Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Коррекция нарушений агрегации тромбоцитов и гемокоагуляции у больных идиопатическим фиброзирующим альвеолитом

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК ГУ ЦЕНТРАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ

ТУБЕРКУЛЕЗА

На правах рукописи

Васильев Сергей Николаевич

КОРРЕКЦИЯ НАРУШЕНИЙ АГРЕГАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ И ГЕМОКОАГУЛЯЦИИ У БОЛЬНЫХ ИДИОПАТИЧЕСКИМ ФИБРОЗИРУЮЩИМ АЛЬВЕОЛИТОМ

14.00.43 — Пульмонология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2005

Работа выполнена в ГУ Центральном научно-исследовательском институте туберкулеза РАМН (директор - заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАМН, профессор В.В.Ерохин)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Степанян Игорь Эмильевич

Ведущая организация:

НИИ пульмонологии МЗСР РФ

Защита диссертации состоится 14 июня 2005 года в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д 001.052.01 в ГУ Центральном научно-исследовательском институте туберкулеза РАМН по адресу: 107564, Яузская аллея, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГУ ЦНИИТ РАМН. Автореферат разослан 2005г.

Ученый секретарь диссертационного совета заслуженный деятель науки РФ доктор медицинских наук,

профессор Фирсова В.А.

г

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Каминская Галина Ошеровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Демихова Ольга Владимировна Дворецкий Леонид Иванович

ТТТТз

миъоц

3

Актуальность темы

Результаты проведенного за последнее десятилетие с использованием новых возможностей изучения группы болезней, объединявшихся ранее под общим названием идиопатического фиброзирующего альвеолита (ИФА), позволили достичь значительного прогресса в понимании патологии, лежащей в основе указанных заболеваний. На основании совокупности клинико-морфологических особенностей были выделены различные типы «интерстициальных пневмоний», разработаны критерии их диагностики. Прежняя концепция воспалительной природы легочного фиброза, общей для всех разновидностей ИФА уступила место новой, согласно которой патологической основой обычной интерстициальной пневмонии/идиопатического легочного фиброза является первичный фиброгенез. На основании полученных данных предпринимаются попытки разработки эффективных режимов терапии этого фатального заболевания. Вместе с тем не все звенья патогенеза ИФА достаточно изучены. Встречаются отдельные сообщения о нарушениях в системе гемостаза у больных ИФА однако их взаимосвязь с процессом фиброзообразования в легких остается неясной. Возникновение тромботического материала в легочных капиллярах нарушает газообмен, питание тканей и доставку к ним лекарственных препаратов, тормозя тем самым процессы рассасывания воспалительных изменений и репарации, а также создавая матрикс для разрастания соединительной ткани.

Цель исследования

Изучить взаимосвязь особенностей течения заболевания у больных ИФА с нарушениями плазменной и тромбоцитарной систем гемостаза и разработать методы коррекции этих нарушений.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности изменений функционального статуса тромбоцитов крови и плазменного звена системы гемостаза у больных ИФА.

2. Установить взаимосвязь между течением заболевания и нарушениями гемостаза у больных ИФА.

3. Оценить влияние антиагрегантов и низкомолекулярного гепарина на состояние системы гемостаза и течение ИФА.

4. Обосновать целесообразность и разработать показания для проведения коррекции нарушений гемостаза у больных ИФА. """

Научная новизна. В результате проведенного исследования получены новые данные о функциональном статусе тромбоцитов и системы гемостаза у больных ИФА. Впервые установлено, что состояние системы гемостаза взаимосвязано с течением заболевания. Впервые изучены закономерности влияния комбинированного лечения гшококортикостероидами и цитостатиками, а также антиагрегантами и низкомолекулярным (фракционированным) гепарином на функциональное состояние тромбоцитов и плазменного звена системы гемостаза у больных ИФА.

Практическая ценность. Обоснована целесообразность и разработаны показания к применению антиагрегантов и низкомолекулярного гепарина для повышения эффективности комплексного лечения больных ИФА.

Положения, выносимые на защиту:

- у всех больных ИФА имеет место нарушение состояния тромбоцитарного звена гемостаза в виде ускорения спонтанной агрегации, снижения функциональных резервов тромбоцитов и нарушении процессов дезагрегации;

- у всех больных ИФА состояние плазменного звена системы гемостаза характеризуется умеренным гиперкоагуляционным синдромом с явлениями латентно протекающего внутрисосудистого свертывания крови (ВСК).

- выраженность нарушений в обоих звеньях системы гемостаза прямо связана с характером течения ИФА;

- применение антиагреганта тиклопидина в комплексном лечении больных ИФА оказывает отчетливое положительное влияние на функциональный статус тромбоцитов, не влияя на плазменное звено гемостаза;

- использование низкомолекулярного гепарина фраксипарина благоприятно влияет на тромбоцитарное звено системы гемостаза и функциональные показатели внешнего дыхания у больных ИФА.

Внедрение результатов исследования в практику:

Результаты работы внедрены в практику клиники ГУ ЦНИИТ РАМН и пульмонологического отделения 11 ГКБ г.Москвы.

Апробация работы:

Результаты проведенных исследований докладывались на конгрессах Европейского респираторного общества. (Стокгольм, 2002 г), (Вена, 2003 г.), (Глазго, 2004 г), на конференциях молодых ученых в НИИ фтизиопульмонологии ГОУ ММА им. И.М.Сеченова

(2004 г.) и ГУ ЦНИИТ- РАМН (2005г).

,*-«■<>.<*.. • (

• «(I л *

' -о,(К*-»" • I

■ , . У

I UL " "

Публикации:

Материалы проведенных исследований опубликованы в 8 печатных работах.

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 111 страницах машинописи, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав с изложением материалов и результатов проведенных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. В диссертации представлены 36 таблиц. Библиографический указатель включает 140 отечественных и иностранных источников.

Клиническая характеристика пациентов, методы их обследования и лечения.

Были обследованы 65 больных ИФА, находившихся на лечении в клинике ГУ ЦНИИТ РАМН с 2001 по 2004 гг. Среди пациентов было 42 женщины и 23 мужчины в возрасте от 18 до 74 лет (в среднем, 54,2±б,9 лет). Длительность заболевания варьировала: от 6 месяцев до 14 лет.

Диагноз ИФА во всех случаях был установлен на основании диагностических критериев ERS/ATS (2000 г.) и у 23 больных был подтвержден гистологическим исследованием биоптатов легких.

Пациенты были разделены на 3 группы путем случайной выборки. 30 больным проводилась только основная терапия глюкокортикостероидами (0,5 мг/кг массы тела эквивалента преднизолона в сутки) и цитостатиками (200 мг циклофосфана 2 раза в неделю): 20 к основной терапии был добавлен антиагрегант тиклопидин (0,25 г. 2 раза в день в течение 10 дней): 15 - низкомолекулярный гепарин фраксипарин (0,3-0,6 мл п/к один раз в сутки в течение 10 дней) (табл 1).

Таблица 1.

Распределение больных по возрасту и длительности заболевания (М±т)

Группы п Возраст (М+т) Длительность заболевания (М±т)

I 30 53± 9,7 3,4±0,6

II 20 54+12,4 4,2±1

III 15 57,3±17,3 3,9+1,2

Клиническая картина у больных ИФА характеризовалась упорным непродуктивным кашлем и проявлениями дыхательной недостаточности: одышкой при физической нагрузке,

акроцианозом и цианозом слизистых. В легких, как правило, выслушивался «треск целлофана», отмечалась остеоартропатия ногтевых фаланг.

Комплексное рентгенологическое и КТ обследование выявляло диффузную деформацию легочного рисунка за счет фиброзного уплотнения интерстициальной ткани легких, явлений пневмофиброза вплоть до формирования «сотового легкого». Наличие участков инфильтрации легочной ткани в виде «матового стекла», свидетельствовало о наличии активности альвеолита.

Исследование функции дыхания и газового состава крови при первичном обследовании обнаруживало рестриктивные и смешанные рестриктивно-обструктивные нарушения вентиляции легких, диффузионные расстройства и гипоксемию у 94% больных.

Большинству больных (84%) уже до поступления в клинику была начата глюкокортикостероидная терапия. Обычно использовались дозы не более 0,5 мг эквивалента преднизолона на 1 кг массы тела в сутки.

При поступлении всем больным проводили комплексное обследование, включавшее рентгенографию, компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки, исследование функции внешнего дыхания, диффузионной способности легких, газового состава крови, ЭКГ, клинический анализ крови и мочи.

Предметом специального исследования явилось изучение функциональных свойств тромбоцитов, коагулограммы и реологических свойств крови. Исследования проводили при поступлении больных в клинику, а также через 10 и 17 дней лечения. Последние 2 срока определялись тем, что через 10 дней оценивали непосредственное влияние тиклопидина и фраксипарина на исследуемые показатели, а через 17 дней - последействие препаратов в течение недели после их отмены.

