Лазерная флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия заболеваний шейки матки

Зыков, Аркадий Евгеньевич

Диссертации по медицине → Хирургия

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:Лазерная флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия заболеваний шейки матки

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Зыков, Аркадий Евгеньевич Москва 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.17

Автореферат диссертации по медицине на тему Лазерная флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия заболеваний шейки матки

На правах рукописи

ЗЫКОВ Аркадий Евгеньевич

ЛАЗЕРНАЯ ФЛЮОРЕСЦЕНТНАЯ ДИАГНОСТИКА И ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ШЕЙКИ МАТКИ.

14.01.17- хирургия 14.01.12 - онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

9 11 ЮН 201?

Москва -2011

4849055

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» (ректор - Заслуженный врач РФ, д.м.н. профессор О.О. Янушевич) Министерства здравоохранения и социального

развития РФ

Научные руководители:

член-корреспондент РАМН, заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

ЯРЕМА Иван Васильевич

доктор медицинских наук, профессор

ПОЛСАЧЕВ Виктор Иосифович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

СТРАНАДКО Евгений Филиппович

доктор медицинских наук, профессор

СЕЛЬЧУК Владимир Юрьевич

Ведущее учреждение - Первый Московский медицинский университет им. И.М.Сеченова

Защита диссертации состоится аЯ А> ¿¿-¿¿з/^у^ 2011 года в 14-00 на заседании диссертационного совета Д208.041.02 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Минздравсоцразвития РФ по адресу: 127473,г. Москва, ул. Делегатская, д. 20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета по адресу: 125206, г. Москва, улЛЗучетича, д. 10а.

Автореферат разослан « 2011 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, старший научный сотрудник, к.м.н

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность исследования. В последние годы пересматриваются взгляды на профилактику, диагностику и лечение гинекологического рака. Это обусловлено меняющимися представлениями об этиологии, патогенезе, биологических свойствах опухоли, клиническом течении заболевания. Постоянным объектом внимания онкогинекологии являются её «три кита», один из которых рак шейки матки (РШМ).

По данным Международного агентства по изучению рака ежегодно в мире регистрируется до 370000 новых заболеваний, а умирают от них до 190000 женщин. 78% РШМ приходится на развивающиеся страны, что составляет 15% всех злокачественных опухолей. В развитых странах РШМ составляет 4,4%. В общей структуре заболеваемости в России РШМ составляет 20% и занимает 6-е место, а среди репродуктивных органов - 3-е место после рака молочной железы и эндометрия. В России в последние 20 лет ежегодно регистрируют до 15000 впервые заболевших РШМ - 7% общего числа онкологических больных. При этом отмечается увеличение заболеваемости РШМ, особенно среди молодых женщин до 29 лет, что составляет около 7% в год. Это свидетельствует о недостаточном внимании, уделяемом лечению фоновых и предраковых заболеваний шейки матки указанной группы пациентов.

В литературе имеются данные, свидетельствующие о различной потенциальной возможности трансформации предраковых заболеваний шейки матки в рак. Наибольшую роль в этом процессе играет осложнение папилломатоза - цервикальная интраэпителиальная неоплазия с переходом её в предрак -дисплазию III степени - (СШ-Ш). Несмотря на возможности современной медицины до половины больных поступают для лечения в стационар со значительным местно-регионарным распространением опухоли.

В настоящее время для диагностики фоновых процессов (дистрофии), предрака (дисплазии), преинвазивного и начальных форм инвазивного рака используются осмотр шейки матки невооруженным глазом, различные виды кольпоскопии, цитологическое и гистологическое исследования, рентгенологический метод, УЗИ - диагностика и радиоизотопное

исследование. Применение предложенных методов в комплексе позволяет повысить точность диагностики.

По всей видимости, имеющиеся методы исчерпали свои возможности. В связи с этим во многих странах, в том числе и в России, ведутся поиски новых методов диагностики фоновых, предраковых заболеваний и ранних форм рака шейки матки.

Одним из таких методов является флюоресцентная диагностика, позволяющая увеличить достоверность прицельной биопсии до такой степени, что сама стала называться «оптической биопсией». Феномен флюоресценции и фосфоресценции основывается на поглощении фотонов света маркером с последующим их переизлучением на большей длине волны. Найден альтернативный путь создания эффективных концентраций флюоресцирующих сложных веществ и фотосенсибилизаторов в опухоли, а именно, стимуляции организма к продукции эндогенных фотоактивных соединений путем экзогенного введения их предшественников (Fritsch С., 1999). Нами осуществлялась флюоресцентная диагностика с Флюренатом (динатриевая соль Флюоресцеина) и Аласенсом (5-аминолевулиновая кислота). Использовалась достаточно чувствительная методика, позволяющая определить не только различия спектров опухолей, фоновых заболеваний, но и видеть люминесценцию опухоли.

Занимаясь вопросами диагностики фоновых заболеваний и рака шейки матки, мы не могли оставить без внимания лечение больных этой группы. Многообразие взглядов на проблему привело к возникновению различных методов. На сегодняшний день предложены различные модификации лечения предрака и раннего рака шейки матки, но полного удовлетворения от их применения нет. У 20% - 30% больных, получавших лечение теми или иными способами возникал рак (Бохман Я.В., 2002). Многообразие методов лечения раннего рака свидетельствует о том, что нет ни одного полностью радикального и щадящего метода. Все вышеперечисленное дает нам право думать о необходимости внедрения новых методов лечения предрака и раннего рака шейки матки. Одним из них является метод фотодинамической терапии (ФДТ). Хотя и не очень широко, он используется в онкогинекологии (Трушина О.И., Новикова Е.Г., Соколов В.В., 2008; Ishizuka М, Abe F, 2010; Ethirajan М.,2011). Проводимые ими

исследования указывают на эффективность данного метода лечения.

Для изучения возможностей ФДТ при патологии шейки матки нами был применен Фотосенс. В настоящее время именно в России фотосенсибилизаторы второго поколения прошли полные клинические испытания и разрешены к применению в фотодинамической терапии рака. Поэтому сведений по результатам лечения этими препаратами в мировой литературе нет.

Исследования выполнялись в лаборатории клинической и экспериментальной хирургии НИМСИ МГМСУ и на базе гинекологического и онкогинекологического отделений ГКБ №40.

Цель исследования

Определение возможности проведения флюоресцентной диагностики (ФД) и фотодинамической терапии (ФДТ) у больных с предраком и ранним раком шейки матки.

Задачи клинических исследований.

1. На хорошо доступных длительному наблюдению моделях (рак кожи и вульвы) оценить и сравнить диагностические возможности Флюрената и Аласенса для ФД.

2. Изучить накопление выбранных препаратов при дисплазии-Ш и раке шейки матки.

3. Определить эффективность флюоресцентного метода в диагностике дисплазии-Ш и ранних форм рака шейки матки.

4. Оценить результаты фотодинамической терапии дисплазии-Ш и рака шейки матки с препаратом Фотосенс.

Научная новизна исследования.

Определены дозы и форма применения Аласенса для диагностики рака шейки матки.

Доказан высокий уровень накопления Фотосенса, достаточный для ФДТ ранних форм рака шейки матки.

Проведена оценка эффективности фотодинамической терапии с препаратом Фотосенс при лечении рака шейки матки на ранних стадиях заболевания.

Практическая значимость работы.

Разработана и внедрена в клиническую практику методика флюоресцентной спектрометрии грубой дисплазии (СШ-Ш) и раннего рака шейки матки с использованием отечественного препарата Аласенс.

Разработан метод фотодинамической терапии грубой дисплазии (СШ-Ш) и раннего рака шейки матки с применением отечественного фотосенсибилизатора второго поколения -Фотосенс.

Применен для диагностики доступный и простой в обращении отечественный диагностический флуориметр.

Положения, выносимые на защиту:

1. Вторичная флюоресценция на фоне хронических заболеваний шейки матки, подтвержденная спектрометрическими данными свидетельствует о наличии участков злокачественного перерождения.

2. Фотодинамическая терапия является альтернативным методом лечения предрака и раннего рака шейки матки.

Апробация

Материалы диссертации доложены на:

1. Научно-практической конференции кафедр гинекологии ММА им. И.М.Сеченова, госпитальной хирургии, оперативной хирургии и топографической анатомии МГМСУ, ГКБ №40, Москва. 12.11.2004 г.

2. Научно-практической конференции кафедр госпитальной хирургии, оперативной хирургии и топографической анатомии МГМСУ, ГКБ №40, ГКБ №33 им. Профессора А.А.Остроумова. Москва.04.02.05г.

3. Научной конференции "Актуальные вопросы клинической медицины". МГМСУ. Москва. 26.05.2005г.

4. Научной конференции "Актуальные вопросы клинической медицины. От науки к практике" МГМСУ. Москва. 23.12.2010г.

5. Всероссийском конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая практика: проблемы и перспективы». Москва, 22-25 марта 2011г.

6. Научной конференции "Современные научные направления и актуальные клинические вопросы в акушерстве и гинекологии". Москва, 16-17 мая 2011г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано в печети 9 научных статей, из них 5 научных работ изданы в журналах, входящих в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты

диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук».

Личный вклад.

Автором была изучена первичная медицинская документация (251 история болезни), архивный материал (80 карт заболевания). В ходе сбора материала для диссертационной работы были освоены методики современного флюоресцентного метода диагностики и лечении РШМ. Проведено клинико-диагностическое обследование и лечение 251 пациентов раком кожи, вульвы и шейки матки, анализ результатов лечения. Подготовлена текстовая и иллюстративная часть работы.

Структура и объем диссертации Работа оформлена на персональном компьютере в текстовом редакторе Microsoft Word. Параметры страницы: формат А4 (210x297); ориентация книжная; поля страницы: верхнее - 2,8; нижнее - 2,4; левое - 3; правое - 1,5; колонтитулы: верхний - 2; нижний - 1,25; нумерация страниц - по центру, вверху, нумерация начинается по порядку с титульного листа (цифру номера на нем не поставлена), на следующем листе ставилась цифра - 2 и т.д. шрифт - Times New Roman, 14 пунктов, обычный. Выравнивание по ширине страницы. Абзацный отступ 1,27 (5 знаков). Интервал полуторный (ГОСТ 7.1-2003 и ГОСТ 2.105-05)

Текст размещен на одной стороне листа. Объем диссертации изложен на 149 страницах и состоит из введения, обзора литературы, методов исследования, трех глав клинико -экспериментальных и клинических исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы.

Текст диссертации иллюстрирован 17 таблицами, 1 рисунком, 20 фотографиями, 4-я выписками из историй болезни.

Список литературы включает 96 отечественных и 183 иностранных источников.

Работа выполнена в лаборатории клинической и экспериментальной хирургии ОКМ НИМСИ (заведующий лабораторией доктор медицинских наук, профессор В.И. Полсачев), на кафедре госпитальной хирургии лечебного факультета (заведующий кафедрой член-корреспондент РАМН,

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор И.В. Ярема) Московского государственного медико-

стоматологического университета на базе ГКБ № 40 (главный врач доктор медицинских наук, профессор А.Я. Самохин).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

В работу включены 251 больная раком кожи, вульвы и шейки матки, которым проведены флюоресцентные исследования с целью оценки возможности диагностики предрака и раннего РШМ.

Все пациентки соответствовали критериям включения в протокол: возраст - старше 18 лет; верифицированный диагноз; объективно оцениваемые и измеряемые опухолевые очаги; артериальное давление не выше 170/1 Юмм.рт.ст., уровень креатинина в плазме крови не выше 180 мкмоль/л, AJIT, ACT не выше 70 ед/л, общий билирубин не выше 30 мкмоль/л, гематологичесие показатели: количество лейкоцитов > З000/мм3, тромбоцитов >120000/мм3, гемоглобин 8 г/дл; отсутствие неподдающихся лечебному контролю сопутствующих заболеваний; способность пациента выполнять процедуру исследования и предоставить письменное информированное согласие в соответствии с местным законодательством.

Для оценки возможности влияния собственной флюоресценции на результаты вторичной были обследованы пациенты, поступавшие в стационар для фотодинамической терапии или хирургического лечения опухолей кожи, вульвы и заболеваний шейки матки (Табл.1).

Таблица 1.

Количество исследований собственной флюоресценции на длинах волн 420-480 нм и

630 нм (п=72).

Область спектрометрии п = 72/216 Рак кожи рак вульвы фоновые заб. ШМ рак шейки матки

К-во больных 8 10 10 8

К-во спектрометрии 420-480 нм. 24 30 30 24

К-во больных 8 10 10 8

К-во спектрометрии 630 нм. 24 30 30 24

Суммарная площадь опухолевых образований в среднем составляла 3,5 ±1,4 см2 в каждой подгруппе.

На втором этапе проводилась флюоресцентная лазерная спектрометрия с использованием в качестве флюоресцирующих соединений Флюрената и Аласенса. Указанные препараты пригодны для флюоресцентной диагностики в связи с высоким

уровнем переизлучения поглощенной световой энергии, что позволяет видеть флюоресценцию опухоли.

