Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Костное ремоделирование при хроническом гломерулонефрите у детей

На правах рукописи

Картамышева Наталья Николаевна 003055573

КОСТНОЕ РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТЕ У ДЕТЕЙ

14.00.09-Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2007

Работа выполнена в НИИ педиатрии ГУ Научный центр здоровья детей РАМН

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Сергеева Тамара Васильевна доктор медицинских наук, профессор Смирнов Иван Евгеньевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Руснак Федор Иванович доктор медицинских наук, профессор Кириллов Владимир Иванович доктор медицинских наук Моисеева Татьяна Юрьевна

Ведущая организация:

Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии Минздравсоцразвития России.

Защита состоится « /2? у> _2007 г. в ^^ часов на заседании

диссертационного совета Д.ОО 1.023.01 при ГУ Научный центр здоровья детей РАМН по адресу: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, 2/62.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Научный центр здоровья детей РАМН.

Автореферат разослан «»^о^ял*/" 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Тимофеева А.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Особое место среди актуальных вопросов современной нефрологии принадлежит проблеме предупреждения осложнений хронических гломерулярных заболеваний и их иммуносупрессивной терапии. Существенную роль в ухудшении качества жизни и прогрессировании хронического гломерулонефрита у детей и взрослых играет снижение костной минеральной плотности (остеопения/остеопороз).

Способность почки выполнять гомеостатические функции обусловливает фундаментальную роль этого органа в процессах костной резорбции и костеобразования (А. Вандер, 2000; Дж.А. Витворт, Дж.А. Лоренс, 2000). Установлено, что в основе остеоренальных взаимодействий, помимо регуляции фосфорно-кальциевого обмена, лежат многогранные межклеточные взаимосвязи, опосредованные влиянием множества цитокинов, участвующих одновременно в повреждении почечной паренхимы и изменениях костного ремоделирования. Остеопения при хроническом гломерулонефрите является следствием изменения остеоренальных взаимодействий в условиях хронического повреждения ренальной ткани и патогенетической иммуносупрессивной терапии (S.Roux et al., 2000; T.Yung et al., 2001; L.Rifas et al., 2003).

Предупреждение и лечение остеопении остаются до настоящего времени одной из наиболее трудных задач для врачей-нефрологов (K.Yonemura, 2000; A. Noguera, 2003). Широко применяемые в клинической практике схемы терапии остеопении у больных хроническим гломерулонефритом базируются на отдельных механизмах снижения костной минеральной плотности. Исследования последних лет указывают на необходимость анализа механизмов развития остеопении при хроническом гломерулонефрите с учетом межклеточных молекулярных взаимодействий, что открывает новые направления в поиске методов их коррекции при хронических гломерулопатиях (J.E.Aubin et al., 2000; Y.Y.Kong, et al., 2000; G.Hercz, 2001; E.Canalis, 2003; L.Rifas et al., 2003; M. Coetzee et al., 2004). Однако, имеющиеся в настоящее время данные о межклеточных взаимодействиях в процессе

прогрессирования хронических гломерулярных заболеваний и развития их осложнений имеют преимущественно экспериментальный характер; клинические наблюдения немногочисленны, а у детей - единичны. Отдельной еще менее изученной проблемой являются изменения остеоренальных взаимодействий и их коррекция при хроническом гломерулонефрите в условиях применения современной иммуносупрессивной терапии.

Решение указанных проблем позволит обосновать новые способы оценки процессов костного ремоделирования у детей с хроническим гломерулонефритом, что необходимо для создания оптимальных методов диагностики и патогенетической терапии снижения костной массы при различных формах патологии почек.

Цель работы: установить закономерности костного ремоделирования при различных формах хронического гломерулонефрита у детей для повышения эффективности диагностики и коррекции нарушений процессов костной резорбции и костеобразования у этих больных.

Задачи исследования:

1. Установить значимые факторы формирования остеопении при различных формах хронического гломерулонефрита у детей.

2. Выявить изменения уровней ключевых медиаторов и маркеров костного ремоделирования при хроническом гломерулонефрите у детей.

3. Определить концентрации медиаторов и маркеров костного ремоделирования у детей, не имеющих хронических заболеваний, и у больных с первично интерстициальными заболеваниями почек со снижением костной массы.

4. Установить влияние медиаторов ренального и сосудистого повреждения на костное ремоделирование при хроническом гломерулонефрите у детей со снижением костной минеральной плотности.

5. Обосновать новые направления патогенетической терапии остеопении при хроническом гломерулонефрите у детей.

Научная новизна

Впервые установлено, что у детей с хроническим гломерулонефритом, протекающим с нефротическим синдромом, частота снижения костной минеральной плотности существенно превышает средневозрастные показатели частоты остеопении у практически здоровых детей, как при использовании референтной базы костного денситометра «DPX-MD+», так и при стандартизации показателей остеоденситометрии по возрасту и росту детей. При стандартизации по росту больных частота остеопении значительно меньше, чем при использовании референтной базы прибора.

Впервые определены факторы риска развития остеопении у детей с нефротическим синдромом, которыми являются: возраст дебюта заболевания (до 5 лет и 14-16 лет), а также прогностически неблагоприятные типы заболевания, особенно прогностически неблагоприятный клинический (нефротически-гипертонический) тип гломерулонефрита.

Впервые показано, что наибольшее влияние на формирование остеопении у больных с нефротическим синдромом оказывает лечение преднизолоном per os и циклоспорином А; в условиях пульс-терапии метилпреднизолоном частота остеопении ниже; а применение мофетил микофенолата, циклофосфана и хлорбутина не оказывает значительного влияния на снижение костной минеральной плотности у детей с нефротическим синдромом.

Установлено, что у детей с нефротическим синдромом имеет место снижение темпов костного ремоделирования, при этом костная резорбция преобладает над костеобразованием.

Впервые обнаружено, что существенное значение в снижении темпов костного ремоделирования принадлежит сосудистой дисфункции, наиболее выраженной у детей с нефротическим синдромом, сочетающимся с артериальной гипертензией.

Впервые установлено, что в преобладании костной резорбции над костеобразованием, несмотря на низкие темпы костного ремоделирования, существенное значение, главным образом у детей с прогностически неблагоприятным морфологическим типом гломерулонефрита, принадлежит

хемотаксическому для моноцитов белку-1, способствующему привлечению моноцитов/макрофагов, которые, помимо ключевого участия в развитии тубулоинтерстициальных изменений, способны приобретать резорбционные свойства.

Впервые установлено, что одним из ведущих элементов патогенеза остеопении у детей с нефротическим синдромом является подавление остеопротегерина, наиболее выраженное в условиях терапии циклоспорином А.

В то же время, доказано, что паратгормон не принимает существенного участия в патогенезе снижения костной массы у детей с нефротическим синдромом.

Выявлено, что использование препаратов кальция и витамина Д у больных с нефротическим синдромом создает условия для предотвращения интенсивной потери костной массы, но не обеспечивает необходимой полной коррекции остеопении. Факторами, сопряженными со снижением эффективности этих препаратов, являются назначение их в сроки более, чем через 1 год после начала заболевания, прогностически неблагоприятные типы гломерулонефрита, дебют нефротического синдрома до 5 лет и в 14-16 лет, лечение циклоспорином А и преднизолоном. Наиболее эффективным для профилактики и лечения остеопении у детей с нефротическим синдромом является применение нерастворимого карбоната кальция и альфакальцидола при назначении их курсами по 2-3 месяца с перерывом 3-4 недели.

Впервые предложена гипотеза патогенеза остеопении у детей с хроническим гломерулонефритом, протекающим с нефротическим синдромом, с учетом которой разработаны подходы к патогенетической терапии снижения костной массы у этих больных. Обосновано использование для лечения остеопении у детей с нефротическим синдромом остепротегерина, препаратов, стимулирующих костеобразование, средств, направленных на восстановление функции эндотелия, а также блокаторов хемотаксического для моноцитов белка-1.

Установлено, что у больных с гематурической формой хронического гломерулонефрита частота снижения костной минеральной плотности сопоставима с частотой остеопении у практически здоровых детей.

Практическая значимость

Доказано, что у детей с хроническим гломерулонефритом, протекающим с нефротическим синдромом, оценка состояния костной минеральной плотности, определенной при помощи костного денситометра «DPX-MD+», оснащенного компьютерной «детской» программой, наиболее достоверна при проведении стандартизации по возрасту и, что наиболее важно, по росту ребенка.

Показано, что наличие прогностически неблагоприятных типов гломерулонефрита, главным образом неблагоприятного клинического типа заболевания, дебют заболевания в возрасте до 5 лет и в 14-16 лет, терапия циклоспорином А, преднизолоном per os, и, в меньшей степени пульс-терапия метилпреднизолоном, позволяют предположить существенное снижение костной минеральной плотности и наименьшую эффективность антирезорбтивной терапии у детей с нефротическим синдромом.

Выявлено, что существенное значение в снижении темпов костного ремоделирования принадлежит сосудистой дисфункции, наиболее выраженной у детей с артериальной гипертензией. Это является дополнительным показанием для применения антигипертензивных препаратов, в частности, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, в комплексной терапии нефротического синдрома.

Предложен информативный и удобный для клинической практики способ оценки костной резорбции и костеобразования у детей с хроническим гломерулонефритом, состоящий в определении остеокальцина и С-концевых телопептидов в сыворотке крови и соотношения С-концевые телопептиды/креатинин в моче.

Установлено, что данные повторной остеоденситометрии, проводимой для мониторинга эффективности препаратов при профилактике и лечении остеопении, а также для оценки состояния костной минеральной плотности у детей с нефротическим синдромом, информативны не ранее, чем через 6 месяцев после предыдущего исследования.

Выявлено, что для предупреждения существенной потери костной массы у детей с нефротическим синдромом эффективно назначение в первые 3 месяца от начала заболевания нерастворимого карбоната кальция и альфакальцидола курсами по 2-3 месяца с перерывом 3-4 недели.

Внедрение полученных результатов в практику

Результаты проведенных исследований используются в работе нефрологического отделения, а также в лаборатории остеопороза и метаболических болезней и лаборатории патофизиологии с блоком радионуклидных исследований НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН.

Материалы диссертации включены в программу обучения курсантов сертификационного цикла по детской нефрологии НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН, используются в курсе лекций и практических занятий для ординаторов и аспирантов НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН. Полученные результаты могут быть использованы в детских нефрологических центрах и клинических отделениях, научных и образовательных учреждениях Российской Федерации для профилактики и коррекции остеопении при хронических формах патологии почек у детей.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 35 ежегодном собрании Европейского общества детских нефрологов (Германия, 2001), VIII Конгрессе педиатров России «Современные проблемы профилактической педиатрии» (Москва, 2003 г.), II Российском конгрессе «Современные методы диагностики и лечения в детской нефрологии и урологии» (Москва, 2002 г.), X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003 г.), юбилейной конференции, посвященной 40-летию нефрологического отделения НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН (Москва, 2005 г.), V Российском конгрессе по детской нефрологии (Воронеж, 2006 г.), 40 ежегодном собрании Европейского общества детских нефрологов (Италия, 2006 г.).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена na.^f^ страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, в которых представлены результаты проведеных диагностических и лечебных мероприятий,

специальных исследований и методов коррекции остеопении у больных с хроническим гломерулонефритом, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего..'^.отечественных и .•£?.£.иностранных источника. Работа иллюстрирована, .^.рисунками, ..^..таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Объем и методы исследований

Работа выполнена в нефрологическом отделении (зав. - д.м.н., проф. А.Н. Цыгин), лаборатории патофизиологии с блоком радионуклидных исследований (зав. - д.м.н., проф. И.Е. Смирнов), лаборатории остеопороза и метаболических болезней (зав. - д.м.н., проф. JI.A. Щеплягина), лаборатории клинической биохимии (зав. - д.м.н., проф. М.И. Баканов) НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН (директор -академик РАМН, проф. A.A. Баранов).

