Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Лабораторно-инструментальные маркеры прогрессирования хронической сердечной недостаточности

На правах рукописи

НАПАЛКОВ 4851251

Дмитрий Александрович

ЛАБОРАТОРНО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ МАРКЕРЫ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

3 О ИЮН 2011

Москва 2011

4851251

Работа выполнена в Первом Московском государственном медицинском университете имени И.М.Сеченова

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор академик РАМН,

доктор медицинских наук профессор доктор медицинских наук, профессор

Виталий Андреевич СУЛИМОВ

Жанна Михайловна СИЗОВА

Анатолий Иванович МАРТЫНОВ Жанна Давидовна КОБАЛАВА

Ведущее учреждение:

ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится « 2011 г. в ч.

на заседании диссертационного совета Д 208.040.05 при Первом Московском государственном медицинском университете имени И.М.Сеченова (119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2)

С диссертацией можно ознакомиться в ГЦНМБ ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М.Сеченова (117998, Москва, Нахимовский пр-т, д. 49).

Автореферат разослан ^ (Р

2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Елена Васильевна ВОЛЧКОВА

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

В настоящее время распространенность синдрома хронической сердечной недостаточности (ХСН), развившейся на фоне сердечнососудистых заболеваний, прогрессивно возрастает, и среди лиц старше 65 лет составляет до 10%. 5-летняя выживаемость у больных ХСН составляет менее 50%, а риск внезапной смерти у них в 5 раз выше, чем в популяции. В этой связи представляется актуальным рассмотреть относительно недавно ставшие объектом внимания «новые» предикторы неблагоприятных исходов у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

К их числу относится анемия, патогенез которой у больных ХСН нельзя считать до конца изученным, следствием чего является отсутствие единого подхода к лечению этой группы больных. Особого внимания заслуживает возможность угнетения эритропоэза на фоне приема ингибиторов АПФ (ИАПФ) и блокаторов рецепторов АТ II (БРА) -препаратов, необходимость использования которых в лечении пациентов с ХСН в настоящее время сомнений не вызывает. В этой связи представляется крайне важным более детально проанализировать обмен железа и установить доминирующий характер анемий у больных ХСН (без нарушения функций почек) для разработки подходов к их дальнейшему ведению.

Кроуе того, в последние годы появляется все больше информации о персистирующем повышении уровня сердечных тропонинов (в частности, тропонина I) у данной группы пациентов, что может отражать гибель кардиомиоцитов в отсутствие острого коронарного синдрома. Поэтому в настоящее время требуется проведение дополнительных исследований, в первую очередь, клинических, для оценки значимости уровней тропонинов у больных ХСН при расчете их сердечно-сосудистого риска.

И, наконец, одним из предикторов риска внезапной сердечной смерти у пациентов с ХСН (даже на начальных ее стадиях) является показатель микроальтернации Т-зубца на ЭКГ в сочетании с изменением вариабельности сердечного ритма. Изучение микроальтернации зубца Т в последние годы привлекает пристальное внимание, поскольку терминальная часть зубца Т отражает разницу продолжительности потенциалов действия М-клеток миокарда, эпикарда и эндокарда, позволяя, тем самым, отслеживать развитие аритмии на клеточном уровне.

В связи с вышесказанным представляется актуальным изучение и уточнение новых нейрогуморальных, биохимических и электрофизиологических механизмов прогрессирования хронической сердечной недостаточности.

Цель исследования: изучение патогенетических звеньев электрофизиологических, биохимических и гуморальных механизмов прогрессирования хронической сердечной недостаточности с сохраненной и нарушенной систолической функцией.

Для достижения данной цели были определены следующие задачи:

1) оценить лабораторно-инструментальные предикторы прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН) на основании стандартных методов обследования у пациентов с различными функциональными классами ХСН по ЬПГНА и сохраненной и нарушенной систолической функцией;

2) проанализировать взаимосвязь между микроальтернацией зубца Т на ЭКГ, показателями вариабельности сердечного ритма и вероятностью развития жизнеугрожающих нарушений сердечного ритма у пациентов с диастолической ХСН;

3) изучить модулирующее действие терапии различными бета-адреноблокаторами на показатели вариабельности сердечного ритма и микроальтернацию Т-зубца у пациентов с диастолической ХСН;

4) изучить корреляции между отдельными показателями обмена железа и прогрессированием систолической хронической сердечной недостаточности;

5) выявить взаимосвязи между уровнями биомаркеров некроза миокарда (МВ-КФК, миоглобин, тропонин I) и прогрессированием систолической хронической сердечной недостаточности;

6) определить вероятность возникновения желудочковых аритмий у пациентов с систолической ХСН и повышенными уровнями кардиоспецифических ферментов;

7) определить независимые лабораторные маркеры повышенного риска сердечно-сосудистых осложнений (сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда, госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН) у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

Научная новизна исследования.

Впервые прослежена взаимосвязь между различными показателями обмена железа, включая трасферрин, ферритин, сатурацию трансферрина, растворимые рецепторы к трансферрину, и тяжестью хронической сердечной недостаточности у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

Впервые изучены уровни гепсидина и фаюгора, индуцированного гипоксией (НШ), у пациентов с ХСН.

Впервые продемонстрирована значимость микроальтернации зубца Т на ЭКГ как риска развития желудочковых нарушений ритма (пробежки неустойчивой желудочковой тахикардии, желудочковая экстрасистолия высоких градаций) у пациентов с диастолической ХСН.

Впервые проведено сравнительное изучение влияния различных бета-адреноблокаторов (карведилол, метопролола тартрат) на показатели вариабельности сердечного ритма и микроальтернацию зубца Т у пациентов с диастолической ХСН.

Впервые изучены уровни биомаркеров минимального повреждения миокарда (тропонин I, миоглобин) у пациентов с различной тяжестью ХСН и разными клинико-инструментальными характеристиками.

Впервые показана взаимосвязь между повышенным уровнем циркулирующих биомаркеров минимального повреждения миокарда и развитием желудочковых нарушений сердечного ритма у данной группы пациентов.

Выявлены независимые лабораторные маркеры неблагоприятного прогноза (из набора стандартного обследования больных) у пациентов с ХСН.

Впервые проведена оценка применения Сиэтлской модели оценки сердечно-сосудистого риска у пациентов с ХСН и ее прогностической значимости на отечественной популяции пациентов.

Практическая значимость работы.

Полученные результаты, обладающие практической значимостью, включают себя применение суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру с оценкой вариабельности сердечного ритма и микроальтернации зубца Т, отражающих гиперсимпатикотонию, нарушение электрофизиологических процессов в миокарде и высокую проаритмогенную активность у пациентов с диастолической ХСН. Предложено раннее добавление в схемы лечения таких пациентов препаратов из класса бета-адреноблокаторов.

Более детальное изучение показателей обмена железа у пациентов с ХСН позволяет исключить истинный железодефицит и не проводить им терапию препаратами железа и/или эритропоэтином. Добавление в алгоритм обследования таких пациентов расчета осмолярности плазмы делает возможным исключение гемодилюции как частой причины снижения уровня гемоглобина у пациентов с ХСН.

Предложенное в работе исследование уровней тропонина I, а также учет уровня лимфоцитов в периферической крови у уровня сывороточного альбумина, в особенности, у пациентов с далеко зашедшими стадиями

ХСН (Ш-1У ФК по КУНА) призвано выявлять пациентов с быстропрогрессирующим течением ХСН и проводить им более интенсивное лечение.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У пациентов с диастолической ХСН (с сохраненной систолической функцией) часто выявляются нарушения вариабельности сердечного ритма и микроальтернация зубца Т, коррелирующие с желудочковыми нарушениями сердечного ритма (пробежки желудочковой тахикардии, желудочковая экстрасистолия высоких градаций).

2. Добавление к терапии пациентов с диастолической ХСН бета-адреноблокаторов снижает проаритмогенную активность миокарда у данной группы пациентов.

3. Уровень сывороточного железа не может служить ориентиром для диагностики железодефицитной анемии у пациентов с ХСН, при которой чаще отмечаются изменения более специфичных показателей железодефицита - трансферрина, ферритина и гепсидина.

4. Выявление повышенных уровней кардиоспецифических ферментов (тропонин I и миоглобин) тесно связано с развитием жизнеугрожающих желудочковых нарушений сердечного ритма (пробежек желудочковой тахикардии, желудочковых экстрасистол высоких градаций) у пациентов с ХСН.

5. Повышенный уровень тропонина I, низкое содержание лимфоцитов в периферической крови и низкий уровень сывороточного альбумина являются независимыми прогностическими факторами неблагоприятных исходов у пациентов с ХСН.

Внедрение результатов исследования в практику: Результаты диссертационной работы используются при диагностике, лечении и стратификации риска пациентов с ХСН в отделениях клиники

факультетской терапии имени В.Н.Виноградова Первого МГМУ имени И.М.Сеченова.

Апробация материалов исследования.

Материалы диссертации доложены на ХУ-ХУН Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство», на IV Конгрессе Общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность - 2009», на IX Международном славянском Конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «Кардиостим».

Результаты исследований по теме диссертации были доложены и обсуждены на совместной научно-методической конференции кафедры факультетской терапии № 1 лечебного факультета, кафедры профилактической и неотложной кардиологии ФППОВ и кафедры терапии профболезней медико-профилактического факультета Первого МГМУ имени И.М.Сеченова 01 марта 2011 года (протокол № 9).

Личный вклад автора. Автор самостоятельно определял выбор направления исследования, анализировал и обобщал полученные результаты. В работах, выполненных в соавторстве, автор лично участвовал в разработках дизайнов исследований, мониторинге основных параметров, аналитической и статистической обработке, выполнял их научное обоснование и обобщал полученные результаты. На всех этапах исследования (от постановки задач, их клинической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и формулировке выводов и практических рекомендаций) вклад автора является определяющим.

Публикация материалов исследования.

По материалам диссертации опубликовано 23 научных работы.

Объем и структура работы.

Диссертация состоит из введения, 4 глав: «Обзор литературы»,: «Материалы и методы», «Результаты исследования», «Обсуждение», а также заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя

литературы. Список литературы включает 257 работ (26 отечественных и 231 зарубежных). Диссертация изложена на 212 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 30 таблицами и 58 рисунками.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика изученной выборки.

Всего было обследовано 411 пациентов: в ретроспективный анализ было включено 200 историй болезни пациентов, а в проспективный - 211 пациентов с систолической и диастолической хронической сердечной недостаточностью (ХСН), находившихся на стационарном лечении в терапевтическом отделении клиники факультетской терапии имени В.Н.Виноградова 1-го Московского Государственного Медицинского Университета имени И.М.Сеченова (ранее - ММА имени И.М.Сеченова).

Критериями включения в разработку были: наличие систолической сердечной недостаточности по данным эхокардиографии (ФВ левого желудочка < 45%) либо наличие диастолической сердечной недостаточности по данным эхокардиографии (Е/А <0,5 или объем левого предсердия > 40 мл/м2 или индекс массы миокарда левого желудочка > 122 г/м3 у женщин и > 149 г/м2 у мужчин при ФВ левого желудочка >45-50%) в сочетании с симптомами и клиническими признаками ХСН (одышка в покое и при физической нагрузке, слабость, быстрая утомляемость, отечность в области лодыжек, тахикардия, тахипноэ, двусторонние крепитирующие хрипы, плевральный выпот, набухание и пульсация яремных вен, периферические отеки, гепатомегалия).

