Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Ксимедон при лечении полиноза

О?) /?ш?**е> УЗ

Р Г 3 О Д На правах рукописи

Хасанова Миляуша Ильясовна

КСИМЕДОН ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПОЛЛИНОЗА.

14.00.25-фармакология 14.00.36-аллергология и иммунология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Казань - 1999

Работа выполнена в Казанской государственной медицинской академии

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Цибулькин А.Л Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Цибулькина В.Н

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор P.C. Гараев

Ведущее учреждение: Российский государственный медицинский университе-

заседании диссертационного совета Д 084.29.03 в Казанском государственно медицинском университете (420012 Казань, ул. Бутлерова, 49)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Казанског Государственного медицинского университета (420012 Казань, ул. Бутлеров 496).

Автореферат разослан «_» «____ »1999г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских нау) проф. А.У.Зиганшина.

кандидат медицинских наук, доцент Т.В. Клыкова

Защита диссертации состоится «_» «

» 1999г. в час. Р

f* с

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность темы. Аллергические заболевания по своей аспространенности в мире занимают третье место после сердечно-сосудистой онкологической патологии. Они охватывают около 10% населения земного сара, причем имеются значительные колебания этой величины от 15% до 50% разных странах, среди отдельных групп населения (Йегер Л., 1990; Пыцкий .И. и соавт., 1991). Наиболее массовый характер принимает поллиноз - клас-лческое аллергическое заболевание сезонного характера, вызываемое ыльцой различных растений. По современным литературным данным ( «Ал-гргология» №2, 1998г., ред. статья) в России распространенность поллиноза вставляет 0,5-4,5% среди детского и 1,5-5,5% и более среди взрослого населе-ия.

Основные принципы лечения аллергических заболеваний, в том числе и эллиноза, включают: 1)элиминацию аллергена, 2)иммунотерапию аллергена-и, 3)фармакотерапию. Сезонная элиминация пыльцевых аллергенов техниче-си затруднительна и не всегда возможна. Иммунотерапия аллергенами при-тана оптимальным методом лечения. Эффективность ее достигает 50-95% в шисимости от спектра сенсибилизации, сроков заболевания, схемы лечения, ормы и качества аллергенов (Астафьева Н.Г. и соавт., 1998; АУееке В., 1991; до А.Д., 1976). К недостаткам иммунотерапии аллергенами можно отнести ,'шественный разброс индивидуальной воспроизводимости результатов, воз-ожность системных реакций, инъекционную форму препаратов, требующих эстоянного контроля лечения аллергологом, что не всегда возможно.

Из неспецифических фармакологических средств терапии поллиноза ис-эльзуют стабилизаторы мембран клеток, блокаторы Н1- рецепторов, деконге-■анты, бронхолитики, гистаглобулин и аллергоглобулин. В целом эффектив-зсть различных средств достигает 20-78%. Высокоэффективны стероидные эепараты. Несмотря на то, что при лечении поллиноза отдается предпочтение

топическим стероидам, широкий спектр побочных реакций, краткосрочно эффекта сдерживает их применение. Наличие большого арсенала лечебг средств при поллинозе свидетельствует об их недостаточной эффективное Сегодня считают перспективной разработку препаратов, блокирующих пато гический процесс на начальных этапах, особенно в звене иммунного отв (Nasert et al.,1995; Shields R.L. et al., 1995; Gavett et al.,1995; Гущин И.С., 199: В качестве соединений, перспективных для использования в аллерго. гической практике, рассматриваются пиримидиновые производные (пап США,4.593030, 1986; Юхтина Н.В. и соавт., 1987г.; Кубакова А.А. и авт.,1984г.), Одним из препаратов этой группы является ксимедон. Ксиме; (1,2-дигидро-4,б-диметил-№((3-оксоэтил)-пнримидинон-2), синтезировании! ИОФХ им. акад. А.Е. Арбузова КНЦ РАН в лаборатории B.C. Резника (Резь B.C., Пашкуров Н.Г.,1966г.), вошед в клиническую практику как средство д лечения ожогов различной степени тяжести и подготовки гранулирующей ра к аутодермопластике (приказ МЗ РФ ]\"» 287 от 07.12.93. регистрационное у, стоверение № 93/287/7). Возможность использования ксимедона у аллерго, гических больных основывается на его способности влиять на иммунные ме: низмы и стабилизировать мембраны клеток, (Регистр лекарственных средс разрешенных к применению в России, 1998; Горбунов С.М. и соавт., 1978; I лимухаметова Д.А. и соавт., 1986; Цибулькин А.П. и соавт.,1986; Погорелы В.И., 1991; Слабнов Ю.Д., 1998). Более того, в ограниченных исследовани были получены данные о положительном влиянии ксимедона на течение а: пического дерматита (Суворова Н.К., 1998)

В связи с вышеуказанным представляет практический и научный интер исследование влияния ксимедона на течение классического аллергического : болеваний атопического генеза- поллиноза.

Цель работы: исследовать возможность использования ксимедона в ка1 стве средства терапии больных поллинозом.

Задачи исследования:

1)выявить наличие терапевтического эффекта ксимедона у больных пол-нозом;

2)разработать наиболее эффективные схемы применения препарата;

3)провести сравнительные исследования эффективности использования имедона и иммунотерапии аллергенами у больных поллинозом.

Научная новизна исследования.