В исследование включены 210 детей в возрасте от 5 до 16 лет (104 девочки и 106 мальчиков): 20 практически здоровых детей, 179 пациентов с гломерулопатиями, 11 - с первично интерстициальными заболеваниями (аутосомно-доминантным типом поликистоза почек, хроническим интерстициальным нефритом, хроническим пиелонефритом на фоне пузырно-мочеточникового рефлюкса II-III степени).

При определении клинических форм и синдромов гломерулонефрита использована отечественная классификация гломерулонефрита у детей, принятая в 1976 г. (МЛ. Студеникин и соавт., 1977). Нефротическая форма имела место у 65 больных, смешанная (нефротический синдром, гематурия, артериальная гипертензия) - у 66 пациентов, гематурическая - у 48 детей. Учитывая, что в исследование было включено наибольшее число детей с нефротическим синдромом, в дальнейшем для обозначения группы детей с нефротической и смешанной формами гломерулопатий использовался термин «нефротический синдром».

Морфологическое исследование почечной ткани проведено у 113 детей с гломерулонефритом. Варианты гломерулярного повреждения у детей в соответствии с иммуноморфологической классификацией ВОЗ были представлены мезангиопролиферативным гломерулонефритом - у 59 детей, мезангиокапиллярным

гломерулонефритом - у 8 детей, фокально-сегментарным гломерулосклерозом - у 41 ребенка, минимальными изменениями - у 5 детей.

При определении роли клинических и морфологических особенностей заболевания в развитии изменений костного ремоделирования у детей с нефротическим синдромом была использована классификация гломерулонефрита по прогностически благоприятным и неблагоприятным типам (М.Я. Ратнер с соавт., 1988), и классификация тубулоинтерстициального повреждения в соответствии с количеством баллов, отражающих степень повреждения канальцев и интерстиция (В.В. Ставская, 1987).

В соответствии с указанными классификациями, у 18 детей с нефротическим синдромом с известными данными нефробиопсии был выявлен только прогностически неблагоприятный клинический тип (НКТ) заболевания (нефротически-гипертонический), а у 21 - только прогностически неблагоприятный морфологический тип (НМТ) болезни (мезангиокапиллярный гломерулонефрит или фокально-сегментарный гломерулосклероз). У 28 детей было установлено сочетание прогностически неблагоприятных клинического и морфологического типов гломерулонефрита. У 10 детей были диагностированы прогностически благоприятные типы (ПЕТ) заболевания (клинический и морфологический). Тубулоинтерстициальные изменения у детей с нефротическим синдромом были незначительньми у Я.1 детей, умеренными - у Л 9 детей, выраженными - у £6 больных.

С целью изучения взаимосвязи изменений костного ремоделирования и ответа на патогенетическую терапию у детей с гломерулопатиями были выделены группы больных со стероидрезистентным и со стероидчувствительным нефротическим синдромом. При неэффективности стандартного курса стероидной терапии (преднизолон 60 мг/м2/сут) в течение 8 недель определялся стероидрезистентный нефротический синдром - у 77 детей. При возникновении рецидива в условиях снижения дозы преднизолона или в течение не более 2 недель после его отмены констатировался стероидзависимый нефротический синдром - у 54 больных.

Дети с нефротическим синдромом обследовались в активную стадию заболевания и получали патогенетическую терапию (преднизолон per os, пульс-терапия метилпреднизолоном, циклоспорин А, мофетила микофенолат, циклофосфан, хлорбутин).

При определении форм пиелонефрита нами была использована классификация, предложенная на Всесоюзном симпозиуме «Хронический пиелонефрит» (1980 г.). У 4 детей имел место вторичный пиелонефрит (на фоне пузырно-мочеточникового рефлюкса II - III ст.).

У 3 детей был диагностирован хронический интерстициальный нефрит. При характеристике форм интерстициального нефрита учитывались частота рецидивов и их клинические особенности (A.B. Папаян, 1997).

У 4 детей имел место аутосомно-доминантный тип поликистоза почек.

У 10 детей при обследовании не выявлено заболеваний, но обнаружено снижение костной минеральной плотности.

У 10 детей не выявлено заболеваний и снижения костной массы.

Методы исследования

При описании клинического статуса больного использовались общепринятые критерии активности заболевания: наличие и степень выраженности отечного синдрома, уровень артериального давления, показатели протеинурии, гематурии, лейкоцитурии в пробе Аддиса, клинический анализ крови с определением гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов и лейкоцитарной формулы, тромбоцитов, СОЭ (клинико-гематологическая лаборатория, зав. - д.м.н. Е.Л.Семикина), биохимический анализ крови с определением уровня холестерина, креатинина, мочевины, электролитов, печеночных ферментов, протеинограммы с определением уровня белка и его фракций в сыворотке крови, у 131 ребенка проведено исследование кальций-креатининового коэффициента во второй порции мочи после ночи (лаборатория клинической биохимии, зав. - д.м.н., проф. М.И. Баканов). Всем детям проводилось ультразвуковое исследование почек и органов брюшной полости (отделение ультразвуковой диагностики, зав. - д.м.н., проф. И.В. Дворяковский) и при необходимости выполнялись также рентгеноурологические исследования (рентгеновское отделение, зав. - к.м.н. Е. Н. Цыгана)

Оценка артериальной гипертензии проводилась по данным суточного мониторирования артериального давления (отделение функциональной диагностики, зав. - д.м.н., проф. О.Ф. Лукина).

Суммарная функция почек оценивалась по концентрации креатинина, мочевины, электролитов в сыворотке крови, клубочковая фильтрация - с помощью расчета по формуле Шварца, функция осмотического концентрирования - по максимальной относительной плотности мочи в пробе Зимницкого (с учетом пробы с сухоедением у части больных).

Пункционная нефробиопсия проводилась в нефрологическом отделении проф. А.Н. Цыгиным чрезкожным методом. Иммуноморфологические и электронномикроскопические исследования биоптатов почки выполнены в ММА им. И.М.Сеченова (ректор - академик РАН и РАМН М.А.Пальцев) и в НИИ трансплантологии и искусственных органов Минздравсоцразвития России (директор - академик РАН и РАМН В.И. Шумаков).

У всех детей проводилась комплексная оценка физического и полового развития (В.А. Доскин и др., 1997).

Специальные методы исследования костной минеральной плотности Исследование костной минеральной плотности у детей осуществлялось при помощи двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии на приборе «DPX-MD+» фирмы «LUNAR» (США). Уровень минерализации скелета анализировался по содержанию минералов в костной ткани (ВМС - Bone Mineral Content, г), костной минеральной плотности (BMD - Bone Mineral Density, г/см2) и интегральному показателю Z-критерию (Z-score), который выражается в единицах стандартного отклонения (SD) и характеризует костную минеральную плотность обследуемого ребенка по отношению к средневозрастной норме детей того же пола. В соответствии с критериями ВОЗ, принятыми для взрослых, нормальная минеральная плотность диагностировалась при Z-score более -1 SD, снижение (остеопения) при Z-score менее -1 SD, остеопороз - при Z-score менее -2,5 SD (Л.И. Беневоленская, 2003). Показатели костной минеральной плотности пересчитывались с учетом возраста и роста ребенка в соответствии с рекомендациями, разработанными в ГУ НЦЗД РАМН (Т.Ю. Моисеева, 2004).

Исследование медиаторов и маркеров костного ремоделированш

Определение уровней остеокальцина, С-концевых телопептидов, паратгормона, остеопротегерина, хемотаксического для моноцитов белка-1 (МСР-1), молекулы сосудистой клеточной адгезии-1 (VCAM-1) в сыворотке крови и моче было выполнено методом твердофазного энзимсвязанного иммуносорбентного анализа (ELISA). Указанное исследование проведено у 53 детей с хроническими заболеваниями почек и снижением костной массы, у 10 детей без хронических заболеваний почек, но со снижением костной минеральной плотности, и у 10 детей без хронических заболеваний и без снижения костной массы.. Для исследования маркеров и регуляторов костного ремоделирования и медиаторов ренального и сосудистого повреждения дети были распределены на группы. Группы детей были рандомизированы по возрасту, полу, физическому и половому развитию, выраженности и терапии остеопении (обследуемые со снижением костной массы), а также наличию прогностически благоприятных и неблагоприятных типов гломерулонефрита, возрасту, в котором произошел дебют заболевания, активности нефротического синдрома, виду и длительности патогенетической терапии гломерулопатий (больные с нефротическим синдромом).

Статистическая обработка всех полученных данных проводилась на персональном компьютере с использованием программы Statistica 11,5. При анализе полученных результатов использовались методы параметрической и непараметрической статистики. Достоверность различий оценивалась с помощью критериев Student'a, U. Mann-Whitney. Различия считались достоверными при значении р<0,05. Для выяснения статистической зависимости между изучаемыми показателями в работе использовался корреляционный анализ. Связь считалась сильной, если коэффициент корреляции Spirmen'a/Pirson а (г) по абсолютной величине превышал 0,7, и слабой, если оказывался ниже 0,5. С целью анализа множественных ответов оценивались частотные таблицы для категориальных ответов, таблицы сопряженности с категориальными наборами, бинарная логистическая регрессия (А. Бююль, П. Цёфель, 2005).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ показателей остеоденситометрии у детей с нефротическим синдромом и гематурической формой хронических гломерулопатий представлен дифференцированно в связи с существенными различиями клинико-патогенетических характеристик хронических гломерулопатий, протекающих с нефротическим синдромом, и гематурической формы указанных заболеваний.

Изучение костной минеральной плотности у детей с нефротическим синдромом проведено в зависимости от пола, возраста, физического и полового развития больных, клинических и морфологических особенностей заболевания, патогенетической терапии. Отдельно проведен анализ влияния на костную минеральную плотность препаратов для лечения остеопении у этих пациентов.

У детей с нефрошческим синдромом не выявлено существенных различий в частоте остеопении в зависимости от пола, возраста, физического и полового развития. С учетом этих данных результаты анализа показателей осгеоденапомеарии у бальных с нефротическим синдромом представлены в целом по группе.

