Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Лечебно-реабилитационные мероприятия при осложнениях комбинированного лечения поверхностного рака мочевого пузыря.
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.12
Автореферат диссертации по медицине на тему Лечебно-реабилитационные мероприятия при осложнениях комбинированного лечения поверхностного рака мочевого пузыря.
На правах рукописи
ГАРМАШ Сергей Владимирович
ЛЕЧЕБНО-РЕАБИЛИТАЦИОННЫЕ МЕРОПРИЯТИЯ ПРИ ОСЛОЖНЕНИЯХ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ ПОВЕРХНОСТНОГО РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ
(14.01.12-онкология; 14.01.23 - урология)
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
2 ИЮН 2011
Москва - 2011
4849698
Работа выполнена в ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздравсоцразвития России (директор - член-корреспондент РАМН, профессор Солодкий В.А.)
Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор Каприн Андрей Дмитриевич доктор медицинских наук Добровольская Наталья Юрьевна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Сотников Владимир Михайлович доктор медицинских наук, профессор Амосов Александр Валентинович
Ведущее учереждение: ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития России
Защита диссертации состоится «22»июня 2011 года в часов на заседании диссертационного совета Д.208.081.01 при ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Миздравсоцразвития России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Профсоюзная, 86
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Миздравсоцразвития России.
Автореферат разослан «_»мая 2011г.
Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор
З.С. Цаллагова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ. Актуальность работы: По данным ВОЗ рак мочевого пузыря в структуре онкологической заболеваемости России занимает 8-е место среди мужчин и 18 среди женщин. Среди всех онкологических больных доля мужчин составляет 4,3%, женщин 1%, при этом впервые установленный диагноз поверхностной формы рака мочевого пузыря встречается у 70%, инвазивная у 25% и у 5% пациентов регистрируются метастазы (EORTC and Medical Research Council 2009). Приведенные данные свидетельствуют об актуальности проблемы лечения больных с поверхностным раком мочевого пузыря.
Стандартным методом лечения поверхностного рака мочевого пузыря является трансуретральная резекция с адъювантной иммунотерапией (БЦЖ) либо внутрипузырной химиотерапией. Безрецидивная выживаемость более 10 лет при проведении комбинированного лечения (ТУР + БЦЖ) составляет 65%, адьювантная внутрипузырная химиотерапия позволяет снизить частоту рецидивирования в среднем на 18% (EORTC and Medical Research Council 2009). При этом у 32% пациентов с адъювантной терапией отмечаются общие и локальные осложнения в виде циститов различной степени тяжести, аллергических реакций и прочих изменений, не купирующихся к моменту следующей инсталляции. Существующие в настоящий момент способы лечения этих осложнений не позволяют в полной мере осуществить коррекцию токсических реакций и продолжить запланированное противоопухолевое лечение в полном объеме. В таких случаях лечение прерывается или может быть прекращено, что, в свою очередь, влияет на частоту рецидивирования опухолевого процесса. Методы адъювантной терапии оказываются неэффективными для значительного числа пациентов из-за развивающихся осложнений, приводящих к нарушению кратности введения препарата, либо отмены лечения. Это требует усовершенствования современных подходов к лечению поверхностного РМП. Стандартизированные подходы лечения возникающих осложнений комбинированного лечения поверхностного рака мочевого пузыря не существуют. Применяемые в обычной практике
нестероидные противовоспалительные препараты, альфаблокаторы, уроантисептики и антибактериальные препараты не позволяют достигнуть требуемого эфекта. На современном этапе представляет интерес применение новых технологий на базе системной и локальной ознотерапии в комбинации с существующими методами лечения при осложнениях комбинированного лечения поверхностного рака мочевого пузыря. Обоснованием применения системной и локальной озонотерапии в коррекции возникающих осложнений комбинированного лечения являются известные механизмы прямого бактерицидного, фунгицидного и вирицидного, противовоспалительного действия, обезболивающего, дезинтоксикационного, противогипоксического и иммуномодулирующего воздействия [Гранов A.M., Винокуров B.JI., 2002; Конторщикова К.Н., 1995]. Отсутствие в отечественных и зарубежных источниках стандартизированных подходов в коррекции возникающих осложнений комбинированного лечения мочевого пузыря, препятствующих выполнению адъювантной терапии, обуславливает необходимость разработки дополнительных методик, позволяющих снизить количество токсических реакций и обеспечить оптимальные объемы адъювантной терапии, что и явилось целью настоящей работы.
Цель исследования
Увеличение безрецидивной выживаемости, улучшение качества жизни пациентов поверхностной формой рака мочевого пузыря за счет снижения количества осложнений, вызванных внутрипузырной иммуно - химиотерапией, посредством использования системной и локальной озонотерапии.
Задачи исследования
1. Провести анализ характера осложнений комбинированного лечения неинвазивного рака мочевого пузыря.
2. Оценить безрецидивную выживаемость в группах больных с осложнениями комбинированного лечения и при использовании терапевтического комплекса озонотерапии.
3. Разработать комплекс лечебно-профилактических мероприятий, которые позволяют снизить количество осложнений адьювантной внутрипузырной терапии.
Научная новизна
Проведена оценка структуры осложнений адьювантной внутрипузырной химио- иммунотерапии при поверхностном раке мочевого пузыря и их влияния на 5-летнюю безрецидивную выживаемость в группах больных с различными видами комбинированного лечения.
Разработан комплекс лечебно-профилактических мероприятий, позволяющих снизить количество осложнений комбинированного лечения мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря.
Изучены возможности разработанного лечебно-профилактического комплекса в оптимизации проводимого лечения и его влияния на 5 летнюю безрецидивную выживаемость в группах больных с различными видами комбинированного лечения.
Практическая значимость
Применение комплекса системной и локальной озонотерапии позволяет снизить количество осложнений комбинированного лечения поверхностного рака мочевого пузыря и провести лечение в запланированные сроки, тем самым увеличить безрецидивную выживаемость и улучшить качество жизни этих пациентов.
Основные положения выносимые на защиту
1. Разработанный лечебно-реабилитационный комплекс, включающий системную и локальную озонотерапию, позволяет осуществить коррекцию как местных, так и системных осложнений комбинированного лечения мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря.
2. Сформированный алгоритм применения данного комплекса дает возможность сохранить кратность и продолжительность противоопухолевого лечения, что увеличиевает безрецидивную выживаемость и улучшает качество жизни пациентов.
Реализация результатов исследования
Результаты работы разработаны, внедрены и используются в научной и практической деятельности подразделения урологии ФГУ РНЦРР Росздрава.
Апробация работы и публикации
Основные положения диссертации обсуждены и доложены на 1 конгрессе Российского общества онкоурологов, заседании научно-практической конференции ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздравсоцразвития России.
По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ.
Структура и объем работы
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, пяти глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 108 листах машинописного текста, иллюстрированна 28 таблицами и 6 рисунками. Список литературы содержит 70 отечественных и 108 зарубежных авторов.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования.
Для решения поставленных задач сплошным невыборочным методом было обследовано 225 пациентов в возрасте от 40 до 70 лет (средний возраст 53,25±9,02 года), из них 56 женщины и 169 мужчин, имеющих поверхностный рак мочевого пузыря (РМП) и прошедших комбинированное лечение в урологическом отделении РНЦРР с 1998 по 2005г. Распространенность опухолевого процесса оценивалась в соответствии с последней редакцией классификации ТОМ международного противоракового союза.
Критерием включения в исследование являлось наличие у пациентов морфологически подтвержденного первичного РМП Та, ТШ0М0 стадий с последующим курсом комбинированного лечения: трансуретральная резекция (ТУР) с адьювантной внутрипузырной химио- или иммунотерапией. В табл. 1
представлены характеристика опухолевого процесса у всех обследованных
пациентов.
Таблица 1
_Распределение больных РМП в зависимости от характеристик опухоли
Характеристика опухоли Абс. %
Уровень инвазии Та 95 44,1
Т1 120 55,8
Степень 148 68,8
дифференцировки 52 24,1
вз 15 6,9
Количество единичные 123 57,2
опухолевых очагов множественные 92 42,7
Размеры опухолевых менее 1,0 см 41 19
очагов от ],0до3,0см 102 47,4
более 3,0 см 72 33,4
Локализация верхушка 13 6
опухолевых очагов задняя стенка 34 15,8
левая стенка 81 37,6
правая стенка 87 40,4
Гистологическое переходно-клеточный
строение рак 206 95,8
плоскоклеточный рак 2 0,9
аденокарцинома 7 3,2
Уровень инвазии TaNOMO отмечался у 44,2% пациентов, в остальных случаях наблюдалось распространение на субэпителиальную соединительную ткань T1N0M0. В исследуемой группе преобладали больные с высокодифференцированными опухолями мочевого пузыря (68,8%), низкая степень дифференцировки отмечена в 7% случаях. У 57,2% обследованных наблюдались единичные опухоли. Пациенты распределялись по группам риска раннего и позднего рецидивирования и прогрессии опухоли с использованием классификации наиболее клинически значимых патологических факторов Европейской Организации Исследования и Лечения Рака (EORTC):
- мультифокальность опухоли.
