Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Лечение эритропоэтиндефицитных анемий у детей первых месяцев жизни

На правах рукописи

Федина Наталья Васильевна

ЛЕЧЕНИЕ ЭРИТРОПОЭТИНДЕФИЦИТНЫХ АНЕМИЙ У ДЕТЕЙ ПЕРВЫХ МЕСЯЦЕВ ЖИЗНИ

14.00.29 - гематология и переливание крови 14.00.09 - педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Рязань 2005

Работа выполнена в Рязанском филиале НИИ детской гематологии Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научные руководители:

доктор медицинских наук В.Г. Демихов

кандидат медицинских наук В.Б. Скобин

Официальные оппоненты!:

доктор медицинских наук, профессор НА. Финогенова

кандидат биологических наук АА. Левина

Ведущая организация:

Научный центр здоровья детей РАМН.

Защита диссертации состоится «_»_2005 г. в_час

на заседании Диссертационного совета Д. 208050.01 в НИИ детской гематологии Министерства Здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 117997 Москва, ГСП-7, Ленинский проспект, дом 117.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке НИИ детской гематологии Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Автореферат разослан «29» марта 2005 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

В М. Чернов

Обшая характеристика работы Актуальность проблемы

Гематологические изменения являются одним из характерных симптомокомплексов при инфекционных заболеваниях у детей Наиболее частые из них - анемия, нейтропения и тромбоцитопения Показано, что уже при рождении у 8,6% новорожденных с внутриутробными инфекциями (ВУИ) выявляется анемия, а к концу первого месяца жизни анемия наблюдается практически у всех этих пациентов (Соболева М К, и др, 2001) У детей с постнатальной инфекцией заболеваемость анемией значительно возрастает после третьего месяца жизни (Самсыгина ГА, и др ,1997) Частота и выраженность анемии зависят от тяжести инфекционного процесса и коррелируют с гестационным возрастом новорожденных (Huch R, 1999, Hammerman С, 2000, Соболева М К и др, 2001) В связи с ростом частоты инфекционной патологии в структуре заболеваний детей раннего возраста возрастает и актуальность проблемы гематологических изменений в этой группе

Сложные иммунологические процессы, происходящие в организме под воздействием инфекционного aiсита, часто приводят к длительной персисгенции возбудителя и развитию стойких гематологических изменений (Евсюкова И И, 1997 Сидорова И С, и др, 1999)

Анемия наблюдается практически при всех этиологических формах ВУИ, как вирусной, так и бактериальной природы Традиционными методами лечения этих анемий в течение долгого времени являются этиотропная и витаминотерапия, которые недостаточно эффективны

За последние десятилетия достигнуто значительное понимание механизмов развития анемии при воспалительных заболеваниях Наиболее важным звеном в патогенезе анемии при инфекционно-воспалительных и хронических заболеваниях является неадекватно низкая продукция эритропоэтина (ЭПО) (Baer AN et al , 1987, Hochberg M С et al, 1988, Camacho J et al, 1991, Means R T, 1995) Группа анемий, развивающихся вследствие низкой продукции ЭПО, получила название эритропоэтиндефицитных (Cazzola М , Casadevall N , 2004) Кроме анемии при воспалительных заболеваниях к ним относят анемию недоношенных, анемии при некоторых OHKOI ематологических заболеваниях на фоне химиотерапии и анемии при сердечной недостаточности

При остром и хроническом воспалении (инфекционном и иммунном) вырабатываются провоспалительные цитокины, угнетающие CHHTCJ ЭПО При этом, чувствительность эритроидных предшественников к ОПО остается высокой, что позволяет рассчитывать на эффективность рекомбинантного человеческою эршропоэгина (рч-ЭПО) у пациентов с анемиями на фоне инфекционно-воспалительныч заболеваний (Jelkman W,

1995, Means RT, 1992, Kaltwasser J P, et al ,2001)

3

Более чем у половины детей, перенесших гемолитическую болезнь новорожденных (ГБН), в возрасте 1,5-2 месяцев развивается так называемая «поздняя» анемия, патогенез которой до сих пор недостаточно установлен. В качестве возможных причин развития «поздней» анемии рассматривают угнетение собственного эритропоэза и снижение уровня эритропоэтина вследствие гемотрансфузий (Strauss R.G., 1991, Виньон, 1999, Морщакова Е.Ф., 1997). В связи с этим, применение рч-ЭПО может быть перспективным методом лечения поздней пшорегенераторной анемии у детей первых месяцев жизни, перенесших ГБН.

Таким образом, одной из причин развития анемии у детей раннего возраста, перенесших ГБН и при инфекционно-воспалительных заболеваниях, может быть дефицит эндогенного ЭПО. Сохранение высокой чувствительности эритроидных предшественников к ЭПО в этой группе пациентов диктует целесообразность применения препаратов рч-ЭПО.

Публикаций, посвященных изучению патогенеза, диагностики и лечения анемии у детей первых месяцев жизни недостаточно. В связи с этим актуальным является исследование состояния эртропоэза при анемиях у детей раннего возраста, а также изучение эффективности применения рч-ЭПО у данной категории пациентов.

Цель работы:

Определение и оценка адекватности уровня эндогенного эритропоэтина при анемии на фоне инфекционно-воспалнтельных заболеваний и после ГБН у детей первых месяцев жизни и изучение эффективности использования препаратов рч-ЭПО в лечении этой группы пациентов.

Задачи:

1. Определить уровень эндогенного ЭПО при анемии у детей первых месяцев жизни с инфекцпонно-воспалпгсльнымн заболеваниями и после перенесенной ГБН.

2. Оценить адекватность продукции эндогенного ЭПО при анемии у детей с инфекционно-воспалительными заболеваниями и после ГБН.

3. Изучить клиническую эффективность рч-ЭПО в лечении анемии с пониженной продукцией ЭПО у детей с инфекционно-воспалительными заболеваниями и после перенесенной ГБН.

4. Разработать рекомендации по клиническому применению рч-ЭПО у данной категории пациентов.

Научная новизна

Впервые у детей первых месяцев жизни с анемией на фоне инфекционно-воспалительных заболеваний и «поздней» анемией после ГБН определены значения уровня эндо1еннош ЭПО, оценена адекватность продукции ЭПО степени анемии, проведена оценка эффективности препаратов рч-ЭПО.

Показано, что у детей раннего возраста с этими анемиями отмечается неадекватно низкая степени анемии продукция эндогенного ЭПО.

Представлены данные о безопасности и эффективности применения препаратов рч-ЭПО при лечении анемии на фоне инфекционно-воспалительных заболеваний и после ГБН у детей первых месяцев жизни.

Практическая ценность

Полученные нами данные позволили обосновать и рекомендовать использование рч-ЭПО у пациентов первых месяцев жизни с анемией на фоне инфекционно-воспалительных заболеваний и после ГБН.

Применение рч-ЭПО стимулирует эритропоэз, вызывает увеличение числа ретикулоцитов, повышает уровень гемоглобина. Препараты рч-ЭПО хорошо переносятся детьми и не вызывают побочных эффектов.

Разработанные рекомендации по клиническому использованию рч-ЭПО у детей первых месяцев жизни с анемией на фоне инфекционно-воспалительных заболеваний и после ГБН существенно улучшат качество оказания специализированной медицинской помощи этим группам пациентов.