Взятие крови из локтевой вены осуществляли в утренние часы натощак. Для выделения тромбоцитов кровь центрифугировали на малых оборотах (200g) 10 минут. Образующийся при этом супернатант являлся богатой тромбоцитами плазмой, которую осторожно отбирали в пластмассовую пробирку. Оставшуюся кровь центрифугировали на более высоких оборотах (2000g) 20 минут. Образующийся при этом верхний слой представлял собой бедную тромбоцитами плазму, использовавшуюся для разведения с целью стандартизации количества тромбоцитов в пробах.

Исследование агрегации тромбоцитов проводили на 2-канальном лазерном анализаторе тромбоцитов 220LA производства НПО «Биола» (г.Обнинск) по приложенной программе. Оценку агрегационных свойств тромбоцитов осуществляли при помощи двух методических подходов: турбидиметрическим методом Bom/O'Brien (1962г.) и методом оптической регистрации изменений среднего радиуса агрегатов. Исследование спонтанной агрегации

проводили с иативными клетками, индуцированной агрегации - после стимуляции тромбоцитов малой (0,5мкМ) высокой (5,0 мкМ) концентрациями АДФ. Коагулограмма включала время рекальцификации плазмы (BP), активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ), эхитоксовое время (ЭВ), тромбиновое время (ТГ), содержание свободного гепарина (СГ) и толерантность плазмы к гепарину (ТПГ), активность антитромбина III (AT III), протромбиновый индекс (ПИ), международное нормализованное отношение (MHO), концентрацию реактогенного фибриногена (Фн), активность фибринстабилизирующего фактора (ФСФ) и фибринолитическую активность (ФА), оцениваемую по скорости лизиса эуглобулинового сгустка. Исследовали также маркеры ВСК, включавшие растворимые комплексы фибрин-мономера (РКФМ), заблокированный фибриноген (ЗФ) и ß-нафтольный тест (фибриноген Б). Все исследования коагулограммы проводили унифицированными методами.

Реологические характеристики крови оценивали по показателям ее вязкости, которую определяли на вискозиметре ВК-4, и величин гематокрита (Ht).

Контрольную группу при исследовании функционального статуса тромбоцитов составили 20 здоровых добровольцев. Пределы физиологических колебаний показателей коагулограммы и реологических характеристик крови были ранее установлены в лаборатории биохимии ГУ ЦНИИТ РАМН.

Статистическую обработку полученных данных проводили по программе Microsoft Excel 2000.

Результаты исследований и их обсуждение.

Агрегационная активность тромбоцитов в базальных условиях оценивалась по степени и скорости спонтанной агрегации, размерам спонтанно формирующихся агрегатов и скорости их образования. У обследованных больных скорость агрегации нативных тромбоцитов была достоверно увеличена (табл.2). Размеры образующихся агрегатов и скорость их образования существенно от нормы не отличались. При стимуляции тромбоцитов низкой концентрацией АДФ степень и скорость их агрегации, а также размеры формирующихся агрегатов и скорость их образования были достоверно снижены. При сильной стимуляции (5,0 мкМ АДФ) эта закономерность в целом сохранялась, за исключением нормальных показателей скорости образования агрегатов. Разница между высотой первой и второй волн агрегации после обоих вариантов стимуляции у больных оказалась гораздо меньше, чем у здоровых лиц. Это свидетельствовало о том, что при снижении агрегационного ответа на воздействия индуктора процесс дезагрегации образующихся агрегатов также был угнетен.

Таблица 2.

Исходные показатели агрегации тромбоцитов у больных ИФА (М ±ш )

Показатели и единицы измерения Норма Больные ИФА (п=65)

Ren - Степень спонтанной агрегации (%) 1,1±0,13 0,86±0,1

Vcn - Скорость спонтанной агрегации (%/мин) 0,36± 0,04 0,7+0,07*

Den - Показатели спонтанной агрегации (усл. ед.) 1,6 ±0,1 1,89+0,27

Vd сп - Скорость образования крупных агрегатов сп. (усл. ед./мин) 0,26 ±0,03 0,33+0,1

Ro,5 - степень агрегации, индуцированной 0,5 мкм АДФ (%) 43,9 ±3,7 21,6±1,4*

Vo,5- скорость агрегации индуцированной 0,5 мкм АДФ (%/мин) 29+1,9 15,2±0,9*

Do,5- Показатели агрегации индуцированной 0,5 мкм АДФ (усл. ед.) 12,1± 0,6 6,7±0,6*

D\5- Вторая волна агрегации при воздействии 0,5 мкм АДФ (усл. ед.) 6,2± 0,4 5,2+ 0,6

Vd о,5-скорость образования крупных агрегатов при воздействии 0,5 мкм АДФ (усл. ед/мин) 15,4± 0,9 7±0,7*

R5 0 — степень агрегации, индуцированной 5,0 мкм АДФ (%) 53,6+ 2,4 32,7±1,4*

V5,o - Скорость агрегации индуцированной 5,0 мкм АДФ (%/мин) 44,4± 2,1 27,2±1,3*

D5 0 ~ Показатели агрегации индуцированной 5,0 мкм АДФ (усл. ед.) 12,6± 0,7 9,6±0,5*

D\o- Вторая волна агрегации при воздействии 5,0 мкм АДФ (усл. ед.) 6,9+0,4 6,9± 0,4

Vd 5,0-скорость образования крупных агрегатов при воздействии 5,0 мкм АДФ (усл. ед/мин) 10,7± 0,9 10,3+0,5

*- различия с нормой достоверны

Результаты исследования плазменного звена гемостаза и реологических свойств крови у больных ИФА представлены в табл. 3.

Изменения в плазменной системе гемостаза у всех больных можно было расценить как сдвиг в сторону гиперкоагуляции с явлениями ВСК. Об этом свидетельствовало достоверное повышение ТПГ и концентрации фибриногена при одновременном угнетении фибринолитической активности, а также рост РКФМ и появление ЗФ. Снижение ПИ и, соответственно, рост MHO могли быть результатом либо увеличенного потребления протромбина, либо недостаточного синтеза факторов протромбинового комплекса при нарушении белковосинтетической функции печени у больных с хронической гипоксией. Вязкость крови у всей группы пациентов была в норме, но отмечалось достоверное увеличение гематокрита (гемоконцентрация).

Таблица 3.

Показатели плазменной системы гемостаза, маркеры ВСК и реологические свойства крови

у больных ИФА (М ±т).

Показатели Норма Больные ИФА (п=65)

BP, сек 105,4±3,4 90,9± 1,9*

АПТВ,сек. 37,0±0,31 35,9± 0,9

ТВ, сек 20,2+0,89 20 ±0,38

ЭВ, сек. 30,0± 2,0 29,3± 0,9

СГ, сек 6,1±0,45 б,9± 0,22

AT III,% 100±1,5 97,2± 3,8

ТПГ, сек 480+26,8 348±48*

ПИ,% 104 ±2,7 87,9 ±1,2*

MHO, усл. ед. 0,9±0,02 1,2+0,02*

Фн, г/л 3,15+0,13 4,1 ±0,16*

ФСФ,% 89±4,5 83± 3,3

ФА, минм 169±12 252 ±7*

РКФМ, ед. опт. пл. 0,36±0,01 0,69 ±0,03*

ЗФ,г/л 0+0 1,0±0,06*

Вязкость, ед. 5,0±0,11 5,1 ±0,1

Гематокрит, % 45,0+0,22 47,5 ±0,7*

♦-различия с нормой достоверны

ЛЛ продолжительность фибринолиза находится в обратных отношениях с фибиринолитической активностью, поэтому высокие цифровые значения ФА в таблицах соответствуют угнетению фибринолиза. Аналогичным образом оцениваются показатели ТОТ.

Таким образом, у больных ИФА были обнаружены нарушения и в тромбоцитарном, и в плазменном звеньях гемостаза. В базальных условиях наблюдалось ускорение спонтанной агрегации тромбоцитов, а при стимулирующих воздействиях любой интенсивности выявлялись признаки функционального истощения кровяных пластинок при одновременном подавлении процесса дезагрегации Происходило это на фоне гиперкоагуляционного сдвига в плазменной системе гемостаза с явлениями ВСК и при ухудшении реологических свойств крови за счет ее сгущения.

С целью выявления взаимосвязи между обнаруженными сдвигами и характером течения ИФА обследованные больные были разделены на две группы: 1) с «неблагоприятным» (выраженно прогрессирующим) течением; 2) с «благоприятным» (относительно стабильным) течением (45% и 55% больных, соответственно). Течение ИФА расценивали как неблагоприятное в случаях, когда за 6-12 месяцев, предшествовавших обследованию, имели место усиление симптомов (одышки и кашля), нарастание диффузных интерстициальных изменений в легких на рентгенограммах и КТ, снижение показателей ЖЕЛ, ВЬСО, РаОг на 5% и более. Больные с благоприятным течением характеризовались отсутствием ухудшения вышеперечисленных показателей.

Сопоставление функциональных характеристик тромбоцитов до начала лечения в клинике у больных двух выделенных групп представлено в табл. 4.

Таблица 4

Исходные показатели агрегации тромбоцитов у больных различным течением ИФА

(М±ш).