На основе разработанного нами принципа самооценки выраженности от-льных симптомов заболевания впервые доказана высокая терапевтическая нность использования ксимедона у больных поллинозом. При этом впервые препарата обнаружены два типа терапевтического эффекта- а) срочный, про-ляющийся в быстром снижении симптомов заболевания при использовании э в острый период заболевания, и б) пролонгированный, проявляющийся в давлении развития симптомов поллиноза в сезон обострения в случае начала чения в предсезонном периоде.

Обнаружено, что монотерапия ксимедоном имела хороший терапевтиче-ий результат в случае его применения в острый период поллиноза на фоне раженной симптоматики заболевания. При этом важно, что у препарата ос-залось четкое терапевтическое последействие на фоне его отмены. Доказано, о предсезонно- сезонное применение ксимедона по расширенной схеме зна-тельно эффективнее его применения уже на фоне начавшегося обострения скольку оказывало профилактический эффект, изначально предупреждая звитие выраженной симптоматики. Проведенное кдинико-иммунологическое авнение схем монотерапии ксимедоном с иммунотерапией аллергенами и мплексной схемой лечения больных поллинозом позволило выделить группы циентов, у которых применение ксимедона явилось наиболее эффективным, ми впервые предложен и апробирован метод комплексного использования мунотерапии аллергенами и ксимедона. Добавление ксимедона по расши-

ренной схеме у больных, впервые получивших предсезонную иммунотера] аллергенами, повышает эффективность последней.

Полученные результаты свидетельствовали о том, что иммунотера аллергенами остается высокоэффективным методом лечения больных полли зом. Однако, в ряде случаев (небольшие сроки заболевания, отсутствие эф<] тивной иммунотерапии аллергенами в анамнезе) применение ксимедона расширенной схеме является предпочтительным.

Обнаружена четкая связь терапевтического эффекта ксимедона с пох лением роста общего уровня ^Е в сезон цветения причинно-значимых рас ний.

Научно-практическая ценность работы.

1.Выявленный нами эффект ксимедона, практическое отсутствие у г парата побочных реакций позволяют применять его в широкой амбулатор! практике без постоянного специализированного контроля при лечении в проявлений поллиноза в период сезонного обострения.

2.При отсутствии у больного в анамнезе эффективной иммунотера] аллергенами или невозможности ее проведения ксимедон является препарат выбора для предсезонно-сезонной терапии поллиноза.

3.Добавление ксимедона по предсезонно-сезонной схеме к иммуноте пии аллергенами позволяет повысить эффективность последней.

Внедрение результатов работы.

Результаты проведенных исследований внедрены в практику работы Р публиканского центра клинической иммунологии РКБ МЗ РТ, аллергологи ского кабинета поликлиники №18 г.Казани при лечении поллиноза.

Полученные результаты включены в учебно-методическое пособ предназначенное для студентов старших курсов медицинских вузов, выпущ ное издательством Казанского государственного медицинского университет 1997г., и используются в учебном процессе на кафедре клинической иммуно, гии и аллергологии КГМУ.

Апробация работы.

Результаты выполненного исследования доложены и обсуждены на XIX глергологическом конгрессе северных стран (Хельсинки, 1996г.), научно-эактической конференции молодых ученых Казанской государственной ме-щинской академии (1997г.), III Республиканской научно- технической кон-гренции молодых ученых (1997г.), международном конгрессе п1ега5Й1та'99», совместном заседании кафедр фармакологии и клинической лмунологии и аллергологии Казанского государственного медицинского уни-:рситета (1999г.).

Публикация результатов исследования, о материалам проведенных исследований опубликовано 12 работ.

Положения, выносимые на защиту, а основе клиника-лабораторных данных было установлено следующее:

1.Лекарственный препарат ксимедон является эффективным средством [Я лечения больных поллинозом в остром периоде заболевания.

2.Эффективность предсезонно-сезонной схемы использования ксимедона 'поставима с таковой у иммунотерапии аллергенами по ускоренной методике, > по ряду показателей имеег предпочтение.

З.Добавление ксимедона по предсезонно-сезонной схеме к иммунотера-ш аллергенами повышает эффективность последней.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста. Состоит введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, зультатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, шодов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстри-шна 8 таблицами, 43 рисунками. Указатель литературы содержит 142 отече-венных и 77 иностранных источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Под нашим наблюдением находилось 73 больных, страдаюи поллинозом, в возрасте от 16 до 54 лет .Мужчин - 20, женщин - 53 челове Срок наблюдения - 4 года.

Всем больным проведено специфическое аллергологичеа обследование, исследование иммунного статуса. Специфичеа аллергологическое обследование проводилось по стандартной програм (А.Д.Адо ,А.А.Польнер,1963г.; В.И. Пыцкий и соав.Д991г.). Для исследоваг иммунного статуса использовалась стандартная иммунограмма первого уров в том числе определение содержания 1§Е.

С целью объективизации тяжести клинического течения заболевания I использовали принцип самооценки больным выраженности основных клш ческих признаков, характеризующие ведущие синдромы поллиноза:

-степень нарушения носового дыхания, интенсивность риноррен, выраж< ность зуда носоглотки характеризовали синдром ринита;

-выраженность зуда глаз, слезотечения, ощущения инородного тела в глаза: синдром конъюнктивита;

-выраженность одышки, частоты и тяжести приступов удушья - обструктиви синдром;

-кашель и интенсивность выделения мокроты мы выделили в кашлевой си дром.