Частота остеопении у детей 5-16 лет с нефротическим синдромом составила 84% случаев при использовании референтной базы костного денситометра «ОРХ-МЕН-», 71,% случаев - при стандартизации по возрасту и 55,7% случаев - при стандартизации по росту детей. Частота снижения костной массы при стандартизации по росту ребенка оказалась значительно меньшей, чем при использовании референтной базы прибора (р<0,008).

Установлено, что у детей с нефротическим синдромом частота снижения костной массы существенно выше средневозрастных показателей частоты остеопении у практически здоровых детей, в том числе при стандартизации по возрасту и росту, однако в последнем случае частота остеопении ниже, чем при использовании референтной базы прибора (табл. 1).

Таблица 1

Частота остеопении у мальчиков и девочек с нефротическим синдромом

Группы больных При использовании референтной базы прибора При стандартизации по возрасту При стандартизации по росту

Мальчики 5-10 лет 75%» 62,6%* 31,3%

Мальчики 11-16 лег 82%* 76%* 58%*

Девочки 5-10 лет 66,7%* 46,7%* 40%*

Девочки 11-16 лет 94%* 78%* 66%*

Примечание: * - различия достоверны по сравнению со средневозрастными показателями (р<0,03)

При нефротическом синдроме и у мальчиков, и у девочек 11-16 лет частота остеопении при стандартизации по возрасту и росту в каждой возрастной группе была выше средневозрастных показателей частоты остеопении у практически здоровых детей, главным образом у больных 14,15 и 16 лет (рис.1,2).

И 12* ■ &

1 зги 1 НЕ У ОТ Ь а а тЕ 1- =э

Пмг 1«мт «мт 11м

А. Стандартизация по возрасту.

Б. Стандартизация по росту

Рис. 1 Частота снижения костной минеральной плотности (МПК) у мальчиков 11-16 лет с нефротическим синдромом при стандартизации по возрасту и росту (%). Примечание: (здесь и ниже) 1 - частота снижения МПК - данные у практически здоровых детей;

2 - частота снижения МПК при стандартизации по возрасту;

3 - частота снижения МПК при стандартизации по росту звездочкой отмечены уровни значимости различий показателей (р<0,05).

здесь и ниже '/100

70

10-^

-0

В-

М

л

Е

на

0:

3=

То-

70+

50 40

30+

20

10+

0

вд

с

и:

зу

Ю

11 лет 12 лет 13 лет 14 лет 15 лет 16 лет

А. Стандартизация по возрасту.

11 лет 12лет 13лет 14лет 19лет 16лет

Б. Стандартизация по росту

Рис. 2 Частота снижения костной минеральной плотности у девочек 11-16 лет с нефротическим синдромом при стандартизации по возрасту и росту (%).

При этом более высокие показатели частоты остеопении были выявлены у детей 11-16 лет с нефротическим синдромом, преимущественно - у больных 1416 лет, по сравнению с частотой остепении у пациентов в возрасте 5-10 лет. Эти данные можно рассматривать как тенденцию, поскольку значимых различий частоты снижения костной массы у детей в каждом возрасте не обнаружено.

Установлено, что факторами риска развития остеопении у детей с нефротическим синдромом являются возраст, в котором произошел дебют заболевания, а именно: до 5 лет и 14-16 лет, а также наличие прогностически неблагоприятных типов заболевания, что в большей степени относится к прогностически неблагоприятному клиническому (нефротя чески-гипертони чес кому) типу гломерулонефрита.

Снижение костной минеральной плотности выявлено преимущественно у детей с дебютом заболевания в возрасте до 5 лет и у подростков (р<0,01), что связано с интенсивно протекающими в эти возрастные периоды процессами костного ремоделиров;шия (И.Н. Усов, 1994; Т.Ю. Моисеева, 2004) и значительными их изменениями в условиях хронического почечного повреждения (рис. 3).

Рис, Ъ Частота снижения костной минеральной плотности у детей с нефротическим синдромом в зависимости от возраста, в котором произошел дебют заболевания (%). Примечание: и снижение МПК;

^ нормальные значения МПК

Учитывая, что у детей с нефротическим синдромом особое значение для оценки течения заболевания и эффективности терапии имеет выделение прогностически неблагоприятных типов гломерулонефрита в соответствии с классификацией М.Я, Ратнер (1988), нами проведен анализ частоты снижения костной минеральной плотности при прогностически благоприятных и прогностически неблагоприятных тиггах заболевания. Установлено, что наиболее часто снижение костной массы при стандартизации то росту имеет место у детей с прогностически неблагоприятными типами гломерулонефрита, особенно при сочетании прогностически неблагоприятных клинического (нефротически-

гипертонического) и морфологического (фокально-сегментарного глом ерулосклероза или мезангиокапиллярного гломерулонефрита) типов заболевания (р<0,003) (рис. 4).

юо%

90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

Рис. 4 Частота снижения костной минеральной плотности у детей с прогностически благоприятными и неблагоприятными типами гломерулонефрита (%). Примечание: ш снижение МПК;

нормальные значения МПК

При корреляционном анализе установлена существенная положительная связь между снижением костной минеральной плотности и длительностью артериальной гипертети и и степенью повышения артериального давления (с увеличением срока и степени повышения артериального давления увеличивалось число детей со снижением костной массы), с уровнем гипопротеинемии (чем больше выражена гипопротеинемия, тем более снижена костная минеральная плотность у обследуемых больных), а также выявлена значимая отрицательная корреляция ^-критерия и уровней протеинурии и холестеринеми И (чем выше потеря белка с мочой и уровень холестерина в крови, тем более снижена костная минеральная плотность), 2-критерия и показателей коагулограммы - уровня фибриногена в крови и значений протромбина ворб индекса (чем более выражена гиперкоагуляция, свойственная пациентам с нефритическим синдромом, тем более снижена костная минеральная плотность у этих детей). Наряду с этим, нами установлена существенная связь снижения костной минеральной плотности со степенью тубулоинтерстициальных изменений - по мере возрастания тяжести тубулоинтерстициального повреждения увеличивалось число детей со снижением костнрй массы, а также снижения костной минеральной плотности с ограничением

функций почек: наибольшее число детей со снижением костной минеральной плотности выявлялось при ограничении и осмотического концентрирования, и клубочковой фильтрации, а у детей без нарушений функций почек костная минеральная плотность чаще соответствовала нормальным значениям (табл. 2).

Таблица 2

Корреляции остеопении, проявлений нефротического синдрома и состояния

Клинико-лабораторные показатели Коэффициент корреляции ( г ) Достоверность (р)

Длительность артериальной гипертензии 0,54 0,001

Степень повышения артериального давления 0,50 0,001

Уровень гипопротеинемии 0,85 0,001

Уровень протеинурии -0,74 0,001

Уровень холестеринемии -0,73 0,001

Уровень фибриногена в крови -0,73 0,01

Значения ПТИ -0,75 0,01

Степень тубз'лоинтерстнциальных изменений 0,39 0,001

Ограничение функций почек 0,49 0,001

Установлено, что снижение костной минеральной плотности зависит от вида патогенетической терапии нефротического синдрома. Наиболее высокая частота остеопении была выявлена у больных, принимавших циклоспорин А не менее 6 месяцев, а также у пациентов, получавших длительно только преднизолон per os и не лечившихся препаратами других групп (р<0,05). Применение пульс-терапии метилпреднизолоном в меньшей степени влияет на снижение костной массы. Применение мофешла микофенотга и таких цитостатиков, как цщлофосфан и хлорбутин не оказывает значительного влияния на снижение костной минеральной плогаосга (рис. 5).

иикпоеперин А мовЬвтмпа ммофвнолят пульс терапия смтнм пупьс-твр»пии мтнлпреамиэолаиом итппрадимэопоиом и циклоспорин» А

преднизалон

Ч«ьлофоеф»н/хлорбутм

Рис. 5 Частота снижения костной минеральной плотности у детей с нефротическим синдромом в условиях различной патогенетической терапии (%). Примечание: а снижение МПК; ■ нормальная МПК

Установлено, что у детей с гематурической формой хронического гломерулонефрита, в отличие от больных с нефротическим синдромом, показатели минерализации костной ткани сравнимы со средневозрастными нормативами у практически здоровых детей. При использовании референтной базы прибора частота остеопении у детей 11-16 лет с гематурической формой хронического гломерулонефрита составила 48% случаев у мальчиков и 43,5% случаев у девочек. Частота снижения костной минеральной плотности при стандартизации по полу и возрасту у детей с гематурической формой гломерулонефрита оказалась в среднем на 43,5% ниже, чем при использовании референтной базы прибора, что соответствовало средневозрастным показателям (40%) (Т.Ю. Моисеева, 2004).

При этом у практически здоровых детей выявлено, что наиболее выраженные половые различия частоты снижения костной минеральной плотности отмечаются у детей в возрасте 16 лет: частота снижения костной минеральной плотности у мальчиков при стандартизации по возрасту (33,3% случаев) и росту (22,2% случаев) выше, чем у девочек, у которых эти показатели равны 6,2% случаев (Т.Ю. Моисеева, 2004). При подобном анализе у детей с гематурической формой гломерулонефрита получены сравнимые с указанными ранее данные: частота снижения костной минеральной плотности составила у мальчиков с гематурической формой гломерулонефрита 20% случаев при стандартизации по возрасту и 12% случаев при стандартизации по росту, у девочек эти показатели были равны и составили 4,3% случаев.

Наибольшая частота остеопении у пациентов с прогностически неблагоприятным клиническим (нефротически-гипертоническим) типом гломерулонефрита явилась основанием для исследования в сыворотке крови и моче у детей со снижением костной минеральной плотности уровня молекулы сосудистой клеточной адгезии-1 (УСАМ-1) - маркера эндотелиальной дисфункции, предположительно играющей немалую роль в патогенезе остеопороза и наиболее выраженной при артериальной гипертензии (К.А1а§1акпБЬпап е1 а1., 2003). Согласно современным представлениям, дисфункция эндотелия сопровождается снижением активности ряда факторов, среди которых особое место принадлежит простагландинам. Установлено, что простагландины являются локальными

медиаторами костного метаболизма, они оказывают влияние на костную резорбцию и костное формирование in vivo, а также на костные клетки in vitro, и стимулируют как костную резорбцию, так и костное формирование, по-видимому, активируя отдельные группы клеток (W.Jee et al., 1991; R. Yang et al., 1993).

Уровни VCAM-1 в сыворотке крови у детей с нефротическим синдромом превышали показатели у детей без хронических заболеваний и снижения костной массы (контрольная группа), наиболее существенно - у больных с артериальной гипертензией (р<0,05). У пациентов с первично интерстициальными заболеваниями почек, у половины которых была диагностирована артериальная гипертензия, содержание VCAM-1 также значительно превышало ее уровни у здоровых детей (р<0,01). У детей со снижением костной минеральной плотности, не имевших хронических заболеваний, уровень молекулы сосудистой клеточной адгезии-1 был выше контрольных значений, но без достоверных различий (рис. 6).

-1-г

интерст заб-я контрольная гоу ппа

нмт+нкт дети без хр заб-й со снижением МПК

группы обследованных детей

Рис. 6 Изменения уровней УСАМ-1 (нг/мл) в сыворотке крови у детей с хроническими заболеваниями почек и без хронических заболеваний.