- размер опухоли более 3 см.
- категория Т.
- средняя (G2) и низкая (G3) степень дифференцировки опухоли.
Были выделены следующие группы риска:
1. Низкий риск: единичные опухоли, Та01 - 78(36,2%).
2. Умеренный риск: все остальные опухоли, Т1,С1-2 - 91(42,3%).
3. Высокий риск: ТЮЗ, множественные опухоли, > 3 см., - 46(21,4%).
Большинство больных находились в группе умеренного (42,3%) и низкого (36,2%) риска рецидивирования поверхностного РМП. В плане комплексного лечения всем пациентам выполнялась трансуретральная резекция и последующей адъювантной иммунотерапией (БЦЖ) либо внутрипузырной химиотерапией. В последующем для динамического мониторинга выполнялось цистоскопическое исследование, которое проводилось каждые три месяца в течение двух лет и каждые шесть месяцев в последующие два года. Дополнительно выполнялось цитологическое исследование осадка мочи и проточная цитометрия. Время наблюдения после комбинированного лечения составило от 5 до 7 лет.
Эффективность лечения и отдаленные результаты, были оценены у 150 пациентов, которые на начальном этапе исследования были сформированы в группы сравнения в зависимости от вида комбинированного лечения.
1 группа - ТУР + БЦЖ (55 пациентов)
2 группа - ТУР + доксорубицин (45 пациентов)
3 группа - ТУР + митомицин С (50 пациентов)
Статистически значимых отличий в возрастной структуре исследуемых групп не наблюдалось. При сравнении структуры половой принадлежности доля мужчин была в 4 раза больше чем женщин.
Для изучения характера рецидивирования в зависимости от осложнений комбинированного лечения было выделено две группы сравнения:
- группа А - без осложнений (106 пациентов)
- группа Б - с различными осложнениями комбинированного лечения (44 пациента)
Статистически значимых различий в распределении по полу между группами А и Б не выявлено. Зарегистрирована прямая корреляция между возрастом и частотой развития осложнений комбинированной терапии. В
группе с осложнениями у пациентов в возрасте 60 лет токсические реакции развились в 70,5% случаев, в группе без осложнений с аналогичными возрастными показателями в 2 раза ниже(34%).
По результатам проведенного исследования разработан комплекс лечебно-профилактических мероприятий, позволяющих снизить количество осложнений адьювантной внутрипузырной терапии и продолжить запланированное лечение. Эффективность проведенных лечебно профилактических мероприятий оценена у 75 пациентов, имевших поверхностный рак мочевого пузыря и нуждавшихся в курсе комбинированного лечения, которые, наряду с традиционными методами терапии, принимали участие в разработанной нами программе лечебно-реабилитационных мероприятий. Группу контроля составили 150 пациентов. Динамика состояния оценивалась на протяжении не менее чем 5 лет (рис 1).
Все больные, поступившие в стационар, проходили комплексное обследование, проведенное на основании специально разработанной схемы.
Общеклиническое обследования:
1)Общий анализ мочи.
2)Цитологическое исследование осадка мочи.
3) Обзорный снимок мочевой системы и экскреторная урография выполнялась на рентгеновском аппарате «Compact Diagnostic» (Philips)
4) Ультразвуковое сканирование мочевого пузыря проводилось трансабдоминально на аппарате В-К Medical 2102 Hawk (ФРГ). Использовались линейный и конвексные датчики 3,5 - 5,0 мГц.
5) KT малого таза с внутривенным введением контрастного препарата (Омпипак, Визипак). Информация, получаемая при сканировании пациента, была представлена последовательными поперечными срезами и 3D.
6) Магнитно-резонансную томографию малого таза проводили на томографе «Marconi Proview» (Финляндия) со сверхпроводящим магнитом с напряженностью магнитного поля 1,5Т. Т1-взвешенное изображение получали
в трех перпендикулярных плоскостях (аксиальной, фронтальной и сагитальной), в режиме БЕ (спин-эхо), толщиной среза 5 мм.
7) Цистоскопия с биопсией опухоли. Определяли форму роста, расположение опухоли, количество новообразований.
Рир 1
ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ
225 больных, получивших комбинированное лечение с 1998-2005
75 больных получивших комбинированное лечение с комплексом озонотерапии, основная группа, (время наблюдения 5 лет)
150 больных группа контроля (время наблюдения 5-7 лет)
55 больных ТУР + БЦЖ
V
45 больных ТУР + досксорубицин
50 больных ТУР + митомпцин
Таким образом, диагноз РМП у всех больных был подтвержден морфологически, клиническая диагностика основывалась на данных УЗИ, МРТ или КТ, цистоскопического исследования с биопсией образования, на цитологическом исследовании мочи, клинических и биохимических анализах крови. Всем обследованным больным выполнялась трансуретральная резекция стенки мочевого пузыря с опухолью и удалением всех видимых образований. Гистологическое исследование материала от различных резицированных фракций проводилось отдельно. Непосредственно после хирургического вмешательства проводилась внутрипузырная химиотерапия. При этом строго соблюдался временной фактор, первая инсталляция проводилась в течение первых 24 часов после ТУР. Необходимость дальнейшего продолжения химиотерапии была обусловлена прогнозом и риском развития рецидива
опухоли. Для групп пациентов со средним и высоким риском рецидивирования однократного введения было недостаточно, так как вероятность рецидивирования в данных группах была более значительна. Внутрипузырная химиотерапия проводилась в полном объеме или иммунотерапия инсталляциями БЦЖ суммарно не менее 1 г препарата, поддерживающее лечение не более 1 года. Пациентам с высоким риском прогрессирования после непосредственной инсталляции химиопрепарата назначалась внутрипузырная БЦЖ-терапия в дозе не менее 1г., время экспозиции препарата составляло от 1 до 2 часов.
Режимы внутрипузырной химиотерапии и иммунотерапии:
- Доксорубицин 50 мг в 40 мл изотонического раствора внутрипузырно на 1 ч еженедельно в течение 8 недель.
- Митомицин С 40 мг в 40 мл изотонического физиологического раствора внутрипузырно на 1 час еженедельно в течение 4-8 недель.
В отличие от химиотерапевтических препаратов, БЦЖ нельзя вводить немедленно после резекции мочевого пузыря из-за высокой вероятности генерализации туберкулезного процесса. БЦЖ-терапию начинали после эпителизации зоны резекции, обычно через 2-3 недели после ТУР. Внутрипузырное введение вакцины БЦЖ проводили по следующей методике: 100 мг вакцины разводили в 40 мл физиологического раствора и вводили в мочевой пузырь на 2 часа. Инсталляции проводились еженедельно в течение 68 недель.
В ходе лечения в 32-47% случаев проведение внутрипузырной химио- и иммунотерапии, осложнялось развитием как локальных так системных реакций, таких как гематурия, дизурия, циститы, кожная сыпь, эпидидимиты, не купирующиеся к моменту следующей инсталляции, что являлось причиной для прерывания курса лечения, а иногда и отказа от его продолжения. Существующие в настоящий момент способы терапии этих осложнений, не позволяют в полной мере осуществить коррекцию токсических реакций и
продолжить запланированное противоопухолевое лечение в полном объеме. В таких случаях лечение прерывается или может быть прекращено, что в свою очередь, влияет на частоту рецидивирования опухолевого процесса.
Для оценки токсичности препаратов использовались критерии, предложенные Национальным Институтом Рака (NCIC-CTC Criteria; Version 2006, revised).
Согласно этим критериям, рекомендуется оценивать острую и подострую токсичность по 5 ступеням (от 0 до 4) в зависимости от проявлений токсического воздействия.
С целью соблюдения сроков и кратности введения препаратов, снижения частоты и степени тяжести осложнений, комбинированного лечения поверхностных форм рака мочевого пузыря, нами был разработан лечебный комплекс терапии общих и местных осложнений внутрипузырной химио- и иммунотерапии, на базе озонотехнологий с использованием отечественной озонотерапевтической автоматической установки с деструктором озона УОТА-60-01 - «Медозон»(рис 2).
Рис.2 Лечебный комплекс терапии общих и местных осложнений.
ТУР
МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ
АДЫОВАНТНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ ЛИБО ИММУНОТЕРАПИЯ BCG
_^
Локальная озонотерапия. Внутрниузырные ннстилляцин ОФР с концентрацией озона в жидкости (6080 мг/л) объемом до 100 мл., 6-8 процедур.
"-А_
Системная озонотерапня. Инфузии озонированного физиологического раствора объемом 250-300 мл с концентрацией озона 1-6мг/л., 6-8 процедур.
Противовоспалительная, антибактериальная терапия, альфа-блокаторы, уроантисептики.
Как уже упоминалось ранее, все больные поверхностной формой рака мочевого пузыря на первом этапе были подвергнуты хирургическому лечению. В послеоперационном периоде проводилась иммунотерапия вакциной БЦЖ
либо адъювантная химиотерапия с еженедельными инсталляциями препарата; в этот же период применялась озонотерапия с целью коррекции развития осложнений внутрипузырной терапии. Целью озонотерапии являлось достижение дезинтоксикационного, противовоспалительного,
гемостатического, бактерицидного, общетонизирующего, иммуно- и гемостимулирующего местного и общего эффекта.
