический тонзиллит (22,7%), кишечными заболеваниями

(35,5%), 19,3% - хроническими воспалительными заболеваниями верхних дыхательных путей (частые ОРВИ). В этой группе женщин безусловно присутствует частое бесконтрольное применение антибиотиков, в некоторых случаях и гормонов, что приводит к иммунодепрессии. Такое же иммуносупрессивное действие оказывает трихомоггааз, хламидиоз, герпетическая и грибковые инфекщш гениталий, которые встречались у 3-х из 5 в обследуемой группе. По сравнению с неспецифическими воспалительными заболеваниями гениталий верхнего отдела, которые встречались всего в 3,5% случаев, заболевания специфического характера вульвы и влагалища явились высоким фактором риска ВПЧ-поражешш. Изменения в менструальной, репродуктивной функциях оказались незначительными. Нарушение менструальной функции встречались в 39,4% случаев, причем чаще всего в виде альгодисмепорец и менометрорагий.

Первичное бесплодие выявлено всего у 5,8% пациенток, вторичное - в 6,8% случаев. Акушерский анамнез обследуемой группы не дал статистически достоверных результатов. Заслуживает внимания тот факт, что у более трети пациенток были искусственные аборты в анамнезе. В 33,2% случаев среди пациенток было более 2-х родов. Таким образом, наличие травмы шейки матки в 54,8% случаев подтверждает, что в патогенезе ВПЧ-поражешш она играет не последнюю роль. Все полученные результаты говорят о необходимости санитарно-просветителыюй работы, в частности о путях передачи ВПЧ, и последствиях ВПЧ-поражений. Недостатком знаний о ВПЧ можно объяснить и несвоевременное лечение ВПЧ-поражешш шейки матки. Более половины пациенток обратились за лечением спустя полгода после установления диагноза.

После лечения ДЭК и криодеструкцией обратились с рецидивами более половины больных. Из них уровень рецидивов после ДЭК составил 41,5%, что говорит о недостаточной эффективности этого метода лечения.

На возникновение ВПЧ поражений и клинической картины заболевания влияет состояшге иммунологической защиты организма. Во время обследования воспалительные заболевания выявлены у 338 пациенток, причем у них же отмечены сочетанные поражения шейки, влагалища и вульвы. Распространенность этого про-

цесса тесно связана с наличием воспалительного процесса в канале шейки матки и во влагалище.

Вероятно, заболевание нижнего отдела генитального тракта не только способствовали возникновению ВПЧ, но и влияли на клиническую картину грибково-вирусных поражений шейки матки. В 328 анализах на бактериологию были обнаружены инфекционные агенты, наряду с ВПЧ-поражениями. Наиболее часто встречались Ureaplasma urealiticum (18%), грибы рода Candida (18%), грамм-отрицательные палочки (кишечная палочка, гемофильная, протеус) и анаэробы - 10%. Клинические симптомы проявились у 169 пациенток, что составило больше половины пациенток. Далее в исследовании определялись виды грибов рода Candida. Наиболее часто среди возбудителей КВВ регистрировались С. albicans (154,3%) и C.glabrata (31,5%).

Таблица 3.

Этиологическая структура КВВ._

Видовая Число %

С. albicans 50 54,3

С. glabrata 29 31,5

С. parapsilosis 3 3,3

С. krusel 2 2,2

С. tropicalis 1 1,1

Дрожжеподобные 7 7,6

Назвать дрожжи факультативным микроорганизмом не представляется возможным (Reith, 1979). Среди здорового населения из кишечника С.albicans высеивается всего лишь в 5% случаев. В настоящее время исследователи согласились с тем, что КВВ-вторичное заболевание, указывающее на патологические изменения, произошедшие с организмом накануне, хотя они и не видны. Полученные данные выявили, что в исследуемой группе женщин основными возбудителями КВВ явились C.glabrata, а также ассоциации дрожжеподобных грибов.

