Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:ЛАТЕНТНЫЙ ДЕФИЦИТ ЖЕЛЕЗА У БЕРЕМЕННЫХ С ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПОЧЕК

На правах рукописи

ЯКУНИНА Наталья Александровна

ЛАТЕНТНЫЙ ДЕФИЦИТ ЖЕЛЕЗА У БЕРЕМЕННЫХ С ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПОЧЕК

14.01.01 - акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 1 ОКТ 2012

Москва - 2012

005052860

Работа выполнена в акушерском обсервационном отделении Федерального государственного бюджетного учреждения «Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук Тютюнник Виктор Леонидович

доктор медицинских наук, профессор Бурлев Владимир Алексеевич

Официальные оппоненты: Манухин Игорь Борисович

Баев Олег Радомирович

доктор медицинских наук, профессор, Московский государственный медико-стоматологический университет, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии лечебного факультета

доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени В.И. Кулакова» Минздрава России, заведующий родильным отделением

Ведущая организация — ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова»

Защита диссертации состоится «16» октября 2012 года в 13 час. 00 мин. на заседании диссертационного совета Д 208.125.01 при ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России по адресу: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России

Автореферат разослан «13» сентября 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Калинина Елена Анатольевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

В настоящее время растет число беременных, страдающих воспалительными заболеваниями мочевыделительной системы, среди которых одним из наиболее распространенных является пиелонефрит, частота которого составляет 10-12% [Глыбочко П.В. и соавт., 2006, Стрижаков А.Н. и соавт., 2007; Le J. et al., 2004; Aust N.Z., 2007; Greer L.G., et al., 2008]. Нередко у данного контингента беременных развиваются железодефицитные состояния (ЖДС), в том числе и манифестный дефицит железа (МДЖ) [Серов В.Н. и соавт., 2009, Бурлев В.А. и соавт., 2010; Рукавицын О.А., Павлов А.Д., 2011; Breymann С. et al., 2010; Lee A.I., Okam M.M., 2011].

По сводным данным Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, в среднем по стране с 2003 года по настоящее время частота МДЖ или железодефицитной анемии у беременных, колеблется от 39 до 43% и не имеет тенденции к снижению [Сухих Г.Т, Адамян Л.В., 2009].

МДЖ является крайней степенью железодефицитного состояния, развитию которой предшествует возникновение в организме латентного дефицита железа (ЛДЖ) [Бурлев В.А. и соавт., 2010; Bencaiova G. et al, 2012].

В настоящее время разработаны критерии диагностики ЛДЖ у беременных, а также установлено, что при данной стадии ДЖ его запасы достоверно снижаются, а уровень показателей транспортного и функционального фонда метаболизма железа находятся на нижней границе нормативных значений. Отсутствие своевременного лечения ЛДЖ приводит к манифестации заболевания у 65% беременных. В тоже время проведение селективной профилактики в 94% предупреждает возникновение МДЖ у беременных и тем самым существенно снижает частоту развития плацентарной недостаточности, задержки роста плода. [Коноводова Е.Н., 2008; Серов В.Н. и соавт., 2010; Бурлев В.А. и соавт., 2010].

По мнению ряда авторов, дефицит железа (ДЖ) у беременных не только в манифестных, но и латентных проявлениях неблагоприятно отражается на течении беременности и родов, послеродового периода, состояние плода и новорожденного. К последствиям ДЖ относятся: увеличение частоты угрозы прерывания беременности и преждевременных родов, плацентарной

недостаточности, отставания роста и развития плода; слабости родовой деятельности, частоты и объема патологической кровопотери в родах и послеродовом периоде, инфекционных осложнений и гипогалактии у родильниц [Серов В.Н. и соавт., 2009; Манухин И.Б. и соавт., 2012; Breymann С. et al., 2010]. Недостаточное депонирование железа в антенатальном периоде, является одной из причин развития ДЖ и анемии у грудных детей [Хух Р. и соавт., 2007; Байбарина E.H., 2010; Allen L.H., 2000; Gordon N., 2003; Lozoff В, 2007; Scholl Т.О., 2012].

Существенный вклад в увеличение частоты акушерских и перинатальных осложнений при МДЖ вносит сочетание ДЖ с инфекционно-воспалительными заболеваниями [Тютюнник В.Д., 2007; Smiroldo S. et al., 2008]. На сегодняшний день выявлено существование двух клинических вариантов МДЖ у беременных - типичного и атипичного. Атипичный клинический вариант имеет свои клшшко-лабораторные особенности и развивается часто у женщин, имеющих заболевания, сопровождающиеся воспалением. При атипичном МДЖ по сравнению с типичным при беременности достоверно выше частота преждевременных родов, послеродовых инфекционных заболеваний, рождения недоношеннных и детей с признаками врожденной инфекции [Коноводова E.H., 2008; Серов В.Н. и соавт., 2009; Серов В.Н. и соавт., 2010; Бурлев В.А. и соавт., 2010].

По мнению ряда авторов, лечение препаратами железа беременных с МДЖ хотя и способствует улучшению у них лабораторных показателей, нивелирует симптомы ДЖ, однако не снижает частоту акушерских осложнений, обусловленных данной патологией [Хух Р. и соавт., 2007; Breymann С., 2010; MilmanN., 2011; MilmanN., 2012].

Лучшей профилактикой МДЖ у беременных, имеющих воспалительные заболевания почек, и связанных с ДЖ акушерских и неонатальных осложнений, является своевременная диагностика ЛДЖ и его адекватное лечение. Все стадии ДЖ у беременных с воспалительными заболеваниями почек, имеют свои клинико-лабораторные особенности, влияющие на диагностику и, соответственно, лечение данной патологии, которые до настоящего времени остаются неизученными.

Цель исследования

Оптимизация диагностики и лечения беременных с латентным дефицитом железа и хроническим пиелонефритом для профилактики развития манифестного дефицита железа и снижения частоты связанных с ним акушерских и перинатальных осложнений.

Задачи исследования

1. Выявить особенности течения беременности, родов, послеродового периода, состояние плода и новорожденного у женщин с ЛДЖ с наличием или отсутствием хронического пиелонефрита.

2. Сравнить динамику показателей различных фондов метаболизма железа (функционального, транспортного, запасного и железо-регуляторного) у беременных с ЛДЖ с наличием или отсутствием хронического пиелонефрита при проведении селективной профилактики и без нее.

3. Оценить значимость определения растворимых рецепторов к трансферрину, ферритина и высокочувствительного С-реактивного белка в сыворотке для диагностики ЛДЖ у беременных с хроническим пиелонефритом.

4. Провести клинико-лабораторные параллели между активностью воспалительного процесса, частотой акушерских и перинатальных осложнений и эффективностью лечения ЛДЖ.

5. Разработать алгоритм диагностики, профилактики и лечения ЛДЖ у беременных с хроническим пиелонефритом.

Научная новизна

Проведено определение показателей различных отделов метаболизма железа (транспортного, функционального, запасного и железо-регуляторного) и выявлены их особенности у беременных с ЛДЖ и хроническим пиелонефритом.

Впервые выявлено, что у беременных с ЛДЖ и хроническим пиелонефритом имеется достоверно более высокий уровень высокочувствительного С-реактивного белка и ферритина в сыворотке, по сравнению с таковыми у беременных с ЛДЖ. Обнаружена неадекватная продукция эритропоэтина у беременных с ЛДЖ и хроническим пиелонефритом.

Установлено, что определение уровня растворимых рецепторов к трансферрину в сыворотке для диагностики ЛДЖ у беременных имеет

высокую диагностическую значимость, особенно в случае наличия воспалительного процесса в организме, когда уровень ферритина сыворотки не отражает истинных запасов железа.

Проведена комплексная оценка и доказана высокая эффективность диагностических и лечебно-профилактических мероприятий у беременных с ЛДЖ и хроническим пиелонефритом в профилактике манифестного дефицита железа и снижения частоты перинатальных осложнений.

Практическая значимость

Разработаны критерии диагностики ЛДЖ у беременных с хроническим пиелонефритом, включающие показатели различных фондов метаболизма железа: транспортного, функционального, запасного и железо-регуляторного.

Выявлены и охарактеризованы клинические варианты ЛДЖ при беремнности: «ЛДЖ у беременных» и «ЛДЖ у беременных с хроническим пиелонефритом».

Обоснована значимость определения растворимых рецепторов к трансферрину в сыворотке у беременных с хроническим пиелонефритом для диагностики ЛДЖ.

Показано, что отсутствие своевременного лечения ЛДЖ приводит к развитию манифестного дефицита железа у 69,4% беременных с ЛДЖ и у 92,8% беременных с ЛДЖ в сочетании с хроническим пиелонефритом.

