Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клиническая эффективность терапии больных ИБС и ХОБЛ с применением аденозина

На правах рукописи

Дружинина Елена Леонидовна

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ИБС И ХОБЛ С ПРИМЕНЕНИЕМ АДЕНОЗИНА

14.01.04 - внутренние болезни

4855119

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 9 СЕН 2011

Воронеж-2011

4855119

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия имени H.H. Бурденко» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздравсоцразвития России)

Научный руководитель: заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор

Провоторов Вячеслав Михайлович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Усков Валентин Михайлович

доктор медицинских наук, профессор Кузнецов Сергей Иванович

Ведущее учреждение: Государственное образовательное

учреждение высшего профессионального образования «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится «18» октября 2011 г. в 11-30 часов на заседании диссертационного совета Д.208.009.02 при ГБОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздравсоцразвития России по адресу: 394000, г. Воронеж, ул. Студенческая, д. 10.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздравсоцразвития России

Автореферат разослан « » cettsledifiöl 1 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Будневский A.B.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является лидирующей причиной смертности во всем мире (Оганов Р.Г., 2006, Марцевич С.Ю., 2008). Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) в этом списке стоит на 4 месте [GOLD, 2006]. По прогнозам, к 2020 году первое место среди причин смертности по-прежнему будет оставаться за ИБС, а ХОБЛ переместится на 3 место (Чучалин А.Г., 2007, Провоторов В.М., 2006). Крупные популяционные исследования свидетельствуют, что у пациентов с ХОБЛ в 2—3 раза выше риск сердечно-сосудистой смертности, чем в общей популяции. Заметно увеличивается количество больных с сочетанием ХОБЛ и ИБС в старших возрастных группах и составляет 60% (Шмелев Е.И., 2007).

Всё это позволяет говорить о полиморбидности современного пожилого пациента как об одной из особенностей современной клиники внутренних болезней.

Развитие новых методов диагностики и лечения в клинике внутренних болезней, включая достижения в сфере высоких технологий и интервенционных методик, постепенно модифицирует наши представления об этих болезнях и делает актуальным неоднократное возвращение к изучению вопросов патогенеза, клиники, диагностики, лечения и профилактики. Эти факторы оправдывают интерес к поиску новых способов терапии, который возрос в последнее время с развитием лекарственных и интервенционных методов и их последующим анализом с точки зрения организации лечения и его стоимости. Последние годы как одно из направлений в этой области всё больший интерес вызывает изучение свойств эндогенного биологически активного вещества - аденозина (Алабовский В.В., 2004, Cohen M.V., 2006, Sadigh В., 2007, Бокерия Л.А., 2007).

Аденозин способен вызывать следующие изменения в сердце и организме в целом: усиливать кровоток за счет расширения коронарных артерий; улучшать снабжение О2 и более полную его экстракцию мышцей сердца вследствие коронарной вазодилатации; уменьшать потребность миокарда в кислороде; снижать периферическое сосудистое сопротивление, облегчая тем самым работу сердца; способствовать экономичному расходу энергии за счет увеличения систолического выброса; уменьшать давление в легочной артерии; участвовать в процессе ишемического прекондиционирования, подготавливая миокард к ишемии; нормализовать окислительно-восстановительные процессы в миокарде.

Однако многие из этих выводов не подтверждены в клинике, и особенно актуально изучение этого препарата, в виду многообразия его эффектов, у пациентов с сочетанной патологией. В экспериментальных наблюдениях показано благоприятное влияние аденозина на сократительную функцию сердца, нарушения ритма и проводимости, на динамку давления в легочной артерии и изменения ФВД. Но пока ещё не определены дозы и

способы введения аденозина: очевидно, что введение в центральные вены предполагает меньшие дозы препаратов, но, как правило, сравнение зависимости эффективности препаратов от дозы и способа введения на одних и тех же больных не проводилось. Проведение дальнейших исследований необходимо, чтобы показать, насколько данное направление эффективно для защиты миокарда, особенно при ишемии, и рассмотреть возможность использования аденозина как средства антиангинальной терапии и эффективного вазодилататора с учетом своих положительных влияний на миокард (антиаритмического, антиадренергического, антигипоксического) и показатели системной гемодинамики и ФВД, а так же относительно небольшого числа побочных эффектов, противопоказаний к применению, особенно у пожилых пациентов с сочетанной патологией.

Цель исследования Повышение эффективности терапии пациентов ишемической болезнью сердца и хронической обструктивной болезнью лёгких с применением аденозина.

Задачи исследования:

1. Изучить антиноцицептивный эффект аденозина при ангинальных состояниях у больных ИБС и ХОБЛ.

2. Оценить коронародилатирующий эффект аденозина и риск провокации синдрома коронарного обкрадывания в зависимости от скорости инфузии препарата.

3. Изучить влияние аденозина на электрофизиологические параметры сердца, функцию внешнего дыхания и показатели системной гемодинамики.

4. Проанализировать переносимость проводимого лечения пациентами с позиции оценки динамики качества жизни в результате проводимой терапии.

Научная новизна

1. Проведена оценка антиноцицептивной эффективности аденозина при болях коронарного генеза в условиях контролируемых нагрузочных тестов у больных ИБС и ХОБЛ и доказано антиангинапьное действие препарата.

2. Установлено различие во влиянии аденозина на коронарный кровоток в зависимости от скорости инфузии препарата и состояния коронарного русла.

3. Подтверждена положительная динамика показателей качества жизни, системной гемодинамики, показателей функции внешнего дыхания у пациентов с ИБС и ХОБЛ, получавших аденозин.