Ежедневно больной оценивал по трехбалльной шкале уровень выраже ности каждого симптома в сравнении с наибольшим его проявлением конкрг но у него в периоды обострения (максимально возможный уровень выражен): сти). Полученные результаты он заносил в дневник самооценки стандарт формы ежедневно в течение месяца. Баллы в пределах одного синдрома су

шровались для анализа его выраженности в целом. Максимально возможный ровень выраженности симптома или синдрома принимался за 100%.

Контрольную группу составили 23 здоровых добровольца. У данной руппы лиц было проведено исследование иммунного статуса.

Полученные результаты обработаны методами вариационной статистики ! программе Microsoft Exell для Windows 95 (версия 7).

По способу лечения больные были разделены на 4 группы.

Первую группу составили 21 человек, обратившиеся за медицинской юмощыо в начале обострения поллиноза. В этой группе было проведено лече-[ие ксимедоном во время сезонного обострения. Курс лечения составлял 10 ;ней. Суточная доза ксимедона - 1,5 г (по 0,5 три раза в день за полчаса до ды).

Больные второй, третьей и четвертой группы получали предсезонно- се-онную терапию.

Вторую группу составило 18 человек. Все больные этой группы получали симедон курсом 15- 20 дней (по расширенной схеме). Лечение начиналось за еделю до предполагаемого обострения поллиноза и продолжалось в течение 0 дней. Доза лекарственного средства составляла 1,5 г/сут (по 0,5 три раза в ень за полчаса до еды).

Третью группу составило 17 больных. Всем была проведена иммуноте-апия пыльцевыми аллергенами (ИТА). ИТА представляла собой курс подкож-ых инъекций пыльцевого аллергена или смеси нескольких пыльцевых аллер-гнов, проводимый до сезонного обострения в течение двух месяцев. Лечение свершалось за одну неделю до предполагаемого цветения причинно значимых астений. Для ИТА использовались лечебные пыльцевые аллергены производ-гва Ставропольского НИИ вакцин и сывороток. Инъекции пыльцевого аллер-гна делались через день подкожно в амбулаторных условиях. Общее количе-

ство инъекций - 29. Суммарная доза аллергена - 1655,6 PNU. В процессе леч ния осуществлялся контроль за появлением общих и местных реакций.

Четвертую группу составило 17 больных. Все больные данной групг получали комплексную терапию (ПКТ). Комплексная терапия включала ку; иммунотерапию пыльцевыми аллергенами и курс ксимедона. Иммунотерап; аллергенами проводилась по схеме аналогичной третьей группе. Ку] ксимедона получали в течение 17-20 дней по расширенной схеме аналогичнс второй группе.

Ксимедон в различных схемах нашего исследования получали 56 чел век, страдающих поллинозом.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

1 .Клинико-иммунологическая характеристика больных поллинозом в периол

сезонного обострения.

Клиника поллиноза обусловлена воздействием значительных концентр ций пыльцевых аллергенов на слизистые оболочки глаз, верхних и нижних Д1 хательных путей. Выраженность клинического проявления заболевания опр деляется остротой аллергического воспаления. Продолжительность период обострения соответствует срокам цветения причинно значимых растений данной климато- географической зоне. Поэтому четкая сезонность обострен* заболевания является его ведущим диагностическим признаком. Период обос рения поллиноза составлял от 3 недель при сенсибилизации к пыльце одно группы растений до нескольких месяцев при сенсибилизации к нескольки группам пыльцевых аллергенов. Ринокоиъюнктивальный и бронхообструктш ный синдромы были преобладающими в клинической картине заболевани; Клинические проявления риноконъюнкгивального синдрома в период сезоннс го обострения наблюдались у всех 73 человек. Бронхообструктивный синдро

период обострения имел место у 63 чел. (86,3%). Кроме того больные в гриод обострения отмечали слабость, разбитость, чувство недомогания, [гагда субфебрильную температуру, снижение трудоспособности.

Многолетние наблюдения за больными с пыльцевой гиперчувствитель-остыо дают основание выделить наиболее патогенетически значимые пыльце-ае аллергены. К их источникам по Республике Татарстан следует отнести пьху, лещину, березу- среди деревьев, мятлик, тимофеевку, райграс, овсяницу, «у, лисохвост- среди злаковых трав, полынь и лебеду среди сорняков и под-злнечник среди сложноцветных.

Анализ структуры специфической гиперчувствительности к пыльцевым шергенам у больных показал, что преобладающей была сенсибилизация к ал-гргенам пыльцы злаковых трав- у 36 человек (49,3%) и пыльце сорняков- у 35 ;ловек (47,9%). У 28 больных (38,4%) выявлена сенсибилизация к пыльце де-;вьев. В том числе сочетанная сенсибилизация отмечалась у 24 больных >2,9%), у остальных - гиперчувствительность к одной группе пыльцевых ал-гргенов. Сенсибилизация к другим группам аллергенов (бытовым, эпидер-альным, пищевым, лекарственным) наблюдалась лишь у 13 больных (17,8%).

Длительность заболевания составляла у 42 человек (57,5%) не более 5 ;т, у 10 человек (13,7%) от 6 до Шлет, у 21 человека (28,8%) более 10 лет.

Из 73 больных 52 человека обследованы в периоде стойкой ремиссии за 5- 2 месяца до сезонного обострения.