Доказана высокая эффективность лечения ЛДЖ в профилактике развития манифестного дефицита железа у беременных: от 70,9% до 93,5% случаев, в зависимости от клинического варианта. Выявлена зависимость эффективности лечения ЛДЖ от адекватности исходного уровня эритропоэтина.

Установлено, что проведение своевременного лечения ЛДЖ у беременных позволяет снизить частоту развития плацентарной недостаточности и синдрома задержки роста плода по сравнению с таковой у беременных с не леченным ЛДЖ.

Разработан алгоритм диагностики, профилактики и лечения беременных с ЛДЖ и хроническим пиелонефритом, который позволяет оптимизировать диагностику и лечение данного контингента беременных и значительно улучшить исходы беременности у женщин с хроническим пиелонефритом, что вносит свой позитивный вклад в снижение частоты осложнений гестационного

периода, родов, послеродового периода, а также частоты осложнений у плода и новорожденного, связанных с дефицитом железа.

Положения, выносимые на защиту

1. Частота осложненного течения беременности, родов, послеродового периода, осложнений у плода и новорожденного существенно выше у беременных с ЛДЖ и хроническим пиелонефритом по сравнению с таковой у беременных с ЛДЖ. Лечение ЛДЖ у беременных препаратами железа предупреждает развитие у них манифестного дефицита железа и тем самым снижает частоту развития плацентарной недостаточности и задержки роста плода.

2. ЛДЖ у беременных с хроническим пиелонефритом характеризуется достоверно более высокими уровнями белков острой фазы (высокочувствительного С-реактивного белка и ферритина в сыворотке крови) по сравнению с таковыми у беременных с ЛДЖ без пиелонефрита, что служит индикатором воспалительного ответа организма на хроническое тканевое повреждение в почках. Определение уровня растворимых рецепторов к трансферрину в сыворотке крови для диагностики ЛДЖ у беременных имеет высокую диагностическую значимость, особенно в случае наличия воспалительного процесса в организме, когда уровень ферритина не отражает истинных запасов железа.

3. Отсутствие своевременного лечения ЛДЖ приводит к развитию манифестного дефицита железа у 69,4% беременных с ЛДЖ и у 92,8% - с ЛДЖ и хроническим пиелонефритом. Эффективность селективной профилактики у беременных с ЛДЖ существенно выше (93,5%), по сравнению с таковой у беременных с ЛДЖ и хроническим пиелонефритом (70,9%) и зависит от уровня эндогенного эритропоэтина. Применение разработанного алгоритма позволяет выявлять различные клинические варианты ЛДЖ («ЛДЖ у беременных» и «ЛДЖ у беременных с хроническим пиелонефритом»), проводить их своевременное дифференцированное лечение, предотвращать развитие манифестного дефицита железа, снижать частоту акушерских и неонатальных осложнений.

Внедрение результатов исследования

Практические рекомендации, основанные на результатах исследования, используются в практической деятельности акушерского обсервационного

отделения ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России и ГУЗ Женская консультация №15 УЗ ЦАО г. Москвы.

Апробация работы Основные положения работы представлены на X Юбилейном Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2009), XII Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2011), Международном конгрессе «Осложненная беременность и преждевременные роды: от вершин науки к повседневной практике» (Москва, 2012).

Обсуждение диссертации состоялось на клинической конференции акушерского обсервационного отделения (23 апреля 2012 г.) и заседании апробационной комиссии ФГБУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России (14 мая 2012 года, протокол №9).

Личный вклад автора Автором самостоятельно проведен набор и анализ клинического материала, обследование, лечение и родоразрешение пациенток, статистическая обработка и научное обоснование полученных результатов.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 - «акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 1 и 4 паспорта акушерства и гинекологии.

Публикации результатов исследования По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе 4 статьи в ведущих рецензируемых научных журналах, определенных ВАК.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 164 страницах компьютерного текста. Работа состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 37 таблицами и 4 рисунками. Библиографический указатель включает 294 работы цитируемых авторов, из них 88 на русском языке и 206 на иностранных языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Данное научное исследование носило проспективный характер, и было выполнено в 2 направлениях:

> проспективное наблюдение и обследование беременных с разработкой критериев диагностики ЛДЖ у беременных с хроническим пиелонефритом с использованием гематологических и биохимических методов исследования для оценки различных фондов метаболизма железа;

> изучение эффективности лечения ЛДЖ препаратами железа у беременных без и с хроническим пиелонефритом на основе анализа динамики клинических, гематологических, феррокинетических, эритрокинетических показателей.

В проспективное исследование, проводившееся с января 2009 года по август 2011 года, включено 119 беременных, у 52 из которых имелся хронический пиелонефрит. В зависимости от наличия или отсутствия хронического пиелонефрита и проведения лечения ЛДЖ или без такового пациентки были разделены по группам (таблица 1).

Таблица 1

Распределение беременных по группам

Группы беременных Количество

1. Основная 52

1А. ЛДЖ и хронический пиелонефрит с проведением лечения ЛДЖ 24

1Б. ЛДЖ и хронический пиелонефрит без лечения ЛДЖ 28

2. Сравнения 67

2А. ЛДЖ без хронического пиелонефрита с проведением лечения 31

2Б. ЛДЖ без хронического пиелонефрита без лечения 36

Всего 119

Лечение ЛДЖ или селективная профилактика - это назначение препаратов железа беременным с установленным ЛДЖ по лабораторным показателям обмена железа, включая уровень сывороточного ферритина (СФ) [Серов В.Н. и соавт., 2006; Коноводова E.H., 2008; Haram, К. et al., 2001]. В данном исследовании для селективной профилактики применялся железа (III) гидроксид полимальтозат - препарат мальтофер (Вифор Инт. / Никомед в составе Такеда) -по 100 мг в день в течение 6 недель.

Исход родов для плода и течение раннего неонатального периода проанализированы у 119 новорожденных (24, 28, 31 и 36 по группам соответственно).

Под наблюдением находились беременные со следующими диагнозами: анемия, осложняющая беременность, деторождение и послеродовой период 099.0 (состояния, классифицированные в рубрике D50 - железодефицитная анемия), болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ, осложняющие беременность, деторождение и послеродовой период 099.2 (состояние, классифицированное в рубрике Е61.1 -недостаточность железа), другие уточненные болезни и состояния, осложняющие беременность, деторождение и послеродовой период (состояние, классифицированное в рубрике N11.8 - хронический пиелонефрит) [МКБ-10].

Основными критериями включения беременных в группы при проспективном исследовании были: уровень Hb 110-120 г/л, RBC 3,7-3,85*10/л, Ht 35-37%, сывороточное железо (СЖ) >13 мкмоль/л, СФ 20-30 мкг/л, коэффициент насыщения трансферрина железом (КНТ) >16% (соответствующие критериям ЛДЖ у беременных) [Коноводова E.H., 2008; Бурлев В. А. и соавт., 2010]; наличие или отсутствие хронического пиелонефрита. С учетом того, что при всех заболеваниях, сопровождающихся воспалением, могут выявляться повышенные уровни СФ, которые не отражают истинных запасов железа в организме, при отборе беременных с хроническим пиелонефритом в основную группу, уровень СФ не принимался во внимание [Румянцев А.Г., 2004; Хух Р. и соавт., 2007]. Критериями исключения служили: инфекционно-воспалительные заболевания других органов, вирусные инфекции с рецидивами при беременности; аутоиммунные заболевания; злокачественные новообразования; тяжелая соматическая патология, наличие в анамнезе заболеваний крови (анемии не железодефицитные, гемоглобинопатии, лейкоз острый и хронический, лимфогранулематоз и др.), последнее обострение хронического пиелонефрита не далее, чем за 2 года до наступления данной беременности.

Диагноз хронического пиелонефрита, подтверждался на основании данных анамнеза, клиники и дополнительных лабораторных методов исследования: клинического анализа мочи, анализа мочи по Нечипоренко, бактериологического посева мочи, УЗИ почек.

Поставленные цель и задачи исследования требовали комплексного обследования и тщательного наблюдения женщин, что вызвало необходимость привлечения к работе различных подразделений Центра, где на современном уровне развития науки были обеспечены необходимые условия для проведения настоящего исследования. Использованные в ходе работы общеклинические и специальные методы исследования представлены ниже.

УЗИ при беременности и после родов проводилось на аппаратах «Aloka SSD-680», «Toshiba-38A» (Япония). Допплерометрическое исследование кровотока в системе мать-плацента-плод - на «Aloka» ССД-680 и «Aloka» ССД-2000 с использованием трансабдоминальных датчиков частотой 3,5 и 5,0 МГц в режиме пульсовой допплеровской волны. Антенатальная КТГ осуществлялась методом неинвазивного УЗ зондирования. Аппараты: 8030А фирмы «Hewlett Packard» (США), МТ-801 фирмы «Toitu» (Япония); монитор: «Феталгарт-2000»; персональный компьютер с математическим обеспечением анализа кардиотокограмм. Вычисляли интегрированный показатель состояния плода (ПСП).