Внедрение в практику

Препараты рч-ЭПО Эпрскс и Рскормон используются в лечении анемии у детей первых месяцев жизни в Рязанской областной детской клинической больнице, поликлиническом отделении и дневном стационаре Рязанского филиала НИИ детской гематологии МЗСР РФ. Результаты исследования были представлены на VII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», апрель, 2000 г. и 8м конгрессе европейской гематологической ассоциации, Лион, Франция, 2003 г. 11о теме диссертации опубликовано 8 работ.

Апробация диссертации

Апробация диссертации проведена на совместной научно-практической конференции с участием сотрудников Рязанского филиала ПИИ ДГ МЗ РФ и РОДКБ 21 января 2005 г.

Структура работы

Диссертация соетош из введения, обзора ' литерачурьг, 3 гллв* собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы Рабо1а изложена на 89 страницах машинописного текста Текст иллюстрирован 25 таблицами, 8 рисунками, 4 выписками из историй болезней детей Библиографический указатель включает 118 литературных источников, в том числе 54 зарубежных авторов

Содержание работы Материалы и методы исследования Клиническая характеристика пациентов

Клинический раздел работы основан на результатах клинической оценки, обследования лечения 60 детей с анемией Группу наблюдения составили 40 детей (26 мальчиков и 14 девочек) в возрасте от 1 до 4 месяцев с анемией на фоне перенесенных и (или) активных инфекционно воспалительных заболеваний, а также после 1емолитической болезни новорожденных (ГБН) Группу сравнения составили 20 детей с железодефицитной анемией (ЖДА) в возрасте о1 б до 13 месяцев

Критерии включения детей в иссчедование

В исследование были включены дети в возрасте ог 1 до 4 месяцев, с 1 ипорегенераторной анемией при уровне гемоглобина 95 г/л и ниже, на фоне перенесенных в неонатальный период и в первые месяцы жизни инфекционно-воспалительных заболеваний а также после перенесенной ГБН

Характеристикагрупп

Из 40 детей группы наблюдения 21 ребенок получал препараты рч-ЭПО (группа ЭПО-терапии) Контрольную группу составили 19 пациентов не получавших лечение рч-ЭПО

Группа ЭПО-терапии не отличалась по своему возрастному, половому и весовому состав) от контрольной группы (табл 1) Гипорегенераторная анемия была следствием инфекционных заболеваний у 13 детей группы ЭПО-терапии и 12 пациенюв контрольной гр>ппы а также перенесенной ГБН у 8 пациентов группы ЭПО-терапии и 7 пациентов контро 1ыюи групп Дети с ЖДЛ были включены в обследование как эталонная группа для оценки адекватности продукции эрптропоэтина Степень выраженности анемии в группе детей е ЖДЛ достоверно не различалась от среднею уровня гемоглобина в группе ЭПО-терапии и контрольной группе

Истории болезни проанализированы от момента госпитализации пациента до его выписки для наблюдения по месту жительства или в дневном стационаре НИИ ДГ. Проведен анализ сведений о течение беременности, родов, состоянии здоровья детей после рождения, инфекционно-воспалительных заболеваниях в неонатальном и постнатапьном периоде, клиническом состоянии пациентов, об антибактериальной и инфузионной терапии; применении операции заменного переливания крови (ЗПК), исследованиях биохимического, серологического и клинического анализов крови, заключений рентгенологических и ультразвуковых исследований.

Таблица 1. Характеристика группы ЭНО-терапии и контрольной группы

Критерии Группа ЭПО-тсрапии(п=21) Контрольная (п=19)

Пол мальчики/девочки 15/6 11/8

Медиана гестационного возраста при рождении, нед 38 39

Средняя масса тела при рождении, грамм 2731,7 ±670,7 2476,8± 1097,1

Средняя масса тела к моменту обследования, грамм 3786,8 ±783,6 3622,4 ± 1079,9

Медиана возраста к моменту обследования, месяц 2 2

Инфекционно-воспалительные заболевания 13 12

Гемолитическая болезнь новорожденных 8 7 '

Средний уровень гемоглобина к началу обследования, г/л 84,4 ±6,6 90,0 ±6,2

Группа ЭПО-терапии (п = 21) Медиана возраста пациентов на момент обследования по поводу анемии составила 2 мес. (52 ± 17,5 дней). Средняя масса тела при поступлении составила 3786,8 ± 783,6 грамм. Мальчиков было - 15, девочек - 6. Среди пациентов этой группы у 13 детей анемия протекала на фоне инфекционно-воспалительных заболеваний и у 8 пациентов после перенесенной ГБН.

Все дети родились от отягощенной беременности и перенесли в неонатальный период инфекции различной степени тяжести (табл. 2). У 8 пациентов наблюдалась анемия после ГБН: 3 человека перенесли желтушно-ансмическую и 1 ребенок отечно-желтушно-анемнческую форму ГБН по резус-фактору. В 3 случаях потребовалось проведение заменного переливания крови (ЗПК). В одном случае отмечено осложнение ГБН в виде синдрома сгущения желчи. ГБН вследствие групповой несовместимости отмечалась у 4 пациентов. Дети получали консервативные методы лечения гппербилирубинемии (инфузионная терапия, фототерапия). Одновременно 5 пациентов с ГБН имели рентгенологические и клинические признаки пневмонии, однако тяжесть состояния была обусловлена ГБН. На момент обследования клинические проявления неонатальной патологии в группе ЭПО-терапии отсутствовали, однако 1 ребенок продолжал лечиться по поводу врожденного сифилиса, и у одного пациента была выявлена инфекция мочевыводящих путей.

Неврологические нарушения в пиле двигательной дистопии, повышенной возбудимости имели место у 15 дстей группы ЭПО-терапии. У 2-х детей, перенесших внутрижелудочковые кровошлияиия, при обследовании выявились кисты головного мозга, в 1 случае сформировался умеренно выраженный гипертензионно-гидроцефальный синдром. У I ребенка наблюдалась алкогольная фетопатия. У 7 пациентов группы ЭПО-терапии отмечались явления дисбиоза кишечника, проявляющиеся неустойчивым стулом, сицдромом срыгивания. В анализах кала на дисбактериоз чаще всего выявлялось снижение количества бифидумбактерий, наличие условно-патогенной флоры в виде Enterobacter, кишечная палочка со слабоферментативными свойствами.

Пациенты группы ЭПО-терапии не имели дефицита железа, что подтверждалось исследованием уровня сывороточного железа, ОЖСС, ферритина. Перед началом терапии среднее количество эритроцитов составило 2,6 ± 0,3 х 10|2/л, средний уровень гемоглобина был 84,4 ± 6,6 г/л, среднее количество ретикулоцитов 10,3 ± 6,4 V. Длительность терапии составила 4 недели.

В кош рольную i рун ну были включены 19 пациентов с анемиями, не получавших ЭПО-тераиию. Из них - 12 да ей с анемиями на фоне инфекционно-воспалительных заболеваний и 7 пациентов с анемией после ГБН.

Медиана возраста на момент обследования по поводу анемии составила 2 мес. (57,6 ± 24,6 дней). Средняя масса тела при поступлении составила 3622,4 ± 1079,9 грамм. Мальчиков было 11, девочек - 8. Все дети также имели отягощенный неонатальный период (табл. 2). У 7 пациентов наблюдалась анемия после ГБН. В 6 случаях причиной ГБН был резус конфликт, и в одном случае - групповая несовместимость. У трех пациентов проводилась операция ЗПК (все случаи Rh-конфликта). Среди клинических форм ГБН преобладали желтушно-анемические формы - 6 случаев. У 1 ребенка была выявлена тяжелая отечно-анемическая форма ГБН (по Rh -несовместимости).