Практическая значимость

Использование в практическом здравоохранении научно-обоснованных методик применения аденозина при ИБС и ХОБЛ позволит улучшить результаты лечения таких пациентов, снизить показатели летальности, сократить сроки лечения и реабилитации, а также уменьшить стоимость лечения данного контингента больных. Апробация работы

Основные положения и научные результаты диссертационной работы были представлены на V международном славянском конгрессе по

электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «КАРДИОСТИМ» (г. Москва, 2004), VII Российском национальном конгрессе кардиологов (г. Томск, 2004), VII международном славянском конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «КАРДИОСТИМ» (г. Москва, 2006), IX съезде кардиологов юга России (г. Ростов-на-Дону, 2010), XX национальном конгрессе по болезням органов дыхания, (г. Москва, 2010).

Внедрение работы

Результаты настоящей работы внедрены в практическую деятельность кардиологического и терапевтического отделений МУЗ ГО г. Воронеж «ГКБСМП №1» и учебный процесс на кафедре факультетской терапии ВГМА им. H.H. Бурденко.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 научных работ, из них 4 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объём работы

Диссертация изложена на 103 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа иллюстрирована 21 таблицей и 22 рисунками. Список литературы содержит 170 источников, из них 80 отечественных и 90 зарубежных авторов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Инфузия аденозина оказывает сложный дозозависимый эффект на ишемический порог у больных ИБС и ХОБЛ. При средних скоростях инфузии (2-3 мг/кг/мин) преобладает антиангинальное влияние, вероятно, за счет умеренной коронародилатации и снижения давления в малом круге кровообращения и правом желудочке, что улучшает коронарную перфузию.

2. Применение аденозина как антиангинального препарата не уступает по эффективности использованию классической группы средств терапии боли коронарного генеза - нитратов.

3. Использование аденозина для лечения пациентов ИБС и ХОБЛ способствует положительной динамике основных клинических проявлений заболевания, хорошо переносится пациентами и повышает клиническую эффективность лечения.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Было обследовано 178 пациентов (95 мужчин (53,3%) и 83 женщины (46,7%)), в возрасте 67,0 (61,5;74,0) лет, проходивших лечение в кардиологическом и общетерапевтическом отделениях МУЗ ГО г. Воронеж «ГКБСМП №1» с октября 2004 по май 2010 года с клиникой ИБС, стенокардии напряжения II-III ФК и ХОБЛ II, III стадии, вне обострения. У всех больных было получено информированное письменное согласие на

участие в исследовании. Исследование проводилось в два этапа.

В первом этапе исследования приняли участие 58 пациентов (26 (45%) мужчин и 32 (55%) женщины), в возрасте 64,0 (61,5; 65,0) с диагнозом ИБС, требующим уточнения и ХОБЛ II-III стадии, вне обострения. Диагноз ИБС необходимо было подтвердить с помощью теста, провоцирующего ишемию миокарда, однако некоторые варианты нагрузочных проб (тредмил-тест, ВЭМ) не могли быть выполнены пациентами из-за сопутствующих заболеваний, чаще всего ХОБЛ и патологии опорно-двигательного аппарата. Поэтому этим больным была проведена ЧПЭС (с использованием аппарата «Биоток» 150КС (Россия)) по программе ишемического стресс-теста с диагностической целью. После определения порога стенокардии (минимальная частота стимуляции, при котором возникала диагностически значимая депрессия сегмента ST и изменение зубца Т на ЭКГ) больным проводились повторные ИСТ после внутривенной инфузии АТФ 1 % - 1 мл в 100 мл физиологического раствора (NaCl 0,9%) со скоростью от 1 до 8 мг/кг/мин. После оценки результатов исследования, была определена оптимальная безопасная доза и темп инфузии аденозина.

Во втором этапе исследования приняли участие 120 больных ИБС стенокардией напряжения II-III ФК и сопутствующей ХСН I-II ФК и ХОБЛ II-III стадии, вне обострения, обоего пола (66 (55%) мужчин и 54 (45%) женщины) в возрасте 67,0 (61,5;74,0) лет. Было проведено комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование пациентов, включающее объективный осмотр, сбор анамнеза, исследование основных лабораторных показателей крови, мочи, запись электрокардиограммы, суточное мониторирование ЭКГ, рентгенографию органов грудной клетки, спирометрию с пробой с бронхолитиком («Беротеком», Boeringer ingelheim, Австрия). Обследование проводилось с целью уточнения диагноза ИБС и ХОБЛ, а также для исключения синдромно сходных с ними заболеваний. Диагноз ИБС устанавливался на основании рекомендаций, разработанных Всероссийским научным обществом кардиологов (2008). Для постановки диагноза ХОБЛ руководствовались программой GOLD (Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни лёгких, пересмотр 2006 года) и Российской Федеральной программой по ХОБЛ (2006).

ЭКГ регистрировали обычным способом с помощью электрокардиографа ЭК1Т-1/3-07 «Аксион» (Россия) с записью 12 стандартных отведений. СМЭКГ проводилось с помощью программного обеспечения фирмы «Кардиотехника» (Россия) по стандартной методике с определением степени ишемических изменений сегмента ST, частоты и характера нарушений ритма сердца. ЭХОКГ выполнялась на аппаратах "Sonos 1000" (Hewlett-Packard, США), «Vivid-З» и «Aloka 5500» с использованием датчика с частотой 3,5 МГц в соответствии с рекомендациями Американской ассоциации эхокардиографии и рабочей группы ВОЗ по стандартизации эхо-кардиографических измерений.

Спирометрию осуществляли с использованием спироанализатора «Диамант» (ООО «Алекс Медика», Россия). Проводили измерение следующих показателей ФВД: ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВ,, ОФВ, / ФЖЕЛ, ПОСвыд, МОС25, МОС50, МОС75, прироста ОФВ[ после ингаляции р2-агониста «Беротека». За должные принимали величины, рекомендованные Клементом Р.Ф. (1993).

