Автореферат и диссертация по медицине (14.01.21) на тему:Лечение диффузной B-крупноклеточной лимфомы у подростков и взрослых

На правах рукописи

Бобкова Мария Михайловна

ЛЕЧЕНИЕ ДИФФУЗНОЙ В-КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМЫ У ПОДРОСТКОВ И ВЗРОСЛЫХ

14.01.21. - "Гематология и переливание крови" 14.01.08.-"Педиатрия"

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

[1 1 АВГ 2011

Москва-2011

4852015

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Минздравсоцразвития России

Научные руководители: член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Александр Григорьевич Румянцев

доктор медицинских наук

Сергей Вячеславович Семочкин

Официальные оппоненты:

Заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Наталья Анатольевна Финогенова ФГУФНКЦДГОИ Гаяне Сергеевна Тумян РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН

Ведущее учреждение: ГОУ ВПО Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова

Защита диссертации состоится «_

2011 г. в

час. на

заседании диссертационного совета. Д 208.050.01 в ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвития России. (117997, Москва, Ленинский проспект, д. 117, корп.2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвития России и на сайте www.niidg.ru.

Автореферат разослан «_

2011г.

Ученый секретарь диссертационного совета Доктор медицинских наук, профессор

В.М. Чернов

Актуальность темы

Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВККЛ) - наиболее часто встречающийся вариант агрессивных неходжкинских лимфом (НХЛ) у взрослых, представляющий собой группу заболеваний с различными клиническими проявлениями и прогнозом (Поддубная И.В., 2002; Gatter К.С., 2001). ДВККЛ составляет около 30-40% от всех НХЛ у взрослых (Поддубная И.В., 2001; Абдулкадыров K.M., 2004) и 15-34% у детей (Самочатова Е.В., 2008; Cairo M.S., 2005; Lones М.А., 2006). Ежегодно во всем мире диагностируется около 30 тысяч новых случаев заболевания (Abramson J.S., 2005). Морфологическим субстратом данной опухоли является диффузная пролиферация крупных опухолевых B-клеток со зрелым фенотипом и реарранжировками B-клеточных генов (Криволапов Ю.А., 2006; Raetz Е., 2003; Spagnolo D., 2004). Клиническое течение ДВККЛ характеризуется склонностью к быстрой генерализации, что определяет неблагоприятный прогноз и высокую летальность: медиана выживаемости не леченных больных составляет менее 1 года (Поддубная И.В., 2002; Самочатова Е.В., 2007).

Помимо первичных заболеваний, часть случаев диффузной В-крупноклеточной лимфомы являются вторичными, несущими клинические, морфологические, иммунологические и молекулярные признаки предшествующего хронического лимфолейкоза или индолентной B-клеточной лимфомы, таким образом, представляя собой конечный этап клональной эволюции данных опухолей (Воробьев А.И., 2003). Поскольку ДВККЛ является гетерогенной группой лимфатических опухолей, очевидна необходимость ее детализации, а также выявление тех особенностей, на которые будет ориентирован выбор программ полихимиотерапии (ПХТ).

Часть больных с ДВККЛ на первом этапе лечения требует проведения стандартной, а другие - интенсивной химиотерапии. Определить показания к назначению интенсивной терапии является одной из главных задач данной работы.

Последние годы развитие онкогематологии ознаменовалось появлением новых

иммунологических, иммуногистохимических и молекулярно-генетических методов

исследования опухолевых клеток, что позволило более подробно охарактеризовать

гетерогенность диффузной В-крупноклеточной лимфомы. В зависимости от профиля

молекулярно-генетических событий, можно выделить, по крайней мере, два

различающихся в отношении прогноза и ответа на терапию варианта: подобный

клеткам терминального центра (ГЦ), основным механизмом патогенеза которого

3

является активация с-шус, данный вариант чаще встречается у детей, и подобный активированным B-клеткам (АВК) или постгерминальный, чаще возникающий у взрослых, ключевым нарушением для которого, является активация NFkB (Spagnolo D., 2004; Dunleavy К., 2009). Эффективность стандартной химиотерапии всегда ниже для постгерминального, чем для терминального варианта ДВККЛ (Alizadeh A.A., 2000; Dunleavy К., 2009).

В педиатрической гематологии в лечении диффузной В-крупноклеточной лимфомы используются интенсивные протоколы аналогичные таковым для лимфомы Беркитга (Румянцев А.Г., 2008; Reiter А., 1999). Большинство случаев диффузной В-крупноклеточной лимфомы у детей в основном представлены терминальным вариантом (Самочатова Е.В., 2006; Cairo М., 2003), чем частично объясняются хорошие результаты лечения по этим протоколам: 5-летняя бессобытийная выживаемость (БСВ) достигает 95% (Самочатова Е.В., 2007; Reiter А., 1999; Woessmann W., 2003). Результаты лечения взрослых с диффузной В-крупноклеточной лимфомой на СНОР-подобных режимах исторически всегда уступали таковым у детей: 5-летняя общая выживаемость (OB) для продвинутых стадий не превышала 30% (Поддубная И.В., 2002; Магомедова А. У., 2005). Основываясь на собственном, а также международном опыте лечения диффузной В-крупноклеточной лимфомы у детей и взрослых мы предположили, что для лечения, по крайней мере, молодых пациентов с терминальным вариантом, может оказаться успешной интенсификация терапии с помощью протоколов, применяемых в педиатрической практике.

Цель исследования: Оптимизация лечения ДВККЛ у подростков и взрослых больных, основанная на анализе клинической эффективности режимов иммунохимиотерапии разной интенсивности и оценке факторов прогноза в зависимости от возраста и молекулярного варианта заболевания.

Задачи исследования

1. Оценить результаты лечения диффузной В-крупноклеточной лимфомы по протоколам NHL-BFM 90т для В-НХЛ, В-НХЛ 2004М, CHOP и R-CHOP у пациентов, получавших лечение в условиях реальной гематологической практики г. Москвы.

2. Оценить воспроизводимость и токсичность используемых протоколов у больных с ДВККЛ.

3. Разделить случаи диффузной В-крупноклеточной лимфомы на терминальные и посггерминальные с помощью иммуногистохимической техники.

4. Оценить результаты лечения диффузной В-крупноклеточной лимфомы у подростков и взрослых в зависимости от терминального или постгерминального вариантов заболевания на разных терапевтических протоколах.

5. Выявить клинические и биологические факторы прогноза, влияющие на выживаемость больных ДВККЛ.

Научная новизна

Впервые оценена эффективность разных по дозовой интенсивности режимов химиотерапии в лечении диффузной В-крупноклеточной лимфомы у подростков и взрослых в зависимости от молекулярно-генетического варианта заболевания. Анализ показателей выживаемости выявил благоприятный прогноз для подростков и больных молодого возраста с терминальным вариантом при лечении по протоколам NHL-BFM-90m и B-HXJI-M 2004: 5-летняя бессобытийная выживаемость составила 1,0 ± 0,0. Проведете программного лечения по протоколу R-CHOP позволило добиться высоких показателей 2-летней общей и бессобытийной выживаемости у взрослых пациентов - 0,61 ± 0,07 и 0,81 ± 0,06 соответственно против 0,20 ± 0,7 и 0,53 ± 0,08 для CHOP соответственно. Разработан алгоритм проведения оптимальной терапии подростков и молодых взрослых с первичной диффузной В-крупноклеточной лимфомой. Полученные результаты обосновали рациональность использования применяемых в педиатрии протоколов лечения ДВККЛ для подростков и молодых взрослых в условиях городской гематологической службы.

