Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Критерии прогноза развития сердечно-сосудистых заболеваний у детей при лимфоме Ходжкина и остром лимфобластном лейкозе
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.09
Оглавление диссертации Шапочник, Александр Петрович :: 2005 :: Оренбург
Принятые сокращения.
Введение.
Глава 1. Обзор литературы.
Глава 2. Материалы и методы обследования.
2.1. Клиническая характеристика больных.
2.2. Методы исследования больных.
2.3. Методы статистической обработки.
Глава 3. Сравнительная характеристика электрофизиологических и морфометрических показателей сердца у детей при OJIJI и JIX.
3.1. Сравнительная характеристика электрофизиологических показателей у детей при OJIJI и JIX.
3.2. Сравнительная характеристика электрокардио -графических показателей у детей при OJIJI и JIX в разных возрастных группах.
3.3. Изменение морфометрических параметров левого желудочка у детей при JIX и OJIJI на разных этапах заболевания.
3.4. Изменение морфометрических параметров левого желудочка у детей при JIX и OJIJI.
Глава 4. Нарушение липидного обмена у детей при OJIJI и JIX.
Глава 5. Факторы риска развития ССЗ у детей при JIX и OJIJI.
5.1. Распространенность факторов риска у детей с изменениями сердечно - сосудистой системы при OJIJI и JIX.
5.2. Степень значимости факторов риска ССЗ у детей при JIX и OJIJI.
5.3. Объединения наиболее значимых факторов риска у детей с изменениями ССС при JIX и OJIJI.
Глава 6. Динамика электрофизиологических и морфометрических показателей сердца у детей при OJIJI и JIX до и после лечения Предукталом и Кудесаном.
6.1. Сравнительная характеристика электрофизиологических изменений сердца у детей при OJIJI и JIX до и после лечения
Предукталом и Кудесаном.
6.2. Изменение морфометрических показателей левого желудочка у детей при OJIJI и JIX до и после лечения Предукталом и
Кудесаном.
Введение диссертации по теме "Педиатрия", Шапочник, Александр Петрович, автореферат
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ
Лечение острого лимфобластного лейкоза (OJIJI) и лимфомы Ходжкина (ЛХ) у детей, является одним из наиболее выдающихся достижений медицины за прошедшие три десятилетия. Доказано, что даже диссеминированная опухоль может быть успешно удалена с помощью современных цитотоксических агентов и, в настоящее время излечение ОЛЛ и ЛХ возможно в 80 - 90% случаев (Grenir М.А., Lipshultz S.E., 1998; Карачунский А.И., и соавт., 2000, Pui С.Н., 2000). Однако использование агрессивных схем лекарственной терапии приводит к возрастанию числа осложнений, ряд из которых могут стать причиной гибели пациентов, находящихся как на этапах программного лечения, так и в состоянии ремиссии (Сафронова С.А., и соавт., 1997).
Изменения со стороны сердечно - сосудистой системы (ССС) являются одними из частых осложнений при проведении цитостатической полихимиотерапии (ПХТ) у больных с онкогематологическими заболеваниями в частности с ОЛЛ и ЛХ, что требует коррекции тактики лечения (Bales F.M.,, Poplack D.S., 1992).
Внедрение методов ультразвуковой диагностики, в частности эхокардиографии, оказало существенное влияние на усовершенствование диагностического процесса, расширение возможностей оценки состояния сердечно - сосудистой системы (Мухарлямов Н.М., Беленков Ю.Н. 1981).
В клинико - морфологическом (Валентей Л.В., Старовойтов В.А., Лешкович Г.Е. и соавт., 1994; Shwarts C.L., Trusdell S.S. et al., 1995) и патоморфологическом (Mackay В., Ewer M., Carrasco С. Et al., 1994; Doroshow J.H., 1996) исследованиях ССС позволило выделить в течение заболевания несколько наиболее неблагоприятных периодов по развитию у больных сердечной недостаточности (СН) с указанием факторов, оказывающих преимущественное (первоочередное) влияние на этих этапах. Первым таким этапом является острый период болезни, когда в основном оказывается системное воздействие опухоли на организм (Гершанович M.JL, 1998; 2001). До начала лечения больных регистрируются такие нарушения электрокардиографическая функция сердца, как: синусовая тахикардия, нарушения проводимости, повышение биоэлектрической активности миокарда левого желудочка, диффузные изменения миокарда, удлинение электрической систолы. Комплекс выявляемых изменений указывает на выраженные нарушения в морфофункциональном состоянии миокарда, поскольку затронуты все его основные функции (Павлова М.П., Алейникова О.В., Кувшинников В.А. и соат., 1996). Изменение процессов реполяризации желудочков сердца является следствием нарушения метаболизма миокарда в виду наличия метаболической гипоксии (Кузьмина А.П., 1990), повышенной интенсивностью перекисного окисления липидов (Карагезян К.Г., 1985; Кувшинников А.В., 1989), липиды являются важнейшим энергетическим материалом, основной частью клеточных мембран. Они определяют возможность образования таких важнейших биологических комплексов, как ДНК и РНК, являются предшественниками стероидных гормонов, выполняют защитную функцию, обеспечивают термоизоляцию, входят в состав иммунных комплексов, участвуют в реакции адаптации, в общем метаболизме. Недостаточного снабжения миокарда кровью при тахикардии из-за уменьшения коронарного кровотока вследствие укорочения диастолы (Студеникин М.Я., Сербии И.В, 1984; Осколкова М.К., Куприянова О.О., 1986).