Критерии включения в дальнейшее исследование: пациенты с ИБС стенокардией напряжения II-III ФК и сопутствующей ХСН I-II ФК и ХОБЛ II-III стадии, вне обострения, возраст от 61 года до 75 лет, способность больных выполнять определенные процедуры, связанные с исследованием.

Критерии исключения из исследования: нестабильность клинического состояния (нестабильная стенокардия напряжения, декомпенсированная сердечная недостаточность и т.д.), атриовентрикулярная блокада II-III степени, синдром слабости синусового узла, неконтролируемая гипотензия, терминальная стадия ХСН, бронхиальная астма, тяжёлая дыхательная недостаточность (ДН III ст.), заболевания почек или печени, которые могли повлиять на фармакокинетику препарата, онкологические заболевания, СПИД.

Методом случайной выборки на втором этапе исследования были сформированы 2 группы больных.

Основная группа (п=60) - пациенты, получающие дополнительно к традиционной терапии ИБС и ХОБЛ (блокаторы Са-каналов (верапамил, дилтиазем, нифедипин, норваск), дезагреганты (аспирин, тромбо АСС, кардиомагнил), антикоагулянты (гепарин, фраксипарин), антиаритмические препараты (кордарон, верапамил), статины (вазилип, липримар, зокор), бронхолитики длительного действия (спирива) инфузии АТФ в дозе, определенной как оптимально безопасной и эффективной на первом этапе нашего исследования, - 2-3 мг/кг/мин в течение 5 дней. Пациенты основной группы нитраты не получали.

Контрольная группа (п=60) - пациенты, получающие традиционную терапию ИБС и ХОБЛ: нитраты (нитроглицерин 0,1 % раствор парентерально 5 дней, затем перорально кардикет, оликард-ретард, моночинкве-ретард, моносан, нитросорбид), блокаторы Са-каналов ( верапамил, дилтиазем, нифедипин, норваск), дезагреганты (аспирин, тромбо АСС, кардиомагнил), антикоагулянты (гепарин, фраксипарин), антиаритмические препараты (кордарон, верапамил), статины (вазилип, липримар, зокор), бронхолитики длительного действия (спирива).

Принципы медикаментозной терапии (выбор препаратов, подбор доз, определение кратности приёма) осуществлялись в соответствии с основными рекомендациями по лечению ИБС и ХОБЛ, с учётом возрастных особенностей, основных лабораторных показателей, тяжести течения основной и сопутствующей патологии.

Для изучения эффективности курса проводимой терапии у пациентов с ИБС и ХОБЛ и его влияния на КЖ было произведено сравнение у больных основной и контрольной групп следующих параметров в динамике до и

после окончания лечения:

а) клинических симптомов - количества приступов стенокардии за сутки, длительности болевого синдрома за сутки по субъективным ощущениям, потребности в короткодействующих нитратах для купирования возникших приступов за сутки, динамики интенсивности загрудинных болей по визуальной аналоговой шкале (ВАШ);

б) данных инструментальных методов исследования - СМ ЭКГ (количества эпизодов болевой и безболевой ишемии, продолжительности эпизодов болевой и безболевой ишемии, частоты и характера нарушений ритма сердца), эхокардиографии (с оценкой основных структурно-функциональных параметров сердца), спирометрии (с оценкой динамики ФЖЕЛ, ОФВь отношения ОФВ,/ФЖЕЛ);

в) показателей КЖ по данным опросника «SF-36v2™ Health Status Survey» (Новик A.A., Ионова Т.Н., 2002).

Клинико-инструментальные исследования (оценка количества приступов стенокардии за сутки, длительности болевого синдрома за сутки по субъективным ощущениям, потребности в короткодействующих нитратах для купирования возникших приступов в сутки, динамики интенсивности загрудинных болей по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), СМ ЭКГ, ЭХО КГ, спирометрия), оценка КЖ проводились при поступлении в стационар и перед выпиской. Средняя продолжительность госпитализации составила 12,0 (11,0; 13,0) суток.

Статистический анализ полученных данных осуществляли с использованием непараметрических методов. Для численных параметров в пределах исследуемых групп рассчитывали медиану, 25 и 75 процентили. Для определения различий между исследуемыми группами использовали критерий Kruskal-Wallis. При сравнении двух повторных измерений использовали критерий Wilcoxon. Корреляционную зависимость рассчитывали по методу Spearman. Различия считали достоверными при уровне значимости р<0,05. Для статистической обработки результатов исследования был использован пакет прикладных программ STAT1STICA 7.0 фирмы StatSoft Inc. для персонального компьютера в системе Windows.

Результаты собственного исследования и их обсуждение

Во время исследования было установлено, что инфузия аденозина со скоростью 1 мг/кг/мин не оказывала достоверного влияния на ишемический порог. Пороговая частота стимуляции изменилась с 123 (119; 125) до 125 (121;127) стимулов в минуту. При инфузии со скоростью 2-3 мг/кг/мин пороговая частота стимуляции достоверно (р<0,05) увеличилась с 120 (118;132) до 156 (132;165) стимулов в минуту. Преобладающее антиангинапьное влияние в этом случае, можно объяснить, вероятно, умеренной коронародилатацией и снижением давления в малом круге кровообращения и правом желудочке, что улучшает коронарную перфузию. Не исключен также эффект, подобный ишемическому прекондиционированию, за счет активации экзогенным аденозином

калиевых каналов кардиомиоцитов. Скорость инфузии 4-6 мг/кг/мин не вызвала достоверного изменения пороговой частоты стимуляции, в то время как при скорости инфузии 6-8 мг/кг/мин отмечено достоверное (р<0,05) уменьшение пороговой частоты стимуляции с 122 (121;128) до 90 (88; 100) стимулов в минуту (рис.1) При инфузии аденозина в высоком темпе пороговая частота стимуляции уменьшается, несмотря на некоторое снижение системного АД. Данное влияние, вероятно, обусловлено тем, что высокие дозы препарата вызывают синдром коронарного обкрадывания из-за неблагоприятного перераспределения крови через коронарные коллатерали, не пораженные атеросклерозом, от ишемизированных участков в другие отделы. При средних темпах инфузии аденозина влияние на ишемический порог вариабельно, что, возможно, связано, с индивидуальными особенностями строения и агеросклеротического поражения коронарного русла.