Количество RBC, концентрацию Hb, показатель Ht, MCV, МСН, МСНС, RDW и другие параметры клинического анализа крови определяли на автоматическом анализаторе «Micros 60» (Франция).

Материалом для биохимических методов исследования служила сыворотка крови. Взятие венозной крови производили утром натощак в одноразовые пробирки. Определение высокочувствительного С-реактивного белка (hsCRP) в мг/л в сыворотке крови осуществлялось согласно стандартному протоколу иммуноферментным методом с помощью тест-систем фирмы «R&D Systems Quantikine». Концентрацию СЖ (мкмоль/л) и трансферрина (ТФ) (г/л) определяли на биохимическом анализаторе «Копе Ultra» (Финляндия) с использованием стандартных реактивов. Концентрацию СФ (мкг/л) определяли тест-системами для иммуноферментного анализа фирмы производителя «DiaSys Diagnostic Systems GmbH & Co. KG» (Германия). В наборе использован турбидиметрический метод. Измерение осуществляли на биохимическом анализаторе «Копе Ultra» (Финляндия) при 500-600 нм. Определение уровня ТФ-Р производилось тест-системой для иммуноферментного анализа «растворимый рецептор трансферрина (ТФ-Р), 96» фирмы производителя «BioVendor». Показатель КНТ определяли по специальной формуле.

Определение сывороточный эритропоэтина (ЭПО) производили с помощью набора «Pro Con ЕР024» (Санкт-Петербург, «Протеиновый контур»), твердофазным иммуноферментным методом с применением пероксидазы хрена в качестве индикаторного фермента. Оптическую плотность растворов измеряли на аппарате «FP-901» (фирмы Labsystems, Финляндия) при длине волны 450 нм. Адекватность продукции ЭПО для данного уровня Hb оценивали как отношение логарифма наблюдаемого ЭПО к логарифму предполагаемого -коэффициент адекватности (КА ЭПО). Значение КА ЭПО, находящееся в пределах от 0,8 до 1,2, указывает на адекватную продукцию ЭПО в ответ на ЖДА, <0,8 - на неадекватную [Румянцев А.Г. и соавт., 2003].

Статистическая обработка данных, построение графиков, анализ результатов выполнен на персональном компьютере при помощи программ «Microsoft Office» ХР, расширенный выпуск (Premium Edition), русская версия с соблюдением общих рекомендаций для медицинских и биологических исследований. Кроме того, для анализа результатов использовали статистическую компьютерную программу SPSS (версия 10.0.7) for Windows. Результаты исследования представлены как средние±стандартное отклонение (M±SD). Доверительный интервал для среднего определялся как выборочное среднее плюс-минус две стандартных ошибки среднего. Сравнение признаков в группах проводили по разности параметров и оценке достоверности этой разности. Для количественных признаков после расчета описательных статистических параметров внутри каждой выборки, проводилась проверка на характер распределения. При наличии нормального распределения в выборках однотипных признаков для их сравнения использовали критерий Стыодента. При отсутствии нормального (Гауссовского) распределения в связанных совокупностях количественных признаков, а также при ранговых признаках, сравнение проводили с помощью непараметрических критериев Вилькоксона-Мана-Уитни, Смирнова-Колмогорова, Фишера. Различия между сравниваемыми величинами считали статистически достоверными при уровне значимости р<0,05. Достоверность разности выборочных параметров показала, что основной вывод выборочного исследования о различии параметров, сравниваемых групп может быть обобщен и перенесен на соответствующие генеральные совокупности. Особо отметим, что перекрытие квартальных интервалов сравниваемых групп не противоречит их достоверному различию.

Степень достоверности определяется конкретными распределениями измерений в группах, что автоматически учитывает непараметрические критерии.

Результаты исследования и их обсуждение

При проспективном исследовании под наблюдением находились 119 женщин, из которых 52 беременные с ЛДЖ и хроническим пиелонефритом составили основную группу, а 67 беременных с ЛДЖ без хронического пиелонефрита - группу сравнения.

Средний возраст пациенток в группах достоверно не отличался и составил: 28,6±1,2 и 29,5±1,2 года (по группам соответственно). Среди 119 беременных обеих групп достоверно чаще встречались повторнобеременные (76,9% и 77,6%) и повторнородящие (78,9% и 79,1%), соответственно в основной группе и группе сравнения.

Женщины основной и группы сравнения были сопоставимы по частоте экстрагенитальной патологии, локализующейся вне органов мочевыделительной системы и гинекологическим заболеваниям не воспалительного генеза. При сравнительном анализе частоты заболеваний воспалительного характера в анамнезе выявлено, что пациентки основной группы, по сравнению с таковыми группы сравнения, достоверно (р<0,05) чаще болели детскими инфекциями и ОРВИ, воспалительными заболеваниями матки и придатков (50,0% и 20,9%, соответственно в основной и группе сравнения). В основной группе чаще отмечались нарушения по типу альгодисменореи (28,8% и 16,4%) и менометроррагий (21,2% и 10,4%), их репродуктивный анамнез был более отягощен в связи с высокой частотой преждевременных родов, развитием хронической плацентарной недостаточности, врожденной инфекцией и рождением детей с низкой массой тела. Спектр заболеваний мочевыделительной системы у беременных основной группы был представлен разнообразной патологией. Как правило, у одной пациентки имели место 2 и более заболеваний в сочетании с хроническим воспалительным процессом в почках.

Спектр заболеваний мочевыделительной системы был представлен разнообразной патологией, однако в 100% сочетался с хроническим пиелонефритом.

При бактериологическом исследовании мочи у беременных основной группы лидирующие позиции занимала кишечная палочка - 37,9%, частота обнаружения которой превалировала во II и III триместрах беременности. Частота выявляемое™ других возбудителей была достоверно ниже и не зависела от срока беременности (стрептококк группы В - 18,9%, клебсиелла -18,9%, энтеробактер - 17,2%, протей и синегнойная палочка - 13,8%).

При УЗИ почек у беременных основной группы, в отличие от беременных группы сравнения с высокой частотой были выявлены косвенные маркеры воспалительного процесса: увеличение и асимметрия почек; изменение толщины паренхимы органа расширение ЧЛС; изменение сосудистого рисунка, индекса резистентности в почечной артерии. При УЗИ в ряде случаев были подтверждены имевшиеся аномалии развития почек (гипоплазия почки, удвоение почки, мегауретер, вторично сморщенная почка) и наличие конкрементов [Демидов В.Н. и соавт., 1996; Шехтман М.М., 2000; Баев О.Р. и соавт., 2007].

Состояние фондов метаболизма железа и белков острой фазы воспаления у обследованных беременных с ЛДЖ. Для выполнения задач исследования у 119 беременных с ЛДЖ проведено определение показателей различных фондов метаболизма железа: транспортного (СЖ, ТФ, КНТ, ТФ-Р), функционального (НЬ), запасного (СФ) и железо-регуляторного (ЭПО и КА ЭПО) [Румянцев А.Г. и соавт., 2004; Рукавицын О.А, Павлов А.Д., 2011].

Средний срок беременности, при котором развился ЛДЖ у обследованных беременных, и они были включены в исследования составил 20,76±10,1 и 19,53±8,5 недель (р>0,05), соответственно в основной группе и группе сравнения.

Беременные основной группы имели хронический пиелонефрит в анамнезе, но были взяты под наблюдение вне его обострения. Таким образом, исходные изучаемые параметры, характеризующие различные фонды метаболизма железа (НЬ, 11ВС, Ш,СЖ, ТФ, ТФ-Р, СФ, ЭПО), а также ЬбСЯР в сыворотке крови были определены у беременных на фоне хронического, а не острого воспалительного процесса в почках.

В результате сравнительного анализа показателей, характеризующих различные фонды метаболизма железа у беременных с ЛДЖ основной группы и группы сравнения были выявлены существенные различия. Группы

существенно различались между собой по уровню лейкоцитов в периферической крови (12,1±1,03 и 9,5±1,12х109/л, соответственно в основной группе и группе сравнения, р<0,05) и концентрации hsCRP (9,36±5,05 и 3,72±1,11 мг/л, соответственно, р<0,0001), которые были достоверно выше у беременных с ЛДЖ основной группы, в связи с наличием у них хронического воспалительного процесса в организме.