По данным Н.А.Алексеева и И.М.Воронцова у детей на фоне химиотерапии определяются электрокардиографические нарушения в виде изменений амплитуды зубцов Р и Т, снижение сегмента ST ниже изоэлектрической линии, удлинения электрической систолы, изменения фазовой структуры системы левого желудочка (удлинение фазы изометрического сокращения и периода напряжения, укорочения периода изгнания)(Алексеев Н.А., Воронцов И.М., 1998).
Повышение эффективности лечения онкогематологических заболеваний у детей стало возможным в связи с широким применением антрациклиновых антибиотиков в современных химиотерапевтических протоколах. По мере накопления опыта в использовании данных препаратов стала высказываться мысль о связи изменений функционального состояния сердечной мышцы с кумулятивной дозой и длительностью применения антибиотиков антрациклинового ряда (Bilingham М.Е., Bristow M.R., Glarstin et al., 1977; Minow R., Benjamin R., Lee L. Et al., 1977). Так на фоне повышения эффективности лечения онкогематологических заболеваний возникла и серьезная проблема антрациклиновой кардиотоксичности (Курмашов В.И., Гаврилова И.Е., Маякова С.А. и соавт., 1997).
Важную роль в развитии сердечных осложнений играет кумулятивная доза этих препаратов, но описаны тяжелые осложнения даже при относительно небольших суммарных дозах, особенно при сочетании с облучением органов грудной клетки (Lipshultz S.E., Colan S.D., 1995).
Однако в литературе отсутствуют сведения о структуре изменений со стороны сердечно — сосудистой системы на разных этапах программного лечения OJIJI и JIX, не изучены факторы риска развития изменений со стороны сердца, а также возможные способы коррекции этих изменений. Необходимость решения этих вопросов определяет актуальность настоящего исследования.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ: установить изменения со стороны сердечно -сосудистой системы у детей при OJIJI и JIX на разных этапах заболевания и разработать критерии прогноза развития сердечно - сосудистых заболеваний у данной группы пациентов.
Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
1) Установить морфо - фунциональные особенности сердечно сосудистой системы и их структуру на разных этапах заболевания при OJIJI и JIX.
-92) Изучить факторы риска развития сердечно - сосудистых заболеваний у детей при OJIJI и JIX и на основании факторного анализа выявить наиболее значимые их объединения, определяющие тяжесть и прогноз.
3) Изучить характер дислипидемий у детей при J1X и OJIJI и их связь с патологией сердечно - сосудистой системы.
4) Оценить эффективность применения Предуктала MR и Кудесана у детей с изменениями сердечно - сосудистой системы при OJIJI и JIX.
НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ. Впервые изучена структура изменений со стороны ССС у детей при ОЛЛ и ЛХ, определена связь развития этих изменений с различными факторами: наследственностью, пре- и постыатальной патологией, перенесенными инфекционными и соматическими заболеваниями. На основе этого установлены факторы риска и разработаны критерии прогноза сердечно - сосудистых заболеваний. Определены абсолютный, атрибутивный риски и отношение шансов развития осложнений и разработаны критерии прогноза поражения сердечно - сосудистой системы у детей, страдающих ОЛЛ и JIX. Доказана эффективность применения препаратов Предуктал MR и Кудесан при изменениях со стороны сердца у детей при ОЛЛ и ЛХ. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.
Данные исследования позволили установить структуру сердечно -сосудистых осложнений у детей при ОЛЛ и ЛХ на разных этапах заболевания, коррекцию этих изменений препаратами Предуктал MR и Кудесан. Разработана таблица диагностических коэффициентов для определения групп риска по прогнозу развития ССЗ у детей при ОЛЛ и ЛХ.
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.
1. Максимальные изменения электрической функции миокарда и морфометрических параметров сердца при ОЛЛ и JIX возникают во время комплексного лечения (ПХТ + ДЛТ) и сохраняются в течение 6 месяцев после его окончания. Ведущее место в нарушении электрической функции сердца занимают: номотопные нарушения ритма, нарушения проводимости, а также ишемические изменения в миокарде желудочков.
2. Для детей с изменениями ССС при OJIJI и JIX, характерно наличие ДЛП с повышением атерогенных фракций липидов и их транспортных форм.
3. Наиболее значимыми для прогнозирования развития ССЗ при OJIJI и JIX являются сочетание наследственной отягощенности, воздействия пренатальных факторов и факторов, приводящих к хронической гипоксии плода; перенесенные детские инфекции; факторы, возникшие в результате заболевания и его лечения.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на:
- региональной научно - практической конференции молодых ученых и специалистов Оренбуржья (г. Оренбург, 1998)
- региональной научно - практической конференции молодых ученых и специалистов Оренбуржья (г. Оренбург, 2002)
- Всероссийском конгрессе «Детская кардиология» (г. Москва, 2004)
- научно - практическая конференция педиатровРоссии «Фармакотерапия в педиатрии» (г. Москва, 2004)
- заседании проблемной комиссии по педиатрии ОГМА (г. Оренбург)
Результаты исследований по теме диссертации опубликованы в 5 печатных работах.
