Коррекция нарушений микроциркуляции при синдроме диабетической стопы с помощью криоплазмафереза

Кудрицкий, Сергей Юрьевич

Диссертации по медицине → Патологическая физиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Коррекция нарушений микроциркуляции при синдроме диабетической стопы с помощью криоплазмафереза

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Кудрицкий, Сергей Юрьевич Нижний Новгород 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.03.03

Автореферат диссертации по медицине на тему Коррекция нарушений микроциркуляции при синдроме диабетической стопы с помощью криоплазмафереза

На правах рукописи

Кудрицкий Сергей Юрьевич

КОРРЕКЦИЯ НАРУШЕНИЙ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ ПРИ СИНДРОМЕ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ С ПОМОЩЬЮ КРИОПЛАЗМАФЕРЕЗА

14.03.03 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

4843602

О 3 013 2011

Нижний Новгород - 2010

4843602

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Нижегородский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель: Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Левин Григорий Яковлевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Артифексов Сергей Борисович

(ГОУ ВПО «Институт ФСБ России», г. Нижний Новгород);

доктор медицинских наук, профессор Бояринов Геннадий Андреевич

(ГУЗ Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А.Семашко, г. Нижний Новгород).

Ведущая организация - Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, г. Санкт-Петербург.

Защита диссертации состоится «_ » р'еМ^&л-я 2011 г. в часов на заседании диссертационного совета Д 208.061.03 при Нижегородской государственной медицинской академии по адресу: 603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина, д. 10/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородской государственной медицинской академии (603104, г. Нижний Новгород, ул. Медицинская, д. За).

Автореферат разослан « _2011/г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Среди осложнений сахарного диабета синдром диабетической стопы занимает лидирующие позиции, часто заканчивается ампутацией одной или обеих нижних конечностей и сопровождается высокой летальностью больных (Моисеев C.B., 1999; Standi Е., et al., 1996; Tentolouris N. et al., 2004). По данным Международного соглашения по диабетической стопе (Нидерланды, 1999), 40-70% всех ампутаций нижних конечностей связано с сахарным диабетом.

Кроме ангиопатии, важнейшей причиной ухудшения микроциркуляции при синдроме диабетической стопы являются нарушения реологических свойств крови и системы гемостаза. Вопросам их патогенеза при сахарном диабете посвящено множество отечественных и зарубежных публикаций (Токмакова А.Ю. с соавт., 2002; Муравьев A.B. с соавт., 2007; Kikuchi Y., et al., 1994; Cicco G., Pirelli A., 1999). Однако многие аспекты этой проблемы до сих пор остаются невыясненными. В частности, недостаточно изучены механизмы развития гемореологи-ческих и гемостазиологических нарушений, а также их взаимосвязь с показателями микроциркуляции. В связи с этим до сих пор остаются нерешенными вопросы повышения эффективности корригирующей терапии этих расстройств. Реконструктивные операции на сосудах пораженной конечности не всегда приносят ожидаемый эффект, так как лишь механически устраняют препятствие кровотоку, не оказывая влияния на патогенез болезни (Казаков Ю.И., 1991; Агога S., et al., 2002). Ампутация пораженной конечности значительно снижает «качество жизни» больных и часто сопровождается серьезными послеоперационными осложнениями (Брискин Б.С. с соавт., 1999; Wrobel J., et al., 2001; Tentolouris N., et al., 2004). Остаются противоречивыми данные об эффективности медикаментозной терапии (Покровский A.B. с соавт., 2002; Бреговский В.Б. с соавт., 2004; Stäben Р., Albring M., 1996; Heidrich H., 1997; Giuffrida G., et al., 1999). Все это обуславливает актуальность поиска и разработки новых способов коррекции нарушений гемореологии, гемостаза и микроциркуляции у больных с синдромом диабетической стопы.

В этом плане привлекает внимание лечебный плазмаферез, одним из основных эффектов которого, наряду с детоксикационным и имму-

ностимулирующим, является гемореологический (Воробьев А.И. с со-авт., 1993; Плотников A.A. с соавт., 2004). Одной из разновидностей плазмафереза является криоплазмаферез, при котором возмещение удаленной плазмы проводится аутоплазмой после ее криопреципита-ции и перфузии через гемосорбент (Гендель JI.JI. с соавт., 1992; Кир-ковский В.В. с соавт., 1994; Васильев С.А. с соавт., 1995; Радченко В.Г. с соавт., 2001; Коновалов Г.А. с соавт., 2003; Mazurier С., et al., 1985; Bosch Т., et al., 1998). Влияние этого метода на показатели гемореоло-гии показано лишь в единичных публикациях (Соколов A.A., Гуревич К.Я., 2007; Bruni R., et al., 1999), а при сахарном диабете практически не описано.

Изучению возможности коррекции нарушений гемореологии, гемостаза и микроциркуляции у больных с синдромом диабетической стопы с помощью криоплазмафереза посвящено настоящее исследование.

Цель исследования

Патогенетическое обоснование целесообразности и оценка эффективности применения криоплазмафереза для коррекции нарушений микроциркуляции и гемореологии у больных с синдромом диабетической стопы.

Задачи исследования:

1. Изучить нарушения гемореологии и микроциркуляции у больных с синдромом диабетической стопы.

2. Исследовать нарушения тромбоцитарного гемостаза у больных с синдромом диабетической стопы.

3. Выявить эффективность медикаментозной терапии геморео-логических и гемостазиологических нарушений у больных с синдромом диабетической стопы.

4. Исследовать влияние криоплазмафереза и обычного плазмафереза на реологию крови и микроциркуляцию у больных с синдромом диабетической стопы.

5. Изучить влияние разных видов плазмафереза на индуцированную и спонтанную агрегацию тромбоцитов, некоторые показатели плазменного гемостаза у больных с синдромом диабетической стопы.

Научная новизна:

- впервые доказано, что применение криоплазмафереза у больных с синдромом диабетической стопы позволяет значительно более эффективно осуществить коррекцию нарушений гемореологии и тром-боцитарно-плазменного гемостаза, чем с помощью традиционного плазмафереза.

- показано, что проведение криоплазмафереза у больных с синдромом диабетической стопы значительно улучшает микроциркуляцию в пораженной конечности.

- впервые установлено, что применение препаратов алпростади-ла (вазапростана) и пентоксифиллина (трентала) у больных с синдромом диабетической стопы позволяет улучшить состояние плазменного гемостаза, но не влияет на степень гемореологических нарушений.

- впервые получены данные о нарушении тромбоцитарного гемостаза у больных с синдромом диабетической стопы в виде усиления не только индуцированной, но и спонтанной агрегации тромбоцитов с образованием большого количества агрегатов различной величины.

Научно-практическая значимость

Улучшение гемореологии и тромбоцитарно-плазменного гемостаза у больных с синдромом диабетической стопы после криоплазмафереза связано со снижением содержания проагрегантных и стимулирующих активность системы гемостаза факторов в плазме крови после ее криосорбционной обработки. Поэтому криоплазмаферез может эффективно использоваться при многих патологических состояниях, в основе патогенеза которых лежат нарушения реологии крови и системы гемостаза.

Метод лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) может с успехом применяться для оценки эффективности лечебного плазмафереза при заболеваниях, сопровождающихся нарушением микроциркуляции.

Разработанный прибор для регистрации спонтанной агрегации тромбоцитов с возможностью фото- и видеосъемки процесса агрегации, а также подсчета количества тромбоцитарных агрегатов с распределением их по величине может использоваться для диагностики и изучения нарушений тромбоцитарного гемостаза при различных заболеваниях.

Внедрение результатов исследования

Полученные результаты внедрены в работу отделения гнойной хирургии (остеологии), отделения термической травмы и отделения гравитационной хирургии и гемодиализа ФГУ «ННИИТО» Минздрав-соцразвития России, а также включены в лекционный курс кафедры травматологии и ортопедии ЦПК ППС при ГОУ ВПО «НижГМА Росз-драва».

Основные положения, выносимые на защиту

1. Одними из основных причин ухудшения микроциркуляции у больных с синдромом диабетической стопы являются нарушения гемореологии, а также увеличение активности тромбоцитарного гемостаза и гиперкоагуляция.

2. Медикаментозная коррекция гемореологических и гемоста-зиологических нарушений у больных с синдромом диабетической стопы с применением наиболее часто используемых в клинической практике препаратов аллростадила и пентоксифиллина недостаточно эффективна.

3. Впервые доказано, что применение криоплазмафереза у больных с синдромом диабетической стопы позволяет значительно более эффективно осуществить коррекцию нарушений гемореологии и тром-боцитарно-плазменного гемостаза, чем с помощью традиционного плазмафереза.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены на Международной конференции, посвященной 70-летию НИИ Скорой помощи им. И.И. Джанелидзе и 55-летию ожогового центра института (Санкт-Петербург, 2002), V Всероссийской научно-практической конференции «Озон в биологии и медицине» (Нижний Новгород, 2003), III конкурсе научно-практических работ молодых ученых «Диагностика, профилактика и терапия гемокоагуляционных и гемореологических нарушений» (Москва, 2005), V Международной конференции «Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии» (Москва, 2006), VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Озон в биологии и медицине» (Нижний Новгород, 2007), научно-практической конференции Центрального федерального округа РФ «Актуальные вопросы заместительной почечной терапии, гемафереза и трансплантационной координации» (Москва, 2010).

Первичная апробация работы проведена на заседании Ученого совета ФГУ «ННИИТО Росмедтехнологий» от 13 апреля 2010 г. (протокол №5) и совместном заседании кафедр ГОУ ВПО «НижГМА Росзд-рава» 15 апреля 2010 г. (протокол №2).

Личное участие автора заключается в проведении 53 криоплазма-ферезов и 40 обычных плазмаферезов у больных с синдромом диабетической стопы. У всех пациентов до и после плазмафереза (а у больных, получавших медикаментозную терапию - до начала курса и по его окончании) непосредственно автором выполнено исследование реологии крови, тромбоцитарного и плазменного гемостаза, а также микроциркуляции на пораженной конечности. Автором также проведена оценка полученных данных и их статистическая обработка.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 11 научных, работ, из них 1 - в издании, рецензируемом ВАК РФ; получено 2 патента на изобретение.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 158 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературных данных по проблеме, описания материалов и методов исследования, описания результатов собственных исследований с их обсуждением, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, состоящего из 120 работ отечественных и 206 работ зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 21 рисунком и 28 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Исследование проведено в отделении гнойной хирургии (остеологии) Нижегородского научно-исследовательского института травматологии и ортопедии. В исследовании участвовало 48 больных с синдромом диабетической стопы смешанной формы (нейро-ишемической), с различной степенью гнойного воспаления на стопе (некрозы, флегмоны, гангрены). Кроме того, было обследовано 22 здоровых донора обоего пола в возрасте от 20 до 45 лет.

Всем больным с первого дня госпитализации проводили стандартный комплекс лечения, включающий медикаментозный курс (инсулин по схеме, антибактериальные препараты, антиагреганты, инфузионно-трансфузионные среды), хирургическое вмешательство на пораженной конечности (некрэктомию, при гангрене - ампутацию конечности на уровне стопы, голени, бёдра).

Из числа всех больных была выделена небольшая группа (6 человек, средний возраст - 59,2 ±3,5), у которых оценивалась эффективность медикаментозной терапии, включающей курс из 12 внутривенных инфузий алпростадила (вазапростана) по 40 мкг/сут через день и одновременно - 12 внутривенных инфузий пентоксифиллина (трещала)™ 100 мг/сут ежедневно.

Больные, которым проводили плазмаферез (42 чел.), были разделены методом рандомизации (конверты) на две группы: контрольную, в которой проводили плазмаферез с возмещением удаленного объема свежезамороженной донорской плазмой и растворами кристаллоидов (обычный плазмаферез - ОПА), и опытную, в которой возмещение производили аутоплазмой после ее криосорбционной обработки (крио-плазмаферез - КПА) (табл. 1).

Характеристика групп больных в зависимости от вида применяемого плазмафереза_

Группы КПА ОПА

Количество больных (чел.) 19 23

Количество проведенных плазмаферезов 53 40

Распределение по полу (чел.) мужчины 9 10

женщины 10 13

Возраст больных (лет) 58,6±1,9 58,6±2,2

Продолжительность сахарного диабета (лет) 13,6±1,1 13,4±1,3

Курс плазмафереза, как метода, эффективность которого оценивалась в данном исследовании, начинали по окончании терапии антиаг-регантами, для того, чтобы медикаментозное воздействие и реологический эффект плазмафереза не накладывались друг на друга.

Плазмаферез больным обеих групп проводили с помощью аппаратов НаетопеНсБ РС8-2 фирмы «Наетопе^сэ» (США) или «Гемофе-никс» фирмы «Трекпор Текнолоджи» (Россия). Курс лечения состоял в среднем из 2-3 плазмаферезов, проводимых с интервалом в 1-2 дня.

Первый плазмаферез у больных в обеих группах проводили с элиминацией 20-30% от объема циркулирующей плазмы (ОЦП) с возмещением донорской плазмой и растворами кристаллоидов в соотношении 1:1. Несмотря на небольшой объем удаляемой плазмы (500-700 мл), использование донорской плазмы считали оправданным в связи с наличием у большинства больных исходной гипопротеинемии, связанной, в основном, с тяжелой нефропатией.

При втором и третьем плазмаферезах также удаляли 20-30% ОЦП у больных обеих групп. Но в контрольной группе удаленную плазму продолжали возмещать донорской плазмой и растворами кристаллоидов в соотношении 1:1. В опытной группе возмещение производили аутоплазмой после ее предварительной криосорбционной обработки.

До и после плазмафереза (а у больных, получавших только медикаментозную терапию, до начала курса и по его окончании) оценивали следующие показатели гемореологии, гемостаза и микроциркуляции:

1. Показатели гемореологии:

а) агрегация эритроцитов с помощью оригинального прибора авторской разработки (патент №2278381 1Щ) с оценкой ее степени (по максимальной амплитуде агрегации МА) и скорости (по амплитуде агрегации через 40 сек А40);

б) дезагрегация эритроцитов на этом же приборе при различных скоростях сдвига (5, 10, 15 и 20 с"1);

в) деформируемость эритроцитов с помощью ригидометра (A.c. № 1377111, A.c. № 1363065) с подсчетом процента клеток, подвергшихся сильной деформации в виде «веретена» (2 степени), умеренной деформации в виде «овала» (1 степени) и недеформированных (0 степени).

2. Показатели тромбоцитарного гемостаза:

а) индуцированная (АДФ, доза 2><10"5 М) агрегация тромбоцитов с помощью агрегометра турбидиметрическим методом (Born G.V., 1962) с оценкой ее степени (по максимальной амплитуде агрегации МА) и скорости (по амплитуде агрегации через 20 сек А2о);

б) спонтанная агрегация тромбоцитов (патент №2278381 RU) с оценкой ее степени (по максимальной амплитуде агрегации Мд) и скорости (по амплитуде агрегации через 180 сек Ai80), а также компьютерным подсчетом количества агрегатов различной величины;

в) содержание в крови фибриногена гравиметрическим методом по P.A. Рутберг (1961);

г) содержание в крови растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) с помощью стандартной методики (Баркаган З.С. и др., 1989) с использованием планшетного варианта набора реагентов (ООО фирма «Технология-Стандарт», Россия).

д) плазменная активность антитромбина-III стандартным амидо-литическим методом с помощью хромогенных субстратов.

3. Показатели микроциркуляции:

лазерная допплеровская флоуметрия (ЛДФ) сосудов микроцирку-ляторного русла пораженной конечности (на тыле стопы в первом межпальцевом промежутке и на подушечке большого пальца стопы) с определением основных параметров микроциркуляции:

- перфузия М (средний поток крови в перфузионных единицах -пф.ед.),

- сатурация S02 (средний процент насыщения кислородом исследуемого участка ткани, включая как артериальный, так и венозный компонент),

- объемный гематокрит Vr (количество эритроцитов в процентах от объема ткани в данный момент времени),

- коэффициент вариации Kv (соотношение величин перфузии и среднего колебания перфузии; увеличение величины Kv отражает улучшение состояния микроциркуляции),

- показатель шунтирования ПШ.