Группа из 21 человека обратилась за медицинской помощью в начале се-1ННОГО обострения и была обследована в острый период. Анализ результатов, злученных по дневникам самооценки пациентов данной группы указал на вы-жую степень выраженности симптомов поллиноза уже в начале сезона. При )авнении выраженности ведущих синдромов у пациентов с поллинозом в наше периода сезонного обострения заболевания наиболее тяжелыми были шдромы ринита и конъюнктивита. Приблизительно одинаковый уровень вы-1женности бронхообструкгивного и кашлевого синдрома по-видимому связан

с тем, что оба они представляют единый процесс, происходящий преимуще венно в нижних отделах дыхательных путей.

Таблица 1. Сравнительная характеристика изменений показателей иммуно граммы в различные периоды течения поллиноза.

показатели здоровые доноры больные поллинозом в период уровень достоверности различия

обострения ремиссии Р1-2 Р1-3

лейкоциты 10 6,34+ 0,31 5,81 ± 0,28 5,94+0,21 0,113 0,155

п/нейтрофилы% 3,73± 0,69 3,67± 0,46 3,62± 0,38 0,47 0,45

с/нсйтрофилы% 52,09+ 1,78 49,14± 2,07 51,61,25 0,15 0,41

ЭО311Н0фиЛЫ% 3,18 0,64 6,95± 0,82 3,27+ 0,33 0,0.0!.* 0,45

моноциты% 7,5± 1,3 5,57± 0,71 6,9+ 0,4 0,11 0,33

лимфоциты% 34,09±2,18 35,05+ 1,91 35,19+ 0,96 0,37 0,33

лимф абс Ю'/л 2,12+ 0,15 1,95± 0,15 2,12+ 0,1 0,22 0,5

Тл % 89,34+0,65 86,05+2,85 89,65+ 0,42 0,14 0,35

Вл % 10,66+ 0,65 11,90±0,93 Ю,35± 0,42 0,14 0,35

Тл абс 109/л 2,96+ 1,08 1,69± 0,15 1,88± 0,09 0,13 0,17

Вл абс 10ч/л 0,22+ 0,02 0,21+ 0,02 0,22± 0,01 0,33 0,45

ФА % 68,27± 2,98 75,76± 3,44 69,46± 3,71 0,055 0,37

ФЧ 7,58± 2,35 3,07± 0,17 3,71+0,17 0,04* 0,06

ИСТси % 12,96 2,04 ЮД0±1,86 8,28+ 0,89 0,16 0,02?

НСТст % 65,91 + 3,48 53,35+4,52 66,98+ 2,02 0,02* 0,4

1й\ г/л 2+ 0,11 2,51± 0,27 2,1+0,13 р,05* 0,29

1йМ г/л 1,56+ 0,16 1,42± 0,24 1,17+ 0,08 0,32 0,02*

^С г/л 12,9± 0,75 15,42+1,51 13,62+ 0,62 0,07 0,23

^Е кЕ/л 29,21+6,64 324,05± 62,97 347,34+35,93 ГО;1* -ю-ч*

»-указатель достоверности показателя (р<0,05)

Сравнительная оценка состояния иммунной системы произведена у больного поллинозом в начальный период сезонного обострения (данная гр) па пациентов не получала предсезонной профилактической терапии) и у больных поллинозом в период стойкой ремиссии (межсезонный период). Г лученные данные сопоставлялись с показателями иммунограммы 23 здоров, доноров, составивших контрольную группу. По результатам, представленны?

аблице №1, типичными изменениями иммунограммы, характерными для па-иентов с атопическим фенотипом следует признать гиперпродукцию 1"Е, нижение активности фагоцитарного звена, что подтверждается и литератур-ыми данными (Д.В, Стефани, Ю.Е. Вельтищев, 1996; Тотолян Е.А., 1998г.). 'озинофилия является следствием активного иммунного ответа и характеризу-г, в основном, период обострения заболевания.

2.Применение ксимедона у больных поллинозом.

У 21 больного первично обратившихся в аллергологический кабинет ЦКИ в начале периода обострения поллиноза (на 2-4 сутки) была проведена онотерапия ксимедоном (первая группа). На основании полученных данных ожно сказать, что у больных, не получавших профилактическую редсезонную терапию с самого начала обострения наблюдался высокий эовень выраженности признаков ринита и конъюнктивита. Бронхообструк-1вный и кашлевой синдромы были выражены в меньшей степени (степень их лражснности была средняя), на фоне лечения ксимедоном вместо ожидаемого гяжеления клинической картины в разгар заболевания наблюдалось снижение ювня выраженности симптоматики поллиноза. Так, на фоне приема ксимедо-I наблюдалось быстрое снижение уровня выраженности симптоматики рини-I, конъюнктивита и бронхообструктивного синдрома. Хотя кашлевой синдром сазался более резистентным к лечению, снижение уровня его выраженности 1кже наблюдалось. Таким образом, монотерапию ксимедоном больных пол-шозом в период сезонного обострения следует признать эффективной.

Все больные поллинозом, обследованные в период ремиссии (52 челове-0 получили различные варианты предсезонно- сезонной терапии (группы 2. У всех групп наблюдалось значительное снижение выраженности симпто-эв поллиноза. Выраженность ринита и конъюнктивита не превышала средний ювень, а бронхообструктивного и кашлевого синдромов- низкий уровень да; в период массового цветения причинно значимых растений.

Результаты свидетельствовали о существенной эффективности всех пользованных нами схем лечения больных поллинозом. Несомненно, что мимо простой констатации факта эффективности той или иной схемы лечен представлял интерес сравнительный анализ эффективности различных а лечения.