Внедрение результатов в практику - практические рекомендации, изложенные в диссертации, внедрены в отделениях онкогематологии и кардиоревматологии Областной детской клинической больницы. Результаты исследования используются при проведении семинаров, практических занятий, при чтении лекций на кафедре постдипломной подготовки специалистов ОрГМА, а также вошли в учебное пособие для врачей, интернов «Синдром увеличения левого желудочка», утвержденное учебно - методическим объединением медицинских и фармацевтических ВУЗов (05.12.02 г.).
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы включает 151 источник: 45 отечественных и 106 зарубежных. Текст иллюстрирован 22 таблицами и 12 рисунками.
Заключение диссертационного исследования на тему "Критерии прогноза развития сердечно-сосудистых заболеваний у детей при лимфоме Ходжкина и остром лимфобластном лейкозе"
- 118-выводы
1. Максимальные изменения электрической функции миокарда и морфометрических параметров сердца при ОЛЛ и ЛХ возникают во время проведения комплексного лечения (ПХТ + ДЛТ) и сохраняются через 6 месяцев после его окончания. В структуре изменений электрической функции миокарда ведущее место занимают: номотопные нарушения ритма сердца, нарушения проводимости в виде укорочения интервала PQ и удлинения интервала QT, а также ишемические изменения в миокарде желудочков и снижение электрической активности сердца.
2. Увеличение размеров левого желудочка, сопровождающееся его диастолической дисфункцией, снижением сократительной способности миокарда, по данным эхокардиографии, являются следствием комплексной терапии ЛХ и ОЛЛ, с нормализацией морфометрических показателей, в большинстве случаев (76,12%) к третьему году от момента окончания лечения.
3. Для детей с изменениями ССС при ОЛЛ и ЛХ, характерно наличие ДЛП с повышением атерогенных фракций липидов и их транспортных форм (ОХС, СХС, ТГ, СХЛПНП, СХЛПОНП), при этом гиперхолистеринемия (ОХС - 8,09 мМоль/л) имеет умеренную положительную корреляционную связь с основным заболеванием.
4. Патология со стороны ССС при ОЛЛ и ЛХ относится к группе мультифактериальных. Выделено три объединения факторов риска, включающих: наследственную отягощенность по ССЗ; пренатальные факторы и факторы, приводящие к хронической гипоксии плода; перенесенные детские инфекции; факторы, возникшие в результате заболевания и его лечения (нарушения в системе гемостаза, лейкоцитоз, ДЛТ и СДААБ).
Определены критерии формирования групп высокого, среднего и низкого рисков с учетом оценки значимости, информированности и пороговых значений сумм диагностических коэффициентов ФР. Разработан прогностический алгоритм развития ССЗ у детей при JIX и ОЛЛ.
5. Схема последовательного приема Предуктал - Кудесан, является эффективной для терапии нарушений со стороны ССС при ОЛЛ и ЛХ, как во время проведения комплексного лечения, так и во время ремиссии
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для оценки степени риска развития патологии ССС у детей при ОЛЛ и ЛХ, рекомендуется использовать разработанные нами критерии прогноза с выделением групп высокого, среднего и низкого рисков развития ССЗ.
2. Детям, имеющим высокий и средний риски развития патологии ССС, показано проведение электрокардиографического и эхокардиографического обследования.
3. В план обследования детей с изменениями со стороны ССС при ОЛЛ и ЛХ необходимо включать суточное мониторирование ЭКГ, ЭКГ - BP и изучение липидного спектра крови.
4. Детям с изменениями со стороны ССС при ОЛЛ и ЛХ показано проведение ЭКГ, ЭХО - КГ до начала терапии, во время лечения, через 6 - 12-36 месяцев после его окончания.
5. Для эффективной терапии нарушений со стороны ССС при ОЛЛ и ЛХ внедрить разработанную схему последовательного приема Предуктал -Кудесан на всех этапах заболевания.
- 121
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Шапочник, Александр Петрович
1. Абдуллаев Р.Я., Шиллер И., Фостер Э. и др. Современная эхокардиография. Харьков: Фортуна-Пресс, 1998.
2. Абдылдаев Р.А., Бауэр И.Г., Дыйканбаева С.К. и др. Опыт использования фармарубицина в терапии злокачественных лимфом // Тер. архив. 1992. -т. 64.-с. 49-52.
3. Алексеев Н.А., Воронцов И.М. Лейкозы у детей. Ленинград. 1989.
4. Атьков О.Ю., Ашмарин Н.Ю., Соболь Ю.С. // Тер. арх.- 1989.- №4.- с. 6 -13.
