Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Лечение аритмий сердца у больных ишемической болезнью сердца и хронической обструктивной болезнью легких с применением аденозина

На правах рукописи

Коиевских Юлия Афанасьевна

ЛЕЧЕНИЕ АРИТМИЙ СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА И ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ С ПРИМЕНЕНИЕМ АДЕНОЗИНА

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

5 ДП? ¿012

Воронеж-2012

005020688

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия имени H.H. Бурденко» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздравсоцразвития России)

Научный руководитель: Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

доктор медицинских наук, профессор Провоторов Вячеслав Михайлович

доктор медицинских наук, профессор Кузнецов Сергей Иванович, БУЗ «Воронежская областная клиническая больница № 1», заведующий кардиологическим отделением

доктор медицинских наук, профессор Усков Валентин Михайлович, МУЗ «Городская клиническая больница № 3», заведующий кардиологическим отделением

Государственное бюджетное

образовательное учреждение высшего профессионального образования

«Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится 24 апреля 2012 года в 12.00 часов на заседании диссертационного совета Д. 208.009.02 при ГБОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздрасоцразвития России по адресу 394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, 10

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздрасоцразвития России

Автореферат разослан «а?Л » o^^^yS 2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

A.B. Будневский

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является лидирующей причиной смертности во всем мире (Оганов Р.Г., 2006, Марцевич С.Ю., 2008). Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) в этом списке стоит на 4 месте (GOLD, 2006). По прогнозам, к 2020 году первое место среди причин смертности по-прежнему будет оставаться за ИБС, а ХОБЛ переместится на 3 место (Чучалин А.Г., 2007, Провоторов В.М., 2006). Крупные популяционные исследования свидетельствуют, что у пациентов с ХОБЛ в 2—3 раза выше риск сердечно-сосудистой смертности, чем в общей популяции. Заметно увеличивается количество больных с сочетанием ХОБЛ и ИБС в старших возрастных группах и составляет 60% (Шмелев Е.И., 2007).

Различные нарушения ритма осложняют течение ИБС в 34% всех случаев (Чазов Е.И., 2005, Провоторов В.М., 2006). Наличие сочетания ИБС и ХОБЛ повышает риск возникновения какой либо аритмии на 32%. Среди всех аритмий - по распространенности - на первом месте стоит экстрасистолия, так данные холтеровского мониторирования ЭКГ показали диагностически значимые проявления желудочковой эктопической активности в 89,2% случаев.

Фибрилляция предсердий также является очень частым нарушением сердечного ритма. По мнению М.С.Кушаковского (2004), Провоторова В.М. (2006), по распространенности фибрилляция предсердий уступает только экстрасистолии. Мерцательная аритмия (или фибрилляция предсердий) встречается у 0,4 % взрослой популяции людей, причём её распространенность четко зависит от возраста. Характерно, что мерцательная аритмия у мужчин встречается в 1,5 раза чаще, чем у женщин. Распространенность трепетания предсердий несколько меньше и составляет, по разным литературным данным, от 0,1 до 0,18 %. Применяемые для восстановления синусового ритма (медикаментозной кардиоверсии) препараты, а именно: амиодарон, пропафенон, соталол и хинидин - ретард -оказываются эффективными только в 50 - 70% случаев. Причем предлагаемые схемы с участием данных препаратов для проведения кардиоверсии при пароксизмах ФП и ТП мало дифференцированы применительно к возрасту больных, а также мало учитывают наличие различных сопутствующих заболеваний, полиморбидности современных пациентов. В доступной отечественной и зарубежной литературе почти не рассматриваются вопросы возрастных особенностей возникновения пароксизмальных и персистирующих наджелудочковых аритмий у больных ИБС и ХОБЛ. Недостаточная изученность тактики ведения аритмий, сопутствующих различным заболеваниям, затрудняет подбор препарата для восстановления синусового ритма, назначение правильного лечения. Методика использования ЧПЭС для купирования наджелудочковых аритмий (в том числе при трепетании предсердий) известна уже с 1973 г. Для прекращения трепетания предсердий чаще используется сверхчастая стимуляция, однако, данная процедура довольно тяжело переносится

больными.

Всё это позволяет говорить о полиморбидносш современного пожилого пациента как об одной из особенностей современной клиники внутренних болезней и необходимости продолжения усовершенствования применяемых схем лечения.

Тема диссертационной работы обусловливается важностью и недостаточной изученностью вопросов, связанных с особенностями медикаментозной терапии фибрилляции (ФП) и трепетания предсердий (ТП) у больных с сочетанной легочно - сердечной патологией, а также отсутствием схем восстановления синусового ритма в различных возрастных группах. Несмотря на успехи современной медицины в терапии аритмий, в клинической практике и в литературе не наблюдается снижения частоты встречаемости аритмий и практически отсутствуют различия в тактике проведения кардиоверсии при ФП и ТП в зависимости от возраста больных ИБС и ХОБЛ.

Развитие новых методов диагностики и лечения в клинике внутренних болезней, включая достижения в сфере высоких технологий и интервенционных методик, постепенно модифицирует наши представления об этих болезнях и делает актуальным неоднократное возвращение к изучению вопросов патогенеза, клиники, диагностики, лечения и профилактики. Эти факторы оправдывают интерес к поиску новых способов терапии, который возрос в последнее время с развитием лекарственных и интервенционных методов и их последующим анализом с точки зрения организации лечения и его стоимости. Последние годы как одно из направлений в этой области всё больший интерес вызывает изучение свойств эндогенного биологически активного вещества - аденозина.

Аденозин являясь уникальным модулятором многих клеточных реакций, путем воздействия на пуринергические рецепторы, способен вызывать следующие изменения в сердце и организме в целом:

1. влиять на эффективный рефрактерный период кардиомиоцитов предсердий посредством ионных токов 1К и 1Ыа;

2. повышать степень анизотропии миокарда;

3. оказывать отрицательный хроно - и дромотропный эффект;

4. снижать периферическое сосудистое сопротивление, облегчая тем самым работу сердца;

5. уменьшать потребность миокарда в кислороде;

6. усиливать кровоток за счет расширения коронарных артерий;

7. путем блокады пуриновых рецепторов на поверхности ряда клеток (нейтрофилов, тучных клеток) оказывать противовоспалительный эффект;

8. путем блокады пуриновых рецепторов тромбоцитов оказывать ингибирующее действие на их агрегацию.

Однако многие из этих выводов не подтверждены в клинике, и особенно актуально изучение этого препарата, в виду многообразия его эффектов, у

пациентов с сочетанной патологией. Последние электрофизиологические исследования показывают благоприятное влияние аденозина на сократительную функцию сердца, нарушения ритма и проводимости, изменения ФВД. Однако подавляющее большинство опубликованных работ носит экспериментальный характер. Практически отсутствуют данные клинических наблюдений о применении аденозина при ФП и ТП. Проведение дальнейших исследований необходимо, чтобы уточнить возможность использования аденозина с целью изменения и модуляции электрофизиологических свойств клеток миокарда, а также насколько данное направление эффективно для прекращения и предупреждения возникновения аритмий, особенно при ишемии, также следует рассмотреть возможность использования аденозина как средства антиаритмической терапии, в том числе в комбинации с выполнением ЧПЭС сердца, с учетом его положительных влияний на миокард (антиаритмического, антиадренергического, антигипоксического) и показатели системной гемодинамики и ФВД, с учетом его относительно небольшого числа побочных эффектов, противопоказаний к применению, особенно у пожилых пациентов с сочетанной патологией.

Цель диссертационной работы - повышение эффективности антиаритмической терапии пациентов ишемической болезнью сердца и хронической обструктивной болезнью лёгких с применением аденозина. Задачи исследования:

1. Изучить антиаритмический эффект аденозина при пароксизмальных и персистирующих формах ФП и ТП у больных ИБС и ХОБЛ.