Так как для выбора оптимальных параметров для обследования, когда определяется максимальный контраст накопления препаратов в неизмененной и пораженной ткани требуется многочасовое наблюдение при разработке методики, мы выбрали больных с доступными для этого локализациями опухолей. Рак шейки матки наиболее часто имеет структуру плоскоклеточного. Поэтому выбраны больные со схожими раками доступной поверхностной локализацией - рак кожи и рак вульвы (Табл. 2).

Таблица 2.

Количество исследований вторичной флюоресценции с Флюренатом на длине волны 420-480 нм и Аласенсом на длине волны 630 нм.

Область спектрометрии п= 55/165 базальноклеточный рак кожи плоскоклеточный рак кожи плоскоклеточный рак вульвы

К-во больных 10 14 12

К-во спектрометрии 420-480 нм. 30 42 36

К-во больных 5 6 8

К- во спектрометрии 630 нм 15 18 24

Для выбора оптимальной дозы и способа введения Аласенса (АЛА) применялись растворы с концентрацией 10мг/кг; 20мг/кг и мазевой 20% формой (Табл. 3).

Таблица 3.

Количество исследований вторичной флюоресценции с Аласенсом рака шейки матки

Область спектрометрии РШМ АЛА 10 мг/кг РШМ АЛА 20 мг/кг РШМ АЛА мазь 20%

К-во больных 20 44 20

К-во спектрометрий 100 220 100

на длине волны 630 нм. (п = 84 / 420).

Занимаясь диагностикой, мы не могли оставить без внимания лечение больных этой группы так, как ранее были получены хорошие результаты в лечении базальноклеточных и плоскоклеточных раков кожи. С этой целью использовался хорошо зарекомендовавший при лечении кожных раков фотосенсибилизатор второго поколения - Фотосенс (Табл. 4).

Средняя площадь патологического очага 2,0 ±1,2 см2 (от 0,3 до 6,0 см2).

Таблица 4.

Количество больных леченных методом ФДТ с различными поражениям шейки матки.

Область спектрометрии п = 40 / 400 CIN -III РШМ (in situ) CIN -III + P1IIM

К-во больных 27 10 3

К-во спектрометрий (слизистая/опухоль) 135 /135 50/50 15/15

Исследуемые препараты, дозировка.

Флюренат: водный раствор динатриевой соли флюоресцеина (10% - 5,0 мл), разведенный 50 мл негазированной питьевой водой принимался внутрь за 6 -12 часов до исследования.

Аласенс: препарат для флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии злокачественных опухолей производства ФГУП "ГНЦ "НИОПИК" (Россия). Не зависимо от дозы Аласенс растворяли непосредственно перед применением в 50 мл негазированной питьевой воды. Пациентка принимала внутрь раствор Аласенса за 3-5 часа до проведения исследования. Местно Аласенс использовался в виде свежеприготовленной 20% мази через 1-3 часа после окончания 2-х часовой экспозиции.

Фотосенс: синтетический фотосенсибилизатор II поколения для фотодинамической терапии злокачественных опухолей производства ФГУП "ГНЦ "НИОПИК" (Россия). Препарат вводили пациенткам однократно внутривенно посредством 30-минутной инфузии в дозе 0,3 мг/кг. Перед введением разбавляли 0,9% раствором натрия хлорида в отношении 1:4

Во время каждого сеанса ФД на первом этапе проводили кольпоскопию в белом свете. Далее в режиме флюоресценции с длиной волны возбуждения в диапазоне от 420 до 490 нм регистрировали очаги желто-зеленой (Флюренат) и красной флюоресценции (Аласенс) на шейке матки с получением двумерного флюоресцентного изображения. Затем проводили биопсию флюоресцирующих очагов шейки матки для последующего гистологического исследования.

Облучение влагалищной порции шейки матки осуществляли с использованием микролинзы, применяя полипозиционную методику лазерного воздействия с диаметром светового пятна от 1,0 до 1,5 см, начиная с области маточного зева с последовательным перемещением светового пятна вдоль всей

поверхности шейки матки с обязательным перекрыванием края каждого предыдущего светового пятна последующим. При этом использовали 6 позиций облучения. Плотность энергии лазерного излучения во всех случаях составляла 150 Дж/см2, плотность мощности лазерного излучения - 150 мВт/см2.

Аппаратура и инструментарий для проведения флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии.

Для проведения ФД использовали: Цифровой видеокольпоскоп SENSITEC SLG - 2000, позволяющий получать не только качественное изображение, но и заносить его в память компьютера для последующего сравнения с результатами ФДТ. Видимая флюоресценция как Флюрената, так и Аласенса возбуждалась светом с длиной волны 420 - 490 нм или

Спектральные характеристики регистрировались лазерными электронно-спектральными установками для ФД опухолей и контроля ФДТ ЛЭСА-01 и ЛЭСА-7 «Биоспек» для регистрации спектров интенсивности флюоресценции.

В качестве источника оптического излучения для проведения ФДТ использовали сертифицированные терапевтические источники света ЛД680-2000 с длиной волны 675 нм, соответствующей максимумам спектрального поглощения Фотосенса.

При математической обработке материала использовали методы вариационной статистики; расчет показателей, построение графиков и схематические рисунки осуществлялись на компьютере с помощью пакета прикладных программ Statgraph, Supercalk, MS Excel, Origin 6.1, Macromedia Flash MX PRO 2004 7.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Спектрометрические исследования собственной

флюоресценции опухолей кожи, вульвы, поражений шейки матки. Для проверки наличия или отсутствия собственного свечения в области пика люминесценции применяемых препаратов источники света имели длины волн 420- 490 нм для Флюрената и 630 нм для Аласенса. (Табл. 5).

Таблица 5

Результаты спектрометрии собственной флюоресценции(ед. флюоресценции)_

Длины волн 420-490 нм.

рак кожи рак вульвы фоновые заб. ШМ рак шейки матки

М ± т =1,9 ± 0,3 М ± т =1,8 ± 0,4 М ± т =1,9 ± 0,9 М±т= 2,1 ±0,5

Длина волны 630 нм.

рак кожи рак вульвы фоновые заб. шейки матки рак шейки матки

М ± т =4,9 ± 0,9 М + т =5,2 ± 0,4 М ± ш =4,8 ± 0,3 М ± ш =5,4 ± 0,8

Проведенные исследования дали возможность однозначно сделать определенные выводы. Прежде всего, следует отметить, что ни у одного обследованного на указанных длинах волн не обнаружено пиков собственной флюоресценции в области применяемых препаратов. Собственная флюоресценция всех изученных объектов крайне низка и одинакова. Следовательно, собственная флюоресценция при облучении светом указанных длин волн не может быть методом диагностики и дифференциальной диагностики заболеваний шейки матки и не влияет на результаты вторичной флюоресценции.

Спектрометрические исследования накопления Флюрената и Аласенса в раке кожи и вульвы.

При визуальном контроле наблюдалась более или менее выраженная флюоресценция в 63% всех случаев с Флюренатом и в 78% при работе с Аласенсом. С уменьшением размеров опухоли вероятность её видимой флюоресценции возрастает. При раке размером меньше 2см. наблюдалась равномерная флюоресценция всей опухоли. Таким образом, можно говорить о наличии наблюдаемой флюоресценции, но, как оказалось, все результаты субъективны и зависят от остроты зрения, длительности адаптации глаза в темноте.

По всей вероятности при визуальном наблюдении даже при применении светофильтров флюоресценция опухоли различима, когда она превышает фоновое свечение не менее чем в 2-3 раза. Поэтому при оценке флюоресценции опухоли можно доверять только спектральному анализу.

При проведении спектрометрий определялось отношение флюоресценции опухоли к флюоресценции отдаленных от неё контрольных участков (Табл.6). Различной интенсивности флюоресценция регистрировалась во всех наблюдениях, но неравномерно распределялась по опухоли. Нами замечено, что

интенсивность и равномерность её более выражена при опухолях размером менее 2см. Границы флюоресценции были ровными и, как правило, совпадали с видимыми очертаниями опухоли. При размерах опухоли более 2-х см флюоресценция носила неравномерный характер и ее интенсивность была менее выражена, а в некоторых случаях наблюдалась в виде очагов на фоне темных участков, которые совпадали с участками некроза. Спектральный анализ таких опухолей показал, что люминесценция их менее интенсивна.

Таблица 6.

Показатели флюоресценции (патология/норма) рака кожи и вульвы

базалыюклеточный рак кожи плоскоклеточный рак кожи плоскоклеточный рак | вульвы

при использовании Флюрсната п=36

М ± т = 2,7 ± 0,4 М ± ш = 2,7 ± 0,2 М ± т = 2,9 ± 0,4

при использовании Аласенса п~ =19

М ± т = 3,5 ± 1,4 М ± ш = 3,4 ± 1,6 М ± т = 3,6 ± 1,4

Зависимости уровней флюоресценции от гистологического строения опухоли при спектрометрии не отмечено. В ряде случаев базалиомы светились значительно ярче, чем плоскоклеточный рак.

Средний показатель величины спектров флюоресценции при раке вульвы был несколько выше, чем при раках кожи, но статистическая разница не достоверна. Уровень флюоресценции так же может колебаться в значительных пределах, от чего зависит и возможность наблюдения флюоресценции. Как и при кожных раках, вероятность наблюдения флюоресценции низка, что не дает оснований к рекомендации оценки наличия или отсутствия рака по видимой флюоресценции.

Основываясь на проведенных исследованиях, можно считать, что только спектроскопическая флюоресцентная диагностика может с большой вероятностью являться методом диагностики злокачественных новообразований. Использование спектрометрии значительно уменьшает степень визуальных диагностических ошибок и тем самым повышается эффективность метода. Определение достоверности различия результатов (разность результатов не случайна при I > 2,6) показало, что, используя Флюренат (1=12,1) возможно проведение дифференциальной диагностики между доброкчественными поражениями и злокачественными опухолями. Определение достоверности

различия результатов при использовании Аласенса показатели разницы значений флюоресценции были выше (t=15,6).

Следовательно, флюоресцентная диагностика с препаратом Аласенс является более эффективным методом, позволяющим определить не только принадлежность опухоли к раку, но и уточнить границы распространенности опухоли. В данном случае, важным положительным свойством Аласенса является большая селективность накопления в злокачественных опухолях и высокая контрастность. То есть, Аласенс может быть более эффективно использован в дифференциальной диагностике. Поэтому все дальнейшие исследования уровней люминесценции при раке шейки матки мы проводили с применением аласенсной диагностики, как наиболее перспективного метода.

Изучение накопления Аласенса при дисплазии III и раке шейки матки.

Изучалось диагностическое значение 3-х разных доз препарата: растворы для перорального применения в дозах 10 мг/кг; 20 мг/кг и мазевая форма Аласенса в виде 20% мази.

Результаты ФД с Аласеисом после приема внутрь в дозе 10 мг/кг. Диагностировано 20 очагов опухолевой и предопухолевой патологии шейки матки. При каждом исследовании снималось до 5-и спектров. У всех больных проводили визуальную оценку флюоресценции и регистрацию спектров флюоресценции для определения флюоресцентной контрастности на границе "патология/норма". У всех больных имелась первичная патология шейки матки, в том числе: плоскоклеточный рак - у 5 больных; рак in situ - у 7 больных; дисплазия III степени - у 8 больных. Средний размер контрольных очагов составлял 2,3 ±2,9см2.

При визуальном наблюдении на сине-фиолетовом фоне тканей, окружающих опухоль у многих больных наблюдалось темно-розовое свечение опухоли. При оценке флюоресценции получены результаты. Плоскоклеточный ороговевающий рак шейки матки люминесцировал у 72% больных:

Ф+0+ Ф--0+ Ф-0-- Ф+0--

72% 12% 0% 16%

Отсутствие флюоресценции связано с участками повышенной кровоточивости опухоли или её частичным некрозом и наличием налета фибрина. С уменьшением размеров флюоресценция становилась четкой и однородной. Контрастность флюоресценции

колебалась в широких пределах - от 1,5 до 5-и кратной величины в сравнении с окружающей тканью (Табл.7). При этом средние значения относительной флюоресценции у плоскоклеточного рака, рака in situ и дисплазии-III недостоверно отличны друг от друга. Флюоресценция плоскоклеточного рака несколько выше флюоресценции остальной патологии. Большой разброс средних показателей флюоресценции объясняется большой разницей уровня флюоресценции в различных отделах опухоли и в связи с этим значительным разбросом самих обобщенных по каждой опухоли показателей. Подтверждено достоверное (t=12,4) повышенное накопление препарата в тканях с опухолевой и предопухолевой патологией шейки матки по сравнению с неизмененными тканями. То есть можно с уверенностью говорить о том, что накопление Аласенса при дисплазии-III и РШМ практически всегда значительно выше, чем в нормальной ткани. Это может подтверждать то, что при дисплазиях происходят близкие к раку процессы клеточной пролиферации и на них необходимо воздействовать методами ФДТ, не дожидаясь развития рака.