Практическая значимость

По результатам выполненной работы предложены варианты лечения ДВККЛ в

зависимости от возраста больных и молекулярного варианта опухоли. Внедрение

протоколов BFM и R-CHOP существенно улучшило результативность лечения

диффузной В-крупноклеточной лимфомы в условиях реальной гематологической

практики г, Москвы. Лечение постгерминального и терминального варианта ДВККЛ

у молодых пациентов требует дифференцированного подхода к лечению:

стандартного R-CHOP и интенсивного BFM-протокола, соответственно.

Предложенный алгоритм выбора тактики лечения подростков и молодых взрослых с

ДВККЛ помимо повышения качества лечения создает предпосылки для более

5

рационального распределения необходимых ресурсов. Обосновано применение риск-адаптированной противоопухолевой терапии, динамического контроля и коррекции токсических осложнений. Обоснована правомочность определенной модификации оригинальных протоколов применительно к условиям взрослой практики.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты работы внедрены в клиническую практику гематологических отделений ГКБ им. С.П. Боткина и Московского городского гематологического центра. Определены оптимальные программы лечения ДВКЮ1.

Основные положения диссертации используются в лекциях по гематологии/онкологии РГМУ, для студентов, а так же при подготовке врачей гематологов и онкологов.

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 20 работ в отечественных и зарубежных изданиях, в том числе 3 - в журналах, утвержденных в перечне ВАК Министерства образования и науки РФ для публикаций материалов диссертаций.

Апробация диссертации

Материалы диссертации апробированы за заседании объединенной научно-практической конференции отделения подростковой и возрастной гематологии ФГУ ФНКЦ ДГОИ, кафедры онкологии и гематологии ПФ РГМУ, гематологических отделений ГКБ им. С.П.Боткина и Московского городского гематологического центра на базе ГКБ им. С.П.Боткина. Результаты работы доложены конгрессах и симпозиумах: XI Российский онкологический конгресс, 2007 г., II научно-практическая конференция «Современная гематология. Проблемы и решения» 2008 г., III научно-практическая конференция «Современная гематология. Проблемы и решения» 2009 г., Москва, 1-ое межрегиональное совещание НОДГО «Общие усилия во благо детей», Москва, 2010 г., а так же в виде стендовых докладов на 38-м конгрессе общества детских онкологов, Швейцария (г. Женева), 2007 г, на У1-й Российской конференции «Злокачественные лимфомы», на 3-м международном симпозиуме НХЛ у детей, подростков и молодых взрослых, Германия (г. Франкфурт) и 21 митинге Европейского общества по исследованию рака, 2010 г., Норвегия, (г.Осло).

Структура и объем диссертации

Данная работа включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 3 главы собственных исследований, обсуждение полученных результатов, заключение и выводы. Материал диссертации изложен на 97 страницах машинописного текста, содержит 5 рисунков и 20 таблиц. Список литературы содержит 145 ссылок, в том числе 19 на русском и 126 на иностранных языках.

Работа выполнена в отделении подростковой и возрастной гематологии (зав. отделением - д.м.н., С.В.Семочкин) ФНКЦ ДГОИ Минздравсоцразвишя России (директор - член-корреспондент РАМН, д.м.н., профессор А.Г. Румянцев), а так же на базах взрослых гематологических отделений и городского гематологического центра ГКБ им. С.П. Боткина (главный врач - д.м.н., профессор В.Н. Яковлев), где осуществлялось лечение и динамическое наблюдение больных.

Автор выражает искреннюю благодарность за коллегиальную помощь и содействие в проведении работы: д.м.н., профессору В.Г. Алексееву, д.м.н., профессору В.Н. Яковлеву, B.JI. Ивановой, В.В. Лунину, Н.К. Хуажевой, д.м.н., профессору Птушкину В.В., всем сотрудникам отделения подростковой и возрастной гематологии ФГУ «ФНКЦ ДГОИ» Минсоцздравразвития России, врачам городской гематологической службы г. Москвы и гематологических отделений ГКБ им. С.П. Боткина.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В отделении подростковой и возрастной гематологии ФГУ ФНКЦ ДГОИ с декабря 1994 г. по январь 2010 г. получали лечение и наблюдались 165 больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой, не имевших в анамнезе других онкологических заболеваний и не получавших никакой предшествующей химио-и/или лучевой терапии по поводу настоящего заболевания (табл. 1). В исследование включены больные в возрасте старше 15 лет. В общей группе больных медиана возраста на момент начала терапии составила 47,2 года (разброс 15-80 лет). Соматический статус по шкале ECOG > 2 имели 109 (66%) пациентов. У большинства больных на момент включения в исследование была диагностирована IV стадия заболевания по Ann-Arbor - 114 (69%). Поражение костного мозга было верифицировано у 38 (23%) больных. Более половины пациентов - 58 (54,7%) из 106

имели повышение концентрации лактатдегидрогеназы. В-симптомы присутствовали у 79 (47,8%) пациентов. К группе промежуточного высокого и высокого риска (МПИ > 3) были отнесены 53 (48,6%) пациента.

Табл. 1. Инициальные клинические и биологические характеристики больных

Параметры: Абс. %

Количество больных 165 100

Медиана возраста (разброс), лет 47(15-80)

Мужской пол 85 51,5

ЕСОв > 2 109 66,0

IV стадия 114 69,0

Поражение костного мозга 38 23,0

В-симптомы 79 47,8

Повышение ЛДГ 58/106 * 54,7

Международный прогностический индекс (МПИ) > 3 53/109 ** 48,6

Примечание: ECOG - (Eastern Cooperative Oncology Group) - Восточная онкологическая группа; ЛДГ - лактатдегидрогеназа; * - концентрация лактатдегидрогеназы оценен у 106 пациентов; ** - МПИ оценен у 109 пациентов.

В работе оценена эффективность 4-х протоколов лечения ДВККЛ: ВГМ-ИНЬ 90т для В-НХЛ; В-НХЛ 2004М; Я-СНОР-21 и СНОР-21 (табл. 2). Исследование носило нерандомизированный характер.

Табл. 2. Распределение больных ДВККЛ по программам терапии

Параметры: Протокол лечения: Всего:

BFM-NHL В-НХЛ CHOP R-CHOP

90т 2004М

Период 09.1997- 11.2006- 12.1994- 02.2005- 12.1994-

включения 09.2008 04.2009 08.2007 01.2010 01.2010

Число больных 18 10 46 91 165

(11%) (6%) (28%) (55%) (100%)

Двадцать восемь (муж - 14, жен - 14) молодых пациентов получили интенсивную терапию. Лечение проводилось в период с сентября 1997 года по апрель 2009 года в отделении подростковой и возрастной гематологии ФНКЦ ДГОИ на клинической базе ГКБ им. С.П. Боткина. До 2006 года больные (п = 18) получали

модифицированные блоки терапии BFM-NHL 90т для B-HXJ1 с редуцированным режимом введение метотрексата (1 г/м2 за 36 часов вместо оригинальных 5 г/м2 за 24 часа). После 2006 года (и = 10) терапия проводилась по отечественному протоколу В-НХЛ 2004М, отличающемуся от NHL-BFM 90т введением ритуксимаба в дозе 375 мг/м2 в первый день в первых 4-х блоках и ограничением дозы метотрексата только в первых 2-х блоках (1 г/м2 за 24 часа вместо 5 г/м2 за 24 часа) (Самочатова Е.В., 2007).

