Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Рання диагностика и профилактика дефицита микронутриентов (йода и железа) в период гестации

ЯКУБОВА ЕЛЕНА ГЕОРГИЕВНА

РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА И ПРОФИЛАКТИКА ДЕФИЦИТА МИКРОНУТРИЕНТОВ (ЙОДА И ЖЕЛЕЗА) В ПЕРИОД ГЕСТАЦИИ

14.01.04 — внутренние болезни 14.01.01 - акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

,1 9 ЯНВ 2012

Тюмень - 2011

005008350

Работа выполнена в Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развитию Российской Федерации

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор Суплотова Людмила Александровна Доктор медицинских наук, профессор Башмакова Надежда Васильевна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Дороднева Елена Феликсовна

ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздравсоцразвития России

Доктор медицинских наук, профессор Обоскалова Татьяна Анатольевна

ГБОУ ВПО Уральская ГМА Минздравсоцразвития России

Ведущая организация: ГБОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия им. академика Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития России

Защита состоится 01 февраля 2012 г. в 09.00. часов на заседании диссертационного совета Д 208.101.01 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 625023, г.Тюмень, ул Одесская, 54.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздравсоцразвития России

Автореферат разослан «30» декабря 2011 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

Фролова О.И.

Общая характеристика работы Актуальность проблемы

Сохранение здоровья беременных женщин, создание условий для оптимального роста и развития плода, рождение здоровых детей является приоритетной медико-социальной проблемой современного здравоохранения.

В Российской Федерации особенно актуальна проблема йодного дефицита, т.к. около 100 млн. человек проживает в условиях естественной геохимической провинции. Помимо йододефицитных заболеваний, йодный дефицит приводит к церебральным нарушениям у плода и новорожденного, от легкого снижения интеллекта до тяжелых форм кретинизма, таким образом, снижая умственный потенциал нации. В эндемичных регионах в сравнении с йодобеспеченными у беременных существенно повышена частота спонтанных выкидышей, мертворождений, а у их потомства регистрируется снижение интеллектуального индекса, отмечается также высокий риск врожденных пороков развития, респираторного дистресс-синдрома, перинатальной и ранней младенческой смертности. [M.Zimmermann, F.Delange, 13 et al. 2002].

По результатам эпидемиологических исследований, не смотря на проводимые профилактические мероприятия, в Тюменской области сохраняется йодный дефицит легкой степени. В настоящее время доказано, что среди факторов, препятствующих эффективной профилактики йодного дефицита, является комбинированный дефицит микронутриентов. Установлено, что дефицит железа, который наблюдается по обобщенным данным среди отдельных групп населения в 2-60% случаев, значительно уменьшает эффективность проводимой йодной профилактики [Zimmermann М.В., 2006]. Это происходит на этапе синтеза тиреоидных гормонов, который осуществляется через фермент -пероксидазу, составной частью которой является гем, содержащий железо.

В 2000 году ВОЗ отнесло йод-, железодефициты к числу самых серьезных факторов риска для здоровья населения в мировом сообществе. Особо следует выделить группы риска развития микронутриентной недостаточности, к которым относятся беременные и кормящие женщины.

Гестационный период и роды на фоне железодефицитных состояний характеризуются высокой частотой осложнений. Анемия во время беременности приводит к развитию фетоплацентарной недостаточности, хронической внутриутробной гипоксии и гипотрофии плода, усугубляет течение поздних гестозов, увеличивает частоту преждевременных родов и кровотечений во время родового акта и в послеродовом периоде. Как следствие позднего гестоза, развиваются дистрофические изменения в плаценте и матке, что в свою очередь, приводит к нарушению маточно-плацентарного кровообращения и дисфункции плаценты. При этом развивающийся плод испытывает хроническую внутриутробную гипоксию, что приводит к его недостаточному росту [М.М.Шехтман, А.В.Мурашко].

В последнее десятилетие отмечается рост распространенности анемии в популяции беременных женщин. Усугубляет ситуацию поздняя диагностика железодефицитных состояний на этапе анемии, поэтому особенно актуальным

является выявление на этапе латентного дефицита железа, для проведения своевременных профилактических мероприятий.

Цель исследования: Отработать подходы к ранней диагностике йод и железодефицитных состояний в период гестации, с целью своевременного проведения профилактических мероприятий. Задачи исследования:

1. Оценить динамику и тяжесть йододефицитных состояний в популяции беременных женщин в условиях действующей программы по ликвидации йодной недостаточности.

2. Изучить распространенность железодефицитных состояний в популяции беременных женщин.

З.Оценить диагностическое значение определения сывороточного ферритина и растворимых трансферриновых рецепторов в ранней диагностике латентного дефицита железа в гестационный период.

4. Оценить акушерские и перинатальные исходы у беременных с дефицитом железа на территории йодного дефицита.

Научная новизна работы. Впервые проведено исследование

распространенности сочетанного дефицита йода и железа в г. Тюмени в популяции беременных женщин. Оценена эффективность проводимых профилактических мероприятий по ликвидации йодного дефицита за десять лет.

Впервые изучена динамика феррокинетики у беременных в разные периоды гестации, применена методика исследования растворимых трансферриновых рецепторов у беременных и показана ее диагностическая значимость в ранней диагностике латентного дефицита железа.

Впервые отработаны подходы к ранней диагностике железодефицитных состояний в гестационный период на территории йодного дефицита с целью своевременного проведения комплексных профилактических мероприятий.

Впервые изучены акушерские и перинатальные исходы у женщин с сопутствующим дефицитом йода и железа.