Имелись достоверные различия (р<0,05) между группами по уровню показателей, характеризующих транспортный фонд метаболизма железа: СЖ и КНТ. Существенные различия между группами (р<0,004) выявлены по уровню СФ - 55,7±35,3 и 27,9±9,0 мкг/л, соответственно в основной группе и группе сравнения. Таким образом, как показало, проведенное исследование, у беременных с ЛДЖ и хроническим пиелонефритом уровень hsCRP в 2,5 раза выше, а уровень СФ в 2 раза выше, по сравнению с таковыми у беременных с ЛДЖ без пиелонефрита. Уровень СФ у беременных с хроническим пиелонефритом при ЛДЖ находится в пределах нормативных значений, что подтверждает известный факт о том, что ферритин относится к белкам острой фазы воспаления. Повышенный уровень СФ у беременных с хроническим пиелонефритом коррелирует с повышенным уровнем у них hsCRP.

Уровень КА ЭПО в основной группе составил 0,74±0,13, а в группе сравнения: 0,89±0,13 (р<0,05). Согласно литературным данным, значения КА ЭПО от 0,8 до 1,2 - указывают на адекватную продукцию ЭПО; < 0,8 - на неадекватную [Румянцев А.Г. и соавт., 2003, Бурлев В.А. и соавт., 2004 и 2007]. Следовательно, продукция ЭПО у беременных с ЛДЖ основной группы до лечения была снижена, а у беременных группы сравнения адекватная. Таким образом, еще одним из отличий между сравниваемыми группами беременных с ЛДЖ оказалось значение КА ЭПО, характеризующего железо-регуляторный фонд метаболизма железа. Как известно, ЭПО вырабатывается в почках, следовательно, наличие хронического пиелонефрита, у беременных основной группы, приводит к снижению выработки ЭПО в почках. С другой стороны известно, что наличие острого или хронического воспаления в организме повышает продукцию воспалительных цитокинов (IL-1 и TNF-a), которые, как известно, являются прямыми антагонистами ЭПО, в результате чего его уровень в организме становится неадекватно низким [Румянцев А.Г. и соавт., 2003; Рукавицын O.A., Павлов А.Д., 2011].

В результате анализа полученных данных установлено, что определение уровня ТФ-Р в сыворотке для диагностики ЛДЖ у беременных имеет высокую диагностическую значимость, особенно в случае наличия воспалительного процесса в организме, когда уровень СФ не отражает истинных запасов железа [Румянцев А.Г. и соавт., 2004; Хух Р. и соавт., 2007; Weiss G., 2005]. По данным литературы, при стадии ДЖ, называемой железодефицитным эритропоэзом или ЛДЖ вне беременности концентрация ТФ-Р в сыворотке крови составляет 2,73,6 мг/л [Suominen Р. et al., 1998]. Определение ТФ-Р применяется для диагностики нарушений эритропоэза, особенно, когда показатели обмена железа бывают мало информативными, иногда такие ситуации возникают и при беременности, например, при наличии воспалительных заболеваний [Хух Р. и соавт., 2007; Рукавицын O.A., Павлов А.Д., 2011; Akinsooto Т. et al., 2001; Breymann, С., 2002; Christian Т. et al., 2002]. По нашим данным, у беременных с ЛДЖ концентрация ТФ-Р составила 3,2±1,24 и 3,56±0,61 мг/л, соответственно в основной группе и группе сравнения. Таким образом, согласно полученным данным, у беременных с хроническим пиелонефритом, у которых уровень СФ находится в пределах нормативных значений, определение концентрации ТФ-Р для диагностики ЛДЖ имеет большое значение.

В настоящей работе впервые выявлено, что ЛДЖ у беременных имеет два клинических варианта: «ЛДЖ у беременных» и «ЛДЖ у беременных с хроническим пиелонефритом», при которых отсутствуют клинические признаки ДЖ, а уровни показателей функционального фонда метаболизма железа находятся на нижней границе нормативных значений. ЛДЖ у беременных с хроническим пиелонефритом характеризуется достоверно более высоким уровнем hsCRP и СФ, по сравнению с таковым у беременных без пиелонефрита. Полученные данные логически сопоставимы с результатами отечественных авторов, описавших существование типичного и атипичного клинических вариантов МДЖ у беременных. По данным отечественных исследователей, при типичном варианте МДЖ определяются нарушения во всех фондах метаболизма железа, при атипичном - во всех фондах, кроме запасного. Атипичный вариант развивается у беременных с заболеваниями, сопровождающимися воспалением, среди которых весомую долю занимают заболевания почек и пиелонефрит в частности [Коноводова E.H., 2008; Серов В.Н. и соавт., 2009; Бурлев В.А. и соавт., 2010].

Таблица 2

Дифференциальная диагностика клинических вариантов ЛДЖ у беременных____

-—Клинические варианты Показатели —--^ «ЛДЖ у беременных» «ЛДЖ у беременных с хроническим пиелонефритом» ЛДЖ отсутствует

НЬ, гемоглобин N N N

СЖ, железо сыворотки N N N

ТФ, трансферрин N N N

КНТ, коэффициент насыщения трансфсррина железом N N N

ТФ-Р, растворимые рецепторы к ТФ Т Т N

СФ, ферритин 1 N N

КА ЭПО, коэффициент адекватности продукции ЭПО N і N

Примечание: | или Т - уровень показателя ниже или выше нормативного значения;

N - уровень показателя в пределах нормативных значений

Динамика фондов метаболизма железа у беременных с ЛДЖ на фоне лечения препаратами железа. Из 52 беременных основной группы лечение ЛДЖ (селективную профилактику) получали 24 пациентки (группа 1А), а в группе сравнения - из 67 беременных лечение ЛДЖ проводилось у 31 пациентки (группа 2А). Для лечения ЛДЖ использовали железа (III) гидроксид полимальтозат по 100 мг в день в течение 1,5 месяцев. 28 беременных основной группы (группа 1Б) и 36 беременных группы сравнения (группа 2Б) - не получали лечение ЛДЖ.

Лечение ЛДЖ у беременных с хроническим пиелонефритом. У беременных основной группы 1А, через 1,5 месяца приема железа (III) гидроксид полимальтозата по 100 мг в день, значения показателей функционального фонда метаболизма железа (НЬ, ЯВС, Ш) достоверно увеличились (р<0,05) по сравнению с исходными, а параметры запасного (СФ) фонда обмена железа не изменились (р>0,05). Из показателей, характеризующих транспортный фонд обмена железа, на фоне лечения ПЖ достоверно снизился уровень ТФ-Р, что свидетельствует об уменьшении ДЖ в организме. По данным литературы, у беременных с ЛДЖ при отсутствии коррекции ДЖ ферропрепаратами постепенно развивается МДЖ [Серов В.Н. и соавт., 2006, Серов В.Н. и соавт., 2009, 2010, Бурлев В.А. и соавт., 2010]. Это получило подтверждение в настоящем исследовании, когда у беременных с ЛДЖ основной группы (1Б), через 0,5-2,5 месяца от момента выявления ЛДЖ, произошло снижение НЬ, ИБС, Ш до значений характерных для МДЖ: НЬ

102±4,7 г/л; ИБС 3,3±0,28 х1012/л; № 31,4±2,1%. В тоже время, уровень СФ, ТФ-Р достоверно не изменился, а уровень таких показателей транспортного фонда метаболизма железа, как СЖ и КНТ достоверно повысились. Исходно, уровни эритрокопоэтических показателей (ЭПО и КА ЭПО) у беременных обеих групп 1А и 1Б достоверно не различались. При этом исходный уровень КА ЭПО в обеих группах беременных с ЛДЖ и хроническим пиелонефритом (группы 1А и 1Б) составил 0,71±0,13 и 0,72±0,12, соответственно, что свидетельствует о неадекватной продукции ЭПО у беременных основной группы. В результате коррекции ЛДЖ препаратом железа, у беременных основной группы (1 А) уровень ЭПО не изменился, но, тем не менее, достоверно (р<0,05) вырос КА ЭПО (до 0,84±0,12) - уменьшилось несоответствие между определяемым уровнем ЭПО и возросшим уровнем НЬ - произошла относительная коррекция продукции ЭПО. В группе 1Б, в динамике, на фоне развившегося МДЖ, уровень ЭПО достоверно не изменился по отношению к исходному, в то же время уровень КА ЭПО у беременных с пиелонефритом существенно снизился в динамике (0,72±0,12 и 0,54±0,19 соответственно), что свидетельствует об усугублении неадекватности продукции ЭПО в почках у беременных с хроническим пиелонефритом при нарастании ДЖ в организме.