2. Оценить возможность совместного применения аденозина и ЧПЭС сердца с целью кардиоверсии при пароксизмальных и персистирующих формах ФП и ТП у больных ИБС и ХОБЛ.

3. Изучить возможность потенцирования эффектов аденозина при совместном приеме с дипиридамолом.

4. Изучить влияние аденозина на электрофизиологические параметры сердца, функцию внешнего дыхания и показатели свертывающей системы крови.

5. Оценить переносимость терапии аденозином пациентами с ИБС и ХОБЛ.

Научная новизна

1. Проведена оценка и доказана антиаритмическая эффективность аденозина при пароксизмальных и персистирующих формах ФП и ТП при ИБС и ХОБЛ.

2. Подтверждена эффективность кардиоверсии путем совместного применения аденозина и выполнения ЧПЭС сердца при пароксизмальных и персистирующих формах ФП и ТП у больных ИБС и ХОБЛ.

3. Установлена возможность потенцирования эффектов аденозина путем использования блокатора его мембранного транспорта - дипиридамола.

4. Подтверждена положительная динамика показателей системной гемодинамики, показателей функции внешнего дыхания, агрегационной

способноститромбоцитов у пациентов с ИБС и ХОБЛ, получавших аденозин.

Практическая значимость

Использование в практическом здравоохранении научно-обоснованных методик применения аденозина при ИБС и ХОБЛ позволит улучшить результаты лечения, снизить показатели летальности, сократить сроки лечения и реабилитации, а также уменьшить стоимость лечения данного контингента больных.

Личный вклад автора состоит в участии на всех этапах процесса исследования: им лично обследовано 178 пациентов с использованием клинического наблюдения, метода электрокардиографии с целью определения формы аритмии; разработаны схемы восстановления синусового ритма при пароксизмальных и персистирующих формах ФП и ТП с включением аденозина, изучены особенности переносимости и безопасности проведенной терапии, выполнены статистическая обработка и анализ результатов исследования.

Достоверность и обоснованность результатов исследования

обеспечена представительностью выборки, обширностью первичного материала, тщательностью его качественного и количественного анализа, системностью исследовательских процедур, применением современных методов статистической обработки информации.

Апробация работы. Основные положения и научные результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на IX съезде кардиологов юга России (г. Ростов-на-Дону, 2010), XX национальном конгрессе по болезням органов дыхания, (г. Москва, 2010), собрании областного общества кардиологов.

Внедрение работы. Результаты настоящей работы применяются в практической деятельности кардиологического и терапевтического отделений МУЗ ГО г. Воронеж «ГКБСМП №1» и учебном процессе кафедры факультетской терапии ВГМА им. H.H. Бурденко.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 6 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объём работы. Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа иллюстрирована 17 таблицами и 24 рисунками. Список литературы содержит 191 источник, из них 96 отечественных и 95 зарубежных авторов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Инфузия аденозина при совместном использовании с ЧПЭС сердца способна купировать пароксизмальные и персистирующие формы ФП и ТП у больных ИБС и ХОБЛ, что, возможно, объясняется способностью аденозина изменять, модулировать элекгрофизиологические свойства кардиомиоцитов, усиливать «анизотропию миокарда».

2. Совместное применение аденозина и блокатора его мембранного

транспорта - дипиридамола способно потенцировать эффекты аденозина.

3. Применение аденозина как антиаритмического препарата не уступает по эффективности использованию классического антиаритмического препарата - кордарона.

4. Использование аденозина для лечения пациентов ИБС и ХОБЛ способствует положительной динамике основных клинических проявлений заболевания, хорошо переносится пациентами и повышает клиническую эффективность лечения.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Было обследовано 178 пациентов (115 женщин (64,61%) и 63 мужчины (35,39%)), в возрасте 74,3 (64;84) лет, поступивших и находившихся на лечении в кардиологическом и общетерапевтическом отделениях МУЗ ГО г. Воронеж «ГКБСМП №1» с октября 2004 по май 2010 года с пароксизмальными и персистирующими формами ФП и ТП на фоне ИБС, стенокардии напряжения I1-III ФК и ХОБЛ 11-III стадии (вне обострения, а также в фазе умеренного или стихающего обострения). У всех больных было получено информированное письменное согласие на участие в исследовании.

Было проведено комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование пациентов, включающее объективный осмотр, сбор анамнеза, исследование основных лабораторных показателей крови, мочи, запись ЭКГ, суточное мониторирование ЭКГ, рентгенографию органов грудной клетки, спирометрию с пробой с бронхолитиком («Беротеком», Boeringer ingelheim, Австрия). Обследование проводилось с целью уточнения диагноза ИБС и ХОБЛ, а также для исключения синдромно сходных с ними заболеваний. Диагноз ИБС устанавливался на основании рекомендаций, разработанных Всероссийским научным обществом кардиологов (2008). Для постановки диагноза ХОБЛ руководствовались программой GOLD (Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивнон болезни лёгких, пересмотр 2006 и 2009 годов) и Российской Федеральной программой по ХОБЛ (2006). Диагноз ФП и ТП устанавливали согласно рекомендациям ВНОК (2009 г.), МКБ - 10, «Рекомендациям Американского кардиологического колледжа, Американской Ассоциации Сердца и Европейского Общества кардиологов по лечению пациентов с фибрилляцией предсердий»(2006 г.).

ЭКГ регистрировали обычным способом с помощью электрокардиографа ЭК1Т-1/3-07 «Аксион» (Россия) с записью 12 стандартных отведений. ЭХОКГ выполнялась на аппаратах "Sonos 1000" (Hewlett-Packard, США), «Vivid-З» и «Aloka 5500» с использованием датчика с частотой 3,5 МГц в соответствии с рекомендациями Американской ассоциации эхокардиографии и рабочей группы ВОЗ по стандартизации эхокардиографических измерений. Спирометрию осуществляли с использованием спироанализатора «Диамант» (ООО «Алекс Медика», Россия). Проводили измерение следующих показателей ФВД: ЖЕЛ, ФЖЕЛ,

ОФВ(, ОФВ, / ФЖЕЛ, ПОСвыд, МОС25, МОСзо, МОС75, прироста ОФВ! после ингаляции р2-агониста «Беротека». За должные принимали величины, рекомендованные Клементом Р.Ф. (1993).

Критерии включения в дальнейшее исследование: пациенты с пароксизмальными и персистирующими формами ФП и ТП на фоне ИБС стенокардии напряжения II-III ФК и сопутствующей ХСН I-II ФК и ХОБЛ II-III стадии, в следующих фазах: вне обострения, умеренное обострение, стихающее обострение; возраст от 67 до 85 лет; способность больных выполнять определенные процедуры, связанные с исследованием.

Критерии исключения из исследования: нестабильность клинического состояния (нестабильная стенокардия напряжения, декомпенсированная сердечная недостаточность и т.д.), атриовентрикулярная блокада II-III степени, синдром слабости синусового узла, неконтролируемая гипотензия, терминальная стадия ХСН, бронхиальная астма, тяжёлая дыхательная недостаточность (ДН III ст.), заболевания ночек или печени, которые могли повлиять на фармакокинетику препарата, онкологические заболевания, СПИД.

Далее методом случайной выборки были сформированы 4 группы больных. В первые две группы были отобраны пациенты с пароксизмальными и персистирующими формами ФП. В двух других группах были больные с пароксизмальными и персистирующими формами ТП.

Первая группа (n-51) - пациенты, у которых кардиоверсию выполняли предложенным способом: вначале в течение 3-5 дней вводили внутривенно капельно раствор АТФ в дозе 3-5 мг\кг веса в течение 60 мин, с последующим выполнением ЧПЭС, на фоне традиционной терапии ИБС и ХОБЛ (антиагреганты (аспирин, тромбо АСС, кардиомагнил), антикоагулянты (гепарин, фраксипарин, варфарин), статины (вазилип, липримар, зокор), нитраты (перорально кардикет, оликард-ретард, моночинкве-ретард, моносан, нитросорбид), бронхолитики длительного действия (спирива). Пациенты этой группы кордарон не получали.

