Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Коррекция патогенетических механизмов болезни Паркинсона в комплексной терапии с применением фитоадаптогена (клинико-экспериментальное исследование)
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.16
Оглавление диссертации Бочаров, Евгений Валериянович :: 2006 :: Москва
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Современные представления о механизмах патогенеза болезни Паркинсона.
1.1.1. Нейропатохимические механизмы.
1.1.2. Патофизиологические механизмы.
1.2. Факторы риска болезни Паркинсона.
1.2.1. Возрастное снижение активности дофаминергической нигростриатной системы.
1.2.2. Цереброваскулярная патология
1.2.3. Психоэмоциональный стресс.
1.3. Проблемы патогенетической терапии болезни
Паркинсона.
1.3.1. Концепция комплексной патогенетической терапии.
1.3.2. Комплекс фармакологических препаратов антипаркинсонической терапии.
1.3.3. Перспективы применения нейропротекторов и нейротрофогенов в комплексной патогенетической терапии.
1.4. . Фитоадаптогены в профилактике и терапии патологии нервной системы
1.4.1. Общая характеристика фитоадаптогенов.
1.4.2. Нейропротекторные свойства.
1.4.3. Нейротрофические свойства.
1.4.4. Антистрессорное действие.
1.4.5 Иммунокорригирующие свойства.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ, МОДЕЛИ И МЕТОДЫ
ЛАБОРАТОРНЫХ И КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
2.1. Лабораторные методы
2.1.2. Моделирование и оценка выраженности паркинсонического синдрома у мышей. 52 •
2.1.3. Определение содержания дофамина, его метаболитов и серотонина в стриатуме головного мозга.
2.1.4. Определение продуктов ПОЛ в стриатуме
2.1.5. Изучение антиоксидантной активности препаратов в гомогенате мозга при инициировании аскорбат-зависимого
ПОЛ (АЗПОЛ).
2.2. Клинико-лабораторные методы.
2.2.1. Оценка состояния антиоксидантной системы в крови пациентов с болезнью Паркинсона.
2.2.2. Методика определения уровня малонового диальдегида в крови пациентов с БП.
2.2.3. Метод оценки иммунного статуса пациентов с БП .~.77.
2.2.4. Определение уровня цитокинов в крови пациентов с БП.
2.2.5. Определение уровня гормона кортизола в крови пациентов с БП.
2.3. Методы клинических исследований.
2.3.1. Оценка состояния больных по унифицированной рейтинговой шкале оценки болезни Паркинсона (иРБЯЗ).
2.3.2. Определение тяжести паркинсонических симптомов.
2.4. Состав Фитомикса-40, дозы и режим применения препарата в эксперименте и клинике.
2.5. Материалы исследования.
2.6. Статистическая обработка данных.
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.
Часть 1. Экспериментальные данные.
3.1. Влияние Фитомикса-40 на развитие
МФТП-индуцированного паркинсонизма.
3.1.1. Тяжесть паркинсонических симптомов.
3.1.2.Уровень дофамина, его метаболитов ДОФУК, ГВК и серотонина в стриатуме.
3.1.3. Содержание малонового диальдегида (МДА) в стриатуме.
3.2. Влияние Фитомикса-40 на уровень продуктов ПОЛ in vitro.
Часть II. Клинические данные.
3.3. Влияние применения фитоадаптогена ФМ-40 в комплексе средств стандартной терапии на состояние пациентов с болезнью Паркинсона.
3.3.1. Общая характеристика пациентов с БП.
3.3.2. Изменения состояния больных по показателям унифицированной рейтинговой шкалы (UPDRS).
3.3.2.1. Тяжесть паркинсонических симптомов.
3.3.2.2. Повседневная деятельность и двигательные расстройства больных.
3.3.3. Изменение интенсивности перекисного окисления липидов и активности естественной антиоксидантной системы крови.
3.3.4. Определение влияния Фитомикса-40 на иммунный статус пациентов с болезнью Паркинсона.
3.3.5. Изучение влияния Фитомикса-40 на уровень кортизола в периферической крови пациентов с болезнью Паркинсона.
РЕЗЮМЕ.
Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Бочаров, Евгений Валериянович, автореферат
Актуальность проблемы. Изучение патогенеза болезни Паркинсона и повышение эффективности патогенетической терапии является актуальной проблемой медицины.
Болезнь Паркинсона (БП) представляет собой хроническое, неуклонно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, приводящее к тяжелой инвалидности. Вместе с тем БП - одна из часто встречающихся форм нейропатологии у людей пожилого возраста. Распространенность БП в общей популяции населения составляет 0,15 - 0,18 % и достигает 1 % среди лиц старше 60 лет. [Яхно H.H., 1995; Hauser R.A., Zesiewicz Т.А., 1997; de Lau L.M., Breteler М.М., 2006]. В разных регионах заболеваемость паркинсонизмом увеличивается с возрастом до 1,9 - 6,9% [Роменская Л.Х., 1976], что свидетельствует о возрастзависимом характере БП [Фролькис В.В., 1988]. Однако первоначальные симптомы могут появиться в возрасте 21-40 лет, а при ювенильной форме заболевания - до 20 лет [Muthane U.B. et al., 1994]. Раннее возникновение БП отмечается у 5-10% больных [Golbe L.I., 1991; Schräg А, Schott J.M., 2006].
По данным ВОЗ в настоящее время насчитывается 3,7 млн. больных паркинсонизмом, из них - 2,63 млн. пациентов с длительной инвалидизацией. Ежегодно число вновь зарегистрированных случаев БП составляет 305 тыс. [отчет ВОЗ, 1997]. Имеются все основания прогнозировать увеличение заболеваемости этой тяжелой патологией в связи с ухудшением экологической обстановки и увеличением популяции людей пожилого возраста.
Ключевым звеном патогенеза БП является селективное повреждение и гибель большей части пула дофаминергических нигростриатных нейронов, что приводит к снижению уровня дофамина (ДА) в стриатуме [Jellinger К.А., 1994; Leng А., 2004; Carvey P.M. et al., 2006]. Дефицит тормозного нейротрансмиттера ДА индуцирует гиперактивацию стриатных холинергических нейронов и, как следствие этого, образование генератора патологически усиленного возбуждения, который формирует патологическую детерминанту и патологическую систему паркинсонического синдрома [Крыжановский Г.Н., 1980; 1997].
Среди причин, приводящих к смерти нигральных дофаминергических нейронов, важную роль отводят образованию свободных радикалов и оксидативному стрессу, нарушению дыхательной функции митохондрий и энергетическому дефициту, активации НМДА-глутаматных рецепторов и др. [Cadet J.L., Brannock С., 1998; Schapira А.Н. et al, 1998; Moore D.J., et al., 2005; Schapira A.H., 2006; Keeney P.M. et al., 2006]
Вместе с тем следует учесть, что нарушение взаиморегуляции нервной, эндокринной и иммунной систем создает риск и обеспечивает развитие заболевания [Евсеев В.А. и др., 2002; Евсеев В.А., 2006]. Действительно, у пациентов с БП выявлены более глубокие в сравнении соответствующим возрастным контролем нарушения иммунной и эндокринной систем: уровень плазменного кортизола завышен в большей степени, чем у здоровых людей соответствующей возрастной категории, что обусловливает более выраженное отрицательное влияние глюкокортикоидов на организм, в частности на иммунную систему. При БП выявлено подавление Т- и В-клеточного звена иммунитета, а также повышение уровня медиаторов воспаления на фоне снижения продукции интерферонов, что связывают с воспалительными процессами в микроглии головного мозга [Blazejova К. S. et al., 2000; Lloberas J., Celada A., 2002; Hakansson A. et al., 2005; Arai H., et al., 2006].
В соответствии с современной концепцией патогенеза БП разработаны стратегия и основные принципы терапии этого заболевания [Яхно Н.Н. и др., 1995; Шток В.Н., Федорова Н.В., 1997; Маньковский Н.Б., Карабань И.Н., 1998; Голубев B.JI. и др. 1999; Крыжановский Г.Н. и др., 2002; Иванова-Смоленская И.А., 2006; Stern М.В., 1997; Olanov C.W., et al., 1998; Soderstrom К. et al., 2006].
В клинике основным методом лечения болезни Паркинсона остается заместительная терапия в виде предшественника дофамина - Ь-3,4-дигидроксифенилаланина (Ь-ДОФА). Однако данная терапия является симптоматической и не направлена на устранение главной причины заболевания - дегенерации нигральных дофаминергических нейронов. Более того, длительное применение леводопа-содержащих препаратов приводит к развитию моторных флюктуаций и тяжелых побочных эффектов (дискинезий, деменций, галлюцинаций и др.) [ТаЬп Б., 1996; С^а"\уа N. е1 а1., 2005; КиИсаг^гакот К. & а1., 2006; ВепЫг в. ег а1., 2006].
Многофакторный характер патогенеза БП обусловливает необходимость комплексной патогенетической терапии (КПТ) этого заболевания [Крыжановский Г.Н. и др., 2002]. Принцип КПТ, определенный Г.Н. Крыжановским [1980; 1997], заключается в сочетанном воздействии лечебными средствами на различные звенья патологической системы, лежащей в основе нейропатологического синдрома, и на разные патогенетические механизмы патологического процесса. Поскольку патогенетические механизмы патологического процесса и звенья патологической системы взаимосвязаны, сочетанное воздействие на них дает потенцированный лечебный эффект и позволяет снизить или избежать побочные эффекты, которые возникают при монотерапии большими дозами лекарственных препаратов.
Несмотря на достижения в разработке терапии болезни Паркинсона, ее успехи лимитируются отсутствием достаточно эффективных средств, обладающих нейропротекторными и нейротрофическими свойствами [Рое"\уе 2006]. Для повышения эффективности КПТ очевидна необходимость поиска новых нейропротекторов и нейротрофогенов. Поэтому повышение эффективности комплексной патогенетической терапии БП является актуальной проблемой медицины.
В связи с вышеизложенным наше внимание привлекли фитоадаптогены (женьшень, элеутерококк и др.), обладающие нейропротекторными, нейротрофическими и антиоксидантными свойствами. Показано, что сапонины и гинзенозиды Rbl и Rgl, являющиеся биологически активными компонентами женьшеня, блокируют NMDA-рецепторы, снижают активность апоптотического фермента каспазы-3, содержание внутриклеточного Са2+ и нейротоксичность глутамата, ингибируют чрезмерное образование свободных радикалов и N0, защищают дофаминергические нейроны от повреждения [Kim Y.C, 1998; Rudakewich М., et al., 2001; Kim S. et al., 2002; Chen X.C. et al., 2003; Lee J.Y., et al., 2004].
Фитомикс-40 (ФМ-40) - комплексный растительный препарат, содержащий фитоадаптогены (женьшень, элеутерококк, родиолу розовую и др.). Состав ФМ-40 защищен патентом РФ № 2099410. Препарат сертифицирован в качестве парафармацевтика. В клинических исследованиях у пациентов пожилого возраста показано, что он проявляет выраженные антиоксидантные, антимутагенные, иммуно-, и гормономодулирующие свойства [Бочарова О.А. и др., 1999; Бочарова О.А., Барышников А.Ю., 2004].