Оценка структуры регуляции микроциркуляции проводилась с применением математического аппарата вейвлет-преобразования ЛДФ-грамм. Определялись величины нейрогенного и миогенного тонусов (НТ и МТ), амплитуд активных (эндотелиального - Э, нейрогенного -Н, миогенного - М) и пассивных (дыхательного - Д, сердечного - С) факторов регуляции микрокровотока.

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью компьютерных программных пакетов Statistica 6.0, Microsoft Excel, SPSS 14.0. Статистически достоверные различия между показателями определяли с помощью парного двухвыборочного t-критерия для средних, критерия Вилкоксона, двухвыборочного F-теста. Различия между сравниваемыми показателями считали достоверными при р<0,05, когда вероятность была выше 95%. Корреляционный анализ проводили с вычислением и оценкой коэффициента корреляции Пирсона.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Нарушения гемореологии и микроциркуляции у больных с синдромом диабетической стопы

Исследование показателей гемореологии выявило у всех больных с синдромом диабетической стопы (СДС) значительное увеличение степени и скорости агрегации эритроцитов по сравнению с группой здоровых доноров (табл. 2).

Таблица 2

Агрегация эритроцитов у больных с синдромом диабетической стопы

Группы Показатели

МА (мм) А)0 (мм)

СДС (п=48) 137,3±3,4* 99,4±2,3*

Норма (п=22) 95,4±3,6 55,7±5,0

* р<0,05.

Дезагрегация эритроцитов была существенно уменьшена, особенно при малых скоростях сдвига (5 и 10 с"1). Однако даже при максимальной скорости сдвига (20 с"1) степень дезагрегации оставалась ниже нормы (табл. 3). Это свидетельствует о высокой прочности образовавшихся эритроцитарных агрегатов.

Дезагрегация эритроцитов у больных с синдромом диабетической стопы

Группы Показатели при разных скоростях сдвига

Д5(%) Дю(%) Д15(%) Д20 (%)

СДС (п=48) 47,9±2,6* б6,6±2,5* 82,4±2,1 91,3±2,0

Норма (п=22) 78,1±3,8 84,7±2,7 95,4±2,1 98,6±2,0

Примечание: Дз - скорость сдвига 5 с"1, Д10 - скорость сдвига 10 с'1; Д15 - скорость сдвига 15 с"1; Д20 - скорость сдвига 20 с"1; * р<0,05.

Кроме того, было выявлено, что деформируемость эритроцитов, благодаря которой они могут проникать в кровеносные сосуды малого калибра, была снижена. В исследованных образцах крови было обнаружено в среднем 80,8 % деформированных эритроцитов. При этом сильная деформация (2 степени) была только у 37 % клеток (табл. 4).

Таблица 4

Деформируемость эритроцитов у больных с синдромом диабетической стопы

Группы Общая деформируемость (%) Распределение эритроцитов по степени деформированное™ (%)

2 степень 1 степень 0 степень

СДС (п=48) 80,8±0,68* 36,7±0,31* 44,9±0,38* 18,4±0,69*

Норма (п=22) 91,8±0,32 72,9±0,36 18,9±0,37 8,2±0,32

* р<0,05.

Нарушения тромбоцитарного гемостаза у обследованных нами больных выразились в достоверном увеличении степени и скорости индуцированной АДФ агрегации тромбоцитов по сравнению со здоровыми донорами (табл. 5).

Таблица 5

Индуцированная агрегация тромбоцитов у больных с синдромом диабетической стопы

Группы Показатели

МА (мм) А20 (мм)

СДС (п=48) 176,9±8,1* 70,0±4,3*

Норма (п=22) 139,0±5,9 44,1 ±6,0

* р<0,05.

Кроме того, с помощью сконструированного нами прибора мы изучили процесс спонтанной агрегации тромбоцитов в искусственном сдвиговом потоке без добавления экзогенных индукторов с определением размеров тромбоцитарных агрегатов и распределением их по величине. У больных с СДС было обнаружено существенное повышение степени и скорости спонтанной агрегации тромбоцитов (табл. 6).

Таблица 6

Спонтанная агрегация тромбоцитов у больных с синдромом диабетической стопы

Группы Показатели

МА(у.е.) А180 (у-е.)

СДС (п=48) 1786,3±83,7 1531,8±65,9*

Норма (п=22) 1206,5±71,7 893,5±41,2

* р<0,05.

Общее количество образующихся тромбоцитарных агрегатов различных размеров в несколько раз превышало норму (табл. 7).

Таблица 7

Распределение тромбоцитарных агрегатов по величине у больных с синдромом диабетической стопы

Размер агрегатов (у.е.) Среднее количество агрегатов в норме (п=22) Среднее количество агрегатов при СДС (п=48)

201-250 крупные 0,20±0,07 1,93±0,66*

51-200 средние 0,71±0,13 1,92±0,97*

10-50 мелкие 9,80±1,57 22,27±1,04*

* р<0,05.

Наряду с нарушениями тромбоцитарного гемостаза, были выявлены изменения его плазменного звена. Это выразилось в стойкой ги-перфибриногенемии (в среднем до 4,46 ± 0,08 г/л), а также значительном увеличении содержания РФМК в крови (в среднем до 83,20 ± 4,65 мг/100 мл), что свидетельствует о наличии тромбинемии и гиперкоагуляции у обследованных нами больных.

Мы полагаем, что одной из важнейших причин выявленных нарушений является гипергликемия и связанный с ней процесс гликозили-рования (рис. 1). Гликозилирование белков мембран эритроцитов и гемоглобина (ЯассаЬ Б., е1 а1., 1996; У/а1а1а С., й а1., 1996), приводит к снижению поверхностного дзета-потенциала эритроцитов

(KohnerE.M., et al., 1995) и увеличению внутриэритроцитарной вязкости (Sorette M.R., et al, 1987). Эти изменения значительно ухудшают деформируемость эритроцитов и усиливают их агрегацию. Кроме того, снижение деформируемости эритроцитов лимитирует продолжительность их жизни, что, на фоне диабетической нефропатии, способствует прогрессированию стойкой анемии (Mohandas N., et al., 1983).

Гликозилирование белков сосудистого эндотелия приводит к повреждению эндотелиоцитов и активации тромбоцитарного звена гемостаза из-за высвобождения в кровоток большого количества индукторов агрегации, прежде всего, АДФ, тромбоксана и фактора фон Вил-лебранда (Mazzucato М., et al., 2002). При этом большое значение имеет гиперфибриногенемия, которая является одним из основных стимуляторов тромбоцитарной агрегации (Marguerie G.A., et al., 1987; Iwase E., 1998).

Рис. 1. Схема патогенеза нарушений гемореологии, гемостаза и микроциркуляции при СДС.

В нашем исследовании мы выявили высокую корреляцию между степенью агрегации тромбоцитов и содержанием фибриногена в крови (г = 0,69). Кроме того, фибриноген может усиливать агрегацию также и эритроцитов (Schmid-Sch5nbein М., 1988; Raccah D., et al., 1996). Основной теорией агрегации красных клеток крови является «мостико-вая», согласно которой именно фибриноген образует «мостики» между соседними эритроцитами и является основой их агрегации (Knox R.J., et al., 1977; Pribush A., et al., 2007). Достоверная и наиболее высокая корреляция между гиперфибриногенемией и степенью агрегации эрит-

роцитов (г = 0,74) была обнаружена нами у больных с группой крови 0(1) и у женщин. Эти результаты согласуются с данными ОЫепГазз Ь. (1974), который впервые указал на возможную зависимость такой корреляции от пола и группы крови.

Таким образом, генерализованное повреждение сосудистого эндотелия, постоянная циркуляция в кровотоке большого количества эрит-роцитарных и тромбоцитарных агрегатов, снижение деформируемости эритроцитов с нарушением свойств содержащегося в них гемоглобина, а также гиперкоагуляция вызывают у больных с сахарным диабетом значительное ухудшение кровотока в нижних конечностях с развитием тканевой гипоксии и ишемии на уровне микроциркуляции.

Это обнаружено нами при исследовании микрокровотока в пораженной конечности с помощью лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ). У больных с СДС оказались сниженными показатели перфузии, сатурации и объемного гематокрита, причем более значительно на пальцах стопы (табл. 8).

Таблица 8

Показатели микроциркуляции на пораженной конечности у больных с СДС по данным ЛДФ

Группы Локализация на стопе

тыл подушечка большого пальца

М (пф.ед.) БСЬ (%) Уг(%) М (пф.ед.) 802 (%) Уг(%)

СДС (п=48) 9,5±1,7* 56,8±3,8 12,8*1,2* 5,7±1,4* 48,5±3,2 7,5±0,66*

Норма (п=22) 13,2±10,2 54,9±15,0 9,67±0,74 13,2±10,2 54,9±15,0 9,67±0,74

* р<0,05.

С помощью вейвлет-анализа ЛДФ-грамм было выявлено существенное увеличение показателей нейрогенного и миогенного тонусов (НТ и МТ) на тыле пораженной стопы, что свидетельствует о снижении влияния нейрогенного и миогенного компонентов регуляции тонуса микрососудов. На подушечке большого пальца стопы влияние этих компонентов оказалось еще более низким, так как показатели НТ и МТ были увеличены более значительно (табл. 9).

Показатели нейрогенного и миогенного тонуса у больных с синдромом диабетической стопы по данным ЛДФ

Группы НТ МТ

тыл стопы палец тыл стопы палец

СДС (п=48) 1,99±0,18 2,47±0,18* 2,46±0,28* 2,78±0,30*

Норма (п=22) 1,78±0,4 1,84±0,48

* р<0,05.

Показатель артериоло-венулярного шунтирования (ПШ) на подушечке большого пальца пораженной стопы составил в среднем 1,21 ± 0,30, что свидетельствует о значительном шунтировании микрокровотока по артериоло-венулярным анастомозам (Крупаткин А.И., Сидоров В.В., 2005).

Таким образом, нами показано, что микроциркуляция в пораженной конечности у больных с синдромом диабетической стопы существенно нарушена. Раскрытие артериоло-венулярных анастомозов является частичной компенсацией сниженной перфузии конечностей (Cronenwett J.L., Lindenauer S.M., 1977; Hamdy О., et al., 2001). Однако такой механизм не устраняет явления тканевой гипоксии ниже шунта. Кроме того, регуляция величины шунтового кровотока не осуществляется должным образом из-за снижения импульсации по симпатическим нервным волокнам вследствие диабетической нейропатии (Vinik A.I., et al., 2001).

2. Медикаментозная коррекция нарушений гемореологии и микроциркуляции при синдроме диабетической стопы

Для изучения эффективности медикаментозной коррекции описанных нарушений мы включили в наше исследование небольшую группу больных, которым проводили курс терапии с одновременным применением наиболее часто используемых препаратов алпростадила и пентоксифиллина. Литературные данные об их эффективности при синдроме диабетической стопы противоречивы (Бреговский В.Б. с со-авт., 2004; Stäben Р., Albring М., 1996; Giuffrida G., et al., 1999).

Было выявлено, что по окончании курса медикаментозной терапии (МТ) у больных снизились в крови уровни фибриногена с 4,4 ± 0,4 до 3,8 ±0,3 г/л (р<0,05) и РФМК с 88,8 ±23,4 до 65,0 ± 15,0 мг/100 мл (р>0,05). В то же время показатели агрегации эритроцитов и тромбоцитов имели даже тенденцию к увеличению.

Исследование микроциркуляции на пораженной конечности с помощью ЛДФ показало, что после курса МТ перфузия на тыле и паль-

цах стопы достоверно увеличилась, хотя показатели БОг и Уг изменились незначимо. В то же время коэффициент вариации Ку- интегральный показатель состояния микроциркуляции в исследуемой зоне - достоверно снизился как на тыле стопы, так и на пальцах, что свидетельствует об ухудшении микроциркуляторного кровотока (табл. 10).

Таблица 10

Влияние курса МТ на показатели микроциркуляции на тыле и подушечке пальца пораженной стопы у больных с СДС (п=6)

Показатели доМТ после МТ

М (пф.ед.) тыл 4,75±2,31 6,53±3,Ю*

палец 3,67±2,55 5,45±2,52*

$02 (%) тыл 55,48±7,71 47,62± 11,24

палец 43,02±8,31 53,73±6,10

Уг(%) тыл 17,08±3,90 15,58±5,25

палец 8,00±1,47 9,65±3,20

Ку тыл 90,02±32,90 66,70±19,92*

палец 47,05±17,55 27,32±5,88*

* р<0,05.

Вейвлет-анализ ЛДФ-грамм выявил двукратное увеличение амплитуд нейрогенных (Н), миогенных (М) и эндотелиальных (Э) колебаний, а также значительное повышение (на 130%) пульсовой волны (С) со стороны артерий и умеренное возрастание (на 53 %) действия «дыхательного насоса» (Д) со стороны вен. Вместе с тем было обнаружено небольшое (на 10,3 %) увеличение показателя шунтирования ПШ. Это означает, что увеличение перфузии после МТ произошло за счет выраженного сосудорасширяющего эффекта с застойными явлениями в микроциркуляторном русле и увеличения артериоло-венулярного шунтирования на пальцах стопы.

На основании полученных данных можно заключить, что результирующая эффективность указанных лекарственных препаратов оказалась недостаточной.

3. Влияние разных видов плазмафереза на показатели гемо-реологин и микроциркуляции при синдроме диабетической стопы

В основной части исследования мы проводили сравнительную оценку эффективности двух разновидностей плазмафереза: с возмещением эксфузированной плазмы крови модифицированной аутоплазмой (криоплазмаферез, КПА), и с возмещением донорской плазмой (обыч-

ный плазмаферез, ОПА). Курс лечения состоял из 2-3-х плазмаферезов с интервалом в 1-2 суток и удалением 20-30 % ОЦП за одну процедуру.

Было выявлено, что степень и скорость агрегации эритроцитов достоверно снизились лишь после криоплазмафереза, в то время как после обычного плазмафереза эти показатели уменьшились незначительно и недостоверно (табл. 11).

Таблица 11

Агрегация эритроцитов у больных с синдромом диабетической стопы после КПА и ОПА

Агрегация эритроцитов КПА (п=53) ОПА (п=40)

ДО после ДО после

Показатели Мд (мм) 147,1±3,6 114,9±5,8* 123,4±5,8 И9,3±5,7

А40 (мм) 108,2±2,9 86,8±4,4* 85,9±5,1 80,5±5,3

*р<0,05.

Дезагрегация эритроцитов достоверно усилилась только у пациентов после криоплазмафереза, причем как при малых скоростях сдвига, так и при высоких. После же обычного плазмафереза эти показатели практически не изменились (табл. 12).

Таблица 12

Дезагрегация эритроцитов у больных с синдромом диабетической стопы после КПА и ОПА

Скорость сдвига КПА (п=53) ОПА (п=40)

до после ДО после

Д5(%) 54,2±2,8 69,5±4,6* 38,9±4,5 40,5±4,4

Дю(%) 70,0±2,2 83,5±4,2* 61,9±5,2 62,6±4,3

Д,5(%) 84,0±1,8 96,0±4,0* 80,1±4,4 78,2±4,3

Дзо(%) 93,1±1,8 107,6±4,8* 88,8±4,3 87,4±4,3

* р<0,05.

Существенного изменения деформируемости эритроцитов у больных не произошло в обеих группах. Однако в литературе имеются сообщения об улучшении этого показателя у больных ИБС в среднем через месяц после плазмафереза (Гаврилов O.K. с соавт., 2001). В связи с этим можно высказать предположение, что у больных с СДС улучшение деформируемости эритроцитов тоже может иметь отсроченный во времени эффект, особенно после криоплазмафереза. Удаление из кровотока значительного количества факторов, которые влияют на

свойства эритроцитов при сахарном диабете, может привести к тому, что вновь образовавшиеся красные клетки, поступая в системную циркуляцию, в значительно меньшей степени будут подвергаться влиянию этих факторов и поэтому обладать лучшей способностью к деформации.