Змг/кг/мин

Змг/кг/мин Скорость инфузии препарата

8мг/кг/мин

Ц ДО инфузии | ) после инфузии

■ медиана 25 процентиль

- 75 процент иль

Рисунок 1. Динамика пороговой частоты стимуляции при различных скоростях инфузии аденозина

Восстановительный период после окончания введения препарата отличался при исследуемых скоростях инфузии. Так, при скорости 1 мг/кг/мин он был минимальным и составил 3 (2,0;3,0) комплекса С?Я8, при средних (2-3 мг/кг/мин) и умеренно высоких (4-6 мг/кг/мин) темпах инфузии восстановительный период изменился в сторону увеличения и составил 3,5 (3,0;4,0) и 4,0 (3,0;5,0) комплексов <3118 соответственно. При высокой скорости инфузии (6-8 мг/кг/мин) отмечался максимальный восстановительный период после окончания стимуляции, который составил 7,0 (5,0;8,0) комплексов ОЯБ. (рис.2)

1 ± I I I

о -I——I-1——I-1—

1мг/кг/мин 2-Змг/кг/мин 4-бмг/кг/мин 6-8мг/кг/мин

Темп инфузии препарата

■ медиана 25 процентиль - 75 процентиль

Рисунок 2. Зависимость восстановительного периода от скорости инфузии аденозина

При анализе влияния скорости инфузии аденозина на локализацию ишемических изменений миокарда, регистрируемых во время исследования на ЭКГ, выявлены положительные корреляционные связи умеренной интенсивности с низкими скоростями инфузии 1 мг/кг /мин и ишемическими изменениями в отведениях: I (г=0,455), II (1=0,281), У2(г=0,303), со средними скоростями инфузии и возникновением депрессии 8Т в I (г=0,645), 11 (г=0,616).

Так же были изучены корреляционные связи между темпом инфузии аденозина и видом возникающей у пациентов депрессии сегмента 57 . Так, было отмечено, что при низких скоростях инфузии 1 мг/кг/мин наиболее часто отмечалась косовосходящая депрессия сегмента 8Т (1=0,421). Средние темпы (2-Змг/кг/мин) инфузии вызывали так же чаще косовосходящий вид депрессии 8Т (1=0,679), в то время как при умеренно высоких (4-6мг/кг/мин и высоких скоростях (6-8мг/кг/мин) достоверно больше возникало наименее благоприятных видов депрессии ЭТ: горизонтальная г4_6мг/кг/мин =0,422, косонисходящая г6_8мг/кг/мин =0,564 (табл.1). Это говорит о том, что при высоких темпах инфузии чаще возникали наименее благоприятные виды депрессии сегмента 8Т (горизонтальная и косонисходящая), что мы так же связываем с возникновением зон коронарного обкрадывания, за счет интенсивного расширения здоровых коронарных сосудов в ущерб ишемизированных участков миокарда. Однако при низких и средних темпах введения, депрессия сегмента БТ носила более благоприятный, косо-восходящий характер, что позволяет говорить об умеренном расширении сосудов сердца и предотвращении синдрома обкрадывания при указанном темпе введения и возможности его использования у пациентов с коронарным атеросклерозом как антиишемического и антиангинального средства.

Таблица 1

Корреляции темпа инфузии аденозиыа и вида депрессии сегмента ST на ЭКГ (р<0,05)

Вид депрессии ^\сегмента ST Темп инфузии Косовосходя-щая Горизонтальная Косонисходя-щая

1 мг/кг/мин г=0,421 г=0,011 i=0,258

р=0,000 р=0,046 р=0,784

2-Змг/кг/мин г=0,645 г=0,679 г=0,309

р=0,000 р=0,067 р=0,112

4-6мг/кг/мин г=0,166 1=0,422 1=0,190

р=0,987 р=0,007 р=0,061

6-8мг/кг/мин г=0,126 r=0,007 1=0,564

р=0,317 р=0,335 р=0,009

По результатам собственных наблюдений, в результате пятидневного курса лечения пациентов основной группы инфузиями аденозина (раствор аденозинтрифосфата натрия 1% - 2 мл в 100 мл физиологического раствора со скоростью 2-3 мг/кг/мин) и контрольной группы инфузиями нитратов (раствор нитроглицерина 0,1 % - 10,0 мл в 100 мл физиологического раствора со скоростью 25-50 мкг/мин) количество приступов стенокардии за сутки снизилось в основной группе с 4,0 (3,0;5,0) ангинозных приступов в сутки до 1,5 (1,0;2,0) ангинозных приступов в сутки, а в контрольной группе с 4,0 (3,0;5,0) приступов в сутки до 2,0 (1,0;2,0) приступов в сутки (рис.3). Достоверных различий между этим показателем после лечения в обеих группах больных выявлено не было (р=0,06)

| после | до | после

основная группа контрольная группа

□ медиана 25ый процентиль - 75ый процентиль

Рисунок 3. Динамика количества ангинозных приступов стенокардии в сутки в обеих группа пациентов (р<0,05)

Потребность в короткодействующих нитратах (таблетках нитроглицерина 0,5 мг) для купирования приступов стенокардии в результате проводимого лечения достоверно (р<0,05 в обеих группах

исследования) изменялось следующим образом (рис.4):

1. В основной группе пациентов количество принимаемого нитроглицерина снизилось с 3,0 (3,0;5,0) таблеток в сутки до 1,5 (1,0;2,0) таблеток в сутки;

2. в контрольной группе - с 3,0 (2,0;5,0) таблеток до 1,0 (1,0;2,0) таблеток нитроглицерина в сутки.