Целью исследования явилось изучение влияния комплексного фитоадаптогена на патогенетические механизмы паркинсонизма и определение его возможностей повышения эффективности комплексной патогенетической терапии БП. Задачи исследования
1. Изучение влияния фитоадаптогена ФМ-40 на развитие МФТП-индуцированного паркинсонического синдрома у мышей линии С57В1/6.
2. Исследование воздействия фитоадаптогена ФМ-40 на содержание малонового диальдегида, уровень дофамина, его метаболитов (ДОФУК, ГВК) и серотонина в стриатуме мышей линии С57В1/6 с МФТП-индуцированным паркинсоническим синдромом.
3. Проведение клинического обследования пациентов с БП.
4. Определение показателей иммунного, антиоксидантного статусов, уровня гормона кортизола, а также содержания цитокинов ИЛ-6, ФНО-а, ИФН-у у пациентов с БП.
5. Сравнительная оценка клинических и иммунобиологических показателей в динамике стандартной антипаркинсонической терапии БП без использования ФМ-40, а также на фоне приема препарата.
6. Оценка перспективности использования ФМ-40 в комплексной патогенетической терапии БП.
Научная новизна
Впервые выявлен антипаркинсонический эффект фитоадаптогена ФМ-40 и определена его взаимосвязь с терапевтическим воздействием на ключевые нейрохимические механизмы патогенеза БП.
Впервые показана возможность повышения эффективности терапии БП при использовании ФМ-40. Курсовое применение ФМ-40 в комплексной патогенетической терапии БП уменьшает тяжесть паркинсонических симптомов тремора и ригидности, повышая повседневную и двигательную активность пациентов.
Впервые показано, что под влиянием ФМ-40 повышается активность факторов естественной антиоксидантной системы (глутатион, глутатион-Э-трансфераза, супероксиддисмутаза, каталаза) и уменьшается содержание токсичного продукта ПОЛ (малонового диальдегида) в крови пациентов с БП.
Впервые выявлено, что ФМ-40 корригирует нарушенные показатели иммунного статуса у пациентов с БП, снижает уровень провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ФНО-а, увеличивает содержание ИНФ-у, а также уменьшает уровень кортизола в крови. Теоретическая и практическая значимость работы
Показана и научно обоснована возможность повышения эффективности комплексной патогенетической терапии пациентов с БП при использовании фитоадаптогена ФМ-40. Под влиянием ФМ-40 уменьшается тяжесть паркинсонических симптомов и повышается качество жизни больных.
Определена связь антипаркинсонического эффекта ФМ-40 с терапевтическим воздействием на ключевой нейрохимический механизм патогенеза БП (дефицит ДА в стриатуме), что позволяет определить ФМ-40 как средство патогенетической терапии. Применение ФМ-40 позволяет снизить дозу леводопасодержащих препаратов, оказывающих тяжелый побочный эффект. Установлена возможность коррекции механизмов естественной антиоксидантной защиты и интенсивности ПОЛ, а также иммунного статуса, содержания цитокинов и кортизола у пациентов с БП при использовании ФМ-40.
Обоснована перспективность внедрения ФМ-40 в клинику для повышения эффективности комплексной патогенетической терапии БП. Основные положения, выносимые на защиту
1. ФМ-40 повышает эффективность комплексной патогенетической терапии БП. Механизм антипаркинсонического эффекта ФМ-40 связан с терапевтическим воздействием на ключевые нейрохимические механизмы БП: Препарат уменьшает дефицит ДА в стриатуме, активирует факторы естественной антиоксидантной защиты (глутатион, глутатион-Б-трансферазу, супероксиддисмутазу, каталазу), уменьшает содержание малонового диальдегида (МДА).
2. ФМ-40 оказывает иммуномодулирующее действие, снижает уровень кортизола в крови пациентов с БП.
Заключение диссертационного исследования на тему "Коррекция патогенетических механизмов болезни Паркинсона в комплексной терапии с применением фитоадаптогена (клинико-экспериментальное исследование)"
выводы
1. Комплексный фитоадаптоген Фитомикс-40 при пероральном введении в 10% концентрации ослабляет развитие паркинсонической симтоматики (олигокинезии и ригидности), снижает дефицит дофамина и его метаболитов (ДОФУК и ГВК), а также уменьшает уровень серотонина в стриатуме головного мозга мышей при МФТП-индуцированном паркинсоническом синдроме.
2. У животных с МФТП-индуцированным паркинсонизмом Фитомикс-40 снижает содержание токсического продукта ПОЛ - малонового диальдегида в стриатуме.
3. У пациентов с болезнью Паркинсона при стандартной антипаркинсонической терапии в крови определено снижение числа СВЗ+, CD4+, СБ20+, лимфоцитов, повышенное содержание СВ16+, СВ11Ь+, СВ18+,СБ25+, СБ95+лимфоцитов; повышение уровня гормона кортизола, малонового диальдегида, снижение активности ферментов антиоксидантной системы.
4. Применение Фитомикса-40 на фоне стандартного антипаркинсонического лечения вызывает коррекцию иммунологических показателей пациентов с болезнью Паркинсона: восстановление (увеличение) числа Т-клеток, иммунорегуляторного индекса, числа В-клеток; нормализацию (снижение) числа макрофагов, натуральных киллеров, числа клеток с экспрессией СБ95 антигена, опосредующего апоптоз, СБ25 антигена и лейкоцитарных молекул адгезии, а также снижение уровня провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ФНО-а, рост содержания ИФН-у и снижение уровня гормона кортизола.
5. У пациентов с болезнью Паркинсона, принимавших ФМ-40 в комплексе с препаратами стандартной терапии, выявлена активация системы естественной антиоксидантной защиты: повышение уровня глутатиона, увеличение активности супреоксид-дисмутазы, каталазы, глутатион-8— трансферазы, а также снижение уровня малонового диальдегида в крови.
6. Коррекция патогенетических механизмов при использовании Фитомикса-40 у мышей с МФТП-индуцированным паркинсоническим синдромом и у пациентов с болезнью Паркинсона выявляет антипаркинсоническую активность препарата.
7. Фитомикс-40 повышает эффективность комплексной патогенетической терапии (КПТ) болезни Паркинсона - снижает тяжесть дрожательно-ригидной и ригидно-дрожательной формы заболевания, что существенно улучшает качество жизни больных.
8. Комплексный фитоадоптоген Фитомикс-40 может быть рекомендован для включения в КПТ болезни Паркинсона.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В результате клинико-экспериментальных исследований установлен антипаркинсонический эффект комплексного фитоадаптогенного препарата ФМ-40.
В опытах на модели МФТП-индуцированного паркинсонизма показано, что курсовое применение фитомикса предупреждает развитие тяжелых паркинсонических симптомов по сравнению с эффектом пронейротоксина, введенного без ФМ-40.
Установлена связь антипаркинсонического эффекта ФМ-40 с его терапевтическим воздействием на нейрохимические механизмы паркинсонического синдрома: ФМ-40 уменьшает дефицит стриатного дофамина по сравнению с эффектом нейротоксина, примененного без ФМ-40. Уровень дофамина в стриатуме мышей с паркинсонизмом превышал этот' показатель вдвое по сравнению с паркинсоническими животными, не принимавшими ФМ-40. Уровни ДОФУК (показатель внутриклеточного метаболизма дофамина) и ГВК (показатель его постсинаптической трансформации) при использовании 10% раствора ФМ-40 также возросли в 2 и 3 соответственно по сравнению с их значениями в группе мышей МФТП-контроля.
Полученные данные свидетельствуют о том, что ФМ-40 способствует сохранению жизнеспособности и восстановлению функции части пула обратимо поврежденных нигростриатных нейронов.
Имеются основания полагать, что нейропротекторные и трофические свойства ФМ-40 являются ключевым механизмом антипаркинсонического эффекта. Такими свойствами обладают компоненты ФМ-40 (в частности сапонины и гинзенозиды женьшеня).
Антипаркинсонический эффект фитомикса подобен влиянию нейротрофических факторов. Улучшая трофическое обеспечение сохранных нигростриатных нейронов, ФМ-40 уменьшает дефицит стриатного дофамина, то есть ослабляет активность ключевого нейрохимического механизма паркинсонического синдрома. Это приводит к снижению активности его патофизиологического механизма - генератора патологически усиленного возбуждения, образование которого в стриатуме является патофизиологическим механизмом паркинсонического синдрома [Крыжановский Г.Н., 1997, Крыжановский Г.Н. и др., 2002].
Имеются основания полагать, что в механизме антипаркинсонического влияния ФМ имеет значение не только повышение уровня стриатного дофамина, но и уменьшение содержания серотонина в стриатуме.
Как известно, активность рафо-стриатной серотонинергической системы является одним из факторов, определяющих тяжесть паркинсонических симптомов. Серотонин при введении в хвостатое ядро кролика на ранней стадии нейрональной гиперактивации ускоряет формирование ключевого патогенетического механизма паркинсонизма — ГПУВ или повышает его активность. В соответствии с этим эффектом ускоряется развитие ригидности и тремора или повышается их тяжесть. Напротив, инактивация серотонина посредством микроинъекции серотониновых антител в хвостатое ядро снижает активность ГПУВ и уменьшает тяжесть тремора и ригидности, вплоть до транзиторного их подавления [Крыжановский Г.Н. и др., 1993; Крыжановский Г.Н. и др., 1994].
Антипаркинсонический эффект оказывает иммунологическая инактивация серотонина при активной иммунизации этим монамином, конъюгированным с белковым носителем [Крыжановский Г.Н. и др, 1996; Крыжановский Г.Н. и др, 2003]. Эти данные позволяют полагать, что сохранение содержания серотонина в стриатуме на уровне нормы является одним их механизмов ослабления тяжести паркинсонического синдрома.
В наших опытах ФМ-40 предупредил повышение стриатного серотонина у подопытных мышей с МФТП-индуцированным синдромом. У подопытных мышей содержание серотонина в стриатуме практически не отличалось от уровня здоровых мышей.
Одним из механизмов антипаркинсонического влияния ФМ-40 может быть антиоксидантное действие препарата.
В работе показано, что применение ФМ-40 предупреждает накопление токсического продукта ПОЛ - малонового диальдегида в стриатуме мышей с МФТП-индуцированным паркинсонизмом. Следует отметить, что при использовании ФМ-40 уровень МДА приближался к таковому у здоровых мышей. Эти данные подтверждены в опыте in vitro. ФМ-40 препятствовал повышению уровня МДА в гомогенате головного мозга мышей при индукции ПОЛ аскорбатом железа.
Можно полагать, что предупреждение гиперактивации ПОЛ является одним из механизмов антипаркинсонического эффекта фитомикса.
Антиоксидантное действие ФМ-40 обусловлено наличием в его составе биологически активных веществ флавоноидной природы, сапонинов, витаминов А, Е, С и др. способных модулировать активность' антиоксидантных ферментов на различных этапах детоксикации и, соответственно, влиять на метаболические процессы.
Таким образом, в результате проведенных экспериментов на модели МФТП-индуцированного паркинсонического синдрома было показано, что комплексный растительный адаптогенный препарат ФМ-40 в 10% концентрации при курсовом пероральном применении обладает антиоксидантным действием, подавляя образование высокотоксичного продукта МДА в стриатуме. Одновременно уменьшается тяжесть паркинсонической симптоматики.