При исследовании индуцированной АДФ агрегации тромбоцитов было выявлено, что у больных после криоплазмафереза произошло достоверное снижение ее степени и скорости. После же обычного плазмафереза отмечалось даже некоторое увеличение этих показателей (табл. 13).

Таблица 13

Индуцированная агрегация тромбоцитов у больных с синдромом диабетической стопы после КПА и ОПА

Инд. агрегация тромбоцитов КПА (п=53) ОПА (п=40)

до после до после

Показатели Мд (мм) 165,0±8,0 134,7±7,7* 193,7±15,8 208,7±19,8

А2о (мм) 65,5±5,1 50,5±4,1* 76,6±7,6 84,1±9,6

* р<0,05.

Также обнаружено, что криоплазмаферез существенно снижал скорость спонтанной агрегации тромбоцитов, но меньше повлиял на ее степень. После обычного плазмафереза степень агрегации уменьшилась более существенно, но ее скорость практически не изменилась (табл. 14).

Таблица 14

Спонтанная агрегация тромбоцитов у больных с синдромом диабетической стопы до и после КПА и ОПА

Спонт. агрегация тромбоцитов КПА (п=53) ОПА (п=40)

ДО после до после

Показатели МА(у.е.) 1847,7 ±123,1 1694,8 ±128,6* 1870,9 ±239,1 1541,0 ±212,1*

А1во(У-е.) 1635,2 ±123,7 1377,7 ±81,7* 1674,2 ±133,8 1621,3 ±91,2

* р<0,05.

Подсчет количества тромбоцитарных агрегатов показал, что криоплазмаферез значительно уменьшал количество агрегатов, образующихся в процессе спонтанной агрегации тромбоцитов, несмотря на то, что степень агрегации снизилась незначительно (табл. 15). После

обычного плазмафереза степень агрегации уменьшилась более выра-женно, однако значимым явилось сохранение высокой скорости агрегаций, в результате чего уже в первые минуты процесса основная масса небольших тромбоцитарных агрегатов организовалась в несколько крупных.

Таблица 15

Распределение тромбоцитарных агрегатов по величине у больных с синдромом диабетической стопы после КПА и ОПА

Размер агрегатов (У-е.) КПА (п=53) ОПА (п=40)

до после ДО после

201-250 крупные 2,11±0,72 1,42±0,53* 1,7±0,57 1,86±0,57

51-200 средние 2,33±0,78 2,06±0,56 2,16±0,76 2,4±0,91*

10-50 мелкие 22,11±1,29 18,78±1,49* 22,47±1,73 22,07±2,2

* р<0,05.

Оценка влияния разных видов плазмафереза на показатели плазменного гемостаза выявила их достоверное изменение у больных после проведения криоплазмафереза: уменьшилось содержание в крови фибриногена и РФМК, увеличилась активность антитромбина-Ш в крови. После обычного плазмафереза достоверно снизилась лишь концентрация фибриногена (табл. 16).

Таблица 16

Показатели функции гемостаза у пациентов с синдромом диабетической стопы после КПА и ОПА

Показатели КПА (п=53) ОПА (п=40)

ДО после ДО после

Фибриноген (г/л) 4,56±0,10 4,02±0,10* 4,34±0,13 3,9б±0,11*

РФМК (мг/100 мл) 85,80±5,63 75,62±5,89* 78,97±8,01 72,04±7,59

АТIII (%) 94,90±3,55 106,34±3,10* 95,93±4,58 102,47±4,08

* р<0,05.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что применение криоплазмафереза у больных с синдромом диабетической стопы позволило существенно улучшить показатели гемореоло-гии и гемостаза: снизить степень и скорость агрегации эритроцитов и тромбоцитов, усилить эритроцитарную дезагрегацию, уменьшить проявления гиперкоагуляции. Влияние обычного плазмафереза на эти показатели оказалось менее значительным.

Коррекция гемореологии и тромбоцитарно-плазменного гемостаза сопровождалась улучшением микроциркуляции. Нами впервые установлено, что после криоплазмафереза показатели перфузии и сатурации на тыле стопы практически не изменились, однако коэффициент вариации Ку достоверно увеличился на 86,8 %, что свидетельствует об улучшении микроциркуляторного кровотока (табл. 17).

Таблица 17

Влияние разных видов плазмафереза на показатели микроциркуляции (на тыле и подушечке большого пальца пораженной стопы)

Показатели КПА (п=53) ОПА (п=40)

ДО после до после

М (пф.ед.) тыл 11,52±2,52 11,61 ±2,94 7,88±1,81 5,05±1,58

палец 6,50±2,02 7,71±2,41* 6,10±3,41 8,08±2,93

802 (%) тыл 54,89±4,57 57,79±4,43 63,50±12,20 51,30±17,90

палец 50,92±4,70 57,15±2,92* 47,85±17,20 61,60±11,60

V, (%) тыл 13,01±1,23 10,75±1,56* 7,66±0,88 9,53±1,52

палец 7,32±0,93 8,31±1,57* 7,33±1,14 9,33±1,31*

Ку тыл 34,72±12,35 64,87±20,79* 46,35±17,20 20,10±5,80*

палец 34,00±11,00 34,14±10,70 41,25±23,40 11,38±2,15

* р<0,05.

Вейвлет-анализ ЛДФ-грамм показал, что в этой зоне после криоплазмафереза произошло резкое и достоверное повышение амплитуд всех активных и пассивных факторов регуляции кровотока (табл. 18).

Таблица 18

Влияние разных видов плазмафереза на активность факторов контроля микрососудистого тонуса (по данным вейвлет-анализа ЛДФ-грамм на тыле и подушечке большого пальца пораженной стопы)

Показатели КПА (п=53) ОПА (п=40)

ДО после ДО после

Э тыл 1,19±0,40 2,19±0,76* 2,36±1,48 0,37±0,12

палец 0,85±0,31 0,80±0,39 2,91±2,66 0,50±0,22

Н тыл 1,42±0,48 2,54±0,90* 1,85±0,96 0,43±0,11

палец 0,92±0,33 0,90±0,44 2,76±2,51 0,50±0,24

м тыл 1,29±0,48 2,34±0,62* 1,89±1,08 0,32±0,09

палец 0,95±0,37 0,81±0,32 3,48±3,31 0,32±0,14

Д тыл 0,89±0,32 1,64±0,43* 1,19±0,61 0,26±0,13

палец 0,71±0,28 0,45±0,20 1,47±1,24 0,33±0,19

с тыл 0,60±0,19 1,03±0,26* 0,78±0,39 0,26±0,13

палец 0,69±0,20 0,35±0,09* 0,73±0,45 0,37±0,21

пш палец 1,12±0,10 1,17±0,12 1,16±0,21 1,40±0Д6*

* р<0,05.

На подушечке большого пальца пораженной стопы после крио-плазмафереза отмечено достоверное увеличение перфузии, и Уг. При этом степень влияния активных факторов регуляции практически не изменилась, в то время как влияние пассивных факторов уменьшилось. Показатель шунтирования (ПШ) после криоплазмафереза практически не изменился.

Противоположная картина наблюдалась после обычного плазма-фереза. На тыле пораженной стопы было отмечено выраженное снижение перфузии и 802) а также достоверное уменьшение Ку на 56,8 %. Кроме того, было выявлено резкое снижение влияния активных и пассивных факторов регуляции микрокровотока.

На подушечке большого пальца стопы после обычного плазмафе-реза отмечалось примерно такое же снижение влияния активных и пассивных факторов регуляции микрокровотока, однако при этом повысились показатели перфузии, БОг и V,., причем в 2 раза больше, чем после криоплазмафереза. Но в то же время показатель Ку снизился на 72,4 %. Также было обнаружено достоверное увеличение показателя шунтирования на 20,7%.

Полученные результаты показывают, что после криоплазмафереза значительно увеличилась скорость кровотока на тыле пораженной стопы и улучшились основные показатели микроциркуляции на пальцах стопы без раскрытия артериоло-венулярных шунтов. В то же время после обычного плазмафереза скорость кровотока на тыле стопы снизилась, хотя и произошло усиление микроциркуляции на пальцах, но лишь за счет увеличения артериоло-венулярного шунтирования.

Высокая эффективность криоплазмафереза связана, вероятнее всего, с тем, что криомодификация эксфузированной аутоплазмы уменьшает содержание в ней фибриногена, РФМК, фактора фон Виллебран-да, фибронектина, простагландинов, активированных факторов свертывания крови и конечных продуктов гликозилирования (Левина Д.А., Левин Г.Я., 2003). В донорской плазме содержание этих веществ значительно выше.

Введение в кровоток модифицированной аутоплазмы во время криоплазмафереза вызывает неизбежный эффект разведения, который может быть довольно продолжительным в связи с тем, что аутоплазма является коллоидом и длительное время удерживается в кровеносном русле. Также имеет значение диффузионный эффект, уравновешивающий потери компонентов плазмы при плазмаферезе путем привлечения их из смежных пространств. При криоплазмаферезе этот эффект может быть гораздо большим, чем при обычном.

Таким образом, нами впервые доказана высокая эффективность криоплазмафереза для коррекции нарушений гемореологии, тромбоци-тарио-плазменного гемостаза и микроциркуляции у больных с синдромом диабетической стопы. Это дает основание рекомендовать применение этого метода в комплексе лечения не только синдрома диабетической стопы, но и других заболеваний, сопровождающихся аналогичными нарушениями гемореологии и микроциркуляции.

ВЫВОДЫ

1. Впервые показана возможность и доказана эффективность применения плазмафереза с возмещением эксфузированной плазмы крови аутоплазмой после ее криосорбционной обработки (криоплазмафереза) для коррекции нарушений гемореологии, тромбоцитарно-плазменного гемостаза и микроциркуляции у больных с синдромом диабетической стопы.

2. Показано, что у больных с синдромом диабетической стопы имеются значительные нарушения реологических свойств крови, которые проявляются в гиперагрегации эритроцитов, снижении их дезагрегации и ухудшении способности к деформации. Выявлены нарушения тромбоцитарного и плазменного гемостаза в виде усиления индуцированной и спонтанной агрегации тромбоцитов с образованием большого количества агрегатов различной величины, повышения содержания к крови фибриногена и растворимых фибрин-мономерных комплексов.

3. Установлено значительное ухудшение микроциркуляции в пораженной конечности у больных с синдромом диабетической стопы, которое проявилось в уменьшении перфузии, сатурации и объемного гематокрита. Обнаружены существенные нарушения регуляции микрокровотока в виде снижения нейрогенно-миогенного влияния на тонус микрососудов и увеличения артериоло-венулярного шунтирования. Значимые корреляционные связи между показателями гемореологии, гемостаза и параметрами микроциркуляции позволяют утверждать, что гемореологические и гемостазиологические нарушения при синдроме диабетической стопы во многом обуславливают ухудшение микроциркуляции как в пораженной конечности, так и в организме в целом.

4. Показано, что медикаментозная терапия с применением комбинации препаратов алпростадила и пентоксифиллина у больных с синдромом диабетической стопы существенно улучшает показатели плазменного гемостаза, но не оказывает влияния на тромбоцитарную агрегацию и реологические свойства крови. Действие указанных препаратов на микроциркуляцию в пораженной конечности заключается в дилатации микрососудов и усилении кровотока по артериоло-

венулярным шунтам, что, однако, не влияет на кровоснабжение нутри-тивного звена.

5. Доказано, что применение криоплазмафереза значительно улучшает реологические свойства крови у больных с синдромом диабетической стопы: уменьшается степень и скорость агрегации эритроцитов, а также усиливается их дезагрегация. Это сопровождается существенным улучшением микроциркуляции в пораженной конечности (увеличиваются перфузия, сатурация, объемный гематокрит) и усилением влияния активных и пассивных факторов регуляции микрокровотока.

6. Установлено, что использование криоплазмафереза у больных с синдромом диабетической стопы позволяет улучшить состояние как тромбоцитарного, так и плазменного звеньев системы гемостаза. Это проявляется в значительном снижении степени и скорости как индуцированной, так и спонтанной агрегации тромбоцитов, а также уменьшении количества образующихся тромбоцитарных агрегатов, особенно крупной и средней величины. Эти изменения сопровождаются снижением содержания в крови фибриногена и растворимых фибрин-мономерных комплексов, а также увеличением активности антитром-бина-Ш.

7. Разработанный прибор для измерения агрегации клеток крови (патент № 2278381 от 20.06.2006 г.), работа которого основана на принципе действия реоскопа ЗсЬгсис^сЬбпЬет, дает возможность не только оценить спонтанную (без применения экзогенных индукторов) агрегацию эритроцитов, -но и измерить прочность эритроцитарных агрегатов. Кроме того, данный прибор позволяет оценить спонтанную агрегацию тромбоцитов, а также количество тромбоцитарных агрегатов с распределением их по величине.

Практические рекомендации

1. Для оценки причин ухудшения микроциркуляции у больных с синдромом диабетической стопы необходимо изучать показатели ге-мореологии и тромбоцитарно-плазменного гемостаза.

2. При назначении больным с синдромом диабетической стопы медикаментозной терапии препаратами алпростадила и пентоксифил-лина необходимо проводить дополнительную коррекцию агрегацион-ных свойств эритроцитов и тромбоцитов.

3. Эффективным методом коррекции нарушений гемореологии и гемостаза у больных с синдромом диабетической стопы является крио-плазмаферез.

4. Криоплазмаферез может эффективно использоваться при различных заболеваниях, сопровождающихся нарушениями реологии крови и расстройствами микроциркуляции.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Бобров, М.И. Комплексное лечение больных с гнойно-некротическими формами диабетической стопы / М.И. Бобров, Г.Я. Левин, О.В. Иванова, С.Ю. Кудрицкий, O.A. Исаченкова, A.M. Иванов // Стандарты диагностики и лечения в гнойной хирургии: Материалы научно-практической конференции. - Москва. - 2001. - С. 98-99.

2. Кудрицкий, С.Ю. Влияние плазмафереза на гемореологию у больных с синдромом диабетической стопы / С.Ю. Кудрицкий, Г.Я. Левин, М.И. Бобров // Гемореология в микро- и макроциркуляции: Материалы международной конференции. - Ярославль. - 2005. - С. 40.

3. Левин, Г.Л. Устройство для исследования спонтанной агрегации эритроцитов и тромбоцитов / Г .Я. Левин, А.П. Модин, С.Ю. Кудрицкий // Гемореология в микро- и макроциркуляции: Материалы международной конференции. - Ярославль. - 2005. - С. 219.

4. Левин, Г.Я. Влияние криоплазмафереза на показатели гемо-реологии у больных с ожоговой болезнью и с синдромом диабетической стопы / Г.Я. Левин, С.Ю. Кудрицкий, О.В. Сергачева // Казанский медицинский журнал. - 2007. - № 4, приложение. - С. 263-265.

5. Кудрицкий, С.Ю. Сравнительный анализ влияния медикаментозной терапии и разных видов плазмафереза на агрегацию тромбоцитов у пациентов с синдромом диабетической стопы / С.Ю. Кудрицкий, Г.Я. Левин // Методы гемафереза и квантовая терапия в клинической медицине: Материалы 16-й ежегодной научно-практической конференции Московского общества гемафереза. - Москва. - 2008. - С. 48.

6. Кудрицкий, С.Ю. Сравнительный анализ влияния медикаментозной терапии и разных видов плазмафереза на агрегационные свойства эритроцитов у пациентов с синдромом диабетической стопы / С.Ю. Кудрицкий, Г.Я. Левин // Методы гемафереза и квантовая терапия в клинической медицине: Материалы 16-й ежегодной научно-практической конференции Московского общества гемафереза. - Москва. - 2008. - С. 84.

7. Кудрицкий, С.Ю. Нарушения гемореологии у пациентов с синдромом диабетической стопы / С.Ю. Кудрицкий, Г.Я. Левин // Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии: Материалы IV Всероссийской конференции с международным участием. - Москва. - 2009. - С. 262-263.