Практическая значимость. В результате проведённых исследований определены методы ранней диагностики железодефицитных состояний в популяции беременных женщин. Предложены критерии ранней диагностики железодефицитных состояний с использованием методик определения сывороточного ферритина и растворимых рецепторов к трансферрину. Доказано отрицательное влияние сочетанного дефицита железа и йода, как взаимоотягощающего фактора на акушерские и перинатальные исходы. Обоснована необходимость проведения профилактических мероприятий по ликвидации сочетанного дефицита железа и йода.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Проводимые профилактические мероприятия, в рамках действующей программы по ликвидации йодного дефицита в популяции беременных женщин, недостаточно эффективны, так как сохраняется легкий йодный дефицит. В результате скрининга на железодефицитные состояния, у беременных женщин

выявлена высокая распространенность латентного дефицита железа, который во время гестации трансформируется в железодефицитную анемию.

2. Определение уровня сывороточного ферритина и растворимых рецепторов к трансферрину, а также их соотношение (RTf/logSF), является высокоспецифичным методом в ранней диагностике железодефицитных состояний в период гестации.

3. Наличие йод и железодефицитных состояний на старте беременности, значительно повышают риски акушерских и перинатальных осложнений. Апробация результатов исследования

Материалы диссертации представлены на: заседании круглого стола под патронажем ЮНИСЕФ, международной конфедерации обществ потребителей и Правительства Тюменской области «Программа профилактики йодного дефицита в Тюменской области - модель для других регионов России», (Тюмень 2010 г); Белградском форуме по оптимальному обеспечению питания населения йодом при поддержке ЮНИСЕФ; Глобального альянса по изучению питания (GA1W) и Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (Белград, Сербия, 2011); заседании общественного совета по реализации ПНП «Здоровье» и демографической политики, ПНП «Образование» совместно с департаментом АПК Тюменской области «Реализация основ здорового питания на территории Тюменской области (Тюмень, 2011); конгрессе терапевтов «Урал - 2009», Тюмень 2009; IV Региональном научном форуме «Мать и дитя», 28-30 июня 2010 г., Екатеринбург; конгрессе «Человек и лекарство. Урал - 2010», 26-28 октября 2010 г.; IV Петербургском медицинском форуме 05.2011; V Региональном научном форуме «Мать и дитя», Геленджик, июнь 2011 г.; материалы VI терапевтического форума, Тюмень 2011 г. Внедрение результатов работы

Результаты исследования внедрены в работу ГБУЗ ТО «Перинатальный центр», используются в преподавательской работе кафедр акушерства и гинекологии и терапии ФПК и ППС с курсом эндокринологии ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздравсоцразвития России. Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ в центральной и местной печати, в том числе 3 в рецензируемых ВАК журналах. Объем и структура работы

Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста, состоит из обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографии. Работа содержит 71 таблицу и 31 рисунок. Список литературы включает 199 наименований, в том числе 88 отечественных и 111 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. Исследование проводилось на базе лечебно-профилактического учреждения ГБУЗ ТО «Перинатальный центр» (главный врач к.м.н. Кукарекая И.И.) и многопрофильной клиники Тюменской государственной медицинской академии Минздравсоцразвития России (ректор, д.м.н. Кашуба Э.А.)- В исследование включены беременные женщины, жительницы г. Тюмени.

В соответствие с поставленными задачами в структуре работы выделены два этапа (рис. 1, 2). На первом этапе проведен анализ распространенности микронутриентной недостаточности (йода и железа). С этой целью проведен ретроспективный анализ эпидемиологических данных дефицита йода и анемии у беременных женщин в г. Тюмени с 1999 по 2009 г.г; статистических данных ГБУЗ ТО «Перинатального центра» распространенности анемии с 2006 по 2009 г.г., анализ 300 индивидуальных карт беременных и историй родов женщин с анемией, закончивших беременность родами в 2008 г. Проведен скрининг беременных на йодный дефицит и ЛДЖ в 2009 г.

Рис. 1. Дизайн первого этапа исследования

На втором этапе проведено проспективное когортное исследование среди условно здоровых беременных женщин. Отбор женщин проводился методом случайной выборки с использованием таблицы случайных чисел, согласно критериям включения и исключения.

Критерии включения: срок постановки на диспансерный учет до 12 недель беременности, подписание информированного согласия на исследование.

Критерии исключения: тяжелые хронические соматические заболевания в стадии субкомпенсации и декомпенсации; наркомания, алкоголизм, психические заболевания.

Научно-исследовательская работа проведена в соответствии с положениями Конституции РФ, п.32 Основ законодательства РФ об охране здоровья граждан, Хельсинской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Рекомендации

для врачей, занимающихся биомедицинскими исследованиями с участием людей». Протокол исследования одобрен комитетом по этике ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздравсоцразвития России. До начала исследования, все лица, участвующие в наблюдении, подписали письменное информированное согласие, утвержденное комитетом по этике ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздравсоцразвития России.

На основании показателей гемоглобина, сывороточного ферритина, все беременные были разделены на три группы: с анемией, с ЛДЖ, группу условно здоровых, с гематологическими и феррокинетическими показателями в референтном интервале (рис 2).

Рис. 2. Дизайн второго этапа исследования

С целью профилактики ЖДА, всем беременным назначался препарат «Элевит-пронаталь» (Шеринг-Байер), содержащий 60 мг двухвалентного железа по 1 таблетке в день. Беременным с диагностированной ЖДА, согласно утвержденным стандартам медицинской помощи больным с ЖДА (приказ № 169 Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 28.02.2005 г. об утверждении стандарта медицинской помощи больным железодефицитной анемией), назначался препарат «Феррум-лек» (ЛЕК), содержащий 100 мг трехвалентного железа в таблетке, в суточной дозе 200 мг. Всем беременным с момента постановки на диспансерный учет, в качестве профилактики дефицита йода назначался препарат «Иодомарин 200» (Берлин-Хеми), в дозе 250 мкг в сутки (WHO, 2006 г.). Лекарственные препараты назначались в соответствии с перечнем жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств, утвержденным распоряжением Правительства РФ от 29.03.2007 г. №376-р.

Клиничекая характеристика беременных включала паспортные данные, данные социального, соматического акушерско-гинекологического анамнеза. Обследование женщин проводилось на ранних сроках беременности и в динамике в каждом триместре.