Лечение 91 (муж - 47, жен - 44) пациента по программе R-CHOP осуществлялось врачами-гематологами стационаров и поликлиник г. Москвы в период с февраля 2005 года по январь 2010 года. Ретроспективно проанализированы данные по 46 (муж - 24, жен - 22) пациентам, пролеченным в период с декабря 1994 года по август 2007 года по npoipaMMe CHOP в гематологических отделениях ГКБ им. СЛ.Боткина.

Для разделения случаев диффузной В-крупноклеточной лимфомы на терминальный или посттерминальный варианты использована оригинальная методика Hans С.Р. и соавт., основанная на иммуношстохимической технике (Hans С.Р., 2004) (рис. 1).

ГЦ

*/ АВК

CD10<

BCL-6 <

ГЦ

АВК

Рис. 1. Алгоритм Hans и соавт. для выделения терминального и постгермпнального вариантов ДВККЛ с помощью иммуиогистохимического анализа

Примечание; ГЦ - терминальный вариант, АВК - постгерминальный вариант.

Эффективность терапии по протоколам BFM-NHL 90т для B-HXJ1 и B-HXJI

2004М оценивали в соответствии с предложенными в них критериями и

формулировками (Reiter А., 1999; Самочатова Е.В., 2004). Не ответившими на

терапию (non-responders) считали пациентов, у которых не было получено

9

полной/полной недоказанной ремиссии после 3-го блока терапии (СС, CCz). На программах CHOP и R-CHOP эффективность терапии оценивали после 2, 4 и 6 циклов. Не ответившими считали пациентов, не достигших полной или частичной ремиссии после 4-х циклов CHOP или R-CHOP, а также имевших признаки прогрессии на любом этапе лечения. Рецидивы классифицировали по времени возникновения следующим образом: ранними считали рецидивы, развившиеся через 3 мес., но не позднее 12 мес. после окончания терапии, поздними - диагностированные через 12 мес. после окончания терапии. Потерянными из-под наблюдения считали пациентов, сведения о которых отсутствовали в течение более 12 мес.

Международный прогностический индекс (МПИ) был определен у 109 (66%) пациентов, которые имели соответствующие данные в полном объеме. Его определяли по пяти бальной шкале, учитывающей следующие прогностические факторы: (1) возраст < 60 лет против > 60 лет; (2) активность лактатдегидрогеназы в норме или повышена; (3) общий статус пациента по шкале ECOG 0-1 против 2-4; (4) клиническая стадия по Ann-Arbor I-II против III-IV; (5) наличие экстранодальных поражений < 1 или > 1 локализации (Shipp М.А. 1993).

Расчет общей и бессобытийной выживаемости проводили по методу Каплана-Мейера. Статистические различия между показателями выживаемости определяли с помощью непараметрического критерия Log-rank. Сравнительный анализ признаков между группами пациентов проводили с помощью непараметрического критерия Различия считали статистически значимыми прир < 0,05. Математическая обработка полученных данных проводилась с помощью статистического пакета SPSS 16.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Среди больных, получивших лечение по протоколу В-НХЛ 2004М медиана возраста на момент начала терапии составила 22,4 года (разброс 15-38 лет), в группе больных, лечившихся по протоколу NHL-BFM 90 для В-НХЛ - 20,5 года (разброс 1537 лет). Соматический статус по шкале ECOG > 2 установлен у 9 (90%) и у 13 (72%) пациентов, соответственно. У половины пациентов на момент включения в исследование диагностировали IV стадию заболевания: 5 (50%) и 9 (50%), соответственно. В-симптомы присутствовали у большинства больных: 8 (80%) и 10 (71%), соответственно. К группе промежуточного высокого и высокого риска по системе МПИ было отнесено 4 (40%) и 3 (17%) больных, соответственно.

Среди пациентов, получивших лечение по протоколу R-CHOP медиана возраста на момент начала терапии составила 59,5 года (разброс 28-80 лет), в группе CHOP - 29,0 года (разброс 17-78 лет). Старше 60 лет было 46 (51%) и 6 (13%) больных, соответственно. Статус по ECOG > 2 имели 61 (67%) и 26 (63%) больных, соответственно. В обеих группах у большинства пациентов была диагностирована IV стадия заболевания: 68 (75%) и 32 (70%), соответственно. Международный прогностический индекс был определен у 56 (61,5%) пациентов, получавших лечение по протоколу R-CHOP и у 25 (54,6%) пациентов - CHOP. К группе промежуточного высокого и высокого риска (МПИ > 3) было отнесено 32 (57%) и 14 (56%) больных, соответственно.

Статистически значимых различий в отношении инициальных клинических и биологических признаков между анализируемыми «парными» протоколами BFM-NHL 90т для B-NHL и В-НХЛ 2004М, и R-CHOP и CHOP выявлено не было (р > 0,05). Характеристики включенных в исследование больных представлены в табл. 3.

Табл. 3. Характеристика больных в зависимости от клинических и биологических показателей

Параметры: Протокол лечения:

BFM -NHL 90m л = 18 В-НХЛ 2004М и = 10 R-CHOP я = 91 CHOP « = 46

Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %

Медиана возраста (разброс), лет 20,5 (15-38) 22,4 (15-38) 59,5 (28-80) 29,0 (17-78)

Мужской пол 7 38,9 7 70 47 49 24 54

ЕСОО > 2 13 72 9 90 61 67 26 63

IV стадия 9 50 5 50 68 75 32 70

Поражение костного мозга 2 11 1 10 21 24 14 33

В-симптомы 10 71 8 80 37 49 24 55

Повышение ЛДГ 13 72 6 60 24/57 42 15/21 72

Международный прогностический индекс > 3 3 17 4 40 32/56 57 14/25 56

Примечание: ECOG - (Eastern Cooperative Oncology Group) - Восточная онкологическая группа; ЛДГ - лактатдегидрогеназа.

Молекулярный вариант ДВКЛЛ удалось выделить у 15 (54%) пациентов на протоколах В-НХЛ 2004М и ШЬ-ВРМ 90 для В-НХЛ и у 43 (47,2%) пациентов, получивших лечение по протоколу Я-СНОР. К ГЦ варианту ДВККЛ было отнесено 6 (40%) пациентов на протоколах В-НХЛ 2004М и ШЬ-ВРМ 90 для В-НХЛ и 16 (37,2%) пациентов на протоколе Я-СНОР, а к АВК - 9 (60%) пациентов на протоколах В-НХЛ 2004М и ШЬ-ВРМ 90 для В-НХЛ и 27 (62,8%) пациентов на протоколе Я-СНОР.

