Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Коррекция ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента оксидативного стресса и воспаления при хроническом легочном сердце

На правах рукописи УДК: 616.24-06-085.272.4

ЛАРИЧЕВА КРИСТИНА АНДРЕЕВНА

КОРРЕКЦИЯ ИНГИБИТОРАМИ АНГИОТЕШИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА ОКСИДАТИВНОГО СТРЕССА И ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ЛЕГОЧНОМ СЕРДЦЕ

14.00.05 - «Внутренние болезни»

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2009

003477691

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

Научный руководитель:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация:

Владимир Семенович Задионченко

Мария Гснриховна Глезер Валерий Александрович Ольхин

«Российский государственный медицинский университет Росздрава»

2009г

.в /3

(НО

часов на заседании

Защита состоится £ диссертационного совета Д 205.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» (по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская, д.20/1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «МГМСУ Росздрава» (127206, ул. Вучетича, д. 10а)

Автореферат разослан <%?» СЛМ^ 109 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Ющук E.H.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Хроническое легочное сердце (XJ1C) является тяжелым осложнением хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ). Актуальность темы обусловлена высокой смертностью у данной категории больных. В связи с этим разработка новых методов профилактики и лечения ХЛС представляет собой актуальную меяико-социальную проблему.

В последние годы убедительно доказано, что в развитии сердечнососудистых заболеваний и их осложнений, на ряд\' с иейрогуморальными факторами, важное значение имеет дисфункция эндотелия, а также процессы неспецифического воспаления и оксидативного стресса, которые являются ведущими звеньями патогенеза ХОБЛ [Адашева Т.В., Соодаева С.К., 2002; Clapp B.R., 2005]. Оксидативный стресс - это сдвиг тканевого баланса антаоксидантов и прооксидантов в сторону последних, следствием чего является развитие окислительного повреждения тканей. Механизм антиоксидантной защиты подавляет оксидативный стресс и восстанавливает нарушения вызванные данным процессом. Антиоксиданты защищают эндотелиальные клетки, препятствуя развитию эндотелиальной дисфункции. Воспаление при ХЛС носит не только местный, но и системный характер, что также обуславливает повреждение эндотелия [Clapp B.R., 2002; Копу S., 2004, Ridker J.M.,1998].

Таким образом, воспаление, оксидативный стресс, дисфункция эндотелия являются не только звеньями патогенетической цепи развития ХЛС, но и служат взаимоотягощающими факторами, способствуя формированию сердечной недостаточности. В связи с этим поиск путей медикаментозной коррекции оксидативного стресса и процессов неспецифического воспаления у больных ХЛС является весьма актуальным.

Доказано, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента являются патогенетически обоснованным средством в лечении больных ХЛС [Беленков Ю.Н.,2002; Мухамеджанова Г.Ф., 1995; Погонченкова И. В., 1998]. Особый интерес представляет новый ИАПФ зофеноприл (зокардис), в строении

которого имеется лП - группа, оказывающая выраженное положительное влияиие на оксидативный стресс. Таким образом, можно предположить, что его применение будет иметь ряд преимуществ по сравнению с другими представителями группы ИАПФ и является весьма перспективным.

Цель исследования

Целью настоящего исследования явилось выявление клинико-функциональных особенностей и патогенетических аспектов течения хронического легочного сердца на этапах его формирования и в процессе лечения ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.

Задачи исследования

1. Изучить состояние гемодинамики правых и левых отделов сердца,

микроциркуляции, показателей ФВД и газового состава крови у больных с ХПС на этапах его формирования и в процессе лечения.

2. Определить состояние оксидантной и антиоксидантной систем по содержанию в сыворотке крови ацилгидроперекисей, уровня супероксиддисмутазы и глутатионредуктазы в процессе лечения.

3. Оценить в динамике показатели, характеризующие неспецифическое воспаление: уровень СРБ и молекул межклеточной адгезии типа 1 (бУСАМ-1).

4. Оценить переносимость и клиническую эффективность ИАПФ: зофеноприла и периндоприла, и разработать практические рекомендации к их применению при ХЛС.

Научная новизна исследования

Проведено комплексное обследование больных на этапах формирования ХЛС с оценкой центральной гемодинамики, ФВД, газового состава крови, микроциркуляции. Впервые выявлены особенности неспецифического воспаления, состояния оксидантной и антиоксидантной систем у данной категории больных. Установлены корреляционные связи между нарушениями показателей этих систем и тяжестью течения ХЛС, а также изучено влияние на них ИАПФ. Установлена важная роль оксидативного стресса и

неспецифического воспаления в патогенезе ХЛС, что позволяет более дифференциировано подходить к лечению данной патологии.