Лечение ЛДЖ у беременных без хронического пиелонефрита. У беременных группы сравнения 2А, через 1,5 месяца лечения ЛДЖ, значения гематологических показателей достоверно увеличились (р<0,05) по сравнению с исходными: НЬ (127,5±6,34 г/л), ЯВС (4,00 ± 0,28 х 1012/л), Ш (37,6±1,78%), а параметры обмена железа, за исключением уровня ТФ-Р не изменились (р>0,05), что указывало на сохранение запасов железа в организме беременных с ЛДЖ за счет включения экзогенно поступающего железа в процессы эритропоэза и гемоглобинообразования. Уровень ТФ-Р на фоне лечения ЛДЖ (селективной профилактики) достоверно снизился, что указывает на уменьшение ДЖ в организме беременных, получавших ПЖ. У беременных группы 2Б, через 0,5-2,5 месяца от момента выявления ЛДЖ, произошло изменение показателей до значений, характерных для МДЖ: снижение НЬ (104,8±4,6 г/л;), ИБС (3,51±0,37х1012/л);, Ш (31,8±1,65%), СФ(14,8±6,58 мкг/л), СЖ (11,13±6,61 ммоль/л), КНТ(15,1±9,2%); повышение ТФ (3,96±0,54 г/л), ТФ-Р (4,53±2,4 мг/л.). Исходно, уровень ЭПО и КА ЭПО у беременных групп 2А и 2Б достоверно не различался, соответствовал значениям для беременных с

ЛДЖ и был адекватным [Коноводова E.H., 2008]. В результате коррекции ЛДЖ препаратом железа (III) гидроксид полимальтозат у беременных группы сравнения, (группа 2А) уровень показателей железорегуляторного отдела метаболизма железа достоверно не изменился. В то время как у беременных группы 2Б, не получавших лечение уровень ЭПО и КА ЭПО достоверно вырос и стал соответствовать такому, который характерен для пациентов с МДЖ легкой степени и адекватной продукцией ЭПО.

Оценка эффективности лечения ЛДЖ препаратами железа (селективной профилактики МДЖ). Из 31 беременной группы сравнения, получавшей лечение ЛДЖ (селективную профилактику), только у 2-х через 1,5 месяца развился МДЖ легкой степени тяжести, в то же время из 24 беременных основной группы, несмотря на профилактику - МДЖ развился у 7. Следовательно, эффективность селективной профилактики (лечения ЛДЖ) у беременных с ЛДЖ составила 93,6%, а у беременных с ЛДЖ и хроническим пиелонефритом - 70,9% (таблица 3). Из 36 беременных с ЛДЖ группы сравнения не получавших лечения ЛДЖ, у 25 (69,4%) через 0,5-2,5 месяца развился МДЖ, а у 11 (30,6%), в течение такого же срока наблюдения - МДЖ не развился. В то же время, из 28 беременных с ЛДЖ и хроническим пиелонефритом, не получавшим лечения ПЖ - МДЖ развился у 26 (92,8%). Таким образом, отсутствие своевременного лечения ЛДЖ приводит к развитию МДЖ у 69,4% беременных с ЛДЖ и у 92,8% беременных с ЛДЖ и хроническим пиелонефритом (таблица 3). Эффективность лечения ЛДЖ (селективной профилактики) у беременных с ЛДЖ существенно выше (93,5%), по сравнению с таковой у беременных с ЛДЖ и хроническим пиелонефритом (70,9%) (таблица 3). По нашим данным эффективность селективной профилактики (лечение ЛДЖ) зависит от уровня эндогенного ЭПО. У беременных с ЛДЖ и хроническим пиелонефритом при КА ЭПО<0,8 эффективность лечения ЛДЖ составляет 70,9%, что существенно ниже по сравнению с таковой у беременных с ЛДЖ без хронического пиелонефрита (93,6%) у которых КА ЭПО>0,8 (таблица 4). Это подтверждает данные литературы, согласно которым эффективность лечения беременных с МДЖ препаратами железа зависит от уровня эндогенного ЭПО [Коноводова E.H., 2008].

Таблица 3

Частота развития МДЖ у беременных с ЛДЖ на фоне лечения (селективной профилактики) и при его отсутствии_

Лечение ЛДЖ (Селективная профилактика) проводилось + Лечение ЛДЖ (Селем не прово ивная профилактика) дилось-

Основная группа 1А (п=24) Группа сравнения 2А 01=31) Основная группа 1Б (п=28) Группа сравнения 2Б (п=36)

7(29,1%) 2 (6,45%) 26 (92,8%) 25 (69,4%)

Таблица 4

Динамика показателей обмена железа по отношению к исходному уровню у беременных с ЛДЖ основной группы и группы сравнения на фоне лечения ЛДЖ___

~ -------- Группы Показатель --- Основная 1А (п=24) Сравнения 2А (п=31)

Длительность лечения (дней) 46,0+11 51,3±2,7

Форма железа железа (III) гидроксид полимальтозат (Ре3 железа (III) гидроксид полимальтозат (Ис3)

Доза элементарного железа (мг/сут) 100 100

НЬ, г/л Т на 4% т на 8,7%

ЯВС х10'7л Т на 3,5% Т на 7,8%

№, % Т на 3,3% т на 7,8%

СЖ, мкмоль/л — —

ТФ, г/л — —

ТФ-Р, мг/л і 1

КНТ, % —

СФ, мкг/л — —

ЭПО, мМЕ/мл — —

КА ЭПО — —

Примечание: — показатель достоверно не изменился по отношению к исходному;

| или I — показатель достоверно повысился или понизился по отношению к исходному;

Существенным результатом, свидетельствующим о клинической эффективности лечения ЛДЖ, явилось то, что она не только предупреждает развитие МДЖ у беременных от 70,9% до 93,5% случаев (в зависимости от клинического варианта), но и приводит к снижению частоты плацентарной недостаточности и задержки роста плода. Проведенный анализ частоты осложнений у беременных с ЛДЖ показал, что частота плацентарной недостаточности и ЗРП была существенно ниже у беременных группы 2А (получавших лечение ЛДЖ), по сравнению с группой 2Б - без лечения (р<0,05) (3,2% и 13,9%, соответственно в группе 2А и 2Б). В то же время в основной группе, у беременных с хроническим пиелонефритом, получавших лечение ЛДЖ (группа 1А), по сравнению с группой 1Б имелась только тенденция к

снижению частоты развития плацентарной недостаточности (16,7% и 25,0%) и ЗРП (12,5% и 21,4%), (р>0,05).

Течение и исход беременности при ЛДЖ у беременных. Анализ особенностей течения беременности, родов и послеродового периода с учетом клинических вариантов ЛДЖ выявил, что у беременных с ЛДЖ и хроническим пиелонефритом, по сравнению с беременными с ЛДЖ, имеет место отчетливая тенденция (р<0,05) к росту частоты плацентарной недостаточности, преждевременных родов (25,0% и 11,9%, соответственно), и инфекционных осложнений в послеродовом периоде (13,5% и 2,9%, соответственно), что обусловлено сочетанием ЛДЖ при беременности с заболеваниями, инфекционно-воспалительного генеза, которые играют ключевую роль в патогенезе преждевременных родов [Scholl Т.О., 2005].

Исход родов для плода, течение периода новорожденности проанализированы у 119 (24, 28, 31 и 36 по группам соответственно) детей. Массо-ростовые показатели новорожденных от матерей с некомпенсированным ЛДЖ (группы 1Б и 2Б) были достоверно ниже, чем в других группах, что закономерно обусловлено высокой частотой у них преждевременных родов и ЗРП. Частота рождения детей с низкой массой тела была самой высокой в группе женщин с не пролеченным ЛДЖ и хроническим пиелонефритом (1Б -17,8%), несколько реже в группах 1А - 12,5 % и 2Б - 8,3% (беременные с ЛДЖ без селективной профилактики и без хронического пиелонефрита), однако выше, чем в группе 2А -3,2 % (с ЛДЖ и селективной профилактикой). ЗРП отмечалась с более высокой частотой в основной группе, где не лечили ЛДЖ (группа 1Б - 21,4% и 2Б - 13,9%). Несколько реже она встречалась в группе 1А (12,5%), однако была достоверно выше (р<0,05), чем в группе 2А (3,2%).

Врожденная инфекция достоверно чаще отмечена у детей, рожденных матерями группы 1А (20,8%) и 1Б (21,4%) которые имели воспалительный процесс мочевыделительной системы, по сравнению с беременными групп сравнения 2А (6,4%) и 2Б (8,3%).

Сравнительный анализ осложнений в раннем неонатальном периоде у новорожденных от матерей с ЛДЖ в исследуемых группах показал, что частота рождения детей с низкой массой тела (15,4% и 6,0%) и детей с врожденной инфекцией (21,1% и 7,5%) была достоверно выше (р<0,05) у матерей с ЛДЖ и хроническим пиелонефритом.