Исключительно редко патологическая колонизация грибов была представлена одним видом грибов рода Candida. Следует отметить, что грибковые ассоциации, также, создают проблемы в лечении КВВ. Например, дифлюкан не эффективен в отношении C.Krusei, а C.glabrata требует более длительного лечения, чем все остальные виды. Предрасполагающим фактором в нашем исследовашш оказался иммунодефицит. В исследуемой группе отмечено снижешк количества NK до 300 в мм3 крови у 83/92 больных, снижение Т-лимфоцитов-хелперов до 600 в мм3 крови у

81/92 больной, наряду с повышением СД 8 > 800 в мм крови у 49/92 больных -53,3%, на фоне снижения общего числа лейкоцитов и лимфоцитов периферической крови. Значительный иммунодефицит выявлен и в тканях диспластической шейки матки, по сравнению чем в здоровой (4,55 против 19%), однако за счет СД 8 (17,7 против 47). СД 4 значительно меньше в тканях с дисшшзией, чем в здоровой шейке матки (1,72 против 3,76). И наоборот, количество. №С значительно шгже в диспластической шейке, чем в здоровой (8% против 4%) Р=0,05.

Таблица 4.

Показатели клеточного иммунитета у пациенток с кандндозным вульвовагп-ннтом и папилломавпрусной инфекцией шейки матки.

(Количество популяций и субпопуляцпй лимфоцитов в тыс. в 1 мкл.М±т)

Группы I Группа II Группа III Группа

Количество

обследованных 35 32 25

СОЗ+л 828±92,4 855±19,0 713±63,4

СБ4+л 473±42,5 494±19,0 306±40,0

СБ8+л 308±43,0 336±40,4 285±20,0

НЬЛ-ОИ+л 130±55,0 107±30,4 103±85,0

СБ16+л 120±63,4 143±30,0 142±65,4

С072(В-кл)-Кт 97±4,5 108±2,0 93±3,0

ПИ 1,42±0,35 1,36±0,28 1,06±0,04

Таблица 5.

Концентрация пммуноглобулппов в сг.пюрогке крови (мг%) у больпых с кандидозным вульвовагпнитом и

папплломавируспой инфекцией шейки матки (М±ш).

Группы I Группа II Группа III Группа

Количество обследовашп>1х 35 32 25

1ВА 170,4±12,3 177,8±10,1 155,6±18,4

1йМ 120,4±12,2 104,2±11,3 96,2±19,0

ЫО 1366±55,4 1309±42,3 905±53,4

"В I и II группах больных количество общих Т-лимфоцитов, Т-супрессоров (цитотоксических клеток, естественных киллеров - ниже показателей здоровых женщин, при этом снижение числа Т-хелпсров было достоверным.

У больных III группы с выраженными клиническими проявлениями заболеваний (кандидозпый вульвовапшит + папиллома вирусная инфекция в сочетании с CIN I и II) достоверно снижалось количество Т-лимфоцитов (СД-3), Т-хелперов, Т-супрсссоров, натуральных киллеров. Данные изменения иммунологических показателей указывают на наличие иммунодефицита, что подтверждается и низким значе-шюм иммунорегуляторного индекса.

Можно заключить, что кандидозный вульвовапшит в сочетании с папил-ломавирусной инфекцией шейки матки сопровождается супрессивными изменениями в клеточном и гуморальном звеньях иммунитета. С утяжелением клинических проявлений заболевания явления иммуносупрессии нарастают. При выражешшх формах ПВИ и кандидозном вульвовагшште заболевание возникает на фоне иммунодефицита или сопровождается им.

Еще один аспект, обуславливающий возникновение рецидивов, реинфек-цию и прогрессирование процесса вирусно-грибковых поражений, нарушение микробиоценоза влагалища.Что касается палочек Дедерлейна, то у подавляющего большинства пациенток (90 из 92) они отсутствовали еще до начала лечения, анаэробы преобладали над аэробами. Анализ полученных результатов позволил подобрать ряд препаратов, воздействующих на предрасполагающие и этиологические факторы патогенеза, грибково-виругсных поражений.