С целью суммарной оценки преимущественной эффективности отде ных схем лечения поллиноза мы сопоставили динамику клинических прояв ний заболевания по дням в период сезонного обострения. При этом каждый зультат включал в себя сумму баллов выраженности всех симптомов полли за. Потенциальную максимально возможную выраженность заболевания признаков по 3 балла- 30 баллов) мы принимали за 100%, полученные же тинные показатели по выраженности процесса представляли определенн процент от максимальной выраженности. При математической обработке ма риалов с целью исключения случайных колебаний полученные результаты подвергли сглаживанию полиномом Зей степени (что позволяло сохраш R.2>0,95). Сравнение течения двух изучаемых процессов и определение дос верности различия в их течении может происходить по двум показателям: среднему уровню течения процесса и по расхождению направления процесс то есть по непараллельности или параллельности их течения. Для оценки д товерности различия среднего уровня и непараллельности процессов нами б использован двухфакторный дисперсионный аналитический комплекс (П хинский H.A., 1978г.). Полученные результаты представлены в форме крив на диаграмме (рис.1). Достоверность обнаруженных различий представлен таблице 2. Сопоставление кривых на рисунке №1 указало на значительное личие течения поллиноза у больных, получавших ксимедон на фоне уже чавшегося обострения (группа №1) от его течения у групп, получавших р личные схемы предсезонно- сезонной терапии (группы №2-4). Без предсез< ного лечения уже в начале острого периода поллиноза наблюдался высок уровень выраженности заболевания. Однако на фоне приема ксимедона к се,

ым суткам выраженность симптоматики поллиноза уменьшилась на треть, а к ) дню почти наполовину. Важно отметить, что после отмены препарата не на-иодалось ухудшения самочувствия больных.

с.1 Динамика течения поллиноза в период сезонного обострения у больных, получавших

¡личные схемы лечения.

¡означения:

) оси абсцисс отложены дни наблюдения;

> оси ординат отложена выраженность совокупной симптоматики поллиноза по тошению к максимальному уровню.

ивые отражают течение поллиноза у групп обследуемых больных: А- у группы №1, полудней ксимедон только в период обострения, Б- у группы №2, получавшей ксимедон по :ширенной схеме, В- у группы №3, получавшей предсезонную ИТА, Г- у группы №4, поившей комплексную терапию (ИТА+ ксимедон по расширенной схеме).

Предсезонно-сезонная терапия позволила снизить выраженность началь-

й симптоматики поллиноза более, чем наполовину. Характер течения забо-

зания в этих группах был однотипным: во всех случаях не отмечалось выра-

нного обострения.

Значительный практический и теоретический интерес имело применени-;имедона в комплексе с предсезонной иммунотерапией аллергенами. При >м, как нам казалось, использование ксимедона должно было подавить протеине незначительного утяжеления симптоматики в сезон массового цвете-я причиннозначимых растений имевший место у больных, получавших

Таб.2 Критерии достоверности при сравнении течения поллиноза пр различных схемах лечения.

показатели схемы лечения

уровень№1 А А А Б Б В

уровеньЛ»2 Б В Г В Г Г

КРСУ 1.95,48* 13,81* 89,97* 81,67* 13,37* 27,04*

кнп 3.33? 4Д7Д 2,8* 0,41 0,17 0,28

КВУ №1 9,32* 9,32? 9,32* 0,19 0,19 0,94

КВУ №2 0,19 0,94 0,61 0,94 0,61 0,61

Обозначения: *- достоверность различий между сравниваемыми группами (оценивалась критерию Фишера). КРСУ- критерий различия среднего уровня процессов. КНП- крите непараллелыюсти процессов. КВУ- критерий влияния одной из схем лечения данного урс (№1 или №2) на течение поллиноза в острый период. Обозначения групп А, Б, В, Г- см рис.5.1.

иммунотерапию аллергенами. Результаты комплексной терапии подтверд] наши теоретические положения. Хотя мы не отметили различий в характ течения поллиноза в период сезонного обострения заболевания в груп больных, получавших ксимедон по расширенной схеме и комплексную те пию, усредненная же кривая (Г), отражающая выраженность поллиноза у бс ных, получавших комплексную терапию, располагалась ниже, чем при испс зовании одной иммунотерапии аллергенами(В) и не имела признаков утяже ния в динамике сезона обострения. И, что чрезвычайно важно, они достове] различались между собой по степени подавления клинических признаков за левания (КРСУ=27,04*).

При сравнении между собой результатов лечения с использованием в трех схем лечения, мы получили достоверное подтверждение максималы эффективности применения ксимедона по расширенной схеме. Говоря о ме шей эффективности предсезонной иммунотерапии аллергенами мы не ст мимся усомниться в достоинствах ставшего классическим высокоэффектив го метода лечения. Просто усредненная характеристика течения поллшюз больных, получавших ксимедон по расширенной схеме, указала на более вы

ю эффективность указанной схемы терапии. Результаты комплексной тера-¡и оказались несколько хуже, чем при использовании одного ксимедона.

Несомненно, что терапию ксимедоном, начатую у больных поллинозом се в период клинических проявлений сезонного обострения, нельзя сравнить ни с одной из вышеуказанных схем лечения, захватывающих предсезон-1Й период. Об абсолютно различных тенденциях свидетельствует и их сравнив по критерию непараллельности процессов. Во всех случаях сравнения |НОтерапии ксимедоном в сезон обострения со схемами предсезонно-5онной терапии мы получили достоверные отличия, причем значимым кри-эием различия во всех случаях оказалась схема сезонного применения кси-дона (КВУ=9,32*).