У всех пациентов был проведен анализ следующих показателей: демографические (возраст и пол) и антропометрические (рост и вес) показатели, диагноз, проводимая медикаментозная терапия, стадия и функциональный класс ХСН, гемодинамические показатели, выраженность клинических признаков ХСН (отеки, одышка, застойные хрипы в легких,

ритм галопа), тест с 6-минутной ходьбой, эхокардиография (межклиническое отделение лучевой диагностики), общий анализ крови с определением уровня гемоглобина, гематокрита, эритроцитарных индексов и СОЭ (межклиническая гематологическая лаборатория), а так же биохимический анализ крови (уровни общего белка, альбумина, креатинина, азота мочевины, глюкозы, мочевой кислоты, калия, натрия, билирубина, печеночных трансаминаз, липидного спектра и сывороточного железа; выполнено в межклинической биохимической лаборатории), уровень С-реактивного белка (межклиническая иммунологическая лаборатория) и фибриногена (межклиническая коагулогическая лаборатория).

Для проспективного исследования были сформированы 3 группы пациентов с ХСН, в которых в дополнении к рутинным лабораторно-инструментальным показателям изучались: группа А (84 человека) - с диастолической ХСН (сохраненной систолической функцией) -вариабельность сердечного ритма и микроальтернация зубца Т; группа В (68 человек) - показатели обмена железа, уровни гепсидина, эритропоэтина и фактора, индуцированного гипоксией (ЮТ); группа С (59 человек) -уровни биомаркеров повреждения миокарда (миоглобин, тропонин I).

Период наблюдения за пациентами во всех группах проспективного исследования составил 6 месяцев.

В группу А были включены 84 пациента с диастолической ХСН (1-Н ФК по ИУНА) и фракцией выброса ЛЖ 45-55%, в том числе 41 (48,8%) мужчина и 43 (51,2%) женщины. Средний возраст в целом по группе составил 66,1±9,3 лет. Особенностями включения пациентов в группу А были: 1) сохраненная функция ЛЖ по данным ЭхоКГ (только пациенты с диастолической ХСН - Е/А < 0,5 или объем левого предсердия > 40 мл/м2); 2) синусовый ритм 60 и более уд. в мин. (с учетом последующей необходимости назначения БАБ в данной группе). Критериями исключения пациентов из исследования в группе А были: 1) прием бета-

адреноблокаторов на постоянной основе в течение последнего месяца и более; 2) необходимость приема любых других антиаритмических средств, включая недигидропиридиновые антагонисты кальция.

Пациенты в группе А были случайным образом распределены в группу метопролола тартрата («Метопролол-ратиофарм»; «RATIOPHARM GmbH», Германия) и карведилола («Карвидил»; «Гриндекс АО», Латвия). Среднесуточная доза карведилола и метопролола составила 36,8±8,3 мг и 51,7±13,8 мг соответственно. Пациенты получали стандартную сопутствующую терапию в соответствии с сердечно-сосудистой нозологией и рекомендациями по лечению ХСН; ингибиторы АПФ (88%), пролонгированные нитраты (29,7%), короткодействующие нитраты «по требованию» (9,5%), диуретики (28,5%). Продолжительность в группе В составила 6 месяцев.

Всем пациентам, помимо общеклинического обследования, подробно описанного выше, изучалась вариабельность сердечного ритма (ВСР) по данным суточного мониторирования ЭКГ и проводился анализ микроальтернации Т-волны.

В группу В были включены 68 пациентов с ХСН I-IV ФК по NYHA и фракцией выброса ЛЖ 23-65% Группу составили 42 (67,6%) мужчины и 26 (32,4%) женщин. Средний возраст в целом по группе составил 60,4±11,1 лет. Период наблюдения в группе составил 6 месяцев.

В группу В не включались пациенты с наличием: 1) данных в истории болезни об источниках явной или скрытой кровопотери (кровотечения любой локализации с кровопотерей более 5% ОЦК менее чем за 6 месяцев до включения в исследование; хирургические вмешательства менее чем за 6 месяцев до включения в исследование; рецидивирующие носовые кровотечения; мено- и метроррагии; положительная бензидиновая реакция); 2) заболеваний и состояний, сопровождающихся альвеолярной гиповентиляцией (заболевания органов дыхания, осложненные развитием дыхательной недостаточности; грубые

деформации грудной клетки; гидроторакс, напряженный асцит; ожирение III ст.); 3) наличием в анамнезе гемотрансфузий, произведенных менее чем за 8 недель до включения в исследование, приемом препаратов железа (прекращение приема - не менее чем за 3 месяца до включения в исследование).

Пациентам в группе В проводилось изучение дополнительных показателей в лаборатории нарушений обмена железа ГНЦ РАМН.

В группу С были включены 59 пациентов с систолической и диастолической ХСН I-IV ФК по NYHA, средний возраст в группе составил 64,9±11,0 лет. В группу вошли 35 мужчин (59,3%) и 24 женщины (40,7%), ФВ левого желудочка составляла в среднем 39,6±9,8%. Период наблюдения составил б месяцев.

Всем пациентам в данной группе дополнительно к программе комплексного обследования исследовались уровни КФК и МВ-КФК (межклиническая биохимическая лаборатория), а также уровни сердечного тропонина I и миоглобина сыворотки методом иммуноферментного анализа (ИФА) с помощью иммуноанализатора Access AccuTnl Troponin I, Beckman Coulter.

В течение 6 месяцев проводилось наблюдение за пациентами. По истечении этого срока осуществлялось повторное обследование, идентичное таковому на момент включения в исследование. В случае госпитализации пациента в связи с усугублением течения ХСН до окончания срока наблюдения, повторное обследование проводилось на момент госпитализации,

В данной группе, в которую вошли наиболее тяжелые пациенты с ХСН (с учетом средней ФВ левого желудочка), регистрировались конечные точки, включавшие сердечно-сосудиствую смертность, фатальный и нефатальный инфаркт миокарда, госпитализацию в связи с ухудшением течения ХСН.

Статистическая обработка.

Обработка результатов проводилась с помощью программы SPSS Statistics, версия 17.0. При анализе основных характеристик пациентов использовались параметрические критерии, и данные представлялись как среднее ± стандартное отклонение или % от общего числа пациентов.

В остальных случаях использовались непараметрические критерии: для номинативных и категориальных данных критерий х, для числовых данных U-критерий Манна-Уитни и тест Крускала-Уоллиса, для оценки взаимосвязи между переменными использовался коэффициент р Спирмана и г Пирсона. В этом случае данные представлялись как медиана [25;75 перцентиль] или % от общего числа пациентов.

Сравнение и оценка значимости различий проводились также с использованием непараметрических методов: U-критерий Манна—Уитни; для оценки взаимосвязи между переменными использовался коэффициент р Спирмана. Вероятность р < 0,05 считали достаточной для вывода о достоверности различий между вариационными рядами; при р > 0,05 разницу между величинами расценивали как статистически не достоверную.

Кроме того, с целью оценки чувствительности и специфичности изменений уровня кардиоспецифических биомаркеров для группы С был проведен ROC-анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Клинико-лабораторные маркеры прогрессировання хронической сердечной недостаточности (данные ретроспективного аналнза).

Нами были проанализированы клинико-лабораторные показатели пациентов с сердечной недостаточностью в зависимости от наличия сохраненной или сниженной фракции выброса ЛЖ, а также от

функционального класса ХСН по ЫУНА. Данные представлены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1. Сравнение клннико-лабораторных характеристик у пациентов со сниженной (систолическая ХСН) и сохраненной (диастолическая ХСН) фракцией

выброса левого желудочка.

Параметр Диастолическая ХСН (ФВ> 45%) Систолическая ХСН (ФВ< 45%)

Возраст, лет 67±10,5 68±10,4

Вес, кг 83415,3 85±19,2

САД, мм рт.ст. 146±24,2 137±29,5

ДАД, мм рт.ст. 85±11,б 83±11,3

ЧСС, уд/мин. 74±13,1 78±!8,7

Гемоглобин, г/дл 136,0±17,53 131,2±21,80

Лейкоциты 7,4±2,33 7,6±2,38

Нейтрофилы, % 57±9,4 59±9,9

Лимфоциты, % 31±8,9 28±8,8 »

Альбумин, мг/мл 41,«±4,15 40,0^4,97 *

Креатинин, мг/мл 1,2±0,33 1,3±0,39 •

Азот мочевины, мг/мл 7,8±4,57 8,9±4,54

СКФ, мл/мин 75±33,5 74±35,7

Натрий, мэкв/л 142±4,8 141±3,5

Калий, мзкв/л 4,6±0,66 4,8±0,51 *

Общий холестерин, мг/дл 208±5б,8 20!±65,3

Триглицериды, мг/дл 160*101,4 153±95,5

Мочевая кислота, мг/дл 357±97,4 373±144,6

Фибриноген, мг/мл 3,8±1,29 4,0±1,51

* р<0,05

Достоверные различия между пациентами с диастолической и систолической ХСН были получены по процентному содержанию лимфоцитов в периферической крови (31 ув. 28%; р<0,05), уровню альбумина (41,8 уб. 40,0 мг/мл; р<0,05), креатинина плазмы (1,2 уб. 1,3 мг/мл; р<0,05) и концентрации калия в сыворотке (4,6 Ув. 4,8; р<0,05).

По данным нашего исследования пациенты с более тяжелой ХСН (ПНУ ФК по КУНА), по сравнению с пациентами, имеющими начальные стадии ХСН (1-11 ФК по ЫУНА), были достоверно старше (70 уэ. 66 лет), имели большую массу тела (89 уэ. 82 кг), более низкую ФВ левого желудочка (38% уб. 54%), более низкие уровни систолического (134 уб. 146 мм рт.ст.) и диастолического АД (80 уя. 86 мм рт.ст.), гемоглобина (128,1 уб. 136,9 г/дл), процентного содержания лимфоцитов в периферической

крови (27 уб. 32%), альбумина плазмы (39 уэ. 42 мг/мл) и общего холестерина (184 уб. 213 мг/дл).

Таблица 2. Сравнение клшшко-лаборагорныд характеристик у пациентов с

различной тяжестью ХСН по классификации КУНА.

Параметр ЛУНА 1-И ФК ИУНА Ш-1У ФК

Возраст, лет 66±10,3 7Ш0,7 •

ФВ левого желудочка, % 54*4,8 37*6,4 **

САД, мм рпьст. 146*26,7 134*19,0 *

ДАД, мм ртст. 86±11,1 80*11,3 *г

ЧСС, уд/мин. 74± 13,2 77±18,6

Гемоглобин, г/дл т,тб,бо 128,И23,18 *

Лейкоциты 7,3±2,16 7,9±2,84

Нейтрофилы, % 57±9,1 60±10,5

Лимфоциты, % 32±8,8 27*8,5 ♦

Альбумин, мг/мл 42*3,6 39*5,7**

Креатинин, мг/мл 1,2±0,33 !,3±0,40

Азот мочевины, мг/мл 7,8±3,60 8,9±4,46

СКФ, мл/мин 7Ш 1,1 78±41,3

Натрий, мэкв/л 142±4,5 141±4,4

Калий, мэкв/л 4,6±0,55 4,7±0,55

Общий холестерин, мг/дл 213*59,1 184*52,0 *

Триглицериды, мг/дл 162±105,2 145±79,2

Мочевая кислота, мг/дл 352±102,9 387±!21,9

Фибриноген, мг/мл 3,7±1,27 4,1±1,53

* р<0,05; *• р<0,001

Таким г образом, при использовании обоих классификационных подходов независимыми маркерами прогрессирования ХСН являлись более низкие значения уровня альбумина плазмы и процентного содержания лимфоцитов в периферической крови.