Контрольная (вторая) группа (п=40) - пациенты, у которых восстановление синусового ритма осуществляли с помощью кордарона, вводимого в нагрузочных дозах (900 - 1200 мг\сут) парентерально и перорально, также на фоне традиционной терапии ИБС и ХОБЛ: нитраты (перорально кардикет, оликард-ретард, моночинкве-ретард, моносан, нитросорбид), дезагреганты (аспирин, тромбо АСС, кардиомагнил), антикоагулянты (гепарин, фраксипарин, варфарин), статины (вазилип, липримар, зокор), бронхолитики длительного действия (спирива).

Третья группа (п=37) - пациенты с трепетанием предсердий, у которых кардиоверсия осуществлялась следующим способом - в течение 7 дней больные получали перорально дипиридамол (курантил) в суточной дозе 75 мг, затем на седьмой день вводили внутривенно капельно аденозин в дозе 3- 5 мг\кг веса в течение 60 мин и проводилась процедура ЧПЭС. Традиционная терапия ИБС и ХОБЛ: нитраты (перорально кардикет, оликард-ретард,

моночинкве-ретард, моносан, нитросорбид), дезагреганты (аспирин, тромбо АСС, кардиомагнил), антикоагулянты (гепарин, фраксипарин, варфарин), статины (вазилип, липримар, зокор), бронхолитики длительного действия (спирива) - проводилась также.

Четвертая (являвшаяся контрольной для третьей) группа (п =50) -включала пациентов с трепетанием предсердий, которым с целью восстановления синусового ритма проводилась процедура ЧПЭС в режиме сверхчастой стимуляции без предварительной подготовки каким - либо антиаритмическим препаратом. Пациенты этой группы также получали медикаменты традиционной терапии ИБС и ХОБЛ, уже упомянутые ранее.

Принципы медикаментозной терапии (выбор препаратов, подбор доз, определение кратности приёма) осуществлялись в соответствии с основными рекомендациями по лечению ИБС и ХОБЛ, с учётом возрастных особенностей, основных лабораторных показателей, тяжести течения основной и сопутствующей патологии. ЧПЭС сердца выполняли в режиме сверхчастой стимуляции: начинали с частоты на 10 - 20 имп\мин превышающей частоту волн аритмии, а затем процедуру проводили в течение 5- 10 сек на каждой частоте (от 240 до 1200 имп\мин) до прекращения аритмии.

Для изучения эффективности курса проводимой терапии у пациентов с ИБС и ХОБЛ было произведено сравнение у больных основных и контрольных групп следующих параметров в динамике до и после окончания лечения:

а) клинических симптомов - наличие эпизодов сердцебиения, перебоев в работе сердца, одышки и дыхательного дискомфорта, количества приступов стенокардии за сутки, длительности болевого синдрома за сутки по субъективным ощущениям;

б) данных инструментальных методов исследования - ЭКГ, СМ ЭКГ (наличие и количество пароксизмов мерцательной аритмии до и после лечения, эпизодов ишемии, частоты и характера других нарушений ритма сердца) - у части пациентов, эхокардиографии (с оценкой основных структурно-функциональных параметров сердца), спирометрии (с оценкой динамики ФЖЕЛ, ОФВь отношения ОФВ,/ФЖЕЛ);

в) показателей активности свертывающей системы крови и воспалительных маркеров крови по данным лабораторных исследований (OAK, БХАК, тесты агрегации тромбоцитов).

Основные клинико-инструментальные исследования (оценка наличия и количества эпизодов фибрилляции и трепетания предсердий, количества приступов сердцебиения, наличия перебоев в работе сердца, приступов стенокардии за сутки, наличия и выраженности ограничения дыхательной функции (дыхательного дискомфорта, одышки, кашля)), СМ ЭКГ (у части пациентов), ЭХО КГ, спирометрия, оценка агрегационной способности тромбоцитов, оценка активности воспалительных маркеров крови проводились при поступлении в стационар и перед выпиской. Средняя

9

продолжительность госпитализации составила 11,5 (10,5;15,0) суток.

Статистический анализ полученных данных осуществляли с использованием непараметрических методов. Для численных параметров в пределах исследуемых групп рассчитывали медиану, 25 и 75 процентили. Для определения различий между исследуемыми группами использовали критерий Kruskal-Wallis. При сравнении двух повторных измерений использовали критерий Wilcoxon. Корреляционную зависимость рассчитывали по методу Spearman. Различия считали достоверными при уровне значимости р<0,05. Для статистической обработки результатов исследования был использован пакет прикладных программ STATIST1CA 6.0 фирмы StatSoft Inc. для персонального компьютера в системе Windows.

Результаты собственного исследования и их обсуждение

Во время исследования было установлено, что сочетанное применение вводимого парентерально аденозина и ЧПЭС сердца с целью восстановления синусового ритма при пароксизмальных и персистирующих формах ФП достаточно эффективно. Полученные положительные результаты кардиоверсии не уступали, а по некоторым показателям превосходили, результаты восстановления синусового ритма, полученные во второй группе, пациенты которой получали кордарон.

В группе больных, которым вводился аденозин, - первой группе -клинически значимое улучшение - восстановление синусового ритма - было достигнуто к 3 - 5 суткам введения препарата, успешная кардиоверсия была проведена в 80,4 % случаев. У 10 пациентов (от всех пациентов в группе -19,6 %) восстановления ритма добиться не удалось. Эффективная кратность парентерального введения препарата составила - 4,24. Несколько варьировали эти цифры в зависимости от вида аритмии (в подгруппах): при пароксизмальной ФП (продолжительностью до 24 ч.) они составили -кратность 4,27, успешная кардиоверсия - 73,74% (от числа пациентов с этой формой аритмии) (при р=0,009). При пароксизмах продолжительностью 24 -48 ч.: эффективная кратность введения препарата - 4,00; частота купирования этих пароксизмальных форм ФП - 75,21% (от числа пациентов с этой формой ФП) (при р = 0,0005). При персистирующей ФП (от 48 ч до 72 ч) - количество инфузий составило, в среднем, - 4,44, эффективность 66,67 % (от числа пациентов с этой формой аритмии) (при р=0,004). Длительно персистирующие приступы ФП (продолжительностью до 7 сут.) были купированы в 91,67 % случаев (при р=0,003), при этом кратность введения аденозина составила - 4,25.

При проведении статистического анализа результатов, полученных в первой группе, нами также были определены средние величины: исходной частоты сокращений предсердий и частоты электрической стимуляции, достигнутой в момент кардиоверсии. Поскольку в исследовании участвовали пациенты с различными формами ФП - в среднем частота сокращений предсердий составила 540 имп\мин (при р= 0,03). Эффективная частота стимуляции - в общем - была выявлена на уровне 680 имп/мин (при р=0,04);

при этом в зависимости от вида приступа ФП показатели расположились следующим образом: пароксизмы до 24 ч - 580 имп/мин, от 24 до 48 ч - 450 имп/ мин, от 48 до 72 ч- 480 имп/мин, при персистировании ФП более 72 ч -780 имп/мин. Описательные статистические данные, касающиеся процедуры ЧПЭС, выполненной в первой группе, иллюстрирует рис. 1:

900 800 f 700 -i % 600 § 500 f 400 ffi 30 о jf 200 100 0

900 800 + 700 600 500 400 300 200 100 О

1

подгруппы по времени начала аритмии (1 -до 24 Ч-; 2-от 24 до 48м.; 3-от 48 до 72 м-; 4 - более 72 ч)

□ медиана

25 процентиль - 75 процентиль

Рис. 1. Показатели эффективной частоты стимуляции при ЧПЭС в

первой группе

Следует отметить, что применение ЧПЭС сердца с целью восстановления ритма является серьёзным, инвазивным воздействием, требующим достижения значительных частот стимуляции для прекращения аритмии, и вследствие этого - плохо переносимой процедурой. Так, по литературным данным, в среднем для прекращения пароксизма наджелудочковой аритмии необходимо достигнуть частоты 800 - 1200 имп/мин., что значительно ухудшает переносимость этой процедуры и увеличивает промежуток времени, необходимый для восстановления ритма. Введение аденозина в эту схему лечения позволяет уменьшить агрессивность и продолжительность процедуры. Электрофизиологические особенности аденозина позволяют ему в условиях гиперадренергической стимуляции воздействовать на механизм «анизотропного» reentry в функционально обусловленных структурах миокарда предсердий и способствовать образованию «возбудимого промежутка» в цепи циркулирующего возбуждения. Это повышает возможность «проникновения» стимула в цепь reentry при стимуляции предсердий и делает возможным купирование приступов аритмии.