Системная озонотерапия включала курс из 6-8 внутривенных инфузий озонированного физиологического раствора объемом 250-500 мл с концентрацией озона 1- бмг/л. Озонированные растворы вводили внутривенно капельно со скоростью 30-60 кап./мин. в первые 10 мин. процедуры для предотвращения флебитов.
Местная озонотерапия проводилась в виде внутрипузырных инсталляций ОФР с повышенной концентрацией озона в жидкости (60-80 мг/л) объемом 100150 мл.
Процедуры начинали проводить с первых дней внутрипузырной терапии. В дни введения химиопрепаратов озонотерапию не проводили. Через день после начала иммуно- и химиотерапии осуществлялось внутривенное и внутрипузырное введение озонированного физраствора, в дальнейшем повторявшееся 3 раза в неделю через день до окончания курса иммуно- или химиотерапии. В дополнение к озонотерапии в комплексной терапии использовались фармакологические методы профилактики и коррекции химических внутрипузырных ожогов: нестероидные противовоспалительные препараты, антибиотики (фторхинолоны, цефалоспорины),
противоаллергические средства (тавегил, супрастин).
Для статистического анализа полученных результатов были использованы компьютерные программы Microsoft Excel (Версия 7.1.), Statistica 5.1. Для внутригруппового и межгруппового сравнения параметров, учитывая численную разницу выборок, использовался непараметрический U-критерий Манна-Уитни. Для внутригруппового сравнения отдельных параметров использовался непараметрический знаково-ранговый критерий Уилкоксона.
Количественные показатели сравнивались с помощью t-критерия Стьюдента. Достоверность распределения отдельных признаков оценивалось с помощью теста Колмогорова-Смирнова. Критерием достоверности считалось достижение уровня значимости р<0,05. Для установления корреляционных взаимосвязей рассчитывался ранговый коэффициент корреляции Спирмена.
Результаты исследования.
Мы провели анализ показателей 5-летней выживаемости в зависимости от вида комбинированного лечения и структуры осложнений комбинированного лечения. Отдельное внимание было уделено разработке комплекса лечебно-профилактических мероприятий, позволяющих снизить количество осложнений и завершить курс иммуно- и химиотерапии.
На первом этапе проводился анализ общей и безрецидивной 5-летней выживаемости в зависимости от вида комбинированного лечения РМП, 150 больных получавших в послеоперационном периоде терапию БЦЖ (55 пациентов), доксорубицином (45 пациентов) или митомицином С (50 пациентов) (рис.3).
Рис.3 Безрецидивная 5-летняя выживаемость больных РМП с различными вариантами комбинированного лечения
общая
безрецидивна
БЦЖ ММС Доксорубицин
Снижение общей пятилетней выживаемости отмечено только в группе БЦЖ, здесь же наблюдалась тенденция к самой высокой безрецидивной пятилетней выживаемости, однако при более длительном наблюдении показатели ее снижались до 62%, что было на 5-9% меньше, чем в группах с внутрипузырной химиотерапией. Полученные результаты можно объяснить
тем, что в группе получавшей в послеоперационном периоде БЦЖ-терапию, преобладали пациенты с умеренным и высоким риском рецидивирования. У пациентов получавших цитостатики, чаще регистрировался низкий и умеренный риск рецидивирования. Статистически значимых на уровне р<0,05 различий в пятилетней выживаемости в исследуемых группах не выявлено.
Рпс4. 5-тилетняя безрецндивная выживаемость в группах с различными вариантами комбинированного лечения больных РМП и характеристиками опухолевого процесса
юо-г- ОТа ИТ1
пв1 авг
■ вЗ ^единичные 12 множественые П>10мм
■ от 10 до 30 мм В<30мм
БЦЖ
Доксорубицин
Статистически значимых различий, между показателями пятилетней выживаемости и в характере рецидивирования между группами не зарегистрировано(р<0,05). Отмечались статистически значимые различия в показателях 5-летней безрецидивной выживаемости в зависимости от уровня инвазии: в группе, получавшей доксорубицин, безрецидивная выживаемость в случае низкодифференцированного РМП была достоверно ниже, чем при средне- и высокодифференцированных опухолях (р<0,05) и составляла не более трети больных. В группе БЦЖ-терапии значимое снижение 5-летней безрецидивной выживаемости отмечено у пациентов со стадией РМП Т1 по сравнению со стадией Та. Наиболее часто выявлялось местное, единичное рецидивирование. Мультифокальный рост рецидивирующей опухоли отмечался только в группах, где проводилась внутрипузырная химиотерапия доксорубицином и митомицином С (рис4).
При оценке результатов в группе адьювантной БЦЖ-терапии, в которую входили больные со средним и высоким риском рецидивирования, общая 5-летняя выживаемость составила 94,5%. Из 55 больных безрецидивное течение за время наблюдения отмечено у 76,4% больных, рецидивы РМП выявлены у 13 (23,6%) пациентов. Статистически значимым явилась выживаемость больных в стадии Та, что на 34,7% выше, чем у пациентов со стадией Т1. Не выявлено различий безрецидивной выживаемости в зависимости от размера и количества опухолей(рис 5).
Рис. 5. 5-летия выживаемость больных РМП с адыовантной терапией БЦЖ.
При оценке больных в группе адьювантной терапии доксорубицином 5-летняя безрецидивная выживаемость больных с со стадией Та оказалась на 11% больше, чем у пациентов со стадией Т1. Значимым прогностическим признаком явилась степень дифференцировки опухоли. При этом 5-летняя безрецидивная выживаемость у пациентов с высокодифференцированными опухолями была на 39% выше чем с низкодифференцированными опухолями(рис 6).
Рис. 6. 5-летня выживаемость больных РМП с адыовантной терапией доксорубицином.
■ обния
■ безрецидивная
Доксорубицин
■ общая безрецидивная
Та
■ Г1
а
■ ГЛ
Из 50 больных группы адьювантной внутрипузырной химиотерапии митомицином С, безрецидивное течение за время наблюдения отмечено у 34 (68,0%) больных. Клиническое прогрессирование РМП за время наблюдения выявлено у 16 (32,0%) больных. 5-летняя безрецидивная выживаемость больных со стадией Та оказалась на 26% выше, чем у пациентов со стадией Т1(рис.7).
Рис. 7. 5-летня выживаемость больных РМП с адьювантной терапией митомицином.
ММ С
н
!
■ общая
■ безрсцнднвная Га
Т1
■ G1
■ G2
■ G3
Остальные показатели в исследуемых группах были статистически не значимыми.
На втором этапе проведен анализ структуры осложнений комбинированного лечения РМП, а также показателей общей и безрецидивной 5-летней выживаемости у пациентов с осложнениями. Для изучения характера рецидивирования процесса в зависимости от наличия осложнений комбинированного лечения было выделено две группы сравнения: группа А без осложнений и группа Б с различными осложнениями иммуно- и химиотерапии. Из 150 пациентов, находившихся под динамическим наблюдением после комбинированного лечения, у 29,3% были отмечены различные осложнения, приводившие к необходимости прервать курс адьювантной внутрипузырной терапии. Статистически значимых различий в степени дифференцировки опухоли и первичности процесса между группами А и Б не выявлено. Уровень инвазии Т1 достоверно чаще наблюдался у пациентов с осложнениями, 70,45% из которых были в возрасте 60 лет и старше(таблица 6).
Таблица 6
Распределение больных РМП с осложнениями комбинированного лечения и без осложнений в зависнмоти от степени инвазии и дифференцировки опухоли.
Характеристика опухоли Группа А, без осложнений (п=106), % Группа Б, с осложнениями(п=44),%
Уровень инвазии Та 51,9 29,5*
Т1 48,1 70,4*
Степень дифференцировки 01 71,7 56,8
С2 28,3 36,3
03 0 6,8
* - р<0,05 при сравнении с группой А
К основным осложнениям комбинированного лечения поверхностного рака мочевого пузыря относились местная токсичность, включающая боль, воспалительные явления в мочеполовых органах (дизурия, дисменорея), цистит, учащенное мочеиспускание и макрогематурию, кожные проявления (аллергическая сыпь), а также системная токсичность в виде лихорадки с ознобом, повышением температуры тела и общим недомоганием.
Более 50% клинически значимых осложнений группы Б и преобладание осложнений системного характера отмечалось у больных, получавших БЦЖ-терапию. Из них тяжелые осложнения (3-4 степени) местного характера встречались у троих пациентов (5,45%) и включали в себя выраженный цистит, макрогематурию со сгустками, поллакиурию чаще 1 раза в час. Доля местных и общих осложнений в группах химиотерапии доксорубицином и митомицином С была примерно одинаковой. В группе с внутрипузырном введением доксорубицина было выявлено 24,4% случаев развития клинически значимых осложнений, приводящих к прерыванию курса химиотерапии. Ещё у 13,3% пациентов симптоматика не достигала уровня, при котором было необходимо отменять лечение. Доля местных осложнений 3 степени составила 2,2% (цистит с неустраняемыми симптомами и выраженной поллакиурией), осложнения 4 степени по шкале токсичности не отмечались (рисунок 8).