При проведении корреляционного анализа по выявленным нами независимым маркерам прогрессирования ХСН мы получили достоверные корреляции умеренной силы для: а) уровня альбумина и возраста пациентов (г= -0,34; р<0,001); б) уровня альбумина и уровня гемоглобина (г= 0,46; р<0,001); в) уровня альбумина и уровня гематокрита (г= 0,44; р<0,001); г) процентного содержания лимфоцитов и уровня креатинина (г= -0,34; р<0,001); д) процентного содержания лимфоцитов и уровня фибриногена.

2. Вариабельность сердечного ритма и микроальтернацня зубца Т у пациентов с диастолической хронической сердечной недостаточностью.

2.1. Взаимосвязь показателей ВСР с клиннко-инструментальными показателями.

Корреляционный анализ с использованием коэффициента корреляции Пирсона продемонстрировал, что в нашем исследовании показатель БОИИ имеет достоверную корреляцию умеренной силы с ФВ левого желудочка (г= 0,31; р=0,03). Наряду с этим, более низкое значение показателя ББЫК обратно коррелировало с суммарным временем ишемии (по данным суточного мониторирования ЭКГ) (г= -0,33; р=0,03), максимальной глубиной депрессии сегмента БТ (г= -0,31; р=0,04) и количеством эпизодов снижения сегмента БТ (г= -0,23; р=0,02) у пациентов с ХСН. Хотя нами не было выявлено достоверной корреляции (г=0,02; р>0,5) между показателем БОГМ и нарушениями ритма (по данным суточного мониторирования ЭКГ), тем не менее отмечалась корреляционная зависимость между ЗОАЬГЫ и одиночными наджелудочковыми экстрасистолами (г=0,24; р=0,05). Аналогичная корреляционная зависимость была выявлена между ТПЧЫ и наджелудочковой экстрасистолией (г = 0,23; р=0,05).

Показатель достоверно коррелировал с частотой регистрации

пробежек желудочковой тахикардии и наджелудочковой тахикардии (г = 0,76; р=0,05), а также с желудочковой экстрасистолией высоких градаций (г = 0,33; р=0,05).

Показатели спектрального анализа (ТР и ЬИ) коррелировали с такими нарушениями ритма как пробежки желудочковой тахикардии (г= 0,53; р=0,05 и г= 0,39; р=0,05) и наджелудочковой тахикардией (г= 0,33; р=0,05).

2.2. Сравнительная оценка влияния терапии метопрололом и карведилолом на вариабельность сердечного ритма

При ХСН происходит снижение ВСР, что соответствует повышению симпатических и снижению парасимпатических влияний, возрастает активность РААС, возникают нарушения барорецепторной функции, изменяются корреляционные взаимоотношения между вегетативными, гемодинамическими и гуморальными показателями.

В нашем исследовании была продемонстрирована зависимость этих изменений от клинических проявлений, характеризующих степень тяжести ХСН, а также динамика ВСР на фоне терапии БАБ у пациентов с ХСН 1-Н ФК по ЫУНА.

У пациентов с ХСН исходно было зафиксировано снижение показателей ВСР, однако ни в одной из групп значение БОИИ не было меньше 100 мс.

Через 6 месяцев лечения в группах метопролола и карведилола наблюдалось достоверное улучшение (прирост) показателя ЗБЫИ (19,9±0,4; р<0,001) и (22,1±0,9; р<0,001) соответственно. Были получены достоверные различия между показателями динамики в группах (р<0,0001) в пользу терапии карведилолом.

Показатель ИМЗЗВ также достоверно увеличивался (улучшался) в обеих группах, однако в большей степени в группе карведилола, чем в группе метопролола (23,4±0,1; р<0,001) и (21,5±0,5; р<0,001). Различия между показателями динамики в группах достоверны (р<0,0001).

Также отмечалось улучшение показателей спектрального анализа, динамика которых достоверно отражена в виде относительных значений мощностей волн низкой и высокой частот, выраженных в нормализованных единицах.

В обеих группах в одинаковой степени достоверности снизилась активность СНС: уменьшилась мощность волн высокой частоты ЬР в группе метопролола (-51,3±18,2; р<0,001) и в группе карведилола (-51,8

±14,5; р<0,001). Достоверность различий между показателями динамики LF в группах р<0,001. Отмечалось достоверное повышение активности ПНС: увеличилась мощность волн высокой частоты HF в группе метопролола (24,5±0,3; р<0,001) и в группе карведилола (23,5±2,3; р<0,001). Различия между динамикой HF з группах были достоверны р<0,001.

Таким образом, БАБ карведилол и метопролол показали свое достоверное положительное влияние на показатели пациентов с начальными стадиями ХСН, имеющих сохраненную систолическую функцию.

2.3. Микроальтернацил Т-зубца у пациентов с начальными стадиями ХСН.

Исследование TWA выявило положительный результат (TWA+) у 11 пациентов (13%), отрицательный (TWA-) - у 68 (80%), и сомнительный - у 5 (7%). Пациенты с TWA+, по сравнению с пациентами с TWA-, были достоверно старше (68±5,6 vs. 64±4,3 лет; р=0,04), чаще имели II ФК ХСН (73% пациентов), более низкое качество жизни по данным Миннесотского опросника (26,9 vs. 19,3 баллов; р<0,001). В данной группе пациентов ХСН чаще развивалась на фоне сочетания ИБС и ГБ (в 68% случаев), и у них была отмечена более низкая фракции выброса ЛЖ (45,2% vs. 50,7%; р<0,01).

Корреляционный анализ с использованием критерия Спирмана продемонстрировал, что в нашем исследовании TWAmax обратно коррелирует с ФВ выброса левого желудочка (г=-0,27; р<0,001).

В нашем исследовании также была выявлена обратная корреляционная связь между TWA ЧССтах и ФВ ЛЖ ( г=-0,4; р<0,001).

Для подтверждения гипотезы о возможности использовании метода исследования TWA как маркера аритмогенного риска был проведен корреляционный анализ взаимосвязей между TWAmax, TWA ЧСС 100 и одиночными желудочковыми зкстрасистолами (ЖЭ), желудочковой

экстрасистолией высоких градаций (ЖЭВГ), суправентрикулярной экстрасистолией (СВЭ), парной суправентрикулярной экстрасистолией (ПСВЭ), пробежками желудочковой (ПЖТ) и наджелудочковой тахикардией (СВТ) [Рис. 1].

У включенных в это исследование больных была выявлена умеренная корреляционная взаимосвязь между TWAmax, TWA ЧСС 100 и одиночными ЖЭ (г=0,59; р<0,05 и г=0,52; р<0,05 соответственно), ЖЭВГ(г=0,51; р<0,05 и г=0,56; р<0,05 соответственно), СВЭ (г=0,58; р<0,05 и г=0,54; р<0,05 соответственно), ПСВЭ (г=0,52; р<0,05 и г=0,48; р<0,05 соответственно), ПЖТ ( г=0,57; р<0,05 и г=0,51; р<0,05 соответственно). Рисунок 1. Корреляционная связь между максимальным значением микроальтерпации зубца Т (TWAmax) и числом желудочковые экстрасистол высоких градаций (А); максимальным значением TWAmax и числом пробежек желудочковой тахикардии (В). А В

В группе TWA + была выявлена корреляционная взаимосвязь между TWAmax, TWA HRmax и одиночными ЖЭ ( г=0,б7; р<0,05 и i=0,51; р<0,05 соответственно), СВЭ ( г=0,58; р<0,05 и г=0,54; р<0,05 соответственно), и ПСВЭ ( г=0,77; р<0,05 и г=0,41; р<0,05 соответственно). Отмечалась корреляция средней силы между TWAmax, TWA HRmax и ЖЭВГ( г=0,57; р<0,05 и г=0,48; р<0,05 соответственно), СВТ ( г=0,43; р<0,05 и г=0,48; р<0,05 соответственно).

2.4. Влияние бета-адреноблокаторов на параметры микроальтернации Т-зубца (TWA) у пациентов с начальным» стадиями ХСН.

Средняя частота сердечных сокращений (ЧСС) днем на фоне терапии карведилолом снижалась на 21,7% (р<0,001), а в ночные часы - на 14,2% (р<0,001). В группе больных, получавших метопролол, средняя ЧСС днем уменьшалась на 14,8% (р<0,01), а в ночные часы на 16,3% (р<0,05). В группе больных, получавших карведилол, среднее количество одиночных ЖЭ и ЖЭВГ достоверно уменьшалось на 73,4% и 65,2%, соответственно (р<0,05).

В группе пациентов, получавших метопролол, достоверно уменьшалось среднее количество одиночных СЭ на 66,2% и ПСВЭ на 50% за сутки (р<0,05). Пароксизмальные суправентрикулярные аритмии наблюдались у большинства больных исходно и сохранялись на фоне терапии БАБ. В группе карведилола среднее количество одиночных СЭ уменьшилось на 66,4%, парных СЭ - на 51,2% (р<0,05). Нарушений проводимости выявлено не было.

Терапия бета-адреноблокаторами метопрололом и карведилолом приводила к количественному уменьшению всех показателей TWA по завершении 6-месячной терапии, по сравнению с исходными показателями.

Включение карведилола в схему лечения больных с ХСН сопровождалось достоверно более выраженным (54%) по сравнению с метопрололом IR (47%) уменьшением TWAmax и TWA ЧСС 100 в группе пациентов с TWA+ (с 67,4± 9,8 pV до 58,2±16,9 pV р<0,01 vs. с 67,8±10,7 pV до 65,8±9,2 pV, р<0,05) и (с 11,8±3,3 pV до 4,4±1,5 pV, р<0,01 vs. с 9,8±2,4 pV до 6±2,5 pV, р=0,03) соответственно. Нами была отмечена достоверность динамики показателей TWAmax и TWA ЧСС 100 между группами терапии карведилолом и метопрололом (р<0,03). У 2 пациентов из группы с TWA+ на фоне приема карведилола в течение 6 месяцев при повторном исследовании прежде положительная альтернация волны Т не

выявлена (TWA-)-

Для подтверждения гипотезы об использовании метода исследования альтернации Т-зубца как маркера аритмогенного риска был проведен корреляционный анализ взаимосвязей между всеми показателями альтернации Т-зубца, полученных в нашем исследовании и желудочковыми экстрасистолами высоких градаций. У обследованных нами пациентов с диастолической ХСН была выявлена умеренная корреляционная взаимосвязь между максимальной альтернацией Т-зубца (г=0,58; р<0,05), альтернацией Т-зубца на фоне максимальной частоты сердечных сокращений (г=0,55; р<0,05)и альтернацией Т-зубца при частоте сердечных сокращений в ] 00 ударов в минуту(г=0,38; р<0,05) (рис. 2). Рисунок 2.

Корреляционная связь между желудочковыми экстрасисголзми высоких

Нами также оценивалась величина относительного риска наличия микроальтернации Т-зубца как фактора риска развития желудочковых экстрасистол высоких градаций с помощью четырехпольной таблицы и метода нелинейной регрессии. Результаты нашего исследования продемонстрировали, что наличие микроальтернации Т-зубца у больных с ХСН и сохраненной систолической функцией увеличивает риск развития жизнеугрожающих желудочковых аритмий в 2,2 раза.

В группе больных, получавших карведилол, среднее количество ЖЭВГ достоверно уменьшилось на 66%, эпизоды неустойчивой желудочковой тахикардии достоверно уменьшились на 42% (Рис. 3).

Рисунок 3. Степень снижения желудочковой экстраснстолии высоко» градации и эпизодов неустойчивой желудочковой тахикардии в группах на фоне лечения [)-адреноблокаторами.