Обнаружение мицелия дрожжей, псевдомицелия или почкующихся клеток дрожжей при микроскопии, определение вида грибов рода Candida при помощи микологическом исследовании служило показанием к назначению антимикотиков дифлюкана или низорала. Дифлюкан назначался в случае обнаружения всех видов грибков рода Candida и их сочетаний, кроме C.Krusein и C.glabrata.

Схема применения дифлюкана представляла собой одномоментный прием 150 мг дифлюкана per os. В случае обнаружения C.Krusei и C.glabrata применялся низорал по 200 мг в день па 5 дней. Спустя неделю и 4 недели производился микологический и клинический контроль. Группой сравнения служили 44 женщины, получавшие традициозшую терапию нистатином или клотримазолом. Сравнению подлежали микологические и клинические показатели. Спустя неделю назначался эу-биотик - ацилат, местно по 1 свече (1 биодоза) 1 раз в день на 10 дней. Таким обра-

зом, исследуемая группа получала антимпкотик + эубиотик. Группа сравнения -традиционную терапию. Через неделю статистически достоверной разницы между показателями не выявлено. Однако, через 4 недели отрицательных тестов в исследуемой группе было значительно больше, чем в группе сравнения. Микологическое исследование показало, что дрожжи отсутствовали в 93,1% случаев в исследуемой группе, и в 83,7% - в группе сравнения (Р < 0,05).

Аналогичные различия зарегистрированы и при сравнении динамики клинических проявлений. В исследуемой группе клиническая симптоматика исчезла у большего числа пациенток - 95,4% против 87,8% (р < 0,05). Что касается динамики исчезновения жалоб на зуд, жжение, выделения, удивительную стойкость проявили выделения. Спустя неделю выделения оставались у более половины в исследуемой группе и чуть меньше половины у контрольной (55,3% и 48,6%).

Однако, спустя 4 недели в группе больных, получавших антимпкотик + эубиотик, выделения остались лишь у 8,9% пациенток. В группе сравнения - у 49,2%. Полученные данные убедительно свидетельствуют о достаточной эффективности примененного сочетания препаратов, в которое входили антимпкотик дифлюкан или низорал, плюс эубиотик ацилакт. Применяемы препараты показали высокую толерантность. Побочные явления возникли в среднем в 3,5% случаев.

Второй этап лечения заключался в деструкции ВПЧ-поражений. Опираясь на данные литературы, используя полученные результаты исследований, выбор пал на криодеструкцию в первой группе больных и С02-лазер-вапоризацшо во второй и третьей группах пациенток. Учитывая данные иммунитета в исследуемой группе, с целью профилактики рецидивов и реинфекции ВПЧ было решено применить имму-номодулятор альфа-интерферон по 2 ООО ООО в/м через день на 8 недель. Спустя 3-4 месяца производился контрольный осмотр. Производилась расширенная кольпоско-пия и цитология. Полученные результаты оценивались по скорости эпителизации шейки матки, наличию рецидива после первого контрольного осмотра.

Эпигелизация после крио деструкции произошла в 91% случаев. 9% пациенток обратились с рецидивами, что послужило показанием к повторному лечению иммуномодуляторами, и деструкции патологического эпителия С02-лазером. Эпи-телизация после С02-лазердеструкции наступила в 84,9% случаев. 11 пациенток по-

лучили Ь-интерферон и им повторно производилось деструктивное лечение шейки С02-лазером. Рубдовыс изменения шейки после лечения не отмечались. С02-лазервапоризация оценивалась, также, по нарушениям генеративной функции женщин. 2 женщины указали на изменения в менструальной функции в сторону олиго-менореи, с 6-7 дней до 3 дней. У трех женщин в течение первого года наступила бе-ремешюсть. Патологических изменений в течение беремешюсти не выявлено. Роды закончились у всех в срок и самопроизвольно. Таким образом, нарушений в менструальной и генеративной функциях не выявлено. 25 пациенток, у которых в иммунном статусе были выраженные изменения, получили альфа-интерферон.