Соотношение УСАМ-1/креатинин в моче у больных с нефротическим синдромом существенно превышало его значения у детей контрольной

группы (р<0,001). При этом наиболее выраженное повышение соотношения обнаружено у детей с прогностически неблагоприятным клиническим (нефротически-гипертоническим) типом гломерулонефрита (р<0,001). У больных с первично интерстициальными заболеваниями уровни УСАМ-1 в моче также существенно превышали показатели контрольной группы (р<0,01), а наиболее выраженное повышение было установлено у пациентов с артериальной гипертензией (р<0,006). У детей со снижением костной минеральной плотности, не имевших хронических заболеваний, уровни УСАМ-1 в моче были недостоверно выше, чем у здоровых обследуемых, но ниже, чем в ранее описанных группах (рис. 7).

I-1-■

интерст эаб-я с АГ нмт+нкт дети без хр эаб-й со снижением МПК

интерст эаб-я без АГ контрольная тру ппа

группы обследованных детей

Рис. 7 Изменения соотношения УСАМ-1/креатинин (нг/ммоль креатинина) в моче у детей с хроническими заболеваниями почек и без хронических заболеваний.

Следует подчеркнуть, что именно в присутствии артериальной гипертензии отмечается наиболее выраженная дисфункция эндотелия, сопровождающаяся снижением простагландинов, которые, как указывалось ранее, стимулируют как костную резорбцию, так и костное формирование. Таким образом, присутствие артериальной гипертензии, являющейся симптомом большинства хронических заболеваний почек, по-видимому, следует рассматривать как значимый фактор

снижения темпов костного ремоделирования - одного из важнейших элементов патогенеза снижения костной массы у детей с хроническим гломерулонефритом. Нарушения функций сосудистого эндотелия отмечены нами и у пациентов с прогностически благоприятным клиническим типом гломерулонефрита - у больных с нефротическим синдромом без артериальной гипертензии, что, вероятно, и у этих детей оказывает влияние на снижение темпов костного ремоделирования.

. Связь прогностически неблагоприятных морфологических типов заболевания, в частности тубулоинтерстициальных изменений, и остеопении, определила необходимость исследований у детей со снижением костной минеральной плотности хемотаксического для моноцитов белка-1 (МСР-1), способствующего привлечению моноцитов/макрофагов, которые помимо ключевого участия в развитии тубулоинтерстициального повреждения, способны приобретать функцию резорбции кости (1.АиЫп е1 а1., 2000). Исследования МСР-1 в сыворотке крови выявили существенное повышение его уровней у детей с нефротическим синдромом, особенно при выраженных изменениях тубулоинтерстициальной ткани (р<0,007). У больных с первично интерстициальными заболеваниями и у детей с остеопенией, не имевших хронических заболеваний, содержание МСР-1 в сыворотке крови было выше, чем в контроле, но существенно от него не отличалось (рис. 8).

Е"

Рис. 8 Изменения содержания МСР-1 (пг/мл) в крови у детей с хроническими заболеваниями почек и без хронических заболеваний.

Примечание (здесь и ниже). 1 - НМТ с умеренными тубулоинтерстициальными изменениями;

2 - НМТ с выраженными тубулоинтерстициальными изменениями;

3 - сочетание прогнотически неблагоприятных типов гломерулонефрита с умеренными тубулоинтерстициальными изменениями;

4 - сочетание прогнотически неблагоприятных типов гломерулонефрита с выраженными тубулоинтерстициальными изменениями;

5 - шггерстициальные заболевания;

6 - отсутствие хронических заболеваний; ■ контрольная группа

600. 500 400 300 200 100 О

в-

0"

к

к

—0

При исследовании соотношения МСР-1/креатинин в моче у всех детей было установлено его значительное повышение. Наиболее высокие показатели отмечены у детей с нефротическим синдромом (р<0,001) при выраженных тубулоинтерстициальных изменениях, а также у детей с первично интерстициальными заболеваниями (р<0,001).

Особенный интерес представляют данные, полученные у детей со снижением костной минеральной плотности, не имевших хронических заболеваний. У этих детей соотношение МСР-1/креатинин в моче было значимо увеличено по сравнению с контролем (р<0,001), и сопоставимо с показателями у больных с нефротическим синдромом при умеренных изменениях тубулоинтерстициальной ткани (рис. 9).

80 70 60 50 40 30 20 10 0

Рис. 9 Изменения соотношения МСР-1/креатинин (пг/ммоль креатинина) в моче у детей с хроническими заболеваниями почек и без хронических заболеваний.

Таким образом, у всех детей со снижением костной массы выявлено повышение уровней МСР-1 в сыворотке крови и моче, в том числе у практически здоровых детей со снижением костной минеральной плотности, что указывает на участие МСР-1 в процессах костной резорбции. У больных с нефротическим синдромом указанное действие этого протеина наиболее выражено при отсутствии артериальной гипертензии.

Вместе с тем, у больных с нефротическим синдромом нами было установлено подавление ингибитора остеокластов - остеопротегерина, наиболее выраженное в

Н

г

п 1 2 ^ 6

условиях терапии циклоспорином А. Полученные результаты согласуются с данными экспериментальных исследований (M.Coetzee et al., 2004).

У детей с нефротическим синдромом было выявлено существенное снижение уровня остеопротегерина в сыворотке крови (р<0,02). При этом установлено, что наиболее низкие показатели имеют место у детей, принимавших циклоспорин А. Уровни остеопротегерина в крови у этих больных были существенно снижены по сравнению с детьми, принимавшими мофетила микофенолат (р<0,006), пульс-терапию метилпреднизолоном (р<0,006), а также преднизолон per os в высоких дозах (р<0,02), хотя у последних уровень остеопротегерина также был существенно снижен (р<0,01) (рис. 10).

1

■

циклоспорин преднизолон

мофетилв микофемогят контрольная группа

пульс-терапия метилпреднизолоном

Рис. 10 Изменение содержания остеопротегерина в сыворотке крови у детей

с нефротическим синдромом в условиях различной патогенетической терапии.

У детей с гематурической формой гломерулонефрита содержание остеопротегерина в крови было сравнимо с показателями контрольной группы, но оказалось существенно выше, чем у больных с нефротическим синдромом (р<0,02).

Аналогичные изменения остеопротегерина выявлены у пациентов с первично интерстициальными заболеваниями (р<0,01) и у детей со снижением костной минеральной плотности, не имевших хронических заболеваний (р<0,008) (рис. 11).

¿М*(

нефр с-м интерст за&-я контрольная гру ппа

гпм ф-ма " дети вез хр эав-й со снижением МП К

группы обследованных детей

Рис. 11 Изменения содержания остеопротегерина в сыворотке крови у детей

с хроническими заболеваниями почек и без хронических заболеваний.

Таким образом, очевидно, что угнетение синтеза остеопротегерина, особенно выраженное в условиях терапии циклоспорином А, является существенным механизмом снижения костной массы у детей с хроническим гломерулонефритом, протекающим с нефротическим синдромом.

Наряду с этим, нами установлено, что паратгормон не принимает существенного участия в патогенезе остеопении у детей с нефротическим синдромом, так как не выявлено значимых изменений уровней паратиреоидного гормона в крови у детей со снижением костной минеральной плотности - как у больных с хроническими заболеваниями почек, так и у детей, не имеющих хронических заболеваний.

Анализ закономерностей костного ремоделирования у больных с нефротическим синдромом позволил выявить снижение темпов костного ремоделирования, при этом установлено преобладание костной резорбции над костеобразованием.

У этих детей в подавляющем большинстве случаев обнаружено снижение уровней маркера костеобразования - остеокальцина в сыворотке крови и маркеров костной резорбции - С-концевых телопептидов в сыворотке крови и моче, выявлено существенное снижение средних уровней указанных маркеров костного

ремоделирования (р<0,001), наиболее выраженное при прогностически неблагоприятном клиническом типе гломерулонефрита (р<0,002), т.е. у детей с артериальной гипертензией (рис. 12).

НО«' 120. I 100. ' «0. -ео. ' «о.' 20. -0+

•43?

[

10

1000

400 200. 0

а

А.Остеокальцин, нг/мл Б.С-концевые телопептиды В.С-концевые телопептиды/креатипин

в крови, нх/мл в моче, пкг/ммоль креатинина

Рис. 12 Изменения уровней маркеров костного ремоделирования у детей с нефротическим синдромом

Примечание: 1 - неблагоприятный морфологический тип заболевания;

2 - сочетание прогностически неблагоприятных типов гломерулонефрита;

3 - неблагоприятный клинический тип гломерулонефрита;

4 - сочетание прогностически благоприятных типов гломерулонефрита; т контрольная группа

Обнаружена связь уровней маркеров костного ремоделирования с возрастом, в

котором произошел дебют заболевания: наиболее низкие их показатели отмечены у

детей с дебютом нефротического синдрома в возрасте до 5 лет и в 14-16 лет

(р<0,05) (рис.13).

,Я1

ю 0. и! —0г

г, и 1. ОД *

/

Щ- Ш

«ООО. юо-мо. 400. 200.

га

' и —Иг иП

•

А. Остеокалыщн, нг/мл Б. С-концевые телопептиды В.С-концевые телопептиды/креатинин в крови, кг/мл в моче, пкг/ммоль. креатинина

Рис. 13 Изменения уровней маркеров костного ремоделирования у детей с нефротическим синдромом в зависимости от возраста дебюта заболевания Примечание: 1 - дебют заболевания до 5 лет;

2 - дебют заболевания в возрасте 6-13 лет;

3 - дебют заболевания в возрасте 14-16 лет

Наряду с этим, установлена связь патогенетической терапии нефротического синдрома и уровней маркеров костеобразования и костной резорбции: наиболее высокие показатели обнаружены у детей, длительно принимавших циклоспорин А и преднизолон per os в высоких дозах (р<0,05) (рис. 14). По-видимому, ведущим механизмом остеопении у этих детей является значимое повышение костной резорбции, связанное с подавлением остеопротегерина, несмотря на снижение темпов костного ремоделирования в целом.

вдд

L0.

Ж

,5-'

..-В)

W

F1

ы Ш

№

А. Остеокальцин, нг/мл Б. С-телопептид в крови,н г/пл В.С-телопептид/креатинин в

моче, нкг/ммоль. креатинина

Рис. 14 Изменения уровней маркеров костного ремоделирования у детей с нефротическим синдромом в зависимости от патогенетической терапии. Примечание: 1 - циклоспорин А;

2 - преднизолон per os;

3 - пульс-терапия метил-преднизолоном;

4 - мофетила микофенолат;

5 - циклофосфан/хлорбутин;

контрольная группа

При этом нами установлено, что отклонение от нормальных значений (снижение) уровней маркеров костной резорбции - С-концевых телопептидов у детей с нефротическим синдромом было существенно менее выражено, чем отклонение (снижение) уровня маркера костеобразования - остеокальцина (табл. 3).