К моменту обследования у 5 детей контрольной группы имела место «свежая» ЦМВИ, диагностированная на основании определения низких индексов авидности специфических антител (от 29% до 34%). В двух случаях наблюдались клинико-лабораюрные признаки юнерализовашюй формы ЦМВИ: лимфоадснопатия, гепатит, гепатоспленомегалия, анемия, гипертермия. Гепатит диагностировался на основании повышения \ровня трансаминаз в 2 и более раз при отрицательных маркерах гепатита В и С.

У одного ребенка была выявлена хламидийная инфекция (Chl.trachomatis), клинически проявлявшаяся лимфоаденопатией, анемией, рецидивирующим течением конъюнктивита. Серологическая диагностика основывалась на обнаружении сывороточных IgM-антител к СМ. trachomatis в титре 1:200 в сыворотке крови. У одного пациента наблюдались лабораторные признаки острого пиелонефрита. Один ребенок был с врожденным сифилисом, с характерными клиническими и серологическими проявлениями. Пять детей контрольной группы, родившиеся от матерей из социально неблагополучных семей, впоследствии были переведены в Дом ребенка. У 1 ребенка наблюдалась алкогольная фетопатия. У 5 пациентов отмечались явления дисбиоза кишечника, проявляющиеся изменением характера стула.

Таблица 2. Сравнительная характеристика течения неонаталыюго периода и первых месяцев жизни детей группы ЭПО-терапии и контрольной группы

11 нфскциониыс заболева пня, исрснссенныс в неонатальный период и в первые месяцы жшнн Группа ЭПО-тсрапин (п=21) Контрольная группа(п=19)

Пневмония 12 7

Омфалит, пупочный васкулит 13 5

Внутриутробная гипотрофия 4 2

Конъюгационная желтуха 6 1

Сифилис 1 1

Пиелонефрит, гастродуоденит 3 I

Конъюнктивит 4 3

Врожденный порок сердца 1 -

Кровоизлияние в головной мозг 7 1

Гепатит 1 -

Профилактическое лечение сифилиса 1

Алкогольная фетопатия 1 1

ЦМВИ в 5

Инфекция мочевыводящих путей, острый пиелонефрит 1 1 i

Хламидийная инфекция 1

Гемолитическая болезнь

новорожденных

По Rh-фактору 4 6

По системе ABO 4 1

ЗПК 3 3

Противоансмического лечения в данной группе не проводилось, однако осуществлялась адекватная эгиогропиая и инфузиоиная терапия Проводилось лечение неврологических проявлении, коррекция дисбиотических нарушений (биопрепараты, ферменты)

Пациент контрольной фуппы также не имели дефицита железа, чю подтверждалось исследованием уровня сывороточного железа, ОЖСС, ферритина Исходный уровень гемоглобина в контрольной группе составил 90,0 ± 6,2 г/л, количество ретикулоцитов 12,3 ± 5,3 V. эритроцитов 2,8 ± 0,3*1012/л Длительность наблюдения составила 4 недели

К моменту поступления и обследования величина средней массы тела в группе ЭПО-терапии и контрольной группах достоверно не различалась (р>0,05) Степень выраженности анемии к началу лечения была сопоставима в обеих группах Сравнительная характеристика двух групп приведена в габл 2

Группа детей с железодефицитной анемией (группа сравнения)

В качеаве модели адскватности продукции ЭПО степени анемии использовали пациентов с ЖДЛ Данная группа включала 20 детей с анемией, по степени выраженности, соответствующей группе ЭПОмерапии и контрольной группе Медиана возраста детей с ЖДА была 12 мес Среднее количество эритроцитов на момент обследования составило 3,7 ± 1,9х 10!2/л, ретикулоцитов 23,1 ± 22,1V., средний уровень гемоглобина 81,6 ± 8,2 г/л Диагноз ЖДА был подтвержден исследованием состояния обмена железа уровень СЖ составил 6,1 ± 2,5 мкмоль/л, сывороточный ферритин - 8,7 ± 5,7 нг/мл, ОЖСС 98,2 ± 20,7 мкмоль/л Средний уровень ЭПО у пациентов с ЖДА составил 177,2 ± 68,4 МЕ/л Среди пациентов лои фуппы не было детей с иифекциопно-воспалительными заболеваниями и патологией почек

Про юкол рч-ЭПО-гсрании

Показанием к назначению рч-ЭПО в ipynne ЭПО-терапии являлась гипорегенераторная анемия с уровнем гемоглобина ниже 95 г/л, у детей 1-3 месяцев жизни на фоне перенесенных и активных инфекционно-воспалительных заболеваний, а также анемия после перенесенной ГБН На каждого ребенка, включенного в протокол, заполняли учетную форму для контроля за динамикой гематологических показателей на фоне лечения Рч-ЭПО назначался подкожно в дозе 150-200 ЕД/кг массы тела 3 раза в неделю Курс печения состоят из 8-12 инъекций 18 детей получали препарат «Эпрекс», фирма Cilag, Швейцария и 3 паписта npcnapai «Рекормон» фирма «Hoflmann-La Roche»

Для профилактики функционального дефицита железа на фоне проведения ЭПО-терапии все пациенты получали ежедневно препарат «Актиферрин»рег os, в дозе 2-5 мг/кг массы тела в сутки по элементарному железу. Лечение прекращалось при достижении уровня гемоглобина 105-110 г/л.

Критериями эффективности проводимой ЭПО-терапии являлись:

- увеличение уровня гемоглобина: полный терапевтический эффект определен как повышение уровня гемоглобина на 20 г/л и более, частичный эффект, как прирост гемоглобина на 15-18 г/л.

- повышение количества ретикулоцитов на 10 V. от исходного, регистрируемое в сроки от 2-х до 4-х недель проведения ЭПО-терапии.

Характеристика материала для лабораторного исследования Методы лабораторной диагностики

Программа оценки гематологических показателей включала:

1) Определение количества эритроцитов, ретикулоцитов, уровня гемоглобина периферической крови проводили на гематологическом анализаторе Digicell-800 (фирма AVL) не реже 1 раза в 7-10 дней.

2) Исследование концентрации сывороточного железа (СЖ) и определение общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС) с использованием коммерческих тест-систем «Железо ДДС» и «ОЖСС ДДС», производство «Диакон-ДиаСис» (СПб-Германия) на автоматическом биохимическом анализаторе «Stat Fax» - перед началом ЭПО-терапии. Рассчитывали коэффициент насыщения трансферрина железом (НТЖ) по формуле: НТЖ = (СЖ/ ОЖСС) х Ю0%.

3) Определение содержания ферритина (СФ) в сыворотке крови проводили иммунорадиометрическим методом (ИРМО-ферритин, Минск, Беларусь) - перед началом ЭПО-терапии.