Прерывание курса внутрипузырной химиотерапии митомицином С было необходимо у 20% больных этой группы в связи с развитием осложнений 2-4 степени по шкале токсичности и системной патологии. В 1 случае (2%) наблюдался выраженный цистит с поллакиурией, макрогематурии со сгустками
и боли, неконтролируемой ненаркотическими анальгетиками, в процессе терапии не отмечалось.
Рис 8. Проявления токсичности у больных РМГ1 в здвнсимости от групп комбинированного
лечения
■ цистит учащенное мочеиспускание макро гематурия
■ дизурия
■ сыпь
ВСС 41,8% Доксорубицин ММС 22,7% 25%
В целом, средняя частота развития выраженных осложнений в группе Б (4 степени по шкале токсичности) составила 4,5% случаев, 3 степени - 6,8% случаев; в одном случае наблюдалась лихорадка более 39,5°С.
При анализе зависимости общей и безрецидивной 5-летней выживаемости у пациентов с развившимися местными либо общими осложнениями адъювантной терапии выявлено значимое снижение 5-тилетней безрецидивной выживаемости при всех формах опухолевого процесса. Максимальное снижение выживаемости отмечено у больных с низкодифференцированными опухолях, 5-летняя выживаемость составила 33,3%, при средней степени дифференцировки опухоли безрецидивная выживаемость у пациентов с осложнениями не превышала 45%. Развитие осложнений внутрипузырной химио- и иммунотерапии в послеоперационном периоде на 37,95% повышает долю рецидивов в 5-летний период наблюдения. Безрецидивная пятилетняя выживаемость в группе больных с осложнениями составляла менее 50%, общая - 93,2% (рисунок 9). На третьем этапе, по результатам проведенного исследования, был разработан и внедрен в лечебный процесс комплекс лечебно-профилактических мероприятий, позволяющих
снизить количество осложнений иммунотерапии и адьювантной внутрипузырной терапии и продолжить проводимое лечение.
Рис. 9. Обшая и безрецидивная 5-летняя выживаемость больных РМП в зависимости от развития осложнений.
Группа А Группа В
Четвертый этап включал в себя оценку эффективности примененных методик в группе из 75 пациентов, перенесших оперативное вмешательство и курс иммуно- или химиотерапии по поводу неинвазивного РМП. Эти больные наряду с традиционными методами терапии принимали участие в разработанной нами программе лечебно-реабилитационных мероприятий, а 150 пациентов из ретроспективно обследованных, составили группу контроля. Динамика состояния оценивалась на протяжении не менее, чем 5 лет. Достоверные различия между основной и контрольной группами были отмечены в отношении частоты развития всех типов осложнений. Наиболее эффективно разработанная нами технология воздействовала на местную токсичность препаратов: доля осложнений (рис.10) снизилась на 24% (р<0,05).
Рис.10. Динамика осложнений в основной и контрольной группах
Контрольная группа п=150 Основная группа п=75
В целом в контрольной группе у 6 человек (4%) развивались выраженные осложнения (3-4 степень по шкале токсичности), приводящие к прекращению курса внутрипузырной терапии. В основной группе риск тяжелых осложнений был минимизирован, местные осложнения 1 и 2 степени либо не требовали дополнительной коррекции, либо купировались симптоматически. Местные осложнения 3 и 4 степени, а также выраженная системная токсичность не наблюдались ни у кого из пациентов, проходивших курс дополнительных лечебно-профилактических мероприятий, что позволяло проводить в основной группе послеоперационную иммуно- и химиотерапию в полном объеме(рис 11).
Рис. 11. Показатели токсичности в контрольной и основной группе
Контрольная группа п=150 Основная группа п=75
i ■ . Iii an ии I v |на I т uii л дилтинл
■ сыпь субфнбрилитст и СЬ1ПЬ субфнбрнлитет
■ лихорадка до 38 озноб * лихорадка озноб
■ общее недомогание я общее недомогание
Выявлено достоверное улучшение 5-летней безрецидивной выживаемости в основной группе по сравнению с контрольной (р<0,05). Применение озонотерапии в комплексе с фармакотерапией и внутрипузырной химио- и иммунотерапией РМП в послеоперационном периоде на 12,7% снижало долю рецидивов РМП в 5-летний срок (различия достоверны при р<0,05)(таблица 7).
Таблица 7
5-тилетняя выживаемость при комбинированном лечении РМП в основной и
контрольной группах
Выживаемость Группа А, без осложнений (п=106),% ГруппаБ.с оложнениями(п=44),%
Абс. % Абс. %
общая 106 100 41 93,1*
безрецидивная 86 81,1 19 43,1*
Наиболее выраженная тенденция к улучшению 5-тилетней безрецидивной выживаемости отмечалась при опухолях со степенью дифференцировки 02 и 03. Среднее улучшение 5-летней безрецидивной выживаемости при применении озоно- и фармакотерапевтического лечебно-профилактического комплекса составило 11,5%. В основной группе преобладали единичные местные рецидивы (16%), выявлен лишь единичный случай мультифокального роста рецидивной опухоли; генерализация РМП, в отличие от контрольной группы, не наблюдалась(таблица 8).
Таблица 8
5-тилетняя безрецидивная выживаемость больных при комбинированном лечении РМП _в основной и контрольной группах
Показатели опухолей 5-тилетняя безрецидивмая выживаемость
контрольная группа, (п=150), % основная группа, (п=75), %
Уровень инвазии Та 82,3 87
Т1 59,7 68
Степень дифференцировки 73,2 83
02 65,2 85
0} 33,3 50
Таким образом, разработанный нами алгоритм проведения лечебных и профилактических мероприятий, включающий озонотерапию и фармакотерапию, позволяет снизить количество осложнений
комбинированного лечения поверхностного рака мочевого пузыря и провести запланированную терапию в полном объеме. Следствием этого является уменьшение количества рецидивов РМП в 5-летний срок наблюдения (различия достоверны при р<0,05).
ВЫВОДЫ.
1. У 28% пациентов, получивших внутрипузырную химиотерапию и у 50% больных, получавших БЦЖ-терапию, отмечаются клинически значимые осложнения местного и системного характера.
2. Статистически значимых различий между показателями пятилетней выживаемости и характером рецидивирования в группах с различными видами комбинированного лечения неинвазивного рака мочевого пузыря не выявлено.
При проведении химиотерапии 5-летняя безрецидивная выживаемость пациентов с низкодифференцированным РМП достоверно ниже, чем при средне- и высокодифференцированных опухолях и составляет 33,3%. При использовании БЦЖ-вакцины 5-летняя безрецидивная выживаемость зависит от стадии РМП при Т1 (53,3%), при Та (88%).
3. Осложнения адъювантной внутрипузырной терапии РМП, приводящие к прерыванию курса иммуно- или химиотерапии, снижают показатели безрецидивной 5-летней выживаемости. В группе осложнений безрецидивная выживаемость составляет - 43,1%, в группе без осложнений 81,1%. Статистически значимых различий общей выживаемости между группами не выявлено.
4. Комплекс дополнительных лечебно-профилактических мероприятий, включающий озонотерапию и фармакотерапию, способствует достоверному снижению частоты развития как местных, так и общих осложнений иммуно- или химиотерапии на 24% по сравнению с контрольной группой, что позволяет закончить курс лечения в полном объеме (в контрольной группе осложнения зарегистрированны у 38,7%, в основной группе 14,7%).
5. Комплекс дополнительных лечебно-профилактических мероприятий статистически значимо улучшает 5-летнюю безрецидивную выживаемость на 12,7%. Наиболее выраженная тенденция к улучшению 5-летней безрецидивной выживаемости отмечается при опухолях со степенью дифференцировки в2 и 03.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для снижения количества осложнений комбинированного лечения необходимо применение комплекса дополнительных лечебно-профилактических мероприятий, включающих местную и системную озонотерапию.
2. Внутривенное и внутрипузырное введение озонированного физиологического раствора необходимо проводить с первых дней
внутрипузырной терапии, 3 раза в неделю, до окончания курса иммуно- или химиотерапии.
3. Рекомендуемые дозировки для внутривенных инсталляций - ОФР объемом 250-500 мл., с концентрацией озона - 1-6мг/л., для внутрипузырных инстилляций - ОФР с объемом 100-150 мл., с концентрацией озона 60-80 мг/л.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИ
1. Харченко В.П., Каприн А.Д., Гармаш C.B. Гемцитабин в лечении инвазивного рака мочевого пузыря. //Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии. - 2003 - №5
2. Каприн А.Д., Титова В.А., Иванов С.А., Клименко A.A., Гармаш C.B. Системная и внутрипузырная озонотерапия при циститах после радикальной лучевой терапии и комплексного лечения злокачественных опухолей малого таза. НОнкоурология,- 2006,- №4,- С. 35-37.
3. Каприн А.Д., Гармаш C.B., Костин A.A. Мониторинг больных поверхностным раком мочевого пузыря //Материалы I конгресса Российского общества онкоурологов: - Москва, 2006. - С.86-87.