Таблица 3

Отклонение от нормальных значений уровней маркеров костного ремоделирования

у детей с нефротическим синдромом

Маркеры костного ремоделирования Отклонение

Остеокальцин -6,56±2,4*

С-концевые телопептиды в сыворотке крови -1,77±0,42

С-концевые телопептиды в моче -1,5±0,37

Примечание: * - различия достоверны по сравнению с отклонением от нормальных значений уровня С-концевых телопептидов в сыворотке крови и моче, р < 0,001.

У детей с гематурической формой хронического гломерулонефрита содержание остеокальцина и С-концевых телопептидов в сыворотке крови приближалось к показателю в контрольной группе, содержание С-концевых телопептидов в моче существенно превышало контрольные значения (р<0,01). В целом, уровни маркеров костного ремоделирования у детей с гематурической формой гломерулонефрита были значительно выше, чем у больных с нефротическим синдромом (р<0,006).

Следует отметить, что у детей с первично интерстициальными заболеваниями обнаружена связь уровней маркеров костного ремоделирования с артериальной гипертензией: у детей с артериальной гипертензией содержание указанных

маркеров было сопоставимо с показателями у больных с нефротическим синдромом.

(

У детей с остеопенией, не имевших хронических заболеваний, уровни маркеров костного ремоделирования, существенно превышали показатели у детей контрольной группы (р<0,006), но были сопоставимы с показателями у больных с гематурической формой гломерулонефрита и у пациентов с первично интерстициальными заболеваниями без артериальной гипертензии (рис. 15).

1400. 1200. 1000. >00. 600. 400. 200. ---В

И -

14 —а ш- тг — Е _

А. Остеокальцин, нг/мл Б. С-концевые телопептиды В.С-концевые телопептиды/креатинин

в крови, г/ л в моче, нкг/ммоль креатинина

Рис. 15 Изменения уровней маркеров костного ремоделирования у детей с хроническими заболеваниями почек и без хронических заболеваний. Примечание: 1 - неблагоприятный морфологический тип гломерулонефрита;

2 - сочетание прогностически неблагоприятных типов гломерулонефрита;

3 - неблагоприятный клинический тип гломерулонефрита;

4 - сочетание прогностически благоприятных типов гломерулонефрита;

5 - гематурическая форма гломерулонефрита;

6 - интерстициальные заболевания с артериальной гипертензией;

7 - интерстициальные заболевания без артериальной гипертензии;

8 - отсутствие хронических заболеваний; ■ контрольная группа

Корреляционный анализ у детей с нефротическим синдромом выявил тесную отрицательную связь между показателями УСАМ-1 в моче и маркеров костного ремоделирования (остеокальцина в сыворотке крови и С-концевых телопептидов в моче). Подобные результаты получены и при проведении корреляционного анализа у детей с первично интерстициальными заболеваниями (табл. 4).

Таблица 4

Корреляции между показателями содержания УСАМ-1 и маркеров костного ремоделирования у детей с хроническими заболеваниями почек

Коэффициент корреляции (г) Достоверность(р)

Нефротический синдром

С-концевые телопептизы -0,711 0,001

Осгеокальцин -0,653 0,003

Интерстициальные заболевания

С-концевые телопептиды -0,866 0,001

Остеокальцин -0,598 0,026

Корреляционный анализ у детей с нефротическим синдромом без артериальной гипертензии и при выраженных, и при умеренных изменениях тубулоинтерстициальной ткани установил тесную положительную связь между уровнями МСР-1 и С-концевых телопептидов в моче, а у больных с нефротическим синдромом и артериальной гипертензией эти связи были выявлены только при выраженных изменениях тубулоинтерстициальной ткани. Тесная положительная корреляция между уровнями МСР-1 и С-концевых телопептидов в моче обнаружена также у пациентов с первично интерстициальными заболеваниями. Аналогичные данные установлены и у детей со снижением костной минеральной плотности, не имевших хронических заболеваний (табл. 5).

Таблица 5

Корреляции между показателями содержания МСР-1 и С-концевых телопептидов в моче при различных формах патологии почек и у детей с остеопенией без хронических заболеваний

_Коэффициент корреляции (г)_| Достоверность (р)_

Неблагоприятный морфологический тип гломерулонефрита с умеренными и выраженными ТИИ 0,90 I 0,026; 0,019

Сочетание прогностически неблагоприятных типов гломерулонефрита с выраженными ТИИ_

0,88 1 0,025

_Интерстициальные заболевания_

0,93 1 0,015

_Отсутствие хронических заболеваний_

0,90 I 0,02

Поскольку остеопения является одним из существенных осложнений течения нефротического синдрома и его патогенетической терапии, у детей с нефротическим синдромом остается актуальной проблема профилактики и лечения снижения костной минеральной плотности. С целью оценки эффективности применяемых препаратов проведен ретроспективный анализ историй болезни 66 детей с нефротическим синдромом.

Установлено, что у больных, не принимавших препараты для лечения остеопении или получавших эти препараты непостоянно короткими курсами, снижение костной минеральной плотности за год имело место в большинстве случаев (93,3%, р<0,001 по сравнению с показателем у детей, получавших отмеченную терапию), а изменение костной минеральной плотности по данным костного денситометра в среднем составило —4,72 ±3,36% за год.

Напротив, у детей, принимавших различные препараты для лечения остеопении, в 70,6% случаев нами было отмечено возрастание костной минеральной плотности, которое в среднем составило 2,97±4,37% за год, что существенно превышало тот же показатель у больных, не получавших указанные препараты (р<0,001).

У больных, постоянно принимавших изучаемые препараты более 9 месяцев, в 48% случаев отмечено повышение костной минеральной плотности за год, а в 40% случаев - снижение. В среднем изменения костной минеральной плотности у этих детей составили 0,46±3,54% за год.

У детей с нефротическим синдромом, принимавших указанные препараты курсами по 2 - 3 месяца с перерывом 3-4 недели, в большинстве случаев было выявлено-увеличение костной минеральной плотности за год (92,3%, р<0,000 по сравнению с показателем у больных, непрерывно принимавших отмеченную терапию), а изменение костной минеральной плотности в среднем составило 5,39±3,78%, что было существенно выше, чем в ранее описанной группе (р<0,001).

Наряду с этим, изменения костной минеральной плотности за год у детей с нефротическим синдромом были оценены в условиях приема различных препаратов для лечения остеопении.

Установлено, что наиболее эффективным является применение карбоната кальция в сочетании с альфакальиидолом. У этих детей в 76% случаев отмечено возрастание костной минеральной Плотности за год, среднее значение изменений костной минеральной плотности составило 4,84±5,25% за год, что было существенно выше, чем в условиях приема других препаратов (р<0,01).

У больных, принимавших карбонат кальция в сочетании с водным раствором витамина Д, частота возрастания костной минеральной плотности за год составила 50% случаев, а изменение костной минеральной плотности за год в среднем составило 0,44±2,34%.

У детей, принимавших только карбонат кальция, эти показатели составили 70% случаев и 1,3±2,25% соответственно.

У всех больных, принимавших комплекс препаратов, обнаружен прирост костной минеральной плотности, в среднем на 3,66±0,83%, что было сравнимо с показателем у больных, принимавших карбонат кальция в сочетании с альфакальиидолом (рис. 16,17).

С><лрь -а^виг Д.е,

Рис. 16 Частота изменений костной минеральной плотности (%) за год у детей с нефротическим синдромом, получавших различные препараты для лечения остеопении.

Примечание (здесь и ниже): снижение МПК; отсутствие изменений МПК; ш возрастание МПК

10,00

г?

|

| 5'°°

8 0,00 -5,00 -10.00

карбонат Са+альфакапьцидоп комплекс пр-тов

кароонат Са+вод р-р вит Д карбонат Са

остеогенон

Рис. 17 Изменения костной минеральной плотности (% от исходной МПК) у детей с нефротическим синдромом, получавших различные препараты для лечения остеопении.

Следует отметить также различную эффективность применения растворимых и нерастворимых препаратов кальция. У детей, принимавших растворимые препараты кальция, в 53,8% случаев (р<0,001) обнаружено возрастание костной минеральной плотности, а изменения костной минеральной плотности в среднем составили 1,26±3,94% за год, что было существенно ниже, чем при использовании нерастворимых препаратов кальция (р<0,002). У последних эти показатели составили 95,7% случаев и 5,22±4,04% соответственно.

При этом нами установлено, что наиболее эффективным является раннее применение препаратов для профилактики и лечения остеопении. При их назначении в дебюте заболевания повышение костной минеральной плотности за год выявлено в 89,5% случаев, а изменения костной минеральной плотности в среднем составили 5,39±3,92% за год. При назначении указанных препаратов на первом году заболевания эти показатели составили 73,3% случаев и 3,67±3,73% соответственно.

-1-1--■-■-■-

Начало приема препаратов для лечения остеопении в сроки более поздние, чем через 1 год от начала заболевания оказалось наименее эффективным: возрастание костной минеральной плотности выявлено в 47,1% случаев, а изменение костной минеральной плотности составило в среднем 0,34±3,46%, что было существенно ниже, чем у детей, начавших принимать указанные препараты в дебюте и на первом году заболевания (р<0,003).

Вместе с тем, установлено, что существенное влияние на эффективность профилактики и лечения снижения костной минеральной плотности у детей с нефротическим синдромом оказывает наличие прогностически неблагоприятных типов гломерулонефрита.

У детей с прогностически неблагоприятным клиническим типом заболевания возрастание костной минеральной плотности за год обнаружено в 57,1% случаев, а изменение костной минеральной плотности составило 2,32±3,7% за год; у больных с прогностически неблагоприятным морфологическим типом гломерулонефрита эти показатели составили 72,7% случаев и 2,39±3,2%, соответственно, у детей с сочетанием прогностически неблагоприятных типов заболевания - 45,5% случаев и 0,24±4,84%, что было существенно ниже, чем у больных с двумя прогностически благоприятными типами гломерулонефрита (р<0,02).

Следует отметить, что возрастание костной минеральной плотности у детей с прогностически неблагоприятным клиническим типом гломерулонефрита и у больных с сочетанием прогностически неблагоприятных типов заболевания выявлено преимущественно у детей, принимавших ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента с положительным эффектом (в 92,3% случаев).

У пациентов с прогностически благоприятными типами гломерулонефрита в 100% случаев отмечено возрастание костной минеральной плотности за год, а изменения костной минеральной плотности составили в среднем 6,01±3,99% за год (рис. 18,19).

Рис. 18 Частота изменений костной минеральной плотности (%) за гол у детей с нефротичееким синдромом в зависимости от наличия прогностически неблагоприятных типов заболевания.

ю.оо-

100"

0.00" I

-1 мо-

ле т

Рис. 19 Изменения костной минеральной плотности {% от исходной М11К) за год у детей с нефротичееким синдромом в зависимости от наличия прогностически неблагоприятных типов заболевания.

Установлена также связь эффективности лечения остеопении с возрастом, в котором отмечен дебют нефритического синдрома. Наилучшие показатели выявлены у детей с дебютом заболевания в возрасте 6-13 лет. У всех больных этой группы выявлено возрастание костной минеральной плотности за год, которое в среднем составило 7,2±3,25%, что было существенно выше, чем у детей с дебютом заболевания до 5 лет и в возрасте 14-16 лет (р<0,001).