Таблица 3. Стадии дефицита железа и точки разделения для лабораторных тестов, использованных в работе.__

Стадия дефицит а же.1с ¡а Hb, СЖ. НТЖ, СФ,

г/л мкмоль/л % HI/мл

1. Истощение запасов железа N N N <50 0

II. Железодефицитный N <12.5 <17,0 <50.0

эритропоэз

III. Железодефицитиая <110,0 <12,5 <17,0 <50,0

анемия

Стадии дефицита железа (ДЖ) и точки разделения для лабораторных тестов, использованных в работе, представлены в табл. 3

В качестве «золотого стандарта» для диагностики ДЖ использовали тест на определения уровня СФ. Диагноз ДЖ считали подтвержденным при уровне СФ<50,0 нг/мл и /или положительных результатах комплекса биохимических тестов СЖ, ОЖСС и НТЖ

4) Исследование содержания сывороточного ЭПО проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа на микропланшетном фотометре Elx-800 Bio-Tek Instruments (США), использовали коммерческие тест-системы: -IBL Erythropoietin ELISA (Германия) - ProCon EPO-HS («Протеиновый контур», С-Пб., Россия). Концентрация с-ЭПО определялась до начала терапии рч ЭПО.

Статистический анализ

Подготовка материалов для последующего анализа проводилась в MS Excel пакета MS Office 2000 Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы «Statistica for Windows».

При статистической обработке результатов исследования применялись критерий Стьюдента, коэффициенты корреляции по Пирсону. Достоверность различий средних значений определяли с помощью t-теста. Статистически значимыми считали отличия при значении р<0,05. Полученные данные-представлены в виде среднего значения (М) и его стандартного отклонения (8). Для оценки адекватности продукции ЭПО степени анемии в каждой группе пациентов с гипорегенераторной анемией рассчитывали зависимость ЭПО-НЬ с получением уравнения линейной регрессии и коэффициента корреляции по Спирмену и Пирсону.

Оценку адекватности продукции эндогенного ЭПО проводили на основании определения отношения логарифма определяемого (О) уровня ЭПО к логарифму предполагаемого (П) уровня ЭПО (О/П log ЭПО отношение) (Beguin Y et al, 1993). Продукцию ЭПО считали неадекватно низкой степени анемии при О/П log < 0.9. В качестве математической модели адекватности продукции ЭПО степени анемии использовали зависимость ЭГЮ-Hb, полученную в эталонной группе пациентов с ЖДА

Ре$улыаты исследования и их обсуждение Показатели обмена железа и продукция )ПО у детей с анемией на фоне инфекционно-воспалительных заболеваний и после ГБН

Показатели эритроцитов, гемоглобина, регикулоцитов до начала лечения в группе ЭПО-терапии (п = 21) и контрольной группе (п = 19) статистически не различались (габ.1 4). Средние значения уровня гемоглобина в гpyппеe ЭПО-терапии составили 84,4 ± 6,6 i/i, средние показатели количества ретику.юшпов 10.3 ± 6.4 V, что свндетельствовало о гипорегенераторном характере анемии

Таблица 4. Гематологические показатели в группе ЭПО-терапии и контрольной группе до начала лечения рч-ЭПО

Показатели Эритроциты, 10|2/л Гемоглобин, г/л Ретикулоциты, Ц

Группа ЭПО-терапии (п=21) 2,6 ±0,3 84,4 ± 6,6 10,3 ±6,4

Контрольная группа <п=19) 2,8 ±0,3 90,0 ±6,2 12,3 ± 5,3

При анализе начальных показателей эритроцитов, гемоглобина, ретикулоцитов у

пациентов с анемией после ГБН (п = 15) и на фоне инфекционных заболеваний (п = 25) также было выявлено снижение количества ретикулоцитов до 10,6 ± 7,1У. и 12,6 ± 6,6 V. соответственно (табл. 5):

Таблица 5. Гематологические показатели красной крови и уровня ЭПО у пациентов с инфекционно-воспалительными заболеваниями и после ГБН

Показатели Эритроциты, 10,2/л Гемоглобин, г/л Ретикулоциты, % ЭПО, МЕ/л

Инфекционно-воспалительные заболевания (п=25) 2,7 ± 0,3 88,5 ± 5,6 12,6 ±6,6 15,8 ± 13,2

Анемия после ГБН (п=15) 2,6 ± 0,3 84,6 ±8,3 10,6 ±7,1- 15,9 ± 14,7

Исходное состояние обмена железа было проанализировано у 18 пациентов группы ЭПО-терапии и контрольной группы. Концентрация железа в сыворотке и НТЖ у всех пациентов была нормальной, определялись возрастные уровни сывороточного ферритина (табл. 6). Полученные показатели обмена железа у пациентов группы ЭПО-терапии (п = 18) и контрольной группы (п = 18) достоверно различались с показателями обмена железа у детей с ЖЦА (п = 20). Оценка данных значений свидетельствовала об отсутствии дефицита железа при гипорегенераторной анемии у детей первых месяцев жизни.

Таблица 6. Показатели обмена железа в группе ЭПО-терапии, контрольной группе и у пациентов с ЖДА

Показатели Гемоглобин, г/л СЖ, м км опь/л Ферригин, нг/ч.1 НТЖ,. %

Группа ЭПО-терапии (п = 18) 84,0 ±4,7 18,5 ±7,6» 297,5 ± 140,5* 25,1 ±8,36

Контрольная |руппа (п = 18) 90,2 ± 3,4 18,0 ±8,8* 236,9 ± 130,1* 23,7 ± 8,36

ЖДА (п = 20) 81,6 ±8,2 6,1 ±2,5* 8,7 ± 5.7 * 10,7 ±4,7

*р<0,01

До начала ЭПО-терапии определение уровня эндогенного ЭПО было проведено у 21 пациента в группе ЭПО-терапии и 13 пациентов контрольной группы. Уровень ЭПО во всех случаях был ниже 50 МЕ/л. Полученные средние концентрации с-ЭПО у детей группы ЭПО-терапии были достоверно ниже, чем у пациентов с ЖДА, принятой в исследовании в качестве эталонной по адекватности выработки эритропоэтина - степени анемии (табл. 7).

Таблица 7. Продукция ЭПО при анемии у пациентов группы ЭПО-терапии, контрольной группы и при ЖДА

Показатели ЖДА (п = 20) Группа ЭПО-терапии (п = 21) Контрольная группа <п = 13)

Гемоглобин, г/л 81,6 ± 8,2 84,4 ±6,6 91,1±4,7

ЭПО, МЕ/л 177,2 ±68,4* 17,1 ± 12,7* 13,5 ± 12,6*

*р< 0,005

Зависимость уровня ЭПО от концентрации гемоглобина в полулогарифмической шкале у пациентов с ЖДА, группы ЭПО-терапии и контрольной группы представлена на рис. 1. При этом у пациентов в группе ЭПО-терапии и контрольной группе отмечена низкая корреляция между уровнями гемоглобина и с-ЭПО (г= 0,1269 и г=0,0265, соответственно).

Рис. 1 Корреляционная зависимость между уровнем эритропоэтина (логарифмическая шкала) и концентрацией гемоглобина у пациентов с ЖДА, группы ЭПО-терапии (п=21) и контрольной группы (п=19)

Рис.2 Отношение логарифма определяемого (О) уровня эритропоэтина к логарифму предполагаемого (П) уровня у детей с ЖДА и с гипорегенераторной анемией на фоне инфекционно-воспалительных заболеваний и анемией после ГБН.