Критерием выраженного иммунодефицита послужило снижение количества Т-лимфоцитов-хелнеров < 600 в мм3 сыворотки крови.

Таблица 6.

Изменение показателей иммунного статуса после комплексного лечения каидидозно-вцрусных поражении шейки матки.

(Количество популяции и субцопуляций лимфоцитов в тыс. в 1 мкл М ± т).

I группа II группа Ш группа

п=30 После ле- После ле- После ле- После ле- После ле- После ле-

чения че- чсш1я че- чения че- чения че- чения че- чения че-

рез 2 ме- рез 6 ме- рез 2 ме- рез 6 ме- рез 2 ме- рез 6 ме-

сяца сяцев сяца сяцев сяца сяцев

С03+л 1220±33,6 1059±63,1 1641±44,3 1253±36,1 1144±21,1 957±453

СП,+л 641±31,1 684=Ь35,3 893±48,2 744±25,2 1652±70,5 563±17,1

СПа+Л 412±11,3 385±44,4 494±33,5 425±20,0 470±44,1 411±31,3

НЪА

011+л 160±10,7 143±11,5 124±11,6 97±6,1 140±13,8 125±17,7

МК16+Л 183,4±40,2 161±20,4 250±30,3 175±11,3 173±44,8 151,8±40,8

СБ72+Л 125±1,5 141±4,4 245±10,3 218±10,4 147±16,5 125±44,4

ЛЯ 3 Х,45±0,24 1,67±0,31 1,69±0,32 1,64±023 1,28±0,56 1,26±0,61

^ А(мг%) 193,6±12,2 224±1г3 186,6±22,5 214±13,0 197,5±27Д 164±12,6

-1йМ(мг%) 155±9,5 148±8,0 115,1±9,8 128,5±4,5 186,5±14,8 173,5±24,7

JgV (мг%) 1653±35,1 1424±243 1851±36,5 1528±13,8 1645±35,8 1567±23,4

В этой группе через 2 месяца средние показатели СД3> СД4> СД8> СД16> СД25 имели тенденцию к увеличению, тогда как 1М, ^ А, М, 1 оставались практически на том же уровне. Через 6 месяцев выявлено уменьшение этих показателей.

Во второй ipymic после лечения отличался более выраженный иммуностимулирующий эффект преимущественно на клеточное звено иммунитета. Через 2 месяца отмечается достоверное увеличение Т-лимфоцитов, Т-хслперов, Т-супрессоров, увеличение естественных киллеров, B-клеток и иммунорегуляторного индекса.

У больных III группы в показателях иммунного гомеостаза также отмечена положительная динамика, причем основные показатели клеточного иммунитета повышались до нормальных значений. В то же время, при обследовании через б месяцев явления иммунодепрессии возобновились.

Таким образом, у больных всех 111-х групп обследования после лечения иммунодгодулятором - альфа-интерфероном, через 2 месяца после лечения отмечается положительная динамика в иммунном гомеостазе.

Наличие иммуносупресспи через 6 месяцев после лечения боьных с канди-дозным вульвоваганитом в сочетании с папилломавирусной инфекцией шейки матки диктует необходимость проведения дополнительного курса лечения иммунокор-ректорами, а некоторым больным рекомендовалась повторная лазер деструкция.

Для оценки эффективности комплекса терапии грибково-вирусных поражений нижнего отдела гениталыгого тракта подсчитывалось число рецидивов в течение года среди 36 пациенток. 25 пациенток получили комплексное лечение, 11 женщин представили группу сравнения.

В 100% случаев среди пациенток отмечались рецидивы ВПЧ-поражений и КВВ в анамнезе, в том числе после ДЭК, криодеструкции и СОг-лазервапоризации.

Все пациентки страдали ВПЧ-поражениями с клиническими проявлениями КВВ, также, протекали с ярко выраженной клинической картиной. Частота рецидивов КВВ составила в среднем 1 раз в 2 месяца.

На новом этапе комплексной терапии 25 пациенток получили дифлюкан или низорал, в зависимости от выявленного вида дрожжей, на втором - ацилакт, на третьем производилась С02-лазервапоризация.