При анализе результатов восстановления ритма в первой группе были выявлены также различия по возрастному и тендерному показателям. У женщин эффективная кардиоверсия составила - 89,5 % (34 пациентки), у мужчин — 53,89 % (7 пациентов). Существенно различались показатели эффективного восстановления ритма и среди пациентов трех возрастных подгрупп, а именно - среди лиц от 64,5 до 70 лет и от 71 до 79 лет, у которых удалось купировать приступ аритмии - преобладали женщины, в подгруппе

пациентов старше 78 лет - различий по тендерному признаку не было, и у мужчин и у женщин аритмия прекратилась в 23 % случаев. Проводилось сравнение по тендерному признаку и в тех случаях, когда не удалось добиться восстановления синусового ритма: больший процент составили мужчины -46,11% (6 пациентов), среди женщин этот результат равнялся - 10,5 % (4 пациентки). По признаку отсутствия рецидива аритмии также были выявлены различия по тендерному показателю: у пациентов - мужчин в возрастной подгрупппе 71 - 80 лет не удалось добиться длительного удержания синусового ритма, у пациенток - женщин той же возрастной подгруппы рецидивы ФП отсутствовали. Итоговые результаты кардиоверсии в первой группе, получавших аденозин, представлены в таблице 1:

Таблица 1. Итоговые результаты кардиоверсии в группе пациентов,

Группа Пол Возрастные подгруппы Количество паци- Относ. частота % Эффективность восстановления синусового ритма Отсутствие рецидивов аритмии

(лет) ентов да нет да нет

ГРУППА ЖЕНЩИНЫ (38) 64,5-70 18 47,40% 15 (39,5%) 3 (7,9%) 15 (39,5%) 3 (7,9%)

Первая (51 100% 71-80 11 28,9% 10 (26,3%) 1 (2,63 %) 10 (26,3%) 1 (2,63%)

-ВЕК) 81-87 9 23,7% 9 (23,7%) 0 6 (15,8%) 3 (7,9%)

МУЖЧИНЫ (13) 65-70 6 46,2% 3 (23,1%) р=0,29 3 (23,1%) 2 (15,35% ) р=0,11 4 (30,7%) р=0,044

74-80 3 23,1% 1 (7,69%) р=0,16 2 (15,35% ) 0 р=0,04 3 (23,1%) р=0,02

81-86 4 30,7% 3 (23,1%) р=0,9б 1 (7,69%) 3 (23,1%) р-0,55 1 (7,69%) р-0,97

А^у 1 »«»V) » " -------------------х г х ' Л Л.

кардиоверсия была проведена в 60,43% случаев, при этом кратность инфузий составила - 5,07. При статистическом анализе результатов, полученных во второй группе - пациенты, которой получали кордарон, положительный эффект (в виде прекращения приступа аритмии) также различался в зависимости от разновидности аритмии: при пароксизмах до 24 ч он составил - 72,74%, от 24 до 48 ч - 84,26 % случаев, при приступах от 48 до 72 ч - 66,73 %, при продолжительной персистирующей ФП (до 7 сут.) - 75,09%.

Поскольку парентеральное введение препаратов тоже является, достаточно инвазивным способом, по - этому дополнительное введение медикаментов может сказаться на самочувствии пациента, его приверженности лечению и спровоцировать отказ от него. При сравнении количества выполненных внутривенных введений препаратов обе группы не отличались друг от друга (статистически достоверно) и в отношении понятия - «агрессивность лечения» - можно сказать, что оно не подходит ни к одному из применявшихся нами способов восстановления ритма (как с использованием кордарона, так и с применением аденозина). Более наглядно это отражено в представленном далее рисунке № 2: где размах вероятных вариант отражает отсутствие серьезных различий по такому показателю - как количество инфузий:

Диаграмма размаха по группам Прмн:

о Мед»ана I I 25%-75% ~Т~ Мин-Макс

Рис. 2. Диаграмма распределения вариант количества инфузий первой и

второй группах (где 1 - группа пациентов, получавших кордарон, 2 -группа пациентов, получавших аденозин, \ аг 4. - количество инфузий (

при р = 0,85))

. Приведенная диаграмма показывает, что в обеих группах пациенты находились в достаточно равных условиях, что способствовало приверженности лечению. Учитывая, что среди пациентов значительную часть представляли лица пожилого возраста (у которых зачастую присутствует низкая комплаентность)- проводилось изучение и сравнение переносимости и приверженности лечению среди пациентов обеих групп. И в первой группе, пациенты которой получали аденозин с последующим выполнением ЧПЭС сердца, и во второй группе пациенты которой получали кордарон, привеженность лечению оказалась равнозначной и составила - 98,2 % (при р =0,08). Также 55% пациентов первой группы и 57 % пациентов

второй группы оценили переносимость терапии как «хорошую».

Во второй группе полученные результаты продемонстрировали некоторое снижение эффективности кордарона среди самых пожилых пациентов мужского пола (возраст от 75 лет и старше) - в этой подгруппе положительный эффект кардиоверсии был достигнут в 71,58 % случаев. Также именно у пожилых пациентов более высок риск возникновения брадикардии, что и было зафиксировано у больных этой подгруппы (3 случая) и потребовало коррекции дозы кордарона. Табл. 2 иллюстрирует показатели эффективности кардиоверсии в обеих группах пациентов.

Таблица 2. Сравнение результатов кардиоверсии в первой и второй группах

Группа Пол Возраст Количество Относ Эффективность восстановления СР Отсутствие рецидивов аритмии

чел. частот а% да нет да нет

Первая ЖЕНЩИНЫ (38) 74,5% 67-70 18 35,30 % 15 (29,4%) 3 (5,9%) 15 (29,4%) 3 (5,9%)

(51 чел.) 71-80 11 21,60 % 10 (19,6%) 1 (1,96%) 10 (19,6%) 1 (1,96%)

82-87 9 17,60 % 9 (17,6%) 0 6(11,8%) 3 (5,9%)

МУЖЧИНЫ (13) 69-70 6 11,80 % 3 (5,9%) 3 (5,9%) 2 (3,9%) 4 (7,8%)

25,5% 74-80 3 5,90% 1 (1,96%) 2 (3,9%) 0 3 (5,9%)

85-89 4 7,80% 3 (5,9%) 1 (1,96%) 3 (5,9%) 1 (1,96%)

Вторая ЖЕНЩИНЫ 66-70 7 17,50 % 4 (10%) 3 (7,5%) 3 (7,5%) 4 (10%)

(40 чел.) (25) 62,5% 71-80 16 40% И (27,5) 5 (12,5%) 8 (20%) 8 ( 20%)

81-87 2 5% 2 (5%) 0 1 (2,5%) 1 (2,5%)

МУЖЧИНЫ 66-70 5 12,5 1 (2,5%) 4 (10%) 0 5 (12,5%)

(15) 37,5% 71-80 8 20% 6 (15%) 2 (5%) 5 (12,5%) 3 (7,5%)

81-87 2 5% 0 2 (5%) 0 2 (5%)

р-о,озз Р-0,009 5

Также изучение гендерного аспекта показало, что в подгруппе женщин старше 70 лет при пароксизмах ФП до 48 ч одинаково эффективны и

кордарон и аденозин, а при приступах от 48 до 72 ч- больший процент положительных кардиоверсий был в группе пациенток, получавших раствор АТФ - 82,37 % (при том, что в группе больных, принимавших кордарон, процент эффективности составил - 79,63 %) (при р=0,035), при персистирующих формах ФП более 72 ч - в обеих группах результаты практически совпали и составили: 79,84 % в первой группе, 79,88 % во второй (при р=0,04).