Экспериментальные данные об антипаркинсоническом и антиоксидантном действии ФМ-40 явились основанием для проведения клинических исследований его влияния на тяжесть течения БП при использовании препарата в КПТ. С учетом выявленной в опытах на животных эффективной концентрации препарата была определена' суточная доза приема ФМ-40 для человека.
Курсовое применение ФМ-40 в комплексе стандартной терапии БП обусловило снижение тяжести тремора (п. 16), тремора в покое (п. 20), ригидности (п.22) и частично брадикинезии (п.31). Такое уменьшение тяжести симптоматики обусловило уменьшение нарушений повседневной (на 4,6 баллов) и моторной активности (на 4,9 баллов) пациентов, что составляет 24 и 12 % исходного значения этих показателей унифицированной рейтинговой шкалы оценки болезни Паркинсона (UPDRS).
При этом отмечено уменьшение амплитуды дрожания и его периодичности. Пациентам стало легче поддерживать позу, а движения становились более четкими. У больных нормализовались речь, письмо, походка.
Важно отметить, что применение ФМ-40 не вызывало побочных явлений. Пациенты субъективно отмечали снижение раздражительности, повышение общего тонуса и работоспособности, улучшение сна.
Использование ФМ-40 позволило снизить дозы леводопасодержащих препаратов, длительное применение которых оказывает тяжелый побочный эффект и усугубляет инвалидность больного.
Полученные данные позволяют рекомендовать Фитомикс-40 для повышения эффективности комплексной патогенетической терапии прогрессирующей болезни Паркинсона. ФМ-40 может быть использован на ранних, субклинических стадиях БП. Методы современной диагностики этих стадий весьма информативны [Крыжановский Г.Н. и др., 2002; Hatori К. et al., 1997]. Вероятно, ФМ-40 позволит пролонгировать субклиническую стадию БП.
Результаты клинико-лабораторных исследований позволяют полагать, что одним из механизмов предупреждения гиперактивации ПОЛ у больных БП под влиянием ФМ является активация механизмов естественной антиоксидантной защиты.
У подавляющего большинства пациентов с БП до начала приема ФМ-40 значение показателя активности СОД, находилось на нижней границе нормы. Вместе с тем выявлено повышенное содержание в сыворотке крови цитотоксического продукта липидной пероксидации - малонового диальдегида. Это может свидетельствовать о дисбалансе прооксидантных и антиоксидантных процессов в организме. Выявленные изменения показателей антиоксидантного статуса в периферической крови согласуются с данными литературы о недостаточности функционирования антиоксидантных и детоксицирующих систем нейрона при БП [Гуляева Н.В., Ерин А.Н., 1995; Cadet J.L., Brannock С., 1998; Foley P., Riederer P., 2000; Ogawa N. et al., 2004; Dong Z et al., 2005].
Применение ФМ-40 на фоне стандартного антипаркинсонического лечения приводило к подавлению ПОЛ, что выражалось в достоверном уменьшении уровня МДА в крови до нормальных значений. При этом заметно активизировались СОД, каталаза и глутатионовая антипероксидная система, что свидетельствует о включении антиоксидантых ферментов в детоксикационные процессы.
У пациентов с БП обнаружены нарушения иммунного статуса. У пациентов с болезнью Паркинсона выявлено снижение числа CD3+, CD4+, CD20+ - лимфоцитов, хелперно-супрессорного соотношения (CD4/ CD8), повышение содержания CD 16+, CDllb+, CD18+,CD25+, CD95+ лимфоцитов.
Анализируя результаты определения иммунного статуса у пациентов с БП, принимающих антипаркинсоническую терапию, следует подчеркнуть определенную диспропорцию в соотношении различных популяций лимфоцитов.
Существенное уменьшение содержания CD3+ и CD4+ лимфоцитов выявлено параллельно со значительным увеличением уровня CD1 lb+, CD 18+, CD25+ и CD95 лимфоцитов.
Изменения иммунологического статуса больных паркинсонизмом может быть связано с нарушением дофаминергической регуляции функций иммунной системы. Об этом свидетельствует возможность воспроизведения иммунологических расстройств при моделировании недостаточности синтеза дофамина нигростриатными нейронами или блокады дофаминовых рецепторов в эксперименте, а также при локальной деструкции черной субстанции . У подопытных животных снижается митогенная активность Т-лимфоцитов и угнетается способность к иммунному ответу [Алиев H.A., 1988; Девойно Л. В., 1994; Девойно Л.В. Ильюченок Р.Ю., 1993; Delaplanque В. etal., 1994].
Применение ФМ-40 приводило к коррекции показателей иммунного статуса. Практически все, независимо от того, выше или ниже нормы они находились первоначально, в результате, пропорционально расположились между нижним и средним уровнем интервала нормы.
Под влиянием ФМ происходит коррекция диспропорции содержания CD3+ и CD+ с одной стороны и уровня CD 25 и СВ95 с другой,
Как известно, иммунологические механизмы так или иначе участвуют в развитии практически любых патологических состояний, являясь при этом либо причиной, либо следствием, а также приводят к хронизации основного заболевания и его осложнениям. Анализ иммунного статуса может быть важным для понимания иммунопатогенеза многих заболеваний и поиска средств иммунореабилитации.
Под воздействием Фитомикса-40 уменьшилось содержание провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ФНО- а и повысился уровень ИФН-у.
При БП особенностью воспалительных процессов в микроглии является, вероятно, их способность провоцировать активацию клеток иммунной системы. В результате, в том числе повышенный уровень макрофагов и лимфоцитов с экспрессией молекул адгезии, а также значительная продукция ИЛ2, ИЛ6 и ФНО-а способствуют процессам апоптоза, вызывающим гибель Т- и B-лимфоцитов [Сепиашвили Р.И., Шубич М.Г. и др., 2000].
Применение ФМ-40 в комплексе средств стандартной терапии БП привело к снижению содержания кортизола в крови, уровень которого повышен у большинства пациентов, страдающих БП. В определенной степени высокий уровень кортизола отражает нарушение гомеостаза при процессах старения организма. Вместе с тем увеличение содержания кортизола может быть связано с токсичностью леводопосодержащих препаратов.
Применение ФМ-40 в комплексной терапии БП обусловило снижение уровня кортизола до нормы. Этот эффект наблюдался по окончании курсовых приемов препарата. Можно полагать, что снижение уровня кортизола под влиянием ФМ-40 является одним из механизмов коррекции иммунного статуса больных БП.
Вероятно, нормализация клинической симптоматики и иммунного статуса пациентов с БП в значительной степени связана с политаргетным характером действия препарата, а именно его нейропротекторной, нейротрофической, антиоксидантной и иммуномодулирующей активностью.
Комплексные фармакологические эффекты ФМ-40, возможно, обусловлены структурной и функциональной связью многих веществ, входящих в состав препарата (панаксозиды, аралозиды, элеутерозиды, салидрозид, схизандрин, урсуловая кислота, олеаноловая кислота, глицирризиновая кислота, бетулин и др.), со стероидами, которые, благодаря своей структуре, имеют множество физиологических активностей. Так, стероидный скелет обеспечивает способность молекулы встраиваться в плазматические мембраны. Вместе с тем стероиды связывают ядерные рецепторы, действуя непосредственно на транскрипцию тРНК и соответственно на синтез белка. Из литературы известно, что подобные вещества защищают нервные клетки от повреждений, вызывая задержку дегенерации предупреждая гибель дофаминсинтезирующих нейронов черной субстанции.
Следовательно, комплексный характер действия ФМ-40, обеспечивая сочетанное влияние на патогенетические механизмы и коррекцию разных звеньев патологической системы при БП, вероятно, позволяет потенцировать лечебный эффект и снизить побочное действие используемой терапии, что соответствует принципу КПТ.
Таким образом, проведенное клинико-экспериментальное исследование позволяет рекомендовать фитоадаптоген ФМ-40 для повышения эффективности КПТ болезни Паркинсона, а также коррекции иммунного и цитокинового статуса больных и гиперсекреции кортизола.
Проявление антипаркинсонического эффекта фитомикса при лечении больных БП открывает новые перспективы патогенетической терапии прогрессирующей болезни Паркинсона.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Бочаров, Евгений Валериянович
1. Алиев НА., Влияние нейромедиаторных систем неостриатума на иммунокомпетентные клетки // Физиол. Журн. СССР. 1988. - № 12. -С. 1738- 1742.
2. Арушанян Э.Б. О нейрофизиологическом паркинсонизме и поздней дискинезии и методах фармакологической коррекции этих патологических состояний // Ж. невропатол. и психиатр. 1985. - № 2. - С.269-277.
3. Атаджанов М.А. Экспериментальное моделироваие паркинсонического синдрома и его комплексная патогенетическая терапия // Автореф. дисс. докт. мед. наук. М., 1989. - 40 с.
4. Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э. Нейропсихофармакология антагонистов NMDA- рецепторов. СПб.: Невский диалект, 2000. - 297 с.
5. Бочарова O.A. Композиция ингредиентов для препарата Фитомикс-40. Патент РФ № 2099410. 1998.
6. Бочарова O.A., Барышников А.Ю. Фитоадаптогены в онкологии // М.: изд-во ЗооМедВет. 2004. - 140 с.
7. Бочарова O.A., Карпова Р.В., Голубева В.А., Касаткина H.H. и др. Токсикологическое изучение препарата Фитомикс-40 // Гигиена и санитария 1999. - № 5. - С. 60-63.
8. Бочарова O.A., Карпова Р.В., Чекалина Т.Л., Акматов H.A., Лыженкова М.А., Полунина Л.Г., Комарова Т.С. Обоснование иммуномодулирующих свойств препарата Фитомикс-40 // Russian Journal of Immunology. 1999. - Vol. 4, Suppl. 1. - P. 303.
9. Бочарова O.A., Щеголева P.A., Лисина Н.И., Лыженкова М.А., Касаткина H.H. Изучение радиопротекторного действия фитомикстуры на мышах // Российский биотерапевтический журнал. — 2002.- Т. 1., № 2. - С. 152.
10. Быков В.А., Запесочная Г.Г., Куркин В.А. Родиола розовая: традиционные и биотехнологические аспекты получения лекарственных средств (обзор) // Хим.- фарм. журн. 1999. — Т. 33, № 1.-С. 28-39.
11. Вайншток А.Б., Олейник Л.И. Паркинсонизм в гериатрическом плане //Вестник АМН СССР. 1980.-№ 12.-С.7-10.
12. Вейн A.M., Голубев В.Л., Берзиныи Ю.Э. Паркинсонизм. — Рига: Зинатне, 1981.-325 с.
13. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М.: Наука, 1972. 252 с.
14. Гаврилов В.Б., Гаврилова А.Р, Мажуль Л.М. Анализ методов определения продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови по тесту с тиобарбитуровой кислотой. // Вопр. мед. хим. 1987. -Т. 33, N. 1.-С. 118-122.
15. Гольдберг Е.Д., Зуева Е.П. Препараты из растений в комплексной терапии злокачественных новообразований. Томск: изд-во Томского ун-та. - 2000. - 129 с.
16. Гончарова Н.Д., Лапин Б.А., Хавинсон В.Х. Возрастные нарушения эндокринных функций и возможные пути их коррекции // Бюлл. эксп. биол. 2002. -№11. - С. 1484-489.
17. Гуляева Н.В., Ерин А.Н. Роль свободнорадикальных процессов в развитии иейродегенеративных заболеваний (болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера) // Нейрохимия. 1995. - №2. - С.3-15.