В работе использованы унифицированные методы идентификации йододефицитных состояний (ВОЗ, 1994) и стандартизированные методы исследования железа (ВОЗ, 2004).

1. Определение уровня экскреции йода с мочой проводилось церий-арсенитовым методом, разработанным О. Wawschinek в лаборатории клинической биохимии ФГУ ЭНЦ Минздравсоцразвития РФ г.Москвы (директор - академик РАН и РАМН И.И.Дедов). Медиана йодурии ниже 100 мкг/л является пороговым

значением, указывающим на дефицит йода в популяции (WHO/SUT/93/1), 50-99 мкг/л - легкий йодный дефицит, 20-49 мкг/л - йодный дефицит средней степени тяжести, менее 20 мкг/л - тяжелый йодный дефицит.

2. Исследование ТТГ, Т4СВ., титра антител к тиропероксидазе проводилось на аппарате иммуноферментного анализа с использованием химических реактивов «Алькор-Био» г. Санкгг - Петербург.

3. Гематологическое исследование (содержание эритроцитов, гемоглобина, зритроцитарных индексов МСН, МСНС, MCV, RDW, Ht) проводилось с помощью автоматического гематологического анализатора МЕК-6400 J/K производства Nihon Kohden Corporation (Корея).

4. Биохимические исследования проводили с использованием анализатора открытого типа «ChemWell Combo» (Awarness Thechnology, США). Сывороточное железо определяли унифицированной методикой с батофенантролином калометрическим методом с помощью реактивов фирмы Human (Германия). Иммуноферментное исследование концентрации ферритина и растворимых рецепторов к трансферрину проводилось с использованием коммерческих тест-систем «ИФА-ферритин» производства ЗАО «Алкор-Био» (г.Санкт-Петербург, Россия) и Human sTfR ELIS A BioVendor (Швейцария).

5. Определение неонатального ТТГ проведено методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью реагентов «Неонатальный ИФА-ТТГ», в лаборатории ГБУЗ ТО «Перинатальный центр» (главный врач Кукарекая И.И.)

6. Дополнительно проводилось УЗИ щитовидной железы в каждом триместре гестации на аппарате «Acuson», датчиком от 7-3 MHz до 10-5 MHz.; УЗИ плода и плаценты проводилось на аппарате «Acuson» с датчиком 3,5-4,5 MHz.; доплерометрия кровотока в системе мать - плацента - плод во 2 и 3 триместрах, проводилось на аппарате «Corometrics 170 Serues»; кардиомонография плода во 2 и 3 триместрах.

Материалы исследования статистически обработаны с применением пакета прикладных программ STATISTIKA (StatSoft Inc. США, версия 8.0) с применением следующих параметров: медиана (Me) и перцентили; среднее значение и стандартное отклонение (M+s), среднее значение и 95%-ные доверительные интервалы (М+95% ДИ); для оценки взаимосвязи двух количественных признаков с непараметрическим характером распределения применен коэффициент корреляции Спирмена (г); для анализа взаимосвязи двух независимых групп по одному признаку использован критерий Манна-Уитни, для анализа трех и более групп - критерий Краскела-Уолиса; для сравнения двух зависимых групп по одному признаку применялся критерий Вилкоксона, для трех и более зависимых групп - критерий Фридмана. Для выявления прогностических факторов (предикторов) осложнений используется логистический регрессионный анализ с расчетом регрессионных коэффициентов, критерия X2 (хи-квадрат).

Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05. Определение диагностической чувствительности и специфичности, а также прогностической ценности положительных и отрицательных результатов лабораторных методов проводилось по формулам, с помощью таблицы сопряженности.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В рамках действующей областной программы по профилактике заболеваний, обусловленных дефицитом микронутриентов, при проведении групповой йодной профилактики среди беременных женщин, отмечается положительная динамика. Медиана йодурии возросла с 92,8 мкг/л в 1999 г., до 123,75 мкг/л в 2009 г.

При анализе частотного распределения экскреции йода с мочой, 41,8% беременных женщин не имели йодного дефицита в 1999 г., и 56,7 % в 2009 году (р = 0,038, г = 2,078). Значимо снизился показатель йодного дефицита средней тяжести с 18% до 4,2 % соответственно (р = 0,002). Частота легкого йодного дефицита осталась на прежнем уровне, йодный дефицит тяжелой степени в 2009 году не регистрировался, в то время как в 1999 году составлял 1,8% (рис.3).

Таким образом, в г. Тюмени благодаря действующей программе профилактики йодного дефицита, в популяции беременных женщин удалось практически полностью ликвидировать йодный дефицит тяжелой и средней степени тяжести. Но, сохраняется легкий йодный дефицит.

Рис. 3. Динамика частотного распределения уровней йодурии беременных женщин в г.Тюмени в процессе мониторинга йододефицитных состояний с 1999

по 2009 г.г.

Как следствие снижения йодного дефицита, заболеваемость диффузным нетоксическим зобом имеет положительную динамику. Если в 1999 г. диффузный нетоксический зоб диагностирован в первом триместре гестации в 17,8% , то в 2009 г. заболеваемость составила только 0,8% (р = 0,003; г = 2,926), (рис.4).

Рис. 4. Динамика заболеваемости диффузным нетоксическим зобом беременных женщин в процессе мониторинга йододефицитных состояний с 1999

по 2009 г.г.

Данные по распространенности диффузного нетоксического зоба в динамике с 1999 по 2009 гг. также показали эффективность проводимых профилактических мероприятий по ликвидации йодного дефицита. Гипертиреотропинемия новорожденных значимо снизилась с 17,6% в 1999 году до 5,7% в 2010, что также указывает на эффективность проводимых профилактических мероприятий.

В ходе проспективного когортного исследования, в процессе массовой и групповой йодной профилактики отмечается увеличение доли женщин, у которых показатель йодурии более 100 мкг/л (рис.5).