□ ЖЭВГ ЕЭПЖТ

•р-о.оо:

мето Ч 0 ол

-24 **

-61

+

карв

1Ш0Л >

Включение карведилола в схему лечения больных с ХСН сопровождалось достоверно более выраженным по сравнению с метопрололом IR (54% против 47% соответственно, р<0,05) уменьшением максимальной альтернации Т-зубца в группе пациентов с наличием альтернации Т-зубца. Различия в динамике показателей максимальной альтернации Т-зубца между группами с карведилолом и метопрололом были достоверны в пользу карведилола.

У 2 пациентов из группы с TWA+ на фоне приема карведилола в течение 6 месяцев при повторном исследовании прежде положительная альтернация волны Т не выявлена.

2.5. Взаимосвязь между показателями ВСР и микроальтернацией зубца Т.

Нами была продемонстрирована достоверная обратная корреляционная зависимость между SDNN и такими показателями альтернации Т-зубца как TWA™, (г= -0,23; р=0,02) [Рис. 4], TWA HR 100 (г= -0,3; р=0,02) и TWA HRmax (г= -0,23; р=0,02).

Рисунок 4.

Зависимость показателя "ПУАтах от показателя ЭО^

112 115 120

3. Особенности обмена железа у пациентов с ХСН.

3.1. Распространенность анемий у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

По нашим данным, распространенность анемий (для диагностики анемии использовались. критерии ВОЗ) у пациентов с ХСН (группа ретроспективного анализа) составила 23,3%.

3.2. Особенности клинико-лабораторных показателей у пациентов с ХСН и анемией (группа В).

Для выявления клинических и лабораторных особенностей анемий у пациентов с ХСН был проведен сравнительный анализ пациентов из группы А в зависимости от наличия или отсутствия у них анемии (по критериям ВОЗ) (Таблица 2).

Медиана уровня НЬ у пациентов с различными стадиями ХСН по классификации Стражеско-Василенко составила: для 2А стадии ХСН -146,5 г/л, для 2Б стадии - 138,9 г/л и для 3 стадии - 106,8 г/л (из анализа исключены пациенты со сниженной осмолярностью плазмы, поскольку в этом случае высока вероятность гемодилюции).

При сопоставлении уровня гемоглобина и ФК сердечной недостаточности нами были получены следующие данные по медианам

показателей: I ФК - 150,9 г/л, И ФК - 135,1 г/л, III ФК - 123,1 г/л, IV ФК -137,5 г/л.

Таблица 2. Сравнительная характеристика пациентов из группы А в зависимости от наличия или отсутствия анемии (приведены только достоверно отличающиеся параметры)._________

Параметр С анемией Без анемии Р

Число наблюдений 26 (38,2%) 42 (61,8%)

Дистанция шестимииутной ходьбы, м 271 [210;352] 329 (256,3981 0,049

Стадия ХСН по Стражеско-Василенко 1 /2А/2В/3; % 0/23,1/61,5/15,4 0/38,1/57,1/4,8 0,02'

Одышка нет/при нагрузке/в покое 15,3/38,5/46,2 14,3 / 61,9 / 23,8 0,02*

Гемоглобин, г/л 106,7 [101,4;110,71 146,5 |137,1;151,7] <0,001

Геиагокрит, % 32,2 (303; 33,5] 43,3 [39,5;45,1) <0,001

Эритроциты, мл в/мл 3,86 [3,51;4,121 4,56 |4,37;5,12] <0,001

Цветовой показатель 0,84 |0,78;0,891 0,93 |039;0,961 <0,001

Тромбоциты, тыс/мл 244,3 (190,4;241,0| 215,4 |141,2;245,4] 0,028

СОЭ, мм/ч 14 [10;20| 6[5;Ю,5[ <0,001

Альбумин, г/л 39,2 [36,2;40,8| 42,0 [38,5;43,7| 0,006

Натрий, мэкв/л 137 [143Ц461 1411139; 143,51 0,022

Общий холестерин, мг/дл 161 [119;183| 203 [171;232| 0,001

Трнглицериды, мг/дл 118 [81,173] 165 [113;327| 0,046

Сывороточное железо, мкг/дл 70140,88| 89 [61,1491 0,005

3.3. Роль гемодилюции в снижении уровня гемоглобина у пациентов с ХСН.

Как указывалось выше, в литературе имеются сведения о довольно высокой распространенности гемодилюции среди пациентов с ХСН. Из полученных нами данных о солидном вкладе гемодилюции в снижение уровня гемоглобина у пациентов с ХСН свидетельствуют то, что на фоне лечения ХСН без применения препаратов, стимулирующих эритропоэз, при анализе уровня гемоглобина и гематокрита в динамике (при поступлении в стационар и через 12±6 дней) выявлено достоверное увеличение обоих показателей (Таблица 3).

Таблица 3. Динамика уровней гемоглобина и гематокрита.

Первично Повторно Р

Гемоглобии, г/л 121 [106;Ш1 126[114;148] <0,001

Гематокрит, % 36 [32;43| 38 |34;451 0,003

Для уменьшения вероятности переоценки осмолярности плазмы

нам потребовалось исключить из анализа пациентов с сахарным диабетом

При применении критерия %2 Для одной выборки, ожидаемое распределение - у пациентов без анемии.

и гиперлипидемией (уровень общего белка ни у одного из обследованных пациентов не был повышен). В результате у пациентов с анемией осмолярность плазмы, медиана которой составила 287 мосм/л, оказалась достоверно ниже, чем у пациентов с нормальным уровнем гемоглобина -медиана 297 мосм/л (р=0,002). У всех пациентов со сниженной осмолярностью плазмы (менее 285 мосм/л) уровень гемоглобина оказался сниженным, у пациентов с нормальной и повышенной осмолярностью уровень гемоглобина был снижен лишь в 40% случаев, данные различия оказались достоверными (р=0,003). Уровень осмолярности плазмы коррелировал с уровнем гемоглобина (р=0,581, р<0,001) и гематокрита (р=0,539, р<0,001).

Уровень альбумина у пациентов со сниженной осмолярностью плазмы также был достоверно ниже, чем у пациентов с нормальной осмолярностью (3,32 уб. 4,13 г/дл; р<0,001), что позволяет рассматривать снижение уровня альбумина на фоне снижения гемоглобина дополнительным указанием на необходимость исключения гемодилюции как возможной причины анемии.

3.4. Нарушения обмена железа у пациентов с ХСН.

Сведения об уровне показателей, отражающих обмен железа у пациентов группы В в зависимости от наличия или отсутствия анемии (по критериям ВОЗ) приведены в Таблице 4.

Таблица 4. Показатели обмена железа у пациентов с ХСН с анемией и без анемии.

Параметр Все пациенты с анемией без анемии Р

Сывороточное железо, мкг/дл 80,0 [51,7; 130,8] 50 [Зб;88] 89 [61,4;149| 0,005

Трансферрин, мг/дл 260 [245;270] 250 |240;270] 260 [250;270| N8

Сатурация трансферрина, % 24,5 [17,1;37,2] 19,7 [И,2;28,0| 27,2 [18,2;42,0| 0,019

Феррнтин, мкг/л 97,4 [55,3;177,81 93,5 (52,1;178,8| 99,7 [55,3;265,8| N5

Растворимые рецепторы трансферрина, мг/мл 2,8 [1,9;б,2| 2,4 [1,9;б,4] 2,9 [2,0;4,0] N8

Соотношение феррнтнн / рецепторы трансферрина 1,40 [0,98;2,89| 1,42 [0,99;3,17] 1,38 [0,78;2,58| N5

Гепсидип, пг/мл 87,5 |46,3; 178,0] 110 |60;240) 85 |45;140| 0,075

Как следует из приведенной таблицы, пациентам с анемией свойственно более низкое содержание сывороточного железа (сатурация трансферрина рассчитывается, исходя из его уровня). Однако полученных данных на данном этапе было недостаточно для того, чтобы делать вывод о преимущественном характере анемий у обследованных пациентов. Поскольку, как отмечалось выше, критерии анемии для пациентов с ХСН являются достаточно условными, мы проанализировали зависимость уровней показателей, отражающих обмен железа, от уровня гемоглобина (Таблица 5).

Таблица 5. Показатели обмена железа в зависимости от уровня гемоглобина.

Параметр Уровень гемоглобина Р1

<110 г/л 110-129 г/л 130-149 г/л > 150 г/л

Железо сыворотки, мкг/дл 49 [35,8;95Л 72,0 162,3,90,31 96,0 157,0; 149,01 110,5 [53,0;159,01 0,023

Трансферрин, мг/дл 245 1228^(257^1 260 |257,5;273,8| 260 |240;270| 270 |260;280| 0,005

Сатурация трансферрина,% 19,8 тдоол 21,6 |18,3;27,3| 28,3 |17,1;43,01 31,2 [19,5;42,01 N5

Ферритии, мкг/л 93,5 |51,3;143,21 107,7 |82,1;314,1| 66,7 |54г3;126] 170,1 [64,7;265,81 0,028

Растворимые рецепторы трансферрина, мг/мл 2,4 |1,9;б,2) 6,0 2,8 |1,8;4,0) 3,0 |2,6;3,2] N5

Соотношение ферритин /рецепторы трансферрина 1,22 |0,96;2,86| 2,7 |0,75;3,0) 1,2610,98;2,58| 1,44|!,29;1,78| N5

Гепсидин, пг/мл 130 [61А2501 42 115(97,51 72,5 |30;140| 79 |50;90| 0,033

При проведении данного анализа оказалось, что в зависимости от уровня гемоглобина пациенты достоверно различаются между собой по уровню сывороточного железа, трансферрина плазмы, ферритина и гепсидина (р<0,05).

Группа пациентов с ХСН с уровнем НЬ менее 110 г/л имела достоверно меньшее содержание сывороточного железа, по сравнению с пациентами с уровнем НЬ более 130 г/л (Рис. 5). У пациентов в данной группе были также выявлены достоверно более низкие показатели трансферрина (Рис. 6), сатурации трансферрина ферритина (Рис. 7) и гепсидина (Рис. 8).

1 Тест Крускела-Уоллиса.

Рисунок 5. Зависимость уровня сывороточного железа от уровня гемоглобина.

_ р=0,009 _

менее 110 110-129 130-149 более 150 уровень гемоглобина, г/л Рисунок 6. Зависимость уровня трансферрина от уровня гемоглобина.

_ р=0,004 _

g" 200

менее 110 110-129 130-149 более 150

уровень гемоглобина, г/л

Рисунок 7. Зависимость уровня ферритина от уровня гемоглобина.

р-0,036 _

менее 110 110-129 130-149 более 150 уровень гемоглобина, г/л

менее 110 110-129 130-149 более 150

уровень гемоглобина, г/л Рисунок 8. Зависимость уровня гепсидина от уровня гемоглобина.

В нашем исследовании были также проведены сопоставления ряда показателей обмена железа со стадиями ХСН по классификации Образцова-Стражеско-Василенко (Рис. 9-10). Достоверные различия были также продемонстрированы при попытке сравнить показатели обмена железа у пациентов, объединенных в группы в зависимости от стадии по классификации Образцова-Стражеско-Василенко. С прогрессированием ХСН было отмечено достоверное возрастание уровней ферритина (р<0,05) и гелсидида (р<0,01).

Рисунок 9. Зависимость уровня ферритина от стадии ХСН по Стражеско-Василенко.

р=0,028

500

400

400

2а ■

26

стадия ХСН по Стражеско-Василенко

Достоверных различий в показателях обмена железа между пациентами с различными функциональными классами ХСН по КУНА выявлено не было.