4. Гармаш C.B., Костин A.A. Гемцитабин в качестве монотерапии при распространенных формах рака мочевого пузыря// Материалы I конгресса Российского общества онкоурологов: - Москва, 2006. - С.91-92.
5. Паньшин Г.А., Хмелевский Е.В., Каприн А.Д., Костин A.A., Гармаш C.B., Елагин В.О. Диагностика и лечение осложнений у больных раком мочевого пузыря в стадии T1-T2N0M0, после проведенного комбинированного лечения.//Врачебное сословие. - 2007г. -№2.-С.12-15.
6. Паньшин Г.А., Хмелевский Е.В., Каприн А.Д., Костин A.A., Гармаш C.B., Елагин В.О. Оценка повреждений слизистой оболочки у больных раком мочевого пузыря в стадии T1-T2N0M0, получавших лучевую или внутрипузырную химиотерапию. //Вопросы онкологии. - 2008. - №1.-С.98-101.
7. Каприн А.Д. Добровольская Н.Ю. Гармаш C.B. Лечебно-реабилитационные мероприятия осложнений комбинированного лечения поверхностного рака мочевого пузыря. //Медицинский вестник Башкортостана. - 2011. - №2. - С159-171.
Заказ № 133-а/24/2011 Подписано в печать 24.05.2011 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,2
ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30
, www.cfr.ru; е-таИ: info@cfr.ru
Оглавление диссертации Гармаш, Сергей Владимирович :: 2011 :: Москва
1. Актуальность работы.
2. ГЛАВА 1. Обзор литературы.
1.1 Эпидемиология и этиология рака мочевого пузыря.
1.2 Классификация рака мочевого пузыря.
1.3 Клиническая картина и диагностика рака мочевого пузыря.
1.4 Лечение рака мочевого пузыря.
1.5 Осложнения внутрипузырной терапии РМП.
2. ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования.
2.1. Общая характеристика обследованных больных.
2.2. Методы исследования и лечения больных раком мочевого пузыря.
2.3. Тактика и содержание лечебно-профилактических мероприятий.
2.4. Алгоритм исследования.
3. ГЛАВА 3. Анализ общей и безрецидивной выживаемости
3.1 Характеристика показателей 5-летней выживаемости у больных с поверхностным раком мочевого пузыря.
3.2. Показатели 5-тилетней выживаемости у больных с поверхностным раком мочевого пузыря, прошедших курс комбинированного лечения с адьювантной БЦЖ-терапией.
3.3. Показатели 5-тилетней выживаемости у больных с поверхностным раком мочевого пузыря, прошедших курс комбинированного лечения с адьювантной химиотерапией доксорубицином.
3.4. Показатели 5-тилетней выживаемости у больных с поверхностным раком мочевого пузыря, прошедших курс комбинированного лечения с адьювантной химиотерапией митомицином С.
4. ГЛАВА 4. Анализ структуры осложнений.
4.1. Структура осложнений комбинированного лечения поверхностного рака мочевого пузыря.
4.2. Анализ общей и безрецидивной 5-тилетней выживаемости у больных с осложнениями комбинированного лечения поверхностного рака мочевого пузыря.
5. ГЛАВА 5. Комплекс лечебно-профилактических мероприятий, направленных на снижение количества осложнений комбинированного лечения поверхностного рака мочевого пузыря.
5.2. Оценка эффективности проведенных лечебно-реабилитационных мероприятий.
Введение диссертации по теме "Онкология", Гармаш, Сергей Владимирович, автореферат
Актуальность работы.
По данным ВОЗ рак мочевого пузыря в структуре онкологической заболеваемости России занимает 8-е место среди мужчин и 18 среди женщин. Среди всех онкологических больных доля мужчин составляет 4,3%, женщин 1%. В среднем за 2008 год, в России, раком мочевого пузыря заболело 12 тыс. человек (по данным ВОЗ).
По абсолютному приросту среди онкоурологических заболеваний рак мочевого пузыря занимает 3 место, уступая раку предстательной железы и почки.
По возрастному составу среди больных раком мочевого пузыря преобладают лица старше 60 лет. Так, средний возраст заболевших мужчин в России составляет 65,7 лет, а женщин - 69 лет. Минимальная заболеваемость встречается в возрасте до 34 лет, а пик заболеваемости приходится на 70 лет (Чиссов В.И., 2008., Kurt at al., 2006).
Наиболее частым гистологическим типом рака мочевого пузыря является переходно-клеточный или уротелиальный рак. Важным фактором прогноза дальнейшего течения заболевания, является степень дифференцировки опухоли. По данным РОНЦ им. H.H. Блохина [2001г.] у больных со степенью злокачественности Gl пятилетняя выживаемость составляет 98,3%, со степенью G2 составляет 82,4%, со степенью G3 72,3% соответственно.
Среди больных с впервые установленным диагнозом рак мочевого пузыря 70% имеют поверхностную опухоль, 25% - инвазивную и 5% имеют метастазы (EORTC and Medical Research Council 2009). Приведенные данные свидетельствуют об актуальности проблемы лечения больных с поверхностным раком мочевого пузыря.
В 60-70% случаев поверхностный рак склонен к рецидивированию, причем у половины больных рецидивы возникают в течение первого года после ТУР стенки мочевого пузыря с опухолью. Как правило, рецидивная опухоль имеет более низкую степень дифференцировки, а частота прогрессии составляет 3352% (EORTC 2008).
Стандартным методом лечения поверхностного рака мочевого пузыря является трансуретральная резекция с последующим проведением иммунотерапии (БЦЖ) либо неоадъювантной внутрипузырной химиотерапии.
В настоящее время, ТУР и БЦЖ - иммунотерапия является стандартом лечения поверхностного рака мочевого пузыря. Безрецидивная 10-летняя выживаемость пациентов, получавших комбинированное лечение (ТУР + БЦЖ) составляет 65% (ЕСЖТС 2009). К сожалению, высокая токсичность БЦЖ — терапии ограничивает возможности ее применения и ухудшает результаты проводимого лечения. Альтернативной методикой является применение внутрипузырной химиотерапии. Наиболее эффективными химиопрепаратами являются: митомицин С, доксорубицин. Проведение адьювантной внутрипузырной химиотерапии позволяет снизить частоту рецидивирования в среднем на 18% (ЕСЖТС 2009).
Однако, в среднем у 32% пациентов отмечаются общие и локальные осложнения в виде выраженных циститов, аллергических реакций и прочих изменений, не купирующихся к моменту следующей инстилляции. Существующие в настоящий момент способы лечения этих осложнений, 'не позволяют в полной мере осуществить коррекцию токсических реакций и продолжить запланированное противоопухолевое лечение в полном объеме. В таких случаях лечение прерывается или может быть прекращено, что в свою очередь, влияет на частоту рецидивирования опухолевого процесса.
Цель исследования: Увеличение безрецидивной выживаемости, улучшение качества жизни пациентов поверхностной формой рака мочевого пузыря за счет снижения количества осложнений, вызванных внутрипузырной иммуно-химиотерапией, посредством использования системной и локальной озонотерапии.
Задачи исследования 1. Провести анализ характера осложнений комбинированного лечения неинвазивного рака мочевого пузыря.
2. Оценить безрецидивную выживаемость в группах больных с осложнениями комбинированного лечения и при использовании терапевтического комплекса озонотерапии.
3. Разработать комплекс лечебно-профилактических мероприятий, которые позволяют снизить количество осложнений адьювантной внутрипузырной терапии.
Научная новизна
Проведена оценка структуры осложнений адьювантной внутрипузырной химио- иммунотерапии при поверхностном раке мочевого пузыря и их влияния на 5-летнюю безрецидивную выживаемость в группах больных с различными видами комбинированного лечения.
Разработан комплекс лечебно-профилактических мероприятий, позволяющих снизить количество осложнений комбинированного лечения мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря.
Изучены возможности разработанного лечебно-профилактического комплекса в оптимизации проводимого лечения и его влияния на 5 летнюю безрецидивную выживаемость в группах больных с различными видами комбинированного лечения.
Основные положения выносимые на защиту
1. Разработанный лечебно-реабилитационный комплекс, включающий системную и локальную озонотерапию, позволяет осуществить коррекцию как местных, так и системных осложнений комбинированного лечения мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря.
2. Сформированный алгоритм применения данного комплекса дает возможность сохранить кратность и продолжительность противоопухолевого лечения, что увеличиевает безрецидивную выживаемость и улучшает качество жизни пациентов.
Заключение диссертационного исследования на тему "Лечебно-реабилитационные мероприятия при осложнениях комбинированного лечения поверхностного рака мочевого пузыря."
ВЫВОДЫ.
1. У 28% пациентов, получивших внутрипузырную химиотерапию и у 50% больных, получавших БЦЖ-терапию, отмечаются клинически значимые осложнения местного и системного характера.