Таким образом, частота плацентарной недостаочности, преждевременных родов, инфекционных осложнений в послеродовом периоде, а также частота рождения детей с низкой массой тела и врожденной инфекцией достоверно выше у матерей с ЛДЖ и хроническим пиелонефритом, по сравнению с таковой у матерей с ЛДЖ при беременности, что свидетельствует о сушественном влиянии, помимо ДЖ, воспалительных заболеваний у беременных. Своевременное лечение ЛДЖ у беременных ПЖ позволяет предотвращать развитие МДЖ и тем самым снижать частоту развития плацентарной недостаточности и ЗРП.

Накопленный за время проведения исследования опыт, позволил разработать и предложить для широкого внедрения в акушерскую практику современного алгоритма диагностики и лечения беременных с ЛДЖ и хроническим пиелонефритом. Своевременная диагностика, ранняя профилактика и патогенетически обоснованная терапия ЛДЖ при беременности у пациенток с хроническим пиелонефритом позволили существенно снизить частоту осложнений гестации, родов, послеродового периода и перинатальной заболеваемости.

ВЫВОДЫ

1. При беременности, осложнённой ЛДЖ и хроническим пиелонефритом, по сравнению с беременностью, осложнённой только ЛДЖ, достоверно чаще развивается плацентарная недостаточность (25% и 11,9 % ), угроза прерывания беременности (63,5% и 41,8 %), преждевременные роды (25% и 11,9%), послеродовые инфекционные осложнения (13,5% и 2,9%), а также достоверно выше частота рождения детей с врождённой инфекцией (21,1% и 7,5%) и низкой массой тела (15,4% и 6,0%).

2. У беременных с пиелонефритом и ЛДЖ наблюдается повышенное по отношению к референсным значениям содержание высокочувствительного С-реактивного белка в сыворотке, уровень которого в 2,5 раза выше по сравнению с таковым у беременных без пиелонефрита, что служит индикатором воспалительного ответа организма на хроническое тканевое повреждение в почках.

3. Уровень ферритина в сыворотке у беременных с ЛДЖ и хроническим пиелонефритом не отражает сниженных у них запасов железа в организме и

находится в пределах нормативных значений, в отличие от такового у беременных с ЛДЖ без хронических воспалительных заболеваний почек.

4. Определение уровня растворимых рецепторов к трансферрину в сыворотке крови беременных имеет высокую диагностическую значимость в выявлении у них скрытого дефицита железа, особенно при наличии воспалительного процесса в организме, включая беременных с хроническим пиелонефритом.

5. Отсутствие своевременного лечения дефицита железа на стадии латентного приводит к развитию манифестного дефицита железа у 69,4% беременных с ЛДЖ и у 92,8% беременных с ЛДЖ и хроническим пиелонефритом.

6. Эффективность селективной профилактики манифестного дефицита железа (лечения ЛДЖ у беременных препаратами железа) зависит от уровня эндогенного эритропоэтина. У беременных с ЛДЖ и хроническим пиелонефритом при коэффициенте адекватности продукции эритропоэтина (КА ЭПО) <0,8 эффективность лечения составляет 70,9%, что существенно ниже по сравнению с таковой у беременных с ЛДЖ без хронического пиелонефрита (93,55%) у которых КА ЭПО >0,8.

7. Применение разработанного алгоритма позволяет выявлять клинические варианты ЛДЖ: «ЛДЖ у беременных» и « ЛДЖ у беременных с хроническим пиелонефритом», проводить их своевременное дифференцированное лечение, предотвращать развитие манифестного дефицита железа и тем самым снижать частоту развития плацентарной недостаточности и синдрома задержки роста плода.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Проведение скрининга на ЛДЖ (определение НЬ, 11ВС, НО у беременных рекомендуется в 5-6 недель или в более поздние сроки при постановке на учет. При отсутствии снижения уровней НЬ, ЯВС, Ш, соответствующих диагностическим признакам ЛДЖ (таблица 5) скрининг проводится повторно, 1 раз в месяц.

2. При выявлении снижения уровней НЬ, ИБС, Ш, соответствующих диагностическим признакам ЛДЖ (таблица 5) дополнительно проводится определение уровня СЖ, КНТ, СФ, ТФ-Р в сыворотке. Определение КА ЭПО

проводится только при имеющихся лабораторных возможностях. С учетом диагностических критериев ЛДЖ проводится определение его клинического варианта: «ЛДЖ у беременных» и «ЛДЖ у беременных с хроническим пиелонефритом» (таблица 5).

Таблица 5

Диагностические критерии ЛДЖ у беременных

Клинические варианты Показатель «ЛДЖ у беременных» «ЛДЖ у беременных с хроническим пиелонефритом»

Клинические признаки анемического и еидсропенического синдрома нет нет

Наличие хронического пиелонефрита нет сеть

Морфологические изменения ЯВС (гипохромия, анизохромия, анизоцитоз, микроцитоз,пойкилоцитоз) нет нет

Изменение эритроцитарных индексов: МСУ<80 фл.; МСН<27пг; МСНС <30г/дл; МЭ\У>14,5%. нет нет

Гемоглобин,НЬ г/л 111-120 111-120

Эритроциты, ИБС х1012/л 3,7-3,85 3,7-3,85

Гематокрит, НІ % 35-37 35-37

Фсрритин сыворотки, СФ мкг/л 20-30 31-70

Коэффициент насыщения трансферрина железом КНТ % >16 >16

Железо сыворотки, СЖ, мкмоль/л >13 >13

Растворимые рецепторы к трансферрину, ТФ-Р, мг/л >2,75 >2,75

Коэффициент адекватности продукции ЭПО, КАЭПО >0,8 <0,8

3. Лечение беременных с ЛДЖ проводится по предложенному нами алгоритму (таблица 6).

4. Лечение беременных с ЛДЖ и хроническим пиелонефритом в период обострения пиелонефрита необходимо начинать с адекватной антибактериальной терапии и других мероприятий по показаниям (стентирования мочеточника, уросептики и т.д.) (таблица 6).

5. Оценка эффективности лечения ЛДЖ препаратами железа проводится через 4 недели от начала терапии путем подсчета процентного увеличения значений гематологических показателей (НЬ, Ш, ИБС) по отношению к исходному уровню. Повышение НЬ - менее чем на 8% (в среднем на 2% в неделю); Ш и ШЗС - менее чем на 4% (в среднем на 1% в неделю); или

снижение уровней НЬ, Ш, ЛВС на фоне лечения - свидетельствует о неэффективности проводимой терапии.

Таблица 6

Алгоритм лечения беременных с ЛДЖ

Клинический вариант Рекомендуемые^^^ мероприятия «ЛДЖ у беременных» «ЛДЖ у беременных с хроническим пиелонефритом» (нет обострения хр. пиелонефрита) «ЛДЖ у беременных с хроническим пиелонефритом» (есть обострение хр.пиелонефрита)

Цель мероприятий лечение ЛДЖ (селективная профилактика МДЖ) лечение ЛДЖ (селективная профилактика МДЖ) Антибактериальная терапия

Доза элементарного железа в сутки 100 мг(РеЗ+) или 50 мг (Ие2+) 100 мг(РеЗ+) или 50 мг (Ие2+) нет

Длительность лечения (недель) 6 6 1-2

Препараты железа для приема внутрь Ие31 или Бе2* да да нет

Антибактериальная терапия, уросептики, катетеризация мочеточника, прочее. нет нет да

Клинический анализ крови 1 раз в 2 нед. 1 раз в 2 нед. 1 раз в 1 нед.

Определение в биохимическом анализе крови показателей обмена железа (СЖ, СФ, ТФ, КНТ, ТФ-Р) 1 раз в 6-8 нед. 1 раз в 6-8 нед. 1 раз в 6-8 нед.

6. При неэффективности терапии беременных с ЛДЖ препаратами железа в течение 1 месяца, необходимо произвести коррекцию лечения, в зависимости от клинической ситуации:

а) при отсутствии повышения НЬ, Ш, ИБС на фоне лечения клинического варианта «ЛДЖ у беременных» в течение 1 месяца, необходимо продолжить лечение ПЖ в той же дозе еще 2 недели, после чего оценить его эффективность.

б) при снижении НЬ, Ш, ИБС на фоне лечения «ЛДЖ у беременных» до уровня, соответствующего МДЖ легкой степени необходимо начать лечение МДЖ, увеличив суточную дозу препарата железа в 2 раза;

в) при снижении НЬ, Ш, ЛВС на фоне лечения клинического варианта «ЛДЖ у беременных с хроническим пиелонефритом» до уровня,

соответствующего МДЖ легкой степени - необходимо исключить обострение хронического пиелонефрита.