8. Кудрицкий, С.Ю. Сравнительный анализ влияния медикаментозной терапии и плазмафереза на агрегацию клеток крови у пациентов с синдромом диабетической стопы / С.Ю. Кудрицкий, Г.Я. Левин // Ozonoterapia. -2009. -Num.1, Vol.3 Suppl -С. 202-205.

9. Кудрицкий, С.Ю. Криоплазмаферез в комплексном лечении синдрома диабетической стопы / С.Ю. Кудрицкий, М.Р. Изумрудов П Нижегородские ведомости медицины. - 2009. - №11. - С. 28.

10. Левин, Г.Я. Влияние криоплазмафереза на микроциркуляцию и гемореологию у больных с синдромом диабетической стопы / ГЛ. Левин, С.Ю. Кудрицкий, М.Р. Изумрудов // Актуальные вопросы заместительной почечной терапии, гемафереза и трансплантационной координации: Тезисы докладов научно-практической конференции Центрального федерального округа РФ. - Москва. - 2010. - С. 31.

11. Кудрицкий, С.Ю. Влияние криоплазмафереза на микроциркуляцию у больных с синдромом диабетической стопы / С.Ю. Кудрицкий // Современные технологии в медицине. - 2010. -№3.-С. 84-86.

ПАТЕНТЫ НА ИЗОБРЕТЕНИЕ

1. Патент на изобретение РФ №2271225 RU, МПК А61М 1/38, А61К 31/79, А61Р 41/00. Способ очистки плазмы крови ожоговых больных от патологических белковых компонентов / Г.Я. Левин, О.В.Иванова, С.Ю. Кудрицкий, Д.А. Левина (РФ). - №2004121525; заявл. 13.07.2004; опубл. 10.03.2006, бюл. №7. -2 с.

2. Патент на изобретение РФ №2278381 RU, МПК G01N 33/48/ Устройство для исследования агрегации тромбоцитов / Г.Я. Левин, А.П. Модин, С.Ю. Кудрицкий, Л.Н. Соснина (РФ). - №2005100408; заявл. 11.01.2005 г.; опубл. 20.06.2006, бюл. №17. - 6 е.: 4 ил.

Отпечатано в типографии ФГУ «ННИИТО» Минздравсоцразвития России 603155, г. Нижний Новгород, Верхневолжская наб., 18/1

Объем 1 п.л. Тираж 100 экз. Заказ 10-05. Подписано в печать 01.12.2010 Ризограф СЯ-3750

Оглавление диссертации Кудрицкий, Сергей Юрьевич :: 2011 :: Нижний Новгород

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Диабетическая ангиопатия и ее патогенез.

1.2. Нарушения гемореологии и микроциркуляции при сахарном диабете.

1.3. Проблемы лечения диабетической ангиопатии.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Характеристика групп больных.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Методы измерения показателей гемореологии.

2.2.2. Методы измерения показателей тромбоцитарного и плазменного гемостаза.

2.2.3. Исследование микроциркуляции.

Глава 3. Результаты исследования и их обсуждение.

3.1. Нарушения гемореологии и микроциркуляции у больных с синдромом диабетической стопы.

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Кудрицкий, Сергей Юрьевич, автореферат

Актуальность проблемы

Среди осложнений сахарного диабета синдром диабетической стопы занимает лидирующие позиции. Это тяжелое поражение сосудов, нервов, кожи, мягких тканей, костей и суставов стопы часто заканчивается ампутацией одной или обеих нижних конечностей (Газетов Б.М., Калинин А.П., 1991; Tentolouris N. et al., 2004), а также сопровождается высокой летальностью больных (Моисеев C.B., 1999; Standi Е., et al., 1996). По данным Международного соглашения по диабетической стопе (Нидерланды, 1999), 40-70% всех ампутаций нижних конечностей связано с сахарным диабетом.

Одной из главных причин развития синдрома диабетической стопы является структурное поражение сосудов нижних конечностей (макро- и микроангиопатия), которое у 30 % больных приводит к ишемии конечности и появлению гнойно-некротических осложнений (Дибиров М.Д., 2003). У 5 % пациентов развитие этих осложнений носит прогрессирующий характер вне зависимости от степени компенсации углеводного обмена (Гал-стян Г.Р., 2002).

Кроме ангиопатии, важнейшей причиной ухудшения микроциркуляции при синдроме диабетической стопы являются нарушения реологических свойств крови и системы гемостаза. Вопросам патогенеза этих нарушений при сахарном диабете посвящено множество отечественных и зарубежных публикаций (Беликов В.К., 1989; Токмакова А.Ю. с соавт., 2002; Муравьев А.В. с соавт., 2007; Standley P.R., et al., 1993; Kikuchi Y., et al., 1994; Cicco G., Pirelli A., 1999). Однако многие аспекты этой проблемы до сих пор остаются невыясненными. В частности, недостаточно изучены механизмы развития гемореологических и гемостатических нарушений, а также их взаимосвязь с показателями микроциркуляции. В связи с этим возникают значительные трудности при лечении этих расстройств. Реконструктивные операции на сосудах пораженной конечности не всегда приносят ожидаемый эффект, так как лишь механически устраняют препятствие кровотоку, не оказывая влияния на патогенез болезни (Казаков Ю.И., 1991; Arora S., et al., 2002). Ампутация пораженной конечности значительно снижает «качество жизни» больных и часто сопровождается серьезными послеоперационными осложнениями (Брискин Б.С. с соавт., 1999; Chaturvedi N., et al., 2001; Wrobel J., et al., 2001; Tentolouris N., et al., 2004). Остаются противоречивыми данные об эффективности многих лекарственных препаратов. Все это обуславливает актуальность поиска и разработки новых способов коррекции нарушений гемореологии, гемостаза и микроциркуляции у больных с синдромом диабетической стопы.

В этом плане привлекает внимание лечебный плазмаферез — известный метод экстракорпоральной гемокоррекции, одним из основных эффектов которого, наряду с детоксикационным и иммуностимулирующим, является гемореологический (Плотников А.А. и др., 2004). Этот эффект связан с уменьшением вязкости крови и плазмы, улучшением агрегацион-ных свойств клеток крови, снижением концентрации фибриногена, что впервые было продемонстрировано при парапротеинемических гемобла-стозах (Пригожина Т.А. с соавт., 1987).

Применение плазмафереза при сахарном диабете в литературе описано довольно мало. Отмечена его высокая эффективность для коррекции диабетической дислипидемии за счет удаления холестерина и триглицери-дов (Трусов В.В., Жуплатов C.B., 1994; Королева Т.В., 1999; Казаков Ф.И. с соавт., 2008), а также для улучшения кровообращения в сетчатке при диабетической ретинопатии (Чумаева Е.А., Осадчих В.Г., 2001).

Существенной проблемой при проведении плазмафереза является выбор возмещающей среды взамен удаленной плазмы крови. Использование для этой цели донорской плазмы или альбумина часто сопровождается аллергическими и пирогенными реакциями, а также представляет определенную опасность инфицирования вирусами гепатитов. Коллоидно-кристаллоидные растворы не возмещают неизбежные потери белка, что актуально у больных с протеинурией на фоне диабетической нефропатии.

В связи с этим в последние годы внимание исследователей привлекают методы обработки экфузированной аутоплазмы с целью использовать ее для возмещения при последующем плазмаферезе. Одним из них является метод криогепаринопреципитации аутоплазмы (Гендель JI.JI. с соавт., 1992; Mazurier С., et al., 1985) с ее последующей сорбционной обработкой (Васильев С.А. с соавт., 1995). Эффективность плазмафереза с использованием аутоплазмы после ее криосорбционной обработки (криоплазмафере-за) показана при различных заболеваниях: атеросклерозе (Белоцерковский М.В. с соавт., 1993; Коновалов Г.А. с соавт., 2003; Bosch T., et al., 1998), ревматоидном полиартрите (Кирковский В.В. с соавт., 1994), нефротиче-ском синдроме и хронических гепатитах (Кузнецов И.А. с соавт., 1993; Радченко В.Г. с соавт., 2001). Влияние криоплазмафереза на показатели гемореологии описано лишь в единичных публикациях. В частности, показано, что у больных с ИБС применение этого метода позволяет уменьшить степень агрегации эритроцитов и улучшить их деформируемость (Соколов A.A., Гуревич К.Я., 2007), а у пациентов с тромботической тромбоцитопе-нической пурпурой - значительно снизить концентрацию в крови фактора фон Виллебранда (Bruni R., et al., 1999).

Учитывая эти факты, мы выдвинули предположение, что с помощью криоплазмафереза можно достаточно эффективно корригировать нарушения гемореологии, гемостаза и микроциркуляции, которые в патогенезе синдрома диабетической стопы занимают важное место. Наше предположение основывалось на результатах исследования Д.А. Левиной и Г.Я. Левина (2003), в котором было показано, что криопреципитация и сорбция in vitro аутоплазмы больных с обширными ожогами вызывает значительное снижение в ней концентрации факторов, стимулирующих агрегацию клеток крови.

Цель исследования

Задачи исследования

1. Изучить нарушения гемореологии и микроциркуляции у больных с синдромом диабетической стопы.

2. Исследовать нарушения тромбоцитарного гемостаза у больных с синдромом диабетической стопы.

3. Выявить эффективность медикаментозной терапии гемореологи-ческих и гемостазиологических нарушений у больных с синдромом диабетической стопы.

Научная новизна

Впервые доказано, что применение криоплазмафереза у больных с синдромом диабетической стопы позволяет значительно более эффективно осуществить коррекцию нарушений гемореологии и тромбоцитарно-плазменного гемостаза, чем с помощью традиционного плазмафереза.

Показано, что проведение криоплазмафереза у больных с синдромом диабетической стопы значительно улучшает микроциркуляцию в пораженной конечности.

Впервые установлено, что применение препаратов алпростадила (ва-запростан) и пентоксифиллина (трентал) у больных с синдромом диабетической стопы позволяет улучшить состояние плазменного гемостаза, но не влияет на степень гемореологических нарушений.

Впервые получены данные о нарушении тромбоцитарного гемостаза у больных с синдромом диабетической стопы в виде усиления не только индуцированной, но и спонтанной агрегации тромбоцитов с образованием большого количества агрегатов различной величины.

Научно-практическая значимость

Улучшение гемореологии и тромбоцитарно-плазменного гемостаза у больных с синдромом диабетической стопы после криоплазмафереза связано со снижением содержания проагрегантных и стимулирующих активность системы гемостаза факторов в плазме крови после ее криосорбцион-ной обработки. Поэтому криоплазмаферез может эффективно использоваться при многих патологических состояниях, в основе патогенеза которых лежат нарушения реологии крови и системы гемостаза.

Внедрение результатов исследования

Полученные результаты внедрены в работу отделения гнойной хирургии (остеологии), отделения термической травмы и отделения гравитационной хирургии и гемодиализа ФГУ «ННИИТО» Минздравсоцразвития России, а также включены в лекционный курс кафедры травматологии и ортопедии ЦПК ППС при ГОУ ВПО «НижГМА Росздрава».

Основные положения, выносимые на защиту

1. Одними из основных причин ухудшения микроциркуляции у больных с синдромом диабетической стопы являются нарушения геморео-логии, а также увеличение активности тромбоцитарного гемостаза и гиперкоагуляция.

2. Медикаментозная коррекция гемореологических и гемостазиоло-гических нарущений у больных с синдромом диабетической стопы с применением наиболее часто используемых в клинической практике препаратов алпростадила и пентоксифиллина недостаточно эффективна.

3. Впервые доказано, что применение криоплазмафереза у больных с синдромом диабетической стопы позволяет значительно более эффективно осуществить коррекцию нарушений гемореологии и тромбоцитарно-плазменного гемостаза, чем с помощью традиционного плазмафереза.

Апробация работы

Озон в биологии и медицине» (Нижний Новгород, 2003), III конкурсе научно-практических работ молодых ученых «Диагностика, профилактика и терапия гемокоагуляционных и гемореологических нарушений» (Москва, 2005), V Международной конференции «Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии» (Москва, 2006) и VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Озон в биологии и медицине» (Нижний Новгород, 2007), научно-практической конференции Центрального федерального округа РФ «Актуальные вопросы заместительной почечной терапии, гемафереза и трансплантационной координации» (Москва, 2010).

Первичная апробация работы проведена на заседании Ученого совета ФГУ «ННИИТО Росмедтехнологий» от 13 апреля 2010 г. (протокол №5) и совместном заседании кафедр ГОУ ВПО «НижГМА» Росздрава 15 апреля 2010 г. (протокол №2).

Личное участие автора заключается в проведении 53 криоплазмафере-зов и 40 обычных плазмаферезов у больных с синдромом диабетической стопы. У всех пациентов до и после плазмафереза (а у больных, получавших медикаментозную терапию - до начала курса и по его окончании) непосредственно автором выполнено исследование реологии крови, тромбо-цитарного и плазменного гемостаза, а также микроциркуляции на пораженной конечности. Автором также проведена оценка полученных данных и их статистическая обработка.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе 1 - в издании, рецензируемом ВАК, получено 2 патента на изобретение.

Структура и объем диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "Коррекция нарушений микроциркуляции при синдроме диабетической стопы с помощью криоплазмафереза"

ВЫВОДЫ

1. Впервые показана возможность и доказана эффективность применения плазмафереза с возмещением эксфузированной плазмы крови ауто-плазмой после ее криосорбционной обработки (криоплазмафереза) для коррекции нарушений гемореологии, тромбоцитарно-плазменного гемостаза и микроциркуляции у больных с синдромом диабетической стопы.

2. Показано, что у больных с синдромом диабетической стопы имеются значительные нарушения реологических свойств крови, которые проявляются в гиперагрегации эритроцитов, снижении их дезагрегации и ухудшении способности к деформации. Выявлены нарушения тромбоци-тарного и плазменного гемостаза в виде усиления индуцированной и спонтанной агрегации тромбоцитов с образованием большого количества агрегатов различной величины, повышения содержания в крови фибриногена и растворимых фибрин-мономерных комплексов.

3. Установлено значительное ухудшение микроциркуляции в пораженной конечности у больных с синдромом диабетической стопы, которое проявилось в уменьшении перфузии, сатурации и объемного гематокрита. Обнаружены существенные нарушения регуляции микрокровотока в виде снижения нейрогенно-миогенного влияния на тонус микрососудов и увеличения артериоло-венулярного шунтирования. Значимые корреляционные связи между показателями гемореологии, гемостаза и параметрами микроциркуляции позволяют утверждать, что гемореологические и гемо-стазиологические нарушения при синдроме диабетической стопы во многом обуславливают ухудшение микроциркуляции как в пораженной конечности, так и в организме в целом.

6. Установлено, что использование криоплазмафереза у больных с синдромом диабетической стопы позволяет улучшить состояние как тром-боцитарного, так и плазменного звеньев системы гемостаза. Это проявляется в значительном снижении степени и скорости как индуцированной, так и спонтанной агрегации тромбоцитов, а также уменьшении количества образующихся тромбоцитарных агрегатов, особенно крупной и средней величины. Эти изменения сопровождаются снижением содержания в крови фибриногена и растворимых фибрин-мономерных комплексов, а также увеличением активности антитромбина-Ш.

7. Разработанный прибор для измерения агрегации клеток крови (а.с. № 2278381 от 20.06.2006 г.), работа которого основана на принципе действия реоскопа 8с1тис1-8с11бпЬет, дает возможность в искусственном сдвиговом потоке не только оценить спонтанную (без применения экзогенных индукторов) агрегацию эритроцитов, но и измерить прочность эритроци-тарных агрегатов. Кроме того, данный прибор позволяет оценить спонтанную агрегацию тромбоцитов, а также количество образующихся тромбо-цитарных агрегатов с распределением их по величине.

Практические рекомендации

1. Для оценки причин ухудшения микроциркуляции у больных с синдромом диабетической стопы необходимо изучать показатели гемореоло-гии и тромбоцитарно-плазменного гемостаза.