В группе пациентов с ЖДА величина' О/П варьировала от 0,91 до 1,21. В группе пациентов с анемиями на фоне воспалительных заболеваний и после перенесенной ГБН отмечались значения О/П от 0,1 до 0,8 (рис. 2).

Таким образом, у детей с инфекционно-воспалительными заболеваниями и после ГБН имела место неадекватно низкая степени снижения гемоглобина продукция ЭПО. Оценка эффективности рч-ЭПО в группе ЭПО-терапии (п =21) У всех детей, получавших рч-ЭПО, в первые 2-4 недели применения препарата был получен ретикулоцитарный ответ. Максимальные показатели количества ретикулоцитов -29,7± 14,5 V» регистрировались через 2 недели от начала проведения ЭПО-терапии. Динамика количества ретикулоцитов представлена в табл. 8.

Таблица 8. Динамика количества ретикулоцитов в группе ЭПО-терапии (п =21)

Динамика

Показатели До лечения Через 1 неделю Через 2 недели Через 3 недели Через 4 недели

Ретикулоциты, 10,3 ±6,4* 20,7 ± 15,8 29,7 ± 14,5* 18,5 ± 11,7 20,6 ±16,0

*р<0,02

Статистически достоверное повышение количества эритроцитов в группе ЭПО-терапии наблюдалось к 4 неделе (р<0,05). Динамика количества эритроцитов представлена в табл. 9.

Таблица 9. Динамика количества эритроцитов в группе ЭПО-терапии (п=21)

Динамика

Показатели До лечения Через 1 неделю Через 2 недели Через 3 недели Через 4 недели

Эритроциты, 1012/л, 2,7 ±0,4* 2,7 ±0,3 3,2 ±0,5 3,0 ±0,3 3,5 ± 0,3*

*р<0,05

Повышение уровня гемоглобина в группе ЭПО-терапии (п = 21), начавшееся после первой недели применения рч-ЭПО, наблюдалось в течение всего курса лечения. Максимальные значения уровня гемоглобина определялись после 4 недель терапии и составили 110,6 ± 8,2 г/л. У пациентов контрольной группы наиболее высокие значения, уровня гемоглобина, зарегистрированные в те же сроки, составили 98,2 ± 5,0 г/л, но были достоверно ниже, чем в группе ЭПО-терапии (р<0,01) (табл. 10).

Таблица 10. Динамика уровня гемоглобина в группе ЭПО-терапии (п =21) и контрольной группе (п =19)

Группы До терапии, г/л . .Через 1 • неделю Через 2 недели Через 3 недели Через 4 недели

Группа ЭПО-терапии (п = 21) 84,4 ±6,6 92,6 ±12,4 ' •». ■ 104,5 ± 12,4 101,1 ±7,6 110,6 ±8,2*

Контрольная группа (п = 19) 90,0 ±6,2 93,4 ±11,7 90,2 ± 11,7 95,5 ±9,7' 98,2 ± 5,0*

*р<0,01

Полный терапевтический эффект при использовании рч-ЭПО был получен у 14 пациентов (66%), частичный эффект наблюдался у 3 (14%) пациентов, и у 4 (20%) пациентов прирост гемоглобина составил менее 15 г/л

Прирост уровня гемоглобина в группе ЭПО-терапии через 2 недели составил 20,1+13,6 г/л. В контрольной группе через 2 недели наблюдения прироста не было. В конце лечения, через 4 недели терапии, прирост уровня гемоглобина в группе ЭПО-терапии составил 26,2 + 11,7 г/л и средний уровень гемоглобина у пациентов этой группы был 110,6 + 8,2 г/л В контрольной группе динамика прироста имела меньшую интенсивность (табл. 11) Через 4 недели прирост уровня гемоглобина в этой группе составил 8,2 + 3,3 1/л, что было значительно ниже, чем в группе ЭПО-тсрапии (р<0,004). Динамика прироста уровня гемоглобина в группе ЭПО-терапии и контрольной группах представлена в табл 11

Таблица 11. Динамика прироста уровня гемоглобина у пациентов группы ЭПО-терапии (п =21) и контрольной группы (п =19)

Группы Начальные уровни гемоглобина, г/л Через 1 неделю Через 2 недели Через 4 недели

Группа ЭПО-терапии (п = 21) 84,4 ±6,6 8,2 ±5,8 20,1 ± 13,6 26,2 ±11,7*

Группа контрольная (.-19) 90,0 ±6,2 3,4 ±1,9 - 8,2 ±3,3*

*р <0,004

Динамика уровня гемоглобина и количества ретикулоцитов в группе ЭПО-терапии и контрольной группе представлена на рис. 3 и 4.

Рисунок 3. Динамика \ ровня Рисунок 4. Динамика количества

гемоглобина у пациентов i руппы ЭПО- ретикулоинтов у пациентов группы терапии и контрольной ||)\пмы ЭПО-терапии и контрольной группы

В конце курса рч-ЭПО-терапии медиана средних значений гемоглобина у пациентов группы ЭПО-терапии составила 113 г/л в сравнении с 98 г/л в контрольной группе (р<0,05) Гаким образом, у пациентов с гипорегенераторной анемией на фоне лечения рч-ЭПО было получено достоверное повышения уровня гемоглобина Конечный уровень гемоглобина и интенсивность его прироста в 1руппе ЭПО-терапии были достоверно выше, чем в контрольной группе.

Оценка эффективности рч- МК) у пациентов с анемией при инфекционно-

востпалительных заболеваниях (п = 13) У пациентов с анемией па фоне инфекционно-воспалительных заболеваний (п=13) наблюдался выраженный эффем рч-ЭПО-терапии

Таблица 12. Динамика уровня гемоглобина в группе ЭПО-терапии и контрольной группе при анемии на фоне инфекционно-воспалительных заболеваний

Группы Перед лечением, г/л 1 неделя лечения 2 недели лечения 3 недели лечения 4 недели лечения

Группа ЭПО-терапии (п = 13) 85,6 ±5,2 93,7 ±11,9 103,4 ± 13,1 102,5 ±9,7 112,3 ±4,0*

Контрольная группа (п=12) 91,7±4,3 96,6 ±11,2 92,8 ± 6,5 95,8 ±10,0 98,6 ± 5,7*

*р<0,05

В группе ЭПО-терапии (п = 13) после второй недели лечения уровень гемоглобина

составил 103,4 ± 13,1. К концу лечения (через 4 недели), средний показатель уровня гемоглобина составил 112,3 ± 4,0 г/л, что было достоверно выше, чем в контрольной группе, р<0,05 (табл 12). Максимальные значения уровня гемоглобина в контрольной группе также регистрировались через 4 недели терапии, но динамика роста уровня гемоглобина имела меньшую интенсивность, по сравнению с группой ЭПО-терапии (табл 12)

Таблица 13. Прирост уровня гемоглобина в группе ЭПО-терапии и контрольной группе при анемии на фоне инфекционно-воспалительных заболеваний

Группы Начальный уровень гемоглобина, г/л После 1 недели лечения Через 2 недели лечения Через 3 недели лечения Через 4 недели лечения

Группа ЭПО-терапии (п=13) 85,6 ±5,2 8,1 ± 6,9 17,8 ±14,2* 16,9 ±8,3 26,7 ± 10,0**