Показано, что существенное влияние на эффективность действия препаратов для лечения снижения костной минеральной плотности оказывает патогенетическая терапия гломерулонефрита.

Наиболее низкая эффективность была выявлена у детей, принимавших циклоспорин А и пред ни зол он per os. У больных, принимавших никлоснорин А, повышение костной минеральной плотности за год обнаружено в 50% случаев, изменение костной минеральной плотности в среднем составило -0,23±3,84% за год, а у больных, принимавших прецнизолон per os, эти показатели составили 44,4% случаев и 0,68±2,18%, что было существенно ниже, чем у детей, принимавших мофети.ча микофенолат (р<0,01), пульс-терапию мети л предн и зо лоном (р<0,02), курсы циклофосфана или хлорбутина (р<Э,02) (рис. 20, 21).

LUWtaepMHA прЕАнинаон р« оя [tyflbweeiniiH цэзетн.и ичкл^е^лм ч^клэфасфак к.чк

ыголгсредтлыюни i.Ttpiiyr к.к

Рис. 20 Частота изменений костной минеральной плотности (%) за год у детей с нефротическим синдромом в условиях различной патогенетической терапии.

им лредниэолон

мофвтила микофенолят циклофосфвн/хлорбутмм

пульс-тералия металл рвдниэо лоном

Рис. 21 Изменения костной минеральной плотности (% от исходной МПК) за год у детей с нефротическим синдромом в условиях различной патогенетической терапии.

Выявлено, что для мониторинга эффективности приема препаратов для профилактики и лечения остеопатии и состояния костной минеральной плотности целесообразно проведение повторной осгеоденсигомегрии не ранее, чем через 6 месяцев после предыдущего исследования. У части детей осгеоденсигомегрия проводилась в течение года 3-4 раза, при этом существенные изменения костной минеральной плотности могли быть обнаружены только спустя не менее 6 месяцев после предыдущего исследования.

Очевидно, отсутствие возрастания костной минеральной плотности у детей с нефротическим синдромом, получавших препараты для лечения осгеопении, в 29,4% случаев и небольшой прирост-костной миндальной плотности за год у описанных пациентов указывают на недостаточную эффективность этих препаратов и определяют необходимость разработки новых подходов к профилактике и лечению снижения костной массы у детей с нефротическим синдромом.

Установленные нами закономерности костного ремоделирования у детей с нефротическим синдромом представлены на схеме (рис. 22), согласно которой проведенные нами исследования показали, что для восстановления темпов костного ремоделирования у эпнх больных необходима разработка детских форм остеопротегерина, бдокагоров MCP-1 и фармакологических стимуляторов косгеобраэования, что является перспективным направлением повышения эффектности лечения осгеопении при нефрсгшческом синдроме.

Рис. 22 Закономерности костного ремоделирования у детей с нефротическим синдромом

38

ВЫВОДЫ

1. У детей с хроническим гломерулонефритом, протекающим с нефротическим синдромом, частота остеопении как по данным референтной базы костного денситометра «DPX-MD+», так и при стандартизации показателей остеоденситометрии по возрасту и росту, ребенка существенно превышает средневозрастные показатели частоты остеопении у практически здоровых детей; при стандартизации по росту больного частота остеопении значительно меньше, чем при использовании референтной базы прибора.

2. Факторами риска формирования остеопении у детей с нефротическим синдромом являются: возраст больных, в котором произошел дебют заболевания - до 5 лет и 14—16 лет, а также наличие прогностически неблагоприятных типов гломерулонефрита.

3. Снижение костной минеральной плотности наиболее выражено при лечении больных с нефротическим синдромом преднизолоном per os и циклоспорином А. Пульс-терапия метилпреднизолоном оказывает меньшее влияние на частоту возникновения остеопении, а применение мофетил микофенолата, циклофосфана и хлорбутина не оказывает значительного влияния на снижение костной минеральной плотности у детей с нефротическим синдромом.

4. При гематурической форме хронического гломерулонефрита у детей частота снижения костной минеральной плотности сопоставима со средневозрастными показателями частоты остеопении у практически здоровых детей.

5. У больных с нефротическим синдромом существенно снижено содержание остеокальцина в крови и С-концевых телопептидов в крови и' моче, что указывает на значимое снижение темпов костного ремоделирования. Наиболее выраженное снижение уровней маркера костеобразования - остеокальцина в крови по сравнению с уменьшением

содержания маркеров костной резорбции - С-концевых телопептидов в крови и моче свидетельствует о преобладании костной резорбции над костеобразованием у этих детей.

6. Повышение концентраций молекул сосудистой клеточной адгезии-1 и снижение уровней маркеров костной резорбции и костеобразования у больных с нефротическим синдромом, наиболее выраженные у больных с нефротическим синдромом и артериальной гипертензией, указывают на негативное влияние эндотелиальной дисфункции на темпы костного ремоделирования.

7. Значимое повышение экскреции с мочой хемотаксического для моноцитов белка-1 и тесные положительные корреляции между показателями его содержания и уровнями С-концевых телопептидов в моче у всех обследованных детей с остеопенией, в том числе у детей, не имевших хронических заболеваний, указывают на непосредственное участие этого белка в процессе костной резорбции. У больных с нефротическим синдромом выявленные изменения хемотаксического для моноцитов белка-1 наиболее значимы при выраженном тубулоинтерстициальном повреждении и отсутствии артериальной гипертензии.

8. Значимым механизмом снижения костной массы у детей с нефротическим синдромом является подавление продукции ингибитора образования остеокластов - остеопротегерина. Наиболее существенное влияние на подавление остеопротегерина оказывает терапия циклоспорином А.

9. Использование препаратов кальция и витамина Д не обеспечивает необходимой коррекции остеопении у больных с нефротическим синдромом, но создает условия для предотвращения интенсивной потери костной массы. Эффективность этих препаратов уменьшается при назначении их в сроки более, чем через 1 год после начала заболевания, при использовании у больных с прогностически неблагоприятными типами гломерулонефрита, дебюте нефротического синдрома в возрасте до 5 лет и в 14-16 лет, при лечении циклоспорином А и преднизолоном

per os. Наиболее эффективным для лечения остеопении у детей с нефротическим синдромом является курсовое использование нерастворимого карбоната кальция и альфакальцидола.

Ю.Установленные закономерности изменений продукции медиаторов и маркеров костного ремоделирования у детей являются основанием для разработки детских форм остеопротегерина, блокаторов хемотаксического для моноцитов белка-1 и фармакологических стимуляторов костеобразования с целью повышения эффективности лечения остеопении.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У детей с хроническим гломерулонефритом, протекающим с нефротическим синдромом, оценку состояния костной минеральной плотности, определенной с помощью костного денситометра «БРХ-МР+» следует проводить стандартизование - с учетом возраста и длины тела ребенка.

2. Существенное значение эндотелиальной дисфункции в снижении темпов костного ремоделирования, наиболее выраженной у детей с артериальной гипертензией, является показанием для применения антигипертензивных препаратов (ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента) в комплексной терапии нефротического синдрома у этих больных.

3. Для оценки костной резорбции и костеобразования у детей с хроническим гломерулонефритом целесообразно использовать определение содержания маркеров костного ремоделирования: остеокальцина и С-концевых телопетидов в сыворотке крови, а также соотношения концентраций С-концевых телопептидов и креатинина в моче.

4. Для предупреждения существенной потери костной ткани у детей с нефротическим синдромом следует применять нерастворимый карбонат кальция и альфакальцидол курсами по 2-3 месяца с перерывом 3-4 недели.

5. Препараты кальция и витамина Д у детей с нефротическим синдромом рекомендуется назначать в первые 3 месяца от начала заболевания.

6. Повторную остеоденситометрию с целью мониторинга эффективности приема препаратов для лечения остеопении и состояния костной минеральной плотности у детей с нефротическим синдромом следует проводить не ранее, чем через 6 месяцев после предыдущего исследования.

42

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Чумакова О.В., Картамышева H.H., Кучеренко А.Г., Сергеева Т.В. Участие фактора некроза опухоли в формировании тубулоинтерстициального компонента при хронических заболеваниях почек у детей // Материалы 2-го съезда ледиатров-нефрологов России. - М., 2000. - С. 17.

2. Картамышева H.H., Чумакова О.В. Некоторые механизмы формирования тубулоинтерстициального компонента при хронических заболеваниях почек И Нефрология и диализ. - 2001. - Т.З, №3. - С. 314 - 317.

3. Kartamysheya N.N., Chumakova O.V., Kucherenko A.G. Role of the TNFa in the pathogenesis, of tubulointerstitial changes in children with nephrotic syndrome // Pediatric Nephrology. - 2001- V.16, № 8,- P. 125

4. Чумакова O.B., Чистова JI.B., Сергеева T.B., Потапов A.C., Туманова Л.А., Картамышева H.H., Кутепов Г.И. Поражение почек при циррозе печени у детей // Вопросы современной педиатрии. - 2002. - Т. 1, прил. 1. - С. 334.

5. Чумакова ОЗ.,-Картамышева H.H., Сергеева Т.В. Лечение циклоспорином А при инфантильном резистентном нефротическом синдроме, развившемся у ребенка в возрасте восьми месяцев // Вопросы современной педиатрии. -2002. - Т. 1, №3. - С. 99-101.

6. Картамышева H.H., Чумакова О.В., Кучеренко А.Г., Смирнов И.Е. Новый метод определения степени изменений тубулоинтерстициальной ткани при гломерулонефрите у детей // Материалы Всероссийской конференции «Проблемы медицинской энзимологии» «Современные технологии лабораторной диагностики нового столетия». - М., 2002. - С. 112-113.

7. Картамышева H.H., Чумакова О.В., Круглова И.В., Сергеева Т.В., Богданов Н.К, Баканов М.И. Значение кальций-креатининового коэффициента для диагностики стероид-индуцированной остеопении // Материалы II Российского конгресса «Современные методы диагностики и лечения в детской нефрологии и урологии». - М., 2002. - С. 77.

8. Клочкова У.Н., Чумакова О.В., Пинелис В.Г., Арсеньева Е.Н., Картамышева Н.Н. Состояние гипофизарно-тиреоидной системы у детей с хроническими заболеваниями почек // Материалы II Российского конгресса «Современные методы диагностики и лечения в детской нефрологии и урологии». - М.,

2002.-С. 77.

9. Чумакова О.В., Тимофеева А.Г., Картамышева Н.Н., Пинелис В.Г., Арсеньева Е.Н., Сергеева Т.В. Кальций-регулирующие гормоны при стероидиндуцированном остеопорозе у детей с гломерулонефритом // Материалы II Российского конгресса «Современные методы диагностики и лечения в детской нефрологии и урологии». - М., 2002. - С. 86.

10. Чумакова О.В., Картамышева Н.Н. Регуляция фосфорно-кальциевого обмена: участие почек в процессе костного ремоделирования // Материалы II Российского конгресса «Современные методы диагностики и лечения в детской нефрологии и урологии». - М., 2002. - С. 63 - 68.