Показатели и единицы измерения Норма (п=20) Течение

Неблагоприятное (п=29) Благоприятное (п=36)

Ren, % 1,1± 0,13 0,61±0,13* 0,82± 0,13

Vc„ ■ %/мИН 0,36± 0,04 0,6± 0,09* 0,5 3± 0,06*

Den , усл. ед. 1,6 ±0,1 1,37±0,17 1,6+ 0,13

VDcn.ywi. ед./мин 0,26+0,03 0,57±0,14* 0,3+ 0,05

RO.5.% 43,9 ±3,7 20,5± 2,1* 22,3 ±3,2*

Vo,5, %/мин 29 ±1,9 14,1 ±0,9* 16,1± 1,8*

D0,j,усл. ед. 12,1± 0,6 8,9± 0,8* 5,1± 0,6*л

D* 0,5 , усл. ед 6,2± 0,4 6,7± 0,9 4,1± 0,6*л

Vd 0.5 усл. ед./мин 15,4± 0,9 9,8± 1 * 4,8± 0,6*л

Rs,o,% 53,6± 2,4 27,6 ±2* 36,7± 2,7*л

V5,o, %/мин 44,4± 2,1 24 ±1,7* 29,7 ±2,3*л

Ds,o. усл. ед. 12,6±0,7 10,9± 0,6 8,5± 0,5 *л

D* 5,0 , усл. ед 6,9± 0,4 7,1± 0,5 6,2± 0,4

Vd5,о-усл. ед./мин 10,7± 0,9 11,4±0,4 9,4± 0,7Л

*- различия с нормой достоверны Л- различия между группами достоверны

Для больных с неблагоприятным течением заболевания в базальных условиях было характерно достоверное снижение степени спонтанной агрегации при увеличении ее скорости, а также ускорение формирования крупных агрегатов. При благоприятном течении из перечисленных показателей только скорость спонтанной агрегации достоверно превышала норму, т е. у больных с неблагоприятным течением тромбоциты в базальных условиях были раздражены более значительно. При стимуляции тромбоцитов низкой концентрацией АДФ степень и скорость их агрегации были достоверно снижены примерно в равной степени у больных обеих групп. Размеры формирующихся агрегатов и скорость их образования также были снижены в обеих сравниваемых группах, но у больных с благоприятным течением процесса степень их уменьшения была достоверно более значительной. Одновременно у пациентов этой группы бьиа выражена дезагрегация (снижался показатель 0,5*мкМ АДФ), тогда как при неблагоприятном течении заболевания разница между двумя волнами агрегации оказалась минимальной. При сильной стимуляции тромбоцитов также наблюдалось снижение степени и скорости индуцированной агрегации у

пациентов обеих групп, но выраженность этого сдвига (и, следовательно, степень функционального истощения тромбоцитов) была достоверно менее значительной при благоприятном течении заболевания. Размеры формирующихся агрегатов обнаруживали тенденцию к снижению у всех пациентов, тогда как скорость формирования агрегатов у больных обеих групп, существенно от нормы не отличаясь, обнаруживала противоположные тенденции, в результате чего разница между сравниваемыми группами оказалась достоверной.

Основные показатели плазменного звена гемостаза были в равной степени изменены в обеих сравниваемых группах (табл.5).

Таблица 5.

Показатели плазменного звена системы гемостаза, маркеры ВСК и реологические характеристики крови у больных с различным течением заболевания (М±т).

Показатели Норма Течение

(п=20) Неблагоприятное (п=29) Благоприятное (п=36).

ВР, сек 105,4±3,4 91,6± 2,9* 90 ±2,6*

АПТВ, сек. 37,0±0,31 38,0±1,4 34,6 ±1,2

ТВ, сек 20,2±0,89 20,0± 0,6 19,8± 0,4

ЭВ, сек. 30,0± 2,0 28,6±1,6 29,2 ±1,1

СГ, сек 6,1+0,45 7,1± 0,4 6,8 ±0,3

AT III,% 100,0+1,5 91,8+5,4 99,5± 5,3

ТПГ, сек 480+26,8 342± 36 348 ±36

ПИ,% 104,0±2,7 88,7± 2* 87,8 ±1,5*

МНО, усл.ед. 0,9 ±0,02 1,2±0,01* 1,2±0,01*

Фн, г/л 3,15±0,13 4,3 ±0,3* 4,0± 0,2*

ФСФ,% 89,0± 4,5 84,1±5 83,6 ±4,6

ФА, мин** 169,0±12,0 267,6±8,3* 250,0 ±8,6*

РКФМ, ед. опт. пл. 0,36+0,01 0,7+0,04* 0,7± 0,04*

ЗФ,г/л 0+0 1,1±0,1* 1,0 ±0,1*

Вязкость, ед. 5,0±0,11 5,4 ±0,2 5,0± 0,13

Гематокрит, % 45,0±0,22 48,4±1,3* 47,0±0,8*

*- различия с нормой достоверны

Реологические характеристики крови между группами также не различались.

Таким образом, анализируя в целом особенности различных отклонений в показателях отдельных функциональных характеристик тромбоцитов и плазменного звена гемостаза, мы могли констатировать, что для большинства пациентов ИФА характерны нарушения тромбоцитарного звена гемостаза в сторону повышения агрегабильности тромбоцитов в базальных условиях с признаками истощения функциональных резервов кровяных пластинок. Плазменное звено гемостаза характеризовалось у всех пациентов

гиперкоагуляционными расстройствами с явлениями ВСК. На все эти изменения несомненное отрицательное воздействие должно было оказывать ухудшение реологических характеристик крови.

Для оценки влияние тиклопидина и фраксипарина на состояние плазменной и тромбоцитарной систем гемостаза у больных ИФА с различным течением заболевания каждая из групп, сформированных по режимам лечения, в свою очередь, была разделена на 2 подгруппы соответственно течению процесса.

Результаты динамических исследований функционального статуса тромбоцитов у пациентов с разным течением заболевания при стандартной терапии и такой же терапии с добавлением тиклопидина представлены в табл. 6.

У пациентов с благоприятным течением заболевания при проведении основной терапии существенной динамики функционального статуса тромбоцитов за 17 дней не наблюдалось. У пациентов, получавших дополнительно тиклопидин, за то же время снизились степень и скорость спонтанной агрегации, а также скорость индуцированной агрегации при слабой стимуляции. Другие показатели достоверных изменений не претерпели.

У пациентов с неблагоприятным течением заболевания динамических сдвигов было больше. При основном лечении (кортикостероиды+цитостатики) уже к 10 дню степень и скорость спонтанной агрегации, размеры спонтанно формирующихся агрегатов и скорость их образования резко увеличились по отношению к норме. К 17 дню эти сдвиги в целом нарастали и носили явно неблагоприятный характер, создавая предпосылки как для микротромбообразования, так и рилизинг-реакций. У больных, дополнительно получавших тиклопидин, динамические изменения со стороны базального статуса тромбоцитов носили противоположный и отчетливо благоприятный характер, причем, они сохранялись и к 17 дню, т.е. через неделю после отмены препарата. В реакциях тромбоцитов на оба вида стимуляции у всех обследованных больных за период наблюдения существенных сдвигов по сравнению с исходными показателями не произошло.

Результаты сопоставления сдвигов в плазменной системе гемостаза и реологических характеристиках крови у больных ИФА при обоих вариантах течения болезни и лечении, как основном, так и при комбинации его с тиклопидином, приведены в табл. 7. При первом исследовании между группами с разным течением ИФА в показателях плазменной системы гемостаза и ВСК различия отсутствовали, но в группе с неблагоприятным течением показатели вязкости и № (т.е. реологические характеристики крови) обнаруживали отчетливую тенденцию к повышению.

Таблица 6

Изменения функционального статуса тромбоцитов у больных ИФА в процессе основного лечения и с добавлением тиклопидина при разном течении заболевания (М±ш).

Характеристика течения и лечение

Показатели и Дни Благоприятное течение Неблагоприятное течение

единицы измерения обследов Норма (п=29) (п= 21)

ания основная +ТИЮ10ПИДИН основная +ТИКЛОПИДИН

терапия (п=13) терапия (п=7)

(п=16) (п=14)