5. Бегун А.Н., Григорьев Д.Г. Изменения сердечно сосудистой системы у детей, больных острым лимфобластным лейкозом // Гематологические болезни детей.- Минск. 1996.- с. 229 - 303.
6. Белозеров Ю.М., Бобликов В.В. Ультрозвуковая симиотика и диагностика в кардиологии детского возраста. М.: издательство «МЕДпресс», 2001.-с.176.
7. Белоконь Н.А., Кубергер М.Б. Болезни сердца и сосудов у детей // руководство для врачей. В 2 томах.- М.: Медицина, 1987, с. 918.
8. Белоконь Н.А., Леонтьева И.В., Сипягина А.Е. и др. Изменения центральной гемодинамики как фактор риска развития ишемической болезни сердца у подростков с отягощенной наследственностью по атеросклерозу // Педиатрия. 1991.-№3. - с. 28 - 33.
9. Беляева Л.М., Хрусталева Е.К. Сердечно сосудистые заболевания у детей и подростков . Мн.: Вышэйшая школа, 1999.
10. Валентай JI.B., Старовойтов В.А., Зеева Г.Е., Лешкевич И.А., Зайцева Л.А., Зак Э.В., Бондарь И.В, Нечушкина И.В., Моисеенко Е.И. Отдаленные последствия злокачественных новообразований у детей // Детская онкол.- 1994.- №1.- с. 11.
11. Ворбьев А.С., Бутаев Т.Д. Клиническая эхокардиография у детей и подростков // Руководство для врачей.- СПБ.: Специальная литература, 1999. е.- 423.
12. Гарин A.M., Качалов К.И., Блохин И.Г. Результаты кооперированного клинического изучения нового противоопухолевого антибиотика рудомицина // Антибиотики. 1969. - т. 12. - с. 1059.
13. Гершанович Л.М. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей. Москва. 1982.
14. Гершанович М.Л. Кардитоксичность противоопухолевых антрациклиновых антибиотиков и возможность ее предупреждения кардиоксаном (Дексразоксаном) в онкологической практике // Вопр. онкол.- 2001.- Т.47.-№1.-с. 119- 122.
15. Горская И.А., Каверинская Т.В. Влияние антрациклинов на дыхание митохондрий сердца в условиях работы креатинфосфокиназы // Биохимия . 1989. - т. 54, 9. - с. 1440 - 1444.
16. Горская И.А., Комолова Г.С., Шевелева И.Д. и др. ингибирование антрациклинами синтеза нуклеиновых кислот, белка и дыхания в изолированных тимоцитах // Антибиотики и химиотерапия. 1989.- т. 8. -с. 589-593.
17. Данилова Н.В. Реабилитация больных лимфогрануломатозом. Автореф. дис. канд. мед. наук. Москва. 1988.- с. 26.
18. Дворяковский И.В. Ультразвуковая диагностика в неонатологии и педиатрии. Дифференциально диагностические критерии. - М.: Аир -Арт, 2000.
19. Дурнов JI.A., Бондарь И.Р., Валентай JI.B. «Белая книга» // Детская окол.- 2000.- с. 7- 10.
20. Егудина С.В., Баранов Е.П., Богуил Т. А. и др. Использование флюорисцентного зонда Хехста 33258 для количественного определения связывания антрациклиновых антибиотиков с ДНК в клетках // Антибиотики и химиотерапия. 1992. - т. 37, 5. - с. 21 - 24.
21. Зарецкий В.В., Бобков В.В., Олбинская Л.И. Клиническая эхокардиография. М.: 1979.
22. Зеева Г.Е., Моисеенко Е.И., Михайлова С.Н. и др. Первые результаты изучения показателей физического здоровья у лиц, в детстве излеченных от злокачественных опухолей забрюшинного пространства // Вопр. онкол.-2000.- Т.46.-№12.- с. 415 418.
23. Иерсесян А.К., Зильфян В.Н., Кумкумянджян В.А. Связь пртивоопухолевой активности 4 эпидоксирубицина с нарушением генетического аппарата опухолевых клеток в эксперименте // Антибиотики и химиотерапия. - 1990. - т. 35, 4. — с. 39 - 46.
24. Кетинг Е.В., Каменкина Н.В., Столика О.И. Роль дисфункции эндотелия в генезе безболевой ишемии миокарда, вызванной применением антрациклинов // Материалы Российского национального конгресса кардиологов.- Москва. 2000,- с. 133.
25. Колоденок В.И., Захаров В.П., Ультразвуковая диагностика в кардиологии // Методическое пособие,- М., 1992.
26. Колыгин Б.А., Алексеевских Ю.Г., Даабуль С.А. Болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз) у детей. М.: МИРТ. 1993.- с. 336
27. Кувшинников В.А. Нарушения гомеостаза, вызываемые острым лейкозом и антилейкозной терапией, и их коррекция у детей. Автореф. дис. д-ра мед. наук. Минск. 1990.
28. Курмашов В.И., Гаврилова И.Е., Маякова С.А. и др. Кардиоксан в детской онко гематологии //Вопр. онкол.- 1997.-T.43.-c.456 - 459.