1 триместр 2 триместр 3 триместр

Рис. 5. Частотное распределение экскреции йода с мочой в разные периоды

гестации

Медиана йодурии, в связи с возрастающей потребностью в йоде фетоплацентарным комплексом, к третьему триместру, снизилась со 190,2 мкг/л до 158,8 мкг/л (р=0,264).

Полученные результаты свидетельствуют о том, что наибольшая доля женщин с йодным дефицитом диагностируется на ранних сроках беременности. Это связано с тем, что не все женщины планируют беременность, и не принимают йодосодержащие препараты заблаговременно в качестве предгравидарной подготовки.

При оценке объема щитовидной железы в каждом триместре беременности, выявлен незначительный рост ее объема. В первом триместре диффузный нетоксический зоб диагностирован у 0,8% женщин, во втором триместре у 3,2 %, в третьем триместре у 4,4 % беременных.

Показатель ТТГ в первом триместре беременности выше референтного интервала зарегистрирован в 27,5%. Медиана ТТГ в первом триместре составила 3,43 (2,3 - 5,4). Всем женщинам с субклиническим гипотиреозом был назначен L-тироксин в индивидуальных дозировках. В третьем триместре субклинический гипотиреоз диагностирован в 3,3%, с показателями ТТГ 3,07 (2,7-3,41).

Медиана Т4 св. в первом триместре 17,2 нмоль/л (13,35 - 21,14). Гипотироксинемия наблюдалась у 3,3%. Корреляционной зависимости показателей Т4 св. и объема щитовидной железы не выявлено. Выявлена обратная корреляционная связь между показателями ТТГ и Т4 св. в первом триместре гестации (р=0,019; г=-0,213).

Результаты неонатального ТТГ группы наблюдения получены у 88 новорожденных (2010-2011 г.г). ТТГ более 10 МЕ/мл у новорожденных не регистрировался. Показатель ТТГ в диапазоне от 5 до 10 МЕ/мл имели 5,7% новорожденных. Согласно рекомендациям ВОЗ, территория является йодонасыщенной, если менее 3% новорожденных имеет показатель неонатального ТТГ более 5 МЕ/мл. Таким образом, гипертиреотропинемия, выявленная у новорожденных в 5,7% свидетельствует о легкой степени йодной недостаточности в территории, что обосновывает необходимость проведения предгравидарной подготовки и адекватной йодной профилактики в течение всего гестационного периода.

Дополнительно в рамках эпидемиологического исследования по изучению распространенности микронутриентной недостаточности (йода и железа) среди школьников Тюменской области проведено обследование 660 детей. При обследовании девочек подростков 14-16 лет уровень сывороточного ферритина (ЭР) составил 19,05±22,9 мкг/л, удельный вес проб вР <15мкг/л выявлен у 48,48%. Таким образом, высокая частота латентного дефицита железа (ЛДЖ) у девушек указывает на необходимость реализации профилактических мероприятий дефицита железа еще в пубертатном возрасте.

Удельный вес беременных женщин, страдающих анемией из числа закончивших беременность, не имеет стойкой тенденции к снижению и превышает аналогичный показатель по РФ, в 2007 г. в 1,1 раз (показатель по РФ

2007 г. - 39%, по Тюменской области 43%), в 2008 г. в 1,17 раз (показатель по РФ

2008 г. - 37,5%, по Тюменской области - 43,9%). В 2009 году наблюдается снижение заболеваемости до 35,88%, благодаря внедрению программы профилактики микронутриентной недостаточности (постановление главного государственного врача по Тюменской области №2 от 19.05.2009 г. «О дополнительных мерах по профилактике заболеваний, обусловленных дефицитом микронутриентов в структуре питания населения Тюменской области») (рис.6).

Рис. 6, Динамика удельного веса женщин, страдающих анемией из числа

закончивших беременность в 2000-2009 г.г. (%) Аналогичные тенденции прослеживаются и по данным ГБУЗ ТО «Перинатальный центр»: в 2006 г. анемия диагностирована в 28,4% беременных, в 2009 г. - в 31,1%. Прирост составил 2,7% за четыре года.

В ходе проспективного исследования, обращает на себя внимание высокая частота беременных с ЛДЖ - 57,5% в первом триместре, в то время как группа с

анемией составила всего 9,2%. К третьему триместру группа с анемией возросла до 31,7% за счет трансформации ЛДЖ в железодефицитную анемию, несмотря на профилактические мероприятия в соответствии со стандартами ведения беременных, что указывает на их недостаточную эффективность (рис.7).

При физиологически протекающей беременности, потребность в железе значительно увеличивается во втором и третьем триместрах гестации. Диагностика ЛДЖ в первом триместре в 57,5%, свидетельствует о том, что эти женщины до наступления беременности уже имели ЛДЖ.

□ Анемия

□ ЛДЖ

12 Условно здоровые

1 2 3

периоды гестации

Рис. 7. Частотное распределение железодефицитных состояний в разные периоды гестации В первом триместре гестации все женщины с анемией имели легкую степень заболевания с Ме гемоглобина (НЬ) 108 [97; 110] г/л; 106,5+3,78 г/л. Во втором триместре в 9,1% анемию средней степени тяжести и в 90,9% легкую степень, с Ме НЬ 102[89; 105] г/л; 101,4+4,5 г/л. В третьем триместре анемия средней степени тяжести регистрировалась в 9,1%, легкой степени в 90,9%, с Ме НЬ 106 [90; 110] г/л; 102,1+3,4 .

В ходе исследования изучался качественный состав крови в каждом триместре беременности. Количество эритроцитов с прогрессированием беременности уменьшалось, что связано с гидремией у беременных, и не является патологическим состоянием, если показатели остаются в пределах референтных значений. Но в группе с анемией количество эритроцитов было меньше, чем в группе условно здоровых и группе с ЛДЖ (р = 0,002 в первом триместре; р = 0,001 во втором триместре и р = 0,000 в третьем триместре). Выявлена положительная корреляционная взаимосвязь количества эритроцитов с гемоглобином крови (р=0,000; г=0,699) и в гематокритом (=0,000; г=0,787); отрицательная корреляция с МСН (р=0,000; г= -0,450), с MCV (р=0,000; г= -0,395), с МСНС (р= -0,006; г= -0,248).