11.Kartamysheva N.N., Chumakova O.V., Kucherenko A.G. Protective significance of interleukin-10 pathogenesis of tubulointerstitial changes in children with chronic glomerulonephritis // Nephrology Dialysis Transplantation. - 2002. - Vol. 18, Suppl. 4, —P. 77.

12.Картамышева H.H., Чумакова O.B., Кучеренко А.Г., Сергеева Т.В. Межклеточные взаимодействия в патогенезе тубулоинтерстициального повреждения // Нефрология и диализ. - 2002. - Т.4, №4. - С. 255 - 260.

13. Картамышева Н.Н., Кузнецова Г.В., Абдразякова И.М., Круглова И.В., Чумакова О.В., Баканов М.И., Селиванова Е.А. Показатели электролитов в крови и моче при остеопении у детей // Вопросы современной педиатрии. -

2003.-Т.2,прил. 1. -С. 148.

14.Щеплягина JI.A., Чумакова О.В., Круглова И.В., Картамышева Н.Н., Баканов М.И., Кузнецова Г.В. Показатели электролитов в моче и крови у детей со снижением минеральной плотности костной ткани // Материалы II Конференции с международным участием «Проблемы остеопороза в травматологии и ортопедии». - М., 2003. - С. 173 - 174.

15.Грушицкая Г.П., Чумакова О.В., Яцык Г.В., Богданов Н.К., Картамышева H.H. Кальций - креатининовый коэффициент - один из маркеров кальциевого метаболизма у новорожденных детей // Материалы II Конференции с международным участием «Проблемы остеопороза в травматологии и ортопедии». - М., 2003. - С. 160 - 161.

16.Чумакова О.В., Картамышева H.H. Современные методы лечения остеопении // Педиатрическая фармакология. -2003. - Т.1, №1. - С. 50 - 53.

17.Картамышева H.H., Чумакова О.В., Кучеренко А.Г., Смирнов И.Е. Просклеротическое действие Сандиммуна при лечении хронического гломерулонефрита у детей // Материалы X Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М. - 2003. - С. 503.

18.Картамышева H.H., Чумакова О.В., Кучеренко А.Г., Смирнов И.Е., Сергеева Т.В. Противовоспалительное действие энапа при лечении хронического гломерулонефрита у детей // Материалы X Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2003. - С. 503 - 504.

19.Чумакова О.В., Сергеева Т.В., Картамышева H.H., Комарова О.В., Христочевский А.Д., Кутафина Е.К., Боровик Т.Э., Поляков С.Д., Хрущев C.B. Восстановительное лечение детей с хроническими заболеваниями почек // Современные технологии реабилитации в педиатрии. - М.: Московия, 2003.- Т.2.-С. 531 -561.

20.Картамышева H.H., Кучеренко А.Г., Чумакова О.В. Некоторые патогенетические аспекты прогрессирования хронического гломерулонефрита у детей // Нефрология и диализ. - 2003. - Т.5, №1. - С. 48 -51.

21.Картамышева H.H., Чумакова О.В., Кучеренко А.Г., Сергеева Т.В. Прогрессирование хронического гломерулонефрита: клинико-морфологические связи // Нефрология и диализ. - 2003. - Т.5, №4. - С. 395 -398.

22.Картамышева H.H., Чумакова O.B. Костное ремоделирование как модель межклеточных взаимодействий // Нефрология и диализ. - 2004. -Т.6, №1. -С. 43-46.

23.Картамышева H.H., Чумакова О.В., Кучеренко А.Г. Факторы прогрессирования хронического пиелонефрита и интерстициального нефрита // Педиатрия. - 2004. - №5. - С. 50 - 53.

24.Чумакова О.В., Картамышева H.H. Остеопения: современные подходы к фармакологической коррекции // Педиатрия. - 2004. - №5. - С. 84 - 87.

25.Картамышева H.H., Чумакова О.В., Кучеренко А.Г. Тубулоинтерстициальные изменения при хронических заболеваниях почек у детей: монография. - М.: Медицина, 2005. - 96 с.

26. Картамышева H.H., Сергеева Т.В., Кучеренко А.Г., Смирнов И.Е., Цыган А.Н. Паратгормон и остеопротегерин в патогенезе снижения костной массы при хроническом гломерулонефрите у детей // Нефрология и диализ-2005. - Т.7, №3. -С. 356.

27.Картамышева H.H., Сергеева Т.В., Кучеренко А.Г., Чумакова О.В. Значение хемотаксического для моноцитов белка-1 для диагностики тубулоинтерстициальных изменений у детей с хроническим гломерулонефритом // Вопросы современной педиатрии. - 2005. - Т.4, прил.1. - С. 216 - 217.

28.Клочкова У.Н., Картамышева H.H., Арсеньева E.H., Чумакова О.В., Смирнов И.Е. Патент на изобретение РФ № 2256182 «Способ прогнозирования эффективности лечения хронического гломерулонефрита у детей». - М. - Роспатент, 2005. - 6 с.

29.Баранов A.A., Боровик Т.Э., Ладодо К.С., Кутафина Е.К., Скворцова В.А., Семенова H.H., Рославцева Е.А., Цыгин А.Н., Сергеева Т.В., Чумакова О.В., Картамышева H.H., Тимофеева А.Г., Цыганкова Е.С. Разработка рационов с включением новых продуктов питания для детей с отдельными видами наследственных нарушений витаминно-минерального обмена: методические рекомендации. - М., 2005. - 83 с.

30.Картамышева Н.Н., Сергеева Т.В., Кучеренко А.Г., Цыгин А.Н., Смирнов И.Е., Чумакова О.В. Моноцитарный хемоагграктивный протеин-1 (МСР-1) в патогенезе изменений тубулоинтерстициальной ткани у детей с хроническим гломерулонефритом // Нефрология и диализ. - 2005. - Т.7, №4. _С. 443-447.

31.Kartamysheva N.N., Sergeeva T.V, Kucherenko A.G., Smirnov I.E., Tsygin A.N. Osteoprotegerin in pathogenesis of osteopenia in children with chronic glomerulonephritis // Pediatric Nephrology. - 2005. - V.20. - P. 70.

32.A.Tsygin, A. Sikachev, N.Kartamysheva. Combined use of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers in proteinuric children II Pediatric Nephrology. - 2005.- V.20. - P. 70.

33.Картамышева H.H., Сикачев A.H., Сергеева T.B., Кучеренко А.Г., Смирнов И.Е., Цыгин А.Н., Цыгина Е.Н., Чумакова О.В. Сосудистая дисфункция в патогенезе изменений костного ремоделирования при хроническом гломерулонефрите у детей // Нефрология и диализ. - 2006. -Т.8, №2. - С. 170-175.

34. Картамышева Н.Н., Сикачев А.Н., Сергеева Т.В., Кучеренко А.Г., Цыгин А.Н., Смирнов И.Е., Цыгина Е.Н., Чумакова О.В. Сосудистая дисфункция в патогенезе снижения костной массы у детей с хроническим гломерулонефритом.// Материалы V Российского конгресса по детской нефрологии. - Воронеж, 2006. - С.102 - 104.

35.Kartamysheva N.N., Sikachev A.N., Sergeeva T.V, Kucherenko A.G., Tsygin A.N., Smirnov I.E., Chumakova O.V. Vascular dysfunction in pathogenesis of osteopenia in children with chronic interstitial kidney disease with arterial hypertension // Pediatric Nephrology. - 2006. - V. 21. - P. 1597.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

МПК - костная минеральная плотность НКТ - неблагоприятный клинический тип гломерулонефрита НМТ- неблагоприятный морфологический тип гломерулонефрита ПБТ - прогностически благоприятный тип гломерулонефрита МСР-1 - Monocyte chemoattractant protein-1

хемотаксический для моноцитов белок-1 VCAM-1 - molecule of cellular vascular adhesion-1 молекула сосудистой клеточной адгезии-1

Принято к исполнению 22/02/2007 Исполнено 22/02/2007

Заказ № 134 Тираж: 100 экз.

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (495) 975-78-56 www.autoreferat.ru

Актуальность проблемы

Особое место среди актуальных вопросов современной нефрологии принадлежит проблеме предупреждения осложнений хронических гломерулярных заболеваний и их нммуносупресснвной терапии. Существенную роль в ухудшении качества жизни и прогрессировашш хронического гломерулонефрнта у детей и взрослых играет снижение костной минеральной плотности (остеопсння/остеопороз).

Способность почки выполнять гомсостатнчсскне функции обусловливает существенную роль этого органа в процессах костной резорбции и костсобразойаиии [&, 30]. Установлено, что в основе остеоренальных взаимодействий помимо регуляции фосфорно-кальнневого обмена, лежат многогранные межклеточные взаимосвязи, опосредованные влиянием множества цитоккнов, участвующих одновременно в повреждении почечной паренхимы и изменениях костного ремолелнроваиня, Остеопення при хроническом гломерулонефрите является следствием изменения остеоренальных взаимодействий в условиях хронического повреждения ренаныюй ткани и патогенетической нммуносупресснвной терапнн {261,272, 332],

Предупреждение и лечение остеопенни остаются до настоящего времени одной из наиболее трудных задач для врачей-нефрологов [229, 331]. Широко применяемые в клинической практике схемы терапии остеопенни у больных с хроническим гломсрулонсфритом базируются на отдельных механизмах снижения костной минеральной плотности, Исследования последних лет указывают на необходимость анализа механизмов развития остеопенни при хроническом гломерулонефрите с учетом межклеточных молекулярных взанмодйствнй. что открывает новые направления в поиске методов их коррекции при хронических гломерулопатнях [51, 80. 99, 138, 174, 261]. Однако, имеющиеся в настоящее время данные о межклеточных вчанмодействиях в процессе прогрессирования хронических гломерулярных заболеваний и развития их осложнений имеют преимущественно экспериментальный характер; клинические наблюдения немногочисленны, а у детей - единичны. Отдельной еще менее изученной проблемой являются изменения остеоренальиых взаимодействий и их коррекция прн хроническом гломерулонефрите в условиях применения современной нммуиосупресенвнон терапии,

Решение указанных проблем позволит обосновать новые способы оценки процессов костного ремолелнровання у летей с хроническим гломерулонефритом, что необходимо для создания оптимальных методов диагностики и патогенетической терапии снижения костной массы прн различных формах патологии почек.

Цель работы: установить закономерности костного ремоделировалия при различных формах хронического гломерулонефрите у детей для повышения эффективности диагностики и коррекции нарушений процессов костной резорбции и костеобразоааиия у этих больных.

Задачи исследований: I. Установить значимые факторы формирования остеоненни при различных формах хронического гломерулонефрита у детей. 2- Выявить изменения уровней ключевых медиаторов н маркеров костного ремоделнровання при хроническом гломерулонефрите у детей,

3. Определить концентрации медиаторов и маркеров костного ремоделнровання у детей, не имеющих хронических заболеваний, и у больных с первично ннтерстнцналькымн заболеваниями почек со снижением костной массы.