Таблица 7.

Показатели флюоресценции (патология/норма) при использовании

Аласенса в дозе 10 мг/кг. (n " кол-во опухолей / кол-во спектров), р < 0,05.

дисплазия- III 8/40 рак in situ 7/35 Плоскоклеточный рак 5/25

М ± m = 2,6 ± 1,1 М ± m = 2,5 ± 0,9 М± ш = 3,1 ± 2,0

Уточнены границы опухолевого очага (плоскоклеточный рак).

У 2 больных дополнительно выявлено 3 очага рака in situ. Получено 2 ложноположительных (Ф + О -) и 2 ложноотрицательных (Ф - О +) (1 - дисплазия III степени, 1 - рак in situ) результата, которые могут быть обусловлены наличием воспалительного компонента в зоне локализации патологического процесса. Среднее значение диагностического коэффициента составило 2,7 ± 1,3. Чувствительность метода составила 92%.

Результаты ФД с Аласенсом после приема внутрь в дозе 20 мг/кг. До проведения ФД в группе было диагностировано 44 очагов опухолевой и предопухолевой патологии шейки матки. Имелась первичная патология шейки матки, в том числе: плоскоклеточный рак - у 15 больных; рак in situ - у 14 больных; дисплазия III степени - у 15 больных. Средний размер контрольных очагов составлял 2,7 +2,4см2.

При визуальном наблюдении на сине-фиолетовом фоне тканей, окружающих опухоль наблюдалось темно-розовое свечение

опухоли. Плоскоклеточный ороговевающий и неороговевающий РШМ люминесцировал в виде розового свечения у 77% больных: Ф+0+ Ф--0+ Ф--0- Ф+О-

77% 12% 0% 11%

С уменьшением размеров флюоресценция становилась четкой и однородной, а контрастность колебалась в широких пределах - от 2-х до 5-и кратной величины в сравнении с окружающей тканью и в среднем достигало 3,3. (Табл. 8). Оценивая возможности дифференциальной диагностики по критерию достоверности спектральных различий нормальной ткани с дисплазией-Ш и плоскоклеточным раком (1=14,9) можно считать раствор Аласенса в дозе 20 мг/кг более надежным, чем раствор в дозе 10 мг/кг для диагностики ранних форм рака.

Таблица 8.

Показатели флюоресценции (патология/норма) при использовании Аласенса в дозе 20

мг/кг. (п = кол-во опухолей / кол-во спектров).

дисплазия -III15 / 75 рак in situ 14 / 70 плоскоклеточный рак 15/75

М ± m = 3,2 ± 0,5 М± ш =2,7 ± 0,7 М± m = 4,0 ± 1,1

Спектрометрически зарегистрирована повышенная

флюоресценция всех клинически определяемых очагов опухолевого и предопухолевого поражения шейки матки. Уточнены границы 5 опухолевых очагов (плоскоклеточный рак). У 1 больного дополнительно выявлен очаг дисплазии шейки матки. Получено 2 ложноположительных результата (Ф+О-). Среднее значение диагностического коэффициента (флюоресцентная контрастность «патология / норма») 3,3 ± 0,8. Чувствительность метода 100%.

Результаты ФД с Аласенсом после экспозиции 20% мази Аласенса. Для проведения исследований в данной группе отобрано 20 больных с очаговой опухолевой и предопухолевой патологией шейки матки. Средний возраст больных в группе составил 37 ± 12 лет. У всех больных имелась первичная патология шейки матки, в том числе: плоскоклеточный рак - у 6 больных; рак in situ - у 5 больных; дисплазия III степени - у 9 больных.

Средний размер контрольных очагов составлял 0,9 + 1,3см'. При оценке флюоресценции разными исследователями и сравнении её с гистологическими заключениями грубая дисплазия и РШМ люминесцировали в виде розового свечения у 73 % больных:

Ф+0+ Ф--0+ Ф--0-- Ф+0—

73 % 27 % 0 % 0 %

Отмечалась флюоресценция всей поверхности опухоли небольших размеров без некрозов. Отсутствие флюоресценции связано с участками повышенной кровоточивости опухоли или её частичным некрозом и наличием налета фибрина.

Контрастность флюоресценции колебалась в широких пределах - от 2 до 4-х кратной величины в сравнении с окружающей тканью (Табл. 9). При этом средние значения относительной флюоресценции у плоскоклеточного рака, рака in situ и дисплазии-III почти не отличны друг от друга.

Таблица 9.

Показатели флюоресценции при использовании 20 % мази Аласенса. _(п = кол-во опухолей / кол-во спектров)_

дисплазия- III 9/45 рак in situ 5/25 плоскоклеточный рак 6/30

М ± m = 3,1 ± 0,5 М ± m = 2,9 ± 0,5 М ± m = 3,3 ± 0,8

В результате проведения ФД после аппликации 20% мази с Аласенсом зарегистрирована четкая флюоресценция всех клинически определяемых очагов опухолевого и предопухолевого поражения шейки матки. Уточнены границы очагов опухолевого и предопухолевого поражения шейки матки. У 15 больных дополнительно выявлено 14 очагов дисплазии II и III степени и 7 очагов рака in situ, Получено 2 ложноположительных результата. Среднее значение диагностического коэффициента 3,1 ± 0,6. Чувствительность метода составила 100%.

Клинические испытания препарата Аласенс показали высокую эффективность всех режимов ФД. В случае проведения ФД после приема раствора Аласенса внутрь в дозе 20 мг/кг селективность накопления в патологически измененных тканях шейки матки в среднем выше (ДК=3,3±0,8), чем в случае использования раствора Аласенса для приема внутрь в дозе 10 мг/кг (ДК=2,7±1,3). Не выявлено статистически значимых различий между селективностью накопления в случае использования растворов Аласенса для приема внутрь в дозе 20 мг/кг (ДК=3,3±0,8) и в случае применения Аласенса в виде 20% мази для аппликации (ДК=3,1±0,6).

Проведение ФД с препаратом Аласенс не вызывало развития аллергических реакций, как при пероральном введении, так и при местном использовании 20% мази с Аласенсом. Не было отмечено

фототоксических реакций открытых участков кожи после приема внутрь раствора препарата.

При использовании лекарственной формы 20% мазь с препаратом Аласенс нет необходимости в соблюдении ограниченного светового режима, так как по данным спектрометрии не отмечается накопления препарата в коже и видимых слизистых оболочках при этом пути введения. Применение Аласенса в изученных режимах не приводило к изменению показателей клинических и биохимических анализов крови, что свидетельствует об отсутствии гематотоксичности.

Изучение накопления Фотосенса в очаге патологии шейки матки и слизистой оболочке влагалища. С учетом рекомендаций создателя и изготовителя препарата Фотосенс мы оценили эффективность ФДТ РШМ при применении рекомендуемых доз и плотностей мощности и энергии лазерного излучения, результативность которых была доказана при лечении рака других локализаций. Использовались дозы Фотосенса 0,3 мг/кг. Такая дозировка выбрана в связи с тем, что накопление Фотосенса при ней не уступало качеству фотохимических реакций и эффективности ФДТ в эксперименте результатам при ранее применявшихся дозировках 0,5 и 0,8 мг/кг. В то же время значительно уменьшается фототоксическая реакция в виде светового воздействия на незащищенные от солнечного света участки кожи. У всех 40 больных с РШМ проведены спектрометрические исследования слизистой влагалища и опухоли шейки матки. Получали показатели отношения уровня люминесценции ткани к уровню люминесценции контрольного образца с концентрацией Фотосенса 4,0 х 10-4 мг/мл, оптимальной для проведения ФДТ. Оказалось, что в слизистой влагалища накопление Фотосенса превышало его содержание в образце в 1,8 ± 0,3 раза, а при дисплазии -III, раке in situ - в 4,2 ± 0,5 раза.

Эффективность ФДТ с препаратом Фотосенс у больных, включенных в исследование, оценивали по степени регрессии патологического очага на основании данных о динамике изменения ее размеров через 1 и 2 месяца после ФДТ (визуально и по данным гистологического или цитологического исследования).

У всех пациенток, включенных в исследование через несколько минут после начала ФДТ отмечалось появление отека и гиперемии в зоне светового воздействия с нарастанием к концу сеанса

лечения. За счет набухания участков пораженного эпителия происходило визуально определяемое четкое отграничение этих тканей от окружающих нормальных, которые также претерпевали изменения в виде незначительной гиперемии и отека. Через сутки после лечения некротические изменения и количество очаговых внутрислизистых кровоизлияний в зоне фотодинамического воздействия значительно нарастали, также наблюдалось формирование фибриновых пленок, частично закрывающих просвет шеечного канала. Реализация полного эффекта в виде нарастающего некроза обычно наступала к концу 4-5-го дней после лечения, постепенное очищение зоны светового воздействия от некроза с завершением процессов эпителизации - к 4-5 неделям после лечения. Через 1 и 2 месяца после окончания ФДТ всем пациенткам было произведено контрольное морфологическое исследование шейки матки. Эффективность лечения оценивали по степени регрессии патологического очага.

Полная резорбция опухоли, подтвержденная морфологически через 2 месяца после лечения, отмечена у 33 (82,5%) пациенток, включенных в исследование; частичная - у 3 (7,5%) пациенток; стабилизация процесса - также у 3 (7,5%) пациенток; результат ФДТ у 1 пациентки (2,5%) оценен, как прогрессирование процесса (прогрессирование очага рака in situ до микроинвазивного рака).

Как видно из данных, представленных в таблице 10, различия в эффективности ФДТ у пациентов с дисплазией шейки матки III степени и раком шейки матки in situ были статистически не достоверны.

Вместе с тем, отмечена тенденция к некоторому снижению эффективности лечения при увеличении площади патологического очага. Так, у пациентов с площадью опухолевого образования < 2,0 см2 полная регрессия опухолевых образований получена в 90,5% случаев, а у пациентов с площадью >2,0 см2 - только в 73,7%.

У пациентов с площадью опухолевого образования < 2,0 см2 не отмечено случаев стабилизации или прогрессирования заболевания, а у пациентов с площадью очага > 2,0 см2 - в 3 случаях была достигнута только стабилизация процесса, а у 1 пациентки -прогрессирование заболевания.

Таблица 10.

Эффективность ФДТ с Фотосенсом у пациентов с CIIN-III и РШМ

Группа пациентов Кол-во Эффективность лечения

пациентов ПЭ чэ CT ПР

> дисплазия III 27 22 2 3 -

степени шейки матки (81,5%) (7,4%) (11,1%)

> рак in situ шейки 10 9 - - 1

матки (90%) (10%)

> дисплазия III 3 2 1 - -

степени + рак in situ (66,7%) (33,3%)

Пациенты с S опухоли:

' <2,0 см2 21 19 2 - -

(90,5%) (9,5%)

> >2,0 см2 19 14 1 3 1

(73,7%) (5,3%) (15,7%) (5,3%)

ВСЕГО: 40 33 3 3 1

(82,5%) (7,5%) (7,5%) (2,5%)

Оценивая полученные результаты лечения 40 больных можно считать, что оно позволило добиться полной регрессии заболевания у 33 (82,5%) пациенток, включенных в исследование, частичной - у 3 (7,5%) пациенток, стабилизации процесса - также у 3 (7,5%) пациенток. Результат ФДТ у 1 пациентки (2,5%) оценен, как прогрессирование процесса (прогрессирование очага рака in situ до микроинвазивного рака).

Как показали проведенные исследования, ФДТ предопухолевой и опухолевой патологии шейки матки позволяет избежать возникновения рубцовых изменений тканей, что дает в последующем возможность деторождения через естественные родовые пути.

Введение Фотосенса и проведение ФДТ не сопровождалось обострением сопутствующих заболеваний, изменением артериального давления, частоты сердечных сокращений, частоты дыхательных движений, температуры тела, развитием аллергических реакций, местных и общих токсических реакций. Динамическое наблюдение за показателями крови и мочи показало отсутствие гемато-, нефро- и гепатотоксичности препарата Фотосенс.

ВЫВОДЫ

1. На моделях базальноклеточного и плоскоклеточного раков доказана наибольшая эффективность использования 5 -аминолевулиновой кислоты (Аласенс) в диагностике грубых дисплазий и рака шейки матки.

2. Уровень диагностического контраста накопления Аласенса при дисплазии-Ш и раке шейки матки высок (ДК=3,3±0,8 у 20% раствора и ДК=3,1±0,6 у 20% мази для аппликации), что позволяет проводить дифференциальную диагностику с доброкачественными поражениями.

3. Во всех случаях наличия дисплазии - III и раннего рака шейки матки они могут быть обнаружены с помощью флюоресцентного лазерного спектрального анализа.

4. На основании результатов проведенных клинических исследований препарат Фотосенс в дозе 0,3 мг/кг может быть рекомендован в качестве фотосенсибилизирующего средства для ФДТ дисплазии-Ш и раннего рака шейки матки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Для диагностики и лечения предопухолевой и опухолевой патологии шейки матки рекомендовано использование следующих режимов.