Сравнивая результаты, полученные при использовании различных способов кардиоверсии, было установлено, что в группе пациентов, получавших аденозин, положительный эффект был получен при различных формах ФП (вне зависимости от частоты сердечных сокращений) и случаев значимой брадикардии выявлено не было. Давно известные и применяемые в практической медицине отрицательные хроно - и дромотропный эффекты аденозина наиболее выражены при струйном внутривенном введении и лежат в основе лечения и купирования приступов ПРАВУТ. Изменение способа введения аденозина позволило реализовать его другие свойства, воздействовать на кардиомиоциты предсердий с формированием эффекта анизотропии.

Поскольку в патогенезе нарушений ритма при выраженных сердечно -легочных заболеваниях значительную роль играют нарушения регуляции со стороны вегетативной нервной системы (ВНС), в виде преобладания адренергического влияния, это, зачастую, и является пусковым моментом формирования электрофизиологических механизмов аритмии. Эффективность аденозина, также, во многом определяется характером преобладающего влияния со стороны ВНС и более выражена при гиперадренергическом воздействии. Этими обстоятельствами можно объяснить факт достаточной антиаритмической активности (в сочетании с ЧПЭС) аденозина при различных формах ФП у женщин. Проведенное сравнение среди пациентов обеих групп по признаку отсутствия повторных пароксизмов ФП -«устойчивости» восстановленного синусового ритма, показало: в группе пациентов, получавших аденозин, рецидивы аритмии возникли в 29,41 % случаев, во второй группе - 57,5% (при р=0,0095). Полученные статистически значимые различия показывают, что в группе пациентов, получавших аденозин перед выполнением ЧПЭС, результаты кардиоверсии эффективнее. Обязательно все пациенты из обеих групп получали противорецидивную терапию: в первой группе это были дилтиазем или селективные бета -адреноблокаторы (бисопролол) - препараты, входящие в обязательную схему лечения ИБС, во второй группе была продолжена терапия кордароном в виде перорального приема в поддерживающих дозах. Причем кордарон присутствовал в схеме лечения дополнительным медикаментом, что расширяло перечень препаратов, принимаемых пациентом и несколько ухудшало приверженность лечению, особенно среди женщин.

В ходе изучения результатов исследования также проводилось сравнение показателей, касающихся функционирования других систем -

15

таких как свертывающая система крови, оценивались особенности и динамика показателей сыворотки крови (а именно, воспалительных маркеров крови), уточнялся характер развития ХОБЛ - в зависимости от способа кардиоверсии. Сравнение пациентов обеих групп по характеру течения пульмонологической патологии на фоне терапии нарушений ритма показало: в группе пациентов, получавших аденозин, данные спирометрии, оценка самочувствия самими больными - до и после лечения остались прежними, а в некотором проценте случаев (37,5 %) даже улучшились. Это отражает представленная далее табл. 3:

Таблица 3. Показатели спирометрии в первой и второй группах на фойе лечения

ХЛруппа Первая Вторая Р-

Пар^к до после до после

метр

ФЖЭЛ 89,76 89,87 90,09 90,02 0,98

(88,79;90,35) (89,03;90,54) (89,67;90,65) (89,66;90,62)

ОФВ1 60,01 60,25 60,49 60,44 0,99

(55,39;64,83) (55,76;65,02) (59,73;61,53) (59,73;63,15)

Индекс 66,47 64,03 61,66 61,57 0,89

Тиффно (61,28;65,24) (61,7;65,87) (60,32;64,53) (60,27;64,8)

В группе пациентов, получавших кордарон, напротив, у 4,5 % больных было зафиксировано снижение параметров спирометрии (уменьшились ОФВ1, индекс Тиффно), 6,7 % больных отметили ухудшение самочувствия (усиление одышки, кашля), причем это обстоятельство «нивелировало» положительный эффект лечения - в виде восстановления ритма и улучшения течения кардиологического заболевания. Это различие отчетливо проявляется среди подгруппы больных, имевших обострение ХОБЛ. Более детально результаты сравнительного анализа проиллюстрировала представленная ранее таблица. Полученные показатели хотя и не являются статистически значимыми (так как р везде больше 0,05), но показывают некоторое уменьшение параметров спирометрии в группе пациентов, получавших кордарон, и увеличение их у пациентов, получавших аденозин. Эти изменения нам удалось отметить при исследовании самочувствия пациентов, в виде облегчения переносимости легочной патологии.

При сравнении показателей рутинных исследований - ОАМ, биохимического анализа крови, OAK - значимых различий в обеих группах не выявлено. Но в ipynne пациентов, получавших аденозин при исследовании лейкоцитарной формулы крови до и после введения препарата были зафиксированы следующие особенности: в завершении лечения аденозином

отмечено снижение в процентном выражении содержания нейтрофилов и моноцитов в периферической крови: до 6.4 %, по сравнению с исходными 8,7%. Также были выявлены изменешш при динамической оценке уровней С - реактивного белка и ссромукоидов в процессе лечения аденозином. Во второй группе уровни показателей воспалительной активности крови в начале и в конце лечения были равнозначными и составили в среднем: для ЦРБ - 2,1; для серомукоидов - 440. В первой группе перед началом инфузий аденозина показатели воспалительной активности крови были следующими: ЦРБ - 2,5; серомукоиды - 520, определенные в завершении лечения они составили: для ЦРБ - 1,8 (при р=0,0006); для серомукоидов - 360 (при р=0,004). Стимулирующее воздействие аденозина на Р2 - пуринорецепторы нейтрофилов вызывает дегрануляцию и агрегацию этих клеток с формированием достаточного противовоспалительного эффекта. Также различались в обеих группах показатели свертывающей системы крови. При исследовании параметров свертывания крови до лечения у пациентов обеих групп значимых различий выявлено не было. Показатели, отражающие уровень агрегационной способности тромбоцитов на фоне лечения, представлены далее в таблице:

Таблица 4. Сравнение агрегационион способности тромбоцитов у пациентов первой и второй групп на фоне лечения

——Группа Показатель"" — Первая группа (сек) Вторая группа (сек) Р

Агрегационная способность тромбоцитов до лечения (тест с УИА) 22,0 (20,0; 24,0) 22,5 (20,0; 24,0) 0,01

Агрегационная способность тромбоцитов после лечения (тест с УИА) 24,0" (20,0; 24,0) 22,0 (20,0; 23,5) (при р= 0,04) 0,005

Агрегационная способность тромбоцитов до лечения (тест с ристомицином) 18,0 (16,0; 22,0) 18,0 (17,0; 19,0) 0,0009

Агрегационная способность тромбоцитов после лечения (гест с ристомицином) 21,0' (19,0;24,0) 19,5* (18,5; 20,0) (при р= 0,02 0,002

Примечание: при р <0,05 при сравнению с показателями до лечения

При повторном изучении показателей в конце исследования были зафиксированы следующие результаты: в первой группе после введения аденозина достоверно уменьшилась агрегационная способность тромбоцитов, в группе пациентов, получавших кордарон, этой закономерности выявлено не было. Активирующее взаимное влияние воспалительных легочных

17

заболеваний и свертывающей системы крови служит «пусковым звеном» и поддерживает механизмы патогенеза обоих состояний. Блокирование аденозином пуриновых рецепторов тромбоцитов приводит к улучшению реологических свойств крови, что в свою очередь, положительно влияет на течение патологии у больных ХОБЛ. Это подтверждает полученные нами результаты. При сравнении показателя - агрегационная способность тромбоцитов - различия между группами были статистически достоверны (при р = 0,018), что отражено на рис. 3 и 4:

Рис. 3. Показатели агрегационной способности тромбоцитов в первой и второй группах до лечения (где 1 - вторая группа, 2 - первая группа).