2. При назначении больным с синдромом диабетической стопы медикаментозной терапии препаратами алпростадила и пентоксифиллина необходимо проводить дополнительную коррекцию агрегационных свойств эритроцитов и тромбоцитов.

3. Эффективным методом коррекции нарушений гемореологии и гемостаза у больных с синдромом диабетической стопы является криоплаз-маферез.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Кудрицкий, Сергей Юрьевич

1. Авакян, Т.Ю. Кальций-зависимые нарушения функциональной активности тромбоцитов при сахарном диабете, их механизмы и коррекция (экспериментально-клиническое исследование): Автореф. . дис. канд. биол. наук. — М., 1992. — 24 с.

2. Александров, A.A. Сахарный диабет: болезнь «взрывающихся» бляшек / A.A. Александров // Consilium-Medicum. 2001. - Т. 1, № 10. - С. 2-7.

3. Алмазов, В.А. Структура и функция рецепторов тромбоцитов человека / В.А. Алмазов, B.C. Гуревич, Ю.Г. Попов, И.А. Михайлова, А.Д. Схолль-Энгбертс // Гема-тол.-трансфузиол. -1990. Т. 35, № 10. - С. 25-29.

4. Аничков, H.H. Учебник патологической физиологии. / H.H. Аничков. — Л.: Биомедгиз, 1938. 432 с.

5. A.c. № 2195321 RU А61М1/36, А61КЗЗ/44. Метод лечения церебрального атеросклероза. / Т.Л. Визило, И.В. Власова, С.В. Власов, В.Б. Еремеев (Россия) — заявка №2000128614/14, опубл. 27.12.2002.

6. A.c. № 2014847 RU, МПК А61М1/36. Способ очистки плазмы крови. / Л.Л. Гендель, М.В. Белоцерковский, К.Я. Гуревич, Т.В. Дерушова (РФ). №5036040/14, за-явл. 20.03.1992; опубл. 30.06.1994.

7. A.c. № 1363065 Россия, МКИ J 01N 33/14. Устройство для деформации эритроцитов в сдвиговом потоке / Левин Г.Я., Яхно В.Г., Царевский H.H., Котяева Н.П.; опубл. 30.12.1987, бюл. №48 (заявка №3954988/28-14 от 16.09.1985).

8. A.c. № 1377111 Россия, МКИ А61 К35/14. Способ определения деформируемости эритроцитов / Левин Г.Я., Царевский H.H., Котяева Н.П.; опубл. 29.02.1988, бюл. №8 (заявка №3938707/28-14 от 30.07.1985).

9. Балаболкин, М.И. Использование лазерного допплеровского расходометра в целях ранней диагностики диабетических микроангиопатий / М.И. Балаболкин, Г.Г. Мамаева, Е.А. Трошина // Методология флоуметрии. 1997. — С. 29-34.

10. Баркаган, З.С. Сравнительный анализ основных и побочных эффектов различных форм ацетилсалициловой кислоты / З.С. Баркаган, Е.Ф. Котовщикова // Кли-нич.фармакология и терапия. 2004. — Т. 13, № 3. - С. 1-4.

11. Белоцерковский, М.В. Возможности применения плазмафереза у больных поздними стадиями облитерирующего атеросклероза сосудов нижних конечностей: Автореф. . дис. канд. мед. наук. — СПб, 1991. — 15 с.

12. Березовский, В.А. Профиль концентрации кислорода в клетке и некоторые спорные вопросы перемещения свободного кислорода в биологических объектах / В.А. Березовский, Б.С. Сушко // Физиол.журнал. 1984. — Т. 30, № 3. - С. 345-353.

13. Бондарь, Т.П. Особенности гемопоэза у больных сахарным диабетом / Т.П.Бондарь, В.П. Бондарева, A.A. Дышковец, A.A. Косторнова, А.Ю. Муратова, Н.П. Полтарабатько, Г.И. Козинец // Клин. лаб. диагностика. 2005. - № 10. - С. 62.

14. Бояринов, Г.А. Использование математического моделирования для оценки и прогнозирвоания эффектов экстракорпоральной детоксикации / Г.А. Бояринов, H.A. Пятаев, И.С. Котлов, В.В. Кузин // Эфферентная терапия. Т.9, № 3. - С. 26^-35.

15. Бреговский, В.Б. Поражения нижних конечностей при сахарном диабете. / В.Б. Бреговский, A.A. Зайцев, А.Г. Залевская, О.И. Карпов, И.А. Карпова, T.JI. Цветко-ва. М.-СПб: Диля, 2004. - 263 с.

16. Брискин, Б.С. Лечение осложнений «диабетической стопы» / Б.С. Брискин, Е.А. Тартаковский, H.A. Гвоздев, Я.И. Якобишвили, С.Н. Магомедов // Хирургия. Ж-л им. Н.И.Пирогова. 1999. - № 10. - С. 53-56.

17. Бунакова, Е.А. Осложнения ампутаций нижних конечностей у больных сахарным диабетом: Автореф. . дис. канд. мед. наук. М., 2001. - 27 с.

18. Ваизова, O.E. Гемореологическая эффективность метода криоплазмосорбции при церебральном атеросклерозе / O.E. Ваизова, А.И. Кравченко, В.М. Крейнес, И.В. Власова // Эфферентная терапия. 2000. - Т. 6, № 2. - С. 23.

19. Васильев, С.А. Фибронектин в процессе плазмафереза при иммунокомплекс-ной патологии / С.А. Васильев, В.Г. Савченко, В.М. Городецкий // Тер. арх. 1984. - № 6.-С. 35-38.

20. Васильев, С.А., Ефремов Е.Е., Ермолин Г.А. Фибронектин при сепсисе / С.А. Васильев, Е.Е. Ефремов, Г.А. Ермолин // Тер. арх. 1986. - № 10. - С. 28.

21. Васильев, С.А. Плазменный гепариновый преципитат в лечении трофических поражений кожи / С.А. Васильев, Б.Т. Джумабаева, A.C. Колесникова // Тер. арх. -1987.-№ 6.-С. 127-130.

22. Васильев, С.А. Применение гепаринокриофракционирования плазменных белков для очистки плазмы крови при проведении селективного плазмафереза / С.А. Васильев, Г.Ю. Белинин, Е.Е. Ефремов // Мат. 3-й конф. Московского об-ва гемафереза -М., 1995.-С. 29.

23. Васильев, С.А. Фибронектинокомплексный синдром / С.А. Васильев, Г.Ю. Белинин, Е.Е. Ефремов // Мат. 3-й конф. Московского об-ва гемафереза М., 1995. - С. 30.

24. Беликов, В.К. Диабетическая микроангиопатия по данным исследования кожных биоптатов / В.К. Беликов, Б.Б. Салтыков, О.И. Шубина, Э.Г. Редковская, Н.П. Филатова, А.И. Фролова, B.C. Смоленский // Тер. арх. 1981. - Т. 53, № 12. - С. 113115.

25. Беликов, В.К. Хроническое внутрисосудистое микросвертывание крови и диабетическая микроангиопатия / В.К. Беликов // Тер. арх. — 1989. том 5, № 1. - С. 26-32.

26. Воинов, В.А. Плазмаферез в лечении сосудистых расстройств нижних конечностей / В.А. Воинов, A.M. Игнатов, A.B. Воинов, К.С. Карчевский, В.И. Лыбов // Сб.трудов IX конф. Московского об-ва гемафереза М., 2001. - С. 25.

27. Воробьев, А.И. К вопросу о механизмах плазмафереза / А.И.Воробьев, В.М. Городецкий, Е.И. Яхнина // Мат. 1-й конф. Московского об-ва гемафереза — М., 1993. -С. 3-13.

28. Воробьев, П.А. Экономическая оценка эффективности применения вазапро-стана при критической ишемии нижних конечностей / П.А.Воробьев, Е.В. Деркач, В.Б. Герасимов, М.В. Авксентьева // Тер.арх. — 2001. — Т. 7, №3 (приложение). — С. 59-63.

29. Гаврилов, O.K. Плазмаферез как метод полифункциональной коррекции агрегатного состояния крови / O.K. Гаврилов, Л.Л. Залецкий, Л.В. Борзова, С.С. Лекок-махер // Мат. 9-й конф. Московского об-ва гемафереза М., 2001. - С. 14—15.

30. Газетов, Б.М. Хирургические заболевания у больных с сахарным диабетом. / Б.М. Газетов, А.П. Калинин. М.: Медицина, 1991. - С. 21.

31. Галенок, В.А. Гликозилированные протеины. / В.А. Галенок, П.Н. Боднар, В.Е. Диккер, C.B. Ромашкан. Новосибирск: Наука. - 1987. - 225 с. ,

32. Галстян, Г.Р. Хронические осложнения сахарного диабета, этиопатогенез, клиника, лечение / Г.Р. Галстян // РМЖ. 2002. - Т. 10, № 27. - С. 1266-1271.

33. Гендель, Л.Л. Десятилетний опыт применения криосорбционных технологий экстракорпоральной гемокоррекции у терапевтических больных / Л.Л. Гендель (с сайта www.efmed.ru).

34. Гофман, Е.А. Применение плазмафереза при современном лечении острого инфаркта миокарда / Е.А. Гофман, C.B. Яковлева // Актуальные вопросы экстакорпо-ральной терапии: Мат. научно-практ.конф. М., 2007. - С. 28.

35. Грацианский, H.A. Нестабильная стенокардия, острый коронарный синдром / Предупреждение обострений ИБС. Статины и антибиотики / H.A. Грацианский // Кардиология. 1997. - Т. 37, № 11. - С. 4-17.

36. Грачев, С.П. Плазмаферез в комплексном лечении больных острым осложненным инфарктом миокарда / С.П. Грачев, В.К. Трофимов, И.С. Святов // Мат. 1-й конф. Московского об-ва гемафереза. — М., 1993. — С. 70-73.

37. Гурьева, И.В. Факторы риска развития синдрома диабетической стопы / И.В. Гурьева // РМЖ. 2001. - Т. 9, № 24. - С. 1122-1125.

38. Дедов, И.И. Сахарный диабет проблема XXI века / И.И. Дедов // Врач. -2000.-№1.-С. 4-5.

39. Дедов, И.И. Сахарный диабет в РФ: проблемы и пути решения / И.И. Дедов // Сахарный диабет. 1998. - № 1. - С. 7-18.

40. Дедов, И.И. Синдром диабетической стопы. Клиника, диагностика, лечение и профилактика. / И.И. Дедов, М.Б. Анциферов, Г.Р. Галстян, А.Ю. Токмакова. М., 1998.-138 с.

41. Дедов, И.И. Диабетическая нефропатия. / И.И. Дедов, М.В. Шестакова. М., 2000.-240 с.

42. Дедов, И.И. Сахарный диабет: ретинопатия, нефропатия. / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, Т.М. Миленькая. М.: Медицина, 2001. - 176 с.

43. Демидова, Т.Ю. Особенности патогенеза артериальной гипертензии и применения ингибиторов АПФ у больных с различными клиническими формами сахарного диабета II типа: Автореф. . дис. канд. мед. наук. М., 1997. - 22 с.

44. Джейранов, Ф.Д. Вазапростан в комплексном лечении больных с критической ишемией нижних конечностей при диабетических осложнениях / Ф.Д. Джейранов,

45. A.Р. Гарагезова// Сахарный диабет и хирургическая инфекция: Мат. 1-го Белорус, ме-ждунар.конгрессахирургов — Витебск, 1996. — С. 392-393.

46. Дибиров, М.Д. Диабетическая стопа: выбор лечения у лиц пожилого и старческого возраста / М.Д. Дибиров // Consilium-Medicum. 2003. - Т. 5, № 12. - С. 727732.

47. Добашина, А.Н. Изменение агрегатного состояния крови и микроциркуляции у больных стенокардией под влиянием гравитационного плазма- и тромбоцитафереза: Автореф. дис. канд. мед. наук. — М., 1988. 23 с.

48. Ефимов, A.C. Диабетические ангиопатии. / A.C. Ефимов- 2-е изд. М.: Медицина, 1989. - 288 с.

49. Зубаиров, Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразо-вания. / Д.М. Зубаиров. Казань: ФЭН, 2000. - 364 с.

50. Зубаиров, Д.М. Патофизиологическое и клинико-диагностическое значение микровезикул в крови / Д.М. Зубаиров, И.А. Андрушко, Л.Д. Зубаирова // Гема-тол.Трансфузиол. 1999. - Т. 44, № 5. - С. 24-30.

51. Зубаиров, Д.М. Природа фибриногена Б и растворимых комплексов фибрин-мономера, осаждаемых этанолом и 2-нафтолом / Д.М. Зубаиров, Р.И. Литвинов // Биохимия. 1980. - Т. 45, № 6. - С. 1050-1067.

52. Зусманович, Ф.Н. Реваскуляризирующая остеотрепанация (РОТ) в лечении больных облитерирующими заболеваниями конечностей (монография). / Ф.Н. Зусманович— Казань: изд-во Казанского гос. педагогич. ун-та, 1996. 92 с.

53. Казаков, Ф.И. Коррекция вторичной дислипидемии у больных сахарным диабетом 1 типа методом плазмафереза / Ф.И. Казаков, И.М. Ровдо, В.В. Кирковский,

54. B.В. Лапа // Мат. 16-й конф. Московского об-ва гемафереза- М., 2008. С. 86.

55. Казаков, Ю.И. Реваскуляризирующие операции при ишемии нижних конечностей: (Методические указания). / Ю.И. Казаков. Тверь: Тверской гос. мед. институт. Каф. хир. болезней №1, 1991. - 19 с.

56. Калинин, А. П. Диабетическая стопа. / А.П. Калинин, Д.С. Рафибеков, М.И. Ахунбаев, P.A. Агаев, И.К. Акылбеков. Бишкек, 2000. - 228 с.

57. Каро, К. Механика кровообращения. / К. Каро, Т. Педли, P.M. Шротер; пер. с англ. -М.: Мир, 1981. 624 с.

58. Карягина, И.Ю. Лабораторные технологии диагностики и мониторинга сахарного диабета / И.Ю. Карягина, Ю.В. Эммануэль // Клиническая лаб. диагностика. — 2002.-№5. -С. 25-32.

59. Касаткина, Э.П. Сахарный диабет у детей и подростков. / Э.П. Касаткина — 2-е изд. М.: Медицина, 1996. — 239 с.

60. Кирковский, B.B. Криоглобулинаферез в лечении больных ревматоидным артритом и бронхиальной астмой / В.В. Кирковский, Ф.Н. Лобань, Н.П. Митьковская // Сб.тез. Международного симпозиума по эндогенным интоксикациям — СПб., 1994. — С. 119.

61. Коновалов, Г.А. Гиполипидемическая терапия и реоферез при дислипопро-теидемиях / Г.А. Коновалов, П.В. Звездкин, Т.Л. Хаютина, И.В. Филоненко // Consil-ium-Medicum. 2003. - T. 5, № 11. - С. 609-611.

62. Королева, T.B. Клинические аспекты внутрисосудистой микроциркуляции у больных сахарным диабетом: Автореф. дис. докт. мед. наук. М., 1999. - 50 с.

63. Лаврищева, Г.И. Регенерация и кровоснабжение кости. / Г.И. Лаврищева, С.П. Карпов, И.С. Багу — Кишинев: Штиинца, 1981. — 150 с.

64. Лазерная допплеровская флоуметрия микроциркуляции крови // Под. ред. А.И. Крупаткина, В.В.Сидорова: Руководство для врачей. — М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. 256 с.

65. Левина, Д.А. Состояние системы гемостаза плазмы ожоговых больных после ее обработки методом криоплазмосорбции / Д.А. Левина, Г.Я. Левин // Нижегородский мед.журнал. — 2003. приложение. - С. 268-275.

66. Лекокмахер, С.С. // Гематология и трансфузиология. — 1991. № 9. — С. 8-10.