2. Статистически значимых различий между показателями пятилетней выживаемости и характером рецидивирования в группах с различными видами комбинированного лечения неинвазивного рака мочевого пузыря не выявлено. При проведении химиотерапии 5-летняя безрецидивная выживаемость пациентов с низкодифференцированным РМП достоверно ниже, чем при средне- и высокодифференцированных опухолях и составляет 33,3%. При использовании БЦЖ-вакцины 5-летняя безрецидивная выживаемость зависит от стадии РМП при Т1 (53,3%), при Та (88%).
3. Осложнения адъювантной внутрипузырной терапии РМП, приводящие к прерыванию курса иммуно- или химиотерапии, снижают показатели безрецидивной 5-летней выживаемости. В группе осложнений безрецидивная выживаемость составляет — 43,1%, в группе без осложнений 81,1%. Статистически значимых различий общей выживаемости между группами не выявлено.
4. Комплекс дополнительных лечебно-профилактических мероприятий, включающий озонотерапию и фармакотерапию, способствует достоверному снижению частоты развития как местных, так и общих осложнений иммуно- или химиотерапии на 24% по сравнению с контрольной группой, что позволяет закончить курс лечения в полном объеме (в контрольной группе осложнения зарегистрированны у 38,7%, в основной группе 14,7%).
5. Комплекс дополнительных лечебно-профилактических мероприятий статистически значимо улучшает 5-летнюю безрецидивную выживаемость на 12,7%. Наиболее выраженная тенденция к улучшению 5летней безрецидивной выживаемости отмечается при опухолях со степенью дифференцировки и ОЗ.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для снижения количества осложнений комбинированного лечения необходимо применение комплекса дополнительных лечебно-профилактических мероприятий, включающих местную и системную озонотерапию.
2. Внутривенное и внутрипузырное введение озонированного физиологического раствора необходимо проводить с первых дней внутрипузырной терапии, 3 раза в неделю, до окончания курса иммуно- или химиотерапии.
3. Рекомендуемые дозировки для внутривенных инсталляций - ОФР объемом 250-500 мл., с концентрацией озона - 1-6мг/л., для внутрипузырных инсталляций — ОФР с объемом 100-150 мл., с концентрацией озона 30-40 мг/л.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Гармаш, Сергей Владимирович
1. Алексеев Б. Я. Внутрипузырная иммунотерапия поверхностного рака мочевого пузыря. //Автореферат диссертации кандидата медицинских наук. — Москва. 1998.
2. Алехина С.П., Щербатюк Т.Г. Озонотерапия: клинические и экспериментальные аспекты. — Н.Новгород, 2003. — 240с.
3. Аль-Шукри С.Х., Ткачук В.Н. Опухоли мочеполовых органов. — Санкт-Питербург. 2000. — С. 320.
4. Алясова A.B. Озонотерапия в комплексном и комбинированном лечении злокачественных опухолей / A.B. Алясова с соавт. // Материалы IV Всеросс. Научно-практической конференции «Озон и методы эфферентной терапии в медицине». -Н.Новгород, 2000. С. 114-115.
5. Болотина Л. В. Современные возможности лечения рака мочевого пузыря. // Вопросы онкологии. — 2002. — №2. — С. 21-24.
6. Будник Н.В. Критерии эффективности адъювантной иммунотерапии у больных поверхностным раком мочевого пузыря: // Автореферат диссертации кандидата медицинских наук. — Москва. 2006.
7. Безнощенко Г.Б. Вагинальное применение озонированных растворов в профилактике неонатальной заболеваемости / Г.Б. Безнощенко, Л.И. Цыганкова, Г.В.
8. Кривчик // Тез.докл. П Всероссийской научно-практической конференции «Озон в биологии и медицине». Н.Новгород, 1995. — С. 23.
9. Бояринов Г.А. Растворимость и распад озона в физиологическом растворе / Г.А.Бояринов с соавт. // Нижегородский медицинский журнал. — ННовгород, 2000. -№2.-С. 40-45
10. Бояринов Г.А. Растворимость озона в дистиллированной воде / Г.А.Бояринов с соавт. // Материалы IV Всеросс. научно-практ.конф. «Озон и методы эфферентной терапии в медицине». Н.Новгород, 2000. - С. 4.
11. Булынин В.И. Озонотерапия хирургического сепсиса / В.И.Булынин с соавт. // Тез.докл. П Всеросс. научно-практ. конф. «Озон в биологии и медицине». — ННовгород, 1995.-С.31-32
12. Воробьев A.B. Классификация и диагностика рака мочевого пузыря, вопросы дифференциальной диагностики. // Практическая онкология. —-2003. — №4 — С. 20-23.
13. Гнилорыбов В.Г. Шаплыгин JI.B. Дадашев Э.О. Гнилорыбов Д.В. Результаты применения вакцины БЦЖ в лечении поверхностного рака мочевого пузыря в ГВК им. H.H. Бурденко. // Рак мочевого пузыря.
14. Материалы Всероссийской научной конференции — Ростов-на-Дону. 1998. — С. 19.
15. Глухов A.A. Применение озона при лечении кишечно-печеночной недостаточности / А.А.Глухов, А.А.Андреев // Материалы Ш Всеросс. научно-практ.конф. «Озон и методы эфферентной терапии в медицине». КНовгород, 1998. -С.70-71
16. Горбунов С.Н. Современное лечение трофических язв стопы и голени с использованием комплексной озонотерапии / С.Н.Горбунов с соавт. // Материалы IV Всеросс. научно-практ.конф. «Озон и методы эфферентной терапии в медицине». -КНовгород, 2000. С.99
17. Гречко Б.Н. Использование озона и озонированных растворов в лечении гнойных ран / Б.КГречко // Материалы Ш Всеросс. Научно-практ.конф. «Озон и методы эфферентной терапии в медицине». КНовгород, 1998. — С.74-75
18. Давыдова М.И. Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2003 г. — Москва. 2005.
19. Давыдкин Н.Ф. Лечение рецидивирующего герпеса методом озонотерапии / НФ.Давыдкин, JI.B. Осипова, Т.Х.Калимуллин // Материалы Ш Всеросс. научно-практ.конф. «Озон и методы эфферентной терапии в медицине».—КНовгород, 1998. — С. 131-132
20. Даренков С.П. Лопаткин H.A. Лоран О.Б. Манагадзе Л.Г. Пушкарь Д.Ю. Оперативная урология. Классика и новации. //Москва— 2003. — С. 28-31.
21. Дурново Е.А. Озонотерапия в хирургической стоматологии / Е.А.Дурново, НЕ.Хомутинникова // Материалы IV Всеросс. Научно-практ.конф. «Озон и методы эфферентной терапии в медицине». КНовгород, 2000. - С.37
22. Зайцев В .Я. Озонидотерапия / В .Я.Зайцев С.Д.Разумовский // Материалы Ш Всеросс. научно-практ.конф. «Озон и методы эфферентной терапии в медицине». — ННовгород, 1998.-С.11-12
23. Змызгова A.B. Опыт применения медицинского озона в комплексном лечении хронических гепатитов / А.В.Змызгова с соавт. // Материалы Ш Всеросс. научно-практ.конф. «Озон и методы эфферентной терапии в медицине». — Н.Новгород, 1998. — С. 108
24. Имянитов E.H., Хансон К.П. Эпидемиология и биология рака мочевого пузыря. //Практическая онкология. 2003. - 4. - С.191-195.
25. Каприн А.Д., Титова В.А., Иванов С.А., Клименко A.A., Системная и внутрипузырная озонотерапия при циститах после радикальной лучевой терапии и комплексного лечения злокачественных опухолей малого таза // Онкоурология. — 2006.-№4.-С. 35-37
26. Каприн А.Д. Боженко В.К. Кулинич Т.М. Нестеров П.В. Проточная цитометрия осадка мочи в диагностике рака мочевого пузыря. //Вопросы онкологии. 2009. - С. 278-284.
27. Каприн А.Д., Костин A.A. Современные возможности диагностики и лечения больных раком мочевого пузыря. //Лечащий врач. 2003. - N 7.- С.40-44.
28. Каприн А.Д. Современные концепции лечения рака мочевого пузыря. //Лечащий врач. 1999. - N 4. - С. 54-57.
29. Каприн А.Д. Современные концепции лечения рака мочевого пузыря. Часть II. //Лечащий врач.- 1999.-N 5.-С.55-60.