Практическая значимость работы

На основании выявленного положительного влияния ИАПФ на клиническое течение заболевания, периферическую и центральную гемодинамику, ФВД, газы крови, а также процессы оксидативного стресса и неспецифического воспаления у больных ХЛС предложено широкое применение ИАПФ у этих больных. Продемонстрирован механизм антиоксидантного защитного действия ИАПФ, а также их положительное влияние на процессы неспецифического воспаления.

Показана значимость определения показателей оксидативного стресса и неспецифического воспаления, как дополнительных критериев диагностики, прогноза заболевания и эффективности проводимой терапии у больных ХЛС.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных ХЛС по мере прогрессирования заболевания отмечается увеличение степени неспецифического воспаления, усиление интенсивности оксидативного стресса, прогрессирование нарушений в системе микроциркуляции, ухудшение показателей ФВД и газового состава крови, центральной гемодинамики.

2. Существуют тесные корреляционные связи между показателями неспецифического воспаления, оксидантной и антиоксидантной систем, микроциркуляции и параметрами центральной гемодинамики, ФВД и газового состава крови, усиливающиеся при декомпенсации ХЛС.

3. Включение в комплексную терапию ХЛС препаратов группы ИАПФ периндоприла и зофеноприла улучшает клиническое течение заболевания, оказывает положительное влияние на центральную гемодинамику, микроциркуляцию. Зофеноприл в большей степени уменьшает процессы неспецифического воспаления и интенсивность оксидативного стресса на фоне хорошей переносимости.

4. Оценка уровня и динамики показателей оксидативного стресса и неспецифического воспаления у больных ХЛС является дополнительным диагностическим критерием и позволяет более объективно оценить эффективность проводимой терапии.

Внедрение результатов работы в практику

Полученные результаты исследования и практические рекомендации внедрены в клиническую практику терапевтического, кардиологического и пульмонологического отделений ГКБ №11 г.Москвы, а также используются в учебном и педагогическом процессе для студентов лечебного факультета МГМСУ.

Публикации и доклады

По материалам исследования опубликовано 10 печатных работ, в том числе 4 работы в журналах рекомендованных ВАК Минобрнауки России. Основные положения диссертации доложены на: XXXI итоговой конференции общества молодых ученых МГМСУ - Москва, март 2009 г., а также на совместном межучережденческом и межкафедральном заседании кафедр МГМСУ - Москва, май 2009 г..

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены на совместном межучережденческом и межкафедральном заседании: кафедры терапии и семейной медицины, кафедры терапии №1 ФПДО, кафедры госпитальной терапии №2 лечебного факультета МГМСУ, отдела гранулематозных болезней легких Центрального научно-исследовательского института туберкулеза РАМН 29 мая 2009 г.

Личное участие

Проводила клиническое наблюдение больных ХЛС на протяжении всего периода исследования, осуществляла коррекцию терапии ХОБЛ, ХЛС и сопутствующей патологии в зависимости от клинического статуса пациентов и динамики лабораторно-инструментальных данных.

Проводила эхокардиографическое исследование больным ХЛС, выполняла забор венозной крови и начальные этапы ее подготовки для определения показателей оксидативного стресса и неспецифического воспаления.

Провела статистическую обработку полученных клинико-инструментальных данных. Выводы и практические рекомендации подготовлены лично автором.

Объем и структура работы

Диссертационная работа представлена на 137 страницах машинописного текста, иллюстрирована 30 таблицами. Состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материала и методов, 4 глав, отражающих собственные результаты исследования и их обсуждение, выводов и практических рекомендаций. Работа содержит 2 клинических примера. Перечень использованной литературы состоит из 206 наименований, среди которых 75 отечественных и 131 иностранных источников, в том числе работы последних лет.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Было обследовано 94 пациента ХОБЛ, течение которой осложнилось формированием ХЛС (44 -в стадии компенсации, 50 - декомпенсации ХЛС). Среди обследуемых было 16 женщин и 78 мужчины в возрасте от 50 до 75 лет.

Отбор больных проводился по результатам собранных жалоб, данных анамнеза, объективных и лабораторных обследований. При сборе анамнеза учитывались стаж курения, наличие профессиональных вредностей, длительность ХОБЛ, наличие других хронических заболеваний. 89 больных (94,6%) курили, из них стаж курения более 40 лет имели 50 человек (53,2%).

Критериями диагноза хронического легочного сердца являлись показатели эхокардиографии: гипертрофия миокарда правого желудочка (толщина свободной стенки ПЖ более 5 мм) и (или) дилатация полости ПЖ

(КДР более Зем). Критериями декомпенсации ХЛС служили проявления хронической сердечной недостаточности по большому кругу кровообращения в сочетании с дилатацией полости ГШ.