Группа контрольная (п=12) 91,7 ±4,3 4,9 ±2,3 1,1 ±0,3* 4,1 ±3,6 6,9 ±5,3**

*р<0,01 **р <0,004

Прирост уровня гемоглобина в группе ЭПО-терапии после 2 недель лечения составил 17,8 ± 14,2 г/л, в сравнении с 1,1 ± 0.3 г/л в контрольной группе (р<О О1) В конце лечения (через 4 недели) прирост уровня гемемлобина в группе ЭПО-терапии составил 26,7 ± 10,0 г/л по сравнению с 6,9 ± 5,3 г/т в контрольной группе (р<0,004) (таб1 13) Полный терапевтический зффект после 2 недель ЭПО-1ерапии отмечался у 4 детей (30%), а после 4 недель терапии - у 8 пациентов (61%) фуппы ЭПО-терапии У 2 пациентов (15%) наблюдался частичный эффект, с приростом уровня гемоглобина на 16-19 1/1. и у 3 (23%) детей прирост уровня гемоглобина составит менее 10 г/л

Максимальное количество ретикулоцитов в группе ЭПО-те лпии было отмечено через 2 недели лечения, и составило 28,7 ± 14,5 V., р<0.05 (прирост 17,0 ± 7,2 '&) (1эсл 14). К 4 неделе лечения количество ретикулоцитов несколько снизилоа и составило 20,5 ±

1 6,0'й (прирост 8,8 ± 6,3 У.).

Таблица 14. Динамика кол и чес та ретикулоцитов на фоне рч-'З I: С)- ераипп в ipMinc детей с анемией на фоне инфекционио-воспалнтельных заболева! ни__

Динамика

Показатели До лечения Через 1 неделю Через 2 недели | Через 4 недели

1'етикулоциты, Ъ 11,7± 7,0* 18,8 ± 15,9 28,7 ±14,5* 20,5 ±16,0 1

Прирост 7,1 ±5,2 17,0 ±7,2 , 8,4 ±7.5

*р<0,05

Увеличение количества эритроцитов на фоне рч-ЭПО наблюдалось уже после 2 недели терапии, а достоверное максимальное количество эршрошпов отмечено через 4 недели лечения и составило 3,5 ± 0,08х 10н/л (табл. 15).

Динамика роста уровня гемоглобина и количества ретикулоцпгов у детей с анемией на фоне инфекцнопно-воспалшельныч заболеваний в гр>ппе ЭПО-тсрапин и контрольной группе представлена на рис. 5 и 6.

Таблица 15. Динамика количепва эрщроциюв на фоне рч-ОПО-чсрапии при анемии

на фоне инфекционно-воспалнтельных заболеваний_

Динамика

Показаз ели До лечении Через 1 Через 2 Ч(,1езЗ Через 4

неделю недели не (ели недели

Эритроциты, 2,7 ± 0,4* 2,7 ± 0,3 3,0 ± 0,5 3,1 =0,3* 3,5 ± 0,08*

10,г/л,

*р<0,05

Рисунок 5. Динамика уровня I смоглобнна

в группе ЭПО-тсрапнн и контрольной группе при анемии на фоне ннфекцнонно-воспалительных заболевании

РИСУНОК 6. Динамика количеств,! ретикулоцнтов в группе ЭПО-терапии и кош рольной группе при анемии HА фоне

инфекционно-воспалительных заболеваний

Оценка эффективности рч-ЭПО у пациентов с анемией после ГБН На фоне лечения рч-ЭПО у пациентов с анемией после ГБН (п = 8) отмечался рост количества эритроцитов в течение всего периода терапии (табл. 16).

Таблица 16. Динамика количества эритроцитов у пациентов с анемией после ГБН на фоне рч-ЭПО-терапии

Динамика

Показатели До лечения Через 1 неделю Через 2 недели Через 4 недели

Эритроциты, Ю12/л, 2,6 ±0,3* 2,9 ±0,2* 3,4 ± 0,5 3,6 ± 0,5*

*р < 0,02

Через 2 недели терапии средние уровни гемоглобина в группе ЭПО-терапии составили 106,5 ± 12,0 г/л (прирост 22,6 ± 13,9 г/л), в сравнении с 86,8 ± 16,5 г/л (прироста не было) в контрольной группе, р<0,04. В конце лечения уровень гемоглобина составил 109,1 ± 10,7 г/л, по сравнению с 97,5 ± 4,0 г/л в контрольной группе, р<0,02 (табл. 17).

Таблица 17. Динамика уровня гемоглобина у пациентов с анемией после ГБН на фоне рч-ЭПО и в контрольной группе ___

Группы Уровень гемоглобина ло лечения, г/л Через 1 неделю Через 2 недели Через 4 недели

Группа ЭПО-терапии (п = 8) 82,5 ± 8.4 91,1 ± 14,1 106,5 ± 12,0* 109,1 ± 10,7**

Контрольная группа (п = 7) 87,0 ± 8,0 87,2 ± 11,0 86,8 ± 16,5* 97,5 ± 4,0**

* р < 0,04 ** р < 0,02

Прирост уровня гемоглобина в конце лечения у пациентов группы ЭПО-терапии (п = 8) составил 26,6 ± 11,7 г/л, а в контрольной группе (п = 7) 10,5 ± 7,6 г/л, р <0,01 (табл. 18). За весь курс лечения полный терапевтический эффект получен у 6 детей (75%). У 1 пациента (12,5%) достигнут частичный ответ - прирост уровня гемоглобина за весь курс лечения составил 18 г/л и у 1 пациента (12,5%) прирост гемоглобина составил менее 15 г/л. В контрольной группе у одного пациента за время наблюдения уровень гемоглобина увеличился на 24 г/л. У остальных пациентов увеличение гемоглобина было от 3 до 10 г/л.

Таблица 18. Прирост уровня гемоглобина у пациентов с анемией после ГБН на фоне рч-ЭПО-терапии и в контрольной группе

Группы Уровень гемоглобина до лечения, г/л Через 2 недели Через 4 недели

Группа ЭПО-терапии (п = 8) 82,5 ± 8,4 24,0 ± 6,4 26,6 ± 11,7*

Контрольная группа (п = 7) 87,0 ± 8,0 ■ 10,5 ±7,6*

*р< 0.01

Максимальное количество речикулоиитов в группе 0110-терапии наблюдалось на 2 неделе лечения - 31,7 ± 16,6 « К концу периода лечения средние показа1ели количеава ретикулоцитов несколько снизились (табл 19) Значительного прироста количества ретикулоцитов за весь период наблюдения в контрольной группе не выявлено Таблица 19 Динамика количества ретикулоцитов у пациентов с анемией после ГБН

на фоне лечения рч-ЭПО

Динамика

Показатели До лечения Через 1 неделю Через 1 недели Через 4 недели

Ретикулоциты, Ь 10,5 ±9,5* 23,3 ± 16,7 31,7 ± 16,6* 20,7 ± 18,6

*р <0,02

Динамика уровня гемоглобина и количества ретикулоцитов у пациентов с ГБН показаны на рис 7 и 8

Рисунок 7 Динамика уровня гемоглобина на фоне рч-ЭПО и в контрольной группе при анемии

после ГБН

Рисунок 8 Динамика количества ретикулоцитов на фоне рч-ЭПО и в контрольной группе при

анемии после ГБН

Побочных эффектов рч-ЭПО-терапии ни у одного пациента не наблюдалось

Таким образом, у детей раннего возраста с анемией на фоне инфекционно-воспалительныч заболеваний и после ГЬН имеет место неадекватно низкая продукция ЭПО степени снижения гемоглобина что и является причиной развития анемии у данной категории пациентов Низкий уровень ЭПО и отсутствие дефицита железа при анемии на фоне инфекционно-воспалительных заболеваний и после ГБН определяет целесообразность применения рч-ЭПО На фоне лечения препаратами рч-ЭПО было получено достоверное повышение уровня гемоглобина и прирост количества ретикулоцитов В контрольной группе, за все время наблюдения, не отмечено достоверного роста количества ретикулоцитов и уровня гемоглобина

Выводы

1. Анемия у детей первых месяцев жизни с инфекционно-воспалительными заболеваниями и после перенесенной ГБН характеризуется низким уровнем эндогенного ЭПО.