67. Любарский, М.С. Синдром диабетической стопы. Патогенетические подходы к лечению / М.С. Любарский, А.И. Шевела, O.A. Шумков, В.В. Нимаев, Е.В. Блинев-ская, И.В. Жучков // РМЖ. 2001. - Т. 9, № 24. - С. 33.

68. Международное соглашение по диабетической стопе. Составлено международной рабочей группой по диабетической стопе. / III международный симпозиум по диабетической стопе. Ноордвайкерхорт, Нидерланды, 5-8 мая 1999. - М.: Берег, 2000. -96 с.

69. Моисеев, C.B. Сахарный диабет II типа: чем лечить и как лечить? 20-летний опыт исследования UKPDS / C.B. Моисеев // Клин.фармакол. и тер. 1999. - № 2. - С. 77-81.

70. Морозов, Ю.А. Плазмаферез в коррекции гемореологических расстройств после операций на аорте / Ю.А. Морозов, A.B. Гончарова, Ю.В. Белов // Актуальные вопросы экстакорпоральной терапии: Мат. научно-практ.конф. М., 2007. - С. 37.

71. Мравян, С.Р. Патогенез артериальной гипертензии при сахарном диабете и побочные действия применяемых гипотензивных средств / С.Р. Мравян, А.П. Калинин // Российский кардиологический журнал. — 2001. — № 1. ( с сайта -http://medi.ru/doc/6610113.htm).

72. Мычка, В.Б. Сердечно-сосудистые осложнения сахарного диабета типа 2 / В.Б. Мычка, И.Е. Чазова // Consilium-Medicum. 2003. - Т. 5, № 9. - С. 504-509.

73. Мясоедова, С.Е. Нарушения микроциркуляции у больных сахарным диабетом 2 типа с дислипидемией / С.Е. Мясоедова B.C., Полтырев, Г.А. Батрак, JI.JI. Ярчен-кова, Д.В. Бадявин // Гемореология и микроциркуляция: Мат. междунар.конф. Ярославль, 2003.-С. 39.

74. Новые методы лабораторной диагностики диссеминированного внутрисосу-дистого свертывания (ДВС-синдрома) / Методические рекомендации МЗ СССР под ред. З.С. Баркагана // М., 1989. - 26 с.

75. Покровский, A.B. Вазапростан (простагландин Ei) в комплексном лечении больных с ишемической диабетической стопой / A.B. Покровский, В.Н. Дан, A.B. Чу-пин, А.Ф. Харазов // Ангиология и сосудистая хирургия. 2000. - Т. 6, № 2. - С. 19-26.

76. Положенцев, С.Д. Влияние лечебного плазмафереза на реологические свойства крови у больных ревматоидным артритом / С.Д. Положенцев, А.Н. Тулупов, К.Я. Гуревич, Е.Ф. Кривозубов // Клин.мед. -1991. №6. - С. 77-80.

77. Потапова, И.В. Особенности агрегации эритроцитов при изменениях состава плазмы: Дис. . канд.мед.наук. Ленинград, 1980.-212 с.

78. Пригожина, Т.А. / Т.А. Пригожина, З.М. Лиховецкая, H.A. Горбунова // Гематология и трансфузиология. 1987. — № 11. - С. 17-20.

79. Радченко, В.Г. Применение криоплазмосорбции в комплексном лечении больных с хроническими гепатитами и первичным билиарным циррозом / В.Г. Радченко, В.А. Дамбаева, H.A. Арсениев, И.Н. Журавлева, В.К. Верин // Эфферентная терапия. -2001.-Т. 7,№4.-С.42.

80. Рутберг, P.A. Простой и быстрый метод определения содержания фибриногена плазмы / P.A. Рутберг // Лаб.дело. — 1961. №6. - С. 6-7.

81. Салтыков, Б.Б. / Б.Б. Салтыков, В.К. Беликов // Архив патологии. 2000. - № 2. - С. 5-9.

82. Салтыков, Б.Б. Диабетическая микроангиопатия. / Б.Б. Салтыков, B.C. Пауков- М.: «Медицина», 2002. 240 с.

83. Севергина, Э.С. Морфология и патогенез инсулинзависимого сахарного диабета: Автореф. . дис. докт. мед. наук. — М., 1995. 33 с.

84. Серов, В.В. / В.В. Серов, B.C. Смолинский, Л.Н. Каминская // В кн.: Микроциркуляция. М., 1972. - С. 211-212.

85. Сторожев, А.Л. Реакция освобождения ß-липопротеида, щелочной фосфата-зы и 5'-нуклеотидазы тромбоцитов, индуцированная адреналином / А.Л. Сторожев, Д.М. Зубаиров // Бюлл.экспер.биол. 1976. - Т. 85, № 5. - С. 545-547.

86. Струков, А.И. Сравнительная патология микроциркуляторного русла / А.И. Струков, A.A. Воробьева // Кардиология. 1976. - № 11. - С. 8-17.

87. Тихомирова, И.А. Влияние некоторых физико-химических констант плазмы на процесс агрегатообразования эритроцитов / И.А. Тихомирова, A.B. Муравьев, П.В. Михайлов // Тромбоз, гемостаз и реология. 2003. — Т. 2, № 14. — С. 51-54.

88. Тихомирова, И.А. Анализ возможных механизмов трансдукции гормонального сигнала в эритроцитах человека / И.А. Тихомирова, A.B. Муравьев, Е.В. Голубко-ва // Вестн. Костром, гос. ун-та им. Н.А.Некрасова. 2005. - № 8. - С. 15-19.

89. Тихомирова, И.А. Адренореактивность организма и агрегатные свойства эритроцитов в норме и при патологии / И.А. Тихомирова, A.B. Муравьев, Е.П. Гусева // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2006. - Т. 2, № 18. - С. 63-68.

90. Трусов, В.В. Сочетанное применение гемосорбции и плазмафереза у больных артериальной гипертензией с инсулиннезависимым сахарным диабетом / В.В. Трусов, М.А. Филимонов, Д.С. Мосеев // Уральский кардиологический журнал. — 2001. — № 1.-С. 29.

91. Удовиченко, О.В. Диабетическая микроангиопатия в генезе синдрома диабетической стопы / О.В. Удовиченко, А.Ю. Токмакова // Сахарный диабет. 2001. - №2. — (с сайта журнала «Сахарный диабет» — http://www.diabet.ru/Sdiabet/2001 -02/2001 -0203.htm).

92. Федорова, П.И. Состояние внутренних органов при сахарном диабете. / П.И. Федорова, В.Г. Спесивцева, В.И. Калмыкова. — Ташкент: Медицина, 1985. — 225 с.

93. Чернух, A.M. Микроциркуляция. / A.M. Чернух, П.Н. Александров, О.В. Алексеев // Под общ.ред. акад. АМН СССР А.М.Чернуха. М.: Медицина, 1984. - 429 с.

94. Чумаева, Е.А. Лечебный плазмаферез в терапии диабетической ретинопатии / Е.А. Чумаева, В.Г. Осадчих, B.C. Кутузова, Н.Ю. Епифанова, А.О. Гаврилов // Сб.трудов IX конф. Московского об-ва гемафереза М., 2001. - С. 32.

95. Шмидт, Р. Физиология человека. / Р. Шмидт, Г. Тевс- М.: Мир, 1996. — Т. 2. С. 520-524.

96. Шор, Н.А. Состояние микроциркуляции в нижних конечностях у больных сахарным диабетом / Н.А. Шор, И.И. Зеленый // Методология флоуметрии. 1999. - С. 41-46.

97. ADA Implications of the United Kingdom prospective diabetes study // Diab.Care. 2002. - Vol. 25. - P. S28-S32.

98. Adler, S. Characterization of glomerular epithelial cell matrix receptors / S. Adler // Amer.J.Path. 1992. - Vol. 15. - P. 571-578.

99. Allen, I. Human red blood cells: Prostaglandin E2, epinephrine and isoproterenol alter deformability /1. Allen, H. Rasmussen // Science. 1971. -N144. - P. 512-516.

100. Almond, N. Laser Doppler flowmetry: Theory and practice, Laser Doppler. / N. Almond London - Los Angeles - Nicosia: Med-Orion Publishing Company, 1994. - P. 1731.

101. American Diabetes Association: Aspirin therapy in diabetes (Position Statement) // Diabetes Care. 2004. - 27 (Suppl. 1) - P. 72-73.

102. Ammit, A.J. Studies of the nature of the binding by albumin of platelet-activating factor from cells / A.J. Ammit, C. O'Neill // J.Biol.Chem. 1997. - Vol. 272, N30. - P. 18772-18778.

103. Andersen, J.L. Diabetic macroangiopathy and atherosclerosis / J.L. Andersen, L. Rasmussen, T. Ledet // Diabetes. 1996. - Vol. 45 (suppl.l). - P. S91-S94.

104. Apelqvist, J. The association between clinical risk factors and outcome of diabetic foot ulcers / J. Apelqvist, C. Agardh // Diab.Res.Clin.Pract. 1992. - Vol. 6. - P. 167174.

105. Aronson, D. Mechanisms determining course and outcome of diabetic patients who have acute myocardial infarction / D. Aronson, E.J. Rayfield, J.H. Chesebro // Ann.Intern.Med. 1997. -N126. - P. 296-366.

106. Aso, Y. Evaluation of skin vasomotor reflexes in response to deep inspiration in diabetic patients by laser Doppler flowmetry / Y. Aso, T. Inukai, Y. Takemura // Diab.Care.1997. Vol. 20. - P. 1324-1328.

107. Balzer, K. Therapeutische Wirksamkeit von Prostaglandin El — intraarterielle und intravenöse PGEl-terapie bei AVK in Stadium 3 / K. Balzer, W. Rogatti, K. Ruttgerodt // Therapiewoche. 1989. - Vol. 39, Is. 2736. - P. 421.

108. Baynes, J.W. Role of oxidative stress in development of complications in diabetes / J.W. Baynes 11 Diabetes. 1991. - Vol. 40. - P. 405^112.

109. Berndt, M. The vascular biology of the glycoprotein Ib-IX-V complex / M. Berndt, Y. Shen, S. Dopheide, E.E. Gardier, R.K. Andrew // Thromb. Haemost. 2001. - N 86.-P. 178-188.

110. Blann, A. Von Willebrand factor as marker of injury to the endothelium in inflammatory vascular disease / A. Blann 11 J.Rheum. 1993. - Vol. 20, N 9. - P. 1469-1471.

111. Bomfeldt, K.S. Role of insulin resistance and hyperinsulinemia in development of hypertension and atherosclerosis / K.S. Bomfeldt, A. Skottner, H.J. Amquist // J.Lab.Clin.Med. 1994. - Vol. 123. - P. 647-652.

112. Boneu, B. Factor VIII complex and endothelial damage / B. Boneu, M. Abbal, J. Plante, R. Bierme // Lancet. 1975. - Vol. 30. - P. 325-333.

113. Borberg, H. Rheohaemapheresis of ophthalmological diseases and disases of the microcirculation / H. Borberg, M. Tauchert // Transfusion and Apheresis Science 2006. -Vol. 34, Is. 1.-P. 41-49.

114. Born, G.V. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal / G.V. Born //Nature. 1962. - Vol. 194. - P. 927-929.

115. Bowie, E.J.W. The role of von Willebrand factor in thrombosis / E.J.W. Bowie // In: Thrombosis and its management. Ed. I. Poller, J.M. Thomson. Churchill Livingstone, Edinburg. - 1993. - P. 134-140.

116. Brass, L.F. Ca2+ homeostasis in unstimulated platelets / L.F. Brass // J.Biol.Chem. 1984. - Vol. 259, N 20. - P. 12563-12570.

117. Bressler, R. Pharmacological regulation of blood glucose levels in non-insulin-dependent diabetes mellitus / R. Bressler, D.G. Johnson //Arch.Intern.Med.Review Article. -1997. Vol.157. - N 8. - P. 836-848.

118. Brownlee, M. Inhibition of heparin-catalyzed human antithrombin III activity by nonenzymatic glycosylation / M. Brownlee, H. Vlassara, A. Cerami // Diabetes. 1984. -Vol. 33.-P. 532-535.

119. Bruni, R. Cascade filtration for TTP: an effective alternative to plasma exchange with cryodepleted plasma / R. Bruni, G. Giannini, G. Lercari // Transfusion Science. 1999. -Vol.21, Is. 3.-P. 193-199.

120. Bucala, R. Lipid advanced glycosylation: pathway for lipid oxidation in vivo / R. Bucala, Z. Makita, T. Koschinsky, A. Cerami, H. Vlassara // Proc.Nati.Acad.Sci. 1993. -Vol.90.-P. 6434-6438.

121. Calle-Pascual, A. Comparison of peripheral arterial reconstruction in diabetic and non-diabetic patients: a prospective clinic-based study / A. Calle-Pascual, A. Duran, A. Diaz // Diabetes Res.Clin.Pract. 2001. - Vol. 53. - P. 129-136.

122. Cameron, N.E. Metabolic and vascular factors in the pathogenesis of diabetic neuropathy / N.E. Cameron, M.A. Cotter // Diabetes. 1997. - Vol. 46. - P. S31-S37.

123. Candiloros, H. Decreased erythrocyte membrane fluidity in poorly controlled IDDM. Influence of ketone bodies / H. Candiloros, S. Muller, N. Zeghari, M. Donner, P. Drouin, O. Ziegler // Diabetes Care. 1995. - Vol. 18. - P. 549-551.

124. Cannassi, F. Coagulation and fibrinolytic system impairment in insulin dependent diabetes mellitus / F. Cannassi, M. Morale, R. Puccetti // Thromb.Res. 1992. - Vol. 67. - P. 643-654.

125. Carantoni, M. Adherence of mononuclear cells to endothelium in vitro is increased in patients with NIDDM / M. Carantoni, F. Abbasi, L. Chu // Diabetes Care. 1997. -Vol. 20.-P. 1462-1465.

126. Ceriello, A. Protein C deficiency in insulin dependent diabetes: a hyperglycemia related phenomenon / A. Ceriello, A. Quatraro, P. Dello Russo // Thromb.Haemost. 1990. -Vol. 64.-P. 104-107.

127. Chien, S. Red cell deformability and its relevance to blood flow / S. Chien // Ann.Rev.Physiol. 1987. - Vol. 49. - P. 177-192.

128. Cicco, G. Red blood cell (RBC) deformability, RBC aggregability and tissue oxygenation in hypertension / G. Cicco, A. Pirelli // Clin.Hemorheology and Microcirculation. 1999. - Vol. 21, N 3-4. - P. 169-177.

129. Cines, D.B. Endothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disorders / D.B. Cines, E.S. Pollak, C.A. Buch // Blood. 1998. - Vol. 91. - P. 3527-3560.

130. Ciocon, J. 0. A comparison between aspirin and pentoxifylline in relieving claudication due to peripheral vascular disease in the elderly / J.O.Ciocon, D. Galindo-Ciocon, D.J. Galindo // Angiology. 1997. - N 48. - P. 237-240.

131. Colgan, M.P. Oxpentifilline treatment of venous ulcers of the leg / M.P. Colgan, J.A. Dormandy, P.W. Jones // BMJ. 1990. -N 300. - P. 972-975.

132. Cronenwett, J.L. Direct measurement of arteriovenous blood flow after lumbar simpathectomy / J.L. Cronenwett, S.M. Lindenauer // Surgery. 1977. - Vol. 82. - P. 82-89.

133. Datta-Roy, A. Control of erythrocyte membrane microviscosity by insulin / A. Datta-Roy, T.R. Ray, A.K. Sinha // Biochim.Biophis.Acta. 1985. - Vol. 44, № 1. - P. 187190.

134. Dauber, I.M. Coronary vascular injury due to ischemia-reperfiision is reduced by pentoxifylline / I.M. Dauber, E.J. Lesnefsky, R.C. Ashmore // J. Pharmacol. Exp. Ther. -1992. -N 280. P. 1250-1256.

135. Davi, G. Thromboxane biosynthesis and platelets function in type II diabetes mellitus / G. Davi, L. Catalano, M. Averna, A. Notarbartolo, A.Strano, G. Ciabattoni // N.Engl.J.Med. 1990. -N 322. - P. 1769-1774.