Рисунок 10. Зависимость уровня гепсидина от стадии ХСН по Стражеско-Василенко.

300

200

4 100

Е

С

Л

5

ч

К

и

с

2 о

стадия ХСН по Стражеско-Василенко При оценке влияния медикаментозной терапии на показатели обмена железа было показано, что пациенты, полувшие терапию статинами, имели достоверно более низкий уровень гепсидина (65 vs 115 пг/мл, р<0,001) и, возможно, как следствие, более высокий уровень сывороточного железа (89 vs 62 мкг/дл, р=0,012) и сатурации трансферрина (28 vs 19 %, р=0,015). У пациентов, принимавших ацетилсалициловую кислоту, было отмечено достоверно более низкое содержание гепсидина (60 vs 120 пг/мл, р<0,001). При этом уровни сывороточного железа, ферритина и рецепторов трансферрина у пациентов, принимавших и не принимавших аспирин, достоверно не различались.

Достоверно более высокое содержание гепсидина (при отсутствии статистически значимых различий в уровне остальных показателей, отражающих обмен железа) было отмечено также у пациентов, принимавших непрямые антикоагулянты: 115 vs 60 пг/мл (р=0,002).

_ р=0,001

_ NS _р=0,001 _

2а 26 3

3.5. Изменение уровней эрнтропоэтнна и фактора, индуцированного гипоксией, у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

Уровень НШ оказался достоверно выше у женщин 13,25 пг/мл, по сравнению с мужчинами 5,1 пг/мл (р=0,004), в то время как значения эритропоэтина не зависели от пола. У пациентов со сниженным уровнем гемоглобина (менее 130 г/л) выявлено более высокое содержание ЮТ 13,25 пг/мл по сравнению с пациентами, уровень гемоглобина у которых превышал 130 г/л, - 5,6 пг/мл (р=0,008) [Рис. 11]. Вероятно, это объясняет тот факт, что у женщин уровень ЮТ оказался выше в связи с тем, что уровень гемоглобина у них был достоверно ниже, чем у мужчин (109,8 уя 146,5 г/л, р<0,001). Уровни ЮТ и эритропоэтина у пациентов с сохраненной и сниженной систолической функцией левого желудочка достоверно не различались, однако у пациентов с ФВ левого желудочка <45% отмечена отрицательная корреляция между уровнем Н1Р и ФВ (г= -0,551, р<0,001).

Кроме этого, нами была выявлена прямая корреляционная связь средней силы между функциональным состоянием почек (клиренсом креатинина по СостаЯ-баик) и уровнем ЮТ: /=0,418, р=0,003. Здесь следует отметить, что у пациентов, получавших ИАПФ, уровень ЮТ был достоверно выше, (7,5 уб 1,5 пг/мл, р=0,018).

Была также выявлена отрицательная корреляция между уровнями ЮТ и сывороточного железа (г=-0,485, р=0,001), а также ЮТ и сатурацией трансферрина (г= -0,510, р<0,001). Это, вероятно, объясняется тем, что снижение уровня НЬ, которое приводит к усилению выраженности гипоксии, сопровождается уменьшением уровней сывороточного железа и сатурации трансферрина.

Рисунок II. Зависимость уровня ШР от уровня гемоглобина.

менее 130 г/г. более 130 г/л

уровень гемоглобина

Положительная корреляция (г=0,592, р=0,004) между уровнем эритропоэтина и НЛ? наблюдалась нами только при уровне последнего более 12 пг/мл.

Взаимосвязи между уровнями НЬ и эритропоэтина нами установлено не было.

4. Маркеры некроза миокарда у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

4.1. Уровень кардиоспецифических биомаркеров у разных подгрупп пациентов с ХСН.

Всем больным в группе С проводилось исследование уровня сердечного тропонина I, миоглобина, КФК и МВ-КФК в сыворотке крови. Медиана значений содержания сердечного тропонина I в сыворотке крови у пациентов с ХСН составила 0,04 [0,02; 0,06] нг/мл. В качестве порогового значения (при превышении которого все показатели считаются аномальными для методик исследования уровня сердечного тропонина) рабочая группа Европейского общества кардиологов / Американского общества кардиологов, рекомендует использовать 99-й процентиль, который для применявшейся нами методики оставляет 0,04 нг/мл. В связи с этим все пациенты были разделены на две подгруппы: с нормальным и

повышенным уровнем сердечного тропонина I в сыворотке крови. У 36 пациентов (61,02%) уровень тропонина I был нормальным, у 23 пациентов (38,98%) - повышенным. Уровень сердечного тропонина I был выше 0,07 нг/мл (референсное значение использованной методики для ОИМ) у 14 больных (23,73%). Ни у одного из этих пациентов не были зафиксированы другие клинические или инструментальные данные, необходимые для диагностики острого ИМ.

Медиана сывороточного содержания миоглобина в группе С составила 62,95 [35,86; 77,28] мкг/л. Уровень миоглобина был выше нормы (85 мкг/л) у 9 больных (15,25%).

Медиана уровня КФК и МВ-КФК в сыворотке у пациентов с ХСН составила 66,5 [49,00; 154,47] ед/л и 14,00 [9,50; 17,75] ед/л соответственно. Ни у одного пациента эти показатели не превышали нормальных значений (КФК: 32,0—294,0 ед/л; МВ-КФК: 0—24,0 ед/л).

Демографические характеристики пациентов (пол, возраст) не оказывали влияния на уровень кардиоспецифических маркеров. Статистических значимых различий уровня сердечного тропонина I (0,04 [0.02; 0.07] нг/мл против 0,02 [0,01; 0,06] нг/дл; р=0.08) у пациентов мужского и женского пола не отмечено. Достоверной связи возраста с уровнем сердечного тропонина I (р Спирмана составил 0,192, р=0,15) также не выявлено. Аналогичным образом демографические характеристики не оказывали статистически значимого влияния на сывороточное содержание миоглобина, КФК и МВ-КФК (для всех случаев р > 0,05).

Судить о влиянии отдельных нозологических форм на уровни маркеров повреждения миокарда не представляется правомерным в связи с тем, что некоторые некоторые из них представлены малым количеством пациентов. Однако следует отметить, что в нашем исследовании уровень сердечного тропонина I у пациентов с ишемической (0,05 [0,02; 0,07] нг/мл) и неишемической (0,03 [0,1; 0,05] нг/дл) этиологией ХСН

значимо не различался (р > 0,05). Аналогичным образом между пациентами двух групп не было выявлено различий в сывороточном содержании других исследованных биомаркеров повреждения миокарда (во всех случаях р > 0,05).

Вместе с тем, уровень сердечного тропонина I был взаимосвязан с тяжестью ХСН: у пациентов с ХСН 3-4 ФК его уровень был достоверно выше, чем у пациентов с ХСН 1-2 ФК (0,06 [0,04; 0,07] нг/мл и 0,02 [0.01; 0,02 нг/мл соответственно, р < 0,001).

Аналогичным образом, была выявлена зависимость между тяжестью ХСН и уровнем миоглобина. Медиана уровня миоглобина у больных ХСН 1—2 ФК составила 48,20 [29,65; 63,85] мкг/л, а у больных 3—4 ФК — 72,20 [59,50; 83,80] мкг/л (р < 0,001). Взаимосвязи уровней КФК и МВ-КФК с тяжестью ХСН выявлено не было (для всех вариационных рядов р > 0,05).

Нами также была продемонстрирована взаимосвязь некоторых маркеров повреждения миокарда со стадией ХСН. Так, с прогрессированием стадии ХСН у пациентов нарастало сывороточное содержания сердечного тропонина I (Рис. 12) и миоглобина (Рис. 13) (р = 0,005 и р = 0,008 соответственно). Достоверных различий содержания КФК и МВ-КФК в сыворотке пациентов с различными стадиями ХСН выявлено не было (для всех вариационных рядов р > 0,05). Сывороточное содержание исследованных маркеров повреждения миокарда у пациентов с различными стадиями ХСН представлено в таблице 6.

Рисунок 12. Сывороточное содержание сердечного тропонина I у пациентов с различными стадиями ХСН по Стражеско—Василенко (в исследование вошел один пациент с 3 стадией ХСН; этот случай исключен из анализа).

0.100,09-1 С 2 "С

X * °'06"' с о ? ■I | 0.04г • а т

• о о.ог-

о.оо- 1

Стадия ХСН по Стражеско-Василенко

Рисунок 13. Сывороточное содержание миоглобина у пациентов с различными стадиями ХСН по Стражеско—Василенко (в исследование вошел 1 пациент с 3 стадией ХСН; этот случай исключен из анализа).

Стадия ХСН по Стражеско-Василенко

Таблица 6. Сывороточное содержание маркеров повреждения миокарда у пациентов с различными стадиями ХСН.

Стадия ХСН по Стражеско-Василенко Тропоннн I, нг/мл* Миоглобнн, мкг/л* КФК, ед/л МВ-КФК, ед/л

1 (П = 7) 0,01 [0,01; 0,02] 30,50 ¡16,60; 61,00] 167,05 [64,30; 269,80] 16,00 [15,50; 17,00]

2а(п = 14) 0,02 (0,01; 0,04] 59,10 [41,85; 67,65] 49,00 [43,00; 75,80] 13,50 [10,00; 17,00]

26 (п = 37) 0,06 10,03; 0,04] 67,65 [56,75; 84,40] 67,80 [53.00; 159,30] 10,00 [8,00; 13,00]

3(п = 1) 0,18 81,00

Кроме того, было отмечено, что уровень сердечного тропонина I у пациентов, имеющих признаки нарушения кровообращения по малому кругу, превосходит таковой у пациентов без застойных явлений (0,05 [0,02; 0,07] нг/мл и 0,02 [0,01; 0,05] нг/мл соответственно, р=0,012). Для других исследованных маркеров повреждения миокарда такой связи выявлено не было (для всех вариационных рядов р > 0,05).

При проведении ЯОС-анализа (Рис. 14) было отмечено, что выявление сердечного тропонина I в сыворотке больше или равного 0,04 нг/мл с 76%-ной специфичностью и 76%-ной чувствительностью свидетельствует о более тяжелом течении ХСН.

Рисунок 14. Характеристическая кривая (1ШС-к-ривая) связи сывороточного содержания сердечного тропонина I и тяжести течения ХСН.

ЯОС«рн««я

1 • специфичность

4.2. Взаимосвязи между эхокарднографнческимн показателями и уровнем кардиоспецнфических бномаркеров у пациентов с ХСН.

У пациентов основной группы медиана ФВ в покое составила 43% [32; 47]. У 22 пациентов (37,30%) была выявлена гипертрофия миокарда левого желудочка. Двадцать три пациента (39,00%) имели признаки диастолической дисфункции. У 13 пациентов (22,03%) гипертрофия миокарда левого желудочка сочеталась с признаками диастолической дисфункции.

Была выявлена обратная зависимость между уровнем сердечного тропонина I и ФВ (г= -0,621; р< 0,001). Зависимости сывороточного содержания сердечного тропонина I от наличия гипертрофии миокарда левого желудочка или признаков диастолической дисфункции выявлено не было (для всех вариационных рядов р > 0,05). Также была выявлена обратная зависимость между величиной фракции выброса в покое и сывороточным содержанием миоглобина (г= -0,340; р = 0,008). Зависимости сывороточного содержания миоглобина от наличия гипертрофии миокарда левого желудочка или признаков диастолической дисфункции выявлено не было (для всех вариационных рядов р > 0,05).