Диаграмма размаха по группам

40

35

30

25 1

20 С С, 1

15

10

5

0 о Медиан«

2 МвмУаг1 П 25%-75% Мим-Макс

Рис. 4. Показатели агрегационной способности тромбоцитов в первой и второй группах после лечения (где 1 - вторая группа, 2- первая группа)

В ходе выполненного нами наблюдения за показателями эффективного восстановления ритма в третьей группе, пациенты которой принимали перорально дипиридамол с последующим введением аденозина (раствор аденозинтрифосфата натрия 1% - 2 мл в 100 мл физиологического раствора со скоростью 2-3 мг/кг/час) с последующим выполнением ЧПЭС сердца, и в четвертой группе (пациентам которой выполнялась ЧПЭС без

предварительной подготовки каким - либо антиаритмическим препаратом) установлено, что успешная кардиоверсия была выполнена в 88,2 % в группе пациентов, получавших аденозин в сочетании с дипиридамолом, а в группе пациентов, которым была выполнена процедура ЧПЭС без предварительной подготовки, число положительных случаев с восстановлением синусового ритма составило - 70,0 %, - при р меньше 0,05 - что означает наличие статистически значимых различий по положительным случаям (эффективной кардиоверсии) между группами. При этом было выявлено, что средние величины исходной частоты ТП в обеих группах отличаются незначительно, и составляют в третьей группе, пациенты, которой получали дипиридамол и аденозин, - 400,2703 ± 25,2198 (что соответствует трепетанию предсердий 2 типа), во второй группе - 346,8 ±61,426 (что также характерно для ТП 2 типа) (при р=0,003). Напомним, что при ТП этого типа ЧПЭС сердца менее эффективна (чем при ТП 1 типа). При дальнейшем сравнении результатов после выполнения ЧПЭС было установлено, что средние величины частот восстановления ритма значительно разнятся в обеих группах, также как и показатель стандартного отклонения среднего, составляя в группах: в первой - 480 ± 31,7862, а во второй - 805 ± 19,5864 (при р=0,0001), то есть совместным применением аденозина и дипиридамола мы смогли повлиять на электрофизиологические особенности механизмов аритмии, что способствовало их более раннему «прерыванию». Статистические данные, описывающие результаты кардиоверсии в обеих группах представлены далее в табл. 5.

Таблица 5. Результаты кардиоверсии в третьей и четвертой группах

Группа Третья группа Четвертая группа Р

парамстр ~~~-\.

Частота сокращений предсердий( в мин) 410 (380;420 ) 346,8 (280;400) 0,05

Частота эффективной стимуляции(имп\мин) 480 (460;500) 805 (580; 900) 0,013

Статистические расчеты показывают наличие существенных различий между показателями частот стимуляции, достижение которых приводило к прерыванию цепи аритмии и восстановлению синусового ритма. Более наглядно разброс исходных частот ТП и частот восстановления ритма при ЧПЭС в обеих группах иллюстрирует рис. 5.

Диаграмма размаха

1200 р 1100 1000 ■ 900 800 700 600 500 400 300 200 ■

п Медиана □ 25%-75% _ Мик-Макс

Рис. 5. Сравнительный анализ частот аритмии и частот ЧПЭС в исследуемых группах (гаг 1 и 2 - отражают медианы показателей в четвертой грушпе (1- медиана исходной частоты ТП, 2- медиана частоты стимуляции), уаг 3 и 4 - медианы показателей в третьей группе (3 -медиана исходной частоты аримии, 4 - медиана частоты стимуляции))

количество пациентов

э плохо удовлет характеристика переносимости

Рис. 6. Диаграмма соотношения переносимости процедуры ЧПЭС пациентами третьей и четвертой групп

Полученные результаты наглядно демонстрируют появление значимых различий при выполнении ЧПЭС, на фоне предварительного приема дипиридамола с последующим введением аденозина непосредственно перед процедурой стимуляции. Следует отметить, что применение однократного введения аденозина в нашем исследовании не давало положительного результата, не способствовало восстановлению синусового ритма. Предварительное назначение дипиридамола способствовало блокированию

мембранного транспорта аденозина и способствовало созданию дело этого препарата при его однократном введении перед выполнением ЧПЭС.

Также нами изучалась переносимость процедуры ЧПЭС в разных группах путем использования оценочной шкалы. При сравнении описательных характеристик переносимости ЧПЭС, даваемых самими пациентами - «хорошо», «удовлетворительно» и «плохо», было выявлено различие между группами: в группе аденозина положительных результатов (оценки «хорошо» и «удовлетворительно») было - 77,8%, в контрольной группе - 56,4% (при р= 0,05). Более наглядно это отражено на рис. 6.

Также как и у пациентов первых групп - в начале лечения и на 8 день терапии (после проведения ЧПЭС в групппе аденозина и на 8 день пребывания в стационаре контрольной группы) проводились спирография, исследование активности свертывающей системы крови, исследование активности воспалительных маркеров в крови. В дальнейшем при изучении соответствующих показателей (ЖЭЛ, ОФВ1, индекс Тиффно, степень агрегации тромбоцитов, уровень серомукоидов и ЦРБ) - в завершении лечения, между группами - различия были выявлены. В частности - в группе пациентов, в лечении которых использовалась комбинация аденозина и дипиридамола, показатели спирометрии повысились, в то же мере, что и степень агрегационной способности тромбоцитов, при чем статистические различия между группами выявлены были.

Подводя итоги можно сказать, что аденозин является достаточно эффективным модулятором электрофизиологических параметров кардиомиоцитов, это его свойство можно потенцировать - используя такие блокаторы его мембранного транспорта - как дипиридамол (курантил). Также применение комбинации этих препаратов способно повысить эффективность и улучшить переносимость такой достаточно инвазивной процедуры как ЧПЭС, особенно это важно для пожилых пациентов, страдающих обычно совокупностью заболеваний, среди которых ИБС и ХОБЛ занимают лидирующее положение. Снижение порога стимуляции при ЧПЭС дает возможность более широко применять этот метод у различных категорий пациентов, в том числе с лекарственной непереносимостью.

ВЫВОДЫ

1. Сочетанное применение внутривенного введения аденозина и ЧПЭС сердца является эффективным способом восстановления ритма при пароксизмальных и персистирующих формах фибрилляции и трепетания предсердий у больных ИБС и ХОБЛ, за счет способности аденозина влиять на электрофизиологические параметры кардиомиоцитов, в том числе на продолжительность рефрактерного периода миоцитов предсердий.

2. Потенцирование эффектов аденозина можно достичь путем добавления блокаторов его мембранного транспорта (дипиридамола).

3. Процедура ЧПЭС сердца переносится легче и становится менее агрессивной - за счет снижения частот стимуляции - при использовании

аденозина.

4. Внутривенные инфузии аденозина положительно влияют на основные электрофизиологические параметры сердца, показатели функции внешнего дыхания и агрегационной способности тромбоцитов.

5. Применение аденозина в сочетании с ЧПЭС с целью прекращения пароксизмов ФП и ТП у больных ИБС и ХОБЛ в большей степени улучшает переносимость терапии, течение основных заболеваний по сравнению с другими способами кардиоверсии (введение кордарона, простое выполнение ЧПЭС сердца).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Проведенные исследования и полученные результаты позволяют рекомендовать использование аденозина у больных ишемической болезнью сердца и хронической обструктивной болезнью легких в качестве антиаритмического средства.