136. Davis, E. Evaluation of biomicroscopy of the conjunctival vessels / E. Davis // Bibl. Anat. 1979. -N 18. - P. 310-312.

137. De Sanctis, M.T. Treatment Of long-distance intermittent claudication with pen-toxifyline a 12-month randomized trial / M.T. De Sanctis // Angiology. Jan-Feb, 2002. -Vol. 53, Suppl. 15.-P. 13-17.

138. Dettelbach, H.R. Clinical pharmacology of pentoxifylline with special reference to its hemorheologic effect for the treatment of intermittent claudication / H.R. Dettelbach, D.M. Aviado // J.Clin.Pharmacol. 1985. - N 25. - P. 8-26.

139. Dilman, V. M. Development, aging and disease. A New rationale for an Intervention Strategy / V. M. Dilman // Chun Harwood Academic Publ. 1994. - 387 p.

140. Dintenfass, L. Blood microrheology. Viscosity factors in blood flow, ischemia and thrombosis. / L. Dintenfass London: Butterworths, 1971. — P. 695-723.

141. Dintenfass L. Significant effect of ABO blood groups on the aggregation of red cells in patients with diabetes mellitus role of fibrinogen and serum proteins / L. Dintenfass // Microvascular Research. May, 1974. - Vol. 7, Is. 3. - P. 326-341.

142. Ditzel, J. Relationship of blood protein composition to intravascular erythrocyte aggregation (sludged blood): clinical and experimental studies / J. Ditzel // Acta Med.Scand. -1969. Vol. 164 (suppl.), N 344. - P. 1-63.

143. Ditzel, J. Impaired oxygen release caused by alterations of the metabolism in the erythrocytes in diabetes / J. Ditzel // The Lancet. 1 April, 1972. - Vol. 299, Is. 7753. - P. 721-723.

144. Drager, L.J. First human whole blood LDL- and LP-apheresis system in clinical results / L.J. Drager, U. Julius, K.Kranzle, J. Schaper // 9th International Dresden symposium on lipoproteins and atherosclerosis. — 1997. P. 286.

145. Duperray, A. Biosynthesis and processing of platelet GPIIb-IIIa in human megakaryocytes. / A. Duperray, R. Berthier, E. Chagnon, J.J. Ryckewaert, M. Ginsberg, E. Plow, G. Marguerie // J.Cell Biol. 1987.-Vol.104,N6.-P. 1665-1673.

146. Ehlers, R. / R. Ehlers, V. Ustinov, Z. Chen, X. Zhang, R. Rao, F.W. Luscinskas, J. Lopez, E. Plow, D.I. Simon // J.Exp.Med. 2003. -N 198. - P. 1077-1088.

147. European Diabetes Policy Group. Guidelines for a desktop guide to type 2 diabetes mellitus International Diabetes Federation European Region - 1998-1999 // Diabet.Med. - 1999. - Vol. 16. - P. 716-730.

148. Fagrell, B. The effect of callus removal on dynamic plantar foot pressures in diabetic patients / B. Fagrell, P. Cavanagh, G. Thomas // Diabet.Med. 1992. - Vol. 9. - P. 5557.

149. Fagrell, B. Disturbed microvascular reactivity and shunting: a major cause for diabetic complications / B. Fagrell, G. Jorneskog, M. Intaglietta // Vasc.Med. 1999. - Vol. 4.-P. 125-127.

150. Ford, I. Activation of coagulation in diabetes mellitus in relation to the presence of vascular complications /1. Ford, I.P. Singh, S. Kitchen, M. Makris, J.D. Ward, F.E. Preston // Diabet.Med. 1991. -N 8. - P. 322-329.

151. Gaddi, A. Meta-analysis of some results of clinical trials on sulodexide therapy in peripheral occlusive arterial disease / A. Gaddi, C. Galetti, B. Illuminati, S. Nascetti // J.Int.Med.Res. 1996. - Vol. 24. - P. 389-406.

152. Gagliero, E. Characteristics and mechanisms of high-glucose-induced overexpression of basement membrane components in cultured human endothelial cells / E. Gagliero, T. Roth, S. Roy, M. Lorenzi // Diabetes. 1991. -N 40. - P. 102-110.

153. Ganda, O.P. Hyperfibrinogenemia. An important risk factor for vascular complication in diabetes / O.P. Ganda, C.F. Arkin // Diabetes Care. 1992. -N 15. - P. 1245-1250.

154. Garther, J. / J. Garther // Ophthalm.Res. 1973. - Vol. 4. - P. 35-50.

155. Gelin, L.E. / L.E. Gelin // Bibl.anat. (Basel). 1964. - Vol. 4. - P. 362-375.

156. Gelin, L.E. Studies in anemia of injury / L.E. Gelin // Acta chir.scand. 1956. -Vol. 120.-P. 83.

157. Giuffrida, G. Medical treatment of ischemia of the lower limbs. / G. Giuffrida, F. Cusmai, M. Bonescki // In: Faglia E., Giuffrida G., Oriani G., eds. The ischemic diabetic foot. Milan: Editrice Kurtis. - 1999. - P. 65.

158. Greenman, R.L. Early changes in the skin microcirculation and muscle metabolism of the diabetic foot / R.L. Greenman, S. Panasyuk, X. Wang // Lancet. 2005. - Vol. 366, Is. 9498.-P. 1711-1717.

159. Hamdy. O. Contribution of nerve-axon reflex-related vasodilatation to the total skin vasodilatation in diabetic patients with and without neuropathy / O. Hamdy, K. Abou-Elenin, F. LoGerto // Diabetes Care. 2001. - Vol. 24. - P. 344-349.

160. Hammer, M.R. Glicated fibrinogen: A new index of shorttem diabetic control / M.R. Hammer, P.N. John, M.D. Flinn // Ann.Din.Biohim. 1989. - Vol. 26, N 1. - P. 58-62.

161. Hannah, M.J. Biogenesis of Weibel-Palade bodies / M.J. Hannah, R. Williams, J. Kaur, L.J. Hewlett, D.F. Cutler// Semin.Cell.Dev.Biol. -2002. N 13. - P. 313-324.

162. Heidrich, H. The importance of prostaglandin El in peripheral arterial occlusive disease / H. Heidrich // AmJ.Ther. 1997. - N 4. - P. 351-352.

163. Holme, P.A. Microvesicles bind soluble fibrinogen, adhere to immobilized fibrinogen and coaggregate with platelets / P.A. Holme, N.O. Solum, F. Brosstad, T. Pedersen, M. Kveine // Thromb.Haemost. 1998. - Vol. 79, N 2. - P. 389-394.

164. Holsten, P. Decreasing incidence of major amputations in people with diabetes / P. Holsten, N. Ellitsgaard, B.B. Olsen, V. Ellitsgaard // Diabetologia. 2000. - Vol. 43, N 7.- P. 844-847.

165. Hu, H. Effects of insulin on platelet and leukocyte activity in whole blood / H. Hu, P. Hjemdahl, N. Li // Thrombosis Research. 2002. - Vol. 107, Is. 5. - P. 209-215.

166. Inoguchi, T. Plasma fibronectin and platelet aggregation in diabetes mellitus / T. Inoguchi, F. Umeda, J. Watanabe, T. Wasada, H. Ibayashi // Diabetes Research and Clinical Practice. 1986. - Vol. 2, Is. 2. - P. 69-73.

167. Jaap, A. Is microvascular disease is important in diabetic foot? / A. Jaap, J. Tooke // The foot in diabetes. John Wiley&Sons - Chichester. - 1994. - P. 49-56.

168. Jackson, S.P. Signaling events underlying thrombus formation / S.P. Jackson, W.S. Nesbitt, S. Kulkarni // J.Thromb.Haemost. 2003. - N 1. - P. 1602-1612.

169. Jakus, V. Advanced glycation end-products and the progress of diabetic vascular complications / V. Jakus, N. Rietbrock // Physiol.Res. 2004. - Vol. 53. - P. 131-142.

170. Japp, A.P. Microvascular function in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes: improved vasodilatation after one year of good glycaemic control / A.P. Japp, C.A. Pym, C. Seamark //Diab.Med.- 1995.-Vol. 12.-P. 1086-1091.

171. Jarrett, P.E. The effect of pentoxifylline on fibrinolytic activyti and plasma fibrinogen levels / P.E. Jarrett, M.M. Moreland, N.L. Browse // Curr.Med.Res.Opin. 1977. -N4.-P. 492-498.

172. Jenssen, T. Features of endothelial dysfunction in early diabetic nephropathy / T. Jenssen, B. Feldt-Rasmusen // Lancet. 1999. -N 1. - P. 461-463.

173. Kikuchi, Y. Variation in red blood cell deformability and possible consequences for oxygen transport to tissue / Y. Kikuchi, Q.W. Da, T. Fujino // Microvasc.Res. 1994. -Vol. 47, N2.-P. 222-231.

174. Kim, S. Aggregate formation of erythrocytes in postcapillary venules / S. Kim, A.S. Popel, M. Intaglietta, A.C. Johnson // Am.J.Physiol.Heart and Circ.Physiol. 2005. -Vol. 288.-P. 584-590.

175. Kim, S. Effect of erythrocyte aggregation at normal human levels on functional capillary density in rat spinotrapezius muscle / S. Kim, A.S. Popel, M. Intaglietta, A.C. Johnson // Am. J.Physiol .Heart Circ.Physiol. 2006. - Vol. 290. - H941-H948.

176. King, G. Diabetic vascular dysfunctions: a model of excessive activation of protein kinase C / G. King, H. Ishii, D. Koya // Kidney Int. 1997. - Vol. 52, Suppl. 60. - P. 577-585.

177. Kingham, J.D. Macular hemorrhage in the aging eye: the effects of anticoagulants letter. / J.D. Kingham, M.C. Chen, M.H. Levy // N.Engl.J.Med. 1988. -N 318. - P. 1126-1127.

178. Knisely, M. Sludged blood / M. Knisely, E.H. Bloch, T.S. Eliot // Science. -1947. Vol. 106, N 11. - P. 431 -440.

179. Kohner, E.M. Role of blood and impaired autoregulation in the pathogenesis of diabetic retinopathy / E.M. Kohner, V. Ratel, S.M. Rassam // Diabetes. 1995. - Vol. 44, N 6.-P. 603-607.

180. Korenmann, S.G. Treatment of vasculogenic sexual dysfunction with pentoxifylline / S.G. Korenmann, S.P. Viosca // J.Am.Geriatr.Soc. 1993. - Vol. 41, N 4. - P. 363-366.

181. Kramer, J.J. Effects of pentoxifylline on membrane protein phosphorylation in erythrocytes / J.J. Kramer, N.I. Swislocki // Vascular Medicine. 1983. - N 1. - P. 159-174.

182. Kumaravel, M. Sequential analysis of aggregation process of erythrocytes of human, buffalo, cow, horse, goat and rabbit / M. Kumaravel, M. Singh // Clin.Hemorheol. -1995.-Vol. 15.-P. 291-304.

183. Kusuya, E. Influence of pentoxifylline (Trental) on plated aggregation / E. Ku-suya // Gendai No Shinryo. 1977. - N 19. - P. 1576-1582.

184. Laakso, M. Epidemiology of Diabetic Dyslipidemia / M. Laakso // Diabetes Rev. -1995.-Vol.3.-P. 408-422.

185. Lagarde, M. Refractoriness of diabetic platelets to inhibitory prostaglandins / M. Lagarde, P. Berciaud, M. Burtin, M. Dechavanne // Prostaglandins and Medicine. 1981. -Vol. 7, Is. 4.-P. 341-347.

186. Lantsberg, L. Laser doppler flowmetry, transcutaneous oxygen tension measurements and doppler pressure compared in patients undergoing amputation / L. Lantsberg, M. Goldman // European Journal of Vascular Surgery. 1991. - Vol. 5, Is. 2. - P. 195-197.

187. Larrieu, M.J. Platelet aggregation induced by soluble fibrin monomer complexes / MJ. Larrieu, C. Rigollot, P. Kubisz // Life Sciences. 1970. - Vol. 9, N19. - P. 1111-1115.

188. Levi, J. Diabetes mellitus: a disease of abnormal cellular calcium metabolism / J. Levi, J.R.I. Gavin, J.R. Sowers // Am.J.Med. 1994. - Vol. 96. - P. 260-273.

189. Linderkamp, O. Impaired deformability of erythrocytes and neutrophils in children with newly diagnosed insulin-dependent diabetes mellitus / O. Linderkamp, P. Ruef, E.P. Zilow // Diabetologia. 1999. - Vol. 42, N 7. - P. 865-869.

190. Lorenzi, M. Glucose toxity for human endothelial cells in culture: delayed replication, disturbed cell cycle and accelerated death / M. Lorenzi, E. Gagliero, S. Toledo // Diabetes. 1985. - Vol. 34. - P. 621-627.

191. Lyons, T.J. Oxidized low density lipoproteins: a role in the pathogenesis of atherosclerosis in diabetes? / T.J. Lyons // Diab.Med. 1991. - Vol. 8. - P. 411-419.

192. Maeda, N. Opposite effect of albumin on the erythrocyte aggregation induced by immunoglobulin G and fibrinogen / N. Maeda, T. Shiga // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) Biomembranes. - 1986. - Vol. 855, Is. 1. - P. 127-135.

193. Marguerie, G.A. Interaction of Fibrinogen With Its Platelet Receptor as Part of a Multistep Reaction in ADP-Induced Platelet Aggregation / G.A. Marguerie, T.S. Edgington, E.F. Plow // J. Biol. Chem. 1980. - N255. - P. 154-161.

194. Marietta, M. L-arginine infusion decreases platelet aggregation through an intra-platelet nitric oxide released / M. Marietta, F. Facchinetti, F. Piccinini, A. Volge, G. Torelli // Thromb.Res. -1997. Vol. 88 (2). - P. 229-235.

195. Martín, G.R. Plasma fibronectin as a marker of sepsis / G.R. Martín, J.P. Prieto, J.V. de Cabo, L.G. Lus, J. Barberán, J.M. González Landa, C. Fernández // International Journal of Infectious Diseases. 2004. - Vol. 8, Is. 4. - P. 236-243.

196. Martin, M. / M. Martin, J. Staubesand // Anat.Anz. 1968. - Bd. 121. - P. 109117.

197. Massberg, S. Crucial Role of Glycoprotein VI for Platelet Recruitment to the Injured Arterial Wall In Vivo / S. Massberg, M. Gawaz, S. Gruner, V. Schulte, I. Konrad, D. Zohlnhofer, U. Heinzmann, B.A. Nieswandt // J.Exp.Med. 2003. - N 197. - P. 41-49.

198. May, J. Glucose increases spontaneous platelet aggregation in whole blood / J. May, W. Loesche, S. Heptinstall // Thrombosis Research. 1990. - Vol. 59, Is. 3. - P. 489495.

199. Mazurier, C. The role of fibronectin in factor VHI/von Willebrand factor cryo-precipitation / C. Mazurier, B. Samor, C. Deromeuf, M. Goudemand // Thrombosis Research.- 1985. Vol. 37, Is. 6. - P. 651-658.

200. McGill, J.B. Factors responsible for impaired fibrinolysis in obese subjects and NIIDM patients / J.B. McGill, D.J. Schneider, C.L. Arfken, C.L. Lucore, B.E. Sobel // Diabetes. 1994.-N 43.-P. 104-109.

201. Mclntyre, T.M. Cell-cell interactions: leukocyte-endothelial interactions / T.M. Mclntyre, S.M. Prescott, A.S. Weyrich, G.A. Zimmermann // Curr.Opin.Hematol. 2003. -N 10.-P. 150-158.

202. McNeely, M.J. The independent contributions of diabetic neuropathy and vascu-lopathy in foot ulceration. How great are the risks? / M.J. McNeely, E.J. Boyko, J.H. Ahroni // Diabetes Care. 1995. - Vol. 18. - P. 216-219.