Достоверной связи концентрации КФК и МВ-КФК в сыворотке с каким-либо из исследованных эхокардиографических показателей (ФВ в покое, гипертрофия миокарда, признаки диастолической дисфункции) отмечено не было (для всех вариационных рядов р > 0,05).

4.3. Корреляции параметров суточного мониторирования ЭКГ и биомаркеров некроза миокарда у пациентов с ХСН.

У 23 пациентов в группе С (39%) были выявлены желудочковые нарушения ритма различной степени клинической значимости. В нашем исследовании оказалось, что у больных, имеющих желудочковые нарушения ритма, уровень сердечного тропонина I был достоверно выше, чем у больных с отсутствием желудочковых аритмий (0,06 [0,04; 0,08] нг/мл и 0,02 [0,01; 0,04] нг/мл соответственно, р=0,001). При этом у

пациентов, имеющих по данным суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру пробежки желудочковой тахикардии, уровень сердечного тропонина I (0,15 [0,06; 0,28] нг/мл) был достоверно выше, чем у пациентов, страдающих желудочковой экстрасистолией (0,06 [0,03; 0,07] нг/мл, р=0,012), или не имеющих желудочковых нарушений ритма (0,02 [0,01; 0,04] нг/мл, р=0,002).

Значимых различий в значениях концентраций миоглобина, КФК и МВ-КФК у пациентов, имеющих желудочковые нарушения ритма, и при их отсутствии отмечено не было (для всех вариационных рядов р > 0.05). Сывороточное содержание исследованных маркеров повреждения миокарда у пациентов, имеющих желудочковые нарушения ритма, и в их отсутствие представлены в таблице 7.

Таблица 7. Взаимосвязь уровней маркеров повреждения миокарда с желудочковыми нарушениями ритма у пациентов с ХСН.

Маркеры повреждения миокарда Желудочковые нарушения ритма

Отсутствуют (п = 35) Имеются (п = 23)

Тролонии I, иг/мл* 0,02 [0,01; 0,04) 0,06 [0,04; 0,081

Миоглобин, мкг/л 59,90 [34,30; 68,18] 72,60 [36,00; 83,8]

КФК, ед/л 58,65 [39,90; 165,50] 68,60 [65,00; 158,65]

МВ-КФК, ед/л 16,00 [11,50; 18,50] 10,00 [8,00; 16,50]

* р < 0,05

4.5. Конечные точки и их взаимосвязи с повышением уровня тропонина I и миоглобина у пациентов с ХСН.

За 6 месяцев, в течение которых проводилось наблюдение, у 18 пациентов (30,51%) из группы С были зарегистрированы конечные точки: 3 пациента (5,08%) умерли, 3 (6,78%) - перенесли нефатальный ОИМ, 12(22,03%) - были госпитализированы в связи с декомпенсацией ХСН. Состояние 38 пациентов (64,41%) оставалось стабильным; 30 пациентов из этого числа были планово обследованы по истечении 6 месяцев наблюдения. 8 пациентов от повторного обследования отказались. Еще с 3 пациентами контакт был потерян.

У пациентов с зарегистрированными конечными точками уровень сердечного тропонина I достоверно превышал таковой у пациентов со стабильным течением ХСН (0,02 нг/мл [0,01; 0,05] и 0,06 нг/мл [0,04; 0,07] соответственно; р<0,001).

Аналогичным образом сывороточное содержание миоглобина было достоверно выше у пациентов с конечными точками, в сравнении с пациентами, состояние которых оставалось стабильным (73,70 [62,05; 83,20] мкг/л и 59,10 [32,50; 67,85] мкг/л соответственно; р = 0,001).

Уровни КФК и МВ-КФК у пациентов со стабильным течением ХСН и развитием конечных точек достоверно не различались (для всех вариационных рядов р >0,05).

Результаты исследования содержания маркеров повреждения миокарда в сыворотке пациентов с различным течением ХСН представлены в таблице 8.

Таблица 8. Уровни маркеров повреждения миокарда у пациентов со стабильным течением ХСН и развитием конечных точек.

Маркеры повреждения миокарда Стабильное течение ХСН (п = 38) Комбинированная конечная точка (п=18)

Сердечный тропоикн 7, иг/мл* 0,02 (0,01; 0,05] 0,06 [0,04; 0,07]

Миоглобин, мкг/л* 59,10 [32,50; 67,85] 73,70 [62,05; 83,20]

КФК, ед/л 67,00 [44,45; 166,65] 59,50 [29,98; 67,95]

МВ-КФК, ед/л 16,00 [10,00; 18,50] 13,00 [10,50; 18,00]

* р < 0,05

При проведении ИОС-анализа (Рис. 15) было выявлено, что уровень сердечного тропонина I в сыворотке, превышающий или равный 0,045 нг/мл, с 73%-ной специфичностью и 72%-ной чувствительностью предсказывает развитие комбинированной конечной точки (госпитализации вследствие ухудшения течения заболевания, острого инфаркта миокарда, летального исхода). Кроме того, было установлено,

что повышение сывороточного содержания сердечного тропонина I повышает риск развития конечной точки в 3,47 раза.

Рисунок 15. Характеристическая кривая (1ГОС-крнвая) взаимосвязи уровня сердечного тропонина I и исходов у пациентов с ХСН.

ЯОС-криня

4.6. Динамика уровней маркеров некроза миокарда за время наблюдения.

У 42 пациентов (71,19%) было повторно проанализировано содержание маркеров повреждения миокарда в сыворотке (у 12 пациентов— в ходе госпитализации по поводу декомпенсации ХСН, у 30 пациентов — планово, по истечении периода наблюдения). Причины, по которым у 17 пациентов не было проведено повторное исследование уровня маркеров повреждения миокарда, были следующие: смерть пациента (3 пациента), развитие острого инфаркта миокарда (3 пациента), отказ пациента от повторного обследования (8 пациентов), невозможность установления контакта с пациентом (3 пациента).

В связи с отсутствием корреляции уровней КФК и МВ-КФК с тяжестью ХСН по результатам анализа исходных данных, повторно эти показатели не исследовались.

Значимого изменения сывороточного содержания сердечного тропонина I и миоглобина у повторно обследованных пациентов отмечено не было (р > 0,05).

5. Предсказательная значимость различных факторов сердечнососудистого риска в отношении вероятности развития первичной конечной точки (сердечно-сосуднстая смерть, нефатальный инфаркт миокарда и госпитализация в связи с прогресснрованнсм ХСН).

Наличие зарегистрированных нами конечных точек в группе С позволило нам применить Сиэтлскую модель оценки сердечно-сосудистого риска у пациентов с ХСН. При этом нам представлялось интересным попытаться сопоставить предсказательную значимость модели в целом, включающую большой спектр факторов риска, и выявить независимые факторы сердечно-сосудистого риска в данной группе пациентов.

При проведении КОС-анализа площадь под кривой (А11С) для прогностического значения Сиэтлской модели оценки сердечнососудистого риска составила 0,79, что соответствует критерию очень хорошей модели и высокой чувствительности и специфичности расчетного показателя 1-годичной смертности по Сиэтлской шкале оценки сердечнососудистого риска и реально зарегистрированных нами конечных точек в данной группе пациентов (Рис. 16).

Полученные данные свидетельствуют о том, что, например, вероятность 1-годичной смертности 10,5% по Сиэтлской шкале оценки риска с 77%-й чувствительностью и 68%-й специфичностью предсказывает у конкретного пациента развитие первичной конечной точки в нашем исследовании в течение ближайших 6 месяцев.

Рисунок 16. Характеристические кривые (ГЮС-крипыс) связи расчетной годичной смертности по Сиэтлской шкале оценки сердечно-сосудистого риска в отношении предсказания развития конечной точки у пациентов с ХСН.

Мы также проанализировали другие факторы сердечно-сосудистого риска у пациентов в группе С и провели ROC-анализ их взаимосвязи с развитием конечных точек. Также хорошие предсказательные модели (AUC >0,7) для неблагоприятных исходов в ближайшее время у пациентов с ХСН были получены для следующих характеристик пациентов:

- уровня сердечного тропоннна I (AUC=0,76; р=0,02; Рис. 15);

- ФВ левого желудочка (AUC=0,75; р=0,02; Рис. 17-А);

- процентного содержания лимфоцитов в периферической крови (AUC=0,745; р=0,014; Рис. 17-В);

- уровня альбумина плазмы (AUC=0,71; р=0,035; Рис. 17-С).

Поскольку показатель фракции выброса левого желудочка входит в

основу Сиэтлской модели оценки сердечно-сосудистого риска у пациентов с ХСН и является общепризнанным классификатором тяжести состояния пациентов с ХСН, то дополнительными факторами риска, позволяющими

AUC=0,79

1.0-

-1-,-,-1-

0.0 0.2 0.4 0,6 0.8 1,0

1 - специфичность

провести уточняющую стратификацию риска у больных данной группы по результатам нашей работы, стали уровень сердечного тропонина I, процентное содержание лимфоцитов в периферической крови и уровень альбумина плазмы.

Рисунок 17. Характеристические кривые (ГШС-кривые) связи исходов у пациентов с ХСН и фракции выброса (А), процентного содержания лимфоцитов в периферической крови (В) и уровня сывороточного альбумина (С). А В

С

44

ВЫВОДЫ

1. Независимыми предикторами прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН) из традиционного спектра лабораторных показателей являются уровень лимфоцитов в периферической крови и уровень альбумина плазмы (р<0,05).

2. При диастолической ХСН у пациентов выявляются нарушения вариабельности сердечного ритма (ВСР), отражающие гиперсимпатикотонию, что достоверно коррелирует с большей частотой возникновения пробежек неустойчивой желудочковой тахикардии и желудочковой экстрасистолии высоких градаций (р<0,01). Положительный тест на микроальтернацию зубца Т на ЭКГ также достоверно увеличивает риск развития желудочковой экстрасистолии высоких градаций в 2,2 раза.

3. Включение бета-блокаторов в среднетерапевтических дозах в схему лечения больных с диастолической ХСН приводит к улучшению показателей ВСР и снижает максимальную амплитуду микроальтернации Т-зубца. Влияние на данные показатели карведилола превосходит эффект от назначения метопролола тартрата (р<0,05).

4. Анемия на фоне прогрессирования ХСН сопровождается достоверным снижением уровня трансферрина и повышением уровней ферритина и гепсидина (р<0,05), при этом уровень сывороточного железа достоверно не изменяется (р>0,05). Снижение уровня гемоглобина у пациентов с ХСН сопровождается повышением уровня фактора, индуцированного гипоксией (ЮТ), который, в свою очередь, при значении > 12 пг/мл достоверно коррелирует с уровнем эритропоэтина (р=0,592, р=0,004)

5. У пациентов с более высоким функциональным классом ХСН (111-1V) по ИУНА уровни сердечного тропонина I и миоглобина достоверно

выше (0,06 иг/мл и 0,02 нг/мл; 72,20 мкг/л и 48,20 мкг/л), чем у пациентов с ХСН 1-Й ФК.

6. У пациентов с ХСН, имеющих желудочковые нарушения ритма, уровень сердечного тропонина I достоверно выше, чем у пацнешов с ХСН без желудочковых аритмий (0,06 уб. 0,02 нг/мл соответственно, р=0,001).

7. Риск, развития конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, госпитализация в связи с декомпенсацией ХСН) у пациентов с ХСН повышается: а) при повышении уровня тропонина I > 0,04 нг/мл - в 3,47 раза; б) при снижении процентного содержания лимфоцитов в периферической кровн < 29% - в 2,78 раза; в) при снижении уровня альбумина < 40 г/л - в 2,76 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для выявления истинного дефицита железа у пациентов с ХСН помимо определения уровня сывороточного железа необходимо изучать уровни трансферрина и ферритина, а также учитывать рассчитывать осмоляриость плазмы для исключения гемодилюции как причины пониженного уровня гемоглобина.