Так же не отмечалось достоверных различий по этому показателю между основной и контрольной группой после лечения (р=0,072).

1,ь

до [ после контрольная группа □ медиана 25ый процентиль - 75ый процентиль

до | после

основная группа

В

Рисунок 4. Динамика потребности в короткодействующих нитратах в обеих группах пациентов в результате лечения (р<0,05)

Обеим группам больных было предложено оценивать динамику интенсивности загрудинных болей по визуальной аналоговой шкале (ВАШ):

1. У пациентов основной группы, вне зависимости от пола, возраста и функционального класса стенокардии, интенсивность болевого синдрома имела достоверную тенденцию к уменьшению с 8,0 (6,8;9,0) до 3,2 (3,0;4,8) баллов.

2. У пациентов контрольной группы, вне зависимости от пола, возраста и функционального класса стенокардии, интенсивность болевого синдрома так же достоверно снижалась с 7,8 (7,0;8,8) до 3,0 (3,0;3,8).

Динамика этого показателя представлена на рисунке 5.

после | до I после

основная группа контрольная группа

а медиана 25ЫЙ процентиль - 75ый процентиль

Рисунок 5. Динамика болевого синдрома по ВАШ в баллах в динамике у пациентов обеих групп в результате лечения (р<0,05)

По этому показателю, полученному в результате лечения, не обнаружено достоверных различий между основной и контрольной группой (р=0,08).

Длительность болевого синдрома за сутки по субъективным ощущениям, оцениваемая в минутах, имела следующую зависимость (рис.6):

1. У пациентов основной группы отмечено достоверное снижение продолжительности болевого синдрома с 1,8 (1,6;2,7) минут до 1,0 (1,0;2,0) минут.

2. У пациентов контрольной группы зарегистрировано достоверное уменьшение длительности болевого синдрома с 2,0 (1,8;2,7) до 1,2 (1,1:2,1) минут.

з

2,5 2 1,5 1

0,5 О

т

1,8

I

до после

основная группа

до после

контрольная группа

□ медиана 25ый процентиль

■ 75ый процентиль

Рисунок 6. Динамика длительности болевого синдрома за сутки у пациентов обеих групп в результате лечения (р<0,05)

При сравнении этого показателя после курса проведенной терапии у пациентов основной и контрольной групп не выявлено достоверных различий между группами (р=0,08).

Всем пациентам с ИБС и ХОБЛ проводилось суточное мониторирование ЭКГ. Анализ результатов показал, что помимо типичных болевых приступов стенокардии, проявляющихся на ЭКГ депрессией сегмента 8Т более 1 мм, длительность которой за сутки составила в основной группе 30,6 минут (28,8;32,4), а в контрольной в группе 30,7 мин (28,7;32,4), у обследованных больных имелись прогностически неблагоприятные эпизоды безболевой ишемии. Продолжительность ББИМ составила в основной группе 15,9 (15,2; 17,1) минут, а в группе контроля 15,2 (14,8; 17,2) минут.

В результате лечения продолжительность депрессии ЯТ достоверно изменилась следующим образом (рис.7):

1. в основной группе длительность депрессии 8Т уменьшилась с 30,7 мин (28,7;32,4) до 16,4 (14,8;17,0) минут.

2. в контрольной группе продолжительность депрессии БТ уменьшилась с 30,6 минут (28,8;32,4) до 16,4 (14,7; 17,4) минут.

Продолжительность депрессии БТ, оцененной после лечения, достоверно не отличались в основной и контрольной группах (р=0,085).

16,4

до | после

основная группа

16,4

до после

контрольная группа

□ медиана 25ый процентмль - 75ый процентиль

Рисунок 7. Динамика длительности депрессии 8Т в сутки в обеих группах пациентов в результате лечения (р<0,05)

В процессе лечения произошли изменения и в структуре ишемического эпизода (табл.2).

Таблица 2

Динамика показателей суточного мониторирования ЭКГ у

пациентов обеих групп

Показатель Основная группа (п=60) Контрольная группа (п=60)

До лечения После лечения До лечения После лечения

Количество эпизодов ишемии в сутки • Болевая ишемия • Безболевая ишемия 11,0 (11,0;13,0) 9,0 (9,0;10,0) 6,0 (6,0;9,0)* 5,0 (5,0;7,0)* 12,0 (12,0;15,0) 9,0 (9,0; 11,0) 6,0 (6,0;9,0)* 7,0 (7,0;9,0)

Общая продолжительность эпизодов ишемии в сутки, мин • Болевая ишемия • Безболевая ишемия 14,7 (14,2; 15,8) 15,9 (15,2; 17,1) 8,1 (8,0;9,1)* 8,3 (7,5;9,8)* 15,5 (15,4; 18,2) 15,2 (14,8; 17,2) 6,8 (6,2;9,2)* 9,6 (9,2;11,2)

Коэффициент отношения продолжительности БИМ к ББИМ 1,15 (1,2;1,5) 1,5 (1,5;1,8)* 1,1 (1,5; 1,6) 1,2 (1,3;1,4)

Примечание: * р <0,05 по сравнению с показателями до лечения

Однако это коснулось только пациентов основной группы: продолжительность ББИМ достоверно уменьшилась с 15,9 (15,2; 17,1) до 8,3 (7,5;9,8) минут (р<0,05), в то время как в контрольной группе не произошло достоверных изменений длительности ББИМ.