4, Установить влияние медиаторов ренального и сосудистого повреждения на костное ре моделирование при хроническом гломерулонефрите у детей со снижением костной минеральной плотности

5. Обосновать новые направления патогенетической терапии остеопенни при хроническом гломерулонефрите у детей,

Научная новизна

Впервые установлено, что у детей с хроническим гломерулоиефритом, протекающим с нефротическнм синдромом, часгота снижения костной минеральной плотности существенно превышает средневозрастные показатели частоты остеопенин у практически здоровых детей, как при использовании референтной базы костного денситометра «DPX-MD+», так и при стандартизации показателей остеодеиснтометркн по возрасту и росту детей. При стандартизации по росту больных частота остеопенни значительно меньше, чем при использовании референтной базы прибора.

Впервые определены факторы риска развития остеопенин у детей с иефротическим синдромом, которыми являются: возраст дебюта заболевания (до 5 лет и 14-16 лет), а также прогностически неблагоприятные типы заболевания, особенно прогностически неблагоприятный клинический (нефротнчсскн'гнпертоннческий) тип гломерулонефрит

Впервые показано, что наибольшее влияние на формирование остеопенни у больных с нефротическнм синдромом оказывает лечение преднизалоном per os и циклоспорином А; в условиях пульс-терапии метилпредннзолоиом частота остеопенин ниже; а применение мофстнл микофенолата, циклофосфана и хлорбутина не оказывает значительного влияния на снижение костной минеральной плотности у детей с нефротическнм синдромом.

Установлено, что у детей с нефротическнм синдромом имеет место снижение темпов костного ремоделирования, при этом костная резорбция преобладает над костеобраэованием.

Впервые обнаружена, что существенное значение л снижении темпов костного рсмоделирования принадлежит сосудистой днефункинм, наиболее выраженной у детей с нефротнческим синдромом, сочетающимся с артериальной гнпертензией.

Впервые установлено, что в преобладании костной резорбции над костеобразованием, несмотря на нн-жне темпы костного рсмоделирования, существенное значение, главным образом у детей с прогностически неблагоприятным морфологическим типом гломерулонефрита, принадлежит хемотвксическому для моноцитов белку-1, способствующему привлечению моноцитов||макрофаговг которые, помимо ключевого участия в развитии тубуланнтсрстицнальных изменений, способны приобретать резорбиионные свойства.

Впервые установлено, что одним из ведущих элементов патогенеза остеопекнн у детей с нефротнческнм синдромом является подавление остсопротегернна, наиболее выраженное в условиях терапии циклоспорином А.

В то же время, доказано, что паратгормон не принимает существенного участия в патогенезе снижения костной массы у детей с нефротическим синдромом.

Выявлено, что использование препаратов кальция н витамина Д у больных с нефротнческнм синдромом создает условия для предотвращения интенсивной потери костной массы, но не обеспечивает необходимой полной коррекции остеопении. Факторами, сопряженными со снижением эффективности этих препаратов, являются назначение их в сроки более, чем через 1 год после начала заболевания, прогностически неблагоприятные типы гломерулонефрита, дебют нефротнческого синдрома до 5 лег н в 14-16 лет, лечение ннклоспорнном А н предннэолоном. Наиболее эффективным для профилактики и лечения остеопении у детей с нефротнческнм синдромом является применение нерастворимого карбоната кальция и альфакальцидола при назначении их курсами по 2-3 месяца с перерывом 3-4 недели.

Впервые предложена гипотеза патогенеза остеопении у детей с хроническим гломерулонефритом, протекающим с нефротическим синдромом, с учетом которой разработаны подходы к патогенетической терапии снижения костной массы у этих больных. Обосновано использование для лечения остеопении у детей с нефротическим синдромом остепротегерина, препаратов, стимулирующих костеобразование, средств, направленных на восстановление функции эндотелия, а также блокаторов хемотаксического для моноцитов белка-1.

Установлено, что у больных с гематурической формой хронического гломерулонефрита частота снижения костной минеральной плотности сопоставима с частотой остеопении у практически здоровых детей.

Практическая значимость

Доказано, что у детей с хроническим гломерулонефритом, протекающим с нефротическим синдромом, оценка состояния костной минеральной плотности, определенной при помощи костного денситометра «DPX-MD+», оснащенного компьютерной «детской» программой, наиболее достоверна при проведении стандартизации по возрасту и, что наиболее важно, по росту ребенка.

Показано, что наличие прогностически неблагоприятных типов гломерулонефрита, главным образом неблагоприятного клинического типа заболевания, дебют заболевания в возрасте до 5 лет и в 14-16 лет, терапия циклоспорином А, преднизолоном per os, и, в меньшей степени пульс-терапия метилпреднизолоном, позволяют предположить существенное снижение костной минеральной плотности и наименьшую эффективность антирезорбтивной терапии у детей с нефротическим синдромом.

Выявлено, что существенное значение в снижении темпов костного ремоделирования принадлежит сосудистой дисфункции, наиболее выраженной у детей с артериальной гипертензией. Это является дополнительным показанием для применения антигипертензивных препаратов, в частности, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, в комплексной терапии нефротического синдрома.

Предложен информативный и удобный для клинической практики способ оценки костной резорбции и костеобразования у детей с хроническим гломерулонефритом, состоящий в определении остеокальцина и С-концевых телопептидов в сыворотке крови и соотношения С-концевые телопептиды/креатинин в моче.

Установлено, что данные повторной остеоденситометрии, проводимой для мониторинга эффективности препаратов при профилактике и лечении остеопении, а также для оценки состояния костной минеральной плотности у детей с нефротическим синдромом, информативны не ранее, чем через 6 месяцев после предыдущего исследования.

Выявлено, что для предупреждения существенной потери костной массы у детей с нефротическим синдромом эффективно назначение в первые 3 месяца от начала заболевания нерастворимого карбоната кальция и альфакальцидола курсами по 2-3 месяца с перерывом 3-4 недели.

194 выводы

1. У детей с хроническим гломсрулонефрнтом, протекающим с нефротическим синдромом, частота остеопенни как по данным референтной базы костного денситометра «DPX-MD+», так и при стандартизации показателей остеоденснтометрии по возрасту и росту ребенка существенно превышает средневозрастные показатели частоты остеопенни у практически здоровых детей; при стандартизации по росту больного частота остеопенни значительно меньше, чем прн использовании референтной базы прибора.

2. Факторами риска формирования остеопенни у детей с нефротическим синдромом являются: возраст больных, в котором произошел дебют заболевания - до 5 лет и 14-16 лет, а также наличие прогностически неблагоприятных типов гломерулонефрнта.

3. Снижение костной минеральной плотности наиболее выражено при лечении больных с нефротическим синдромом предиизолоном per os и циклоспорином А. Пульс-терапия метил преднизалоном оказывает меньшее влияние на частоту возникновения остеопенни. а применение мофетнл мнкофенолата, цнклофосфана н хлорбутнна не оказывает значительного влияния на снижение костной минеральной плотности у детей с нефротическим синдромом.

4. Прн гематурической форме хронического гломерулонефрнта у детей частота снижения костной минеральной плотности сопоставима со средневозрастными показателями частоты остеопенни у практически здоровых детей.

5. У больных с нефротическим синдромом существенно снижено содержание остеокальцнна в крови и С-концевых телопептидов в кровн и моче, что указывает на значимое снижение темпов костного рсмоделирования. Наиболее выраженное снижение уровней маркера костеобразования - остеокальиина в кровн но сравнению с уменьшением содержания маркеров костной резорбции — С-концсвых телопептидов в крови н моче свидетельствует о преобладании костной резорбции над костеобразованнем у этих детей.

6. Повышение концентраций молекул сосудистой клеточной адгезии-1 и снижение уровней маркеров костной резорбции и костеобразования у больных с нсфротичсским синдромом, наиболее выраженные у больных с нефротнческнм синдромом к артериальной гипертензмей, указывают на негативное влияние зндотелиальной дисфункции на темпы костного рсмоделирования

7. Значимое повышение зкекрецнн с мочой хемотакенческого для монацитов белка-1 и тесные положительные корреляции между показателями его содержания н уровнями С-концевых телопептидов в моче у всех обследованных детей с оетеопенней, в том числе у детей, не имевших хронических заболеваний, указывают на непосредственное участие этого белка в процессе костной резорбции. У больных с нефротнческнм синдромом выявленные изменения хемотакскческого для моноцитов белка-] наиболее значимы прн выраженном тубулоинтерстнииатьном повреждении fT отсутствии артериальной гнпертензин,

8. Значимым механизмом снижения костной массы у детей с нефротнческнм синдромом является подавление продукции ингибитора образования остеокластов — остеопротегернна.

Наиболее существенное влияние на подавление остеопротегерина оказывает терапия циклоспорином А.

9, Использование препаратов кальция и витамина Д не обеспечивает необходимой коррекции остеопснни у больных с нефротическим синдромом, но создает условия для предотвращения интенсивной потерн костной массы. Эффективность этих препаратов уменьшается при назначении их в сроки более, чем через I год после начала заболевания, при использовании у больных с прогностически неблагоприятными типами гломерулонефрнта, дебюте нефротического синдрома в возрасте до 5 лет и в 14-16 лет, при лечении циклоспорином А и прединзолоном per os. Наиболее эффективным для лечения остсопенин у детей с нефротнческим синдромом является курсовое использование нерастворимого карбоната кальция и альфакалы хидола.

10. Установленные закономерности изменений продукции медиаторов и маркеров костного ремоделнровання у детей являются основанием для разработки детских форм остеопротегерина, блокаторов хемотакснческого для моноцитов белка-1 и фармакологических стимуляторов костеобраэоваиня с цепью повышения эффективности лечения остеопеиии.

ПРАКТИ ЧЕСКНЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. V детей с хроническим гломерулонсфрнтом, протекающим с нефротическим синдромом, оценку1 состояния костной минеральной плотности, определенной с помощью костного денситометра «DPX-MP+» следует проводить стандартнзованно - с учетом возраста и длины тела ребенка.

2. Существенное значение эндотелнальной дисфункции в снижении темпов костного ремоделнровання, наиболее выраженной у детей с артериальной гипертензией, является показанием для применения антигнпертензнвных препаратов (ингибиторов аигнотензннпреврашаюшего фермента) в комплексной терапии нефротического синдрома у этих больных.

3. Для оценки костной резорбции и костеобразовання у детей с хроническим гломерулонефрнтом целесообразно использовать определение содержания маркеров костного ремоделнровання: остеокальцнна н С-концевых телопетндов в сыворотке кровн. а также соотношения концентраций С-концевых телопептидов н креатнннна в моче.

4. Для предупреждения существенной потерн костной тканн у детей с нефротическим синдромом следует применять нерастворимый карбонат кальция н альфакалышдол курсами по 2-3 месяца с перерывом 3-4 недели.

5. Препараты кальция и витамина Д у детей с нефротическим синдромом рекомендуется назначать в первые 3 месяца от начала заболевания.

6. Повторную остеодсиснтометрию с целью мониторинга эффективности приема препаратов для лечения остеопении и состояния костной минеральной плотности у детей с нефротическим синдромом следует проводить не ранее» чем через 6 месяцев после предыдущего исследования.