18. Григорян С.С., Иванова A.M., Прицкер А.Д., Ершов Ф.И. Определение интерферонового статуса в цельной крови у людей при массовых обследованиях // Метод. Рекомендации. М. - 1989.
19. Девойно Л.В. Центральный механизм допамин-, серотонин-, ГАМК- и пептидергической иммуномодуляции // Бюл. СО РАМН. 1994. - № 4. С. 19-25.
20. Дардымов И. В. Женьшень, элеутерококк (к механизму биологического действия). -М.: Наука, 1976. 184 с.
21. Девойно Л.В., Ильюченок Р.Ю. Нейромедиаторные системы в психонейроиммуномодуляции. Допамин. Серотонин. ГАМК. Нейропептиды. Новосибирск: ЦЭРИС, 1993. - 237 с.
22. Дейчман Г.И. Опухолевые антигены и противоопухолевый иммунитет // Канцерогенез / ред. Д.Г. Заридзе. Москва: Медицина, 2003. - С. 310-332.
23. Евсеев В.А. Нейроиммунопатологическая общность заболеваний центральной нервной системы // Патогенез. 2006. - Т. 1., №1. - С. 1620.
24. Евсеев В.А., Давыдова Т.В., Миковская О.И. Нейроиммунопатология как следствие нарушения взаиморегуляции функций ЦНС и иммунной системы // Дизрегуляционная патология /Гл. редактор Г.Н. Крыжановский М: Медицина, 2002. - С.420 -428.
25. Запесочная Г.Г., Куркин В.А., Щавлинский А.Н. Флавоноиды надземной части Rhodiola rosea // Химия природных соединений. —1985.-№4.-С. 496-507.
26. Иванова-Смоленская И.Н., Маркова Е.Д., Иллариошкин С.Н. Моногенные наследственные болезни нервной системы // Наследственные болезни нервной системы / Под ред. Ю.Е.Вельтищева, П.А.Темина. -М.: Медицина. С. 9 - 105.
27. Илюхина В.А. Мозг человека в механизмах информационно-управляющих взаимодействий организма и среды обитания. — СПб.:Институт мозга человека РАН, 2004. 328с.
28. Каплан Э.Я., Соколов И.К., Лосев A.C. Изучение широты адаптогенного спектра элеутерококка колючего // Элеутерококк:стратегия применения и новые данные фундаментальных исследований. -М.: Мир, 1985. С. 21-25.
29. Карасевич Н.В., Гаркавенко В.В., Карабань Н.В., Капустина М.Т., Карабань И.Н. Вазопротекторы (танакан) в комплексной патогенетической терапии болезни Паркинсона // Журн. пробл. старения и долголетия. -2000. Т. 9, № 2. - С. 141-148.
30. Караулов A.B. Клиническая иммунология. М.: Мед.-информ. Агентство. - 1999. - 600 с.
31. Крыжановский Г.Н. Детерминантные структуры в патологии нервной системы. М: Медицина, 1980. - 360 с.
32. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы. Руководство. -М.: Медицина, 1997. 352с.
33. Крыжановский Г.Н. Дизрегуляционная патология. М: "РИТ-Экспресс", 2002. - 96 с.
34. Крыжановский Г.Н., Атаджанов М.А., Магаева C.B., Башарова JI.A., Ветрилэ Л.А., Евсеев В.А. Изменения ЭЭГ и явления паркинсонизма при интракаудатном введении антител к дофамину // Бюл. эксперим. биол. и мед. -1989. №1. - С. 13-16.
35. Крыжановский Г.Н., Евсеев В.А., Магаева C.B., Трекова H.A., Ветрилэ JI.A., Маньковский Н.Б., Карабань И.Н., Голубев K.M. Антитела к дофамину в патогенезе паркинсонизма // Бюл. эксперим. биол. и мед. -1991.-N1.-C. 16-19.
36. Крыжановский Г.Н., Карабань И.Н., Магаева C.B., Кучеряну В.Г., Карабань Н.В. Болезнь Паркинсона (этиология, патогенез, клиника, лечение, профилактика). М.: Медицина, 2002. 336 с.
37. Крыжановский Г.Н., Кучеряну В.Г., Крупина H.A., Никушкин Е.В. Влияние основного фактора роста фибробластов на развитие паркинсонического синдрома у мышей // Бюлл. экспер. биол. и мед. -1995. Т. 120, № 9. - С.260-262.
38. Крыжановский Г.Н., Магаева С.В., Макаров С.В., Сепиашвили Р.И. Нейроиммунопатология. Руководство. М.:Изд-во НИИ Общей патологии и патофизиологии РАМН, 2003. 438.
39. Крыжановский Г.Н., Магаева С.В., Трекова H.A., Ветрилэ JI.A., Башарова Л.А., Атаджанов М.А. Участие серотонинергического аппарата стриатума в паркинсоническом синдроме // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1993. -N 5. - С. 466-469.
40. Крыжановский Г.Н., Маньковский Н.Б., Карабань И.Н., Магаева С.В., Трекова H.A., Ветрилэ Л.А., Башарова Л.А., Атаджанов М.А., Голубев K.M. Антитела к серотонину и их возможная роль при паркинсонизме // Ж. невропатол. и психиатр. 1994. - N 5. - С.21-26.
41. Купин В.И., Иванов В.М., Сюткина Н.И. Возможности применения препаратов китайского лимонника и родиолы розовой в онкологии // Вестн. ОНЦ РАМН. 1992. - Т. 3. - С. 26-34.
42. Купин В.И., Летягин В.П., Сюткина Н.И. Применение препаратов, полученных из растений семейства аралиевых (элеутерококк,женьшень, сапарал), в онкологии // Вестн. ОНЦ РАМН. 1992. - Т. 2. -С. 12-19.
43. Кучеряну В.Г. Паркинсонизм: патогенетические механизмы и принципы терапии. Автореф. дисс. . д-ра мед. наук. - М., 2000. — 48 с.
44. Кучеряну В.Г. Дизрегуляционные нейрохимические механизмы повреждения и смерти нигростриатных дофаминергических нейронов при паркинсонизме // Дизрегуляционная патология /Гл. редактор Г.Н. Крыжановский М: Медицина, 2002. - С. 515-526.
45. Кучеряну В.Г., Атаджанов М.А., Никушкин Е.В., Загоревский В.А., Шаркова JI.M. Нарушение регуляци процесса перекисного окисления липидов в стриатуме крыс при паркинсоническом синдроме // Бюл. экспер. биол. и мед. 1989. - Т. 107, № 1. - С.39-41.
46. Кучеряну В.Г., Юрасов В.В., Крыжановский Г.Н., Никушкин Е.В., Жигальцев И.В., Каплун В.П., Швец В.И. Влияние липосомальной формы L-DOPA на развитие паркинсонического синдрома у мышей // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. 1997. - Т. 123 - № 1. - С.29-33.
47. Легеза В.И., Астров В.В. Эффекты адаптогенов на функциональное состояние организма под влиянием радиации // Авиакосмическая и экологическая медицина. 1996. - Т. 30, № 6 - С. 60-62.
48. Маймескулова JI.A., Маслов Л.Н. Антиаритмическое действие экстракта родиолы розовой и n-тирозола на модели экспериментальной аритмии // Экспер. и клин, фармакология. 1998. — Т. 61, №2.-С. 37-40.
49. Маньковский Н.Б., Вайншток А.Б., Олейник Л.И. Сосудистый паркинсонизм. Киев: Здоров я, 1982. - 208 с.
50. Маньковский Н.Б., Карабань И.Н. Патогенетическое лечение паркинсонизма // Журн. Лжуваннята д1агностика. 1998. - N 4. - С.27-32.
51. Мастернак Ю.А., Лусс Л.В. Влияние полиоксидония на показатели иммунного статуса лиц пожилого возраста // Иммунология. 2002. -Т.23, № 6. - С. 343-346.
52. Метцлер Д. Е. Биохимия.- М.: Мир, 1980. Т. 2. - 606 с.
53. Отеллин В.А., Арушанян Э.Б. Нигро-стриатонигральная система. М.: Наука, 1989. - 272 с.
54. Отчет о состоянии здравоохранения в мире, 1997 год. Победа над страданиями. Обогащение человечества. Женева, ВОЗ, 1997. - М.: Медицина, 1997. - 206 с.
55. Пинеев С.А., Сокольская Т.А., Савина А.А., Евстратова Р.И. Определение содержания элеутерозида в сухом экстракте элеутерококка методом микроколоночной ВЭЖХ // Химия, технология, медицина. М., 2002. - С. 3-7.
56. Разина Т.Г. Влияние экстрактов растительного происхождения на развитие стресс-реакций у мышей // В кн.: Новые лекарственные препараты из растений Сибири и Дальнего Востока. — Томск: изд-во Томского ун-та, 1989. Т. 2. - С. 141-142.
57. Роменская JI.X. Вопросы эпидемиологии, клиники и фармакотерапии паркинонизма // Автореф. дисс. канд. мед. наук,- М., 1976.
58. Сепиашвили Р.И., Шубин М.Г., Колесникова Н.В., Славянская Т.А., Ломтатидзе Л.В. Апоптоз в иммунологических процессах. // Аллергология и иммунология. 2000. - Том 1, № 1. - С. 15-23.
59. Фролькис В.В. Старение и увеличение продолжительности жизни -Л.: Наука, 1988.-239 с.
60. Фролькис В.В., Бурчинский С.Г., Рушкевич Ю.Е. Возрастные предпосылки развития паркинсонизма // Журн. невропатол. и психиатр. 1988. - N 9. - С.137-145.
61. Хасина Э.И. Биохимические основания к применению экстракта элеутерокока при гипотензии // Новые данные об элеутерококке и других адаптогенах. Владивосток, 1981. - С. 45-50.
62. Хиджманс У., Холлендер Ц. Патогенетическая роль возрастных дисфункций иммунной системы // Иммунология и старение. — М. -1980.-С. 40-54.
63. Шмидт Е.В., Лунев Д.К., Верещагин Н.В. Сосудистые заболевания головного и спинного мозга. М.: Медицина, 1986. - С. 238-239.
64. Шток В.Н. Федорова Н. Б. Лечение паркинсонизма. М., 1997. 196 с.
65. Яременко К.В. Адаптогены как средства профилактической медицины.
66. Томск: изд-во Томского ун-та, 1990. 92 с.
67. Яхно Н.Н., Штульман Д.Р., Мельничук П.В. Паркинсонизм // Болезни нервной системы. Том 2. М.: Медицина, 1995. - С. 144-159.
68. Adams J.D., Odunze I.N. Oxygen free radicals and Parkinson's disease // Free Radical Biology & Medicine. 1991. - Vol. 10. - P. 161-169.
69. Ahlskog J.E. Medical treatment of later-stage motor problems of Parkinson disease//Mayo Clin. Proc.- 1999.-Vol. 74, N 12.-P. 1239-1254.
70. Alam M., Schmidt W.J. Mitochondrial complex I inhibition depletes plasma testosterone in the rotenone model of Parkinson's disease // Physiol. Behav.- 2004. Vol. 83, N 3. - P. 395-400.
71. Arai H., Furuya Т., Mizuno Y., Mochizuki H. Inflammation and infection in Parkinson's disease // Histol. Histopathol. 2006. - Vol. 21, N 6. - P. 673678.