При выявлении обострения хронического пиелонефрита - осуществить мероприятия, указанные в пункте №4 данного алгоритма. После чего приступить к лечению МДЖ легкой степени тяжести.

При отсутствии обострения хронического пиелонефрита - начать лечение МДЖ, увеличив дозу ПЖ в 2 раза, а при показаниях (КА ЭПОО,8, неэффективность лечения препаратами железа) - лечение сочетать с препаратами эритропоэтина.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Лечение латентного дефицита железа у беременных с пиелонефритом / В.А. Бурлев, E.H. Коноводова, В.Л. Тютюнник, H.A. Якунина // Мать и дитя: материалы X Юбилейного Всероссийского научного форума. -М., 2009. С.29-30.

2. Железодефицитные состояния и беременность / E.H. Коноводова, H.A. Якунина // Русский медицинский журнал. 2010. Т. 18, № 19 (383). С. 1174-1178.

3. Алгоритм диагностики и лечения беременных и родильниц с железодефицитными состояниями / E.H. Коноводова, В.А. Бурлев, H.A. Якунина, Р.С.-Э. Докуева // Русский медицинский журнал. 2011. Т. 19, № 1 (395). С. 59-63.

4. Терапия латентного дефицита железа у беременных с воспалительными заболеваниями почек / H.A. Якунина, В.А. Бурлев, E.H. Коноводова, В.Л. Тютюнник // Мать и дитя: материалы XII Всероссийского научного форума. - М., 2011. С. 246-247.

5. Железодефицитные состояния при воспалительных заболеваниях мочевыводящих путей у беременных: современный взгляд на старые проблемы / H.A. Якунина, В.Л. Тютюнник, Р.С.-Э. Докуева // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2011. Т.10, № 4. С.51-57.

6. Современные принципы лечения родильниц с железодефицитной анемией / H.A. Якунина, Н.В. Дубровина, A.A. Балушкина // Русский медицинский журнал. 2011. Т. 19, № 20. С. 1249-1252.

7. Железодефицитные состояния в акушерско-гинекологической практике / E.H. Коноводова, Р.С.-Э. Докуева, H.A. Якунина // Русский медицинский журнал. 2011. Т.19, № 20. С. 1228-1231.

8. Эффективность терапии латентного дефицита железа у беременных / E.H. Коноводова, В.А. Бурлев, В.Л. Тютюнник, H.A. Якунина, A.A. Подымова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2011. Т. 10, № 5. С. 26-30.

9. Препарат эритропоэтина пролонгированного действия в лечении железодефицитной анемии тяжелой степени у беременных / В.Л. Тютюнник, Е.М. Шифман, H.A. Якунина, Р.С-Э. Докуева, Т.Э. Карапетян // Материалы VI международного конгресса по репродуктивной медицине. - М., 2012. С. 102103.

10. Профилактика манифестного дефицита железа у беременных с хроническим пиелонефритом / H.A. Якунина, В.Л Тютюнник, E.H. Коноводова //Врач. 2012. №8. С. 68-71.

11. Латентный дефицит железа у беременных / E.H. Коноводова, В.А. Бурлев, В.Л. Тютюнник, H.A. Якунина // Российский вестник акушера-гинеколога. 2012. Т.12, № 2. С. 41-46.

Подписано в печать 19.06.2012 г. Формат 60х901/16. Тираж 120 экз., объем 1 п.л. Заказ № 17-07/06-12 Печать с готового оригинал-макета Центр полиграфических услуг «Радуга» Москва, ул. Автозаводская, 25 \у\у\у .info@raduga-prini.ru

В настоящее время растет число беременных, страдающих воспалительными заболеваниями мочевыделительной системы, среди которых одним из наиболее распространенных является пиелонефрит, частота которого составляет 10-12% [8, 34, 75, 104]. У беременных с данной патологией нередко развиваются железодефицитные состояния (ЖДС), в том числе и манифестный дефицит железа (МДЖ) [4, 10, 32, 140].

По сводным данным Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, в среднем по стране с 2003 года по настоящее время частота МДЖ или железодефицитной анемии (ЖДА) у беременных, колеблется от 39 до 43% и не имеет тенденции к снижению [59].

По мнению ряда авторов [10 32, 140] дефицит железа (ДЖ) у беременных не только в манифестных, но и латентных проявлениях неблагоприятно отражается на течении беременности, родов, послеродового периода, состояние плода и новорожденного. К последствиям ДЖ, и манифестного в частности, относятся: увеличение частоты угрозы прерывания беременности и преждевременных родов, плацентарной недостаточности, слабости родовой деятельности, частоты и объема патологической кровопотери в родах и послеродовом периоде, задержки роста, развития и внутриутробной гибели плода, а также инфекционных осложнений и гипогалактии у родильниц. Кроме того, недостаточное депонирование железа в антенатальном периоде, является одной из причин развития ДЖ и анемии у новорожденных детей [85, 97, 163, 202, 250].

Усугубление ситуации с увеличением частоты акушерских и перинатальных осложнений при МДЖ происходит при сочетании ДЖ с инфекционно-воспалительными заболеваниями [81, 275]. На сегодняшний день выявлено существование двух клинических вариантов МДЖ у беременных: типичного и атипичного. Атипичный клинический вариант имеет свои клинико-лабораторные особенности и развивается часто у женщин, имеющих заболевания, сопровождающиеся воспалением. При атипичном МДЖ по сравнению с типичным у беременных достоверно выше частота преждевременных родов, послеродовых инфекционных заболеваний, а также рождение недоношеннных и детей с признаками внутриутробной инфекции [39]. МДЖ является крайней степенью ЖДС, развитию которой предшествует возникновение в организме латентного дефицита железа [1,4, 10].

В настоящее время разработаны критерии диагностики латентного дефицита железа (ЛДЖ) у беременных, а также установлено, что при данной стадии ДЖ его запасы достоверно снижаются, а уровень показателей транспортного (сывороточное железо - СЖ, коэффициент насыщения трансферрина железом - КНТ) и функционального фонда (гемоглобин - НЬ) находятся на нижней границе нормативных значений. Отсутствие своевременного лечения ЛДЖ приводит к развитию МДЖ у 65% беременных. В тоже время проведение селективной профилактики в 94% предупреждает возникновение МДЖ у беременных и тем самым существенно снижает частоту развития плацентарной недостаточности, задержки развития плода [39].

Кроме того, имеются данные, доказывающие, что лечение препаратами железа МДЖ хотя и способствует улучшению лабораторных показателей и нивелирует симптомы ДЖ, однако не снижает частоту акушерских осложнений, обусловленных данной патологией [85, 117, 118, 208, 209].

Логично предположить, что лучшей профилактикой МДЖ у беременных, имеющих воспалительные заболевания почек, и связанных с ДЖ акушерских и неонатальных осложнений, является его диагностика на стадии латентного и адекватное лечение. В тоже время, как МДЖ, так и ЛДЖ у беременных с воспалительными заболеваниями почек, имеют свои клинико-лабораторные особенности, влияющие на диагностику и, соответственно, лечение данной патологии, которые до настоящего времени остаются неизученными.

Цель исследования

Оптимизация диагностики и лечения беременных с латентным дефицитом железа и хроническим пиелонефритом для профилактики развития манифестного дефицита железа и снижения частоты связанных с ним акушерских и перинатальных осложнений.

Задачи исследования

1. Выявить особенности течения беременности, родов, послеродового периода, состояние плода и новорожденного у женщин с ЛДЖ с наличием или отсутствием хронического пиелонефрита.

2. Сравнить динамику показателей различных фондов метаболизма железа (функционального, транспортного, запасного и железо-регуляторного) у беременных с ЛДЖ с наличием или отсутствием хронического пиелонефрита при проведении селективной профилактики и без нее.

3. Оценить значимость определения растворимых рецепторов к трансферрину, ферритина и высокочувствительного С-реактивного белка в сыворотке для диагностики ЛДЖ у беременных с хроническим пиелонефритом.

4. Провести клинико-лабораторные параллели между активностью воспалительного процесса, частотой акушерских и перинатальных осложнений и эффективностью лечения ЛДЖ.

5. Разработать алгоритм диагностики, профилактики и лечения ЛДЖ у беременных с хроническим пиелонефритом.

Научная новизна

Проведено определение показателей различных отделов метаболизма железа (транспортного, функционального, запасного и железо-регуляторного) и выявлены их особенности у беременных с ЛДЖ и хроническим пиелонефритом.

Впервые выявлено, что у беременных с ЛДЖ и хроническим пиелонефритом имеется достоверно более высокий уровень высокочувствительного С-реактивного белка и ферритина в сыворотке, по сравнению с таковыми у беременных с ЛДЖ. Обнаружена неадекватная продукция эритропоэтина у беременных с ЛДЖ и хроническим пиелонефритом.