Характеристика больных, в зависимости от молекулярного варианта ДВККЛ, представлена в табл.4.

Табл. 4. Характеристика пациентов в зависимости от варианта ДВККЛ_

Протокол лечения:

Параметры: В-НХЛ 2004 М / R-CHOP

BFM- NHL 90т

ГЦ АВК ГЦ АВК

п = 6 и = 9 и = 16 п = 27

Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %

Медиана возраста, лет 23,5 27,5 64 54

16-38 16-50 28-79 29-76

ECOG > 2 6 100 6 67 12 75 14 52

IV стадия по Ann-Arbor 4 67 5 83 9 56 14 52

Поражение костного мозга 1 17 2 22 0 0 5 19

Международный 3 50 4 44 4 36 1 10*

прогностический индекс > 3

В-симптомы 5 83 5 56 4 31 13 54*

Примечание: * - р < 0,05 между Щ и АВК; ECOG - (Eastern Cooperative Oncology Group) - Восточная кооперативная онкологическая группа.

Среди всех обследованных пациентов в 1,5 раза больше было диагностировано случаев постгерминальной ДВККЛ. В группе больных, получавших терапию по протоколам В-НХЛ 2004М или ШЬ-ВРМ 90, было 6 (40%) случаев ГЦ и 9 (60%) -АВК, соответственно. Пациенты не различались по возрасту, основным клиническим и биологическим характеристикам и величине международного прогностического индекса (р > 0,05). В группе больных, лечившихся по протоколу Я-СНОР, выявлено 16 (37%) случаев терминального и 27 (63%) - постгерминального варианта. В этой терапевтической группе среди пациентов с терминальным вариантом ДВККЛ было больше пациентов промежуточного высокого и высокого риска, чем среди пациентов с постгерминальным вариантом: 4 (36%) против 1 (10%), соответственно (р < 0,05).

Результаты терапии по всем протоколам

Оценены результаты терапии 165 пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой, находившихся под нашим наблюдением (табл. 5). Табл. 5. Результаты терапии всех пациентов

Параметры Абс. %

Количество больных 165 100

Рефрактерность к терапии 29 17,5

Смерть в индукции 1 0,6

Полная ремиссия 133 80,0

Рецидив 27 16,0

Смерть в ремиссии 12 7,0

Потеряны из-под наблюдения 3 1,8

2-летняя общая выживаемость 0,74 ±0,17

2-летняя бессобытийная выживаемость 0,51 ±0,05

Медиана наблюдения (лет) 1,5

ПР достигнута у 133 (80,0%) пациентов, не ответили на лечение 29 (17,5%) больных. Зафиксирован 1 (0,6%) случай индукционной летальности. Рецидивы ДВККЛ развились у 27 (16,0%) пациентов. В полной ремиссии умерли 12 (7,0%) пациентов от инфекционных осложнений, связанных с проведением химиотерапии.

Годы Годы

А). Общая выживаемость больных с Б). Бессобытийная выживаемость

ДВККЛ больных с ДВККЛ

п = 165; живы 128; п = 165; в ППР 105 пациентов;

2-летняя ОВ = 0,74 ± 0,17 2-летняя БСВ= 0,51 ± 0,05

Рис. 3. Показатели общей и бессобытийной выживаемости 165 пациентов с ДВККЛ, получивших программное лечение

В полной продолжительной ремиссии находятся 105 пациентов (медиана наблюдения 1,5 года). 5-летняя бессобытийная выживаемость составила 0,51 ± 0,05; общая выживаемость - 0,74 ± 0,17. (рис. 3)

Эффективность протоколов В-НХЛ 2004М и NHL-BFM 90m, R-CHOP 21 и

CHOP 21

Оценены результаты терапии пациентов с ДВККЛ, получивших лечение по протоколам BFM-NHL 90т для В-НХЛ, В-НХЛ 2004М, R-CHOP 21 и CHOP 21 (табл. 6).

Табл. 6. Результаты терапии больных на разных протоколах лечения

Протокол лечения:

Показатель: BFM-NHL В-НХЛ-2004 CHOP R-CHOP

90т М п = 46 п = 91

71 = 18 и = = 10

Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %

Рефрактерность к терапии 4 22 2 20 10 22 13 14

Смерть в индукции 1 6 0 0 0 0 0 0

Полная ремиссия 13 72 8 80 34 74 78 86

Рецидив 2 11 2 20 11 24 12 13

Смерть в ремиссии 1 6 0 0 И 24 0 0

Потеряны из-под наблюдения 0 0 0 0 2 4 1 1

Общая выживаемость 0,67 ±0,11 0,65 ±0,17 0,53 ±0,08 0,82 ±0,06

Бессобытийная 0,62 ±0,12 0,60 ±0,18 0,20 ± 0,07 0,61 ±0,07

выживаемость (5-летняя) (2-летняя) (5-летняя) (2-летняя)

Медиана наблюдения 3,9 0,9 4Д 1,5 лет

(разброс), лет (0,4- 8,0) (0,2-2,2) (1,1-13,4) (0,2- 8,4)

Полной ремиссии достигли 13 (72%) среди 18 пациентов лечившихся по протоколу тдаЬ-ВЕМ 90 и 8 (80%) из 10 пациентов по протоколу В-НХЛ 2004М (р > 0,05). Рефрактерными оказались 4 (22,2%) и 2 (20,0%), соответственно. Зафиксирован лишь 1 (6%) случай индукционной летальности на терапии >ЩЬ-ВРМ 90т. Рецидивы ДВККЛ развились у 2 (11,1%) пациентов на протоколе ШЬ-ВРМ 90т и 2 (20,0%) на В-НХЛ 2004М. 1 (5,6%) пациент умер в полной ремиссии от инфекционных осложнений, связанных с проведением протокола ШЬ-ВРМ 90т. В полной продолжительной ремиссии находятся 10 (55,5%; медиана наблюдения - 3,9 года) и 6

(60,0%; 0,9 года) пациентов, соответственно (р > 0,05). 5-летняя бессобытийная выживаемость для пациентов, пролеченных по протоколу ЫНЬ-ВИМ 90т, составила 0,62 ± 0,12; общая выживаемость - 0,67 ± 0,11. 2-летняя бессобытийная выживаемость для пациентов, пролеченных по протоколу В-НХЛ 2004М, составила 0,60 ± 0,18; общая выживаемость - 0,65 ± 0,17 (рис. 4).

Й0,&

о

2-0.41

NHL-BFM 90 т

В-НХЛ-М 2004

0,2

Log Raule р> 0,05

0.0-

0,0 0,5 1.0 1,5 2,0 Годы

1,0"

0,8"

0,2"

0,0-

NHL-BFM90m

L

8-НХЛ-М2004

Log Rank: р > 0,05

"1-1-1-1-Г

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0

Годы

А). Общая выживаемость В-НХЛ 2004М: п = 10; живы 7; 2-летняя ОВ = 0,65 ± 0,17 ВШ-Ж 90т: п = 18; живы 12; 5-летняя ОВ = 0,67 ± 0,11

Б). Бессобытийная выживаемость В-НХЛ 2004М: п = 10; в ППР 6 пациентов; 2-летняя БСВ = 0,60 ±0,18 BFM-NHL 90т: и = 18; в ППР 10 пациентов; 5-летняя БСВ = 0,62 ±0,12

Рнс.4. Показатели общей и бессобытийной выживаемости пациентов, получавших терапию по протоколам ВРМ-РШЪ 90т и В-НХЛ 2004М

Мы проанализировали показатели выживаемости в зависимости от выявленных локализаций опухолевого поражения и биологических характеристик больных ДВККЛ. В табл. 7 представлен анализ прогностической значимости отдельных инициальных клинических и биологических характеристик по 28 пациентам.