1 1,1±0,13 0,33±0,06* 0,79±0,2 0,93±0,24 0,43±0,1*

Ren, % 10 0,39±0,07* 0,68±0,16 3,34±0,57* 0,29±0,11*л

17 0,35±0,07* 0,31±0,06* 1,6±0,46 0,2±0,1*

Vc„, %/мин 1 0,36±0,04 0,34±0,07 0,62±0,08* 0,55±0,1 0,79±0,1*

10 0,44±,009 0,35±0,03л 0,87±0,18* 0,37±0,06л

17 0,42±0,1 0,23±0,05л 1,11±0,31» 0,28±0,14л

Dcn ■ усл. ед. 1 1,6±0,1 1,2±0,1* 1,4±0Д 1,58±0,2 2,6±0,3*

10 1,5±0,2 1,4±0,2 2,7±0,4* 1,2±0,12*л

17 1,4±0,2 1,7±0,3 3,1±0,5* 1,4±0,15л

VDcn, усл. ед./мин 1 0,26±0,03 0,14±0,05* 0,14±0,05* 0,33±0,09 0,27±0,14

10 0,2±0,08 0,16±0,05* 1,5±0,7* 0,11±0,06*л

17 0,3±0,08 0,16±0,05* 1,7±0,9* 0,14±0,05*л

RO.5,% 1 43,9±3,7 17,4±2,9* 14,5±3,3* 16,7±1,5* 16,8±3,9*

10 19,4±4,5» 15,8±4,1* 17,7±1,8* 20,7±4,8*

17 19,9±1,9* 11,4±3,5* 15,5±1,5* 14,5±2,5*

Vo.5, %/мин 1 29,0±1,9 16,7±1,9* 13,3±2,1* 15,1±1,2* 12,6±1,3*

10 16,3±2,6* 16,5±3,6* 15,4±1,4* 16,3±2,5*

17 21,9±2,5* 7,9±1,2*л 16,2±1,2* 9,1 ±2,3*

Do,5, У сл. ед. 1 12,1 ±0,6 5,7±1,3* 4,1±1,1* 6,4±0,7* 8,1±1,7*

10 6,9±1,4* 3,4±0,8* 6,2±0,7* 8,0±2,1*

17 5,5±0,9* 6,0±1,3* 8,1±11,3* 8,5±0,17*

D* 0,5 , усл. ед 1 6,2± 0,4 3,3 ±1,2 2,7± 0,9 3,8± 0,6 5,6 ±2,2

10 3,6± 1,2 3,8 ±0,8 4,5± 0,6 6,2± 1,9

17 3,4± 0,8 4,1± 0,8 4,7 ±0,3 5,4± 1,0

VD о,5 усл. ед./мин 1 15,4±0,9 6,0±1,3* 4,6±1,3* 6,4±0,7* 9,0±2,6*

10 6,2±1,3* 4,3±0,7* 5,8±0,6* 9,2±2,7*

17 5,9±1,0* 6,2±1,0 8,1±1,6* 5,0±0,9*

Rs,o.% 1 53,6±2,4 25,6±3,0* 30,9±4,3* 33,1±2,8* 23,2±3,5*

10 32,7±5,5* 25,9±2,5* 31,8±2,7* 30,6±4,8*

17 34,0±5,0* 29,4±3,9* 37,1±3,02* 19,5±2,5*

V5 о, %/мин 1 44,4±2,1 23,3±3,4* 25,7±3,9* 25,8±2,4* 19,2±2,4*

10 31,8±4,2* 28,6±3,0* 28,4±2,5* 26,7±5,0*

17 30,4±4,4* 21,5±2,9* 33,9±3,5* 14,8±1,9*

D5 о,усл.ед 1 12,6±0,7 10,3±1,3 8,0±0,8* 10,5±0,8 9,0±0,9*

10 9,7±1,1 8,2±0,8* 10,8±0,7 8,7±1,4*

17 10,9±1,6 7,0±0,9* 11,4±1,01 7,5±0,7*

D* 5,0 , усл. ед 1 6,9±0,4 7,8 ±1,1 6,0 ±0,7 6,3± 0,5 7,0 ±1,0

10 6,6± 0,9 5,7± 0,7 6,8 ±0,6 6,7 ±1,8

17 7,8 ±1,4 5,7 ±1,0 7,5± 0,8 7,6 ±0,4

VDS0-усл. едУмин 1 10,7±0,9 10,8±1,2 8,7±1,2 11,6±0,7 10,5±1,1

10 10,4±1,3 9,4±1,2 11,5±0,7 9,3±1,6

17 12,7±2,0 б,9±1,1* 11,6±1,2 9,0±0,3

* - различия с нормой достоверны; л - сдвиги в процессе лечения достоверны

Таблица 7

Изменения показателей плазменной системы гемостаза и реологических характеристик крови у больных ИФА в процессе основного лечения и лечения с добавлением тиклопидина при разном течении заболевания (М+ш).

Характеристика течения и лечение

Показатели Сроки Норма Благоприятное течение (п=29) Неблагоприятное (п=21)

и единицы измерения исслед ования основная терапия(п=16) +ТИКЛОПИДИН (П=13) основная терапия (п=14) +ТИКЛОПИДИН (п=7)

ВР, сек 1 95,2+4,11 89,6+4,8* 91,6+4,4* 87,6+4,9*

10 17 105,4±3,4 91,1+3,8* 82,7+3,8* 91,2±5,9* 91,2+3,5* 92,0+4,4* 94,1+4,6* 94,6+5,6 85,6+5,0*

АПТВ, сек 1 36,1+1,6 32,8+2,0* 40,8+2,2 35,1+4,3

10 37,0+0,31 35,2+1,5 33,9+2,0 45,2+4,1 29,7+0,2*

17 42,8+4,2 31,0+0,5* 43,5+4,1 35,0+3,0

ТВ, сек 1 19,5+0,8 19,4±0,5 20,0+1,2 19,7+1,2

10 20,2±0,89 20,4+1,0 21,7+1,9 22,1+1,2 19,7+0,8

17 25,7+1,7* 20,02+1,2л 20,0+1,0 19,6+1,4

ЭВ, сек 1 29,5+1,5 28,3+2,3 24,8+2,2* 29,0+3,9

10 30,0±2,0 28,3+2,2 29,6+2,4 28,0+1,8 24,8+3,2

17 29,0+2,3 27,2+1,4 28,0+2,95 25,6+3,1

AT III, % 1 88,0+4,5* 89,7±9,7 101,0+8,5 79,0+11,8

10 100,0+1,5 83,6+8,3 85,1+10,7 81,8+10,2 66,8+10,6*

17 98,3+5,9 72,.8±7,6* 77,4+5,6* 71,5+17,0

СГ, сек 1 7,3+0,5 6,0+0,3 7,6+0,4* 7,0+0,6

10 6,1 ±0,4 7,3+0,6 8,3+1,5 8,2+0,6* 6,1+0,7

17 10,0+1,7* 6,2+0,5 7,5+0,4* 6,2+0,7

ТПГ, сек 1 354+6* 348+6* 330+42* 348+6,0*

10 480±26,8 348+6* 342+6* 330±42* 354+6,0*

17 372+6* 348+6* 336+6,0* 360+6,0*

ПИ,% 1 84,3+2,1 * 87,7+2,4* 84,7+3,7* 88,1+2,1*

10 104,0±4,7 86,4±2,3 * 87,6±2,6* 87,3+2,9* 92,6+3,3*

17 89,7+1,1 * 84,7±1,8* 78,0+4,1* 86,6+1,5*

МНО усл. 1 1,2+0,03* 1,2+0,03* 1,3±0,06* 1,2±0,04*

ед. 10 0,9±0,02 1,2+0,04* 1,2±0,04* 1,2+0,04* 1,2+0,02*

17 1,3+0,06* 1,2+0,03* 1,4+0,08* 1,2+0,02*

Ф, г/л 1 4,0+0,3* 4,1+0,6 4,3+0,5* 4,0+0,4*

10 3,15±0,13 4,1±0,2* 3,5+0,3 4,2±0,3* 4,3+0,5*

17 3,2+0,2 3,8+0,3Л 4,5+0,3* 3,9+0,2*

ФА, мин 1 267,3+10,3* 252+18,3* 270+13,4* 270+12,4*

10 169±12,0 255±14,8* 254±17,1* 266+19,7* 257+17,1*

17 270+10,6* 260+15,5* 270+13,7* 282±15,2*

РКФМ, ед.опт.пл. 1 0,7+0,04* 0,65+0,04* 0,78+0,06* 0,67+0,08

10 17 0,36+0,01 0,69+0,04* 0,48+0,01* 0,62+0,05* 0,7+0,05*л 0,75+0,07 0,83+0,08* 0,68+0,06 0,8+0,09

ЗФ, г/л 1 1,1+0,2* 1,0+0,2* 1,0+0,1* 0,9+0,3

10 0 1,0+0,2* 0,9+0,2* 0,8±0,1* 0,9+0,2

17 1,1+0,1* 0,7+0,05* 0,9+0,05* 0,8+0,2

Вязкость, 1 5,1+0,2 4,7+0,2 5,7+0,3* 5,3+0,3

усл. ед. 10 5,0+0,11 4,7±0,2 4,7±0,2 5,7+0,3* 4,7+0,4

17 4,6+0,1* 4,2+0,1*л 5,2+0,3 4,4+0,Зл

Ht,% 1 46,8+1,4 44,7±1,5 50,3+1,9* 48,9+2,6

10 45,0±0,22 46,5+1,2 45,8+1,3 47,8+0,22* 46,4+2,3

17 42,2+2,5 43,5+1,1 48,8+1,0* 44,9+1,8

* различия с нормой достоверны. л сдвиги в динамике достоверны

При благоприятном течении заболевания на фоне основного лечения через 10 дней от его начала существенных сдвигов не возникало. Однако к 17 дню лечения нормализовались уровни Ф и AT III и увеличились показатели СГ и ТВ. Весь комплекс этих сдвигов носил благоприятный характер, хотя гиперкоагуляционный синдром, документированный стойким угнетением фибринолиза и повышенными значениями ТПГ, сохранялся. Результатом такого положительного сдвига стало снижение интенсивности ВСК (по показателям РКФМ) и улучшение реологических характеристик крови (табл.7).