Все пациенты в течение 6 месяцев наблюдались на базе поликлинического пульмонологического отделения ГКБ №11, при необходимости проходили стационарное лечение. Все пациенты подписали форму информированного согласия на участие в исследовании.

В исследование не включались пациенты с: органическим поражением печени, почек; болезнями крови; системными заболеваниями соединительной ткани; онкопатологией; сахарным диабетом и другой эндокринной патологией; наличием симптоматической гипертензии; артериальной гипертензией 2 и 3 степени; врожденными пороками сердца; острыми формами ИБС (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия); выраженной артериальной гипотонией (систолическое артериальное давление < 90 мм. рт. ст.); злоупотреблением алкоголем.

В зависимости от стадии ХЛС и выбора препарата группы ИАПФ, включенного в комплексную терапию больных ХЛС, все пациенты были разделены на статистически сравнимые по полу, возрасту, длительности заболевания группы (Таблица №1). Лечение больных ХОБЛ, осложненной ХЛС, проводилось в соответствии с медико-экономическими стандартами.

Первую группу составили 44 больных (35 мужчин и 9 женщин) с компенсированным ХЛС. Пациенты были разделены на 2 подгруппы: 22 больных получали ИАПФ периндоприл (Престариум, Сервье, Франция) в дозе 2-8 мг однократно в сутки, 22 пациента получали ИАПФ зофеноприл (Зокардис, Берлин - Хеми Менарини, Германия). Начальная доза составила 7,5 мг, предполагалось ее увеличение до 15 мг однократно в сутки. Однако, в ходе динамического наблюдения, у 6 пациентов было выявлено повышение цифр АД до 160/100 мм. рт. ст., что потребовало увеличения дозы препарата до 30 мг в сутки. Анамнестически наличие артериальной гипертонии у этих пациентов не отмечалось. При эхокардиографии признаков гипертрофии миокарда левого

желудочка выявлено не было, отсутствовали осложнения АГ, в связи с чем, пациенты продолжили лечение.

Таблица №1

Распределение больных ХЛС по группам в зависимости от терапии

Показатели I группа Компенсированное ХЛС (п=44) II группа Декомпенсированное ХЛС (п=50)

Периндоприл п = 22 Зофеноприл п = 22 Периндоприл п = 24 Зофеноприл п = 26

Мужчины 18 17 21 22

Женщины 4 5 4

Средний возраст (лет) 63,6±7,5 63,4±6,8 70,1±4,9 69,7±5,4

Длительность ХОБЛ (лет) 9,9±4,6 12,1±5,4 21,Ш,4 24,6±6,4

Длительность курения (лет) 31,6±5,6 36,1±6,4 42,9±7,7 45,9±8,5

В качестве базисной терапии 36 пациентов использовали ингаляционный М-холиноблокатор ипратропиум бромид (Атровент) в средней суточной дозе 80 мкг, 3 пациента - тиопропиум бромид (Спирива) 18 мкг однократно в сутки, 5 пациентов получали комбинированный препарат Беродуал Н (фенотерол гидробромид в сочетании с ипратропиума бромидом) в количестве 6-8 доз в сутки или в виде раствора для ингаляций через небулайзер. При необходимости к терапии подключались муколитики, отхаркивающие препараты. Все пациенты принимали антиагреганты.

Вторую группу составили больные декомпенсированным ХЛС: 50 человека (43 мужчин и 7 женщин). Пациенты так же были разделены на 2 подгруппы: 24 больных получали ИАПФ периндоприл в дозе 2-4 мг однократно в сутки, 26 пациентов получали ИАПФ зофеноприл в дозе 7,5 - 30 мг. В качестве базисной терапии ХОБЛ ипратропиум бромид получали 18 пациентов, тиотропиум бромид - 6 пациента, беродуал - 26 пациента. Во время обострения основного заболевания у 2 пациентов с декомпенсированным ХЛС потребовалось назначение коротких курсов системных

глкжокортикостероидов, 9 больным - ингаляционных глюкокортикостероидов в среднесуточной дозе 700-1000 мкг. Всем пациентам проводилась терапия диуретиками. При необходимости к терапии подключались дезагреганты, муколитики и отхаркивающие препараты. За время наблюдения умерло 3 пациента с декомпенсированным XJIC.

Всем пациентам проводилось комплексное обследование:

1. Исследование вентиляционной функции легких проводилось на бодиплетизмографе волюметрического типа «Master Lab» компании «Erich Jeger» (Германия) методами спирографии с компьютерным расчетом показателей.