2. У больных с диастолической ХСН выявление микроальтернации Т-зубца и нарушений вариабельности сердечного ритма по данным суточного мониторирования ЭКГ целесообразно включить в комплексную оценку риска возникновения жизнеугрожающих желудочковых нарушений сердечного ритма.

3. При снижении амплитуды основных показателей ВСР (ЗОЫЫ, БАБЫИ, Т1ЫЫ) и выявлении микроальтернации зубца Т на ЭКГ добавление в схему терапии бета-адреноблокаторов в средпетерапевтических дозах (предпочтительно карведилола) позволяет снизить риск развития аритмических осложнений.

4. Выявление повышенного уровня тропонина I у пациентов с ХСН, не имеющих жалоб на перебои в работе сердца, обусловливает необходимость проведения суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру (возможно, пролонгированных и/или повторных исследований) для регистрации желудочковых нарушений сердечного ритма, риск которых возрастает в данной группе.

5. Определение уровня тропонина I, процентного содержания лимфоцитов в периферической крови и уровня альбумина плазмы у пациентов с ХСН следует включать в стратификацию риска у пациентов с ХСН.

Слисок работ, опубликованных по теме диссертации

1. Сулимов В.А., Напалков Д.А., Панферов А.С. Анемия и хроническая сердечная недостаточность: очевидные факты и нерешенные вопросы. Журнал «Врач», 2007, №6, с. 18-22.

2. Напалков Д.А. Карведилол - перспективный бета-адреноблокатор нового поколения. Журнал «Фарматека», 2007, № 12, с. 79-83.

3. Напалков ДА., Сеидова Н.М., Сулимов В.А. Хроническая сердечная недостаточность: смещение фокуса на начальные стадии заболевания. Журнал «Лечащий врач», 2008, № 4, с. 58-60.

4. Сулимов В.А., Напалков Д.А., Панферов А.С., Воронкина А.В., Авдеева Т.И., Белоусов С.Р. К вопросу о распространенности анемий среди пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Тезисы XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Сборник материалов конгресса. 2008. С. 259.

5. Напалков Д.А., Головенко Е.Н., Сулимов В.А. К вопросу о прогностической значимости уровня сердечных тропонинов у больных хронической сердечной недостаточностью. Журнал «Лечащий врач», 2009, № 2, с. 14-16.

6. Сеидова Н.М., Напалков Д.А., Сулимов В.А. Альтернация зубца Т у больных с начальными стадиями хронической сердечной недостаточностью с сохраненной функцией левого желудочка. Тезисы XVI Российского национального конгресса ((Человек и лекарство», 2009 г. С. 194.

7. Сулимов В.А., Напалков Д.А., Панферов А.С., Воронкина А.В., Авдеева Т.Н., Белоусов С.Р. Распространенность и структура анемий у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Журнал «Кардиология», 2009, № 4, с. 37-39.

8. Napalkov DA, Panferov AS, Sulimov VA. Abnormalities of iron metabolism in patients with chronic heart failure. Eur J Hypertens Suppl 2009; 8(2), Abstract 1489.

9. Panferov AS, Napalkov DA, Sulimov VA. Changes in hypoxia-inducible factor (H1F-alpha) in patients with chronic heart failure and systolic dysfunction of left ventricle. Eur J Hypertens Suppl 2009; 8 (2), Abstract 1164.

10. Napalkov DA, Seidova NM, Sulimov VA. Effect of beta-blockers on T-wave aiternans in patients with early stages of chronic heart failure with preserved ejection fraction. Scientific meeting of European Society of Cardiology "Heart Failure 2009", Nice-France, May 2009, p. 75.

11. Сеидова Н.М., Напалков Д.А., Сулимов В.А. Влияние ß-адреноблокаторов на альтернацию волны Т на ЭКГ у пациентов на ранних стадиях хронической сердечной недостаточности. Журнал «Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия», 2009, т. 2, №4, с.77-81.

12. Напалков Д.А., Жиленко A.B., Сулимов В.А. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система и хроническая сердечная недостаточность. Журнал «Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия», 2009, № 4, т.2, с. 4-7.

13. Напалков Д.А. Оптимальный подход в использовании диуретиков при хронической сердечной недостаточности. Журнал «Лечащий врач», 2009, № 7, с. 24-28.

14. Сеидова Н.М., Напалков Д.А., Сулимов В.А. Влияние ß-адреноблокаторов на альтернацию зубца Т у больных с начальными стадиями хронической сердечной недостаточности с сохраненной функцией левого желудочка. Тезисы IV конгресса (X конференции) Общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность - 2009. От защиты органов-мишеней к продлению жизни. Что мы сделали за 10 лет и что нам предстоит». Москва, с. 21-22.

15. Напалков Д.А., Головенко E.H., Сулимов В.А. Роль сердечных тропонинов в патогенезе ХСН. Тезисы IV Конгресса «Сердечная недостаточность -2009. От защиты органов-мишеней к продлению жизни. Что мы сделали за 10 лет и что нам предстоит». Москва, с. 37.

16. Напалков Д.А., Панферов A.C., Головенко E.H., Сулимов В.А., Левина A.A., Мамукова Ю.И. Особенности обмена железа у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Журнал «Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия», 2009, № 6, с. 65-68.

17. Головенко E.H., Панферов A.C., Напалков Д.А., Сулимов В.А. Косвенные признаки персистирующего некроза кардиомиоцитов у больных хронической сердечной недостаточностью. Журнал «Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия», 2010, № 1, с. 52-55.

18. Головенко E.H., Панферов A.C., Напалков Д.А., Сулимов В.А. Значимость определения маркеров некроза миокарда в оценке тяжести хронической сердечной недостаточности. Сборник материалов XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». 2010. С. 80.

19. Golovenko EN, Napalkov DA, Sulimov VA. Role of cardiac troponins in pathogenesis of chronic heart failure. European Journal of Heart Failure Supplements, 2010 9, S35.

20. Сендова H.M., Напалков Д.А., Сулимов B.A. Альтернация зубца Т как маркер аритмогенного риска у больных с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной функцией левого желудочка. IX Международный славянский Конгресс по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «Кардиостим», февраль 2010. Тезисы, №112.

21. Голоренко Е.Н., Напалков Д.А., Сулимов В.А. Взаимосвязь персистирующего некроза кардиомиоцитов и прогноза больных хронической сердечной недостаточностью. Журнал «Рациональная фармакотерапия в кардиологии», 2010, № 6 (5), с. 631-638.

22. Напалков Д.А., Н.МСеидова. Новые возможности бета-блокашров: особые свойства карведилола. Журнал «Фарматека», 2010, № 11, с. 18-23.

23. Головенко Е.Н., Напалков Д.А., Сулимов В.А. Диагностическая ценность сердечного тропонина I и миоглобина в оценке тяжести и прогноза у больных с хронической сердечной недостаточностью. Журнал «Кардиология и сердечнососудистая хирургия», 2011, № 2, с. 61-65.

Список сокращений используемых в тексте автореферата

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АХЗ - анемия хронических заболеваний

БАБ - бета-адреноблокаторы

БРА - блокаторы рецепторов к

ангиотензину II

ВНС - вегетативная нервная система ВСР - вариабельность сердечного ритма ВСС - внезапная сердечная смерть ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка ДАД - днастолическое артериальное давление

ЖДА - железодефицитная анемия ИАПФ - ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

КК - клиренс креатинина

КФК - креатинфосфокиназа

ЛЖ - левый желудочек

МВ-КФК - МВ-фракция

креатинфосфокиназы

МЕ - международная единица

ОКС - острый коронарный синдром

ПНС - парасимпатическая нервная система

РААС

ренин-ангиотензин-

альдостероновая система

САД - систолическое артериальное

давление

СД - сахарный диабет

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СНС - симпатическая нервная система

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс ХСН

ХСН - хроническая сердечная

недостаточность

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиография,

электрокардиограмма

ЭФИ - электрофизиологическое

исследование

Эхо-КГ - эхокардиография

AHA - Американская Ассоциация Сердца

BNP — мозговой натрийуретический пептид

НЬ - гемоглобин

Hct - гематокрит

HF - спектральная мощность

высокочастотного компонента

HIF - фактор, индуцированный гипоксией

HR - hazard ratio — соотношение рисков

HRVti - триангулярный индекс

Hct - гематокрит

LF - спектральная мощность

низкочастотного компонента

mean RR- средняя продолжительность

интервала RR

МСН - среднее содержание гемоглобина в эритроците

МСНС - насыщение эритроцита гемоглобином

MCV - средний объем эритроцитов MTWA - микроальтернация Т-зубца NYHA - Нью-Йоркская ассоциация сердца NS - отсутствие достоверных различий OR - odds ratio - отношение шансов pNN50 - процент последовательных интервалов, различающихся более чем на 50 мс

r-MSSD - корень квадратный из средней суммы квадратов разниц между соседними нормальными RR-интервалами RR - relative risk - относительный риск S2/HZ - максимальная общая мощность спектра

SDANN - стандартное отклонение средних значений RR-интервалов за все 5-минутные фрагменты

SDNN - стандартное отклонение интервала RR

sTfR - растворимые рецепторы к трансферрину

TINN - показатель триангулярной интерполяции NN интервалов TWA - микроальтернация Т-зубца TWAmax - микроальтернация Т-зубца при максимальной частоте VLF - спектральная мощность ультранизкочастотного компонента 95% С1 - 95%-й доверительный интервал

ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Подписано в печать 2011г.

Тираж 100 экземпляров

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является самым распространенным, тяжелым и прогностически неблагоприятным осложнением заболеваний сердечно-сосудистой системы. В настоящее время распространенность ХСН Ш-ГУ функционального класса (ФК) в Российской Федерации составляет 2,3% от общей популяции, а количество пациентов, имеющих 1-П ФК, достигает 9,4%, что значительно превышает аналогичные зарубежные показатели [Беленков Ю.Н., 2004]. Велико также и количество пациентов с дисфункцией левого желудочка (ЛЖ), которое; по некоторым-оценкам, приближается к 12% (около-16 млн. человек). На, лечение ХСН в России в год тратится от 55 до 295 млрд. рублей, а расходы на госпитализацию по поводу ухудшения состояния пациентов' с ХСН достигают 184,7 млрд. рублей [Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. и соавт., 2003]. Таким образом, данная проблема-носит не только медицинский, но и социально-экономический характер.

ХСН - это не самостоятельное заболевание, а прогрессирующий синдром, развивающийся на фоне сердечно-сосудистой патологией. Чаще всего к развитию ХСН приводят ишемическая болезнь сердца (ИБС), артериальная гипертензия (АГ), кардиомиопатии и клапанные пороки сердца. Опасность заключается в том, что пациенты, которые сегодня имеют латентно протекающую ХСН (I стадия по классификации Стражеско-Василенко, I ФК по КУНА, стадии А-В по классификации Американской Коллегии Кардиологов, 2005 г.), в течение ближайших 5 лет могут перейти в группу крайне тяжелых больных, рефрактерных к проводимой терапии. Поэтому ранняя диагностика ХСН и выявление маркеров ее неблагоприятного прогноза позволит проводить более агрессивную терапию для профилактики или, что более вероятно, замедления развития проявлений ХСН. Раннее начало лечения таких больных служит залогом успеха в терапии ХСН, однако в рутинной клинической практике существует тенденция к диагностике ХСН «на глазок», по наличию клинических проявлений (одышка+отеки) и снижению фракции выброса ЛЖ. В связи с этим, например, в нашей стране не так часто происходит своевременная диагностика ХСН на ее начальных стадиях, что может приводить к недооценке потенциальной тяжести данного синдрома и проведению неполноценной терапии. Кроме того, для пациентов ХСН (в отличие от пациентов с ИБС) не разработаны индивидуальные шкалы оценки сердечно-сосудистого риска, а маркеры неблагоприятного прогноза, по данным современной кардиологической науки, выходят за рамки общеизвестных факторов, сердечно-сосудистого риска, фигурирующих в международных и отечественных рекомендациях.