30. Козлов Д.В. Дозозависимый эффект озона на структурно-функциональные свойства мембран эритроцитов / Д.В.Козлов, К.Н.Конторщикова // Материалы Ш Всеросс. научно-практ.конф. «Озон и методы эфферентной терапии в медицине». — ННовгород, 1998.-С.14-15
31. Колупаев В.П. Коррекция вагинальной микрофлоры у женщин репродуктивного возраста с использованием озонотерапии / В.П.Колупаев,
32. И.П.Пошрельский, В.И.Пантелеев // Материалы VI Всеросс. научно-пракг. конф. «Озон в биологии и медицине». Н.Новгород, 2005. — С. 117-118
33. Конторщикова К.Н. Биохимические основы эффективности озонотерапии / К.Н.Конторщикова // Тез.докл. П Всеросс. научно-практ. конф. «Озон в биологии и медицине». — Н.Новгород, 1995. — С.8
34. Конторщикова К.Н. Дозозависимый эффект озона на протеолитические системы организма / К.Н.Контрощикова, Ю.Р. Ефременко, И.Е.Окрут // Материалы IV Всеросс. Научно-практ.конф. «Озон и методы эфферентной терапии в медицине». -ННовгород, 2000. С.24-25
35. Корабельников А.И. Влияние озона на динамику реологических показателей крови (сообщение Ш) / А.И.Корабельников и др. // Материалы IV Всеросс. научно-практ.конф. «Озон и методы эфферентной терапии в медицине». — Н-Новгород, 2000. — С.75
36. Криваткин C.JI. Озонотерапия заболеваний кожи / С.Л.Криваткин, Е.В.Криваткина // Тез.докл. П Всеросс. научно-практ. конф. «Озон в биологии и медицине». Н.Новгород, 1995. - С.87
37. Куманов X. Орманов И. Енгибаров А. Применение вакцины БЦЖ в лечении поверхностных опухолей мочевого пузыря. // Урология и нефрология. — 1989. — № 5. — С.41-45.
38. Куликов А.Г. Влияние озонотерапии на показатели микроциркуляции по данным допплерной флуориметрии / А.Г.Куликов с соавт. // Материалы Ш Всеросс. научно-практ.конф. «Озон и методы эфферентной терапии в медицине». — ННовгород, 1998.-С. 107
39. Куликов А.Г. Микроциркуляторные аспекты озонотерапии / А.Г.Куликов с соавт. // Материалы IV Всеросс. научно-пракг.конф. «Озон и методы эфферентной терапии в медицине».—Н.Новшрод, 2000. — С.70
40. Лаберко Л.А. Оценка влияния озона на антибактериальную эффективность антибиотиков и антисептических препаратов / ЛАЛаберко с соавт. // Материалы IV Всеросс. научно-пракг.конф. «Озон и методы эфферентной терапии в медицине». — НЛовгород, 2000. С. 10
41. Лаберко Л.А. Свойства и способы повышения эффективности озонированных растворов в клинической практике/ ЛАЛаберко с соавт. // Материалы IV Всеросс. научно-пракг.конф. «Озон и методы эфферентной терапии в медицине». — НЛовгород, 2000. С.9
42. Лебкова Н.П. Ультраструктурные критерии детоксикационного действия озонотерапии / ШХЛебкова, В .Я.Зайцев, Л.Н. Зейтленок // Тез.докл. II Всеросс. научно-практ. конф. «Озон в биологии и медицине». Н-Новгород, 1995. - С.48-49
43. Лопаткин H.A. Мартов А.Г. Избранные лекции по урологии. //Москва. — 2001. —С. 302—310.
44. Лоран О.Б. Медведев В.Л. Будник Н.В. Определениекритериев эффективности адъювантной иммунотерапии поверхностного рака мочевого пузыря. // Урология. — 2005. — № 1. — С.3-4.
45. Матвеев Б. П. Фигурин К. М. Романов В. А. Чебан Н. JI. Наш опыт лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря вакциной БЦЖ. // Урология и нефрология. — 1995. — №5. — С.35-37.
46. Масленников О.В. Озонотерапия в клинической практике / О.В.Масленников с соавт. // Материалы Ш Всеросс. научно-практ.конф. «Озон и методы эфферентной терапии в медицине».—Н.Новшрод, 1998. С. 100
47. Матвеев Б.П. Рак мочевого пузыря. //Клиническая онкоурология. — Москва. Вер дана.- 2003. — С.406.
48. Матвеев Б.П., Фигурин K.M., Карякин О.Б. Рак мочевого пузыря. — Москва. -2001. —С.243.
49. Недогода В.В. Влияние озонотерапии на функциональное состояние печени / Материалы Ш Всеросс. научно-практ.конф. «Озон и методы эфферентной терапии в медицине». Н.Новгород, 1998. - С.113
50. Переверзев A.C., Петров С.Б. Опухоли мочевого пузыря. //Харьков. -Факт,. -2002. — С.ЗОЗ.
51. Паханов А.Д. Фигурин K.M. Камолов Б.Ш. Лечение больных раком мочевого пузыря в стадии ТЮЗ. //Онкоурология. — 2006. 3. - С.30-33.
52. Переводчикова Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. — М:Практическая медицина, 2005. 2-е издание, доп. — 704с.
53. Переводчикова Н.И. Место химиотерапии в системе лечения онкологических больных и выбор терапевтической тактики // Современная Онкология. — 2001. — Т.З. — №2. — С.66-69
54. Перетягин С.П. Способ внутриполостного проточного введения озона / С.П.Перетягин, С.А.Соколов // Материалы Ш Всеросс. научно-практ.конф. «Озон и методы эфферентной терапии в медицине». Н.Новгород, 1998. - С. 119
55. Разумовский С.Д. Стабильность озона и озонидов в растворах и пути ее повышения / С.Д.Разумовский // Материалы IV Всеросс. научно-практ.конф. «Озон и методы эфферентной терапии в медицине». ННовгород, 2000. - С.7
56. Романов В.А. Фигурин K.M. Нифатов С.Д. Аксенов A.A. Поверхностный рак мочевого пузыря. //Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний. Материалы 4-й Всероссийской научной конференции — Москва. - 2001. — С.76-77.
57. Русаков . И.Г. Быстров A.A. Хирургическое лечение, химио и иммунотерапия больных поверхностным раком мочевого пузыря. //Практическая онкология. — 2003. — Т. 4. № 4. — С.214-224.
58. Рапопорт JIM. Преимущества биполярной трансуретральной резекции мочевого пузыря при опухоли. //Материалы III Конгресса Российского обществава онкоурологов. Москва. - 2008. — С. 110-111.
59. Сафиуллин К.Н. Карякин О.Б. Nd-YAG лазер в лечении рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря. //Материалы Пленума Всероссийского общества урологов. — Кемерово — 1995. — С. 276—277.
60. Серегин И.В., Самойленко В.М., Фигурин K.M. Внутрипузырное применение гемцитабина у больных поверхностным раком мочевого пузыря, резистентным к внутрипузырной иммунотерапии вакциной БЦЖ. /Юнкоурология. 2005. - 2 - С.32-3.
61. Сафиуллин К.Н. Профилактика рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря после трансуретральной резекции опухоли. // Рак мочевого пузыря. Материалы Всероссийской научной конференции. — Ростов-на-Дону. - 1998. —С. 81-82.
62. Серегин И.В. Иммунопрофилактика рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря различными дозами вакцины БЦЖ и ронколейкина. //Автореферат диссертации кандидата медицинских наук — Москва. 2003.
63. Ткачук В.Н., Аль-Хани Ф.М. Иммунотерапия рецидивов рака мочевого пузыря после трансуретральной резекции. // Пленум Всероссийского общества урологов: Тезисы докладов. — Кемерово, 1995. — С. 290-291.
64. Ткачук В. Н., Аль-Шукри С. X., Аль-Хани Ф. М. Применение вакцины БЦЖ для профилактики рецидивов поверхностного рака. // Урология и нефрология. — 1996. — №2. — С. 23-25.
65. Фигурин K.M. Лечение больных мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря после неудачного применения внутрипузырной БЦЖ-терапии. //Онкоурология. 2010. - 3. - С. 51-56.
66. Чепуров А.К. Короткевич A.B. Применение Nd-YAG в лечении лазера поверхностных опухолей мочевого пузыря. //Материалы конференции. — Ростов—1998. —С. 96—98.
67. Чернуха Е.А. Особенности показателей периферической крови под воздействием озонотерапии / Е.А.Чернуха с соавт. // Материалы семинара «Новые технологии в акушерстве, гинекологии и неонатологии». — М., 2002. С.203
68. Щербатюк Т.Г. Комбинированное использование озона и гамма-излучения в условиях экспериментального онкогенеза / Т.Г.Щербатюк с соавт. // Материалы IV Всеросс. научно-практ.конф. «Озон и методы эфферентной терапии в медицине». — НЛовгород, 2000. С.13
69. Яковлев А.Ю. Методы применения озонотерапии в лечении неврологических больных / А.Ю. Яковлев с соавт. // Материалы IV Всеросс. научно-практ.конф. «Озон и методы эфферентной терапии в медицине». Н.Новгород, 2000. - С.35
70. Akaza Н, Hinotsu S, Aso Y, et al. BCG treatment of existing papillary cancer and carcinoma in situ of the bladder.// Cancer. — 1995. N75. —P. 552-559.
71. Akaza H, Kameyama S, Koiso K et al. Analyses of the effects of intravesical bacillus Calmette-Guerin (Tokyo 172 strain) therapy for superficial bladder cancer. // Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi. — 1989. — N80. —P. 167-174.
72. Akaza H, Koiso K, Kotake T, et al. Long-term results of intravesical chemoprophylaxis of superficial bladder cancer: experience of the Japanese Urological Cancer Research Group for Adriamycin. // Cancer Che-mother Pharmacol/ — 1992. — PI 5-20.
73. Ali-El-Dein B, El-Baz M, Aly ANM, et al. Intravesical epirubicin versus doxorubicin for superficial bladder tumors (Stages pTa and PT1): a randomized prospective study. // J Urol. — 1997. —N158. —P68-74.