1. Проведение ФД через 4-6 часов после приема внутрь 50 мл раствора препарата Аласенс в однократной дозе 20 мг/кг при подозрении на поражение влагалищного отдела шейки матки и цервикального канала.

2. Проведение ФД через 1-3 часа после окончания 2-часовой экспозиции 20% мази с препаратом Аласенс при отсутствии подозрения на поражение цервикального канала.

3. При фото динамической терапии рака достаточно введение Фотосенса в дозе 0,3 мг/кг за 24 часа до облучения. Плотность мощности облучения 150 мВт/см2, плотность энергии - 150 Дж/см2 за один сеанс.

НАУЧНЫЕ СТАТЬИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. К.С. Романов, А.Е. Зыков, М.А. Карлова, А.И. Марченко. Флуоресцентная диагностика заболеваний шейки матки. // Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины. М. 2004, с.34-36

2. К.С. Романов, Ф.А.Зангиева, А.Е. Зыков, А.Ш. Хасан.Возможности флюоресцентной диагностики предрака, раннего рака эндометрия. // Актуальные вопросы клинической медицины. М. 2005. - С.116-118.

3. И.С. Сидорова, A.JI. Унанян, Е.А. Коган, А.Е. Зыков. Клинико-патогенетические варианты развития аденомиоза -перспективы таргетной терапии. // Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. - 2007.- №3 - С.38-41.

4. И.С. Сидорова, Е.А. Коган, A.JI. Унанян, Т.Д.Гуриев, А.Е. Зыков. Молекулярно-биологические особенности инвазии и пути ее фармакологической коррекции при аденомиозе. // Х1Уоссийский национальный конгресс «Человек и лекарство». Сборник материалов конгресса. М., - 2007. - С.208.

5. И.С. Сидорова, АЛ. Унанян, Е.А. Коган, А.Е. Зыков, М.А. Карлова, С.А. Леваков Т.Д. Гуриев. Морфологические особенности аденомиоза различной клинической активности. // Морфология. -2008. - №4. - С.92.

6. A.JI. Унанян, И.С. Сидорова, С.Э. Швецов, А.Е. Зыков, Е.А. Коган. Состояние эндометрия у больных с клинически активным и неактивным аденомиозом. // Морфология. - 2008. - №4. - С.97.

7. А.Е. Зыков, В.И. Полсачев, Е.К. Словоходов, Р.В. Басанов. В.И. Иванова-Радкевич. Флюоресцентная диагностика у гинекологических больных предопухолевой и опухолевой патологии шейки матки. // Хирург - 2011.- №6.- С.47 - 50

8. В.И.Полсачев, Е.К.Словоходов, А.Е.Зыков, Р.В.Басанов. Флюоресцентная диагностика предрака и раннего рака

эндометрия и шейки матки с применением 5 - аминолевулиновой кислоты. // Хирург - 2011- №7.

9. В.И.Полсачев, А.Е.Зыков, Е.К.Словоходов, Р.В.Басанов, А.Б. Смиронов, В.И.Иванова-Радкевич. Фотодинамическая терапия у

гинекологических больных с предопухолевой и опухолевой патологией шейки матки. Хирург, 2011, №8.

Отпечатано в РИО МГМСУ 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1. Заказ № 276. Тираж 100 экз.

Оглавление диссертации Зыков, Аркадий Евгеньевич :: 2011 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Дифференциальная диагностика и лечение предопухо левых и опухолевых поражений шейки матки, (обзор литературы)

1.1. Распространенность дистрофических, предраковых, заболеваний и рака шейки матки

1.2. Современные методы дифференциальной диагностики заболеваний шейки матки 13 1.3 .Методы флюоресцентной диагностики

1.4. Современные методы лечения предраковых заболеваний и ранних форм рака шейки матки

1.5. Оценка перспективы применения фотосенсибилизаторов в лечении предраковых заболеваний и ранних форм рака шейки матки

ГЛАВА 2. Материалы и методы клинических исследований

2.1. Характеристика клинического материала

2.2. Характеристика методов обследования

2.2.1. Характеристика исследуемых больных

2.2.2. Этические вопросы

2.2.3. Схема обследования больных

2.2.4. Исследуемые препараты, дозировка

2.2.5. Методика проведения флюоресцентной диагностики и ФДТ

2.2.6. Аппаратура и инструментарий для проведения флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии

2.2.7. Критерии оценки эффективности и безопасности ФД

2.2.8. Методика оценки и регистрации результатов диагностического обследования и ФДТ

2.2.9. Статистическая обработка цифрового материала

ГЛАВА 3. Изучение возможности применения Флгорената и

Аласенса на моделях рака кожи и вульвы

3.1.Спектрометрические исследования собственной флюоресценции опухолей кожи, вульвы, поражений шейки матки

3.2. Спектрометрические исследования накопления Флюрената в раке кожи и вульвы

3.3. Спектрометрические исследования накопления Аласенса в раке кожи и вульвы

ГЛАВА 4. Накопления Аласенсапри дисплазии Ши в раке шейки матки

4.1. Результаты ФД с Аласенсом после приема внутрь в дозе 10 мг/кг

4.2. Результаты ФД с Аласенсом после приема внутрь в дозе 20 мг/кг

4.3. Результаты ФД после экспозиции 20% мази Аласенса

4.4. Оценка переносимости и безопасности проведения флуоресцентной диагностики с препаратом Аласенс

ГЛАВА 5. Фотодинамическая терапия предопухолевой (СШ-Ш)и опухолевой патологии шейки матки

5.1. Изучение накопления Фотосенса в очаге патологии шейки матки и слизистой оболочке влагалища

5.2. Оценка непосредственных и отдаленных результатов фотодинамической терапии предопухолевой (СШ-Ш) и опухолевой патологии шейки матки

5.3. Переносимость фотодинамической терапии с препаратом Фотосенсом 97 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 99 ВЫВОДЫ 115 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 116 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации по теме "Хирургия", Зыков, Аркадий Евгеньевич, автореферат

В литературе имеются данные, свидетельствующие о различной потенциальной возможности трансформации предраковых заболеваний шейки матки в рак. Наибольшую роль в этом процессе играет осложнение папилломатоза - цервикальная интраэпителиальная неоплазия с переходом её в предрак - дисплазию III степени — (СШ-Ш). Несмотря на возможности современной медицины до половины больных поступают для лечения в стационар со значительным местно-регионарным распространением опухоли.

В настоящее время для диагностики фоновых процессов (дистрофии), предрака (дисплазии), преинвазивного и начальных форм инвазивного рака используются осмотр шейки матки невооруженным глазом, различные виды кольпоскопии, цитологическое и гистологическое исследования, рентгенологический метод, УЗИ — диагностика и радиоизотопное исследование. Применение предложенных методов в комплексе позволяет повысить точность диагностики.

Одним из таких методов является флюоресцентная диагностика, позволяющая увеличить достоверность прицельной биопсии до такой степени, что сама стала называться «оптической биопсией». Феномен флюоресценции и фосфоресценции основывается на поглощении фотонов света маркером с последующим их переизлучением на большей длине волны. Найден альтернативный путь создания эффективных концентраций флюоресцирующих сложных веществ и фотосенсибилизаторов в опухоли, а именно, стимуляции организма к продукции эндогенных фотоактивных соединений путем экзогенного введения их предшественников (БгкзсЬС., 1999). Нами осуществлялась флюоресцентная диагностика с Флюренатом (динатриевая соль Флюоресцеина) и Аласенсом (5-аминолевулиновая кислота). Использовалась достаточно чувствительная методика, позволяющая определить не только различия спектров опухолей, фоновых заболеваний, но и видеть люминесценцию опухоли.

Занимаясь вопросами диагностики фоновых заболеваний и рака шейки матки, мы не могли оставить без внимания лечение больных этой группы. Многообразие взглядов на проблему привело к возникновению различных методов. На сегодняшний день предложены различные модификации лечения предрака и раннего рака шейки матки, но полного удовлетворения от их применения нет. У 20% - 30% больных, получавших лечение теми или иными способами возникал рак (Бохман Я.В., 2002). Многообразие методов лечения раннего рака свидетельствует о том, что нет ни одного полностью радикального и щадящего метода. Все вышеперечисленное дает нам право думать о необходимости внедрения новых методов лечения предрака и раннего рака шейки матки. Одним из них является метод фотодинамической терапии (ФДТ). Хотя и не очень широко, он используется в онкогинекологии (Трушина О.И., Новикова Е.Г., Соколов В.В., 2008; ЬЫгика М, АЬеБ, 2010; ЕЙш^апМ.,2011). Проводимые ими исследования указывают на эффективность данного метода лечения.

Цель исследования.

Задачи клинических исследований.

2. Изучить накопление выбранных препаратов при дисплазии-Ш и раке шейки матки.

3. Определить эффективность флюоресцентного метода в диагностике дисплазии-Ш и ранних форм рака шейки матки.

4. Оценить результаты фотодинамической терапии дисплазии-Ш и рака шейки матки с препаратом Фотосенс.

Научная новизна исследования.

Определены дозы и форма применения Аласенса для диагностики рака шейки матки.

Доказан высокий уровень накопления Фотосенса, достаточный для ФДТ ранних форм рака шейки матки.

Практическая значимость работы.

Применен для диагностики доступный и простой в обращении отечественный диагностический флуориметр.

Положения, выносимые на защиту:

2. Фотодинамическая терапия является альтернативным методом лечения предрака и раннего рака шейки матки.

Апробация

Материалы диссертации доложены на:

3. Научной конференции "Актуальные вопросы клинической медицины". МГМСУ. Москва. 26.05.2005г.

4. Научной конференции "Актуальные вопросы клинической медицины. От науки к практике" МГМСУ. Москва. 23.12.2010г.

5. Всероссийском конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая практика: проблемы и перспективы». Москва, март, 2011г.

Публикации

Личный вклад.

Структура и объем диссертации

Работа оформлена на персональном компьютере в текстовом редакторе Microsoft Word. Параметры страницы: формат А4 (210x297); ориентация книжная; поля страницы: верхнее - 2,8; нижнее - 2,4; левое — 3; правое - 1,5; колонтитулы: верхний — 2; нижний - 1,25; нумерация страниц - по центру, вверху, нумерация начинается по порядку с титульного листа (цифру номера на нем не поставлена), на следующем листе ставилась цифра — 2 и т.д. шрифт -Times New Roman, 14 пунктов, обычный. Выравнивание по ширине страницы. Абзацный отступ 1,27 (5 знаков). Интервал полуторный (ГОСТ 2.105-05)

Текст размещен на одной стороне листа. Объем диссертации изложен на 147 страницах и состоит из введения, обзора литературы, методов исследования, трех глав клинико — экспериментальных и клинических исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы.

Заключение диссертационного исследования на тему "Лазерная флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия заболеваний шейки матки"

выводы

1. На моделях базальноклеточного и плоскоклеточного раков доказана наибольшая эффективность использования 5- аминолевулиновой кислоты (Аласенс) в диагностике грубых дисплазий и рака шейки матки.

3. Во всех случаях наличия дисплазии-Ш и раннего рака шейки матки они могут быть обнаружены с помощью флюоресцентного лазерного спектрального анализа.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для диагностикии лечения предоиухолевой и опухолевой патологии шейки матки рекомендовано использование следующих режимов.

1.Проведение ФД через 4-6 часов после приема внутрь 50 мл раствора препарата Аласенс в однократной дозе 20 мг/кг при подозрении на поражение влагалищного отдела шейки матки и цервикального канала.

2.Проведение ФД через 1-3 часа после окончания 2-часовой экспозиции 20% мази с препаратом Аласенс при отсутствииподозрения на поражение цервикального канала.

3.При фотодинамической терапии рака достаточно введениеФотосенсав дозе 0,3 мг/кг за 24 часа до облучения. Плотность мощности облучения 150 мВт/см2, плотность энергии — 150 Дж/см за один сеанс.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Зыков, Аркадий Евгеньевич

1. Айламазян Э.К., Сельков С.А., Веденеева Т.Н. и др.Вирусологические и иммунологические аспекты РШМ. // Онкологический скрининг, канцерогенез и ранние стадии рака в практике гинеколога: материалы науч.-практ. Конф. -Ижевск. 2000.-С. 11-15.

2. Алексейцева С.П. Дифференциальная диагностика доброкачественности язв желудка методом люминесценции. // Дис. канд. мед. наук. М. 1994.- 124 с.

3. Афанасьев М.С. Вирусно-бактериальная природа дисплазии и рака шейки матки / М.С. Афанасьев, В.А. Алешкин, С.С. Афанасьев и др. // Вестн. РАМН. 2004. - №6. - С.35-40.

4. Баженова А.П., Островцев Л.Д., Хаханашвили Г.Н. Рак молочной железы //М.:Медицина, 1985.-272 с.

5. Беликова Л.А., Иванов А.Е. Мешалкина Т.Б. Криотерапия дисплазии плоского эпителия шейки матки. // Сборник научных работ юбилейной онкологической конференции. Москва.- 1996.- С.124-125.