У пациентов с благоприятным течением ИФА, получавших тиклопидин, за период наблюдения никаких сдвигов в состоянии плазменной системы гемостаза, по существу, не произошло, но наблюдалась недостоверная тенденция к снижению ЗФ и улучшению реологических характеристик крови (табл. 7).

У больных с неблагоприятным течением ИФА в течение 17 дней основного лечения никаких сдвигов в состоянии системы гемостаза не наблюдалось, но нормализовался показатель вязкости крови и аналогичную тенденцию обнаруживал Ht. Те же закономерности были отмечены и у пациентов, получавших тиклопидин. В целом, можно было констатировать, что у больных с неблагоприятным течением заболевания изменения в плазменной системе гемостаза, развивавшиеся постепенно по мере развития процесса, носили устойчивый характер и в течение короткого курса лечения (17 дней) существенных сдвигов не претерпевали Таким образом, присоединение тиклопидина к стандартному режиму лечения оказывало положительный эффект только на тромбоцитарный компонент гемостаза и только у больных с неблагоприятным течением ИФА При прогрессировании ИФА состояние тромбоцитарного звена гемостаза на фоне основной терапии характеризовалось резким нарастанием агрегабильности тромбоцитов, в то время как при благоприятном течении заболевания этого не происходило. Присоединение к терапии антиагреганта тиклопидина оказало позитивное воздействие на функциональный статус тромбоцитов у больных с прогрессированием, за счет устранения их базального перераздражения.

Существенных сдвигов в состоянии гемокоагуляционного звена за 17 дней лечения у больных с различными вариантами течения ИФА как на фоне основной терапии, так и при использовании тиклопидина, не произошло.

Результаты динамических исследований функционального статуса тромбоцитов у больных, получавших только основное лечение и лечение в сочетании с фраксипарином, представлены в табл.8.

Таблица 8

Изменения функционального статуса тромбоцитов у больных ИФА в процессе основного лечения и той же терапии с добавлением фраксипарина при разном течении заболевания (М±т).

Характеристика течения и лечение

Показатели Сроки Благоприятное(п=23) Неблагоприятное (п=22)

и единицы исследов Норма основная +фраксипарин основная +фраксипарин

измерения ания терапия (п=16) (п=7) терапия (п= 14) (п=8)

1 1,1±0,13 0,33+0,06* 0,77+0,2 0,93+0,24 1,47+0,33

Rcn, % 10 0,39+0,07* 0,7+0,14* 3,34+0,57* 1,7+0,31Л

17 0,35+0,07* 0,68+0,15* 1,6+0,46 1,3+0,13л

Vc„, %/мин 1 0,36±0,04 0,34±0,07 0,85+0,16* 0,55+0,1 0,78+0,14*

10 0,44+,009 0,31+0,05л 0,87+0,18* 0,42+0,04л

17 0,42+0,1 0,32+0,04л 1,11+0,31* 0,35+0,02л

Dra, усл. ед. 1 1,6±0,1 1,2±0,1* 1,9+0,4 1,58+0,2 1,6+0,13

10 1,5+0,2 1,4+0,12 2,7+0,4* 1,5+0,16л

17 1,4+0,2 1,2+0,04* 3,1+0,5* 1,4+0,08л

VDc„,y&n. 1 0,26±0,03 0,14±0,05* 0,32+0,12 0,33+0,09 0,26+0,06

ед /мин 10 0,2+0,08 0,16+0,03 1,5+0,7* 0,22+0,04л

17 0,3+0,08 0,22+0,04 1,7+0,9* 0,3±0,04л

Ro,5,% 1 43,9+3,7 17,4±2,9* 31,9+2,6* 16,7+1,5* 29,1+3,9*

10 19,4+4,5* 38,2+2,7 17,7+1,8* 34,8+3,8*

17 19,9+1,9* 37,0+1,9 15,5+1,5* 32,6+1,1*

Vo s. %/мин 1 29,0+1,9 16,7+1,9* 21,6+2,4* 15,1+1,2* 17,3+1,5*

10 16,3±2,6* 26,8+2,2 15,4+1,4* 17,9+2,0*

17 21,9+2,5* 24,9+2,3 16,2+1,2* 31,5+2,8Л

Оо^.усл. ед. 1 12,1 ±0,6 5,7+1,3* 7,2+1,2* 6,4+0,7* 8,4+1,3*

10 6,9+1,4* 7,2+1,12* 6,2+0,7* 9,0+1,0*

17 5,5+0,9* 8,0+1,7* 8,1+11,3* 9,3+0,3*

D* 0,5, усл. ед 1 6,2± 0,4 3,3 ±1,2 6,9+ \,г 3,8+ 0,6 8,4+1,4

10 3,6± 1,2 6,8+1,2 4,5+ 0,6 7,1+0,4

17 3,4± 0,8 8,1 ±1,4 4,7+ 0,3 8,2 +0,5*

VD о,5 уел 1 15,4+0,9 6,0+1,3* 5,5+1,0* 6,4+0,7* 12,7+2,3

ед./мин 10 6,2+1,3* 5,9+0,7* 5,8+0,6* 11,1+1,5*

17 5,9+1,0* 6,8+1,1* 8,1+1,6* 11,0+0,9*

Rs.0,% 1 53,6+2,4 25,6+3,0* 43,8+1,7* 33,1+2,8* 31,1+5,0*

10 32,7+5,5* 47,4+2,9 31,8+2,7* 37,3+2,0*

17 34,0+5,0* 50,3+3,5 37,1+3,02* 45,8+1,9*л

V50, %/мин 1 44,4*2,1 23,3±3,4* 34,4+2,5* 25,8+2,4* 35,0+2,5*

10 31,8+4,2* 37,0+3,3 28,4+2,5* 30,7+3,8*

17 30,4+4,4* 41,9+2,4 33,9+3,5* 43,1+1,3

Dî.o, усл. ед. 1 12,6±0,7 10,3+1,3 9,5+1,1* 10,5+0,8 11,1+0,4

10 9,7+1,1 9,0+1,1* 10,8+0,7 9,7+0,2*л

17 10,9+1,6 9,9±0,8* 11,4+1,01 7,9+0,9*л

D* 5,0 , усл. ед 1 6,9+0,4 7,8+1,1 6,5+ 0,9 6,3 +0,5 7,3 +0,3

10 6,6+ 0,9 6,4+ 0,9 6,8+0,6 5,2 +0,9

17 7,8+1,4 7,7+1,2 7,5 +0,8 7,8 ±0,8

VD 5.0-усл. 1 10,7+0,9 10,8+1,2 10,7+1,4 11,6+0,7 12,4+0,8

ед./мин 10 10,4+1,3 10,2+1,6 11,5+0,7 8,0+1,2л

17 12,7+2,0 8,9+0,9 11,6+1,2 10,1+1,4

* - различия с нормой достоверны Л - сдвиги в процессе лечения достоверны

Как уже указывалось, при благоприятном течении процесса на фоне основной терапии большинство показателей не претерпело существенных изменений. Отмечалась

нормализация исходно сниженных значений размеров спонтанно формирующихся агрегатов и скорости их образования. У пациентов, в лечение которых был включен фраксипарин, положительных сдвигов было гораздо больше. Снизилась степень спонтанной агрегации при нормализации исходно повышенной ее скорости; снизились размеры спонтанно образующихся агрегатов, исходно обнаруживавших тенденцию к увеличению; нормализовались степень и скорость агрегации тромбоцитов при обоих вариантах стимуляции, что косвенно свидетельствовало о восстановлении их функциональных резервов.

У пациентов с неблагоприятным течением ИФА на начальном этапе базисной терапии (первые 10 дней), как уже указывалось, отмечалось резкое патологическое повышение спонтанной агрегабильности тромбоцитов по всем четырем характеризующим ее показателям. Эта отрицательная динамика продолжалась и далее, до 17 дня лечения. Реакция тромбоцитов на разные виды стимуляции существенно не менялась.

У пациентов с неблагоприятным течением ИФА присоединение фраксипарина к основной терапии оказывало отчетливое позитивное влияние на функциональный статус тромбоцитов. Прежде всего, это проявлялось нормализацией исходно повышенной скорости спонтанной агрегации, что к концу наблюдения приводило к восстановлению физиологического ответа на стимуляцию разной интенсивности по показателям степени и скорости индуцированной агрегации. При этом размеры формирующихся агрегатов в ответ на сильную стимуляцию снижались, что, по-видимому, можно было расценивать как положительное явление у пациентов с выраженными нарушениями микроциркуляции (табл. 8). Следует также отметить, что позитивное влияние низкомолекулярного гепарина на функциональный статус тромбоцитов носило пролонгированный характер и сохранялось спустя неделю после отмены препарата.