2. Исследование газового состава крови выполняли микрометодом Аструпа с помощью аппарата ABL50 компании «Radiometr» (Дания).

3. Эхокардиографическое исследование проводилось в двухмерном и М-модальном режимах на универсальном эхокардиографе Vivid 3 Expert фирмы GE Medical Systems.

4. Состояние микроциркуляции изучалось методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) с помощью аппарата ЛАКК-02 (НПП «Лазма», Россия).

5. Определение показателей неспецифического воспаления проводилось иммуноферментным анализом:

• По концентрации СРБ в сыворотке крови методом твердофазного иммунометрического анализа сэндвичевого типа с образованием конъюгата частиц золота с моноклональными антителами к СРБ в исследуемом образце крови с использованием оборудования: NycoCard READER II, набора для определения СРБ in vitro,

• Определение экспрессии растворимой сосудисто-клеточной адгезивной молекулы типа 1 - sVCAM-1 в сыворотке крови при помощи иммуноферментного набор «BMS 232 sVCAM-1» фирмы BenderMedSystems (Австрия) на иммуноферментном анализаторе StatFax 3200 фирмы Awareness Technology (США).

6. Состояние оксидантной системы оценивали по содержанию ацилгидроперекисей липидов - первичных продуктов ПОЛ в сыворотке крови спектрофотометрическим методом.

7. Состояние антиоксидантной системы определяли по уровню активности супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы спектрофотометрическим методом.

Анализ полученных результатов исследования проводился с использованием пакета компьютерных программ Excel 7,0 для Microsoft, программы для статистического анализа данных в ср :де Windows SPSS 15.0, предусматривающих возможность параметрического и непараметрического анализа. Описательная статистика использывалась для демографических показателей, значений показателей до и после проведенного лечения в каждой группе пациентов. Статистическое сравнение средних значений количественных непрерывных переменных между двумя параллельными группами проводилось с помощью двустороннего критерия Стьюдента (для показателей, распределенных приближенно нормально). Для большей достоверности обработки полученных данных нами использовался еще один статистический метод. В случае относительно небольшого объема выборки при сравнении количественных признаков в параллельных группах использовался соответствующий непараметрический аналог - критерий Манну - Уитни -Вилкоксона. Корреляционный анализ выполнялся по методу Пирсона, для переменных групп исходных значений.

Результаты исследования и их обсуждение При исследовании ФВД у пациентов с декомпенсированным XJIC наблюдались более выраженные изменения как объемных показателей, характеризующих рестриктивные нарушения, так и скоростных, отражающих бронхиальную проходимость, по сравнению с группой больных с компенсированным ХЛС. У них отмечено также снижение парциального давления кислорода на 3,8% (р<0,05), насыщение гемоглобина кислородом на

2,2% и повышение парциального давления углекислого газа на 4,9% (р<0,05) по сравнению с группой пациентов с компенсированным ХЛС.

Анализируя показатели центральной гемодинамики, в ходе исследования удалось выявить некоторые особенности гемодинамических параметров на различных этапах формирования ХЛС. У всех пациентов отмечалось повышение СрДЛА, которое нарастало по мере декомпенсации ХЛС. У больных компенсированным ХЛС отмечено повышение данного показателя до 27,4±3,5мм.рт.ст., достоверно нарастающего у пациентов с декомпенсированным ХЛС (Д=34,31%, р<0,001), достигая значения 36,8±3,4 мм.рт.ст.

По мере декомпенсации ХЛС отмечалось прогрессивное ухудшение систолической и диастолической функции правого желудочка: уменьшалось значение соотношения пассивного и активного наполнения правого желудочка (на 15,5%, р<0,05), увеличивалось время выброса правого желудочка (на 17,8%, р<0,01), что отражает нарастание патологических процессов в правых отделах сердца. Кроме того, у пациентов II группы также были выявлены признаки нарушения систолической и диастолической функции левого желудочка: фракция выброса была ниже по сравнению с I группой на 9% (р<0,001), показатель соотношения фаз пассивного и активного наполнения левого желудочка на 21,7% (р<0,05), имелась тенденция к увеличению ЬУЕТ.

Полученные результаты позволяют сделать вывод, что у больных ХЛС имеют место структурно-функциональные нарушения, как правых, так и левых отделов сердца, более выраженные при декомпенсации ХЛС.