6. Блознелите Л. Понаморев И.В. Эффективность фото динамической терапии опухолей различной гистологической структуры. // Российский онкологический журнал Т.4 1997.-С 18-21.

7. Бохман Я.В., Василевская Л.Н., Винокур М.Л., Никитина Н.И. Предраковые заболевания и начальные формы рака шейки матки. // М.: Медицина. 1987. - С. 160.

8. Бохман Я.В., Лютра У.К. Рак шейки матки. // Кишинев, 1991.

9. Бохман Я.В. «Руководство по онкогинекологии. // СПб.,2002.-С 268269.

10. Бочарникова Н.Б. Многокомпонентное лечение больных местнораспространенным раком шейки матки с высоким риском кровотечения // Автореф. дис. канд. мед. наук. 2010. - 22с.

11. Быкова В.П. Макролюминесцентный анализ патологических процессов в легких (Рак легких и хроническое нагноение) в аспекте гистологического контроля. //Арх. Патол. 1961. т.23 -№10 -С.21-24

12. Вакуловская Е.Г., Шенталь В.В. Фотодинамическая терапия и флюоресцентная диагностика у больных раком молочной железы с использованием отчественных фотосенсибилизаторов. // Лазерная терапия.-2002.-Т.6, вып. 1. с. 12

13. Вакуловская Е.Г., Шенталь В.В. Фотодинамическая терапия и флюоресцентная диагностика у больных раком кожи головы и шеи. // VI ежегодная российская онкологическая конференция.-М.-2002- С.44-45

14. Вакуловская Е.Г., Шенталь В.В. Флюоресцентная диагностика у больных раком кожи с использованием Аласенса. // Лазерная терапия. 2002 Т.6, вып.1, С.28-30

15. Васильев Н.Е. Романов В.Н. РН внутриорганной среды как один из исходных параметров для фотодинамической терапии. // Лазерная терапия.-2002.-Т.6, Вып.1 .-С.30-32.

16. Васильева Т.А. Ошибки в диагностике первичномножественного рака шейки матки. // Новые организационные формы противораковой борьбы. -1994. С.37-38.

17. Вехова Л.И. Лазерная хирургия при органосохраняющем лечении больных ранними формами рака шейки матки. //Акушерство и гинекология. — 1988. -№11.- С.38-40.

18. Видяева Г.И. Скрининг и заболеваемость раком шейки матки // Здравоохр. Казахстана. 1992. - №12. - С.6-7.

19. Вишневский A.C. Дискуссионные вопросы лечения папилломавирусной инфекции шейки матки / A.C. Вишневский, Н.Р.Сафронникова. // Практическая онкология: избранные лекции / под ред. А.Ф. Урманчеевой и др. СПб. - 2008. -С. 127-135.

20. Гладков A.A. Люминесцентный анализ в медицине.//Кишенев-1958-С.-162.

21. Голованова В.А. Значение инфицированности вирусом папилломы человека (HPV) в возникновении дисплазии шейки матки у девушек-подростков. // Автореф. дис. канд. мед. наук. 1998. - 21 с.

22. Головина Л.И. Кольпоскопическая и цитологическая оценка плоских кондилом и их связи с интраэпителиальной неоплазией шейки матки. // Автореф. дис. канд. мед. наук. 2010. — 25с.

23. Гордиенко В.И., Залесский В.Н. Фотосенсибилизированная порфиринами инактивация опухолевых клеток- основа лазерной фотодинамической терапии. // Врач. Дело.- 1987.-№5.- С. 98-102.

24. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2002. М., 2004.

25. Добряков Б.С., Сергеев Е.Д. Люминесцентные исследования лимфатических сосудов желудка. // Труды Новосибирского мед.ин-та «Люминесцентный анализ в экспериментальной и клинической хирургии». Новосибирск, 1971.-Т.60 стр. 125-127.

26. Егорова И.В., Дыхно Ю.А., Крикунова Л.И., Максимов С.А., Цхай В.Б. Рак шейки матки. //Новосибирск «Наука». — 2010.— 84 с.

27. Жаров A.B. Хирургический компонент в комплексном лечении больных местнораспространенным раком шейки матки / A.B. Жаров, A.B. Важенин, В.В. Квеладзе и др. // Новые технологии в здравоохр.: сб. научн. Тр. Челябинск: Пирс, 2006. - Вып. V. - С. 213-214.

28. Залесский В.Н., Фильченков A.A. Апоптоз клеток опухолей желудочно-кишечного тракта при фотодинамической терапии. // Вопросы онкологии.-2004,-Том 50.-№1.-С.9-19.

29. Капинус В.Н., Каплан М.А., Романко Ю.С., Хнычев С.С. /Результаты клинических испытаний фотосенсибилизатора фотолон. // Актуальные аспекты лазерной медицины.-Калуга.- Сборник тезисов- 2002.- С. 335-336.

30. Карлова E.J1. Эндоскопическая электро-лазерная деструкция и фотодинамическая терапия на этапах комбинированного лечения рака пищевода //Дис. канд. мед. наук. Москва.-1997.

31. Киселева М.В., Крикунова Л.И. Сочетанная лучевая терапия рака шейки матки. // Сб. науч. статей: «Высокие технологии в онкологии» (Материалы V Всероссийского съезда онкологов). — Казань. 2000. - С. 223-224.

32. Коломиец Л.А., Уразова Л.Н., Севастьянова Н.В., Чуруксаева О.Н. Клинико-морфологические аспекты цервикальной папилломовирусной инфекции. // Вопр. Онкол. 2002. - Т. 48, №1. - С. 43-46.

33. Коншин A.A. Некоторые данные о применении люминесцентной микроскопии в диагностике заболеваний желудка // Вопросы курортного и хирургического лечения язвенной болезни. //Актуальные вопросы клинической медицины. Ставрополь, 1971 .-С.46-48.

34. Кочанов Д.А. Методика флюориметрии плазмы для измерения объема циркулирующей крови. // Дис. канд. мед. наук. 2008. - 178 с.

35. Кравченко Г.Р. Совершенствование многокомпонентной терапии больных местнораспространенным раком шейки матки. // Дис. канд. мед. наук. -2010.- 159 с.

36. Красковский A.A. Синглетный молекулярный кислород и первичные механизмы фотодинамического действия оптического излучения. // Итоги науки и техники. 1992. T.3.-C.63-132.

37. Кузнецова H.A. , Калия O.JI. // Российский химический журнал.- 1998.-№5-С.36-49.

38. Кузнецова H.A. Оптимизация методов лечения дисплазии шейки матки. // Дис. канд. мед. наук. Уфа. - 2000. - 135 с.

39. Луцевич Э.В., Странадко Е.Ф., Мешкови В.М. и др. // Междунар. Мед. Журнал.- 1998-№11-12.- С.927-932.

40. Лушников Е.С., Гладкова М.А. Люминесцентный метод диагностики рака легкого при торакотомии. //Хирургия, №1 С.86-92.

41. Маландин А.Г., СолоповаА.Г., Филинов В.Л. Новый метод лечения диспластических процессов женских наружных половых органов. // «Медицинские науки». №2 (8)ю -2005. ISSN 1811-3559. С. 12.

42. Маркичев H.A., Гейниц A.B., Елисеенко В.И. Фотодинамическая терапия злокачественных опухолей языка. // Лазерная медицина-2002.-Т.6,вып.1

43. Махмудова М.Т. Модифицированные гипертермией и гипергликимией лучевая и химиотерапия рецидива рака шейки матки. // Дис. канд. мед. наук. -2010.-24с.

44. Минкина Г.И., Гаврикова М.В., Шипулина О.Ю. и др. Значение определения вирусной нагрузки в постлечебном мониторинге пациенток с предраком шейки матки. // Мать и дитя: материалы 9-го Всерос. Форума. М. -2007. - С. 466-468.

45. Мостовой С.И.Применение флуоресцеина при удалении метастазов в регионарные лимфоузлы шей при раке гортани. // Журнал ушных,носовых и горловых болезней.-1961 .-№4.-С.34-36.

46. Новик В.И., Сафронникова Н.Р., Урманчеева А.Ф. и др. Пути повышения эффективности цитологического скрининга рака шейки матки. // Новые информационные технологии в онкологической статистике: материалы Всерос. Симпоз. СПб. - 2001. - С. 195-197.

47. Новик В.И. факторы эффективности цитологического скрининга рака шейки матки. // Рос. онкол. Журнал. 2006. - №4. - С.47-49.

48. Новик В.И. Эпидемиология рака шейки матки, факторы риска, скрининг / В.И. Новик. // Практическая онкология: избранные лекции / под ред. А.Ф. Урманчеевой и др. СПб. - 2008. - С. 115-126.

49. Новикова Е.Г. Диагностика предраковых заболеваний и начальных форм рака шейки матки. // В кн. Заболеванияшейки матки, влагалища и вульвы. 1999 г.-С. 153-159.

50. Новикова Е.Г. Лазерная конизация при лечении ранних форм рака шейки матки. // Сов. Мед. 1989. - №3. - С.47-50.

51. Новикова Е.Г. Цервикоскопия а в диагностике начальных форм рака шейки матки. // Сов. Мед. 1991. - №3. - С. 86-89.

52. Новикова Е.Г., Чиссов В.И. и др. «Органосохраняющее лечение в гинекологии». // Москва 2000. С. 7 - 13.

53. Подистов Ю.И. Эпителиальные дисплазии шейки матки ( диагностика, лечение). // Автореф. дис. канд. мед. наук. — 2005. 63с.

54. Полсачев В.И., Дзбановский H.H., Рахимов А.Т., Рубин Л.Б.Сенсибилизированная флуоресцеином натрия флуоресцентная диагностика злокачественных новообразований. // Доклады АН СССР. 1986. - т.287. - №6. -С.1478-1481.

55. Полсачев В.И., Потемкина Е.В.; Дзбановский H.H. и др. Эндоскопическая флюорисцентная диагностика рака желудка. // Вопросы онкологии. 1990, №6- С.736-738.

56. Полсачев В.И., Шевченко В.П., Алексейцева С.П. Люминесцентная эндоскопия в дифференциальной диагностики язв желудка — настоящее и будущее. // Российский симпозиум «Внутрипросветная эндоскопическая хирургия» 22 23 апреля 1998. - С.273-275.

57. Полянский Б.А., Чернов А.П.Лазерная эндоскопическая терапия при некоторых заболеваниях желудка и 12-перстной кишки. // Вопросы хирургии язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки. Вопросы лазерной терапии.-Красноярск, 1988.-С.20-21.

58. Прилепская В.Н. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы: клинические лекции // М. — 2003. — 432 с.

59. Рябов М.В., Странадко Е.Ф., Волкова H.H. Фотодинамическая терапия местно-распространенного базальноклеточного рака кож. // Лазерная медицина -2002.-Т.6, вып. 1.- С. 18-24.

60. Савин Ю.И., Королев Г.К., Ситин A.C. Фармакокинетика тетрациклина -99Тс при опухолях и воспалительно-некротических процессах.// Мед.радиология, 1980.-№3.-С.9-12.

61. Савицкий A.A., Гукасов Н.В., Туманов С.Г. и др. Цитотоксическое действие конъюгатов альфа-фетопротеина и эпидермального фактора роста с фотгемом, хлоринами и фталоцианинами. // Биохимия.- 2000.-Т.56.-С.859-864.

62. Савченко А. А.Эффективность высокой ножевой конизации шейки матки при лечении дисплазии, преинвазивного и микроинвазивного рака шейки матки и ее влияние на реподуктивную функцию. // Дис. канд. мед. наук. М. - 2006.

63. Садуллаева Э.Т.Современные технологии в комплексном обследовании и лечении патологии шейки матки. //Автореф. дис. канд. мед. наук. — 2010.-27 с.

64. Сельков С.А., Веденеева Г.Н., Баскакова И.А. и др. Определение репродуктивной фазы ПВИ в алгоритме наблюдения пациентов с цервикальной дисплазией. // Журн. Акушерства и женских болезней. — 2002. Вып. 4. - т.61. — С. 61-63.

65. Сидоренко Ю.С., Приходько Е.В. Современные стандарты в лечении рака шейки матки-2005.- 26с.

66. Славнова E.H. Цитоморфологические признаки тяжелой дисплазии и рака шейки матки. // Лаб. дело. 1989. - №5. - С.32-34.

67. Соколов В.В.; Якубовская Р.И.; Немцов Е.Р.; Филаненко Е.В. Особенности состояния системы естественной резистентности у онкологических больных при фотодинамической терапии. // Методическое пособие. М. - 1997. - С. 11.

68. Странадко Е.Ф., Астраханкина Т. А. Фото динамическая терапия рака кожи. //М. 1996.

69. Странадко Е.Ф. Механизм действия фотодинамической терапии. // Материалы 3 Всероссийского Симпозиума. "Фотодинамическая терапия". М. -1999,- С.3-15.