Ограниченное количество больных не позволило выявить различий в БСВ при добавлении ритуксимаба к терапевтическому протоколу ВРМ-КНЬ 90т БСВ 62 % против 60 % (р > 0,05). Однофакторный анализ в исследовании показал, что прогноз заболевания хуже у больных с повышением концентрации сывороточной ЛДГ (2 летняя БСВ 49% против 100%, р = 0,042). При анализе влияния локализации поражения на результаты терапии статистически значимых отличий выявлено не

было (р > 0,05). Лишь поражение ЦНС ухудшало прогноз заболевания: 2-летняя БСВ 33,0% против 67,0% (р = 0,467).

Табл. 7. Факторы прогноза на терапии ВИИ-РШЬ 90т и В-НХЛ 2004М

Параметры: 2-летняя БСВ

и | ППР | Вер. ± SE

Включение в схему ритуксимаба (и = 28)

Нет 18 12 0,62 ±0,12

Да 10 7 0,60 ±0,118

Возраст, лет (и = 28)

15-21 13 10 0,71± 0,14

>21 15 9 0,55 ±0,14

Пол (и = 28)

Мужской 14 11 0,74 ±0,13

Женский 14 8 0,51 ±0,14

Поражение костного мозга (« = 27)

Нет 24 17 0,66 ±0,11

Есть 3 1 0,50± 0,35

Повышение концентрации ЛДГ (п = 26)

Норма 7 7 1,0 ±0,0

Повышена 19 10 0,49 ±0,12*

Поражение ЦНС (и = 26)

Нет 24 17 0,67 ±0,10

Есть 2 1 0,33 ±0,27

МПИ (и = 26)

0 5 3 0,53 ± 0,25

1 5 2 0,40 ± 0,22

2 9 8 0,86±0,13

3 7 4 0,51 ±0,20

ECOG (и = 28)

0-2 20 15 0,68± 0,12

3-4 8 4 0,50 ±0,18

Примечание: * - р < 0,05; ЛДГ - лактатдегидрогеназа; МПИ -международный прогностический индекс; ECOG - (Eastern Cooperative Oncology Group) - Восточная онкологическая группа; ППР - полная продолжительная ремиссия; БСВ - бессобытийная выживаемость.

Поражение костного мозга, наличие В-симптомов, высокий МПИ, различные молекулярные варианты и физическое состояние по шкале ECOG не имели прогностического значения в отношении БСВ (р > 0,05). Нами отдельно были проанализированы результаты терапии 14 пациентов с III/IV стадиями заболевания, получавших лечение по протоколам BFM-NHL 90т и В-НХЛ 2004М. 2-летняя БСВ пациентов с III/IV стадиями заболевания, пролеченных по протоколу BFM-NHL 90т составила 0,51 ± 0,14, аналогичные показатели БСВ получены для пациентов,

получивших терапию по протоколу В-НХЛ 2004М - 0,50 ±0,18 (р = 0,791). 2-летняя ОВ составила 0,52 ± 0,15 и 0,63 ± 0,17 соответственно (р = 0,947).

Частота отдельных осложнений, наблюдавшихся на терапии протоколов ЫНЬ-ВРМ-90т для В-НХЛ и В-НХЛ-2004 М, представлена в табл. 8.

Гематологическая токсичность 3-4 степени отмечалась в большинстве случаев на обоих протоколах: анемия - 13 (26%); нейтропения - 20 (40%) и тромбоцигопения - 15 (30%). Временной интервал между 1 и 2-м блоком терапии (14 дней) выполнялся у пациентов не всегда из-за возникших осложнений.

Табл. 8. Осложнения XT протоколов NHL-BFM-90m для В-НХЛ и В-НХЛ-2004 М

Осложнения 3-4 степени тяжести по CTC-NCIC Протокол Итого: и = 28

NHL-BFM-90m я = 18 В-НХЛ-2004 М « = 10

Абс. % Абс. % Абс. %

Анемия 5 28 5 26,3 13 26,0

Нейтропения 8 44 10 52,7 20 40,0

Тромбоцигопения 5 28 6 31,6 15 30,0

Инфекции 8 44 4 21,0 8 16,0

Мукозиты (MTX)' 2 11 3/16 18,8 11/42 26,2

Повышение билирубина 3 17 1/16 6,3 5/42 11,9

Повышение АЛТ/АСТ 4 22 2 10,5 4 8,0

Полинейропатия 2 11 3 15,8 8 16,0

Длительность интервала АА-ВВ (дней) 16,5 ±3,8 (14-22)" 19,0 ±3,5 (17-25)" 17,0 ±3,7 (14-25)"

Примечание: * - ограничено блоками АА и ВВ; " - среднее ± стандартное отклонение (разброс).

Эффективность протоколов CHOP и R-CHOP

Добавление ритуксимаба к протоколу CHOP позволило повысить частоту полных ремиссий у больных с ДВККЛ. ПР была достигнута у 34 (74%) пациентов на протоколе CHOP, против 78 (86%) на протоколе R-CHOP (р > 0,05). Рефрактерными к терапии оказались 10 (22%) пациентов получивших лечение по протоколу CHOP и 13 (14%) пациентов на терапии по протоколу R-CHOP (р < 0,05). Летальных исходов при проведении индукционной терапии в нашем исследовании не наблюдалось. Рецидивы развились у 11 (24%) пациентов, лечившихся по протоколу CHOP и у 12 (13%) пациентов, получивших терапию R-CHOP. Вследствие различных причин в полной ремиссии ДВККЛ умерли 10 (21,7%) пациентов, получавших ПХТ по протоколу CHOP, в то время как на R-CHOP подобных событий зарегистрировано не было - 0

(0%) (р < 0,05). 3 пациента потеряны из-под наблюдения. В полной продолжительной ремиссии с медианой наблюдения 4,1 года находятся 15 (33%) пациентов и 65 (71%) больных с медианой наблюдения 1,5 года (р < 0,05). 5-летняя бессобытийная выживаемость для пациентов, пролеченных с помощью протокола CHOP, составила 0,20 ± 0,07; общая выживаемость - 0,53 ± 0,08. 2-летняя бессобытийная выживаемость на протоколе R-CHOP была значительно выше и составила 0,61 ± 0,07; общая выживаемость - 0,82 ± 0,06 (рис. 5).