74. Alvarez M., Paull K., Monks A et al. Generation of a drug resistance profile by quantitation of mdr-l/P-glycoprotein in the cell lines of the National Cancer Institute Anticancer Drug Screen. //J. Clin. Investig. — 1995. — P.2205-2214.
75. Blaveri E, Simko J P,. Korkola J E et al. M Bladder Cancer Outcome and Subtype Classification by Gene Expression. //Clin. Cancer Res. — 2005. — N. 11. — P. 4044^4055.
76. Badalament RA, Fair WR, Whitmore WF Jr, et al: The relative value of cytometry and cytology in the management of bladder cancer: The Memorial Sloan-Kettering Cancer Center experience. //Semin Urol. — 1988. — N.6. — P. 22-30.
77. Bocci V., Aldinucci C. Biochemical modifications induced in human blood by oxygenation-ozonation //J Biochem Mol Toxicol. 2006.- 20(3).- pp. 133-8.
78. Bocci V., Borrelli E., Travagli V., Zanardi I. The ozone paradox: ozone is a strong oxidant as well as a medical drug // Med Res Rev. 2009 Jul. - 29(4). - pp. 646-82.
79. Bocci V., Valacchi G., Corradeschi F., Fanetti G. Studies on the biological effects of ozone: 8. Effects on the total antioxidant status and on interleukin-8 production // Mediators Inflamm.- 1998.- 7(5).- pp. 313-7.
80. Burgassi S., Zanardi I., Travagli V., Montomoli E., Bocci V. How much ozone bactericidal activity is compromised by plasma components? // J Appl Microbiol. 2009 May.- 106(5).- pp. 1715-21.
81. Calunga J.L., Zamora Z.B., Borrego A., Río S., Barber E., Menéndez S., Hernández F., Montero T., Taboada D. Ozone therapy on rats submitted to subtotal nephrectomy: role of antioxidant system // Mediators Inflamm. 2005, Aug 31.- 2005(4). - pp. 221-7.
82. Colombo R, Salonia A, Da Pozzo LF, et al. Combination of intravesical chemotherapy and hyperthermia for the treatment of superficial bladder cancer: preliminary clinical experience. // Crit Rev Oncol Hematol. — 2003. — N. 47(2). — P. 127-139.
83. Clavo B., Gutiérrez D., Martín D., Suárez G., Hernández M.A., Robaina F. Intravesical ozone therapy for progressive radiation-induced hematuria // J Altern Complement Med. 2005 Jun. -11(3). - pp. 539-41.
84. Clavo B., Pérez J.L., López L., Suárez G., Lloret M., Rodríguez V., Macías D., Santana M., Ozone Therapy for Tumor Oxygenation: a Pilot Study // Evid Based Complement Alternat Med. pp. 2004 Jun 1. -1(1). pp. 93-98.
85. Corman J.M., McClure D., Pritchett R., Kozlowski P., Hampson N.B. Treatment of radiation induced hemorrhagic cystitis with hyperbaric oxygen // J Urol. — 2003. 169. - P. 2200-2202.
86. Corman J.M., McClure D., Pritchett R. Treatment of radiation induced hemorrhagic cystitis with hyperbaric oxygen // J. Urol. 2003. 6. - P. 2200-2202.
87. Gine E., Rovira M., Real I. Successful treatment of severe hemorrhagic cystitis after hemopoetic cell transplantation by selective embolization of the vesical arteries // Bone Marrow Transplant. 2003. Vol. 31, № 10. P. 923-925.
88. Giannopoulos A, Constantinides C, Fokaeas E, et al. The immunomodulating effect of interferon-gamma intravesical instillations in preventing bladder cancer recurrence. // Clin Cancer Res. — 2003. —N. 9. — P. 5550-5558.
89. Harland S.J. A randomised trial of radical radiotherapy in pTlG3 NXM0 bladder cancer (MRC BS06). UK NCRI Bladder Clinical Studies Group ASCO Meeting Abstracts. — 2005. — N. 23. — P. 4505.
90. Jemal A, Murray T, Ward E, et al. Cancer Statistics 2005. // CA Cancer J Clin. —2005.—N. 55. —P. 10-30.
91. Konety BR, Williams RD. Superficial transitional (Ta/Tl/CIS) cell carcinoma of the bladder. // BJU Int. — 2004. — N. 94 (1). — P. 18-21.
92. Koya MP, Simon MA, and Soloway MS Complications of intravesical therapy for urothelial cancer of the bladder. // J Urol. — 2006. — N. 175(6). — P. 2004-2010.
93. Lamm DL, Blumenstein BA, Crismon JD, et al. Maintenance BCG immunotherapy for recurrent TA, T1 and CIS TCC of the bladder: a randomised Southwest Oncology Group Study. // J Urol. — 2000. — N. 163. — P. 1124-1129.
94. Lin Y.C., Wu S.C. Effects of ozone exposure on inactivation of intra- and extracellular enterovirus71//AntiviralRes. 2006 Jul. - 70(3).- pp. 147-53.
95. Lattime EC, Gomella LG, McCue PA. Murine bladder carcinoma cells present antigen to BCG specific CD4 T cells. // Cancer Res. — 1992. — N. 52. — P. 4286-90.
96. Marchand M, Punt CJ, Aamdal S, et al. Immunisation of metastatic cancer patients with MAGE-3 protein combined with adjuvant SBAS-2: a clinical report. // Eur J Cancer. — 2003. — N. 39. — P. 70-77.
97. Meyer J-P, Persad R, and Gillatt D A Use of bacille Calmette-Guerin in superficial bladder cancer Postgrad. // Med. J. — 2002. —N. 78. — P. 449-454.
98. Michaelson MD, Shipley WU, Heney NM, et al. Selective bladder preservation for muscle-invasive transitional cell carcinoma of the urinary bladder. // Br J Cancer. — 2004. — N. 90. — P. 578-81.
99. Morales A, Chin JL, Ramsey EW Mycobacterial cell wall extract for treatment of carcinoma in situ of the bladder. // J Urol.— 2001.— N. 166.— P. 1633-1637.
100. National Cancer Institute. Cancer.Gov. http://www.cancer.gov/search/clinicaltrials. ■—2004.
101. National Institutes of Health. ClinicalTrials.gov. http://www.clinicaltrials.gov. — 2004.
102. Rischmann P, Desgrandchamps F, Malavaud B, et al. BCG intravesical installations: recommendations for side-effects management. //.Eur Urol.— 2000. — N. 37. — P. 33-36.
103. Rodel C, Grabenbauser G, Kuhn R, et al. Combined-modality treatment and selective organ preservation in invasive bladder cancer: long-term results. // J Clin Oncol. —2002.—N. 20.—P. 3061-3071.
104. Sak SC, Harnden P,. Johnston CF, et al. APE1 and XRCC1 Protein Expression Levels Predict Cancer-Specific Survival Following Radical Radiotherapy in Bladder Cancer. // Clin. Cancer Res.— 2005.— N. 11.— P. 6205-6211.
105. Sweet F., Kao M.S., Lee S.C., Hagar W.L., Sweet W.E. Ozone selectively inhibits growth of human cancer cells // Science. 1980 Aug 22. - 209(4459). - pp. 931-3
106. Schenk-Braat EA and Bangma CH Immunotherapy for superficial bladder cancer. // Cancer Immunol Immunother. — 2005. — N. 54(5). — P. 414^123.
107. Solsona E, Iborra I, Rico' s JV, et al. Effectiveness of a single immediate mityomycin C instillation in patients with low risk superficial bladder cancer: short and long-term follow-up. // J Urol. — 1999. — N. 161. — P. 1120-1123.
108. Travagli V., Zanardi I., Bocci V. A realistic evaluation of the action of ozone on whole human blood// Int J Biol Macromol. .2006 Nov 15.- 39(4-5).- pp. 317-20.
109. Travagli V., Zanardi I., Silvietti A., Bocci V. A physicochemical investigation on the effects of ozone on blood // Int J Biol Macromol. 2007 Dec 1. - 41(5). - pp. 504-11.
110. Tada Y, Wada M, Kuroiwa K, Kinugawa N, Harada T, Nagayama J, Nakagawa M, Naito S, and Kuwano M MDR1 Gene Overexpression and Alteredc )3 1
111. Degree of Methylation at the Promoter Region in Bladder Cancer during Chemotherapeutic Treatment Clin. // Cancer Res. — 2000. — N.- 6. — P. 4618.
112. Thiounn N, Pages F, Mejean A, Descotes JL, Fridman WH, Romet-Lemonne JL Adoptive immunotherapy for superficial bladder cancer with autologous macrophage activated killer cells. // J Urol. — 2002. — N. 168. — P. 2373-2376.
113. Valacchi G., Bocci V. Studies on the biological effects of ozone: 11. Release of factors from human endothelial cells // Mediators In flamm. — .2000. 9(6). - pp. 271-6.
114. Witucki P.J. Radiation cystitis: indication for hyperbaric oxygen // J Emerg Med. -2009 Apr. 36(3).- P.296-7.