2. Продукция ЭПО при анемии на фоне инфекционно-воспалительных заболеваний и после ГБН у детей первых месяцев жизни является неадекватно низкой степени анемии.

3. Гипорегенераторный характер анемии у детей первых месяцев жизни, с активными или перенесенными инфекционно-воспалительными заболеваниями и после перенесенной ГБН является патогенетическим обоснованием для использования рч-ЭПО.

4. Применение рч-ЭПО в дозе 150-200 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю в сочетании с препаратами железа является эффективным и безопасным методом лечения анемии у данной категории пациентов

Практические рекомендации

1. Разработанный протокол лечения гипорегенераторной анемии у детей первых месяцев жизни рекомендуется для широкого внедрения в клиническую практику, как позволяющий значительно улучшить эффективность оказания специализированной медицинской помощи детям раннего возраста.

2. Протокол использования рч-ЭПО рекомендуется включить в стандарты лечения детей первых месяцев с гипорегенераторной анемией, так как этот метод лечения является патогенетическим, значительно улучшает результаты лечения анемии у детей раннего возраста

3 Достаточным показанием для назначения рч-ЭПО ребенку первых месяцев жизни с анемией является сочетание клинических признаков (возраст от 1 до 4 месяцев, перенесенные в неонатальный период и выявленные активные инфекционные заболевания, ГБН в анамнезе), и низкое количество ретикулоцитов в крови.

4 Рекомендуемая схема лечения гипорегенераторной анемии включает препарат рч-ЭПО, который вводится подкожно в дозе 150- 200 ЕД/кг массы тела 3 раза в неделю. Для предупреждения развития дефицита железа на фоне терапии рчЭПО, рекомендуется одновременный прием препаратов железа внутрь в дозе 5 мг/кг элементарного железа. Лечение следует проводить до уровня гемоглобина 105-110 г/л.

Список опубликованных рабог по теме диссертации: - . 1. Кукушкина И.О., Федина II.В, Безнощенко А.Г., Виривская М.В., Рыко Э.А., Морщакова Е.Ф. Опыт применения эр.ггропоэтина при гипорегенераторных анемиях у детей раннего возраста. Материалы симпозиума «Биологические основы терапии онкогематологических заболеваний у деюй».-М- 1999.-С.34

2. Федина Н.В, Камушкина 011 , Кукушкина И.П, Павлов А Д. Диагностика и лечение анемий у детей раннего вочраста с неадекватной выработкой эндогенного эритропоэтина (ЭПО) с использованием Эпрекса.- 6-ой Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. - М.- 2000.- С. 274-275

3. Федина Н.В., Морщакова Е.Ф., Камушкина О.Н., Кукушкина И.П., Тавинцев В.Д. Диагностика и лечение анемий у детей раннего возраста с неадекватной выработкой эндогенного ЭПО: предварительные результаты применения Эпрекса (препарата рекомбинантного человеческого эритропоэтина). Международный журнал медицинской практики 2000.-№6.-С. 62-64.

4. Федина Н.В., Скобин В Б., Паглов А.Д, Морщакова Е.Ф. Диагностика и лечение анемий, сопровождающихся сниженной продукцией эндогенного эритропоэтина, в педиатрической практике. Проблемы гематологии и переливания крови 2002.-№ 1.-С.90.

5. Федина Н.В., Скобин В.Б., Павлов А.Д., Морщакова Е.Ф. Рекомбинантный эритропоэтин в лечении анемии на фоне инфекционно-воспалнтельных заболеваний у детей. В кн.: X Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов. М., 2003.

6. Федина Н.В., Морщакова Е.Ф., Покровская Н.С., Скобин В.Б. Использование рекомбинантного человеческого эритропоэтина у детей первых месяцев жизни при анемии на фоне инфекционно-воспалительных осложнений. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2004.- №1.- С.70-73.

7. Федина Н.В., Скобин В.Б., Павлов А.Д., Морщакова Е.Ф. Использование рекомбинантного человеческого эритропоэтина в лечении анемии инфекционно-воспалительного генеза у детей первых месяцев жизни. В кн.: Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии: Материалы Российской научно-практической конференции. СПб.-2004.-№ 1 .-С.80.

, ,8. Pavlov A.D., Fedina N.V., Skobin V.B. The use of rHuEPO in anemic infants with infections. 8th Annual Congress of the European Hematology Association.- 2003.- Lyon, France.-P. 53

Используемые в тексте сокращения и условные обозначения:

ВУИ - внутриутробная инфекция

ГБН - гемолитическая болезнь новорожденного

ДЖ - дефицит железа

ЖДА - железодефицитная анемия

ЗПК - заменное переливание крови

11ТЖ- насыщение трансферрина железом

ОЖСС - общая железосвязывающая способность сыворотки

рч-ЭПО - рекомбинантный человеческий эритропоэтин

с-ЭПО - сывороточный эритропоэтин

СЖ - сывороточное железо

СФ- сывороточный ферритин

ЦМВИ - цитомегаловирусная инфекция

ЭПО- эритропоэтин

НЬ - гемоглобин

Отдел компьютерной обработки медико биологической информации НИИ ДГ, Рязанский филиал Подписано к печати 15 03 2005 г Уел печ л 1 5 Тираж 100 экз Заказ 781 Тел (0912)98 68 39 390029 Рязань ул Строителей 5 в

22ДЛР2ШВ

шз

Гематологические изменения являются одним из характерных симптомокомплексов при инфекционных заболеваниях у детей. Наиболее частые из них - анемия, нейтропения и тромбоцитопения. Показано, что уже при рождении у 8,6% новорожденных с внутриутробными инфекциями (ВУИ) выявляется анемия, которая к концу первого месяца жизни наблюдается практически у всех этих пациентов [49]. У детей с постнатальной инфекцией заболеваемость анемией значительно возрастает после третьего месяца жизни [48]. Частота и выраженность анемии зависят от тяжести инфекционного процесса и коррелируют с гестационным возрастом новорожденных [49,91]. В связи с ростом частоты инфекционной патологии в структуре заболеваний детей раннего возраста возрастает и актуальность проблемы гематологических изменений в этой группе.

Сложные иммунологические процессы, происходящие в организме под воздействием инфекционного агента, часто приводят к длительной персистенции возбудителя и развитию стойких гематологических изменений [14,42,43,46].

Анемия наблюдается практически при всех этиологических формах ВУИ, как вирусной, так и бактериальной природы. Традиционными методами лечения анемии у таких пациентов в течение долгого времени являются витаминотерапия и этиотропная терапия с целью элиминации возбудителя.