72. Attele A., Zhou Y., Xie J. et al. Antidiabetic effects of Panax ginseng berry extract and the identification of an effective component // Diabetes. — 2002. -Vol. 51, N 6. P. 1851-1858.
73. Baba Y., Kuroiwa A., Uitti R.J., Wszolek Z.K., Yamada T. Alterations of T-lymphocyte populations in Parkinson disease // Parkinsonism Relat Disord. 2005. - Vol. 11, N 8. - P. 493-8.
74. Bao H.Y, Zhang J, Yeo S.J, Myung C.S, Kim H.M, Kim J.M, Park J.H, Cho J, Kang J.S, Memory enhancing and neuroprotective effects of selected ginsenosides // Pharmacology. 1991. - Vol. 42, N4. - P. 223-229.
75. Bas J, Calopa M, Mestre M, Mollev D, Cutillas B, Ambrosio S, Buendia E. Lymphocyte populations in Parkinson's disease and in rat models of parkinsonism// J. Neuroimmunol. 2001.-Vol. 113.-Nl.-P. 146-152.
76. Beauchamp C, Fridovich J. Superoxide Dismutase: Improved Assays and Assay Applicable to Acrylamide // Anal. Bioch. 1971. - Vol. 44, N 1. - P. 276-287.
77. Benbir G, Ozekmekci S, Apaydin H, Delil S, Erginoz E. A hospital-based study: Risk factors in development of motor complications in 555 Parkinson's patients on levodopa therapy // Clin. Neurol. Neurosurg. — 2006.
78. Bennett J.P. Jr, Piercey M.F. Pramipexole~a new dopamine agonist for the treatment of Parkinson's disease // Neurol. Sci. 1999.- Vol. 163, №1.-P.:25-31.
79. Beers R, Sizer J. Spectrofotometric method for measuring the breakdown of hydrogen peroxide by catalasa // Biochemistry. 1952. - Vol. 195. — P.133-140.
80. Berzins S, Uldrich A. Sutherland J, Gill J, Miller J, Godfrey D, Boyd R. Thymic regeneration: teaching an old immune system new tricks // Trends Mol Med 2002. - Vol. 8, № 10. - P. 469-476.
81. Bessler H, Djaldetti R, Salman H, Bergman M, Djaldetti M. IL-1 beta, IL-2, IL-6 and TNF- alpha production by peripheral blood mononuclear cellsfrom patients with Parkinson's disease // Biomed Pharmacother. 1999. — Vol. 53, №3.-P. 141-145.
82. Blasko I., Grubeck-Loebenstein B. Role of the immune system in the pathogenesis, prevention and treatment of Alzheimer's disease // Drugs Aging. 2003. Vol. 20, № 2. - P. 101-113.
83. Blazejova K., Nevsimalova S., Illnerova H., Hajek I., Sonka K. Sleepdisorders and the 24-hour profile of melatonin and Cortisol // Sb. Lek. — 2000.-Vol. 101, N 4. -P. 347-351.
84. Bongioanni P., Castogna M., Maltini S. T-lymphocyte tumor necrosis factor-alpha receptor binding in patients with Parkinson's disease // J.Neurol. Sci. -1997.- Vol. 149.-P. 41-45.
85. Bonifati V., Meco G. New selective catechol-O-methyltransferase inhibitors as therapeutic agents in Parkinson's disease // Pharmacol. Ther. 1999. - Vol. 81,N1.-P. 1-36.
86. Bormann J. Memantine is a potent blocker of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor channals //Europ. J. Pharmacol.- 1989. Vol. 166. - P. 591-593.
87. Brooks D.J. Morphological and functional imaging studies on the diagnosis and progression of Parkinson's disease // J. Neurol. 2000. - Vol. 247, suppl. 2. - P.11-18.
88. Brooks D.J., Turjanski N., Burn D.J., Martin W.R. Ropinirole in the symptomatic treatment of Parkinson's disease // J. Neural. Transm. 1995. -Suppl. 45.-P.231-238.
89. Brooks W.L., Jarvis M.F., Wagner G.C. Astrocytes as a primary locus of the conversion MPTP into MPP+ // J. Neural. Transm. 1989. - Vol. 76. - P. 1 -12.
90. Bruguerolle B., Simon N. Biologic rhythms and Parkinson's disease: a chronopharmacologic approach to considering fluctuations in function // Clin Neuropharmacol. -2002. Vol. 25, № 4. - P. 194-201.
91. Bruntlett C.S. Evaluation of liquid chromatography with electrochemical detection for determination of acidic and neutral catecholamine metabolitesfrom rat and mouse brain // Current Separation BAS. 1980. - Vol. 2. - N. 2. -P. 140-172.
92. Bruunsgaard H., Pedersen A., Schroll M., Pedersen B. Decreased natural killer cell activity is associated with atherosclerosis in elderly humans // Exp. Gerontol. 2001. Vol. 37, № l.-P. 127-136.
93. Bu Y., Jin Z.H, Park S.Y., Baek S., Rho S., Ha N., Park S.K., Kim H., Sun Yeo Kim. Siberian ginseng reduces infarct volume in transient focal cerebral ischaemia in Sprague-Dawley rats // 2005. Vol. 19, № 2. - P. 167-169.
94. Cadet J.L., Brannock C. Free radicals and the pathobiology of brain dopamine systems // Neurochem. Int. 1998. - Vol. 32, № 2. - P. 117-131.
95. Cai Y., Luo Q., Sun M., Corke H. Antioxidant activity and phenolic compounds of 112 traditional Chinese medicinal plants associated with anticancer//Life Sci. 2004. - Vol. 74, № 17.-P. 2157-2184.
96. Caligiuri M.P., Lacro J.P., Jeste D.V. Incidence and predictors of drug-induced parkinsonism in older psychiatric patients treated with very low doses of neuroleptics // J. Clin. Psychopharmacol. 1999.- Vol. 4. - P.322-328.
97. Calne D.B. Treatment of Parkinson's disease // N. Engl. J. Med. 1993. -329. - P.1021-1027.
98. Calne D.B., Reppard R.F. Aging of the nigrostriatal pathway in humans // Canad. J. Neurol. Sci.- 1987.- Vol. 14 P. 424-427.
99. Carvey P.M. The case for neuroprotection with dopamine agonists // Mov. Disorders. 1996. - Vol. 11, Suppl. 1. - P.265-272.
100. Casetta I., Govoni V., Granieri E. Oxidative stress, antioxidants and neurodegenerative diseases // Curr. Pharm. Des. 2005. - Vol. 11, N 16. - P. 2033-2052.
101. Carvey P.M., Punati A., Newman M.B. Progressive dopamine neuron loss in Parkinson's disease: the multiple hit hypothesis // Cell Transplant. 2006. -Vol. 15, N3,-P. 239-250.
102. Castellani R., Smith M.A., Richey P.L., Perry G. Glycoxydation and oxydative stress in Parkinson's disease and diffuse Levi body disease // Brain Res. 1996. - Vol. 737. - P.195-200.
103. Chan P., Tomlinson B. Antioxidant effects of Chinese traditional medicine: focus on trilinolein isolated from the Chinese herb sanchi (Panax pseudoginseng) // J. Clin. Pharmacol. 2000. - Vol. 40, № 5. - P. 457-461.
104. Charlett A., Dobbs R.J., Purkiss A.G., Wright D.J., Peterson D.W., Weller C., Dobbs S.M. Cortisol is higher in parkinsonism and associated with gait deficit. // Acta Neurol Scand. 1998. - Vol. 97, № 2. - P. 77-85.
105. Chase T.N., Oh J.D., Konitsiotis S. Antiparkinsonian and antidyskinetic activity of drugs targeting central glutamatergic mechanisms // J. Neurol. -2000. Vol. 247, Suppl. 2. - P. II36-II42.
106. Chen X.C., Zhu Y.G., Zhu L.A., Huang C., Chen Y., Chen L.M., Fang F., Zhou Y.C, Zhao C.H. Ginsenoside Rgl attenuates dopamine-induced apoptosis in PC12 cells by suppressing oxidative stress // Eur. J. Pharmacol. -2003.-Vol 473 l.-P. 1-7.
107. Clow A., Hussain T., Glover V., Sandler M., Walker M., Dexter D. Pergolide can induce soluble superoxide dismutase in rat striata // J. Neural. Transm. Gen. Sect. 1992. - Vol. 90, N 1. - P. 27-31.
108. Croisier E., Moran L.B., Dexter D.T., Pearce R.K., Graeber M.B. Microglial inflammation in the parkinsonian substantia nigra: relationship to alpha-synuclein deposition // J Neuroinflammation. 2005. Vol. 3. - P. 2-14.
109. Cyr M., Calon F., Morissette M., Di Paolo T. Estrogenic modulation of brain activity: implications for schizophrenia and Parkinson's disease. // J
110. Psychiatry Neurosci. 2002. - Vol. 27, № 1. - P. 12-27.
111. D'Amato R.J., Lipman Z.P., Snyder S.H. Selectivity of the parkinsonian neurotoxin MPTP: toxic metabolite MPP+ binds to neuromelanin // Science. — 1986. -Vol. 231, № 4741. P. 987-989.
112. Danysz W., Parsons C.G., Kornhuber J., Schmidt W.J., Quack G. Aminoadamantanes as NMDA receptor antagonists and antiparkinsonian agents—preclinical studies // Neurosci. Biobehav. Rev. 1997. - Vol. 21, № 4.-P. 455-468.
113. Date I., Notter M.F.D., Felten S.Y., Felton A. MPTP-treated young mice but not aging mice show partial recovery of nigrostriatal dopaminergic system by stereotaxic injection of acidic fibroblast growth factor // Brain Res. 1990. -Vol. 526 -P.156-160.
114. Dayan M., Segal R., Globerson A., et al. Effect of aging on cytokine production in normal and experimental systemic lupus erythematosus-afficted mice // Exp. Gerontol. -2000. Vol. 35, № 2. - P. 225-236.
115. Deng B., Zheng G., Shen Y. et al. The isolation and structure Characterization of the active oligosacchride DP-6 from cultured Panax ginsen cells // Sheng Wu Hua Xue Yu Sheng Wu Wu Li Xue Bao. 1996. - Vol. 28, № 6. - P.600-605.
116. Devaleou P., Lallouette P., Tessier A. Stimulation of the phagocitic activity of reticulo-endothelial sistem by plant drugs // Planta Med. 1980. - Vol. 40. -P. 49-54.
117. Dhillon V.S., Dhillon I. K. Chromosome aberrations and sister chromatid exchange studies in pations with prostate cancer: possible evidence of chromosome instability // Cancer Genet. Cytogenet. 1998. - Vol. 100, № 2. -P. 143-147.
118. Dong Z., Wolfer D.P., Lipp H.P., Bueler H. Hsp70 gene transfer by adeno-associated virus inhibits MPTP-induced nigrostriatal degeneration in the mouse model of Parkinson disease // Mol. Ther. 2005. - Vol. 11. - P. 80-88.
119. Dubois B., Pillon B. Cognitive defecits in Parkinson's disease // J. Neurology. 1997. - Vol. 244, No. 1. - P. 2-8.
120. Ebadi M., Srinivasan S.K., Baxi M.D. Oxidative stress and antioxidant therapy in Parkinson's disease // Prog. Neurobiol. 1996. Vol. 48. - P. 1-19.