14

Так же важно отметить, что у пациентов основной группы, достоверно изменился в сторону увеличения показатель соотношения БИМ/ББИМ, что указывает на изменения в структуре ишемического эпизода в сторону уменьшения форм безболевой ишемии. Это свидетельствует о возможном регулирующем влиянии аденозина на ноцицептивную составляющую регуляции сердечной деятельности путем открытия К+-каналов, гиперполяризации постсинаптических мембран и торможения секреции возбуждающих нейромедиаторов.

На фоне проводимого лечения у пациентов обеих групп уменьшилось количество наджелудочковых и желудочковых нарушений ритма сердца, в том числе экстрасистол высоких градаций по В. Lown и W.Wolf. Однако, в нашем исследовании была отмечена наибольшая положительная динамика как предсердных, так и желудочковых нарушений ритма в основной группе, по сравнению с контрольной. Вероятно, это связано не только с замедлением проведения аденозином импульса в AV-соединении и волокнах Пуркинье за счет блокады кальциевых каналов мембраны и повышения проницаемости мембран кардиомиоцитов для ионов калия (суправентрикулярная экстрасистолия), но и с благоприятным эффектом ишемического прекондиционирования, триггером которого является аденозин, на показатели электрической стабильности миокарда в целом (желудочковая экстрасистолия).

Толерантность к физической нагрузке определялась с помощью теста шестиминутной ходьбы пациентам до и после окончания стационарного лечения. В результате проводимой терапии было выявлено, что у пациентов обеих групп увеличилась толерантность к физической нагрузке: основной группе на 33,2%, в контрольной группе - на 35,1% (табл.3). Достоверных отличий по этому показателю между группами не определялось (р=0,06).

Таблица 3

Результаты теста шестиминутной ходьбы в группах исследования

Показатель Основная группа (п=60) Контрольная группа (п=60)

До лечения После лечения До лечения После лечения

ТШМХ, м 355,2 (324,1 ;368,12) 473,2 (428,6;559,2)* 357,1 (325,6;432,7) 482,7 (436,2;512,6)*

* Р < 0,05 по сравнению с аналогичными показателями до лечения

Результаты эхокардиографического исследования сердца, проводимого пациентам до и после окончания курса лечения, подтвердили полученные

положительные клинические данные по динамике ХСН.

При анализе эхокардиографических показателей отмечена тенденция к увеличению сократительной функции миокарда, что проявлялось в достоверном (р<0,05) увеличении фракции выброса в обеих группах , а так же отмечается достоверная положительная динамика в показателях систолического давления в легочной артерии в основной группе (табл.4).

Таблица 4

Динамика основных показателей структурно-функционального состояние сердца в динамике и пациентов обеих групп в результате

лечения

Показатели Основная группа (п-60) Контрольная группа (п=60)

До лечения После лечения До лечения После лечения

КСР, см 3,26 (3,21 ;Э, 33) 3,18 (3,12;3,22) 3,28 (3,21 ;3,35) 3,23 (3,21 ;3,36)

КДР, см 5,12 (5,08;5,78) 5,03 (5,01;5,13) 4,89 (4,76;5,35) 4,64 (4,44;4,76)

КДО, мл 124,46 (124,05;124,8) 122,82 (122,2;124,3) 126,11 (125,65;126,32) 123,18 (123,06;123,91)

КСО, мл 43,29 (42,9;43,33) 42,21 (42,1;43,2) 42,12 (42,03;43,1) 44,57 (43,71 ;44,92)

УО, мл 79,42 (79,0;80,22) 79,31 (79,2;79,6) 77,84 (76,32;78,23) 77,05 (76,2;77,53)

ФВ ЛЖ, % 63,17 (63,05;63,25) 73,54 (62,1,64,12)* 64,08 (63,9;65,1) 74,79 (64,5;75,2)*

ТМЖП, см 1,08 (1,03;1,09) 1,07 (1,06;1,09) 1,09 (1,05;2, 0) 1,05 (1,03; 1,07)

ТЗС ЛЖ, см 1,13 (1,11;1,15) 1,12 (1,09;1,13) 1,11 {1,08;1,16) 1,10 (1,06;1,11)

ЛП, см 3,6 (3,5;4,2) 3,5 (3,2;4,1) 3,5 (3,2;4,0) 3,45 (3,4;4,1)

ПП, см 3,5 ( 3,4;4,2) 3,5 (3,4;4,1) 3,5 (3,3;4,0) 3,4 (3,3;4,1)

СДЛА, мм. рт.ст. 28,68 (21,6; 29,4) 20,27 (18,7; 23,6)* 28,1 (21,3;30,2) 26,13 (22,6;29,4)

* р<0,05 по сравнению с аналогичными показателями до лечения

Аденозин в результате своего мощного вазодилатирующего действия снижает давление в легочной артерии, вероятно за счет этого происходит улучшение показателей функции внешнего дыхания (в нашем исследовании отмечалось увеличение большинства исследуемых параметров, однако эти изменения не являлись достоверными). В некоторых источниках литературы описываются эпизоды бронхоконстрикции при введении аденозина, однако в нашем исследовании не было продемонстрировано бронхоспастического эффекта препарата, напротив, отмечалось клиническое уменьшение проявлений бронхообструкции, улучшение показателей ФВД, однако эти

16

изменения, как сказано выше, не были достоверны. В результате проводимой терапии у пациентов обеих групп были выявлены незначительные изменения объективных показателей течения заболевания. Статистически значимых изменений в количестве потребляемых короткодействующих бронхолитиков в результате проводимой терапии не отмечалось ни в одной из групп исследования.