Необходимость оптимизации ведения больных с ХСН на амбулаторном этапе, сложность этой работы и истинное положение дел во многом стало очевидно после завершения исследования ЭПОХА-О-ХСН [Беленков Ю.Н., 2004]. Это исследование основывалось на анализе обращений 4586 больных с признаками ХСН в медицинские учреждения-стационары и поликлиники. Исследование проводилось в ,22 регионах РФ в течение 3 месяцев. Оказалось, что лишь 1/3 пациентов с клиническими проявлениями ХСН (37%) первично обращаются в поликлинику, а 2/3 (63%) - госпитализируются в стационары. С одной стороны, это может свидетельствовать о позднем обращении пациентов за помощью лишь тогда, когда декомпенсация сердечной недостаточности требует активных действий, а, с другой стороны, врачи амбулаторного звена до сих пор неэффективно работают с пациентами, имеющими начальные стадии ХСН. Статистика исследований ЭПОХА наглядно демонстрирует то, что в нашей стране основные медицинские усилия направлены не на амбулаторное лечение начальных стадий сердечной недостаточности и профилактику ее прогрессирования и осложнений, а в сторону малоэффективного стационарного лечения уже терминальной декомпенсации. Именно это объясняет тот печальный факт, что в России имеются худшие в Европе показатели повторных госпитализаций больных с ХСН (31% в течение месяца после выписки) и длительности койко-дня для лечения декомпенсации данного состояния - 27 дней. Для сравнения, аналогичные показатели в Европе - 16% и 10-12 койко-дней соответственно.

Таким образом, не только раннее выявление и лечение, но и поиск новых предикторов прогрессирования ХСН, как с сохраненной, так и с нарушенной систолической функцией левого желудочка, позволит выявлять лиц с высоким сердечно-сосудистым риском и, в первую очередь, риском развития' жизнеугрожающих нарушений сердечного ритма, являющихся причиной смерти'большинства пациентов с ХСН.

Актуальность темы. В- настоящее время распространенность синдрома ХСН, развившейся на фоне сердечно-сосудистых заболеваний, прогрессивно возрастает, и среди лиц старше 65 лет составляет до 10%. 5-летняя выживаемость у больных ХСН составляет менее 50%, а риск внезапной смерти у них в 5 раз выше, чем в популяции. В' этой связи представляется актуальным рассмотреть относительно недавно ставшие объектом внимания «новые» предикторы неблагоприятных исходов у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

К их числу относится анемия, патогенез которой у больных ХСН нельзя считать до конца изученным, следствием чего является отсутствие единого подхода к лечению этой группы больных. Особого внимания заслуживает возможность угнетения эритропоэза на фоне приема ингибиторов АПФ (ИАПФ) и блокаторов рецепторов АТ II (БРА) -препаратов, необходимость использования которых в лечении пациентов с ХСН в настоящее время сомнений не вызывает. В этой связи представляется крайне важным более детально проанализировать обмен железа и установить доминирующий характер анемий у больных ХСН (без нарушения функций почек) для разработки подходов к их дальнейшему ведению.

Кроме того, в последние годы появляется все больше информации о персистирующем повышении уровня сердечных тропонинов (в частности, тропонина I) у данной группы пациентов, что может отражать гибель кардиомиоцитов в отсутствие острого коронарного синдрома. Поэтому в настоящее время требуется проведение дополнительных исследований, в первую очередь, клинических, для оценки значимости уровней тропонинов у больных ХСН при расчете их сердечно-сосудистого риска.

И, наконец, одним из. предикторов риска внезапной сердечной смерти- у пациентов с ХСН (даже на начальных ее стадиях) является показатель микроальтернации'Т-зубца на ЭКГ в сочетании с изменением вариабельности сердечного ритма. Изучение микроальтернации зубца Т в последние годы привлекает пристальное внимание, поскольку терминальная часть зубца Т отражает разницу продолжительности потенциалов действия М-клеток миокарда, эпикарда и эндокарда, позволяя, тем самым, отслеживать развитие аритмии на клеточном уровне.

В связи с вышесказанным представляется актуальным изучение и уточнение новых нейрогуморальных, биохимических и электрофизиологических механизмов прогрессирования хронической сердечной недостаточности.

Научная новизна исследования.

Впервые прослелсена взаимосвязь между различными показателями обмена железа, включая трасферрин, ферритин, сатурацию трансферрина, растворимые рецепторы к трансферрину, и тяжестью хронической сердечной недостаточности у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

Впервые изучены уровни гепсидина и фактора, индуцированного гипоксией (НП7), у пациентов с ХСН.

Впервые продемонстрирована значимость микроальтернации зубца Т на ЭКГ как риска развития желудочковых нарушений ритма (пробежки неустойчивой желудочковой тахикардии, желудочковая экстрасистолия высоких градаций) у пациентов с диастолической ХСН.

Впервые проведено сравнительное изучение влияния различных бета-адреноблокаторов (карведилол, метопролола тартрат) на показатели вариабельности сердечного ритма и микроальтернацию зубца Т у пациентов с диастолической ХСН.

Впервые изучены уровни биомаркеров минимального повреждения миокарда (тропонин I, миоглобин) у пациентов с различной тяжестью^ ХСН и разными клинико-инструментальными характеристиками.

Впервые показана взаимосвязь между повышенным уровнем^ циркулирующих биомаркеров минимального повреждения миокарда, развитием желудочковых нарушений сердечного, ритма у данной группы пациентов и прогрессированием ХСН.

Выявлены независимые лабораторные маркеры неблагоприятного прогноза (из набора стандартного обследования больных) у пациентов с ХСН.

Впервые проведена оценка применения Сиэтлской модели оценки сердечно-сосудистого риска у пациентов с ХСН и ее прогностической значимости на отечественной популяции пациентов.

Цель исследования: изучение патогенетических аспектов электрофизиологических, биохимических и гуморальных механизмов прогрессирования хронической сердечной недостаточности с сохраненной и нарушенной систолической функцией.

Задачи исследования:

1) оценить лабораторно-инструментальные предикторы прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН) на основании стандартных методов обследования у пациентов с различными функциональными классами ХСН по ЫУНА и сохраненной и нарушенной систолической функцией;

2) проанализировать взаимосвязь между микроальтернацией зубца Т на ЭКГ, показателями вариабельности сердечного ритма и вероятностью развития жизнеугрожающих нарушений сердечного ритма у пациентов с диастолической ХСН;

3) изучить модулирующее действие терапии различными бета-адреноблокаторами на показатели вариабельности сердечного ритма и микроальтернацию Т-зубца у пациентов с диастолической ХСН;

4) изучить корреляции между отдельными показателями обмена железа и прогрессированием систолической хронической сердечной недостаточности;

5) выявить взаимосвязи между уровнями биомаркеров некроза миокарда (МВ-КФК, миоглобин, тропонин I) и прогрессированием систолической хронической .сердечной недостаточности;

6) определить вероятность возникновения желудочковых аритмий у пациентов с систолической ХСН и повышенными уровнями кардиоспецифических ферментов;

7) определить независимые лабораторные маркеры повышенного риска сердечно-сосудистых осложнений (сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда, госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН) у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

выводы

1. Независимыми предикторами прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН) с начальных до далеко зашедших стадий из традиционного спектра лабораторных показателей являются снижение уровня лимфоцитов в периферической крови и снижение уровня альбумина плазмы.

2. Выявление признаков гиперсимпатикотонии при исследовании вариабельности сердечного ритма (ВСР) у пациентов с диастолической ХСН достоверно коррелирует с большей частотой возникновения пробежек неустойчивой желудочковой* тахикардии и желудочковой экстрасистолии высоких градаций- (р<0^01). Положительный тест на микроальтернацию зубца Т на ЭКГ сопряжен с увеличением риска развития желудочковой экстрасистолии высоких градаций в 2,2 раза.

3. Включение бета-блокаторов в среднетерапевтических дозах в схему лечения больных с диастолической ХСН приводит к достоверному улучшению показателей ВСР и достоверно снижает максимальную амплитуду микроальтернации Т-зубца (р<0,05). Влияние на данные показатели карведилола превосходит эффект от назначения метопролола тартрата (р<0,05).

4. Анемия на фоне прогрессирования ХСН сопровождается достоверным снижением уровня трансферрина и повышением уровней ферритина и гепсидина (р<0,05), при этом уровень сывороточного железа достоверно не изменяется (р>0,05). Снижение уровня гемоглобина у пациентов с ХСН сопровождается повышением уровня фактора, индуцированного гипоксией (ЮТ), при повышении значения которого > 12 пг/мл ЮТ достоверно коррелирует с уровнем эритропоэтина (р=0,592, р=0,004)

5. Уровни сердечного тропонина I и миоглобина достоверно выше у пациентов с более высоким функциональным классом ХСН (Ш-1У по

КУНА), чем у пациентов с начальными стадиями ХСН (1-П ФК): 0,06 нг/мл и 0,02 нг/мл (для тропонина I); 72,20 мкг/л и 48,20 мкг/л (для миоглобина).

6. Уровень тропонина I достоверно выше у пациентов с ХСН, имеющих желудочковые нарушения ритма, по сравнению с пациентами с ХСН без желудочковых аритмий (0,06 уб. 0,02 нг/мл соответственно, р=0,001).

7. Риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, госпитализация в связи с декомпенсацией ХСН) у пациентов с ХСН повышается: а) при повышении уровня тропонина I > 0,04 нг/мл - в 3,47 раза; б) при снижении процентного содержания лимфоцитов в периферической крови < 29% - в 2,78 раза; в) при снижении уровня альбумина < 40 г/л - в 2,76 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для выявления истинного дефицита железа у пациентов с ХСН помимо определения уровня сывороточного железа необходимо изучать уровни трансферрина и ферритина, а также рассчитывать осмолярность плазмы для исключения гемодилюции как причины пониженного уровня гемоглобина.

2. У больных с диастолической ХСН выявление микроальтернации Т-зубца и нарушений вариабельности сердечного ритма по данным суточного мониторирования ЭКГ целесообразно включить в комплексную оценку риска возникновения жизнеугрожающих. желудочковых нарушений сердечного ритма.

3. При снижении амплитуды основных показателей ВСР (ЗБИМ, ЭАЛЖЫ, ТШЫ) и выявлении микроальтернации зубца Т на ЭКГ добавление в схему терапии бета-адреноблокаторов в среднетерапевтических дозах (предпочтительно карведилола) позволяет снизить риск развития аритмических осложнений.

4. Выявление повышенного уровня тропонина I у пациентов с ХСН, не имеющих жалоб на перебои в работе сердца, обусловливает необходимость проведения суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру (возможно, пролонгированных и/или повторных исследований) для регистрации желудочковых нарушений сердечного ритма, риск которых возрастает в данной группе.

5. Определение уровня тропонина I, процентного содержания лимфоцитов в периферической крови и уровня альбумина плазмы следует включать в стратификацию риска пациентов с ХСН.