70. Странадко Е.Ф., Толстых П.И., Копаева В.Г. и др. // Использование лазеров для диагностики и лечения заболеваний: Науч.-инф. Сб.- Вып.З. -М,2001.-С.40-46.

71. Странадко Е.Ф. Исторический отчерк развития фотодинамической терапии. // Лазерная медицина. 2002- Т.6, вып.1. - С. 4-8.

72. Странадко Е.Ф., Рябов М.В. Новая лазерная технология в медицине-Фотодинамическая терапия. //Анналы хирургии .-№2- 2003.-С. 16-20.

73. Тихонова O.B. Особенности накопления красителя флуоресцеина натрия клетками и культурами. // Автореф. дис. канд. физ-математ. наук М. 1994. -18с.

74. Тумбаев В.А. Комплексная диагностика фоновых процессов и эпителиальных дисплазий шейки матки. // Вестн. Рос. ассоц. Акушеров-гинекологов. 1997. - №2. - С.73-76.

75. Филоненко Е.В. Эндоскопическая фотодинамическая терапия начальных форм рака бронхов, пищевода и желудка с использованием фотосенсибилизатора фотогем. // Дис. канд.мед. наук.- М. 1997. 24с.

76. Фильченков A.A., Стойка P.C. Апоптоз и рак. // Апоптоз и рак.- Киев: Морион.- 1999.- С. 184.

77. Харитонова Т.В. Комбинированное лечение больных раком шейки матки IB стадии 1989 // Совершенствование методов профилактики, диагностики и лечения злокачественных новообразований. 1989. - С. 160-161.

78. Хирш Х.А., Кезер О, Икле Ф.А. Оперативная гинекология. Перевод с английского по редакцией проф.Кулакова В.И. // Москва, 1999. С. 24-26, 27, 35, 259-261.

79. Цукерман Б.Г. Роль вируса простого герпеса в этиопатогенезе рака шейки матки. // Автореф. дис. канд. мед. наук. 1987. — 26с.

80. Чернух A.M., Коваленко Н.Я. Методика прижизненной люминесцентной микроскопии печени. // Бюлл.экспер. биологии и медицины. 1970.-№9.-стр.117-119.

81. Чиссов В.И., Скобелкин O.K., Миронов А.Ф. и соавт. Фотодинамическая терапия и флюоресцентная, диагностика злокачественных опухолей с препаратом Фотогем. // Хирургия. — 1994. — №12. С. 3-6

82. Чиссов В.И., Старинский В.В., Ременник JI.B. Злокачественные новообразования в России накануне XXI века как медицинская и социальная проблема. // Рос. онкол. журн. 1998. - №3. - С. 8-21.

83. Чиссов В.И., Соколов В.В., Филоненко Е.В. Фотодинамическая терапия злокачественных опухолей. Краткий очерк развития и опыт клинического применения в России // Российский химический журнал. 1998. - №5. - С. 59.

84. Чиссов В.И., Якубовская Р.И., Казачкина H.H., и др. Скрининг и медико-биологическое изучение новых фотосенсибилизаторов. // Экспер. 0нкол.-2000.-Т.22.- Прилож.-№366.

85. Чиссов В.И. Злокачественные новообразования в России в 2007 году (заболеваемость и смертность) / под ред. В.И.Чиссова и др. // М., 2008. 241с.

86. Чиссов В.И. Состояние онкологической помощи в России в 2008 году. / под ред. В.И.Чиссова и др. // М.- 2009. 192 с.

87. Чочуа Г.А. Обследование больных с дисплазией шейки матки различной степени тяжести. // Новые технологии в клинической практике. — 1999. С. — 3234.

88. Шакирова Э.Ж. Местнораспространенный рак шейки матки. Проблемы диагностики и лечения / Э.Ж. Шакирова, A.M. Муллагалиева, Р.Ш. Хасанов и др. // Казан, мед. журн. 2007. - №6. - С. 627-630.

89. Швецов С.Э., Нечушкин М.И., Марьина JI.A. и др. Комбинированное лечение рака шейки матки с использованием высокоактивного TR — 192. // Сб.научн. статей «Высокие технологии лучевой терапии злокачественных новообразований». Челябинск. 1995. - С. 56.

90. ШинкаренкоН.В., Алесковский В.Б. Химические свойства синглетного молекулярного кислорода и значение его в биологических системах. // Успехи химии. 1982. - T.L1. - №5. - С.713-735.

91. Abels С., Langer S. Intracellular uptake of 5-aminoltvulenic acid in tumors in vivo. // 8 Congress of European Sociaety for Photobiology.-1999.-P.97.

92. Ackerman N.B., McFee A.S. Tetracycline fluorescence in bening and malignant tissue. // Surgery.-1963.-Vol.53.-P.247-252

93. Ahn W.S., Bae S.M., Huh S.W., Lee J.M., Namkoong S.E., Han S.J., Kim C.K., Kim J.K., Kim Y.W. Necrosis-like death with plasma membrane damage against cervical cancer cells by photodynamic therapy. // Int J Gynecol Cancer. 2004 May-Jun; 14(3):475-82.

94. Ali SM, Chee SK, Yuen GY, Olivo M.Photodynamic therapy induced Fasmediated apoptosis in human carcinoma cells. // Folia Histochem Cytobiol 2001 ;39 Suppl 2:177-8.

95. Anderson ES, Thorup K, Larsen G. Results of cryosurgery for cervical intraepithelial neoplasia. // Gynecol Oncol 1988:30:21-25.

96. Anderson F.F. Treatment and follow up of noninvasive cancer of the uterine cervix: report on 205 cases (1948-57). // J. Obstet. Gynecol. Br. Common w 1965;72:172-177.

97. Anderson G.N., Benedet J.L., Le Riche J.C. et al. Invasive cancer of the cervix in British Columbia: A review of the demography and screening histories of 437 cases sttn from 1985-1988. // Obstet. Gynecol 1992 - Vol. 80. - №1. - P. 1-4.

98. Armstrong B.K., Munoz N., Bosch F.X. Epidemiology of cancer of the cervix. // In: Coppleson M, ed. Gynecologic oncology. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1992

99. Athar M., Elmets C.A., Bickers D.R., et al. // J. Clin. Inverst. 83: 1989,-p.1137-1143.;

100. Auler H., Banzer G. Untersuchung uber die Rolle der Porphyrine bei geschwulstkranken Menschen und Tieren. //Z.Krebsforsch.-1942.-Bd.53-P.65-68

101. Baggish M.S. A comparison between laser excisional conization and laser vaporization for the treatment of cervical intraepithelial neoplasia. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1986:155:39-44.

102. Bednarkiewicz A., Strek W.Influence of uterine cervix shape on photodynamic therapy efficiency. // J Biomed Opt. 2004 Sep-Oct;9(5):l013-7.

103. Berns M.W., Dahlman A., Johnson F.M. et al., In vitro cellulareffects of hematoporphyrin derivative. // Cancer Res., 1984, 42:2325-9.

104. Biel M.A. // Laryngoscope.-1994.-Vol. 104. N4.-P.399-403.

105. Biel M.A. Photodynamic therapy of head and neck cancers. // Br. J.Plast. Surg.- 1995.- Sep;48(6):360-70.

106. Biel M.A. Photodynamic therapy and the treatment of head and neckcancers. //Arch. Oral. Biol. 1998 Feb;43(2): 143-9

107. Bigrigg M.A., Codling B.W., Pearson P., et al. Colposcopic diagnosis and treatment of cervical dysplasia at a single clinic visit: experience of low-voltage diathermy loop in 1000 patients. //Lancet 1990;336:229-231.

108. Bjerre B., Eliasson G., Linell .F, Soderberg H., SjobergN.O. Conization as only treatment of carcinoma-in-situ of the uterine cervix. // AmJ. Obstet. Gynecol. 1976;15:143-151.

109. Black R.J., Bray F., Ferlay J. et al. Cancer incidence and mortality in the European Union. Cancer registry data and estimates of national incidence for 1990. // Europ. J. of Cancer. 1997. Vol. 33. - P. 1075-1107.

110. Bosch F.X. Epidemiology of human papillomavirus infection. New options for cervical cancer prevention. // Salud. Publica Mex. 2003. - Vol. 45. Suppl. 3.-P. 326-339 .

111. Brault D. Molecular aspects in tumour photochemotherapy. // Lasers in medical science- 1988- Vol.3-p.41-45.

112. Brault D., Vever-Bizet C., Rougee M., Bensasson R. Photophysical properties of a chlorin, a potent sensitizer for photochemotherapy. // Photochem. Photobiol. 1987, 47-p.-151-155.

113. Brown D.R., Fife K.H., Wheeler C.M. et al. Early assessment of the efficacy of a human papillomavirus type 16 LI virus-like particle vaccine. // Vaccine. 2004. - Vol. 22. - P. 2936-2942.

114. Bugelski P.J., Porter C.W., Dougherty T.J. Autoradiographic distribution of hematoporphyrin derivative in normal and tumor tissue of the mouse. // Cancer Res. 1981.-Vol.41.-P.4606-4612.

115. Burke L. The use of the carbon dioxide laser in the therapy of cervical intraepithelial neoplasia. //Am. J. Obstet. Gynecol. 1982:144:377-340.

116. Calzavara-Pinton PG Szeimies RM, Ortel B, Zane C. Photodynamic therapy with systemic administration of photosensitizers in dermatology. // J. Photochem. Photobiol. B 1996 Nov;36(2):221-3.

117. Cappugi P., Campolmi P., Mavilia L., Prignano F., Rossi R. Topical 5-aminolevulinic acid and photodynamic therapy in dermatology: a minireview. // Clin. Cancer Res.-2001-Vol.7(12)-P.3904-3916

118. Cardillo M.K. // Diagn. Citopatol.- 1991.- Vol. 74.- P.446.

119. Cecic I., Parkins C.S., Korbelik M. Induction of systemic neutrophil response in mice by photodynamic therapy of solid tumors. // Photochem. Photobiol. 2001 Nov;74(5):656-69.

120. Chen B., Roskams T., de Witte P.A. Enhancing the antitumoral effect of hypericin-mediated photodynamic therapy by hyperthermia. // Lasers Surg. Med.-2002.-Vol.31 .-P. 158-163.

121. Chilvers A.S. Thomas M.H. Method for the localization of incompetent ankle perforanting veins. // Brit.Med.J.-1970. N 2/5709.-P.577-579.

122. Clark C., Bryden A., Dawe R., Moseley H., Ferguson J., Ibbotson S.H. Topical 5-aminolaeulinic acid photodynamic therapy for cutaneous lesions: outcome and comparison of light sources. // Photodermatol Photoimmunol.Photomed.-2003-Vol.l9(3)- P. 134-175

123. Corti L., Mazzarotto R., Reffosco L.et al. // Proceedings of Int. Conf. On PDT and Medical Laser Applications, Milan.-1992.-P.338-341.

124. Dankwortt P.W., Eisenbraund J. Lumineszenz-Analyse infiltrieerten ultravioletten licht.//LPZ.-1956.-P.328-329.

125. De Rosa F.S., Bentley M.V. Photodynamic therapy of skin cancers: sensitizers, clinical studies and future directives. // Br.J.Dermatol.-2001-A-p.l44-148.

126. Deckelbaum L.I., Stetz M.L., O'Brien K.M. et al. Fluorescence Spectroscopy Guidance of Laser Ablation of Atherosclerotic Plaque. // Lasers in Surgery and Medicine. 1989.-Vol.9. P.205-214.

127. Dougherty T.J. Photodynamic therapy for the treatment of cancer. Conference on Lasers and Electro-Optics technical Digest. // Anhcim, California, 1984.-214p.

128. Dougherty T.J., Kaufinan J.H., Goldfarb A., Weishaupt K.R., Boyel D.G., Mittelman A., Photoradiation therapy for the treatment of malignant tumors. // Cancer1. Res., 1978, 38, 2628-35.

129. Dougherty T.J., Mang T.S. Mechanisms and new clinical approaches. // Photodynamic Treatment of Malignancies.- Austin: RG Landers Company.-1992.-P.177-195.

130. Dougherty T.J., Thoma R.E., Boyel D.G., Weishaupt K.R., Photoradiation therapy for treatment of tumors in pets, cats and dogs. // Cancer Res. 1981- 41-P.401-4.

131. Dougherty TJ, Marcus SL. /Photodynamic therapy. // Chin. Med. Sci. J. 1991. Sep;6(3): 163-5.

132. Dougherty TJ. An update on photodynamic therapy applications. // Lasers. Med. Sci. 2002;17(l):42-50.

133. Dressier C., Moller U., Lewald T., et al. Introduction of a Simole Model for testing immunoconjugates with photosensitizers. // Photodynamic Therapy and Biomedical Lasers.1992.- P.164-168.

134. Eaker S., Adami H.O., Granath F. et al. A large population-based randomized controlled trial to increase attendance at screening for cervical cancer. // Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 2004. - Vol. 13. №3. - P. 346-354.