2. Аденозин в сочетании с ЧПЭС сердца может применяться у пациентов с ИБС и ХОБЛ при наличии противопоказаний к другим антиаритмическим препаратам.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Список статей, опубликованных в журналах, рекомендованных ВАК РФ:

1. О влиянии аденозина и амиодарона на особенности купирования пароксизмальной формы трепетания предсердий при ЧПЭС / В.М. Провоторов, Т.М. Селина, Ю.А. Коневских, В.В. Провоторов // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - М., 2006 - Т.5, № 4.- С.696-697.

2. Провоторов В.М. Электрофизиологические особенности антиаритмических эффектов аденозина / В.М. Провоторов, Ю.А. Коневских // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - М., 2009 - Т.8, № 1.-С. 198-200.

3. Провоторов В.М. Тендерные аспекты в лечении экстрасисгголической аритмии с использованием аденозинергических препаратов / В.М. Провоторов, Ю.А. Коневских // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - М., 2009,- Т.8, № 3. - С. 608-610.

4. Клиническая эффективность аденозинэргических препаратов при лечении экстрасистолической аритмии у больных ИБС и ХОБЛ по результатам суточного мониторирования ЭКГ/ В.М. Провоторов, Ю.А. Коневских, Е.Л. Дружинина, Е.А. Никитина // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. -М., 2010,- Т.9, № 4. - С.834-836.

5. Провоторов В.М. Особенности течения ИБС и ХОБЛ на фоне лечения аденозином / В.М.Провоторов, Ю.А.Коневских // Системный анализ и управление в биомедицинских системах.-М., 2011,-Т.10,№3.-С.656-659.

6. Провоторов В.М. Отдаленные результаты применения аденозина при купировании пароксизмальных форм трепетания и фибрилляции предсердий / В.М.Провоторов, Ю.А.Коневских // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - М., 2012.- Т. 11, № 1. - С. 178-180.

Список работ, опубликованных в других изданиях:

7. Исследование антиаритмических свойств аденозина при пароксизмальных формах трепетания и фибрилляции предсердий / В.М. Провоторов, Т.М. Селина, И.В. Гузенко, Ю.А. Коневских II Журнал теоретической и практической медицины. - М., 2006. - Т.4. - № 3. - С. 289-290.

8. Провоторов В.М Особенности купирования желудочковой экстра-систолии при ИБС / В.М. Провоторов, 10.А. Коневских, В.В. Провоторов // Журнал теоретической и практической медицины. - М., 2008. - Т. 6. - № 4. - С. 372-375.

9. Провоторов В.М Возможности применения аденозина с антиагрегантной целью в лечении пожилых больных с ИБС и ХОБЛ / В.М. Провоторов, Ю.А. Коневских, Е.Л.Дружинина // Журнал теоретической и практической медицины. -М., 2010. - Т. 8. - № 2. - С. 317-320.

10. Провоторов В.М. Инфузионная терапия аденозинтрифосфатом у больных ХОБЛ и ИБС и её влияние на состояние кардиореспираторной системы / В.М. Провоторов, Ю.А. Коневских, ЕЛ.Дружинина II 20 Национальный Конгресс по болезням органов дыхания: сборник трудов Конгресса. - Москва, 2010. - С. 40-41.

11. Провоторов В.М. Антиагрегантный эффект аденозина у больных пожилого возраста с кардиопульмональной патологией / В.М. Провоторов, Ю.А. Коневских, Е.Л.Дружинина // 9 Съезд кардиологов юга России: сборник трудов Съезда. - Ростов-н/Дону, 2010. - С. 96-97.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ВОЗ - всемирная организация здравоохранения ВЭМ - велоэргометрия ЖЕЛ - жизненная емкость легких ИБС - ишемичсская болезнь сердца ИСТ - ишемически стресс-тест КДР - конечный диастолический размер КЖ - качество жизни

МОС25-75 - максимальная объёмная скорость при выдохе 25-75 % ЖЕЛ OAK-общий анализ крови ОАМ - общий анализ мочи

ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1-ю секунду

ОФВ1/ФЖЕЛ - индекс Тиффно

ПОСвыд - пиковая объемная скорость выдоха

ПРАВУТ - пароксизмальная реципрокная AB — узловая тахикардия

СМ ЭКГ - суточное мониторирование электрокардиограммы

ТЗС ЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка

ТП - трепетание предсердий

ТШМХ - тест шестиминутной ходьбы

УО - ударный объем

ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка

ФВД - функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких

ФК - функциональный класс

ФП - фибрилляция предсердий

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧПЭС - чреспищеводная электростимуляция сердца

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭХО КГ- эхокардиография

Подписано в печать 16.03.12. Формат 60*84 '1ц. Усл. печ. л. 1. Тираж 100 экз. Заказ 237.

Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии Издательско-иолиграфического цетра Воронежского государственного университета. 394000, Воронеж, ул. Пушкинская, 3

Актуальность исследования

Тема диссертационной работы обусловливается важностью и недостаточной изученностью вопросов, связанных с особенностями медикаментозной терапии фибрилляции (ФП) и трепетания предсердий (ТП) у больных различного возраста с ИБС и ХОБЛ, а также в связи с отсутствием схем восстановления синусового ритма при лечении аритмий, вызванных определенными электрофизиологическими механизмами.

ИБС сохраняет свои лидирующие позиции среди всех причин смертности во всем мире (Оганов Р.Г., 2006, Марцевич С.Ю., 2008). Также сохраняет высокую позицию в этом списке и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), она находится на 4 месте (GOLD, 2006). По прогнозам, к 2020 году первое место среди причин смертности по-прежнему будет оставаться за ИБС, а ХОБЛ переместится на 3 место (Чучалин А.Г., 2007, Провоторов В.М., 2006). Увеличивается количество больных с сочетанием ХОБЛ и ИБС в старших возрастных группах и составляет 60% (Шмелев Е.И., 2007). Различные нарушения ритма осложняют течение ИБС в 34% всех случаев (Чазов Е.И., 2005, Провоторов В.М., 2006). Наличие сочетания ИБС и ХОБЛ повышает риск возникновения какой либо аритмии на 32%.

Несмотря на успехи современной медицины в терапии аритмий, в клинической практике не отмечается снижения частоты встречаемости аритмий, и практически отсутствуют различия в тактике проведения кардиоверсии при ФП и ТП в зависимости от возраста больных [74, 94, 96, 101, 130, 153, 161].

Фибрилляция предсердий является очень частым нарушением сердечного ритма. По мнению М.С.Кушаковского (2004), В.М.Провоторова (2009) [53, 68, 69], по распространенности ФП уступает только экстрасистолии. Мерцательная аритмия (или ФП) встречается у 0,4 % взрослой популяции людей, причём её распространенность четко зависит от возраста [4, 23, 53, 69]. Cairns и Connolly (1991) установили, что среди лиц в возрасте до 40 лет ФП встречается с частотой менее 0,5 %, у людей в возрасте 40 - 70 лет - с частотой 1- 5 %, а у лиц старше 70 лет распространенность этой аритмии достигает 10 % [12, 43, 54, 101, 130]. Эти же закономерности были выявлены в первом длительном эпидемиологическом фремингемском исследовании. Также замечено, что ФП у мужчин встречается в 1,5 раза чаще, чем у женщин. Применяемые для восстановления синусового ритма (медикаментозной кардиоверсии) препараты, а именно: хинидин - ретард, амиодарон, пропафенон и соталол - оказываются эффективными только в 50 - 70 % случаев [3, 10, 49, 97, 104]. Причем схемы для проведения кардиоверсии (с использованием данных препаратов) при пароксизмах ФП и ТП мало дифференцированы применительно к возрасту больных, а также мало учитывают наличие различных сопутствующих заболеваний [6, 10, 33, 37, 56, 84, 97]. В доступной отечественной и зарубежной литературе почти не рассматриваются вопросы возрастных особенностей возникновения пароксизмальных и персистирующих наджелудочковых аритмий, а также тот факт, что у большинства лиц пожилого возраста обычно имеются какие - либо сопутствующие заболевания (желудочно - кишечные, эндокринные, легочные), которые могут и не оказывать непосредственного влияния на возникновение и течение аритмий сердца, но осложняют проведение кардиоверсии, затрудняют лечение, удлиняют время пребывания больных в стационаре.