Динамические изменения показателей плазменной системы гемостаза у больных ИФА в процессе основного лечения в сочетании с введением фраксипарина, приведены в табл. 9 и также даны в сопоставлении с результатами исследования пациентов, находившихся на основном режиме лечения. Как видно из представленных данных, у больных с благоприятным вариантом течения ИФА сдвиги в плазменной системе гемостаза при комбинированном лечении с включением фраксипарина были немногочисленными, но носили положительный характер. Они заключались в нормализации ВР и закономерном росте активности AT III, в результате чего этот показатель начинал достоверно превышать норму. В сравниваемой группе эти сдвиги отсутствовали, но выявлялись признаки эндогенной мобилизации гепариновой системы с ростом показателей СГ, ТВ и МНО. Кроме того, у пациентов, находившихся на основном режиме лечения, произошла

полная нормализация уровня Ф, что, очевидно, не было связано с отсутствием в схеме лечения фраксипарина, а просто свидетельствовало о том, что воспалительный компонент, исходно менее выраженный в данной группе (судя по исходному уровню Ф), претерпел в условиях базисного лечения позитивную динамику.

По показателям ВСК и реологических характеристик крови более благоприятно выглядела группа пациентов, получавших только основное лечение. На это указывало достоверное снижение РКФМ и вязкости крови при аналогичной тенденции со стороны показателя Ш (табл.9). У пациентов, получавших фраксипарин, эти сдвиги отсутствовали, а уровень ЗФ даже увеличился. Как и в случае с динамикой фибриногена, единственным приемлемым объяснением таких различий представлялась разная обратимость исходного воспалительного компонента в сравниваемых группах.

У пациентов с неблагоприятным течением ИФА при обоих вариантах лечения сдвиги в показателях плазменной системы гемостаза за период наблюдения отсутствовали. Единственным негативным отличием у пациентов, получавших только основную терапию, являлось достоверное снижение активности АТIII (табл.9).

В показателях ВСК и реологических свойств крови у пациентов, получавших только основную терапию, существенных изменений не произошло. Напротив, присоединение к терапии фраксипарина сопровождалось достоверным снижением ЗФ и очень существенным - вязкости крови (табл.9).

Оценивая в целом этот раздел исследования, можно отметить, что, присоединение к базисной терапии фраксипарина оказывало отчетливое положительное влияние на тромбоцитарный компонент гемостаза, которое было особенно выраженным при неблагоприятном течении заболевания. На состояние плазменной системы гемостаза и степень внутрисосудистого свертывания крови 10-дневный курс применения фраксипарина существенного влияния не оказывал.

Учитывая позитивное влияние тиклопидина и фраксипарина на агрегацию тромбоцитов и реологические характеристики крови и, следовательно, возможное опосредованное воздействие на процессы микроциркуляции, мы проанализировали эффект обоих препаратов на некоторые показатели функции дыхания у больных с различными вариантами течения ИФА. На фоне основной терапии при обоих вариантах течения ИФА не было отмечено изменений ФВД и ОЬСО. Добавление к терапии тиклопидина привело к значительному нарастанию диффузионной способности легких. В группе с благоприятным течением этот показатель увеличился к 17 дню лечения с 58,7±2,3 % до 65,4±2,3%, а при неблагоприятном течении он возрос уже к 10 дню лечения с 32,5±4,7% до 46,6±3,0% (р<0,05) и оставался на этом уровне к 17 дню.

Таблица 9

Изменения показателей плазменной системы гемостаза и реологических характеристик крови

Показатели и единицы измерения Сроки исследов ания Норма Характеристика течения и лечение

Благоприятное (п=23) Неблагоприятное (п=22)

основная терапия (п=16) +фраксипарин (п=7) основная терапия (п=14) +фраксипарин (п=8)

ВР, сек 1 10 17 105,7±3,4 95,2±4,11 91,1±3,8* 82,7±3,8* 82,3±6,7* 82,4±7,5* 89,0±7,6 91,6±4,4* 92,0±4,4* 94,1±4,6* 90,9±5,6* 87,0±3,6* 87,5±4,0*

АПТВ, сек 1 10 17 37±0,31 36,1±1,6 35,2±1,5 42,8±4,2 35,2±3,6 40,7±2,6 35,0±2,3 40,8±2,2 45,2±4,1 43,5±4,1 36,7±1,5 33,0±1,5* 33,7±1,3*

ТВ, сек 1 10 17 20,2±0,89 19,5±0,8 20,4±1,0 25,7±1,7* 20,7±1,1 20,9±1,0 20,7*1,0* 20,0±1,2 22,1±1,2 20,0±1,0 20,4±1,2 22,0±0,9 21,7±1,1

ЭВ, сек 1 10 17 30±2 29,5±1,5 28,3±2,2 29,0±2,3 28,7±3,0 28,4±3,0 30,8±1,4 24,8±2,2* 28,0±1,8 28,0±2,95 33,4±1,5 36,4±2,5 32,7±1,0

АТIII, % 1 10 17 100±1,5 88,0±4,5* 83,6±8,3 98,3±5,9 133,2±16,3 143,3±10,6* 124,3±9,7* 101,0±8,5 81,8*10,2 77,4±5,6* 103,0±7,4 98,0±5,6 93,3±4,4

СГ, сек 1 10 17 6,1 ±0,4 7,3±0,5 7,3±0,6 10,0±1,7* 7,0±0,6 6,9±0,8 6,7±1,0 7,6±0,4* 8,2±0,6* 7,5±0,4* 6,3±1,0 6,5±0,8 5,7±0,6

ТПГ, сек 1 10 17 480±26,8 354±6* 348±6* 372±6* 348±6* 354±6* 342±12*л 330±42* 330±42* 336±6,0* 348±6,0* 354±6,0* 336±18,0*

ПИ,% 1 10 17 104±4,7 84,3±2,1 * 86,4±2,3 * 89,7±1,1 * 96,0±2,9 94±3,6 95,7±1,7 84,7±3,7* 87,3±2,9* 78,0±4,1* 96,0±2,8 95,7±1,5* 92,0±1,1*

МНО усл. ед. 1 10 17 0,9±0,02 1,2±0,03* 1,2±0,04* 1,3±0,06* 1,0±0,04* 1,1±0,08* 1,0±0,02* 1,3±0,06* 1,2±0,04* 1,4±0,08* 1,1 ±0,04* 1,1±0,03* 1,1±0,03

Ф, г/л 1 10 17 3,15*0,13 4,0±0,3* 4,1±0,2* 3,2±0ДЛ 4,5±0,4* 3,9±0,2* 4,3±0,5* 4,3±0,5* 4,2±0,3* 4,5±0,3* 4,1±0,4* 4,2±0,4* 4,3±0,18*

ФСФ, % 1 10 17 89±4,5 83,1±6,7 85,3±5,5 81,5±3,0 92,7±14,7 73,7±8,7 104,7±5,8 90,9±9,0 88,8±10,3 90,1 ±6,6 85,7±7,9 80,2±7,2 81,3±7,3

ФА, мин 1 10 17 169±12,0 267,3±10,3* 255±14,8* 270±10,6* 230±24,2* 240±20,0* 283±23,2* 270±13,4* 266±19,7* 270±13,7* 253±18,4* 240±14,3* 260±13,1*

РКФМ, усл. ед. 1 10 17 0,36±0,01 0,7±0,04* 0,69*0,04« 0,48±0,01* 0,73±0,18* 0,6±0,04* 0,66±0,02*А 0,78±0,06» 0,75±0,07 0,83±0,08* 0,57±0,06* 0,51±0,06* 0,52±0,04*

ЗФ, г/л 1 10 17 0±0 1,1±0,2* 1,0±0,2* 1,1±0,1* 0,9±0,1* 1,4±0,2*л 1,2±0,1*л 1,0±0,1* 0,8±0,1* 0,9±0,05* 1,2±0,1* 1,1±0,2* 0,9±0,02*Л

Вязкость, усл. ед. 1 10 17 5,0±0,11 5,1±0,2 4,7±0,2 4,6±0,1* 5,2±0,4 4,9±0,3 5,2±0,1л 5,7±0,3* 5,7±0,3* 5,2±0,3 4,9±0,2 4,6±0,3 4,1±0,06*л

1 10 17 45,0±0,22 46,8±1,4 46,5±1,2 42,2±2,5 49,3±2,0* 47,1±1,1* 49,9±1,4* 50,3±1,9* 47,8±0,22* 48,8±1,0* 46,3±2,2 47,5±1,9 45,5±1,2

* различия с нормой достоверны.; А сдвиги в процессе лечения достоверны

Таблица 10

Динамика показателей ФВД, ИЬСО и газов крови при различных вариантах течения и лечения заболевания. (М+т).

Показатели и дни обследования Характеристика течения и лечение

Благоприятное (23 чел.) Неблагоприятное (22 чел.)