Установлено, что определение уровня растворимых рецепторов к трансферрину в сыворотке для диагностики ЛДЖ у беременных имеет высокую диагностическую значимость, особенно в случае наличия воспалительного процесса в организме, когда уровень ферритина сыворотки не отражает истинных запасов железа.

Проведена комплексная оценка и доказана высокая эффективность диагностических и лечебно-профилактических мероприятий у беременных с ЛДЖ и хроническим пиелонефритом в профилактике манифестного дефицита железа и снижения частоты перинатальных осложнений.

Практическая значимость

Разработаны критерии диагностики ЛДЖ у беременных с хроническим пиелонефритом, включающие показатели различных фондов метаболизма железа: транспортного, функционального, запасного и железо-регуляторного.

Выявлены и охарактеризованы клинические варианты ЛДЖ при беремнности: «ЛДЖ у беременных» и «ЛДЖ у беременных с хроническим пиелонефритом».

Обоснована значимость определения растворимых рецепторов к трансферрину в сыворотке у беременных с хроническим пиелонефритом для диагностики ЛДЖ.

Показано, что отсутствие своевременного лечения ЛДЖ приводит к развитию манифестного дефицита железа у 69,4% беременных с ЛДЖ и у 92,8% беременных с ЛДЖ в сочетании с хроническим пиелонефритом.

Доказана высокая эффективность лечения ЛДЖ в профилактике развития манифестного дефицита железа у беременных: от 70,9% до 93,5% случаев, в зависимости от клинического варианта. Выявлена зависимость эффективности лечения ЛДЖ от адекватности исходного уровня эритропоэтина.

Установлено, что проведение своевременного лечения ЛДЖ у беременных позволяет снизить частоту развития плацентарной недостаточности и синдрома задержки роста плода по сравнению с таковой у беременных с нелеченным ЛДЖ.

Разработан алгоритм диагностики, профилактики и лечения беременных с ЛДЖ и хроническим пиелонефритом, который позволяет оптимизировать диагностику и лечение данного контингента беременных и значительно улучшить исходы беременности у женщин с хроническим пиелонефритом, что вносит свой позитивный вклад в снижение частоты осложнений гестационного периода, родов, послеродового периода, а также частоты осложнений у плода и новорожденного, связанных с дефицитом железа.

Положения, выносимые на защиту

1. Частота осложненного течения беременности, родов, послеродового периода, осложнений у плода и новорожденного существенно выше у беременных с ЛДЖ и хроническим пиелонефритом по сравнению с таковой у беременных с ЛДЖ. Лечение ЛДЖ у беременных препаратами железа предупреждает развитие у них манифестного дефицита железа и тем самым снижает частоту развития плацентарной недостаточности и задержки роста плода.

2. ЛДЖ у беременных с хроническим пиелонефритом характеризуется достоверно более высокими уровнями белков острой фазы (высокочувствительного С-реактивного белка и ферритина в сыворотке крови) по сравнению с таковыми у беременных с ЛДЖ без пиелонефрита, что служит индикатором воспалительного ответа организма на хроническое тканевое повреждение в почках. Определение уровня растворимых рецепторов к трансферрину в сыворотке крови для диагностики ЛДЖ у беременных имеет высокую диагностическую значимость, особенно в случае наличия воспалительного процесса в организме, когда уровень ферритина не отражает истинных запасов железа.

3. Отсутствие своевременного лечения ЛДЖ приводит к развитию манифестного дефицита железа у 69,4% беременных с ЛДЖ и у 92,8% - с ЛДЖ и хроническим пиелонефритом. Эффективность селективной профилактики у беременных с ЛДЖ существенно выше (93,5%), по сравнению с таковой у беременных с ЛДЖ и хроническим пиелонефритом (70,9%) и зависит от уровня эндогенного эритропоэтина. Применение разработанного алгоритма позволяет выявлять различные клинические варианты ЛДЖ («ЛДЖ у беременных» и «ЛДЖ у беременных с хроническим пиелонефритом»), проводить их своевременное дифференцированное лечение, предотвращать развитие манифестного дефицита железа, снижать частоту акушерских и неонатальных осложнений.

Внедрение результатов исследования Практические рекомендации, основанные на результатах исследования, используются в практической деятельности акушерского обсервационного отделения ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России и ГУЗ Женская консультация №15 УЗ ЦАО г. Москвы.

Апробация работы Основные положения работы представлены на X Юбилейном Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2009), XII Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2011), Международном конгрессе «Осложненная беременность и преждевременные роды: от вершин науки к повседневной практике» (Москва, 2012).

Обсуждение диссертации состоялось на клинической конференции акушерского обсервационного отделения (23 апреля 2012 г.) и заседании апробационной комиссии ФГБУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России (14 мая 2012 года, протокол №9).

Личный вклад автора

Автором самостоятельно проведен набор и анализ клинического материала, обследование, лечение и родоразрешение пациенток, статистическая обработка и научное обоснование полученных результатов.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 - «акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 1 и 4 паспорта акушерства и гинекологии.

Публикации результатов исследования По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе 4 статьи в ведущих рецензируемых научных журналах, определенных ВАК.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 153 страницах компьютерного текста. Работа состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 37 таблицами и 4 рисунками. Библиографический указатель включает 294 работы цитируемых авторов, из них 88 на русском языке и 206 на иностранных языках.

выводы

1. При беременности, осложненной ЛДЖ и хроническим пиелонефритом, по сравнению с беременностью, осложненной только ЛДЖ, достоверно чаще развивается плацентарная недостаточность (25,0% и 11,9%), угроза прерывания беременности (63,5%) и 41,8%), преждевременные роды (25,0% и 11,9%о), послеродовые инфекционные осложнения (13,5% и 2,9%), а также достоверно выше частота рождения детей с врожденной инфекцией (21,1%) и 7,5%>) и низкой массой тела (15,4% и 6,0%).

2. У беременных с пиелонефритом и ЛДЖ наблюдается повышенное по отношению к референсным значениям содержание высокочувствительного С-реактивного белка в сыворотке, уровень которого в 2,5 раза выше по сравнению с таковым у беременных без пиелонефрита, что служит индикатором воспалительного ответа организма на хроническое тканевое повреждение в почках.

3. Уровень ферритина в сыворотке у беременных с ЛДЖ и хроническим пиелонефритом не отражает сниженных у них запасов железа в организме и находится в пределах нормативных значений, в отличие от такового у беременных с ЛДЖ без хронических воспалительных заболеваний почек.

4. Определение уровня растворимых рецепторов к трансферрину в сыворотке крови беременных имеет высокую диагностическую значимость в выявлении у них скрытого дефицита железа, особенно при наличии воспалительного процесса в организме, включая беременных с хроническим пиелонефритом.

5. Отсутствие своевременного лечения дефицита железа на стадии латентного приводит к развитию манифестного дефицита железа у 69,4% беременных с ЛДЖ и у 92,8% беременных с ЛДЖ и хроническим пиелонефритом.

6. Эффективность селективной профилактики манифестного дефицита железа (лечения ЛДЖ у беременных препаратами железа) зависит от уровня эндогенного эритропоэтина. У беременных с ЛДЖ и хроническим пиелонефритом при коэффициенте адекватности продукции эритропоэтина (КА ЭПО) <0,8 эффективность лечения составляет 70,9%, что существенно ниже по сравнению с таковой у беременных с ЛДЖ без хронического пиелонефрита (93,55%) у которых КА ЭПО >0,8.

7. Применение разработанного алгоритма позволяет выявлять клинические варианты ЛДЖ: «ЛДЖ у беременных» и «ЛДЖ у беременных с хроническим пиелонефритом», проводить их своевременное дифференцированное лечение, предотвращать развитие манифестного дефицита железа и тем самым снижать частоту развития плацентарной недостаточности и синдрома задержки роста плода.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Проведение скрининга на ЛДЖ (определение НЬ, КВС, №) у беременных в 5-6 недель или в более поздние сроки первичной явки. При отсутствии снижения уровней НЬ, КВС, Щ соответствующих диагностическим признакам ЛДЖ (таблица 1) скрининг проводится повторно, 1 раз в месяц.

2. При выявлении снижения уровней НЬ, 11ВС, Щ соответствующих диагностическим признакам ЛДЖ (таблица 1) дополнительно проводится определение уровня СЖ, КНТ, СФ, ТФ-Р в сыворотке. Определение КА ЭПО проводится только при имеющихся лабораторных возможностях*. С учетом диагностических критериев ЛДЖ проводится определение его клинического варианта: «ЛДЖ у беременных» и «ЛДЖ у беременных с хроническим пиелонефритом».