Из группы женщин с верифицированной анемией в первом триместре, на фоне лечения, анемия сохранялась во втором триместре в 63,6%, в группу условно здоровых перешло 9,1%, трансформация в ЛДЖ наблюдалась в 27,3%. В группе с ЛДЖ, на фоне профилактики, произошло следующее перераспределение: анемия развилась у 10,1%; ЛДЖ сохранялась в 68,2%; группа

условно здоровых беременных составила 21,7%. Из группы условно здоровых первого триместра, анемия развилась в 5%; ЛДЖ в 22,5%; показатели крови в референтном интервале сохранялись у 72,5%.

Объем эритроцита (МСУ) в группе условно здоровых и группе с ЛДЖ на протяжении беременности практически не изменялся, и оставался в пределах референтного интервала. В группе с анемией, МСУ был ниже, чем в группе условно здоровых и группе с ЛДЖ. К третьему триместру этот показатель снижался, что указывает на микроцитарный характер анемии у беременных, наиболее частой причиной которых является дефицит железа. Выявлена прямая корреляционная взаимосвязь МСУ с гемоглобином (р=0,001; г=0,302); со средним содержанием гемоглобина в эритроците (МСН) (р=0,000; г = 0,907); отрицательная с количеством эритроцитов (р=0,000; г= -0,395). Показатель МСН за весь период гестации в группах с ЛДЖ и условно здоровых практически не изменялся, но в группе с анемией достоверно снижался к третьему триместру (р = 0,001). Значения МСН в референтном интервале на протяжении всего гестационного периода свидетельствуют о нормохромии эритроцитов крови. Уровень средней концентрации гемоглобина в эритроците (МСНС) не имел достоверных различий в группах наблюдения на протяжении всего гестационного периода. В ходе корреляционного анализа выявлена прямая взаимосвязь с МСН (р=0,000; г=0,448) и обратная с количеством эритроцитов (р=0,006; г = -0,248).

Наиболее низкие значения сывороточного железа наблюдались в группе женщин с ЛДЖ. В первом триместре установлена достоверная слабая прямая корреляционная взаимосвязь сывороточного железа с гемоглобином (р=0,01; г=0,234); с МСН (р=0,000; 1=0,338); с МСНС (р=0,011; 1=0,230); с МСУ (р=0,001; г=0,293). Сывороточное железо на фоне лечения препаратами железа в большей степени отражал концентрацию препарата в крови, чем состояние депонирования железа в организме.

Наиболее специфичным методом диагностики ЛДЖ является определение сывороточного ферритина, отражающего запасы железа в организме. Показатель ЭР является наиболее ранним и достоверным признаком тканевого дефицита железа, предшествующий развитию собственно железодефицитной анемии. Условно здоровые беременные женщины, у которых ЭР был ниже референтного интервала и нормальный уровень гемоглобина, составили 57,5%. Это позволило выделить группу беременных с латентным дефицитом железа.

В первом триместре, в ходе корреляционного анализа выявлена достоверная положительная взаимосвязь сывороточного ферритина с МСН (р=0,007; г=0,246); с МСНС (р=0,003; г=0,272); с сывороточным железом (р=0,000; г=0,347), а также отрицательная корреляция с количеством эритроцитов (р=0,033; г= -0,194).

Изучение распространенности латентного дефицита железа среди беременных без клинических и гематологических признаков анемии, т.е. у практически здоровых женщин позволило выявить следующие особенности. Медиана сывороточного ферритина в каждом триместре гестации снижалась более, чем в два раза по отношению к предшествующему триместру (р=0,000). Это наблюдалось во всех исследуемых группах (таб.1, рис.8).

Таблица 1

Распределение значений сывороточного ферритина (нг/мл) у обследуемых беременных женщин __

О, н о Анемия ЛДЖ Условно здоровые Р*

£ и Ме [5,95] м+во п Ме [5;95] М+ЭЭ п Ме [5;95] м+во

1 1! 38,5[3,3; 189,6] 62,2+64.6 69 30,8 [4,2-52,0] 30,3+14,1 40 89,8 [60,1:265,7] 126,0+122,0 0,0000

2 16 23,2[6,8;137,2] 38,0+41,7 59 15,8[1,4;24,6] 14,6+6,8 45 43,9[26,7; 169,8] 67,4+73,7 0,0000

3 38 11,5 [2,7;79,1] 20,2+25,3 31 6,9 [2,2;9,9] 6.7+2,1 51 18,4 [10,4;84,0] 30,3+60.1 0,0000

Р* 0,1154 0,0000 0,0000

Следует учитывать, что сывороточный ферритин является острофазовым белком, содержание которого повышается при любых инфекционных или воспалительных процессах, соответственно в этих случаях показатель является малоинформативным.

Рис. 8. Динамика сывороточного ферритина (нг/мл) в разные периоды гестации

Во всех группах исследования, проведена оценка наличия повышенной концентрации растворимых рецепторов к трансферрину (1Ш) (более 1,7 мкг/л), что отражает компенсаторное увеличение экспрессии трансферриновых рецепторов на клеточных мембранах при уменьшении внутриклеточных запасов железа. В первом триместре достоверных различий ЮТ в группах беременных не выявлено (р=0,289; 2= -1,059). Корреляционный анализ выявил слабую положительную взаимосвязь ЮТ с количеством эритроцитов (р=0,003; г =0,266); с (р=0,002; г=0,282), и слабую отрицательную взаимосвязь с показателями МСН (р=0,04; г= -0,187); с МСНС (р=0,034; г= -0,194); с сывороточным железом (р=0,001; г= -0,292); с ферритином (р=0,007; г= -0,245).