Методика использования ЧПЭС для купирования наджелудочковых аритмий (в том числе при трепетании предсердий) известна уже с 1973 г. Для прекращения трепетания предсердий используется обычно сверхчастая стимуляция, однако, данная процедура довольно тяжело переносится больными [4, 7, 23,24,61,90, 97, 130].

Развитие новых методов диагностики и лечения в клинике внутренних болезней, включая достижения в сфере высоких технологий, постепенно модифицирует наши представления об этих болезнях и делает актуальным неоднократное возвращение к изучению вопросов патогенеза, клиники, диагностики и лечения. Эти факторы оправдывают интерес к поиску новых способов терапии и их последующим анализом с точки зрения организации лечения и его стоимости. Последние годы как одно из направлений в этой области всё больший интерес вызывает изучение свойств эндогенного биологически активного вещества - аденозина.

Аденозин являясь уникальным модулятором многих клеточных реакций, путем воздействия на пуринергические рецепторы, способен вызывать следующие изменения в сердце и организме в целом:

1. влиять на эффективный рефрактерный период кардиомиоцитов предсердий посредством ионных токов 1К и ГЫа;

2. повышать степень анизотропии миокарда;

3. оказывать отрицательный хроно - и дромотропный эффект;

4. снижать периферическое сосудистое сопротивление, облегчая тем самым работу сердца;

5. уменьшать потребность миокарда в кислороде;

6. усиливать кровоток за счет расширения коронарных артерий;

7. путем блокады пуриновых рецепторов на поверхности ряда клеток (нейтрофилов, тучных клеток) оказывать противовоспалительный эффект;

8. путем блокады пуриновых рецепторов тромбоцитов оказывать ингибирующее действие на их агрегацию.

Однако многие из этих выводов не подтверждены в клинике, и особенно актуально изучение этого препарата, в виду многообразия его эффектов, у пациентов с сочетанной патологией. Последние электрофизиологические исследования показывают благоприятное влияние аденозина на сократительную функцию сердца, нарушения ритма и проводимости, изменения ФВД. Однако подавляющее большинство опубликованных работ носит экспериментальный характер. Практически отсутствуют данные клинических наблюдений о применении аденозина при ФП и ТП. Проведение дальнейших исследований необходимо с целью изучения способности аденозина изменять электрофизиологические свойства клеток миокарда, а также насколько данное направление эффективно для прекращения и предупреждения возникновения аритмий, особенно при ишемии, и рассмотреть возможность использования аденозина как средства антиаритмической терапии, в том числе в комбинации с выполнением ЧПЭС сердца с учетом его положительных влияний на миокард (антиаритмического, антигипоксического антиадренергического), показатели ФВД и системной гемодинамики, а так же относительно небольшого числа побочных эффектов, противопоказаний к применению, особенно у пожилых пациентов с сочетанной патологией.

В настоящее время увеличивающаяся продолжительность жизни привела к росту числа госпитализаций именно пожилых больных (от 65 лет и старше), причем поводом к обращению в стационар зачастую служат именно аритмии. Следует также учитывать тот факт, что большинство пожилых пациентов имеет сразу несколько заболеваний и при выборе препарата для кардиоверсии необходимо искать средство с достаточным объемом положительных качеств, улучшающих или, хотя бы, не влияющих отрицательно на прогноз и течение других патологий, с высокой эффективностью и хорошей переносимостью.

Цель исследования: Повышение эффективности антиаритмической терапии пациентов ИБС и ХОБЛ с применением аденозина. Задачи исследования:

1. Изучить антиаритмический эффект аденозина при пароксизмальных и персистирующих формах ФП и ТП у больных ИБС и ХОБЛ.

2. Оценить возможность совместного применения аденозина и ЧПЭС сердца с целью кардиоверсии при пароксизмальных и персистирующих формах ФП и ТП у больных ИБС и ХОБЛ.

3. Изучить возможность потенцирования эффектов аденозина при совместном приеме с дипиридамолом.

4. Изучить влияние аденозина на электрофизиологические параметры сердца, функцию внешнего дыхания и показатели свертывающей системы крови.

5. Оценить переносимость терапии аденозином у пациентов с ИБС и ХОБЛ.

Методы исследования:

- клинико - диагностические;

- электрофизиологические;

- математические.

В работе планируется получить результаты, характеризующиеся научной новизной:

1. Оценка антиаритмической эффективности аденозина при пароксизмальных и персистирующих формах ФП и ТП у больных ИБС и ХОБЛ.

2. Подтвердить эффективность кардиоверсии путем совместного применения аденозина и выполнения ЧПЭС сердца при пароксизмальных и персистирующих формах ФП и ТП у больных ИБС и ХОБЛ.

3. Оценить возможность потенцирования эффектов аденозина путем использования блокатора его мембранного транспорта - дипиридамола.

4. Подтвердить положительную динамику показателей системной гемодинамики, показателей функции внешнего дыхания у пациентов с ИБС и ХОБЛ, получавших аденозин, а также хорошая переносимость терапии.

Практическая значимость Использование в практическом здравоохранении научно-обоснованных методик применения аденозина при ИБС и ХОБЛ позволит улучшить результаты лечения, сократить сроки лечения и реабилитации, а также уменьшить стоимость лечения данного контингента больных. Внедрение работы

Результаты настоящей работы применяются в практической деятельности кардиологического и терапевтического отделений МУЗ ГО г. Воронеж «ГКБСМП №1» и учебном процессе кафедры факультетской терапии ВГМА им. H.H. Бурденко. Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 6 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объём работы

Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 17 таблицами и 24 рисунками. Список литературы содержит 191 источник, из них 96 отечественных и 95 зарубежных авторов.

выводы

1. Сочетанное применение внутривенного введения аденозина и ЧПЭС сердца является эффективным способом восстановления ритма при пароксизмальных и персистирующих формах фибрилляции и трепетания предсердий у больных ИБС и ХОБЛ, за счет способности аденозина влиять на электрофизиологические параметры кардиомиоцитов, в том числе на продолжительность рефрактерного периода миоцитов предсердий.

2. Потенцирование антиаритмических эффектов аденозина можно достичь путем добавления блокаторов его мембранного транспорта (дипиридамола).

3. Процедура ЧПЭС сердца переносится легче и становится менее агрессивной - за счет снижения частот стимуляции - при использовании аденозина.

4. Внутривенные инфузии аденозина положительно влияют на основные электрофизиологические параметры сердца (продолжительность рефрактерного периода кардиомиоцитов), показатели функции внешнего дыхания и агрегационной способности тромбоцитов.

5. Применение аденозина в сочетании с ЧПЭС с целью прекращения пароксизмов ФП и ТП у больных ИБС и ХОБЛ в большей степени улучшает переносимость терапии, течение основных заболеваний по сравнению с другими способами кардиоверсии (введение кордарона, простое выполнение ЧПЭС сердца).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Проведенные исследования и полученные результаты позволяют рекомендовать использование аденозина у больных ишемической болезнью сердца и хронической обструктивной болезнью легких в качестве антиаритмического средства.

2. Аденозин в сочетании с ЧПЭС сердца может применяться у пациентов с ИБС и ХОБЛ при наличии противопоказаний к другим антиаритмическим препаратам.

10 i