Таким образом, подводя итоги по сравнению эффективности применяе-гх схем лечения больных поллинозом, следует признать, что из способов тетин, начинающихся предсезонно, наиболее эффективным оказалось исполь-зание ксимедона по расширенной схеме. В го же время следует отметить :таточную эффективность ксимедона, применяемого в период уже начав-[хся клинических проявлений обострения заболевания. При этом десятичного курса получения препарата оказалось достаточно для предупрежде-я возобновления симптоматики после его отмены даже в период продолже-я цветения причинно значимых растений.

Для того, чтобы оценить преимущественное влияние различных схем ле-1ия на течение основных синдромов поллиноза, мы провели сравнение их гения в разных группах. Характер течения каждого отдельно взятого син-зма в основном повторял течение поллиноза в целом в данной группе. Кри-1ии оценки достоверности различия течения синдромов представлены в таб-.¡е №3.

Следующие положения могут подытожить анализ данных эффективности .вниваемых схем лечения:

-все схемы лечения оказались эффективными, но в разной степени, скольку'средний уровень выраженности поллиноза в группах с различнь схемами лечения достоверно отличался;

Таб.3 Критерии достоверности при сравнении течения основных син дромов поллиноза при различных схемах лечения.

показатели схемы лечения

синдромы №1 А А А Б Б В

№2 Б В Г В Г Г

ринит КРСУ 63,97* 1,66 17,68* 40,75* 12,40* 5,87*

кнп 1,46 2,01 1,35 0,29 I5 0,12

конъюнктивит КРСУ 94,(Н* 6.32- 64,62* 67,54* 47,03* 100,45*

кнп 2,75 2,84 2,65 0,56 3,23 2,24

б/обструкт синдром КРСУ 133,14* 26,89* 385,19* 318,7* 37,48* 1,14,8*

КНП 21,63* У.ЭД* 13,56* 1,5 0,80 1,39

кашлевой синдром КРСУ 2.85,59*: Щ, 22* 175,56* 79,37* вдт* 3,3,76*

КНП 1,24 3,34 1,14 0,96 0,09 0,61

Обозначения- см. табл. №2.

-характер течения поллиноза у больных, получавших различные вари ты предсезонно- сезонной терапии был однотипным и достоверно отличался течения в группе, получавшей лечение на фоне уже начавшегося обострения -наиболее эффективным методом предсезонно- сезонного лечения оке лась монотерапия ксимедоном по расширенной схеме; менее эффективной, сравнению со схемами с использованием ксимедона, оказалась иммунотера] аллергенами; добавление к иммунотерапие аллергенами ксимедона гю рай репной схеме улучшило ее результативность;

-в основном у больных, получавших профилактическую предсезонно-зонную терапию, поллиноз проявился в форме ринита среднего или низк уровня выраженности и слабовыраженного конъюнктивита;

-хороший эффект все варианты предсезонно- сезонного лечения оказали течение самого тяжелого синдрома- бронхообструктивного, выраженность горого в сезон обострения поллиноза была низкой;

-значительно меньшая выраженность кашлевого синдрома наблюдалась у 1ьных, получавших предсезонно- сезонную терапию, причем в группах, придавших ксимедон не отмечено его усиления даже в разгар заболевания.

Зероятные механизмы терапевтического эффекта ксимедона у больных пол-

линозом.

Для выявления вероятных механизмов терапевтического действия кси-{она наибольший интерес имеет сравнение двух групп больных (обе полу-шие монотерапию ксимедоном без использования иммунотерапии аллерге-ш): это группа А (получавшая ксимедон на фоне уже начавшегося обостре-.) и группа Б (получавшая ксимедон по расширенной схеме).

Как мы уже отмечали, в предпринятых нами исследованиях наиболее активной была схема лечения поллиноза с использованием ксимедона по ширенной схеме. Ксимедон оказался также эффективен при назначении в ние сроки острого периода заболевания. И что важно, эффект сохранялся и ле отмены препарата: усиления выраженности клинической картины не на-тало несмотря на продолжающееся цветение причинно значимых растений.

Исходя из полученных результатов, следует предположить, что среди ме-измов предполагаемого действия препарата могли находиться как звенья плексного влияния на состояние иммунной системы и характер иммунного :та пациентов, так и звенья подавления воздействия медиаторов ачлергиче-\ реакции на клетки- эффекторы. Имеющиеся данные не позволяют нам шть прямых выводов о возможном преобладании одного из этих звеньев.