В группе беременных с анемией, к третьему триместру значительно возрастал показатель ЮТ, то же самое наблюдалось и в группе с ЛДЖ. Повышение чувствительности ЮТ к третьему триместру обусловлено истощением депо железа в организме, что является компенсаторным механизмом.

В контрольной группе беременных показатель ЮТ во втором триместре незначительно снижался, а к третьему триместру наблюдалось его повышение до исходных значений (рис.9).

анемия

о-——-----

1 триместр 2 триместр 3 триместр

'___________________________

Рис. 9. Динамика растворимых рецепторов к трансферрину (мкг/мл) в разные периоды гестации

В третьем триместре выявлены достоверные различия в группах исследования (р=0,024). В процессе корреляционного анализа выявлена достоверная прямая взаимосвязь ЮТ с ЯТМ (р=0,000; г=0,449); обратные корреляционные связи 1ПТ с эритроцитарными индексами: МСН (р=0,000; г= -0,363); МСУ (р=0,000; г= -0,318); МСНС (р=0,015; г= -0,222), а также обратная корреляция с показателем сывороточного железа (р=0,001; г= -0,305) и ферритина (р=0,02; г= -0,212). Т.е. чем ниже уровень вР и 8Ре, тем выше чувствительность

В третьем триместре, на фоне проводимых лечебных и профилактических мероприятий наблюдалось перераспределение в группах исследования. В группе беременных с анемией во втором триместре, к третьему триместру заболевание сохранялось у 81,3%, в группу ЛДЖ перешли 18,7%. Нормализации показателей крови не наблюдалось. В группе с ЛДЖ во втором и в третьем триместрах произошло следующее перераспределение: у 23,7% развилась анемия; у 35,6% сохранялся ЛДЖ; в группу условно здоровых перешли 40,7%. Из группы условно здоровых второго триместра, анемия развилась к третьему триместру у 24,4%, ЛДЖ у 15,6 %, оставались условно здоровыми 60%.

С целью оптимизации диагностического поиска ЛДЖ в популяции беременных женщин проведена оценка значимости ЮТ, как наиболее стабильного метода. На сегодняшний день в диагностике железодефицитных состояний, в качестве «золотого стандарта», используется метод определения сывороточного ферритина, показатель которого зависит от многих факторов (сопутствующих острых воспалительных заболеваний, онкологических заболеваний, пола, беременности). В процессе исследования было выявлено достоверное повышение концентрации ЯТГ у беременных женщин с железодефицитными состояниями (ЖДС). С целью анализа точности данного метода проведен расчет операционных характеристик в каждом триметре гестации. Расчеты проведены при уровне 1ПТ 1,7мкг/мл и более. Исследование

ЯТГ обладает достаточно высокой ценностью в верификации ЖДС. В данном исследовании максимальная ДЧ 43,8%; ДС 90-100%; ПЦПР от 63,6 до 100%. Наибольшая ПЦОР наблюдается в группе беременных с ЖДА - от 83,9 до 91,1%. Наиболее высокая ПЦПР (100%) наблюдается при исследовании ЯТ!'в первом и втором триместрах беременности (рис.10).

1 триместр 2 триместр

3 триместр

" !

/

/ ! I !

L ;

Рис. Ю.Операционные характеристики растворимых рецепторов к трансферрину при латентном дефиците железа в разные периоды гестации Таким образом, выявлена высокая специфичность метода определения RTf в период гестации. В то же время, низкая чувствительность метода не позволяет рекомендовать его в качестве единственного метода диагностики ЛДЖ. Концепция функционального дефицита железа во многом базируется на предположении о том, что ни потребность в железе, ни количество депонированного железа не являются информативными по отдельности. Их одновременное определение позволило рассчитать индекс, объединяющий RTf и сывороточный ферритин. Наиболее часто используемый индекс — отношение концентрации RTf к логарифму концентрации ферритина (sRTillogferritin).

Повышение величины этого индекса отражает функциональное ЖДС лучше, чем любой из вышеупомянутых параметров. Показатели RTf/logSF имеют достоверные различия в группах анемии, ЛДЖ и среди условно здоровых женщин. При сравнении группы больных с анемией с ЛДЖ, достоверных различий индекса RTf/logSF не выявлено во всех триместрах беременности, при этом показатели в группе условно здоровых статистически значимо отличаются от группы с ЛДЖ (р = 0,000), (рис 11).

Рис. 11. Динамика индекса ЛПЛс^БР в разные периоды гестации

Таким образом, индекс ЯТ(71о§5Р может быть использован для ранней диагностики ЛДЖ у беременных женщин.

Влияние железодефицитных и йододефицитных состояний на акушерские и перинатальные исходы.

При анализе течения беременности женщин, вошедших в группу исследования, был установлен высокий процент акушерских осложнений. Наиболее часто встречающимися осложнениями беременности явились поздний гестоз в 51,3%, дисфункция плаценты в 84,7%, многоводие в 7,3% (р=0,009; г=0,149). При корреляционном анализе между показателями гемоглобина крови и осложнениями беременности и родов выявлена статистически значимая зависимость следующих показателей: отслойка плаценты (р=0,040; г=-0,118); кровотечение (р=0,007; г=-0,154); раннее излитие ОПВ (р=0,024; г=0,130). Наиболее частым осложнением со стороны плода явилась угроза выкидыша 47,3%, (р=0,007; г=0,154).

Наличие анемии до беременности отягощает ее течение во время гестационного периода (р=0,023; г= -0,136).

В ходе проспективного исследования, при анализе акушерского анамнеза, выявлено, что наличие ЛДЖ и анемии во время беременности имеют корреляционную связь с количеством предшествующих беременностей (р=0,036); количеством предшествующих родов (р=0,044); наличием выкидышей (р=0,002); внематочной беременностью (р=0,01). Шансы развития железодефицитных состояний повышаются с каждой последующей беременностью (Х2=17,715); с каждыми последующими родами (У=4,282); количеством выкидышей (^=10,251); внематочной беременностью (X2 =8,538).