203. Mody, N.A. Mechanics of Transient Platelet Adhesion to von Willebrand Factor under Flow / N.A. Mody, O. Lomakin, T.A. Doggett, T.G. Diacovo, M.R. King // Biophysical Journal. 2005. - Vol. 88, Is. 2. - P. 1432-1443.

204. Mohandas, N. Red blood cell deformability, membrane material properties and shape: regulation by transmembrane, skeletal and cytolic proteins and lipids / N. Mohandas, J.A. Chasis // Seminars in Hematology. 1993. - Vol. 30. - P. 171-192.

205. Mohandas, N. The influence of membrane skeleton on red cell deformability, membrane material properties and shape / N. Mohandas, J.A. Chasis, S.B. Shobet // Seminary in Hematology. 1983. - Vol. 20, N 3. - P. 225-242.

206. Mokdad, A.H. The continuing epidemics of obesity and diabetes in the United States / A.H. Mokdad, B.A. Bowman, E.S. Ford // JAMA. 2001. -N 286. - P. 1195-1200.

207. Montalescot, G. French Investigators of the ESSENCE Trial Early increase of von Willebrand factor predicts adverse, outcome in unstable coronary artery disease / G. Montalescot, F. Philippe, E. Vicaut // Circulation. 1998. - Vol. 98. - P. 294-299.

208. Nadler, J.L. Evidence that intracellular free magnesium deficiency plays a key role in increased platelet reactivity in type II diabetes mellitus / J.L.Nadler, S. Malayan, H. Luong, S. Shaw // Diabetes Care. 1992. - Vol. 15. - P. 835-841.

209. Nakache, M. Relationship between deformability of red blood cells and oxygen transfer: a modelized investigation / M. Nakache, A. Carpani, J.L. Dimicoli // Clin.Hemorheol. 1983. - Vol. 3, N 2. - P. 177-189.

210. Over, J. Survival of 125-iodine labeled factor VIII in normals and patients with classical hemophilia. Observations on the heterogeneity of human factor VIII / J. Over, J.J. Sixma // J.Clin.Invest. 1978. - Vol. 62. - P. 223-234.

211. Parving, H.H. Dysfunction of endothelium in type 2 of diabetes mellitus / H.H. Parving, F.S. Nielsen, L.E. Bang // Diabetologia. 1996. - Vol. 39. - P. 1590-1597.

212. Pasi, K.J. Qualitative and quantitative abnormalities of von Willebrand antigen in patients with diabetes mellitus / K.J. Pasi, M.S. Enayat, P.M. Horrocks, A.D. Wright // Thromb.Res.- 1990.-Vol. 59.-P. 581-591.

213. Paston, L. Endothelium-mediated vascular function in insulin-dependent diabetes mellitus / L. Paston, P.D. Taylor // Circulation Res. 1995. -N 88. - P. 245-255.

214. Pellegatta, F. Deranged platelet calcium homeostasis in poorly controlled IDDM patients / F. Pellegatta, F. Folli, P. Ronchi, L. Caspani, L. Galli, A.M. Vicarij // Diabetes Care.- 1993.-Vol. 16.-P. 178-183.

215. Phillips, G.B. Sex hormones and haemostatic risk factors for coronary heart disease in men with hypertension / G.B. Phillips, T.-Y. Jing, L.M. Resnick, M. Barbagallo // J.Hypertens. 1993. - Vol. 11. - P. 699-702.

216. Poigenfurst, J. Reographische messing der arteriellen durchblutung bei freshen extremitaten frakturen / J. Poigenfurst // Acta Chir.Australia. - 1973. — Bd. 5, suppl. 10. - S. 3-14.

217. Priers, R.R. Rheology of the microcirculation / R.R. Priers, T.W. Secomb // Clinical HemopheoLMicrocirc. 2003. - Vol. 29, N 3-4. - P. 143-148.

218. Raccah, D. Erythrocyte Na(+)-K(+)-ATPase activity, metabolic control, and neuropathy in IDDM patients / D. Raccah, C. Fabreguetts, J.P. Azulay, P. Vague // Diabetes Care. 1996. - Vol. 19. - P. 564-568.

219. Rajavashisth, T.B. Induction of endothelial cell expression of granulocyte and macrophage colonystimulating factors by modified lowdencity lipoproteins / T.B. Rajavashisth, A. Andolbi, M.C. Territo // Nature. 1990. - N344. - P. 254-257.

220. Rampling, M. Fibrinogen, fibrinogen degradation products and erythrocytes flexibility / M. Rampling, A. John // Thromb.Haemost. 1977. - Vol. 38. - P. 668-675.

221. Remuzzi, G. Understanding the nature of renal disease progression / G. Remuzzi, P. Ruggenenti, A. Benigni // Kidney Int. 1997. - Vol. 51. - P. 2-15.

222. Renaudin, C. Hyperglycaemia modifies the reaction of microvessels to insulin in rat skeletal muscle / C. Renaudin, E. Michoud, J.R. Rapin // Diabetologia. 1998. - Vol. 41, N1,-P. 26-33.

223. Rendu, F. The platelet release reaction: Granules' constituents, secretion and functions / F. Rendu, B. Brohard Bohn // Platelets. 2001. -N 12. - P. 261-271.

224. Ronnemaa, T. Serum Lipids, Lipoproteins, Apolipoproteins and the Excessive Occurrence of Coronary Heart Disease in Non-Insulin-Dependent Diabetic Patients / T. Ronnemaa, M. Laakso, V. Kaalio // Am.J.Epidemiol. 1989. - Vol. 130. - P. 632-645.

225. Ruderman, A. Glucose and diabetic vascular disease / A. Ruderman, N. William-sen, M. Brownlee // FASEB J. 1992. - Vol. 16. - P. 2905.

226. Ruggery, Z.M. Von Willebrand factor / Z.M. Ruggery, J. Ware // FASEB J. -1993.-Vol. 52, N9120.-P. 1005-1011

227. Ruggery, Z.M. Von Willebrand factor, platelets and endothelial cell interactions / Z.M. Ruggery // J.Thromb.Haemost. 2003. - N 1. - P. 1335-1342.

228. Sampretro, T. Nonenzymatic glycation of human platelet membrane proteins in vitro and in vivo / T. Sampretro, S. Lenzi, P. Cicchetti // Clin.Chem. 1986. - N 32. - P. 1328-1331.

229. Saniabadi, A.R. Further studies on the role of red blood cells in spontaneous platelet aggregation / A.R. Saniabadi, G.D.O. Lowe, J.C. Barbenel, C.D. Forbes // Thrombosis Research. 1985. - Vol. 38, Is. 3. - P. 225-232.

230. Schmid-Schonbein, M. Blood reology and oxygen transport to tissues / M. Schmid-Schonbein // Adv.Physiol.Sci. 1982. - Vol. 25. - P. 279-289.

231. Schmid-Schonbein, M. Fahraeus-effcct-reversal (FER) in compaction stasis (CS): microrheological and haemodynamic consequences of intravascular sedimentation of red cell aggregates / M. Schmid-Schonbein // Biorheology. 1988. - Vol. 25. - P. 355-366.

232. Secomb, T.W. Flow-dependent rheological properties of blood in capillaries / T.W. Secomb // Microvasc.Res. 1987. - Vol. 34. - P. 46-58.

233. Sinzinger, H. Pentoxipylline enhances formation of prostacyclin frof rat vascular and renal tissue / H. Sinzinger // Prostaglandins Leucotriens Med. 1983. - Vol. 12. - P. 217-226.

234. Skovborg, F. / F. Skovborg, A. Nielsen // Bibl.anat. (Basel). 1969. - Vol. 10. -P. 145-152.

235. Sobol, A.B. The role of platelets in diabetes-related vascular complications / A.B. Sobol, C. Watala // Diab.Res. and Clin.Pract. 2000. - Vol. 50, Is. 1. - P. 1-16.

236. Sorette, M.R. Ektacytometric measurement of sickle cell deformability as a continuous function of oxygen tension / M.R. Sorette, M.G. Lavenant, M.R. Clark // Blood. -1987. Vol. 69, N 1. - P. 316-323.

237. Sowers, J.R. In vivo regulation of messenger RNA encoding insulin-like growth factor-1 (IGF-1) and its receiptor by diabetes, insulin and IGF-1 in rat muscle / J.R. Sowers, P.S. Sowers, J.D. Peuler // J.Endocrinol. 1992. - Vol. 135. - P. 203-211.

238. Spallone, V. Relationship between automatic neuropathy, 24-h blood pressure profile and nephropathy in normotensive IDDM patients / V. Spallone, S. Gambardella, M.R. Maiello // Diabetes Care. 1994. - Vol. 17. - P. 578-584.

239. Staben, P. Treatment of patients with peripheral arterial occlusive disease Fontaine stage III and IV with intravenous iloprost: an open study in 900 patients / P. Staben, M. Albring // Prost. Leukot.Essent.Fatty Acids. 1996. - Vol. 54. - P. 327-333.

240. Standi, E. Predictors of 10-year macrovascular and overall mortality in patients with NIDDM: the Munich general practicioner project / E. Standi, B. Balletshofer, B. Dahl // Ibid.-1996.-Vol. 39, N 12.-P. 1540-1545.

241. Standley, P.R. Increased platelet cytolic calcium responses to low density lipoprotein in type II diabetes with and without hypertension / P.R. Standley, S. Ali, C. Bapna, J.R. Sowers // AmJ.Hypertens. 1993. - Vol. 6. - P. 938-943.

242. Stefanovska, A. Physics of the human cardiovascular system / A. Stefanovska, M. Bracic // Contemporary Physics. 1999. - Vol.40, N1. - P. 31-55.

243. Steiner, G. Risk factors for macrovascular disease in type 2 diabetes. Classic lipid abnormalities / G. Steiner // Diabetes Care. 1999. - Vol. 22 (suppl. 3). - P. P. 6-9.

244. Stern, E. Prevalence of diabetes mellitus among workers in Israel: a nation-wide study / E. Stern, I. Raz, S. Weitzman // Acta diabetol. 1999. - Vol. 36, N 4. - P. 169-172.

245. Stratton, I. Association of systolic blood pressure with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 36): prospective observational study / I. Stratton, A. Adler, H. Neil // BMJ. -2000. -N 321. P. 405-412.

246. Tachiro, T. / T. Tachiro //Nihon Univ J.Med. 1972. - Vol. 14. - P. 1.

247. Tenland, T. On Laser Doppler Flowmetry. Methods and microvascular application. / T. Tenland. Printed in Sweden by VTT-Gafiska, Vimmerby, 1982.

248. Tesfamariam, B. Elevated glucose impaired endothelium-dependent relaxation by activating protein kinase C / B. Tesfamariam, M.L. Brown, R.A. Cohen // J.Clin.Invest. -1991.-N87.-P. 1643-1648.

249. The DCCT Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus / N.Engl.J.Med. 1993. - Vol. 329. - P. 977-986.

250. Thompson, G.R. Assessment of long-term plasma exchange for familial hyper-cholesterolaaemia / G.R. Thompson, N.B. Myant, D. Kilpatrick, C.M. Oakley, M.J. Raphael, R.E. Steiner // Brit.Heart.J. 1980. - Vol. 43. - P. 680-688.

251. Tooke, J.E. Microvascular function in human diabetes / J.E. Tooke // Diabetes. -1995.-N44.-P. 721-726.

252. Trautner, C. Amputations and diabetes: a case-control study / C. Trautner, B. Haastert, G. Giani // Diabet.Med. 2002. - Vol. 19. - P. 35-40.

253. Tschepe, D. Large platelets circulate in an activated state in diabetes mellitus / D. Tschepe, P. Roesen, J. Esser, B. Schwippert, H.K. Nieuwenhuis, B. Kehrel // Semin.Thromb.Hemost. 1991. -N 17. - P. 433-438.

254. UK Prospective Diabetes Study Group (UKPDS). Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38 / BMJ. 1998. -N 317. - P. 703-713.

255. Van Wersch, J. Coagulatuion activation in diabetes mellitus / J. Van Wersch, L. Westerhuis // Haemostasis. 1990. - Vol. 20. - P. 263-269.

256. Vestweber, D. Mechanisms that regulate the function of the selectins and their ligands / D. Vestweber, J.E. Blanks // Physiol.Rev. 1999. - N 79. - P. 181-213.

257. Vinik, A. Dermal neurovascular dysfunction in type 2 diabetes / A. Vinik, T. Er-bas, T. Park // Diabetes Care. 2001. - Vol. 24. - P. 1468-1475.

258. Vinik, A.I. Platelet dysfunction in type 2 diabetes / A.I. Vinik, T. Erbas, T.S. Park, R. Nolan, G.L. Pittenger // Diabetes Care. 2001. - N 24. - P. 1476-1485.

259. Volger, F. Red cell aggregation and deformability in plasma cell dyscrasis / F. Volger, M. Schmid-Schonbein, B. Emmerich // Bibl.anat. 1977. -N 16. - P. 513-516.

260. Volger, F. Microrheological changes of blood in diabetes mellitus / F. Volger, M. Schmid-Schonbein, H. Mehnert // Bibl.anat. 1975. - N 13. - P. 97-98.

261. Waitzman, M. B. Prostaglandins in blood of diabetic versus non-diabetic humans / M. B. Waitzman, D. Rudman // Prostaglandins and Medicine. 1978. - Vol. 1, Is. 2. - P. 131-137.

262. Walden, R. Laser Doppler Flowmetry in Lower Extremity Ischemia: Application and Interpretation / R. Walden, A. Bass, M. Balaciano, M. Modan, L. Zulty, R. Adar // Annals of Vascular Surgery. 1992. - Vol. 6, Is. 6. - P. 511-516.

263. Weaver, J.P.A. The effect of increased fibrinogen content on the viscosity of blood / J.P.A. Weaver, A. Evans, D.N. Walder // 1969. - Vol. 36, N 1. - P. 1-10.

264. Wells, R.E. Shear rate dependence of viscosity of blood: interaction of red cells and plasma proteins / R.E. Wells, E.W. Merrill, H. Gabelnick // Trans.Soc.Rheol. 1962. -Vol. 6, N 1. - P. 19-24.

265. Weyrich, A.S. The evolving role of platelets in inflammation / A.S. Weyrich, S. Lindemann, G.A. Zimmermann // Thromb. Haemost. 2003. -N 1. - P. 1897-1905.

266. Williams, R. Assessing the impact of complications on the cost of type 2 diabetes / R. Williams, L. Van Gaal, C. Lucioni // Diabetologia. 2002. - Vol. 45, Suppl. 1. - P. S13-S17.

267. Winocour, P.D. Reduced membrane fluidity in platelets from diabetic patients / P.D. Winocour, M. Bryszewska, C. Watula// Diabetes. 1990. -N 39. - P. 241-244.

268. Wrobel, J. Geographic variation of lower-extremity major amputation in individuals with and without diabetes in the Medicare population / J. Wrobel, J. Mayfield, G. Reiber // Diabetes Care. 2001. - Vol. 24. - P. 860-864.

269. Wu, Y. Role of Fc receptor {gamma}-chain in platelet glycoprotein lb-mediated signaling / Y. Wu, K. Suzuki Inou, K. Satoh, N. Asazuma, Y. Yatomi, M.C. Berndt, Y. Ozaki // Blood. 2001. - N 97. - P. 3836-3845.

270. Zweifach, B.W. / B.W. Zweifach // Rev.canad.Biol. 1953. - Vol. 12. - P. 179188.

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Коррекция нарушений микроциркуляции при синдроме диабетической стопы с помощью криоплазмафереза

Автореферат диссертации по медицине на тему Коррекция нарушений микроциркуляции при синдроме диабетической стопы с помощью криоплазмафереза

Оглавление диссертации Кудрицкий, Сергей Юрьевич :: 2011 :: Нижний Новгород

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Кудрицкий, Сергей Юрьевич, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Коррекция нарушений микроциркуляции при синдроме диабетической стопы с помощью криоплазмафереза"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Кудрицкий, Сергей Юрьевич

Похожие научные работы

Каталог диссертаций