ЖЕЛ (% д.в.) 1 день 10 день 17 день основная терапия (п=16) +фраксипарин (п=7) основная терапия.(п=14) +фраксипарин (п=8)

60,6± 4,4* 67,2±4,1 62,7 ±5* 62,3± 7 70,7 ±5,9 72,3 ±7,9 47,5± 4,8* 47,5 ±5,5* 47,6+5,4* 49± 3,8* 61,8± 3,9*Л 62,3+ 4,1*л

ОФВ1 (% д.в.) 1 день 10 день 17 день 67,7 ±4,8 68,6 ±4,9 61,3 ±3* 66,3 ±6,4 69,1± 6,6 72,5 ±8,7 55± 6,6* 55,7 ±6,5* 56,9± 6* 58,3 ±5,3 68,8± 5,9 69,2± 4,3

Ра02 (мм. рт. ст.) 1 день 10 день 17 день 74,7 ±2,8 77,9 ±2,6 79,3 ±1 67,7 ±3 71,1 ±3,2 74 ±4 59,1 ±3,5* 61 ±2,3* 60,6± 3* 47,5 ±5,9* 66,8 ±5,7Л 67,3 ±4,8Л

РаС02 мм рт ст 1 день 10 день 17 день 37,5 ±1,2 38,1± 1 38,8± 0,3 39,9 ±1,4 39,6± 1,1 39,2± 1 41,9 ±1 40,5 ±1,3 38,8± 0,7 38± 2,7 34,9± 3,5 36,8±3,1

БЬСО % 1 день 10 день 17 день 56,8 ±3* 64,5 ±3,4* 59 ±2,2* 36 ±2,3* 60,3 ±4,9Л 76,5 ±4Л 37,3 ±2,3* 39,8± 2,7* 40 ±2,5* 35 ±4,5* 49,8± 2,8*л 52,3± 2,4*л

* - различия с нормой достоверны Л - сдвиги в процессе лечения достоверны

Добавление к основной терапии фраксипарина у больных с неблагоприятным течением заболевания привело к более выраженньм изменениям функции дыхания (табл. 10). Уже к 10 дню отмечалось увеличение ЖЕЛ, РаОг и ОЬСО. У больных с благоприятным течением заболевания было отмечено статистически значимое нарастание ОЬСО.

Таким образом, добавление к основной терапии тиклопидина и фраксипарина оказывало отчетливое положительное влияние на состояние показателей функции дыхания у больных с различными вариантами течения ИФА. Наиболее выраженные положительные сдвиги отмечены у больных с выраженным прогрессированием (неблагоприятным течением) заболевания. Поскольку точкой приложения действия обоих препаратов является свертывающая система крови (ее тромбоцитарный и плазменный компоненты), имеются основания заключить, что, во-первых, гиперкоагуляционный сдвиг с сопутствующими ему процессами микротромбообразования в капиллярной системе легких является важным патогенетическим фактором в развитии и прогрессировании данного заболевания и, во-

вторых, что включение антиагрегантов и низкомолекулярных гепаринов в комплексную терапию ИФА патогенетически оправдано и целесообразно Это особенно важно потому, что, по нашим данным, при использовании основного лечения, включающего глюкокортикостероиды, у больных ИФА происходит дополнительная активация тромбоцитарного звена гемостаза при сохранении гиперкоагуляционного сдвига в плазме с явлениями ВСК. Добавление к терапии тиклопидина и фраксипарина оказывает отчетливое положительное влияние на функциональное состояние тромбоцитов, в меньшей степени влияя на плазменное звено гемостаза, и опосредованно приводит к улучшению показателей ФВД и диффузионной способности легких. Наиболее выраженное положительное влияние тиклопидина и фраксипарина на систему гемостаза и ФВД отмечалось у больных с неблагоприятным течением заболевания.

Выводы

1. У больных ИФА имеет место умеренный гиперкоагуляционный сдвиг в плазменной системе гемостаза с явлениями ВСК, документированный ростом толерантности плазмы к гепарину (348+48 сек. при норме 480+26,8 сек.; р<0,02), увеличением концентрации фибриногена (4,1± 0,16 г/л при норме 3,15±0,15 г/л; р<0,01) и угнетением фибринолиза (252±7 мин. при норме 169±12 мин.; р<0,01) с нарастанием растворимых комплексов фибрина-мономера (0,69±0,03 ед. опт. пл. при норме 0,36±0,01 ед. опт. пл.; р<0,01) и появлением в циркуляции отсутствующего в норме заблокированного фибриногена (1,0±0,06 г/л; р<0,01).

2. Функциональный статус тромбоцитов у всех больных ИФА резко изменен. В базальных условиях это проявляется ускорением спонтанной агрегации (0,7±0,07 %/мин. при норме 0,36±0,04 %/мин.; р<0,01), а при использовании стимуляции 0,5 и 5,0 мкМ АДФ - признаками истощения тромбоцитарного пула при нарушении процессов дезагрегации.

3. У больных с неблагоприятным течением ИФА в базальных условиях имеется достоверно более выраженное увеличение агрегационной активности тромбоцитов в виде повышения скорости агрегации и ускорения формирования крупных агрегатов с одновременным снижением их функциональных резервов, чем при благоприятном течении заболевания.

4. Основная терапия ИФА комбинацией глюкокортикостероидов и цитостатиков сопровождается отрицательной динамикой состояния тромбоцитов в виде патологического нарастания их спонтанной агрегабильности (степень спонтанной

агрегации через 17 дней лечения выросла от 0,66±0,15 % до 2,31±1,22% при норме 1,1±0,13%; скорость спонтанной агрегации - от 0,46±0,06%/мин. до 1,79±0,06%/мин. при норме 0,36±0,04 %/мин.; р< 0,01; размеры формирующихся агрегатов от 1,43±0,05 усл. ед. до 2,1±0,11 усл. ед. при норме 1,6±0,1 усл. ед.; р<0,01; скорость их формирования от 0,25+0,04 усл. ед./мин. до 0,95±0,06 усл. ед./мин. при норме 0,26±0,03 усл. ед./мин.; р<0,01). Сдвиги эти больше выражены при неблагоприятном течении процесса.

5. Присоединение тиклопидина к основной терапии практически не влияло на функциональный статус тромбоцитов у больных с благоприятным течением процесса, но оказывало выраженный нормализующий эффект у пациентов с неблагоприятным течением заболевания. Снижение спонтанной агрегабильности тромбоцитов при лечении тиклопидином сопровождалось достоверным снижением вязкости крови от 4,9±0,2 ед. до 4,3±0,1 ед. (р<0,01). На плазменное звено системы гемостаза терапия тиклопидином самостоятельного влияния не оказывало.

6. Присоединение фраксипарина к основной терапии глкжокортикостероидами и цитостатиками оказывало отчетливый нормализующий эффект на показатели агрегации тромбоцитов при обоих вариантах течения заболевания, но более заметный - при его выраженном прогрессировании. На состояние плазменной системы гемостаза и степень внутрисосудистого свертывания крови 10-дневный курс применения фраксипарина существенного влияния не оказывал.

7. Негативное влияние основной терапии глкжокортикостероидами и цитостатиками на функциональный статус тромбоцитов у больных ИФА делает целесообразным включение в терапию пациентов с неблагоприятным течением процесса антиагреганта тиклопидина или низкомолекулярного гепарина фраксипарина. Влияние обоих препаратов в использованных дозировках на агрегацию тромбоцитов при 10-дневном курсе их применения является нормализующим и практически одинаковым.

Практические рекомендации

1 Закономерные нарушения в плазменном и тромбоцитарном звеньях гемостаза у больных ИФА обосновывают необходимость мониторинга состояния системы гемостаза в процессе лечения.

2. Включение антиагреганта тиклопидина или низкомолекулярного гепарина в комплексную терапию больных ИФА целесообразно для коррекции нарушений

гемостаза и опосредованного улучшения показателей функции дыхания, особенно при выраженном прогрессировании.заболевания.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Озерова Л.В., Зайцева И.П., Попова Л.А., Рыбакова Н.П., Васильев С.Н. Отдаленные результаты наблюдения за больными фиброзирующими апьвеолитами. // Проблемы туберкулеза.-2002.-№10.-с.22-28.

2. Серебряная Б.А., Степанян Н.Э., Васильев С.Н. Изменения гемореологических показателей крови у больных идиопатическим фиброзирующим альвеолитом (ИФА) на фоне комплексной терапии с использованием плазмафереза. //12 Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Сб. резюме.-М.-2002.-с.122.

3. Vasilev S., Stepanyan I., Kaminskaya G., Serebryanaya B. Hemocoagulation and platelet aggregation in patients with cryptogenic fibrosing alveolitis.// Eur. Respir. J.-2002.-V.20.-p.226.

4. Васильев C.H., Каминская Г.О., Серебряная Б.А., Степанян И.Э., Шмелев Е.И. Коррекция нарушений гемостаза у пациентов с идиопатическим фиброзирующим альвеолитом (КФА) с использованием тиклопидина. // 13 Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Сб. резюме.-С.-Пб.-2003.-с.126.

5. Vasilev S., Serebryanaya В., Stepanyan I., Kaminskaya G., Stepananyan I., Shmelev E. Hemostasis disorders and their correction using ticlopidin in patients with cryptogenic fibrosing alveolitis (CFA). // Eur. Respir. J.-2003.-v.22.-p.84.

6. Vasilev S., Kaminskaya G., Serebryanaya В., Stepanyan I., Shmelev E. Hemostasis disorders and their correction using disaggregates and low-molecular heparins in patients with idiopathic fibrosing alveolitis (IFA). // Eur. Respir. J.-2004.-v.24.-p.320.