Годы Годы

А). Общая выживаемость CHOP: и = 46; живы 25; 5-летняя ОВ = 0,53 ± 0,08 R-CHOP: « = 91; живы 79; 2-летняя ОВ = 0,82 ± 0,06

Б). Бессобытийная выживаемость CHOP: п = 46; в ППР 15 пациентов; 5-летняя БСВ= 0,20 ± 0,07 R-CHOP: п = 91; в ППР 65 пациентов; 2-летняя БСВ = 0,61 ± 0,07

Рис. 5. Показатели общей и бессобытийной выживаемости пациентов, получавших терапию по программам CHOP и R-CHOP

Нами проанализировано влияние различных клинических и биологических характеристик больных, получавших терапию по протоколу R-CHOP на выживаемость (табл. 9). Результаты лечения больных ДВККЛ по протоколу R-CHOP для пациентов > 60 лет (я = 46) в нашем исследовании оказались несколько хуже показателей, полученных у больных младше 60 лет: 2 летняя БСВ 0,72 ± 0,09 против 0,43 ± 0,10, однако различия в этой группе были недостоверные (р > 0,05).

Табл. 9. Прогностические факторы на терапии R-CHOP

Факторы: 2- летняя БСВ

п | ППР | Вер. ± SE

Возраст (п = 91)

<60 лет 45 37 0,72 ± 0,09

>60 лет 46 28 0,43 ±0,10

Пол (я = 91)

Мужской 47 35 | 0,60 ±0,10

Женский 44 30 0,49 ±0,12

Поражение костного мозга (и = 85*)

Нет 65 50 0,57 ± 0,09

Есть 20 11 0,42 ±0,15

Повышение концентрации ЛДГ (л = 57*)

Нет 24 18 0,55 ±0,16

Есть 33 24 0,53 ±0,13

Наличие симптомов интоксикации (л = 77*)

А 40 31 | 0,64 ±0,11

В 37 27 0,56 ±0,12

МПИ (и = 57*)

0-1 11 11 1,0 ±0,0

2 14 10 0,57 ±0,17

3 18 12 0,52±0,16

4-5 14 9 0,35 ±0,19

ECOG (я = 57*)

0-1 30 25 0,76 ±0,10

2,3,4 61 40 0,48 ±0,09

Примечание: * - количество пациентов, у которых оценивался данный параметр; ЛДГ - лактатдегидрогеназа; МПИ - международный прогностический индекс; ECOG - (Eastern Cooperative Oncology Group) - Восточная онкологическая группа; ППР - полная продолжи-тельная ремиссия; БСВ - бессобытийная выживаемость.

Пол, поражение костного мозга, наличие В-симптомов, повышение концентрации ЛДГ и оценка физического состояния по шкале ECOG не показали прогностического значения в отношении БСВ {р > 0,05). На результаты лечения больных ДВККЛ, лечившихся по протоколу R-CHOP, достоверно влияла величина МПИ, 2-летняя БСВ была значительно хуже при МПИ=4-5 (0,35 ± 0,19), в то время как при МПИ 0-1 она составила 1,0 ± 0,0 (р < 0,05).

Токсичность терапии в нашем исследовании оценена по данным 76 пациентов, получавших терапию R-CHOP и 27 пациентов, получавших CHOP. Гематологическая токсичность 3-4 степени наблюдалась достаточно редко, с одинаковой частотой на обеих программах. Основными токсическими проявлениями являлись инфекционные

осложнения 3-4 степени, которые были зарегистрированы у 13 (17%) пациентов, получивших протокол R-CHOP и у 5 (19%) пациентов, получивших терапию CHOP. Статистически достоверных различий частоты токсических осложнений 2-х протоколов ПХТ выявлено не было (р > 0,05).

Частота осложнений, имевших место на терапии по протоколам CHOP и R-СНОР, представлена в табл. 10.

Табл. 10. Токсические осложнения протоколов CHOP и R-CHOP

Осложнения 3-4 степени тяжести по СТС-ЖЛС Протокол Итого: (п=103)

R-CHOP (п=76) CHOP (п=27)

Абс. % Абс. % Абс. %

Анемия 2 3 1 4 3 3

Нейгропения 3 4 1 4 4 4

Тромбоцитопения 1 1 0 0 1 1

Лихорадка 6 8 2 7 8 8

Инфекция 13 17 5 19 18 17

Мукозиты 10 13 2 7 12 12

Билирубин 1 1 0 0 1 1

АЛТ/АСТ 4 5 2 7 6 6

Полинейропатия 4 5 1 4 5 5

Креагинин 1 1 1 4 2 2

Тошнота, рвота 2 3 3 11 5 5

Результаты терапии в зависимости от варианта ДВККЛ: терминальный и

постгермннальный

Проведен анализ результатов лечения 58 пациентов в зависимости от молекулярных вариантов ДВККЛ и протоколов лечения разной интенсивности В-НХЛ 2004М/ШЬ-ВРМ 90т и Я-СНОР (табл. 11). Полной ремиссии достигли б (100%) пациентов с терминальным и 8 (89%) с постгерминальным вариантом ДВККЛ, получившие лечение по протоколам В-НХЛ 2004М/ШЬ-ВРМ 90т. Среди пациентов с терминальным вариантом не было случаев первичной рефракгерности или рецидивов заболевания, все пациенты находятся в полной продолжительной ремиссии (медиана наблюдения - 5,2 года). 5-летняя БСВ и ОВ при этом молекулярном варианте составили 1,0 ± 0,0. Напротив, в группе с постгерминальным

вариантом зарегистрированы 1 (11%) случай рефрактерности к терапии, 3 (33%) рецидива (р < 0,05) и 1 (11%) случай смерти от осложнений терапии. В полной продолжительной ремиссии находятся лишь 4 (44%) пациента с медианой наблюдения 1,5 года. 5-летняя БСВ для этого молекулярного варианта составила 0,44 ± 0,17 (р < 0,05), ОВ - 0,58 ± 0,20.

Табл. 11. Результаты терапии пациентов в зависимости от молекулярного варианта ДВККЛ

Протокол В-НХЛ-2004 М/ Я-СНОР

ВКМ-ГШЬ 90т я =15 «=43

Молекулярный ГЦ АВК ГЦ АВК

вариант п- =6 л =9 л- =16 и=27

Абс % Абс % Абс % Абс %

Рефрактерностъ к 0 0 1 11 2 13 4 15

терапии

Смерть в индукции 0 0 0 0 0 0 0 0

Полная ремиссия 6 100 8 89 14 88 23 85

Рецидив 0 0 3 33* 1 6 4 15

Смерть в ремиссии 0 0 1 11 0 0 0 0

Потеряны 0 0 0 0 0 0 0 0

из-под наблюдения

Бессобытийная 1,0 ±0,0 0,44 ±0,17* 0,51±0,23 0,58±0,13

выживаемость

Общая выживаемость 1,0 ±0,0 0,58 ±0,20* 0,92 ±0,07 0,59±0,14

(5-летняя) (2-летняя)

Медиана наблюдения 5,2 1,5 1,4 1,5

(разброс), лет (2,1- -8,4) (0,9-5,9) (0,4-2,1) (0,2-2,0)

Показатели бессобытийной выживаемости пациентов в зависимости от варианта ДВККЛ и проведенной терапии представлены на рис. б.