135. Ell C., Gossner L. Photodynamic therapy. // Invest New Drugs 1999.-17(2):121-35.

136. Engbrecht B.W, Menon C., Kachur A.V, Hahn S.M., Fraker DL. Photofrin-mediated photodynamic therapy induces vascular occlusion and apoptosis in a human sarcoma xenograft model. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999 Sep; 19(9):2154-25.

137. Ethirajan M., Chen Y., Joshi P., Pandey R.K. The role of porphyrin chemistry in tumor imaging and photodynamic therapy. // Chem Soc Rev. 2011 Jan 15;40(l):340-62. Epub 2010 Aug 9.

138. Feyh J., Goetz A., Heimann A., Konigsberger R., Kastenbauer E. // Microcirculatory effects of photodynamic therapy with hematopoiphyrin derivative. //Gan To Kagaku Ryoho.- 1990- Sep; 17(9): 1833-8.

139. Fingar V.H. Vascular effects of photodynamic therapy. // J. Clin. Laser. Med. Surg. 1996 Oct; 14(5):315-21.

140. Fritsch C., Becker-Wegerich P.M.,Schulte K.W. et al. Treatment of a large superficial basal cell carcinoma of the breast: combination of photodynamic therapy and surgery controlled by photodynamic diagnosis. // Hautarzi. 1996.-Vol.47.-P.43 8-442.

141. Fritsch C., Lang K., Shulte K. et. al. Fluorescence diagnosis with ALA-induced porphyrins- indications and limits. // 8 Congress of European Society for Photobiology.-1999.-P.85

142. Fukutomi H., Kawakita I., Sakita T. New method of gastric cancer detection by argon laser. // New Frontiers in Laser Medicine and Surgery. — 1983.-P.174-178.

143. Garcia-Carranga A. Vaccines against human papillomavirus and perspectives for the prevention and control of cervical cancer. // Salud. Publica Mex. 2003. - Vol. 45. Suppl. 3. - P. 437-442.

144. Gissmann L. Papillomaviruses and human oncogenesis. // Curr. Opin. Genet. Dev. 1992 vol2 '1 P 97-102.

145. Gomer C.J., Doiron D.R., Jester J.V. et al. Hematoporphyrin derivative photodynamic therapy for the treatment of intraocular tumors examination of normal ocular tissue toxicity. // Cancer Res.-1983.-V.43.-N2.-P.721-727.

146. Gomer C.J. Preclinical examination of first and second generation photosensitizers used in photodynamic therapy. // Photochem. Photobiol.-1991.-Vol.54.-P. 1093-2005.

147. Granville D.S., Jiang H., McManus B.V., Hunt D.W. Fasligand and TRAL augment the effect of photodynamic therapy on the induction of apoptosis in Jurkant cells. // Int. Immunopharmacol.-2001 .-Vol. 1 .-P. 1831-1840.

148. Grossweiner LI. Photodynamic therapy. // Int. J. Cancer. 1995 Jan 27; 60(3):388-94

149. Gudleviciene Z., Didziapetriene J., Ramael M. et al. Human papillomavirus and p53 polymorphism in Lithuanian cervical cancer patients. // Gynecol. Oncol. 2006. - Vol. 102. №3. - P. 530-533.

150. Guijon F.B. // Curr. Opin. Genet. Dev. 1990 vol2 '2 p 857-862.

151. Gupta S., Ahmad N., Mukhtar H. Involvement of nitric oxide during phthalocyanine (Pc4) photodynamic therapy-mediated apoptosis. // J. Photochem. Photobiol. B 1998 Feb;42(2):89-95

152. Hamada K., Shirakawa T., Gotoh A. et al. Adenovirus- mediated transfer of human papillomavirus 16 E6/E7 antisense RNA and induction of apoptosis in cervical cancer. // Gynecol. Oncol. 2007. - Vol. 102 №3. - P. 820-830.

153. Hayata J., Kato H., et al. International Conference on PDT. // Milan, 24-27 June, 1992, P.431-435.

154. Henderson B.W., Dougherty T.J. // Photochem Photobiol.- 1992.-V.5.-N1 .-p.145-157.

155. Herly L. Studies in selective Defferentiation of Tissues by Means of filtered ultraviolet light. // Cancer res.-1944.-Vol.4.-P.227-231

156. Hisao Tajiri, M.D., Norio Daikuzoro, Ph.D., Stephen N., M.D., Yanao Oguro, M.D., Photoradiation therapy in early gastrointestinal cancer. //Gastrointestinal Endoscopy. 1987.-vol. 33.-N.2. P.88-90.

157. Hisazumi H., Hirata A., Uchibayashi T., Naito K., Miyoshi N. Phthalocyanine: a new photosensitizer in photodynamic therapy. // J. Photochem. Photobiol. B 1990 Jun;6(l-2): 149-55

158. Hopper C.Photodynamic therapy: a clinical reality in the treatment of cancer. //J. Clin. Laser. Med. Surg. 2002 Feb;20(l):3-7.

159. Hornung R.Photomedical approaches for the diagnosis and treatment of gynecologic cancers. // Curr Drug Targets Immune Endocr Metabol Disord. 2001 Aug; 1(2): 165-77.

160. Iinuma S., Farshi S.S, Ortel B. A mechanistic study of cellular photodestruction which d-aminolaevulinic acid-induced porphyrin. // Br.J. Cancer.-1994.-Vol.70.11 .P.21 -28

161. Ishizuka M., Abe F., Sano Y., Takahashi K., Inoue K., Nakajima M., Kohda T., Komatsu N, Ogura SI, Tanaka T. Novel development of 5-aminolevurinic acid (ALA) in cancer diagnoses and therapy. // Int Immunopharmacol. 2010 Dec 6. Epub ahead of print.

162. Istomin Y.P., Lapzevich TP, Chalau VN, Shliakhtsin SV, Trukhachova TV. Photodynamic therapy of cervical intraepithelial neoplasia grades II and III with Photolon. //Photodiagnosis Photodyn Ther. 2010 Sep;7(3): 144-51. Epub 2010 Aug 4.

163. Johnstone R.W., Ruefli A.A., Lowes S.W. Apoptosis: a link between cancer genetics and chemotherapy. // Cell.- 2002.- Vol.108. -P. 153-164.

164. Jonathan S., Berek, Neville F., Hacher. Practical Gynecologic Oncology, third edition. // Lippincott Willeans and Wilkins 2000. P.274,276,277,308.

165. Jones H.W. Treatment of cervical intraepithelial neoplasia. // Clin .Obstet. Gynecol. 1990;33:826-836.

166. Jori G., Perria J., Photobiochemistry of porphyrins. In: Smith K.C. (ed) / Topics inphotomedicine.//New York: Plenum, 1984,183.

167. Kaneco E., Ioshitoshi J. Clinical and experimental study of the early diagnosis of gastric cancer by gastrocamera using ultraviolet rays. // Gastroent. Endockopy (Tokio).-1963.-Vol.5.-P.255-266.

168. Karrer S., Szeimies R.M., Hohenleutner U., Landthaler M. Role of lasers and photodynamic therapy in the treatment of cutaneous malignancy. // Phytomedicine.- 2001.- Sep;8(5):325-30.

169. Kato H, Kito T. Furuse K, Sakai E, Ito K, Mimura S, Okusima N, Naito K, Suzuki S. Photodynamic therapy in the early treatment of cancer. // Gan To Kagaku Ryoho 1990 Jun;17(6): 1120-6.

170. Kato H. History of photodynamic therapy—past, present and future. // Photochem. Photobiol.- 1995,- Dec;62(6): 1058-65.

171. Kaufman K.H. Adam E. // Clin. Obstet. Gynecol. -1986.- vol29 '3.- P. 678-692.

172. Keefe K.A., Tadir Y., Tromberg B., Berns M., Osann K., Hashad R., Monk B.J. Photodynamictherapyof high-grade cervical intraepithelial neoplasia with 5-aminolevulinic acid. // Lasers Surg Med. 2002;31(4):289-93.

173. Kennedy J.C., Pottier R.H., Pross D.C. Photodinamic therapy with endogenous protoporphyrin IX: basic principlts and present clinical experience. // J. Photochem. Photobiol. B.-1990.Vol.6.-P.143-148.

174. Kessel D., Luo Y. Mitochondrial photodamage and PDT-induced apoptosis. // J. Photochem. Photobiol. B.- 1998.- Vol.42.-P.89-95.

175. Kessel D., Poretz R.D. Sites of photodamage induced by photodynamic therapy with a chlorin e6 treacetoxymethylester (CAME). // Ibid.-2000.-Vol.71.- P. 94-96.

176. Ketabchi A., MacRobert A., Speight P.M., Bennett J.H. Induction of apoptotic cell death by photodynamic therapy in human keratinocytes. // Free Radic. Biol. Med.- 1998.- Mar.- 15;24(5):835-47.

177. Klyashchitsky B.A., Mitina V.Kli., Frantsuzova N.A., et ai., " Use of Biospecific interactions of collagen, fibronectin and their fragments in affimily chromatography". // J. Cromatogr.- 1992,- vol. 577. P.267-273.

178. Kolstad P., Klem V. Long-term follow-up of 121 cases of carcinoma in situ. // Obstet. Gynecol. 1979. - №48. - P. 125-129.

179. Konig K., Kimel S., Berns M.W. Photodynamic effects on human and chicken erythrocytes studied with microirradiation and confocal laser scanning microscopy. //Lasers Surg. Med.- 1996.-18(4):397-405.

180. Korbelik M., Naraparaju V.R., Yamamoto N. Macrophage-directed immunotherapy as adjuvant to photodynamic therapy of cancer. // Cancer. Lett.-1996.- Dec 3.-109(1-2): 129-39

181. Korell M., Untch M., Abels C., Dellian M., Kirschstein M., Baumgartner R., Beyer W., Goetz A.E. Use of photodynamic laser therapy in gynecology. //Gynakol Geburtshilfliche Rundsch. 1995;35(2):90-7.[Article in German].

182. Krammer B. Vascular effects of photodynamic therapy. // Lancet Oncol.-2000.- Dec;l:212-9.

183. Kubier AC, Haase T, Staff C, Kahle B, Rheinwald M, Muhling J.Photodynamic therapy of primary nonmelanomatous skin tumours of the head and neck. // Br. J. Cancer. 1999.- Jul.-80(10):1533-41

184. Kubler A.C., Scheer M., Zoller J.E. Photodynamic therapy of head and neck cancer. // Int. J. Cancer.- 2001.- Aug.- l.-93(3):384-92.

185. Kulapaditharom B, Boonkitticharoen V. Photodynamic therapy in management of head and neck cancers and precancerous lesions. // J. Control Release.- 2000.- Apr. 3.-65(3):359-66

186. Kurwa H.A., Barlow R.J.The role of photodynamic therapy in dermatology. // Drugs. -1999.- May.-57(5):725-34

187. Lam M., Oleinick N.L., Nieminen A.L. Photodynamic therapy-induced apoptosis in epidermoid carcinoma cells. Reactive oxygen species and mitochondrial inner membrane permeabilization. // J Photochem. Photobiol. B 2001.- Sep.- 15.-62(3): 140-5.

188. Leung W.N., Sun X., Mak N.K., Yow C.M.Photodynamic effects of mTHPC on human colon adenocarcinoma cells: photocytotoxicity, subcellular localization and apoptosis. //Photochem. Photobiol.- 2002.- Apr.-75(4):412-7.

189. Levy J.G., Photodynamic therapy // Trends Biotechnol.- 1995. -Vol. 13.-P. 14-18.

190. Li J.H., Guo Z.H., Jin M.L., Zhao F.Y., Cai W.M., Gao M.L., Shu M.Y., Zou J.Photodynamic therapy in the treatment of malignant tumours: an analysis of 540 cases. // Cancer. Invest. 1990;8(3-4):407-16.

191. Lipson R.L., Baldes E.J., Olsen A.M. Hematoporphyrin derivative a new aid for endoscopic detaction of malignant disease. // J.Thorac.Cardiovasc.Surg.-1961.-Vol.42, N5-P.623-629.

192. Lipson R.L., Baldes E.J., Olsen A.M. The use of a Derivative of hematoporphyrin in Tumor Detaction. // J.Natl.Cancer Inst. -1961.- Vol.26, n 1 -P.l-11.

193. Lobraico R.V., Grossweiner L.I. Clinical experiences with photodynamic therapy for recurrent malignancies of the lower female genital tract. // J Gynecol Surg. 1993 Spring;9(l):29-34.

194. Madsen S.S., Sun C.H., Tromberg B.S. et al. Effects of combined photodynamic therapy and ionizing radiation on human glioma spheroids. // J. Photochem. Photobiol. B.- 2002.- Vol.76.-P.411-416.

195. Marcinkowska A, Malarska A, Saczko J, Chwilkowska A, Wysocka T, Drag-Zalesinska M, Wysocka T, Banas T. Photofrin—factor of photodynamic therapy induces apoptosis and necrosis. // Arch. Gynecol. 0bstet.-2001.- Nov.-265(4):199-203.