Однако, изменения показателей иммунограмм пациентов в динамике се-i обострения позволяют предположительно оценить возможность реализа-клинического эффекта ксимедона в первом звене. В основу рассуждений

положены результаты, связанные с особенностями изменений иммунолог ских показателей (таб.3), которые могут быть суммированы в виде следую положений:

Таб.3. Некоторые показатели иммунограмм больных, получавших различи

варианты лечения

группа показатели Л1-111 уровень достоверности различия

1 2 3 Р1-2 Р1-3 р:

№1 эозинофилы % 6,95+ 0,82 8,48+ 0,98 6,05+ 1,13 0,061 0,264 0,1

1дГ кЕ/л 324,05±62,97 267,76+52,15 252,38+ 43,69 0,016» 0,010,* о,:

№2 эозннофилы % 2,72± 0,41 3,43± 0,51 3,83+0,53 0,066 0,048»: о,

1цЕ кЕ/л 403,04+67,01 325,60±56,45 343,33± 63,62 0,145 0,173 о,:

№3 эозннофилы % 3,65+ 0,68 4,18± 0,69 3,88+ 0,54 0.315 0,380 о,:

1дЕ кЕ/л 295,88±30,76 373,82+46,73 415,0+ 50,43 0.019* 0,010* 0,

№4 эозннофилы % 3,47± 0,63 4,53+0,90 4,53+ 0,73 0,179 0,141 0,

^Е кЕ/л 339,82±80,39 281,05+40,60 247,53± 36,06 0,214 0,062 о,

Обозначения: М±т1-средний показатель в 1 день наблюдения у группы№1 и в ремиссик остальных групп, М±т2- на 10 сутки обострения, М±шЗ- на 30 день от начала обострени -монотерапия ксимедоном приводила к снижению уровня ^Е к 10 сут

приема препарата у больных, получавших его с ранних сроков острого пер! заболевания;

-применение ксимедона по расширенной схеме, как в комплексной, т в виде монотерапии не сопровождалось типичным всплеском синтеза острый период поллиноза у больных (Бережная Н.М., 1986; Ф. Либерман : Кроуфорд, 1986; Порядин Г.В. и соавт., 1996), в отличии от группы, полу шей предсезонную иммунотерапию аллергенами;

-использование ксимедона по расширенной схеме лечения подавляло раженность эозинофилии, как типичного лабораторного показателя аллерп ского воспаления.

Вероятную точку приложения действия ксимедона в иммунном ответ специфический аллерген с иммунным отклонением от ТЬ2 к ТЫ мы пред вили на модифицированной нами современной схеме регуляции иммунногс

та (Milburn et al., 1992; Kemeny D.M. et al„ 1995; Yoshimoto T.et al., 1998; Подин Г.В. и соавт.Д996г. Соколов Е.И.,1998г.; Тотолян А.А., 1998г.) на рисун-2.

Одним из наиболее вероятных путей реализации указанного эффекта мот быть путь перераспределения под влиянием ксимедона выраженности ре-тяторных процессов между Thl и Th2 в пользу первых. Из литературы из-:тно, что ксимедон индуцирует экспрессию молекулы CD2 на мембране едшественников Тл (Цибулькин А.П. и соавт., 1998г.), что усиливает чувстви-шность ThO к влиянию ИЛ-12, детерминирующего дифференцировку по Thl-ги (Gollob J.A. et al., 1996). Лимфокины Thl (у-ИФН) подавляют функцию 2 и соответственно блокируют синтез ИЛ-4. ИЛ-4- ведущий цитокин, вызы-ощий биосинтез тяжелой цепи IgE, в комплексе с другими цитокинами Th2 ИЗ, ИЛ5, ИЛ6, ИЛИ) вызывает дифференцировку и пролиферацию Th2, ак-¡ацию тучных клеток, эозинофилов. Таким образом, ксимедон, стимулируя нкциональную активность Thl, приводит к ограничению синтеза IgE, про-}>ерации эозинофилов и тучных клеток. Об этом же свидетельствовали дане о стимуляции ксимедоном реакции гиперчувствительности замедленного ia (Слабнов Ю.Д., 1998г.).

Иммунотерапия аллергенами также является эффективным методом ¡дсезонной терапии. У больных, получавших только иммунотерапию аллер-ами мы получили достоверное повышение уровня IgE в период сезонного 'стрения (таб.2) Полученные данные подтверждаются результатами других от, считают, что основными механизмами короткосрочного курса ИТА яв-гся, превалирующее повышение уровня IgEo6ru. по отношению к IgEcnen. 5ich G.J. et al, 1982г.; Thompson N.C. et all, 1990; Порядин Г.В. и соавт, 6г.), что проявилось в повышении уровня IgEo6in. к 1О дню обострения.

Комплексная терапия дала результаты несколько хуже, чем терапия кси-оном по расширенной схеме. Возможно это связано с разнонаправленным янием иммунотерапии аллергенами и ксимедона на уровень IgE. Однако

DTH ТС.M С IgGî ¡Медиаторы аллергических

реакции

КСИМЕДОН

Рис.2. Схема регуляции IgE-зависимого иммунного ответа.

Обозначения: АРС- антигсипрсдставлямтая клетка, МС- тучная клетка. Коз- юзинофш Т-хслпер, Ts- Т-супрссеор. В- В-лимфошп. DTH- реакция шперчувствигельпоети заме, ного типа, ТСМС- клеточноопосредовпнпая пито токсичное u>. IL- пптерлешаш. 1FN- и ферон. 1g- иммуноглобулин;

- стимулирующее влияние,"*......- иппшириощее влияние.

результаты комплексной терапии оказались лучше, чем иммунотерапии алл генами: у больных, получавших ксимелон в прелсстонно-сезонной терапии

руппы№2 и 4) не наблюдалось усиления симптоматики в разгар заболевания, некоторых больных, у которых не наблюдалось снижения уровня ^Е на фо-: лечения, также был отмечен положительный эффект. Все это свидетельству-о том, что

:ияние на синтез не единственно возможный механизм действия ксиме->на при атопических заболеваниях. Скорее всего оказывает влияние и его ютивовоспалительный эффект за счет стабилизации мембран клеток (Слаб-1В Ю.Д., ¡998).