В результате лечения показатели качества жизни пациентов обеих групп по данным опросника «SF-36» претерпели ряд изменений. Так, в контрольной группе было выявлено достоверное изменение только двух показателей опросника: показатель РА (физическое здоровье) изменился с 77,0 (72,2; 100,0) до 95,0 (75,0; 100,0) баллов и ВР (интенсивность боли) увеличился с 87,5 (77,5;90,0) до 100,0(90,0; 100,0), в то время как в основной группе определялось достоверное изменение, помимо критериев PF-физическое здоровье (с 77,0 (72,2;100,0) до 90,0(72,2;100,0) баллов) и ВР-интенсивность боли (с 87,5(77,5;90,0) до 100,0 (90,0; 100,0) баллов, всех остальных показателей: RP-роли физических проблем в ограничении жизнедеятельности (с 81,2(72,2;93,7) до 95,0(75,0;100,0) баллов), GH-общего восприятия здоровья (с 75,0 (50,0;100,0) до 100(90,0; 100,0) баллов), VT-жизнеспособности (с 75,0(50,0;87,5) до 100,0 (90,0; 100,0) баллов),SF-социальной активности (с 60,0(50,0;60,0) до 72,0 (55,0;80,0) баллов),RE- роли эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности (с 81,3(75,0;87,5) до 93,7(87,5; 100,0) баллов, MN-психического здоровья (с 52,0 (52,0;64,0) до 72,0(52,0;64,0) баллов. При сопоставлении показателей опросника качества жизни после лечения была обнаружена статистически достоверная (при р<0,05) разница в значении многих показателей (рис.9).

100 90 80 70 60

i «

40

ЭО 20 10 0

Рисунок 9. Сравнительная оценка динамики показателей качества жизни после лечения у пациентов основой и контрольной групп

Примечание: - *статистическое различие указанных показателей у пациентов основной и контрольной групп, при р<0,05

□ Медиана 25-й процемтиль • 75-Я процемтиль

Ьэ. 95 100 100 100 100 93,7

90 31,2* J 81,3*

75" 175 * 72

62,5*

52

ФА РФ ТБ ОЗ ЖС СА РЭ ГЗ

Ш - основная группа о . контрольная группа

Улучшение качества жизни по всем параметрам у пациентов основной группы, мы связываем не только с клиническим улучшением состояния больных (уменьшением количества, интенсивности и продолжительности загрудинных болей, количества потребности в короткодействующих нитратах, увеличение толерантности к физической нагрузке), но и с достоверно меньшим количеством побочных эффектов, возникающих во время терапии этим препаратом, по сравнению с контрольной группой и лучшей переносимостью его введения. Большинство больных отмечали хорошую переносимость инфузий аденозина. Так, головные боли во время инфузий появлялись у 1 пациента контрольной группы (1,7%) и у 25 пациентов основной группы (41,6%) , в том числе у 3(5%) пациентов боли были настолько сильные, что это послужило причиной прекращения дальнейшего лечения внутривенными инфузиями нитратов (табл.5).

У одного пациента (1,7%) контрольной группы наблюдалось падение артериального систолического давления до 60 мм. рт. ст. спустя 25 мин. с момента начала инфузии, что так же явилось причиной прекращения дальнейшего лечения инфузиями нитратов.

Таблица 5

Сравнительный анализ переносимости проводимой терапии у пациентов обеих групп

Побочные эффекты Основная группа (п =60) Контрольная группа (п=60)

Головная боль 1 1,7%* 25 41,6%

Головокружение 1 1,7%* 16 26,7%

Тошнота 1 1,7%* 5 8,3%

Падение систолического АД ниже 100 мм.рт.ст 1 1,7%* 5 8,3%

Ощущение сердцебиения 2 3,3%* 1 1,6%

Ощущение перебоев в сердце 3 5%* 5 8,3%

Ощущение жара в теле 2 3,3% 2 3,3%

* Р <0,05 по сравнению с показателями контрольной группы

При сравнении клинической эффективности применения препаратов аденозин и нитроглицерин у больных со стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса и хронической обструктивной болезнью лёгких II-III стадии можно сделать вывод, что результаты

сопоставимы, и по своему антиишемическому и антиангинальному эффекту аденозии не уступает «классическому» антиангинальному препарату -нитроглицерину. Аденозин может использоваться как препарат выбора при непереносимости других антиангинальных препаратов, в частности нитратов.

ВЫВОДЫ

1. Аденозин обладает значительным антиангинальным и антиишемическим эффектом у больных ИБС и ХОБЛ.

2. При внутривенной инфузии аденозина в среднем темпе (2-3 мг/кг/мин) преобладает антиангинальное влияние, за счет умеренной коронародилатации, снижения давления в малом круге кровообращения и правом желудочке, участия аденозина в процессе ишемического прекондиционирования, что улучшает коронарную перфузию.

3. Внутривенные инфузии аденозина со скоростью 2-3 мг/кг/мин положительно влияют на основные электрофизиологические параметры сердца, показатели функции внешнего дыхания и системной гемодинамики.

4. Включение аденозина в состав комплексной терапии в большей степени улучшает качество жизни больных ИБС и ХОБЛ по сравнению с парентеральным введением нитроглицерина.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Проведенные исследования и полученные результаты позволяют рекомендовать использование аденозина у больных ишемической болезнью сердца и хронической болезнью легких в качестве антиангинального и антиишемического средства при средних скоростях инфузии (2-3 мг/кг/мин).

2. Аденозин может применяться у пациентов с ИБС и ХОБЛ при наличии противопоказаний к другим антиангинальным препаратам.