29. Лимфогранулематоз. Под ред. Л.П. Симбирцевой и Л. Холсити. М.: Медицина, 1985.- с. 304.
30. Мухарлямова Н.М. Клиническая ультрозвуковая диагностика. Москва. 1987.
31. Нурмухамбетов А. Роль перекисного окисления в развитии повреждений сердца и мозга при действии лекарственных и производственных химических факторов // Дис. док. мед. наук М., 1989.
32. Оганов Р.Г. перспективы развития исследований по предупреждению сердечно сосудистых заболеваний // Кардиология.- 1991.- Т. 31, №5.- с. 5-7.
33. Переслегин И.А., Филькова Е.М. Лимфогранулематоз. М.: Медицина, с. 176.
34. Прейслер Х.Д., Раза А. Лечение острого нелимфобластного лейкоза // Гематология и трансфузиология. 1991.-т. 31.-с. 3 - 8.
35. Резникова М.И. Подавление синтеза ДНК антрациклиновыми антибиотиками: связь с острой токсичностью и факторами, определяющими фармакологические свойства препаратов // Дис. канд. мед. наук М., 1989.
36. Сафонова С.А., Пунанов Ю.А., Колыгин Б.А., Опыт применения кардиоксана при химиотерапии злокачественных образований у детей // Вопр. онкол.- 1997.-Т.43.- №4,- с. 459 461.
37. Серяков А.П., Ардашев В.Н., Костенко И.М., Сидорович Г.Н., Балдин Д.Г. Хроничесикй лимфолейкоз и сердце // Материалы Российского национального конгресса кардиологов.- Москва. 2000.- с. 269.
38. Стрюмпель А. Учебник частной патологии и терапии внутренних болезней. // С.-Петербург.-1900.- с. 499 500.
39. Хватова Н.В. Рубомицин в терапии острых лейкозов // антибиотики. — 1970.-т. 12.-е. 1109-1111.
40. Школьникова М.А. Жизнеугрожающие аритмии у детей. М.: Нефтяник 1999.-е. 232.
41. Arancia G., Donelli G. Cell membranes as target for anticancer agents // Pharmacol. 1991. - Vol. 24. - p. 205 - 217.
42. Bachur N.R., Gee M.V. Daunorubicin metabolism by rat tissue preparations // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1971. - Vol. 177. - p. 567 - 572.
43. Bachur N.R., Gordon S.L., Gee M.V. a general mechanism for microsomal activation of quinine anticancer agents to free radicals // Cancer Res. 1978. — Vol. 24.-p. 205-217.
44. Balis F.M., Poplak D.G. Cancer chemotherapy // hematology of infancy and childhood.- 1992. vol.2.- p.1207 1238.
45. Begoun A., Grigoriev D., Gerasimovich A., Legenchenko M., et al. // Medical end Pediatric oncology.- 1994.- vol. 23. № 3.- p. 246.
46. Berder K.S., Shematelc S.P., Levental B.G. et all. QT interval prolongation with antracycline cardiotoxicity. The Journal of Pediatrics.- 1984. Vol. 105. -p. 442 - 444.
47. Berreta G. Cancer Treatment // Medical Guide 10th Edition.-Milan.- 1991.
48. Bertelli G., Amoroso D., Pronzato P. et al. Idarubicin an evaluation of cardiac toxicity in 77 patients with solid tumors // Anticancer Res.- 1988.- vol. 8.- p. 645 646.
49. Bielack S.S. Anthracycline cardiotoxicity: An Updte // 6th Pharmacology workshop satellite to XXV SIOP weeting.-1993.-p. 122- 133.
50. Bristow M.R., Thompson P.D., Martin R.P. et al. Early anthracycline cardiotoxicity // Cancer Treat Rep.- 1981.- vol.65. (Suppl 4,19).
51. Btrreta G. Cancer Treatment Medical Guid.- 10th. Edition. Milan. -1991.-p.43.59. case Jr.D.C. Safety of oral idarubicin // Clin Drug Invest.- 1995.- vol 9. (Suppl 2).- p. 9 15.
52. Constantinescu a., Maguire J.J., Packer L. Interactions between ubiquinones and vitamins in membranes and cells // Molecular Aspects of Medicine. -1994.-Vol. 15.-p. 57-67.
53. Crane F.N., Hatefi Y., Larsen R.I. et all. Isolation of a quinine from beef heart mitochondria // Biochemical et Biophys. Acta. 1957. - Vol. 25. - p. 2201.
54. Dalla-Volta S., Maraglino G., Delia-Valentina P. et all. // Cardiovasc. Drugs. Ther.- 1999. -Vol. 13.-p. 217-222.
55. Detry J.M., Sellier P., Pennaforte S et all. // Br. J. Cin. Pharmacol. 1994. -Vol. 37.-p. 279-288.
56. Di Marco A., Zunino F., Cassaza A.M. Comparison of biochemical and biological methods in the evaluation of new anthracycline drags // antibiotic Chemotherapy.- 1978.- vol.23.- p. 12 -20.
57. Doroshow J.H. Anthracycline and Anthracenediones/ In : Cancer chemotherapy and Biotherapy // Second edition, Lippincotl Raven Publishers, Philadelphia.- 1996.- p. 409 - 434.