На заключительном этапе лечения пациентки с иммунодефицитом получили альфа-интерферон системного действия. Восстановление нормального биоценоза влагалища после приема азолов привело к сокращешпо сроков эшггелизации шейки матки в среднем на 8 дней. (28 дней -до 20,2 + 0,78).

Из 25 пациенток, которые подлежали наблюдешпо в течение 1 года, только у одной на 4 месяце наблюдения возник рецидив ВПЧ-поражения, что составило 4%. Из 11 женщин с КВВ на фоне ВПИ-поражений, получивших традиционную терапию рецидив возник у 2, на 2-ом и б-ом месяце наблюдения, что составило 18,2% (х=20,5, р< 0,001).

Контрольное исследование включало не только расширенную кольпоско-шпо, но и микологическое исследование. КВВ рецидивировали у 7 пациенток, причем из 25 у 3 (12%), спустя 8-10 недель, т.е. после окончания приема иммуномоду-лятора. В Iруине сравнения рецидив КВВ наступил спустя 2-3 месяца из 11 у 4-х, что составило 36,4%.

Полученные данные свидетельствуют о достаточной эффективности предложенного комплекса терапии грибково-вирусных поражений.

Рецидивы возникали в среднем в 2,5-3 раза реже среди пациенток, получавших комплексную терапию (4% против 18,2 и 12% против 36,4), что позволяет рекомендовать его в качестве лечешш и профилактики КВВ, протекающих совместно с ПВИ.

Во время беременности, наступившей спустя 1,5-2 года, у 7 пациенток, участвующих в исследовании, 6 пациенгок при микологическом исследовании дали позитивные результаты. 5 человек были из группы сравнения, одна из пролеченных комплексным методом пациенток (4% против 45,4%).

• •

Этот факт позволяет нам рекомендовать системный антимикотик + оубио-тнк в качестве профилактики рецидивов КВВ во время беременности, профилактики невынашивания беременности, внутриутробного инфицирования плода и перинатальной заболеваемости и смертности.

Предложенный комплекс оказывает вирусолитическое, микостатическое, иммуномодулирующее и защитное действие на шгжний отдел гениталыюго тракта, охватывая некоторые звенья этиопатогенеза вирусно-грибковых заболеваний.

Однако, мы далеки от мысли, что предложенный комплекс является уникальным. Подбор препаратов должен зависеть прежде всего от ведущих факторов риска, этиологической структуры дрожжевых поражений.

Тем не менее, предложенный метод комплексного лечения сочеташшх грибково-вирусных цервицитов и вульвоваганигов оказался весьма эффективным и его необходимо шире внедрять в клиническую практику.

Совершенно не изучена роль стресса в возникновении описанных заболеваний, хотя тесная взаимосвязь их описана (Robertson, 1982). Собственно результаты лечения оставляют желать лучшего, т.к. лечим мы, в основном, вторггчньге забо-леванпя, не зная первопричшгы.

BiniMamie исследователей на современном этапе сфокусировано на клеточном и гуморальном иммунитете при этих заболеваниях и механизмах, их угнетающих.

Лечение иммунодефицитных состояний также, оставляет желать лучшего, т.к. нет адекватных препаратов, способных влиять гга Т-клеточный иммунитет и отдельно стимулировать моноклоналыше клетки.

ВЫВОДЫ

1. Распространенность кандидозных вульвовагшштов, протекающих на фоне папил-ломавирусной инфекции нижнего отдела гениталыюго тракта, составила 18%. Ос-

новиым возбудителем оказались С.albicans и C.glabreta (54,3% и 31,5% соответственно).

2. Сочетагаше грибково-вирусные поражения нижнего отдела генигального тракта протекают по сравнению со здоровыми на фоне клеточного иммунодефицита, выявленного как в периферической крови (88%), так и в ткани диснластичсской шейки матки.

3. Лечение КВВ антимикотиками, соответственно обнаруженному виду грибков рода Candida, перед С02-лазер деструкции ВПЧ-поражсний в сочетании с эубиотиками, оказалось более эффективным, чем методы традиционной терашш (93,1% против 83,7%, р < 0,05).