Таким образом, эффективность ксимедона при лечении атопических задеваний вероятно обусловлена его влиянием как на иммунную систему, так и реализацию анафилактического типа иммунного ответа. Стабилизация :мбран как клеток- эффекторов, так и клеток мишеней могла объяснить нние проявления терапевтической эффективности препарата. В то же время зможность влияния ксимедона на характер иммунного ответа за счет клонения последнего в сторону преимущественной активации ТЫ, могла служить объяснением продленных во времени терапевтических эффектов.

ВЫВОДЫ

1 .Лекарственный препарат ксимедон эффективен при лечении больь поллинозом. Ежедневное его применение с ранних сроков острого периода болевания сопровождается быстрым клиническим улучшением, сохраняющ: ся и после отмены препарата.

2.Эффективная монотерапия ксимедоном сопровождается подавлен! эозинофилии и снижением уровня нарастания в сезон обострения полли за.

3.Применение ксимедона у больных поллинозом по расширенной сх< со смещением начала его приема в предсезонный период и последующим п длением до недельного срока периода обострения формирует наиболее эфф тивнуго схему лечения препаратом.

4.Предсезонно-сезонный прием ксимедона по расширенной схеме поз лял снизить или даже предотвратить появление клинических признаков забо вания в период цветения причинно значимых аллергенов.

5.Эффективность расширенной схемы использования ксимедона у бо ных поллинозом оказалась сопоставимой с таковой от применения ускорена курса иммунотерапии аллергенами.

б.Сочетание классической методики иммунотерапии аллергенами с пользованием ксимедона по расширенной схеме повышало эффективно первой при лечении больных поллинозом.

7.0птимизация лечения больных поллинозом с использованием ксиме на предполагает следующие показания:

А. Применение монотерапии ксимедоном в случае обращения больных в с рый период заболевания.

Б. Предсезонно-сезонное использование ксимедона по расширенной схеме комендуется у больных преимущественно на ранних сроках заболевания, имеющих в анамнезе эффективной иммунотерапии аллергенами.

Применение ксимедона также показано для повышения эффективности пер-х курсов иммунотерапии аллергенами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Применение ксимедона показано у больных, обратившихся за меди-1ской помощью в острый период поллиноза по 0,5 х 3 раза в день за полчаса еды, запивая водой или молоком, курсами не менее 10 дней.

2.Предсезонно-сезонное применение ксимедона показано больным, не-зющим в анамнезе эффективной иммунотерапии аллергенами. Курс лечения ;инают за неделю до предполагаемого обострения и продолжают до 10 дня 1стрения.

3.У больных, получивших иммунотерапию аллергенами, для повышения Активности лечения показано добавление ксимедона по предсезонно-энной схеме.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ.

1 .Хасанова М.И. Применение производных пиримидина при лечении ал-гических заболеваний.//Материалы Республиканской научно-практической ференции "Новые методы диагностики и лечения" .Казань-Нижнекамск, 4- с.126.

2.Рогозина Г.Н., Хасанова М.И.. Опыт работы аллергологического янета в составе консультативной поликлиники.//Материалы тубликанской научно-практической конференции "Новые методы ди-эстики и лечения". Казань-Нижнекамск., 1994г.- с.38.

3.Arnyrov N., Tsybulkina W., Hasanova M.,Tcherepnev G.. A novel Pyri-inone immunomodulator Ksimedon inhibits IgE biosynthesis in atopic patients.//

XV International Congess of Allergology and Clinical Immunology. 1994, ! holm. Sweden,Supplement N2,1994,- p.513.

4.Хасанова М.И. Применение Ксимедона в лечении поллиноза.//Те: докладов Республиканской научно-практической конференции "Новые ме-лечения и диагностики". Казань, 1995г.- с.43-44.

5.Цибулькина В.Н., Черепнев Г.В, Хасанова М.И.. Аллергический р как проявление "атонического фенотипа.//Казанский медицин журнал. 1995г. ,Nl-c. 62-63.

6.Цибулькин А.П, Аношин Ю.И, Хасанова М.И.. Ксимедон в леч! пыльцевой бронхиальной астмы.// Материалы конференции "Улучш качества жизни при астме и аллергии". Санкт-Петербург, 1995г- с.217

7.Хасанова М.И., Скороходкина О.В, Рогозина ГН, Красильникова ( Применение ксимедона у больных с иммунопатологией.//Материалы конг{ "Человек и лекарство". Москва, 1996г.-с.341.

8.Khasano\a М.1., Tsybulkin А.Р., Rogosina G.N.. Pyrimidinone deriva in allergyc asthma treatment.//The XIX Nordic congress on allergology. Hels Finland. Supplement.-1996.-p.

9.Цибулькин А.П, Хасанова М.И, Цибулькина В.Н.. Лечение ксил-ном больных поллинозом.//Казанский медицинский журнал.-1998г, №5.-с, 353

10.Хасанова М.И. Применение пиримидиновых производных в тер; бронхиальной астмы./Дезисы докладов научно-практической конфере) молодых ученых КГМА. Казань,1997г.-с.73.

11 .Хасанова М.И. Возможность иммунокоррекции атопических j ций.// Материалы III Республиканской научно-технической конференции лодых ученых и специалистов. Казань, 1997г.-с.17.

12.Хасанова М.И, В.Н.Цибулькина. Поллиноз. Учебно-методическо< собие. Казань. КГМУ.- 1997г.- 14с.