58. Elshershari Huda, Sema Ozer, Suheyla Ozkutlu, Sencan Ozme. Potential usefulness of coenzyme Q10 in the treatment of idiopathic dilated cardiomyopethy in children // International J. of Cardiol. 2003. - Vol. 88. -p. 101 - 102.
59. Ernster L., Forsmark-Andree P. Ubiqinol: an endogenous antioxidant in aerobic organism // The Clinical Investigator. 1993. - Vol. 8. - p. 60 - 65.
60. Ewer M.S., Benjamin R.S. Cardiotoxicity of Chemotherapeutic Drugs. In: The chemotherapy source Book // second Edition.- 1997. / Williams and Wilkins.- p. 649 -663.
61. Ewer M.S., Jaffe N., Ried H. et al. Doxorubicin cardiotoxicity in children: comparison of a consecutive divided daily dose administration schedule with single dose (rapid) infusion administration // Med. And. Pediatr. Oncol.- 1998.-vol. 31.-p. 512-515.
62. Flexander J., Daimiak N., Berger H. et al. Serial assessment of doxorubicin cardiotoxicity with quantitative radionuclide augiocardiography // N Engl. J. Med.- 1979.- vol.300.- p. 278 283.
63. Folkers K., Littarru G.P., Ho L. et all. Evidence for a deficiency of coenzyme Q10 in human heart disease // Int. Z vitaminoforsch. 1970. - Vol. 40. - p. 60 -65.
64. Folkers K., Vadhanavikit s., Mortensen S.A. et all. Biochemical rationale and myocardial tissue data on the affective therapy of cardiomyopathy with coenzyme Q10 // Proc. Nalt. Acad. Sci. USA. 1985. - Feb. Vol. 82:3. - p. 901 -904.
65. GalletM.// Press Med. 1986. -Vol. 15.-p. 1779- 1782.
66. Goorin A.M., Borow K.M., Goldman A. et al. Congestive heart failure due to adriamycin cardiotoxicity its natural history in children // Cancer (Philad).-1981.- vol.47.- № 2,- p. 2810 2816.
67. Goshen Y., Yniv I., Gohen I.I., Berautet M. et al. // Medical and Pediatric oncology.- 1994.- vol.23. № 3.- p. 176.
68. Grenier M.A., Lipshultz. Epidemiology of anthracycline cardiotoxicity in children and adults // Semin. Oncol.- 1998.-vol.25 (Suppl. 10).- p. 72 85.
69. Hashiba K., Kuramoto k., Ishimi Z. et all. // Heart. 1972. - vol. 4. - p. 1579 - 1589. in Japanese.,
70. Herman E.N., Ferraus V.J. pathophysiology of anthracycline cardiotoxicity // cardial Toxicity After Treatment for Childhood Cancer.- 1993.- p. 25 34.
71. Iwabuchi Т., Kato N., Goto N., Higuchi Y. et all. // Jpn. J. Clin. Med. 1972. -Vol. 49.-p. 2604-2608.
72. Jakacki R.I., Larsen R.L., Barber G. et all. Comparios of cardiac function tests after anthracycline therapy in childhood. Cancer. 1993. — Vol. 71. - p. 2739 -2745.
73. Judi W.V., Hall J.H., Folkers K. et all. Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q//Elsevier, Amsterdam. 1993.-Vol. 71.-p. 155-161.
74. Judi W.V., Hall J.H., Toth P.D. et all. Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q // Elsevier, Amsterdam. 1986. - Vol. 5. - p. 315 - 323.
75. Kadota R.P., Burger E.O.Tr., Driscoll D.J. et al. Cardiopulmonary function in Long term surviors of childhood Hodgkin's Lymphoma: apilot study // Mayo Clin. Proc.- 1988.- vol. 63.- p. 362 - 367.
76. Kantor P.F., Lucien A., Kozak R., Lopachuk G.D. // Circ. Res. 2000.- Vol. 86.-p. 580- 588.
77. Kato Т., Yoneda S., Koketsu M., Hayano I. et all. Reduction in blood viscosity by treatment with coenzyme Q10 in patients with ischemic heart disease // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. 1990. - Mar; Vol. 28. - p. 123 - 126.
78. Kishi Т., Okamoto Т., Kanamori N., Yamagami T. Estimation od plasma levels coenzyme Q10 and relationship to oral dosage // Elsevir/Nort Holland press. - 1981.-Vol. 3.-p. 67-89.i
79. Kitamura N., Yamaguchi Y., Otaki M., Sawatani O. et all. Myocardial tissue level of coenzyme Q10 in patients with cardiac failure. Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q // Elsevier, Amsterdam. 1984. - Vol. 4. -p. 423-452.
80. Kremer L.C.M., Van Dalen E.C., Offinga M. et al. Anthracycline induced clinical heart failure in a cohort of 607 children: long - term follow - up study // J. Clin. Oncol.- 2001.- vol. 19.- p. 191 - 196.