В отличие от терапии блоками значимых различий в результатах лечения по протоколу Я-СНОР в зависимости от иммуногистохимического варианта не получено. Полной ремиссии достигли 8 (62%) пациентов с терминальным вариантом ДВККЛ и 13 (57%) с постгерминальным вариантом (р > 0,05). Рефрактерными к терапии были 2 (15%) и 3 (13%) пациентов, соответственно О > 0,05). Рецидивы возникли в 1 (8%) и 3 (13%) случаях (р > 0,05).

¡. В ГЦ SABK

0,8- йЙйрШ

0

1 н к о

Q. Ш GÜ

BFM-NHL 90т / В-НХЛ 2004М

R-CHOP

Рис. 6. Показатели бессобытийной выживаемости пациентов с терминальным и посттерминальным вариантами ДВККЛ в зависимости от характера проведенной терапии

2-летняя БСВ составила 0,51 ± 0,23 и 0,58 ± 0,13 [р > 0,05), OB - 0,92 ± 0,07 и 0,59 ± 0,14 (р > 0,05) при медиане наблюдения 1,4 и 1,5 года, соответственно.

1. BFM-ориентированные протоколы В-НХЛ 2004М и NHL-BFM 90т являются высокоэффективными в лечении ДВККЛ у подростков и молодых взрослых: частота ПР - 74%, 5-летняя БСВ - 0,57 ± 0,10, OB - 0,60 ±0,11. Большая токсичность модифицированных протоколов BFM по сравнению с R-CHOP, требует определения клинических и биологических показаний для их проведения.

2. Основными видами токсичности (НИУ степень) протоколов В-НХЛ 2004М и М-[Ь-ВРМ-90т и у подростков и молодых взрослых с ДВККЛ были: анемия - 32%; нейтропения - 46%, тромбоцитопения - 39%, а также инфекционные осложнения - 50% пациентов.

3. Наиболее высокие результаты лечения по протоколам В-НХЛ 2004М и ЫНЬ-ВРМ 90т получены у подростков и молодых взрослых с терминальной ДВККЛ: частота ПР 100% для ГЦ и 67% для АВК; 5-летняя БСВ - 1,0 ± 0,0 и

ВЫВОДЫ:

3. 0.44 ±0,15, соответственно (р = 0,049); ОВ - 1,0 ± 0,0 против 0,44 ± 0,21 соответственно (р = 0,056).

4. Протокол R-CHOP является успешной стратегией лечения ДВККЛ у взрослых пациентов. Клиническая эффективность протокола R-CHOP значительно превосходит таковую исторического контроля - протокола CHOP: частота ПР - 86% против 74% (р>0,05); 2-летняя БСВ - 0,61 ± 0,07 против 0,20 ± 0,07 (р<0,001) и ОВ - 0,82 ± 0,06 против 0,53 ± 0,08 (р<0,001). R-CHOP обладает контролируемым и воспроизводимым профилем токсичности, позволяющим проводить его в условиях практического здравоохранения.

5. Неблагоприятными прогностическими факторами, влиявшими на 2-летнюю БСВ у пациентов с ДВККЛ, получавших протокол R-CHOP, были: возраст старше 60 лет - 0,43 ± 0,10 против 0,72 ± 0,09 (р > 0,05); МПИ: 0,35 ± 0,19 при МПИ=4-5 против 1,0 ± 0,0 при МПИ=0-1 (р < 0,05).

6. Включение ритуксимаба в протокол CHOP нивелирует неблагоприятное прогностическое значение варианта АВК: 2-летняя БСВ для ГЦ варианта составила 0,51 ± 0,23, для АВК - 0,58 ±0,13 (р> 0,05).

Практические рекомендации

1. Необходимо обязательно использовать при выполнении инициального обследования современные диагностические технологии, включая определение всем пациентам, по крайней мере, моложе 30 лет молекулярно-генетического варианта ДВККЛ.

2. Подростки и молодые взрослые с терминальной ДВККЛ являются кандидатами для интенсификации терапии. Целесообразно проведение рандомизированного исследования для подтверждения указанной тактики лечения этой категории больных.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Бобкова М.М., Семочкин C.B., Лория С.С., Самочатова Е.В., Румянцев А.Г. Результаты терапии агрессивных неходжкинских лимфом у подростков и лиц молодого возраста по протоколу NHL-BFM-90m. Проблемы гематологии и переливания крови 2006; 1:10.

2. Бобкова М.М., Семочкин C.B., Лория С.С., Самочатова Е.В., Румянцев А.Г. Результаты лечения агрессивных неходжкинских лимфом по протоколу NHL-BFM-90m у подростков и лиц молодого возраста. Международный научно-практический рецензируемый сборник «Новое в гематологии и трансфузиологии». -Киев, 2006;5:136-141.

3. Bobkowa M., Semochkin S., Loria S., Samochatova E., Rumjancev A. Outcomes of therapy aggressive non-Hodgkin's lymphomas at adolescents and young adults under protocol NHL-BFM-90m. 38th Congress International Society of Pediatric Oncology, Geneva, Switzerland, 2006. Pediatric Blood and Cancer 2006:47(4);512.

4. Семочкин C.B., Бобкова M.M., Лория C.C., Лунин В.В., Аршанская Е.Г., Кудрявцева O.A., Самочатова Е.В., Румянцев А.Г. Эффективность протокола NHL-BFM-90m у подростков и лиц молодого возраста с агрессивными неходжкинскими лимфомами. Материалы X Российского онкологического конгресса. - М., 2006:160.

5. Семочкин C.B., Бобкова М.М., Лория С.С., Румянцев А.Г., Литвинов Д.В., Шелехова Л.Н., Островская А.В, Опыт терапии подростков и взрослых больных с неходжкинскими лимфомами по педиатрическому протоколу NHL-BFM-90m. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2007;6(1):18-25.

6. Семочкин C.B., Бобкова М.М., Лория С.С., Кудрявцева O.A., Маркарян В.Г., Хуажева Н.К., Иванова В.Л., Румянцев А.Г. Результаты терапии подростков и взрослых больных с агрессивными неходжкинскими лимфомами по протоколу NHL-BFM-90m, Научно-практическая конференция «Современная гематология. Проблемы и решения». Программа, тезисы докладов, каталог участников выставки. - М.: ГЕОС, 2007. - 56 с.

7. Бобкова М.М., Семочкин C.B., Румянцев А.Г. Оптимизация лечения неходжкинских лимфом у подростков и лиц молодого возраста. Тезисы. Вестник РГМУ 2008;64(4):151.

8. Бобкова М.М., Семочкин C.B., Антипова Л.А., Куликова С.С., Румянцев А.Г. Результаты терапии агрессивных B-клеточных лимфом у подростков и молодых взрослых. Тезисы. VII Всеросийская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы гнойно-септических заболеваний и осложнений в хирургии, травматологии и интенсивной терапии». Москва, 27-28 ноября 2008 г. Инфекции в хирургии 2008;6(прил.1):13-14.

9. Semochkin S.V., Bobkova М.М., Kulikova S.S., Antipova L.A., Minenko S.V., Samochatova E.V., Ptushkin V.V. Modified NHL-BFM 90 protocol for Adolescents and Young Adults with Burkitt Lymphoma (BL), Mature B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia (B-ALL) and Diffuse Large B-cell Lymphoma (DLBCL). Abstract 89+ Poster 67. 3th International Symposium on Childhood Adolescent and Young Adult NHL. 1113.06.09 Frankfurt, Germany. Hematology Meeting Reports 2009; 3(5):53.