Наличие хронических соматических заболеваний может явиться причиной развития ряда осложнений беременности, в том числе анемии. Наиболее часто встречающейся экстрагенитальной патологией, на фоне которой развилась

анемия, явились хронические гинекологические заболевания в 31,7%; хронические заболевания ЖКТ в 20,8%; субклинический гипотиреоз в 29,2 %. Перед наступлением настоящей беременности, анемию имели 3,3 %. При корреляционном анализе выявлено, что ЖДС чаще развивались у женщин, имеющих хронические гинекологические заболевания, в том числе миому матки (р=0,027).

Наиболее частыми акушерскими осложнениями у женщин с ЖДС, явились: маловодие, многоводие, инфекции МВП. Угрожающий выкидыш регистрировался в 60,5%, от наличия этого осложнения в целом, у женщин, имевших ЛДЖ в первом триместре гестации, ИЦН в 70%, ранний гестоз в 57,9%, инфекции МВП в 53,8%, Поздний гестоз и дисфункция плаценты формировались во втором триместре, преимущественно у женщин с ЛДЖ. Поздний гестоз регистрировался в 60% от количества поздних гестозов в целом; дисфункция плаценты в 54,5%. Маловодие и многоводие явились редкими осложнениями, но они формировались во втором и третьем триместрах у женщин, имевших ЛДЖ и анемию. Обращает на себя внимание то, что внутриутробная гипоксия регистрировалась у женщин, имевших ЛДЖ в первом триместре в 60,7%, во втором триместре в 64,3%. В третьем триместре этот показатель снижался до 28,6%. Задержка развития плода чаще регистрировалась у женщин, имевших ЛДЖ: в первом триместре в 42,8%, во втором в 57,1%. Формирование внутриутробной гипоксии начинается уже в первом триместре. Как следствие внутриутробной гипоксии, нарушается рост и развитие плода. В этом большую роль играет наличие ЛДЖ.

Наибольшее количество перинатальных осложнений регистрировалось в виде: кровотечений в 48% от всех случаев кровотечений в группе женщин с анемией, преждевременная отслойка плаценты произошла в 100% у беременных, имевших к концу гестации анемию и йодный дефицит. При анализе перинатальных осложнений у женщин с анемией и ЛДЖ, в сравнении с группой условно здоровых, выявлено, что статистически значимыми осложнениями при сопутствующих ЖДС, явились: угрожающий выкидыш (р=0,05); маловодие (р=0,021 и р=0,026), преждевременная отслойка плаценты (р=0,036). Причем, при наличии ЖДС в период гестации, увеличиваются шансы преждевременной отслойки плаценты (X 2=5,128).

При анализе акушерских осложнений у беременных, с сопутствующим йодным дефицитом, статистически значимым осложнением, связанным с наличием дефицита йода, явилась внутриутробная гипоксия (р=0,021; г=0,425). Преждевременная отслойка плаценты, произошла у трех женщин (2,5%), все они имели йодный дефицит.

На течение беременности и родов оказывают отрицательное влияние железодефицитные и йододефицитные состояния в третьем триместре. Риски развития акушерских и перинатальных осложнений при сопутствующем дефиците йода и железа увеличиваются (рис. 12).

□ йодный

дефицит В ЛДЖ

Дистресс плода Травмы в родах Кровотечение В/у гипоксия Слабость родовой деятельности Преждевременное излитие ОГВ Г^еждев ременные роды Задержка развития плода Инфекции №П Дисфункция плаценты Поздний гестоз И1Ц

О

Рис. 12. Риски развития акушерских и перинатальных осложнений

при дефиците йода и железа Маловодие и многоводие развилось у беременных у беременных имевших анемию и ЛДЖ. Шансы развития многоводия возникают в 6 раз чаще у женщин, находящихся в йодном дефиците. Преждевременная отслойка плаценты возникла исключительно у женщин с ЛДЖ во втором триместре, у которых в третьем триместре ЛДЖ трансформировалась в ЖДА. Все они имели йодный дефицит.

При наличии сочетанной микронутриентной недостаточности (йода и железа) в первом триместре беременности, к концу гестации повышаются шансы развития угрозы выкидыша в 1,15 раз, ИЦН в 3,5 раза, раннего гестоза в 1,9 раз, позднего гестоза в 2 раза, дисфункции плаценты в 1,8 раз, недостаточного роста плода в 2 раза.

ВЫВОДЫ

1. В процессе массовой и групповой йодной профилактики реализующейся в последние 10 лет в Тюменской области в популяции беременных женщин, достигнуто улучшение показателей йодонасыщенности: медиана йодурии возросла с 92,8 мкг/л в 1999 г. до 123,75 мкг/л в 2009 г., снижена частота йодного дефицита средней степени тяжести с 18% в 1999 г., до 4,2% в 2009 г., ликвидирован йодный дефицит тяжелой степени, но сохраняется йодный дефицит легкой степени в 39,2%. Частота диффузного нетоксического зоба снизилась с 17,8% до 0,8%, гипертиреотропинемия новорожденных уменьшилась с 17,6% до 5,7%.

2. Распространенность железодефицитной анемии в популяции беременных женщин г. Тюмени остается высокой и составляет 35,8% в 2009 г. Выявлено, что в первом триместре беременности латентный дефицит железа имеют 57,5% женщин, который в последующих триместрах трансформируется в железодефицитную анемию.

3. Использование методов определения сывороточного ферритина и растворимых рецепторов трансферрина позволяет диагностировать железодефицитные состояния на этапе латентного дефицита железа. Диагностическая специфичность метода определения растворимых трансферриновых рецепторов в период гестации составляет 90-100%, диагностическая чувствительность - 43,8%, прогностическая ценность положительного результата 100%, прогностическая ценность отрицательного результата 69,1%.