196. Matroule J.Y., Carthy C.M., Granville D.J. et al. Mechanism of colon cancer cell apoptosis mediated by pyropheophorbide-a methylester photosensitization. // Oncogene.-2001.-Vol.20.-P.4070-4084.

197. McCaughan J.S. Photodynamic Treatment of malignancies: a clinical manual. //Austin: RGLanders Company.-1992.- P.246.

198. Mew D., lum V., wat C-K., et. al. Ability of Specific Monoclonal antibodies and conventional antisera conjugated to hematoporphyrin to label and kill selected cell lens subsequent to light activation. // Cancer research.- vol.45.- 1985.- P. 4380-4386.

199. Monk B.J., Brewer C., VanNostrand K., Berns M.W., McCullough J.L., Tadir Y., Manetta A. Photodynamic therapy using topically applied dihematoporphyrin ether in the treatment of cervical intraepithelial neoplasia. //Gynecol Oncol. 1997 Jan;64(l):70-5.

200. Moor G.E. Fluorescein as an Agent in the Differentiation of Normal and Malignant Tissues. // Science.-1947.- Vol.107.- P.569-571.

201. Mori M, Sakata I, Hirano T, Obana A, Nakajima S, Hikida M, Kumagai T.Photodynamic therapy for experimental tumors using ATX-S10(Na), a hydrophilic chlorin photosensitizer, and diode laser.// Eur. J. Dermatol.-2000.- Jul-Aug.-10(5):351-6

202. Mota M.C., Cunha-Vaz J.C. Studies of fluorescein concentration in the plasma. // Graef s Arch. Clin.exp.Ophthalmol.- 1985.-Vol.222, N 4/5.-P. 170-172.

203. Muroya T., Suehiro Y., Umayahara K., Akiya T., Iwabuchi H., Sakunaga H., Sakamoto M., Sugishita T., Tenjin Y. Photodynamic therapy (PDT) for early cervical cancer. // Gan To Kagaku Ryoho. 1996 Jan;23(l):47-56.

204. Nonana M., Ikeda H., Inokuci T. Effect of combined phonodynamic and chemotherapeutic treatment on lymphoma cell in vitro. // Cancer Lett.-2002.-Vol.l84.-P.171-178.

205. Noodt B.B., Berg K., Stokke T. Et al. Different apoptosic pathways are induced from various intracellular sites by tetraphenylporphyrins and light. // Brit. J.Cancer.-1999.-Vol.79.-P.72-81.

206. Oberdanner C.B., Kiesslich T., Krammer B., Plaetzer K. Glucose is required to maintain high ATP- levels of the energy-utilizings steps during PDT-induced apoptosis. // J. Photochem. Photobiol. B.- 2002.- Vol.76.-P.695-703.

207. Ochsner M.Photophysical and photobiological processes in the photodynamic therapy of tumours. // Photochem. Photobiol.-1997.- May.-65(5):895-901.

208. Okunaka T., Kato H., et al. // Surg.-Endosc.l990.-Vol.4(3)-p.l50-153.

209. Ornaldi C., Costa S. Vendrá C. Et all. Vulvar intraepithelial neoplasia epidemiología e clinica. Patol. Benigna e maligna vulva: 2 Incountri int. // Oncol. Ginekol.-Roma.- 1989.-P. 95-104.

210. Ostler R.B., Scully A.D., Taylor A.G., Gould I.R. et al. // Photochem. Photobiol.-2000.-Vol.71 (4).-P.397-404.

211. Pass H.J. // J. Natl. Cane. Inst.-1993.- Vol.85-P. 443-456.

212. Peterson E.F. Annual report on the results of treatment in gynecological cancer Stockholm 1988. Pass H.J. // J. Natl. Cane. Inst.-1993.- Vol.85-P. 443-456.

213. Raab O. Uber die Wirkung fluorescirender Stoffe auf Infusorien. // Z.Biol.-1900.- Vol.39.-P.524-546.

214. Rail D., Loo T., Lane M et al. Appearance and persistence of fluorescence material in tumor tissue after tetracycline administration. // J.Nat.Cancer Inst.- 1957.-Vol. 19, N1.- P.79-85.

215. Roberts DJ, Cairnduff F.Photodynamic therapy of primaiy skin cancer: a review. // Hautarzt.- 1995.- May.-46(5):315-8.

216. Roberts WG, Smith KM, McCullough JL, Berns MW.Skin photosensitivity and photodestruction of several potential photodynamic sensitizers. // Photochem. Photobiol.- 1989.- Mar.-49(3):305-12

217. Rose P.G. Chemoradiotherapy the new standard care for invasive cervical cancer. // Drugs. 2000. - Vol. 60. - 6. - P. 1239-1244.

218. Rosenthal I. Phtalocyanine asphotodynamic sensitizers. // Photochem. Photobiol. -1991 .-vol.53.-P.859-870.

219. Santin A.D., Bellone S., Palmieri M. et al. HPV16/18 E7-pulsed dendritic cell vaccination in cervical cancer patients with recurrent disease refractory to standard treatment modalities. // Gynecol. Oncol. 2006. - Vol. 100. - №3. - P. 469478.

220. Schuitmaker JJ, Baas P, van Leengoed HL, van der Meulen FW, Star WM, van Zandwijk N.Photodynamic therapy: a promising new modality for the treatment of cancer. //Diagn. Cytopathol.- 1996.- Jun.-14(4):356-61

221. Schwartz S., Absolon K., Vermund H. Some relationships of porphyrins, X- rays and tumors. // bull. Minn Univ. School Med.-1955.- Vol.27.- P. 7-13.

222. Schweitzer V.G.Photofrin-mediated photodynamic therapy for treatment of early stage oral cavity and laryngeal malignancies. // Cell Calcium.- 2001.- Nov.-30(5):343-50

223. Sellers W.R., Fisher D.E. Apoptosis and cancer drug targeting. // J. Clin. Invest.-1999.-Vol. 104.-P. 1655-1661.

224. Sharonov G.V., Karmakova T.A., Kassies R. et al. Cycloimide bacteriochlorin p derivatives: Photodynamic properties and cellular and tissue distribution. // Free Radical Biology fnd Medicine.-2006.-Vol.40.-P407-419.

225. Sibata CH, Colussi VC, Oleinick NL, Kinsella TJ. Photodynamic therapy in oncology. // S. Af.r Med. J.- 2001.- Aug.-91(8):634-7.

226. Sitnik T.M., Hampton J.A., Henderson B.W. Reduction of tumour oxygenation during and after photodynamic therapy in vivo; effects of fluence rate. // Brit.J.Cancer.-1998.-Vol.77(9).-P. 1386-1394.

227. Sitnik T.M., Henderson B.W. The effect of fluence rate on tumor and normal tissue responses to photodynamic therapy. // Photochem.Photobiol.-1998.-Vol.67(4).-P.462-466

228. Soergel .P, Wang X., Stepp H., Hertel H., Hillemanns P. Photodyna- mic therapy of cervical intraepithelial neoplasia with hexamino- levulinate. //Lasers Surg Med. 2008. - Nov; 40(9). - P.611-5.

229. Soergel P., Loning M, Staboulidou I, Schippert C, Hillemanns P.Photodynamic diagnosis and therapy in gynecology. //J. Environ. Pathol. Toxicol Oncol. 2008. - 27(4) P. - 307-20.

230. Soergel P., Hillemanns P.Photodynamic therapy for intraepithelial neoplasia of the lower genital tract.// Photodiagnosis Photodyn Ther. 2010 Mar;7(l):10-4. Epub 2010 Jan 12. Review.

231. Spitzer M., Krumholz B.A. Photodynamic therapy in gynecology. // Obstet Gynecol Clin North Am. 1991 Sep;18(3):649-59.

232. Stranadko E.F., Skobelkin O.K., Litivin G.D., Astrakhankina T.A. et al. Photodynamic therapy of human malignant tumors: a comparative study between photohem and tetrasulfonated aluminum phthalocyanine. //journal: Proc. SPIE .-Vol.2625.- P.440-448

233. Svaasand L.O. // Med. Phys.-1985.Vol.l2.-N4.-p.455-461.

234. Szeimies RM, Calzavara-Pinton P, Karrer S, Ortel B, Landthaler M.Topical photodynamic therapy in dermatology. // J. Photochem. Photobiol. B .-1996.-Nov;.-6(2): 175-7

235. Szpringer E., Lutnicki K., Marciniak A. Photodynamic therapy-mechanism and employment. Ann Univ Mariae Curie Sklodowska Med. 2004;59(2):498-502. Review.

236. Tanielian Ch., Mechin R., Seghrouchni R., Schweitzer C. et al. // Photochem. Photobiol.-2000.-Vol.71 (1).-P. 12-19.

237. Tapp E., Carroll R., Kovaes K. Et al. // Am.J. bstet. Gynec.-1970.-Vol. 106.-N5.-P.726-730.

238. Tappeiner H., Jesionek H. Therapeutische Versuche mit fluoreszierenden Stoffen. //Much. med. Wschr.-1903.-Vol.50. -P.2042-2044.

239. Tappeiner H., Jodlbauer A. Uber die Wirkung der photodynamischen (fluoreszierenden) Stoffe auf Protozoen und Enzyme. // Dtsch. Arch. klin. Med.-1904.- Vol.80.-P.427-437.

240. Thoresen S.O., Skare G.D., Sandvin O. Masseundersokelsen for livmorhalskreft. Erfaringer ette 25 ar med villscreeening of to ars organisert screening. // Tidsskr. Nor. Laegeforgen. 1997. - Vol. 117,- №18. - P. 2613-2615.

241. Thorpe P.E., Ross W.C.J. The preparation cytotoxic properties of antibody- toxin conjugates. // Immunological Rev.- vol.62.- 1982.- P. 119-157.

242. Trushina O.I., Novikova E.G., Sokolov V.V., Filonenko E.V., Chissov V.l., Vorozhtsov GN. Photodynamic therapy of virus-associated precancer and early stages cancer of cervix uteri. Photodiagnosis Photodyn Ther. 2008 Dec;5(4):256-9. Epub 2008 Nov 14.

243. Uehara M, Inokuchi T, Sano K, ZuoLin W. Expression of vascular endothelial growth factor in mouse tumours subjected to photodynamic therapy. // Expert. Opin. Pharmacother.- 2001.- Jun.-2(6):917-27.

244. Walt H. Schweiz Med Wochenschr. 1998 Oct 24;128(43):1690-6. Photomedicine in gynecology. Review. German.

245. Wang W., Wang S., Song X. et al. The relationship between c-FLIP expression and human papillomavirus E2 gene disruption in cervical carcinogenesis. // Gynecol. Oncol. 2007. - Vol. 105. №3. - P. 571-577.

246. Weizman E., Rothmann C., Greendaum L. Et al. . Mitochondrial localization and photodamage during photodynamic therapy with tetraphenylporphines. //J. Photochem. Photobiol. B.- 2000,- Vol.59.-P.92-102.)

247. Wenderson B.W., Waldow S.M., Potter W.R., Dougherty T.J., Interaction of Photodynamic Therapy and Hyperthermia: Tumor Response and Cell Survival Studies After Treatment at Mice in vivo. // Cancer Res.- 1985.- vol. 45.- P. 60716077.

248. Wilson B.D., Mang T., Stoll H. Et al. Photodynamic therapy for the treatment of basal cell carcionoma. // Arch.Derm.-1992.-Vol.l28.-P.1579-1601.

249. Wright T.S., Schiffman M., Solomon D. et al. Interim guidance for the use of human papillomavirus DNA testing as an adjunct to cervical cytology for screening. // Obstet. Gynecol. 2004. Vol. 103. - P. 304-309.

250. Xue L.Y, Chiu S.M, Oleinick N.L. Photochemical destruction of the Bcl-2 oncoprotein during photodynamic therapy with the phthalocyanine photosensitizer Pc 4. // Photochem Photobiol- 2001.- Jun.3-73(6):664-8.

251. Yakubovskaya R.I., Sokolov V.V., Nemtsova E.R., et al. // Immune and antioxidizing responce in cancer patients to photodynamic therapy with Photoheme and Photosense as photosensitizers. SPIE.-1995.- v.2625.-p.457.

252. Yamaguchi S., Tsuda H., Takemori M., Nakata S., Nishimura S., Kawamura N., Hanioka K, Inoue T, Nishimura R. Photodynamic therapy for cervical intraepithelial neoplasia. // Oncology. 2005;69(2): 110-116.

253. Zalessky V.N., Egorova G.D., Bass T.Y. Argon laser treatment of solid tumors sensitized with some of porphyrin compounds. // Lasers Med. Sci.-1989.-Vol.4.- P. 265-268.

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:Лазерная флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия заболеваний шейки матки

Автореферат диссертации по медицине на тему Лазерная флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия заболеваний шейки матки

Оглавление диссертации Зыков, Аркадий Евгеньевич :: 2011 :: Москва

Введение диссертации по теме "Хирургия", Зыков, Аркадий Евгеньевич, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Лазерная флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия заболеваний шейки матки"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Зыков, Аркадий Евгеньевич

Похожие научные работы

Каталог диссертаций