10.Бобкова M.M., Семочкин C.B., Иванова В.Л., Птушкин B.B. Предварительные результаты применения режима R-CHOP в лечении диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДВККЛ). Тезисы. Материалы Российской НПК «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии». 18-19.06.09, СПб. Вестник гематологии 2009;5(2):8-9.

11. Семочкин C.B., Бобкова М.М., Иванова В.Л., Птушкин В.В. Интенсивная полихимиотерапия улучшает результаты лечения подростков и молодых взрослых с диффузной В-крупноклеточной лимфомой из клеток терминального центра. Тезисы. Устный доклад. Современная гематология. Проблемы и решения. III научно-практическая конференция. Программа, тезисы докладов, каталог участников выставки. - М.: ГЕОС, 2009: 37-38.

12.М.М. Бобкова, C.B. Семочкин, В.Л. Иванова, О.Г. Агафонова, H.H. Вольченко, В.В. Дергачева, О.Д. Захаров, М.И. Исаченков, Ю.А. Кудинов, Ю.Б. Кочкарева, H.A. Лобанова, И.Е. Лазарев, Е,В. Ларичева, Л.А. Магомедова, Н.В. Малахова, Л.А. Муха, В.Г. Маркарян, Т.Ю. Остренкова, Е.В. Ованесова, М.Е. Рыбакова, Е.А. Самышина, В.В. Птушкин. Анализ клинической эффективности режимов CHOP и R-CHOP в лечении диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДВККЛ). Лимфомы в условиях практического здравоохранения г.Москвы. Тезисы. Современная гематология. Проблемы и решения. III научно-практическая конференция. Программа, тезисы докладов, каталог участников выставки. - М.: ГЕОС, 2009: 272273.

13.М.М. Бобкова, С.В. Семочкин, В.Л. Иванова, О.Г. Агафонова, Н.Н., Л.А, Антипова, Вольченко, В.В. Дергачева, О.Д. Захаров, Ю.А. Кудинов, С.С. Куликова, Ю.Б. Кочкарева, Н.А. Лобанова, И.Е. Лазарев, Е.В. Ларичева, Л.А. Магомедова, Н.В. Малахова, Л.А. Муха, В.Г. Маркарян, С.В. Миненко, Т.Ю. Остренкова, Е.В. Ованесова, Т.Н. Пересторонина, М.Е. Рыбакова, Е.А. Самышина, В.В. Птушкин. Эффективность применения интенсивной полихимиотерапии в лечении молодых больных с диффузной В-крупноклеточной лимфомой из клеток терминального центра. Онкогематология 2009; 4:4-11.

14. Semochkin S., Bobkova М., Ivanova V., Perestoronina Т., Ptushkin V. Intensive chemotherapy improves the outcome in adolescents and young adults (AYA) with germinal center B-cell-like type diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). European School of Oncology - Educational Cancer Convention Lugano. What is new in Haemato-Oncology? Lugano, Switzerland, 17-18 April 2010, Abstract Book. Eur J Cancer Supplements 2010;8(4):26.

15. Semochkin S.V., Bobkova M.M., Ptushkin V.V., Rumyantsev A.G. The distinctive biology of diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in adolescents and young adults (AYA). 21th Meeting of European Association for Cancer Research. 26-29 June 2010, Oslo, Norway, Proceedings Book. Eur J Cancer Supplements 2010;8(5):51.

16.Бобкова M.M., Семочкин C.B., Иванова В.Л., Птушкин В.В. Результаты лечения больных с диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДВККЛ) в зависимости от молекулярного варианта. Материалы Всероссийской НПК с международным участием «Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины», Киров, 6-7.10.2010. - Киров;2010:198-199.

17. Semochkin S.V., Bobkowa М.М., Ptushkin V.V., Rumyantsev A.G. The intensive chemotherapy improves the outcome adolescents and young adults (AYA) with germinal center D-cell-like subtype of diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). International Society of Paediatric Oncology SIOP XXXXII Congress Boston, United States October 21-24,2010. SIOP Abstracts. Pediatric Blood & Cancer. 2010;55(5):869.

18.Бобкова M.M., Семочкин C.B., Иванова В.Л., Птушкин В.В. Преимущество интенсивной полихимиотерапии в лечении подростков и молодых взрослых с диффузной В-крупноклеточной лимфомой. Злокачественные лимфомы. Сборник статей под редакцией член-корр. РАМН, проф. И.В. Поддубной. М.: Медиа Медика, 2010. С. 61.

19.Бобкова M.M., Семочкин C.B., Иванова В.Л., Агафонова О.Г., Вольченко H.H., Дергачева В.В., Захаров О.Д., Исаченков М.И., Кудинов Ю.А., Кочкарева Ю.Б. Лобанова H.A., Лазарев И.Е., Ларичева Е.В., Магомедова Л.А., Малахова Н.В., Муха Л.А., Маркарян В.Г., Остренкова Т.Ю., Ованесова Е.В., Самышина Е.А. Птушкин В.В. Результаты лечения диффузной В-крупноклеточной лимфомы в условиях практического здравоохранения г. Москвы. Злокачественные лимфомы. Сборник статей под редакцией член-корр. РАМН, проф. И.В. Поддубной. М.: Медиа Медика, 2010. С. 62.

20.Бобкова М.М., Семочкин C.B., Лунин В.В., Хуажева Н.К., Птушкин В.В. Оптимизация методов лечения диффузной В-крупноклеточной лимфомы у подростков и молодых взрослых. Тезисы НПК, посвященной 100-летию ГКБ им. С.П. Боткина «Актуальные вопросы организации лечебно-диагностического процесса в многопрофильной клинической больнице», 23.12.2010, Москва. -М.: Вечерняя Москва, 2010:228.

Список сокращений

АВК

БСВ ГЦ

ДВККЛ ЛДГ

лт мпи нхл

OB ППР ПР/ПРн ПЦР ТГСК ткм цнс

BFM CCG

CTC-NCIC ECOG EORTC

- диффузная В-крупноклеточная лимфома из активированных В-клегок

- бессобытийная выживаемость

- диффузная В-крупноклеточная лимфома из клеток терминальных центров

- диффузная В-крупноклеточная лимфома

- лактатдегидрогеназа

- лучевая терапия

- международный прогностический индекс

- неходжкинские лимфомы

- общая выживаемость

- первая продолжительная ремиссия

- полная ремиссия / полная ремиссия недоказанная

- полимеразная цепная реакция

- трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

- трансплантация костного мозга

- центральная нервная система

- исследовательская группа Berlin-Frankfiirt-Münster

- (Children's Cancer Group) - Детская онкологическая группа

- (Common Toxicity Criteria) - общие критерии токсичности Национального института рака Канады

- (Eastern Cooperative Oncology Group) - Восточная онкологическая группа

- (European Organization for Research and Treatment of Cancer) -Европейская организация по исследованию и лечению рака

Заказ № 516. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г.Москва, ул.Палиха 2а.тел.(499)250-92-06 www.postator.ru