7. Васильев С.Н. Нарушения в системе гемостаза у больных идиопатическим фиброзирующим альвеолитом. // Актуальные вопросы туберкулеза и других гранулематозных заболеваний: Сб. материалов научно-практической конференции молодых ученых, посвященной Всемирному дню борьбы с туберкулезом.-М.-2005.-с.37-38.

8. Васильев С.Н., Степанян И.Э., Каминская Г.О., Серебряная Б.А., Шмелев Е.И. Состояние системы гемостаза и коррекция его нарушений с использованием дезагреганта тиклопидина и низкомолекулярного гепарина у больных идиопатическим фиброзирующим альвеолитом (ИФА). //Проблемы туберкулеза и болезней легких.- 2005,- № 6 (В печати).

P -8898

РНБ Русский фонд

2006-4 14773

Результаты проведенного за последнее десятилетие с использованием новых возможностей изучения группы болезней, объединявшихся ранее под общим названием идиопатического фиброзирующего альвеолита (ИФА), позволили достичь значительного прогресса в понимании патологии, лежащей в основе указанных заболеваний. На основании совокупности клинико-морфологических особенностей были выделены различные типы «интерстициальных пневмоний», разработаны критерии их диагностики. Прежняя концепция воспалительной природы легочного фиброза, общей для всех разновидностей ИФА уступила место новой, согласно которой патологической основой обычной интерстициальной пневмонии/ идиопатического легочного фиброза является первичный фиброгенез. На основании полученных данных предпринимаются попытки разработки эффективных режимов терапии этого фатального заболевания. Вместе с тем не все звенья патогенеза ИФА достаточно изучены. Встречаются отдельные сообщения о нарушениях в системе гемостаза у больных ИФА однако их взаимосвязь с процессом фиброзообразования в легких остается неясной. Возникновение тромботического материала в легочных капиллярах нарушает газообмен, питание тканей и доставку к ним лекарственных препаратов, тормозя тем самым процессы рассасывания воспалительных изменений и репарации, а также создавая матрикс для разрастания соединительной ткани.

Цель исследования

Изучить взаимосвязь особенностей течения заболевания у больных ИФА с нарушениями плазменной и тромбоцитарной систем гемостаза и разработать методы коррекции этих нарушений.

Задачи исследования: 1. Изучить особенности изменений функционального статуса тромбоцитов крови и плазменной системы гемостаза у больных ИФА.

2. Установить взаимосвязь между течением заболевания и нарушениями гемостаза у больных ИФА.

3. Оценить влияние антиагрегантов и низкомолекулярного гепарина на систему гемостаза и течение ИФА.

4. Обосновать целесообразность и разработать показания для проведения коррекции нарушений гемостаза у больных ИФА.

Научная новизна. В результате проведенного исследования получены новые данные о функциональном статусе тромбоцитов и системы гемостаза у больных ИФА. Впервые установлено, что состояние системы гемостаза взаимосвязано с течением заболевания. Впервые установлены закономерности влияния комбинированного лечения глюкокортикостероидами и цитостатиками, а также антиагрегантами и низкомолекулярным (фракционированным) гепарином на функциональное состояние тромбоцитов и плазменного звена системы гемостаза у больных ИФА.

Практическая ценность. Обоснована целесообразность и разработаны показания к применению антиагрегантов и низкомолекулярного гепарина для повышения эффективности комплексного лечения больных ИФА. Положения, выносимые на защиту:

- у всех больных ИФА имеет место нарушение состояния тромбоцитарного звена гемостаза в виде ускорения спонтанной агрегации и снижения функциональных резервов тромбоцитов при нарушении процессов дезагрегации;

- у всех больных ИФА состояние плазменного звена системы гемостаза характеризуется умеренным гиперкоагуляционным синдромом с явлениями латентно протекающего внутрисосудистого свертывания крови (ВСК).

- выраженность нарушений в обоих компонентах гемостаза прямо связана с характером течения ИФА;

- применение антиагреганта тиклопидина в комплексном лечении больных ИФА оказывает отчетливое положительное влияние на функциональный статус тромбоцитов, не влияя на плазменное звено гемостаза;

- использование низкомолекулярного гепарина фраксипарина благоприятно влияет преимущественно на тромбоцитарное звено гемостаза и функциональные показатели внешнего дыхания у больных ИФА.

Внедрение результатов исследования в практику:

Результаты проведенных исследований внедрены в практику терапевтических отделений ГУ ЦНИИТ РАМН и пульмонологического отделения 11 ГКБ г.Москвы.

Апробация работы:

Результаты проведенных исследований докладывались на конгрессах Европейского респираторного общества (Стокгольм, 2002г., Вена, 2003г., Глазго, 2004г.), на конференциях молодых ученых в НИИ фтизиопульмонологии ГОУ ММА им. И.М.Сеченова (2004 г.) и ГУ ЦНИИТ РАМН (2005г).

Публикации:

По материалам проведенных исследований опубликовано 8 печатных работ.

Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 111 страницах машинописи, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав с изложением материалов и результатов проведенных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. В диссертации представлены 36 таблиц. Библиографический указатель включает 142 отечественных и иностранных источников.

ВЫВОДЫ:

1. У больных ИФА имеет место умеренный гиперкоагуляционный сдвиг в плазменной системе гемостаза с явлениями ВСК, документированный ростом толерантности плазмы к гепарину (348±48 сек. при норме 480+26,8 сек.; р<0,02), увеличением концентрации фибриногена (4,1+ 0,16 г/л при норме 3,15+0,15 г/л; р<0,01) и угнетением фибринолиза (252+7 мин. при норме 169±12 мин.; р<0,01) с нарастанием РКФМ (0,69+0,03 ед. опт. пл. при норме 0,36±0,01 ед. опт. пл.; р<0,01) и появлением в циркуляции отсутствующего в норме заблокированного фибриногена (1,0±0,06 г/л; р<0,01).

2. Функциональный статус тромбоцитов у всех больных ИФА резко изменен. В базальных условиях это проявляется ускорением спонтанной агрегации (0,7±0,07 %/мин. при норме 0,36±0,04 %/мин.; р<0,01), а при использовании слабой и интенсивной стимуляции (0,5 и 5,0 мкМ АДФ) признаками истощения тромбоцитарного пула при нарушении процессов дезагрегации.

3. У больных с неблагоприятным течением ИФА в базальных условиях имеется достоверно более выраженное увеличение агрегационной активности тромбоцитов в виде повышения скорости агрегации и ускорения формирования крупных агрегатов с одновременным снижением их функциональных резервов, чем при благоприятном течении заболевания.

4. Основная терапия ИФА комбинацией глюкокортикостероидов и цитостатиков сопровождается отрицательной динамикой состояния тромбоцитов в виде патологического нарастания их спонтанной агрегабильности (степень спонтанной агрегации через 17 дней лечения выросла от 0,66±0,15 % до 2,31±1,22% при норме 1,1 ±0,13%; скорость спонтанной агрегации- от 0,46±0,06 %/мин. до 1,79±0,06%/мин. при норме 0,36±0,04 %/мин.; р< 0,01; размеры формирующихся агрегатов от 1,43+0,05 усл. ед. до 2,1+0,11 усл. ед. при норме 1,6±0,1 усл. ед.; р<0,01; скорость их формирования от 0,25+0,04 усл. ед./мин. до 0,95±0,06 усл. ед./мин. при норме 0,26±0,03 усл. ед./мин.; р<0,01). Сдвиги эти больше выражены при неблагоприятном течении процесса.

5. Присоединение тиклопидина к основной терапии практически не влияло на функциональный статус тромбоцитов у больных с благоприятным течением процесса, но оказывало выраженный нормализующий эффект у пациентов с неблагоприятным течением заболевания. Снижение спонтанной агрегабильности тромбоцитов при лечении тиклопидином сопровождалось достоверным снижением вязкости крови от 4,9+0,2 ед. до 4,3±0,1 ед. (р<0,01). На состояние плазменной системы гемостаза терапия тиклопидином самостоятельного влияния не оказывала.

6. Присоединение фраксипарина к основной терапии глюкокортикостероидами и цитостатиками оказывало отчетливый нормализующий эффект на показатели спонтанной агрегации тромбоцитов при обоих вариантах течения заболевания, но более заметный- при его выраженном прогрессировании. На состояние плазменной системы гемостаза и степень внутрисосудистого свертывания крови 10-дневный курс применения фраксипарина существенного влияния не оказывал.

7. Негативное влияние базисной терапии глюкокортикостероидами и цитостатиками на функциональный статус тромбоцитов у больных ИФА делает целесообразным включение в терапию пациентов с неблагоприятным течением процесса антиагреганта тиклопидина или низкомолекулярного гепарина фраксипарина. Влияние обоих препаратов в использованных дозировках на агрегацию тромбоцитов при 10-дневном курсе их применения является нормализующим и практически одинаковым.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Закономерные нарушения в плазменном и тромбоцитарном звеньях гемостаза у больных ИФА обосновывают необходимость мониторинга состояния системы гемостаза в процессе лечения.

2. Включение антиагрганта тиклопидина или низкомолекулярного гепарина в комплексную терапию больных ИФА целесообразно для коррекции нарушений гемостаза и опосредованного улучшения показателей функции дыхания, особенно при выраженном прогрессировании заболевания.