4. Совместное использование показателей ферритина и растворимых трансферриновых рецепторов, расчет индекса ЕИТ/к^ЭР, обладает большей специфической значимостью, чем исследование сывороточного ферритина и растворимых рецепторов к трансферрину в отдельности.

5. Сочетанный дефицит железа и йода вначале беременности является взаимоотягощающим фактором и к концу гестации повышает шансы развития угрозы выкидыша в 1,15 раза, истмико-цирвикальной недостаточности 3,5 раза; раннего гестоза в 1,9 раз, позднего гестоза в 2 раза, дисфункции плаценты в 1,8 раз, недостаточного роста плода в 2 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Сохраняющийся йодный дефицит легкой степени в популяции беременных женщин г. Тюмени, указывает на необходимость усиления профилактических мероприятий по устранению дефицита йода на этапе предгравидарной подготовки, с целью обеспечения адекватной йодонасыщенности.

2. Высокая распространенность латентного дефицита железа в первом триместре обосновывает проведение профилактики дефицита железа на этапе планирования беременности, с целью предотвращения развития латентного дефицита железа.

3. Для ранней диагностики латентного дефицита железа целесообразно использование методов определения сывороточного ферритина и растворимых трансферриновых рецепторов с расчетом индекса ЯТШоцЗР в период планирования беременности.

4. Женщин с латентным дефицитом железа и железодефицитной анемией, планирующих беременность, следует выделить в группу высокого риска по развитию акушерских и перинатальных осложнений.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Распространенность железодефицитной анемии в популяции беременных женщин в г. Тюмени / Якубова Е.Г., Суплотова Е.Г., Кукарекая И.И. // Материалы конгресса терапевтов «Урал - 2009». - Тюмень, 2009,- С. 134-135.

2. Влияние железодефицитной анемии в популяции беременных женщин на перинатальные исходы / Якубова Е.Г., Суплотова Л.А., Кукарекая И.И. // Медицинская наука и образование Урала. - 2010. - № 3. - С. 158-159.

3. Распространенность железодефицитной анемии и динамика ее развития в популяции беременных женщин г. Тюмени / Якубова Е.Г., Суплотова Л.А., Кукарекая И.И., Шарухо Г.В. // Материалы IV Регионального научного форума «Мать и дитя». - Екатеринбург, 2010. - С. 350.

4. Динамика йододефицитных состояний в группе беременных женщин г.Тюмени 1999 - 2009 г.г. / Якубова Е.Г., Суплотова Л.А., Кукарекая И.И., Туровинина Е.Ф. // Материалы Российского национального конгресса «Человек и лекарство. Урал - 2010». - Тюмень, 2010. - С. 162.

5. Распространенность йодного дефицита в популяции беременных женщин и его влияние на перинатальные исходы / Якубова Е.Г., Макарова О.Б,, Суплотова Л.А., Кукарекая И.И. // Медицинская наука и образование Урала. -2011.-№2.-С. 148-150.

6. Распространенность йододефицитных состояний в популяции беременных женщин г.Тюмени / Якубова Е.Г., Макарова О.Б., Суплотова Л.А // Материалы IV Петербургского медицинского форума. - Санкт-Петербург, 2011.-С. 125-126.

7. Распространенность дефицита микронутриентов (йода и железа) в популяции беременных женщин г.Тюмени и их влияние на акушерские и перинатальные исходы / Якубова Е.Г., Макарова О.Б., Суплотова Л.А., Кукарекая И.И. // Материалы V Регионального научного форума «Мать и дитя». -Геленджик, 2011.-С. 165-166.

8.Взаимоотягощающее влияние йодного дефицита и железодефицитных состояний на перинатальный прогноз / Якубова Е.Г., Макарова О.Б., Суплотова Л.А., Кукарекая И.И. // Материалы VI терапевтического форума. - Тюмень, 2011.-С.133

9. Роль растворимых трансферриновых рецепторов (RTf) в диагностике железодефицитных состояний в популяции беременных женщин / Макарова О.Б., Якубова Е.Г., Суплотова Л.А., Кукарекая И.И. // Материалы VI терапевтического форума. - Тюмень, 2011. - С. 156.

10. Диагностическая значимость определения растворимых рецепторов к трансферрину (RTf) и сывороточного ферритина (SF) в диагностике железодефицитных состояний в популяции беременных женщин / Якубова Е.Г., Макарова О.Б., Суплотова Л.А., Кукарекая И.И. // Doctor.ru. -2012. - №1.

Список сокращений

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ЖДА - железодефицитная анемия

ЙДС - йо до дефицитное состояние

ЖДС - железодефицитные состояния

ЛДЖ - латентный дефицит железа

НЬ - гемоглобин

МСУ - объем эритроцита

МСН - среднее содержание гемоглобина в эритроците МСНС - средняя концентрация гемоглобина в эритроците

- индекс гетерогенности эритроцитов Б Ре - сывороточное железо ЭР - сывороточный ферритин ИТ Г - растворимые рецепторы к трансферрину УЗИ - ультразвуковое исследование ТТГ - тиреотропный гормон Т4 св. - свободный тироксин МИ - медиана йодурии ЖКТ - желудочно-кишечный тракт ОПВ - околоплодные воды ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение ИЦН - истмикоцирвикальная недостаточность МВП - мочевыводящие пути ВМК - витаминно-минеральный комплекс ДЧ - диагностическая чувствительность ДС - диагностическая специфичность ПЦПР - прогностическая ценность положительного результата ПЦОР - прогностическая ценность отрицательного результата

ЯКУБОВА Елена Георгиевна

РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА И ПРОФИЛАКТИКА ДЕФИЦИТА МИКРОНУТРИЕНТОВ (ЙОДА И ЖЕЛЕЗА) В ПЕРИОД

ГЕСТАЦИИ

Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 26.12. 2011.

Бумага «БуеШСору» Ризография. Тираж 100 экз. Зак. Отпечатано в КЦ Полиграф