За последние десятилетия достигнуто значительное понимание механизмов развития анемии при воспалительных заболеваниях. Наиболее важным звеном в патогенезе анемии при инфекционно-воспалительных острых и хронических заболеваниях является неадекватно низкая продукция эритропоэтина (ЭПО) [68,74,103]. Группа анемий, развивающихся вследствие низкой продукции ЭПО, получила название эритропоэтиндефицитных. Кроме анемии при воспалительных заболеваниях к ним относят анемию недоношенных, анемии при некоторых онкогематологических заболеваниях на фоне химиотерапии и анемии при сердечной недостаточности [75].

При остром и хроническом воспалении (инфекционном и иммуином) вырабатываются провоспалительные цитокины, угнетающие синтез ЭПО. При этом, чувствительность эритроидных предшественников к ЭПО остается высокой, что позволяет рассчитывать на эффективность рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рч-ЭПО) у пациентов с анемиями на фоне инфекционно-воспалительных заболеваний [94,103].

Более чем у половины детей, перенесших гемолитическую болезнь новорожденных (ГБН), в возрасте 1,5-2 месяцев развивается так называемая «поздняя» анемия, патогенез которой до сих пор недостаточно установлен. В качестве возможных причин развития «поздней» анемии рассматривают угнетение собственного эритропоэза и снижение уровня ЭПО вследствие гемотрансфузий [17,112]. В связи с этим, применение рч-ЭПО может быть перспективным методом лечения поздней гипорегенераторной анемии у детей первых месяцев жизни, перенесших ГБН.

Таким образом, несмотря на различие возможных патогенетических факторов, причиной развития анемии у детей первых месяцев жизни, перенесших ГБН и при инфекционно-воспалительных заболеваниях, может быть дефицит эндогенного ЭПО (э-ЭПО). Сохранение высокой чувствительности эритроидных предшественников к ЭПО в этой группе пациентов диктует целесообразность применения препаратов рч-ЭПО.

Публикаций, посвященных изучению патогенеза, диагностики и лечения анемии у детей первых месяцев жизни недостаточно. В связи с этим актуальным является исследование состояния эритропоэза при анемиях, а также изучение эффективности применения рч-ЭПО у данной категории пациентов.

Цель работы:

Определение и оценка адекватности уровня э-ЭПО при анемии на фоне инфекционно-воспалительных заболеваний и после ГБН у детей первых месяцев жизни и изучение эффективности использования препаратов рч-ЭПО в лечении этой группы пациентов.

Задачи:

1. Определить уровень э-ЭПО при анемии у детей первых месяцев жизни с инфекционно-воспалительными заболеваниями и после перенесенной ГБН.

2. Оценить адекватность продукции э-ЭПО при анемии у детей с инфекционно-воспалительными заболеваниями и после ГБН.

3. Изучить клиническую эффективность рч-ЭПО в лечении анемии с пониженной продукцией ЭПО у детей с инфекционно-воспалительными заболеваниями и после перенесенной ГБН.

4. Разработать рекомендации по клиническому применению рч-ЭПО у данной категории пациентов.

Научная новизна

Впервые у детей первых месяцев жизни с анемией на фоне инфекционно-воспалительных заболеваний и «поздней» анемии после ГБН определены значения уровней э-ЭПО, оценена адекватность продукции ЭПО степени анемии, проведена оценка эффективности препаратов рч-ЭПО.

Показано, что у детей раннего возраста с этими анемиями имеется неадекватно низкая степени анемии продукция э-ЭПО. s

Представлены данные о безопасности и эффективности применения препаратов рч-ЭПО при лечении анемии на фоне инфекционно-воспалительных заболеваний и после ГБН у детей первых месяцев жизни.

Практическая ценность Полученные нами данные позволили обосновать и рекомендовать использование рч-ЭПО у пациентов первых месяцев жизни с анемией на фоне инфекционно-воспалительных заболеваний и после ГБН.

Применение рч-ЭПО стимулирует эритропоэз, вызывает увеличение числа ретикулоцитов, повышает уровень гемоглобина. Препараты рч-ЭПО хорошо переносятся и не вызывают побочных эффектов.

Разработанные рекомендации по клиническому использованию рч-ЭПО у детей первых месяцев жизни с анемией на фоне инфекционно-воспалительных заболеваний и после ГБН существенно улучшат качество оказания специализированной медицинской помощи этим группам пациентам.

Внедрение в практику Препараты рч-ЭПО Эпрекс и Рекормон используются в лечении анемии у детей раннего возраста в Рязанской областной детской клинической больнице и поликлиническом отделении и дневном стационаре Рязанского филиала НИИ детской гематологии МЗСР РФ. Результаты исследования представлены на VII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», апрель, 2000 г. и 8м конгрессе Европейской гематологической ассоциации, Лион, Франция, 2003 г. По теме диссертации опубликовано 8 работ.

Апробация диссертации Апробация диссертации проведена на совместной научно-практической конференции с участием сотрудников Рязанского филиала НИИ ДГ МЗ РФ и РОДКБ 21 января 2005 г.

Структура работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 89 страницах машинописного текста. Текст иллюстрирован 25 таблицами, 8 рисунками, 4 выписками из историй болезней детей. Библиографический указатель включает 118 литературных источников, в том числе 54 зарубежных авторов.

Выводы

1. Анемия у детей первых месяцев жизни с инфекционно-воспалительными заболеваниями и после перенесенной гемолитической болезни новорожденных характеризуется низким уровнем эндогенного ЭПО.

2. Продукция ЭПО при анемии на фоне инфекционно-воспалительных заболеваний и после ГБН у детей первых месяцев жизни является неадекватно низкой степени анемии.

3. Гипорегенераторный характер анемии у детей первых месяцев жизни, с активными или перенесенными инфекционно-воспалительными заболеваниями и после перенесенной ГБН является патогенетическим обоснованием для использования рч-ЭПО.

4. Применение рч-ЭПО в дозе 150-200 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю в сочетании с препаратами железа внутрь является эффективным и безопасным методом лечения анемии у детей первых месяцев жизни на фоне инфекционно-воспалительных заболеваний и после ГБН.

Практические рекомендации

1. Разработанный протокол лечения гипорегенераторной анемии у детей первых месяцев жизни рекомендуется для широкого внедрения в клиническую практику, как позволяющий значительно улучшить эффективность оказания специализированной медицинской помощи детям раннего возраста.

2. Протокол использования рч-ЭПО рекомендуется включить в стандарты лечения детей первых месяцев с гипорегенераторной анемией, так как этот метод лечения является патогенетическим, значительно улучшает результаты лечения анемии у детей раннего возраста.

3. Достаточным показанием для назначения рч-ЭПО ребенку первых месяцев жизни с анемией является сочетание клинических признаков (возраст от 1 до 4 месяцев, перенесенные в неонатальный период и выявленные активные инфекционные заболевания, ГБН в анамнезе), и низкое количество ретикулоцитов в крови.

4. Рекомендуемая схема лечения гипорегенераторной анемии включает препарат рч-ЭПО, который вводится подкожно в дозе 150- 200 ЕД/кг массы тела 3 раза в неделю. Для предупреждения развития дефицита железа на фоне терапии рчЭПО, рекомендуется одновременный прием препаратов железа внутрь в дозе 5 мг/кг элементарного железа. Лечение следует проводить до уровня гемоглобина 105-110 г/л.