4. Применение парентерального иммуномодулятора альфа-шггерферона приводило к повышению показателей клеточного иммунитета в периферической крови, в тоже время, наличие иммуносупрессии через 6 месяцев после лечения больных с канди-дозным вульвовагинитом в сочетании с ПВИ шейки матки диктует необходимое проведение дополнительного курса лечения иммуномодуляторами.

5. Комплексный метод лечения грибково-вирусных заболевании нижнего отдела генигального тракта, включающий ангимикотик, СОглазсрвапоризацшо и иммуномо-дулягор, позволил снизить число рецидивов в 4 раза по сравнению с традиционно применяемыми схемами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Обследование пациентов с грибково-вирусными поражениями должно обязательно включать: микологическое исследование с целыо определения вида грибков рода Candida, расширенную кольпоскопию, цитологическое исследование и прицельную биопсию.

2. Лечение должно производиться в кратчайшие сроки после диагностики.

3. Комплексное лечение включает системный антимикотик, местный эубиотик, С02-лазердеструкцию, нммуномодулятор.

4. Дифлюкан применяется по 150 мг однократно per os, после еды при обнаружении сочетания всех видов грибков рода Candida, кроме C.Krusei. При появлении C.Krusei и C.glabrata предпочтительнее низорал по 200 мг per os, на ночь на 5 дней.

5. Спустя неделю назначались свечи ащшакта, по 1 свече, содержащей биодозу, на ночь, на влагалище, на 3-4 недели. Во время mensis лечение прекращалось.

6. На 4-7 день менструального цикла производится С02-лазердеструкция ВПЧ-поражений.

7. При иммунодефиците, частных рецидивах КВВ и ВПЧ-пораженнй производится лечение альфа-интерферопом, в/м по 2 ООО ООО ед. через день, в течение 8 недель.

8. Повторный осмотр рекомендуется через 2 и 6 месяцев с расширенно]'! колыюско-iineii, а также щп'ологическим и митологическим исследованиями. Через 6 месяцев после комплексного лечения показано проведение повторного курса пммунокоррек-торами, а некоторым больным повторная лазер деструкция.

СПИСОК РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССРЕТАТШИ.

1. Левченко Г.М., Кузнецова И.И., Мапухин И.Б., Мшгкина Г.Н. Папнлломавирус-ная инфекция у женщин, инфицированных грибами рода Candida. // Тезисы докладов 31 научной конференщш врачей Ульяновской области «Совремешпле вопросы медицины», Ульяновск, 1996 г., с. 395.

2. Нахеда Абу Газале, Левченко Г.М., Манухин И.Б. Лечение КВВ среди беременных // Тезисы 18 итоговой научной конференции молодых ученых ММСИ, М., 1996 г., с. 37-39.

3. Манухин И.Б., Минкина Г.Н., Крапошина Т.П., Захарова Т.П., Левченко Г.М. Лечение папилломавирусной и герпетической инфекции нижнего отдела гинетального

тракта с помощью лазера на парах меди // Сборник научных работ «ММСИ - 75 лет», М., 1997 г., с. 127-128.

4. Захарова Т.П., Крапошина Т.П., Чвыков В.В., Левченко Г.М. Лечение герпесви-русной инфекции с помощью низкоэнергетической лазерной установки на парах меди // Сборник научных работ «Актуальные вопросы практической медицины», выпуск 1,М., 1997 г., с. 311-314.

5. Манухин И.Б., Мипкина Г.Н., Левченко Г.М., Гурии В.Е. Патогенетическое обоснование лечения папилломавирусной инфекции шейки матки // Спецвыпуск журнала «Акушерство и женские болезни» Пленума Межведомственного Научного Совета по акушерству и гинекологии РАМН и Всероссийской конференции ассоциации акушер-гинекологов «Актуальные вопросы инфекции в акушерстве и гинекологии», С.-Петербург, 1998 г., с. 53.