121. Effros R.B. Ageing and the immune system // Novartis Found Symp. 2001. -Vol. 235. -P. 130-139.
122. Engels H., Said J., Wirth J. Failure of chronic ginseng supplementation to affect work performance and energy metabolism in healthy adult females // Nutr. Res.- 1996. -№ 16.-P. 1295-1305.
123. Fahn S. Is levodopa toxic? // Neurology. 1996. - Vol. 47 (Supl.). - S184-S195.
124. Fahn S., Elton R. Unified Parkinson s disease rating scale (UPDRS) // Recent Developments in Parkinson s Disease / Ed. Fahn S. et al. NY: Macmillan Health Care Information, 1987. Vol. 2. P.153-163.
125. Fariello R.G. Pharmacodynamic and pharmacokinetic features of Cabergoline. Rationale for use in Parkinson's disease // Drugs. 1998. -Vol.55, suppl. 1.-P. 10-16.
126. Farrar J.J., Loughman B.E., Nordin A.A. Lymphopoietic potential of bone marrow cells from aged mice: comparison of the cellular constituents of bone marrow from young and aged mice // J.Irnmunol. 1974. - Vol. 112. - P. 1244-1249.
127. Finch C.E. Longevity, Senescence, and Genome.- Chicago: The Univ. of Chicago Press, 1990 922 p.
128. Fiszer U., Piotrovska K., Korlak J., Czlonkowska A. The immunological status Parkinson's desiase // Med. Lab.Sci. 1991.-Vol. 48. - P.196-200
129. Foley P., Riederer P. Influence of neurotoxins and oxidative stress on the onset and progression of Parkinson's disease // J. Neurol. 2000. — Vol. 24, Supl.2. - P. 11/82-11/94.
130. Gagandeep Dhanalakshmi S., Mendiz E., Rao A.R., Kale R.K. Chemopreventive effects of Cuminum cyminum in chemically induced forestomach and uterine cervix tumors in murine model systems // Nutr Cancer. 2003. - Vol. 47, № 2. - P. 171 -180.
131. Gao X., Dluzen D.E. The effect of testosterone upon methamphetamine neurotoxicity of the nigrostriatal dopaminergic system // Brain Res. 2001.-Vol. 892, №1.-P. 63-69.
132. Gardner E., Murasko D. Age-related changes in Type 1 and Type 2 cytokine production in humans // Biogerontology. 2002. - Vol. 3, № 5. - P. 271-290.
133. Gerlach M., Ben-Shachar D., Riederer P., Youdim M.B. Altered brain methabolism of iron as a cause of neurodegenerative diseases? // J. Neurochem. 1994. -Vol. 63. - P. 793-807.
134. Gillies G.E., Murray H.E., Dexter D., McArthur S. Sex dimorphisms in the neuroprotective effects of estrogen in an animal model of Parkinson's disease // Pharmacol Biochem Behav. 2004. - Vol. 78, № 3. - P. 513-522.
135. Girbe F., Ramassamy C., Piton C., Costentin J. Ascorbic acid increases synaptosomal potassium-induced dopamine release // Neuro Report. 1994.-Vol. 5 - P. 1027-1029.
136. Goetz C.G., Jankovic J., Koller W.C., Lieberman A., Taylor R. Preclinical disease, differential diagnosis // Continuum. 1995. - Vol 1. - P.26-61.
137. Goetz C.G., Li J.M., Wuu J., Leurgans S. Does seasonal variation affect hallucinations in PD? A longitudinal study // Mov. Disord. 2006. -Vol. 21, N 6. -P.863-865.
138. Golbe L.I. Young-onset Parkinson's disease: a clinical review // Neurology. — 1991.-Vol. 41.-P. 168-173.
139. Greenamyre J.T., O'Brien C.F. Antiparkinsonian effects of remacemode hydrochloride, a glutamate antagonists, in rodent and primate models of Parkinson s disease // Acta Neurol. 1994. - Vol.35. - P. 655-661.
140. Greenamyre J.T., O'Brien C.F. N-methyl-D-aspartate antagonists in the treatment of Parkinson's disease // Arch. Neurol. 1991. Vol. 48, N 9. P. 977-981.
141. Gash D.M., Zhang Z., Ovadia A. et al. Functional recovery in GDNF-treated parkinsonian monkey // Nature. 1996. - Vol. 380. - P. 252-255.
142. Hoehn M.M., Yahr M.D. Parkinsonism: onset, progression and mortality // Neurology. 1967. - Vol. 17. - P. 427-442.
143. Habig W., Jakoby W. Assays for differentiation of glutathione-S- transferases // Methods in Enzimology / Ed. Colowick S., Kaplan N. 1981. - Vol. 77. -P. 398-405.
144. Hattori A.H.V., Tanaka M., Ozawa T. et al. Immunohistochemical studies on complex I, II, III and IY of mitochondria in Parkinson's disease // Ann. Neurol. 1991. - V. 30. - P. 563-571.
145. Hatori K., Kondo T., Mizuno Y. Levodopa loading test as an early marker of Parkinson s disease //Nippon Rinsho. 1997. - Vol. 55, N 1. - P. 207-212.
146. Hauser R.A. Zesiewicz T.A. Sertaline for the treatment of depression in Parkinson s disease // J. Neural Transm. 1997. - Vol.104. - P. 451-459.
147. Herrero M.T., Hirsch E.C., Kastner A. et al. Does neuromelanin contribute to the vulnerability of catecholaminergic neurons in monkey intoxicated with MPTP? //Neurosci. 1993. - Vol.56. - P.499-511.
148. Hirsch E.C. Biochemistry of Parkinson's disease with special refrence to the dopamine systems //Mol. Neurobiol. 1994. - Vol.9. - P. 135-142.
149. Hirsch E.C., Hunot S., Damier P., Faucheux B. Glial cells and inflammation in Parkinson's disease: a role in neurodegeneration // Ann. Neurol. — 1998. — Vol. 44, № 3 (Suppl 1). P. SI 15-120.
150. Hornykiewicz O., Kish S.J. Biochemical pathophysiology of Parkinson's disease // Advances in Neurology / Ed. M.D.Yahr et al. New York: Raven Press, 1986. - Vol. 45. - P. 19-34.
151. Hussain S; Hass B.S., Slikker W. Jr., Ali S.F. Reduced levels of catalase activity potentiate MPP+-induced toxicity: comparison between MN9D cells and CHO cells // Toxicol. Lett. 1999. - Vol. 104, № 1-2. - P. 49-56.
152. Hutton J.T., Morris J.L., Brewer M.A. Controlled study of the antiparkinsonian activity and tolerability of Cabergoline //Neurology. 1993. -Vol. 43. - P.613-616.
153. Jankovic J. Theories on the etiology and pathogenesis of Parkinson's disease //Neurology. 1992. - P.21-23.
154. Jarvis J.F., Wagner G.C. Age-dependent effects of MPTP // Neuropharmacology. 1985. - Vol. 24. - P. 581-583.
155. Jellinger K.A. The role of Iron in neurodegeneration. Prospects for pharmacotherapy of Parkinson's disease // Drug & Aging. 1999.- Vol. 14, N 2.-P. 115-140.
156. Jenner P.G., Brin M.F. Levodopa neurotoxicity: experimental studies versus clinical relevance //Neurolology. 1998. - Vol. 50, Suppl. 6. - S44-48.
157. Jenner P., Olanov C.W. Oxidative stress and the pathogenesis of Parkinson's disease //Neurology. 1996. - Vol. 47, Suppl. 3. - S.161-170.
158. Ioshikawa T., Minamiyama Y., Naito Y. Antioxidant properties of bromocriptine, a dopamine agonist //J. Neurochem. 1994. - Vol. 62. -P.1034-1038.
159. Kadiu I., Glanzer J.G., Kipnis J., Gendelman H.E., Thomas M.P. Mononuclear phagocytes in the pathogenesis of neurodegenerative diseases // Neurotox. Res. 2005. - Vol. 8, № 1-2. - P. 325-350.
160. Kang U.J., Bindokas V., Marks J. et al. Intrinsic properties of dopamine neurons to handle oxidative stress: susceptibility or resistance? //Neurology. -1999. Vol. 52, Suppl. 2. - P.04.073.
161. Kasapoglu M., Ozben T. Alterations of antioxidant enzymes and oxidative stress markers in aging // Exp. Gerontol. 2001. - Vol. 36, № 2. - P. 209220.
162. Kenchappa R.S. Diwakar L., Annepu J., Ravindranath V. Estrogen and neuroprotection: higher constitutive expression of glutaredoxin in female mice offer protection against MPTP-mediated neurodegeneration. // FASEB J. -2004.-Vol. 18, № io.-P. 1102-1104.
163. Kim E.H., Jang M.H., Shin M.C. et al. Protective effect of aqueous extract of Ginseng radix against l-methyl-4-phenylpyridinium-induced apoptosis in PC12 cells // Biol. Pharm. Bull. 2003. - Vol. 26. - P. 1668-1673.
164. Kim J.Y., Germolec D.R., Luster M.I. // Panax Ginseng as a potential immunomodulator: studies in mice. Immunopharmacol. Immunotoxicol. -1990.- Vol. 12, № 2.- P. 257-276.
165. Kim M.J., Park H.J., Hong M.S., Park H.J, Kim M.S., Leem K.H., Kim J.B, Kim Y.J, Kim H.K. Citrus Reticulata bianco induces apoptosis in human gastric cancer cells SNU-668 // Nutr. Cancer. 2005. - Vol. 51, № 1. - P. 7882.
166. Kim S, Ahn K, Oh T.H, Nah S.Y, Rhim H. Inhibitory effect of ginsenosides on NMDA receptor-mediated signals in rat hippocampal neurons // Biochem Biophys. Res. Commun. 2002. - Vol. 296, № 2. - P. 247-254.
167. Kim S.H, Cho C.K, Yoo S.Y. et al. In vivo radiprotective activity of Panax Ginseng and diethildithiocarbamate // Vivo. 1993. - Vol. 7, № 5. - P. 467470.
168. Kim Y.C, Kim S.R, Markelonis G.J, Oh T.H. Ginsenosides Rbl and Rg3 protect cultured rat cortical cells from glutamate-induced neurodegeneration // J Neurosci. Res. 1998. - Vol. 54, № 1. - P. 426-432.
169. Kitts D, Hu C. Efficacy and safety of ginseng // Public Health Nutr. 2000. -Vol. 3, № 4A. - P. 473-485.
170. Koller W.C. Neuroprotection for Parkinson's disease // Beyond the decade of the brain. Neuroprotection in Parkinson s disease / Ed. C.W.Olanov et al. -Kent: Wells Medical Limited, 1998. Vol.3. - P. 309-319.
171. Kooncumchoo P., Sharma S., Porter J., Govitrapong P., Ebadi M. Coenzyme Q10 provides neuroprotection in iron-induced apoptosis in dopaminergic neurons // J. Mol. Neurosci. 2006. - Vol. 28, N. 2. - P. 125-142.
172. Kulkantrakom K., Tiamkao S., Pongchaiyakul C., Pulkes T. Levodopa induced motor complications in Thai Parkinson's disease patients // J. Med. Assoc. Thai.- 2006. Vol. 89, N 5.- P. 632-637.