81. Kuklinski В., Weissenbacher E., Fahnrich A. Coenzyme Q10 and antioxidants in acute myocardial infarction // Molecular Aspects of Medicine. 1994. -Vol. 15. Suppl.-p. 143- 147.
82. Larsen R.L., Takachi R.J., Vetter V.L. et al. Electrocardiographic changts and aur hythmias after cancer Therapy in children and yong adults // Amer. J. Cardiol.- 1992.- vol.-70.- p. 73 74.
83. Launchbury A.P., Habboubi N. Epirubicin and doxorubicin: a comparison of their Characteristics, therapeutic activity and toxicity // Cancer Treat. Rev.-1993.- vol.19.-p. 197-202.
84. Laurel J., Peter G., Charts S., Norma Wolner et al. // Medical end Pediatric oncologi.- 1994.- vol.23. № 3.- p. 176.
85. Lefrak E., Pitha J., Rosenheim S. et al. A clinicopathology analisis of adriamycin cardiotoxicity // Cancer.- 1973.- vol.32.- p. 302 314.
86. Leghas S., Benjamin R., Mackay B. et al. diction of doxorubicin cardiotoxicity by prolonged continuous intravenous infusion // Ann Intern Med.- 1982.- vol.96.-p. 133 139.
87. Linnane A.W., Zhang C., Baumer A., Nagly P. MitochondrialDNA mutation and the aging process: bioenergy and pharmacological interventione // Mutation Research. 1992.-Vol. 275.-p. 195 -208.
88. Liphultz S.E., Colan S.D. The use of echocardiography and monitoring in assessuent of anthrscycline treated patiets //1 bid.- 1995.- p. 45 -62.
89. Lipshultz S.E., Colan S.D., Celder R.D. et.all. Late cardiac effects of doxorubicin therapy for acute lymphoblastic leukemia in childhood // N. Engl. J. Med. 1991. - Vol. 324. - p. 808 - 815.
90. Lipshultz S.E., Colan S.P., Gelber R.D. Late cardial effect of doxorubicine therapy for acute lymphoblast leukemia in childhood // N. Engl. J. Med.-1991.-vol.324.-№12.-p. 805 -815.
91. Littarru G.P., Ho L., Folkers K. Deficincy of Coenzyme Q10 in human heart disease // Part I and II. Intermat. J. Vit. Nutr. Res. 1972. - Vol. 42(2) - p. 291, Vol. 42(3).-p. 413.
92. Lopez M. Dexrazoxane. Current status and prospective of cardiotoxicity of chemotherapy//Clin/ther.- 1999.- vol. 150.- p. 191 196.
93. Lopez M., Contegiacomo A., Vivi P. et al. A prospective randomized trail of doxorubicin versus idarubicin in the treatment of advanced breast cancer // Cancer.- 1989,- vol.64.- p. 2431 2436.
94. Mackay В., Ewer M., Carrasco C. et al. Assessment of anthracycline cardiomyopathy by endomyocardial biopcy // Ultrastruct Pathol.- 1994.-vol.18.- p. 203 -211.
95. Miller D.R., Patricia Miller L.P. // Critikal Reviews in Oncology Hematology- 1990.- vol.2.- Issuer.-p.131 164.
96. Minow R., Benjamin R., Lee L. et al. Adriamycin cardiomyophaty risk factors // Cancer.- 1977.- vol.39.- p. 1397 - 1402.
97. Mitchell P. Possible molecular mechanism of the protonmotive function of cytichrome systems // J. Theor. Biol. 1997. Vol. 62. - p. 327 - 367.
98. Morisco C., trimarco В., Condorelli M. Effect of coenzyme Q10 therapy in patients with congestive heart failure: A long term multicenter randomized stady // Clinicfl Invertigator. - 1993. - Vol. 71.-p. 134- 136.
99. MortonR.A., Wilson G.M., Lowe J.S. // Ubiqinone. Chemical Industry. -1997.-p. 1649.
100. Myers C.E., Chabner B.A. Anthracyclines // Cancer chemotherapy. Principles and practice. Philadelphia.-1990.- p. 356 381.
101. Myers G., Gianni I., Zweiez J. et al. Role of iron in Adriamycin biochemistry//Fed. Proc.- 1989.- vol. 45,- p. 2796 2797.
102. Olson R.D., Mushlin P.S. Doxorubicin cardiotoxicity: analysis of prevailing hypothes // FASEB. J.-1990.- vol. 4.- №13.- p. 3076 3086.
103. Otto C.M., Pearlman A.S Textbooc of clinical echocardiography. -Philadelphia: L.; Toronto etc.: W.B. Saunders Co., 1995.
104. PasseronL.//Press Med.- 1986.-Vol. 15.-p. 1775- 1778.
105. Pierce D.L., easloy A.R.Jr., Windle J.R. Fast Fouerier transformation of the entire low amplitude late QRS potential to predict ventricular tachycardia // J. Am. Cold. Cardiol.- 1989.-Vol. 14.- p. 1731 1740.
106. Schiller N.B., Shah P.V., Crawfird M. et all. Recommendations for gravitation of the left ventricle by two dimension echocardiography // J. Amer. Soc. Echocardiogr. - 1989. - Vol.2. - p. 358 - 367.