Список публикаций по теме диссертации Список статей, опубликованных в журналах, рекомендованных ВАК РФ:

1. Провоторов В.М. Влияние инфузии АТФ на состояние кардиореспираторной системы у лиц пожилого возраста с ИБС и ХОБЛ / В.М. Провоторов, Е.Л. Дружинина, В.В. Провоторов // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - М., 2010- Т.9, № 1-С. 102-106.

2. Провоторов В.М. Исследование влияния скорости внутривенной инфузии АТФ на ишемический порог у больных с ИБС при чреспищеводной стимуляции предсердий / В.М. Провоторов, Е.Л.

Дружинина, Б.Б. Ромашов // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - М., 2010 - Т.9, № 2. - С. 332-336.

3. Провоторов В.М. Исследование клинической эффективности применении комплекса гепарина и АТФ для лечения нестабильной стенокардии у пациентов пожилого возраста / В.М. Провоторов, Е.Л. Дружинина// Врач-аспирант, 2010-№4.2(41). - С.247-251.

4. Провоторов В.М. Клиническая эффективность аденозинэргических препаратов при лечении экстрасистолической аритмии у больных ИБС и ХОБЛ по результатам суточного мониторирования ЭКГ/ В.М. Провоторов, Ю.А. Коневских, Е.Л. Дружинина, Е.А. Никитина // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - М., 2010,- Т.9, № 4. - С. 102-106.

Список работ, опубликованных в других изданиях:

5. Ноцицептивные феномены при чреспищеводной стимуляции предсердий / Калинин В.В., Зубкова А.Н., Богданова Е.Л. // Вестник аритмологии : приложение А «Тез. докл. 5 междунар. Славянского конгресса по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «КАРДИОСТИМ» Санкт-Петербург, 5-7 фев. 2004 г. -Санкт-Петербург, 2004. - С. 74.

6. Дозозависимое влияние АТФ на ишемический порог у больных ИБС при чреспищеводной стимуляции предсердий / В.В. Калинин, Е.Л. Богданова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика : приложение 2 «Материалы Российского национального конгресса кардиологов»,- 2004,- Т.З.-№4.-С.92.

7. Антиаритмический эффект дипирадамола при желудочковой экстрасистолии / Калинин В.В., Богданова Е.Л. // Вестник аритмологии: приложение А «Тез. докл. 7 международного Славянского конгресса по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «КАРДИОСТИМ» Санкт-Петербург, 911 фев. 2006 г. - Санкт-Петербург, 2006. - С. 375.

8. Провоторов В.М Отдаленные результаты применения аденозинтрифосфата у больных с ИБС / В.М. Провоторов, ЕЛ.Дружинина // Журнал теоретической и практической медицины. -М, 2010.-Т. 8. -№ 1,-С. 44-47.

9. Провоторов В.М Возможности применения аденозина с антиагрегантной целью в лечении пожилых больных с ИБС и ХОБЛ / В.М. Провоторов, Ю.А. Коневских, Е.Л.Дружинина // Журнал теоретической и практической медицины. - М., 2010. - Т. 8. - № 2. - С. 317-320.

Ю.Дружинина Е.Л. Прогнозирование эффективности терапии желудочковых нарушений ритма с помощью аденозинэргических веществ по данным фармакологической пробы с АТФ / Е.Л Дружинина. // Молодой ученый. — 2010. — №7. — С. 312-314.

11.Инфузионная терапия аденозинтрифосфатом у больных ХОБЛ и ИБС и её влияние на состояние кардиореспираторной системы / В.М. Провоторов, Ю.А. Коневских, Е.Л.Дружинина // 20 Национальный Конгресс по болезням органов дыхания. Сборник трудов Конгресса. - Москва, 2010. - С. 40-41.

12.Антиагрегантый эффект аденозина у больных пожилого возраста с кардиопульмональной патологией / В.М. Провоторов, Ю.А. Коневских, Е.Л.Дружинина // 9 Съезд кардиологов юга России. Сборник трудов Съезда. - Ростов-на-Дону, 2010. - С. 96-97.

13.Провоторов В.М Антиишемический эффект аденозина у больных с ишемической болезнью сердца / В.М. Провоторов, Е.Л.Дружинина // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. - 2011. — № 1. — С. 85-87.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ББИМ - безболевая ишемия миокарда

БИМ болевая ишемия миокарда

ВАШ - визуальная аналоговая шкала

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения

ВЭМ - велоэргометрия

ЖЕЛ - жизненная емкость легких

ЖЕЛ - жизненная емкость легких

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИСТ - ишемически стресс-тест

КДР - конечный диастолический размер

КЖ — качество жизни

КСР - конечный систолический размер

МОС25-75 - максимальная объёмная скорость при выдохе 25-75 % ЖЕЛ НТГ - нитроглицерин

ОФВ| - объем форсированного выдоха за 1-ю секунду

ОФВ,/ФЖЕЛ - индекс Тиффно

ПОСвыд - пиковая объемная скорость выдоха

СД ЛА - систолическое давление в легочной артерии

СМ ЭКГ - суточное мониторирование электрокардиограммы

ТЗС ЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

ТШМХ - тест шестиминутной ходьбы

УО — ударный объем

ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка ФВД - функция внешнего дыхания ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких ФК — функциональный класс

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких ХСН - хроническая сердечна недостаточность ЧПЭС - чреспищеводная электростимуляция сердца ЭКГ - электрокардиограмма ЭХО КГ- эхокардиография

Подписано в печать 09.09.11. Формат 60*84 Усл. неч. л. 1. Тираж 100 экз. Заказ 1126.

Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии Издательско-пол и графического центра Воронежского государственного университета. 394000, Воронеж, ул. Пушкинская, 3