173. Kurimoto H., Nishijo H., Uwano T., Yamaguchi H., Zhong Y.M., Kawanishi K., Ono T. Effects of nonsaponin fraction of red ginseng on learning deficits in aged rats //Physiol. Behav. 2004. - Vol. 82, № 2-3. - P. 345-355.
174. Kurkowska-Jastrzebska I., Wronska A., Kohutnicka M., CzEonkowska A. The inflammatory reaction following 1-methyl-4-phenyl-1,2,3, 6-tetrahydropyridine intoxication in mouse // Exp. Neurol.- 1999.- Vol. 156.- P. 50-61.
175. Kuzel M.D. Ropinirole: a dopamine agonist for the treatment of Parkinson's disease //Amer. J. Health Syst. Pharm. 1999. - Vol. 56, №3. - P.217-224.
176. Lang A.E. Treatment of Parkinson's disease with agents other than levodopa and dopamine agonists: controversies and new approaches // Can. J. Neurol. Sci. 1984. - Vol.11, № 3. - P. 210-220.
177. Lee J.H., Kim S., Bae C. et al. Protective effect of ginsenosides, active ingredients of Panax ginseng, on kainic asid-induced neurotoxicity in rat hippocampus//Neurosci. Lett. 2002. - Vol. 325, № 2. - P. 129-133.
178. Leng A. Effects of blocking the dopamine biosynthesis and of neurotoxic dopamine depletion with l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine
179. MPTP) on voluntary wheel running in mice // Behavioural Brain Research. — 2004.-Vol. 154.-P. 375-383.
180. Leowattana W., Bunyaratavej N., Puangvarin N., et al. Serum dehydroepiandrosterone sulfate, testosteron, and biochemical markers of bone turnover in elderlu Thai men // J. Med. Assoc. Thai. 2001. - Vol. 84. - P. 570-575.
181. Levenson D. Physicians should increase knowledge of herbal remedies // Rep. Med. Guidel Outcomes Res. 2001.-Vol. 12, № 15.-P. 7-9.
182. Lloberas J., Celada A. Effect of aging on macrophage function // Exp. Gerontol.-2002.-Vol. 37, № 12.-P. 1325-1331.
183. Lowry O.H., Rosenbrrough N.J., Farr A., Rendall RJ. Protein measurement with the Folin phenol reagent // J. Biol. Chem. 1951. - Vol. 193. - P.265-275.
184. Makinodan T., Heidrick M.L., Nordin A.A. Immunodeficiency and autoimmunity in aging. Birth Defects Orig. Artie. Ser. -1975. - Vol. 11, N 1. -P.193-198.
185. Malaguarnera L., Ferlito L., Imbesi R.M., Gulizia G.S., Di Mauro S., Maugeri D., Malaguarnera M., Messina A. Immunosenescence: a review // Arch. Gerontol. Geriatr. 2001. - Vol. 32, № 1. - P. 1-14.
186. Marsden C.D., Olanow C.W. The causes of Parkinson's disease are being unraveled and rational neuroprotective therapy is close to reality // Ann. Neurol. 1998. - Vol. 44, № 3. - P. SI89-196.
187. Marsden C.D., Sheehy M.P. GABA and movement disorders.// GABA and the Basal Ganglia / Ed. Di Chiara G. et al. New York: Raven Press, 1981. -P. 225-234.
188. Martilla R.J., Escola J., Paivarinta M. et al. Immune function in Parkinson's disease // Adv. Neurol. 1984. - Vol. 40. - P. 315-323.
189. Mascarucci P., Taub D. et al. Age-related changes in cytokine production by leukocytes in rhesus monkeys // Aging. 2001. - Vol. 13, № 2. - P. 85-94.
190. McGeer P.L., Itagaka B.E., Boyes B.E. & McGeer E.C. Reactive neuroglia are possible for HLA-DR in the substantia nigra of Parkinson's and Alzheimer's disease brains //Neurology. 1988. - Vol. 38. - P. 1285-1291.
191. McRitchie D.A., Hardman C.D. Halliday G.M. Cytoarchitectural distribution of calcium binding proteins in midbrain dopaminergic regions of rats and humans // J. Comp. Neurol. 1996. - Vol. 364, № 1. - P. 121-150.
192. Mhire A.J., Dorsa D.M. Estrogen activates rapid signaling in the brain: role of estrogen receptor alpha and estrogen receptor beta in neurons and glia // Neuroscience. 2005. - Vol. 10. - P. 34-39.
193. Melamed E., Offen D., Shirvan A., Ziv I. Levodopa an exotoxin or a therapeutic drug? // J. Neurol. - 2000. - Vol. 247, Suppl. 2. - P. 135-139
194. Mena M.A., Casarejos M.J., Carazo A., Paino C.L., Garcia de Yebenes J. Glia conditioned medium protects fetal rat midbrain neurones in culture from L-DOPA toxicity // Neuroreport. 1996. - Vol. 7, № 2. - P. 441-445.
195. Meydani M. Nutrition interventions in aging and age-associated disease // Proc.Nutr. Soc. 2002. - Vol. 61, № 2.-P. 165-171.
196. Miao X., Metcalf C., Hao C., March R. Electrospray ionisation mass spectrometry of ginsenosides // J. Mass. Spectrometry. 2002. - Vol. 37, № 5.-P. 495-506.
197. Minnerop M., Kornblum C., Joe A.Y., Tatsch K., Kunz W.S., Klockgether T., Wullner U., Reinhardt M.J. Dopamine transporter SPECT in patients with mitochondrial disorders // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2005. - Vol. 76.-P. 118-120.
198. Mizuno Y., Mori H., Kondo T. Pergolide in the treatment of Parkinson's disease//Neurology. 1995a.-Vol. 45, suppl. 3.-P. S13-S21.
199. Mizuno Y., Mori H., Kondo T. Parkinson's disease: from etiology to treatment // Intern. Med. 1995b. - Vol. 34. - P. 1045-1054.
200. Mogi M., Harada M., Kondo T. Transforming growth factor-beta 1 levels are elevated in the striatum and in ventricular cerebrospinal fluid in Parkinson's disease // Neurosci. Lett. 1995. - Vol. 193. - P. 129-132.
201. Moore D.J., West A.B., Dawson V.L., Dawson T.M. Molecular Pathophysiology of Parkinson's Disease // Annu. Rev. Neurosci. 2005. -Vol. 28.-P. 57-87.
202. Mouatt-Prigent A., Agid Y., Hirsch E.C. Does the calcium binding protein calretinin protect dopaminergic neurons against degeneration in Parkinson's disease? // Brain Res. 1994. - Vol. 668, № 1-2. - P. 62-70.
203. Muthane U.B., Swamy H.S., Satishchandra P., Subhash M.N., Rao S., Subbakrishna D. Early onset Parkinson's disease: are juvenile- and young-onset different? // Mov. Disord. 1994. - Vol. 9. - P. 539-544.
204. Mytilineou C., Radcliffe P., Olanow C. L-(-)- demethyl-selegeline, a mathabolite of L-(-)-selegiline, protects mesencephale dopamine neurons from excitotoxicity in vitro // J. Neurochem. 1997. - Vol. 68. - P.434-436.
205. Nishibayashi S., Asanuma M., Kohno M. Scavenging effects of dopamine agonists on nitric oxide radicals // J. Neurochem. 1996. - Vol. 67. - P. 22082211.
206. Oertel W.H., Dodel R. Current therapeutic strategies of Parkinson's disease // Parkinson's disease. Symptomatic versus prevential ttherapy.- 1994.- P.20-35.
207. Ogawa N. Levodopa and dopamine agonists in the treatment of Parkinson's disease: advantages and disadvantages // Eur. Neurol. 1994. - Vol. 34, suppl. 3. - P.20-28.
208. Ogawa N., Asanuma M., Miyoshi K. Mechanism of specific dopaminergic neuronal death in Parkinson's disease // Nippon Rinsho. 2004. - Vol. 62., N 9.-P. 1629-1634.
209. Ogawa T., Kitagawa M., Hirokawa. Age-related changes of human bone marrow: a histometric estimation of proliferative cells, apoptotic cells, T cells, B cells and macrophages // Mech. Ageing Dev. 2000. - Vol. 117, № 1-3. -P. 57-68.
210. Ohashi S., Mori A., Kurihara N., Mitsumoto Y., Nakai M. // Age-related severity of dopaminergic neurodegeneration to MPTP neurotoxicity causes motor dysfunction in C57BL/6 mice // Neurosci. Lett. 2006. - Vol. 401, N. 1-2.-P. 183-187.
211. Okun M.S., DeLong M.R., Hanfelt J., Gearing M., Levey A. Plasma testosterone levels in Alzheimer and Parkinson diseases // Neurology. — 2004. -Vol. 62, №3.-P. 411-413.
212. Okun M.S., McDonald W.M., DeLong M.R. Refractory nonmotor symptoms in male patients with Parkinson disease due to testosterone deficiency: a common unrecognized comorbidity // Arch. Neurol.- 2002. Vol. 59, № 5. — P. 807-811.
213. Olanow C.W. Early therapy for Parkinson's disease // Eur. Neurol. 1992. — Vol.-32.-P. 30-35.
214. Olanow C.W. A rationale for dopamine agonists as primary therapy for Parkinson s disease //Can. J. Neurol. Sci. 1992.-Vol. 19. - P. 108-112.
215. Olanow C.W. Movement disorders: a step in the right direction // Lancet Neurol. 2006. Vol. 5, N 1. - P. 3-5.
216. Olanow C.W., Hauser R.A., Gauger L. The effect of deprenyl and levodopa on the progression of Parkinson's disease // Ann. Neurol. 1995. - Vol. 38. -P.771-777.
217. Olanow C.W., Jenner P., Brooks D.J. Dopamine agonists and neuroprotection in Parkinson's disease // In: Beyond the decade of the Brain. Neuroprotection in Parkinson's disease / Eds.: C.Olanow, PJenner. Wells Medical Limited, 1998.-Vol. 3-P.331-344.
218. Olanow C.W, Tatton W.G. Etiology and pathogenesis of Parkinson's disease // Annu. Rev. Neurosci. 1999. Vol. 22. P. 123-144.
219. Olney J.W, Price M.T, Labruyere J. Anti-parkinsonian agents are phencyclidine agonists and NMDA antagonists // Eur. J. Pharmacol, 1987. -Vol. 142.-P. 319-320.
220. Otto D, Unsicker K. Basic FGF reverses chemical and morphological deficits in the nigrostriatal system of MPTP-treated mice. J. Neurosci. 1990. - Vol. 10. — P. 1912-1921.
221. Ouyang Q, Cicek G. et al. Reduced IFN-y production in elderly people following in vitro stimulation with influenza vaccine and endotoxin // Mech. Ageing. Dev. 2000. - Vol. 121, № l.-P. 131-137.
222. Pamplona Lde A, De Mattos J.P. Dementia in Parkinson's disease. Critical evaluation of the literature // Arq. Neuropsiquiatr. 1996. - Vol. 54, № 4. -P. 687-690.
223. Paquet M, Tremblay M, Soghomonian J-J, Smith Y. AMPA and NMDA glutamate receptor subunits in midbrain dopaminergic neurons in the squirrel monkey: an immunochemical and sityhibridization study // J. Neurosci. -1997.-Vol. 17.-P. 1377-1396.