107. Schwartz C.L., Wendy L.H., Truesdell S. et all. Corrected QT interwal prolongation in anthracycline treated survivors of childhood cancer // J. of Clin. Oncol. - 1993.-Vol. 10.-p. 1906- 1910.
108. Sellir R. // Arch. Mai. Coeur Vaiss. 1986. - Vol. 79. - p. 1331 - 1336.
109. Sellir R., Audion R., Payen B. et all. // Press Med. 1986. - Vol. 15. - p. 1771 - 1774.
110. Sentex E., Sergiel J.P., Lucien A., Grinberg A. // Mol. Cell. Biochem. -1997.-Vol. 175.-p. 153- 162.
111. Share N., Doghty R.N., Left ventricular remodeling and improved long -term outcomes in chronic heart failure // Europ. Heart. J. 1998. - Vol.19 (suppl. B).-p.-36-39.
112. Shwartz C.L., Truedell S.S. the use of the corrected QT interval (QT) in screening for anthracycline retated cardiotoxicity //1 bid.- p. 103 108.
113. Simson M.B. Use of signals in the terminal QRS complex to identify patients with ventricular tachycardia after myocardial infarction // Circulation. 1981.-vol. 64.-p. 235-242.
114. Singal P.K., Pierce G.N. Adriamycin stimulates low affinity Ca 2+ binding and lipid peroxidation but depresses myocardial function // Amer. J. Physiol.-1986.- vol.250.-p. 419.
115. Speyer J., Green M., Kramer E. et al. Protektiv effect of the bispiperazinedione ICRE 187 against doxorubicin - induced cardiac toxicity in women with advanced breast cancer // N Engl. J. Med.- 1988.- vol.319.- p. 745 - 752.
116. Steinherz L., Steinherz P. Delayed cardiac toxicity from anthracycline therapy // Pediatrican.-1991.- vol/18.- №1.- p. 49 52.
117. Steinherz L.J., Steinherz p.G., tan Ch. Et al. cardiac toxicity 4 to 20 years after completing anthracycline therapy // J.A.M.A.- 1991.-vol. 226.- p. 1672 -1677.
118. Streinherz L., Grahm Т., Hurwitz R. et all. Guidelins for cardiac monitoring of children and after anthracycline therapy: report of the cardiology committee of the children's study group // Pediatrics. 1992. - Vol. 89. - p. 942 - 949.
119. Streinherz L., Streinherz P. Delayed cardiac toxicity from anthracycline therapy // Pediatrics. 1991. - Vol. 18. - p. 49 - 52.
120. Streinherz L., Streinherz P., Tan C.T.C. et all. Cardiac toxicity 4 to 21 years after completing anthracycline therapy // J. Am. Med. Assoc. 1991. - Vol. 266.-p. 1672- 1677.
121. Szwed H., Sadowski Z., Pachocki R. et al. // Cardiovasc. Dtuds. Ther. -1999.-Vol. 13. p. 217 - 222.
122. Szwed H., Sadowski Z., Pachocki R. et al. // Eur Heart J 1999. Vol. 20. -p. 2516.
123. Tabatabaie Т., Floid R.A. Suscephibility of glutation peroxidase and glutation reductase to oxidative damage and the protective effect of spin trapping agents // Arch. Diochem. Biophys.- 1994.- vol. 314.- p. 112 120.
124. Teichholz L.E., Kreulen Т., Heman M.V., Gorlin R. // Amer. J. Cardiol.-1976.-vol.37. № 1.- p. 7- 11.
125. Tortoledo F.A., Quinones M.A., Fernandes G.C. et al. // Circutation.- 1983.-vol.67. № 3.- p. 579 584.
126. Villani F., Galimberi M., Comazzi R. et al. Evaluation of cardiac toxicity of cardiac toxicity of idarubicin // Eur. J. Cancer Clin. Oncol.- 1989.- vol. 25.- p. 13 18.
127. Villiani F., Piccinini F., Merelli P. et al. Influence of Adriamycin on calcium exchangeability in cardiac muscle and its modification by outbid // Biochem Pharmacol.- 1978.- vol.27.- p. 985 992.
128. Wexler L.H. Ameliorating ^^fithracycline cardiotoxicity in children with cancer: clinical trails with dextrazoxane // Semin. Oncol.-1998.- vol.25 (Suppl. 10).-p. 86-92.
129. Wexler L.H., Andrich M.R., Venzon D. et al. Randomized trail of the cardioprotective agent ICRF -0 187 in pediatric sarcoma patients treated with doxorubicin // J. Clin. Oncol.- 1996.- vol. 14.- p. 362 372.
130. Wexler L.H., Delaney T.F., Tsocos M. et al. Ifosfomide and etopozide plus vincristine, doxorubicine, and cyclophosphamide for newly diagnosed Ewing's sarcoma family of tumors // cancer (Philad.).- 1986.- vol. 78.- p. 901 911.
131. While H.D. remodeling of the heat myocardial infection // Australian and New Zealand J. of Medicine. 1992. - Vol.22, - p. 601 - 606.