224. Park E.K, Choo M.K, Oh J.K, Ryu J.H, Kim D.H. Ginsenoside Rh2 reduces ischemic brain injury in rats // Biol Pharm Bull. 2004. - Vol 27, №3. - P. 433-436.
225. Parsons C.G, Danysz W, Quack G. Memantine is a clinically well tolerated N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist a review of preclinical data //Neuropharmacology. - 1999. - Vol. 38. - P. 735-767.
226. Pettiford J, Jason J, Nwanyanwu O. et al. Age-related differences in cell-specific cytokine production by acutely ill Malawian patients // Clin. Exp. Immunol. -2002. Vol. 128, № i.p. 111-117.
227. Po J., Gardner E., Anaraki F. et al. Age-associated decrease in virus-specific CD8+ T lymphocyres during primary influenza infection // Mech. Ageing. Dev.-2002.-Vol. 123, №8.-P. 1167-1181.
228. Poewe W. Dopamine agonists and the management of long-term complications in Parkinson's disease // In: Beyond the decade of the Brain / Eds.: C. Olanow, J. Obeso. -, 1997. Vol. 2. - P.201-208.
229. Poewe W. The need for neuroprotective therapies in Parkinson's disease: a clinical Perspective // Neurology.- 2006. Vol. 66, N 10, Suppl 4. - S2-S9.
230. Przedborski S., Jackson Lewis V.,Yokoyama R. Role of neuronal nitric oxide in l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrshydropyridine (MPTP)-induced dopaminergic neurotoxicity // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1996. Vol.93.-P.4565-4571.
231. Przuntek H., Welzel D., Blummer A. Bromocriptine lessens the incidence of mortality in L-dopa treated parkinsonian patients: prado study discontinued // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 1992. - Vol.43. - P.357-363.
232. Radad K., Gille G., Moldzio R. et al. Ginsenosides Rbl and Rgl effects on survival and neurite growth of MPP+-affected mesencephalic dopaminergic cells // J. Neural. Transm. 2004. - Vol. 111. - P. 37-45.
233. Ready R.E., Friedman J., Grace J., Fernandez H. Testosterone deficiency and apathy in Parkinson's disease: a pilot study // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry.- 2004. Vol. 75, № 9. - P. 1323-1326.
234. Rinne U.K. Combined bromocriptine-levodopa therapy early in Parkinson's disease // Neurology. 1985. Vol. 35, N 8. - P. 1196-1198.
235. Rinne U.K., Rinne J.O. Treatment of early Parkinson's disease with controlled-release levodopa preparations // Neurology.- 1989. Vol. 39 - P. 78-81.
236. Rudakewich M., Ba F., Benishin C.G. Neurotrophic and neuroprotective actions of ginsenosides Rb(l) and Rg(l) // Planta Med. 2001. - Vol. 67, № 6.-P. 533-537.
237. Ruottinen H.M., Rinne U.K. COMT inhibition in the treatment of Parkinson's disease // J. Neurol. 1998. - Vol. 245, suppl. 3. - P.25-34.
238. Sarkar D., Fisher P.B. Molecular mechanisms of aging-associated inflammation // Cancer Lett. 2005. - Vol. 21. - P. 241-250.
239. Schapira A.H. Etiology of Parkinson's disease //Neurology. 2006. -Vol. 66, N10, Suppl 4. -S10-23.
240. Schrag A., Schott J.M. Epidemiological, clinical, and genetic characteristics of early-onset parkinsonism // Lancet Neurol.- 2006. Vol. 5, N 4. - P. 355363.
241. Shin Y.W., Bae E.A., Kim S.S., Lee Y.C., Kim D.H. Effect of ginsenoside Rbl and compound K in chronic oxazolone-induced mouse dermatitis // Int. Immunopharmacol. 2005. -Vol. 5, №7-8.-P. 1183-1191.
242. Shodell M., Siegal F. Circulating, interferon-producing plasmacytoid dendritic cells decline during human agening // Scand. J. Immunol. 2002. -Vol. 56, №5.-P. 518-521.
243. Shoulson I. Protective therapy for Parkinson's disease // Handbook of Parkinson's disease / Ed.: W.C. Koller. New York: Marcel Dekker. - 1992. -P. 301-309.
244. Sian J., Dexter D.T., Lees A.J. Alterations in glutathione levels in Parkinson's disease and other neurodegenerative disorders affecting basal ganglia // Ann. Neurol. 1994. - Vol. 36. - P. 348-355.
245. Smigrodzki R, Parks J, Parker WD. High frequency of mitochondrial complex I mutations in Parkinson's disease and aging // Neurobiol Aging. 2004. -Vol.25.-P. 1273-1281.
246. Snyder A.M., Zigmond M.J. & Strieker E.M. Stress-induced neurological deficits in dopamine-depleted rats and their reversal by dopa agonists // Soc. Neurosci. 1982. - Vol. 8. P. 362.
247. Soderstrom K., O'Malley J., Steece-Collier K., Kordower J.H. Neural repair strategies for Parkinson's disease: insights from primate models // Cell. Transplant. 2006. - Vol. 15, N 3. - P. 251-265.
248. Spencer D.D., Robbins R.J., Naftolin F. Unilateral transplantation of human fetal mesencephalic tissue into the caudate nucleus of patients with Parkinson's disease // N. Engl. J. Med. 1992. - Vol. 327, N 22. - P. 15411548.
249. Spits A. Development of alphabeta T-cells in the human thymus // Nat. Rev. Immunol. 2002. - Vol. 2, № 10. - P. 760-772.
250. Stern M.B. Contemporary approaches to the pharmacotherapeutic management of Parkinson's disease: an overview // Neurology. 1997. - 49, suppl. 1. -P.2-59.
251. Sumitran S., Anderson P., Widner H., Holgersson J. Porcine embryonic brain cell cytotoxicity mediated by human natural killer cells // Cell Transplant. -1999. Vol. 8, № 6. - P. 601-610.
252. Surh Y.J., Na H.K., Lee J.Y., Keum Y.S. Molecular mechanisms underlying anti-tumor promoting activities of heat-processed Panax ginseng C.A. Meyer //J. Korean Med. Sci. 2001.-Vol. 16. - P. 38-41.
253. Talmadge J., Chirigos H. Comparison of immunomodulatory and immunotherapeutic properties of biologic response modifiers // Springer Seminars in Immunopath. 1985. - Vol. 8, № 4. - P.429-443.
254. Tanner C.M., Ben-Shlomo Y. Epidemiology of Parkinson's disease // Adv. Neurol. 1999. - Vol. 80.- P. 153-159.
255. Tatton W.G., Ju W.Y., Holland D.P., Tai C., Kwan M. (-) Deprenyl reduces PC 12 cell apoptosis by inducing new protein synthesis // J. Neurochem.1994. Vol. 63. - P.1572 - 1575.
256. Tatton N.A., Maclean Fraser A., Tatton W.G. et al. A fluorescent double -labelling method to detect and conform apoptotic nuclei in Parkinson's disease // Ann. Neurol.-1998. Vol. 44, Suppl. 1. - S. 143-148.
257. Tian J., Fu F., Geng M., Jiang Y., Yang J., Jiang W., Wang C., Liu K. Neuroprotective effect of 20(S)-ginsenoside Rg3 on cerebral ischemia in rats // Neurosci. Lett. 2005. - Vol. 374, № 2. - P. 92-97.
258. Tietze F. Method for quantitative determination SH-group // Analyt. Biochem. 1968. - Vol.86, N. 1. - P. 271-278.
259. Torp R., Singh P.B., Sorensen D.R., Dietrichs E., Hirschberg H. Growth factors as neuroprotective treatment in Parkinson disease? // Tidsskr. Nor. Laegeforen.-2006.-Vol. 126, N 7.-C. 99-901.
260. Tribl G.G., Wober C., Schonborn V., Brucke T., Deecke L., Panzer S. Amantadine in Parkinson's disease: lymphocyte subsets and IL-2 secreting T cell precursor frequencies // Exp. Gerontol. 2001. - Vol. 36, № 10. - P. 1761-1771.
261. Verney C., Zecevic N., Ezan P. Expression of calbindin D28K in the dopaminergic mesotelencephalic system in embryonic and fetal human brain // J. Comp. Neurol. 2001. - P. 429, N 1. - P. 45-58.
262. Vyas S., Javoy-Agid F., Herrero M.T., Strada O, Boissiere F., Hibner U., Agid Y. Expression of Bcl-2 in adult human brain regions with special reference to neurodegenerative disorders // J. Neurochem. 1997. - Vol. 69, N l.-P. 223-231.
263. Wang F.Z., Ding A.S., Liu Z.W. Effect of ginsenosides against anoxic damage of hippocampal neurons in culture // Zhongguo Yao Li Xue Bao.1995. Vol. 16, № 5. - P. 419-422.
264. Watanabe H., Ogura T., Hosoya M., Nishida N., Ota Z. Diuretic effect of cilazapril and dopamine system in the spontaneously hypertensive rat // Acta Med. Okayama. 1995. - Vol. 49, №5. - P. 247-252.
265. Weber C. A., Ernst M.E. Antioxidants, supplements, and Parkinson's disease // Ann. Pharmacother. 2006. - Vol. 40, N 5. - P. 935-938.
266. Wick M.M. Levodopa/dopamine analogs as inhibitors of DNA synthesis in human melanoma cells // J. Invest. Dermatol. 1989. - Vol. 92, N5, Suppl. -P. 329S-331S.
267. Williams M. Eleutherococcus senticosus: the use of biological response modifiers in oncology // The British J. of Phytotherapy. 1993. - Vol. 3. - P. 32-37.
268. Williamson G., Manach C. Bioavailability and bioefficacy of polyphenols in humans. II. Review of 93 intervention studies // Am J. Clin. Nutr. 2005. -Vol. 81, № 1. - P. 243S-255S.
269. Wright A., Less A.J., Stern G.M. Mesulergine and pergolide in previously untreated Parkinson's disease //J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1987. -Vol. 50. - P.482- 484.
270. Wu J.M., Zelinski M.B., Ingram D.K., Ottinger M.A. Ovarian aging and menopause: current theories, hypotheses and research models // Exp. Biol. Med.-2005.-Vol. 230, № 11.-P. 818-828.
271. Xie J., Zhou Y., Dey L. et al. Ginseng berry reduces blood glucose and body weight in db/db mice // Phitomedicine. 2002. - Vol. 9, № 3. - P. 254-258.
272. Yoon J., Ha B., Woo J. et al. Purification and characterization of a 28-kDa major protein from giseng root // Comp. Biochem. Physiol. B. Biocherm. Mol. Biol. 2002. Vol. 132, № 3. - P. 551-557.
273. Youdim M.B.H., Ben-Shachar D., Riederer P. The possible role of iron in the etiopatology of Parkinson's disease // Mov. Disord. 1993. - Vol. 8. - P. 1-12.
274. Zigmond M.J., Abercombie E.D., Berger T.W. et al. Compensations after lesions of central dopaminergic neurons: some clinical and basic implications // Trends in Neuroscience. 1990. - Vol.13. - P. 290-296.
275. Zhang Y.G., Liu T.P. Influences of ginsenosides Rbl and Rgl on reversible focal brain ischemia in rats // Zhongguo Yao Li Xue Bao. 1996. — Vol. 17, № 1.-P. 44-48.