При исследовании тканевой перфузии у больных ХЛС установлено, что по мере декомпенсации ХЛС нарастают расстройства в микроциркуляторном русле. У пациентов компенсированным ХЛС преобладающими ГТМ являлись спастический (38,6%) и спастико-гиперемический (36,4%), что говорит о преобладании у них активности нейрогенного компонента и соответственно явлений спазма. По мере декомпенсации ХЛС расстройства микроциркуляции нарастали и наиболее частым становился спастико-стазический (56%) вариант,

при котором наряду со спазмом приносящих артериол, выявлялись явления стаза крови в капиллярном звене микроциркуляторного русла. Увеличение частоты спастико-стазического типа микроциркуляции у пациентов второй группы свидетельствует о прогрессировании нарушений в системе периферической гемодинамики по мере развития декомпенсации и о большой вероятности развития сердечной недостаточности у данной группы больных. Было установлено, что по мере прогрессирования ХЛС происходит снижение роли активных и увеличение роли пассивных механизмов регуляции микрогемодинамики, уменьшение вазомоторной активности микрососудов и резерва капиллярного кровотока, нарастание эндотелиальной дисфункции.

Таким образом, нами был сделан вывод, что у больных с ХЛС имеет место ремоделирование сосудов, приводящее к увеличению застойных явлений в микроциркуляторном русле, что отражает прогрессирование сердечной недостаточности.

В рамках нашего исследования впервые была проведена оценка уровней системного воспаления, оксидативного стресса и антиоксидантной защиты, а также определены пути эффективной коррекции выявленных изменений в зависимости от тяжести заболевания.

При ХЛС воспаление является персистирующим процессом, что и обусловливает, наряду с другими факторами, повреждение эндотелия. Установлено, что повышение экспрессии УСАМ-1 приводит к запуску механизмов формирования эндотелиальной дисфункции и становлению хронического системного воспаления. Таким образом, уровень активности УСАМ-1 можно считать как маркером воспаления, так и эндотелиальной дисфункции.

За нормы были взяты значения СРБ ниже 5 мг/л и УСАМ-1 = 465,5±73,4нг/мл, полученные при выполнение научно - исследовательских работ на нашей кафедре у здоровых лиц.

Было установлено умеренное повышение количества СРБ (9,1±2,3 мг/л) у пациентов компенсированным ХЛС и выраженное (15,9±3,1 мг/л) - при

декомпенсации ХЛС (Д= +74,7 %,р<0,001) (Таблица №2). Аналогично выявленным изменением получены данные об увеличении экспрессии УСАМ-1 как у пациентов I, так и II групп до 778,5±270,3 нг/мл и 1021,6±511,6 нг/мл соответственно (А=31,3%, р<0,01). Данные изменения обусловлены наличием наиболее выраженных изменений в периферических капиллярах у пациентов декомпенсированным ХЛС, что сопровождается наиболее выраженной активацией молекул сосудисто-клеточной адгезии у этой группы больных.

Таким образом, одним из основных факторов васкулярного повреждения при ХЛС является персистирующее системное воспаление низкой градации. Активизация системы противовоспалительных цитокинов тесно ассоциирована с эндотелиальным повреждением. Выявлено более выраженное повышение маркеров системного воспаления и нарушения функции эндотелия - СРБ и УСАМ-1 - у пациентов с декомпенсированным ХЛС. Следовательно, выраженность воспалительного ответа у больных ХЛС прогрессивно увеличивается по мере нарастания тяжести заболевания.

Таблица №2

Показатели воспаления у больных ХЛС

Показатель Компенсированное ХЛС Декомпенсированное ХЛС Д% Р

9,1 ±2,3 15,9*3,1

74,7 <0,001

СРБ, мг/л 9(8,3;10) 16(15;18)

УСАМ-1, нг/мл 778,5±270,3 769(581,5;857) 1021,6±511,6 835,1(684; 1190,4) 31,3 <0,01

На фоне активации РААС, системной гипоксии и хронического воспаления происходит формирование дисфункции эндотелия с активацией оксидативного стресса. Исходную активность перекисного окисления липидов сыворотки определяли по содержанию его первичных продуктов -ацилгидроперекисей.

За нормы были взяты значения АГП = 4,8±1,3 нмоль/мг липида, СОД = 32,6±6,3 эр. ед. акт./г НЬ и ГПО = 3,4±0,6 ед. акт./г НЬ, полученные при выполнении научно - исследовательских работ на нашей кафедре у здоровых лиц.

Было выявлено повышение содержание АГП в 2 группах с достоверно более высокими значениями на стадии декомпенсации (Д = 21,4%, р<0,05) (Таблица №3).

Состояние антиоксидантной системы оценивалась по уровню активности глутатионпероксидазы и супероксидцисмутазы в кров;' пациентов.

В ответ на усиление оксидативного стресса отмечена тенденция к повышению активности антиоксидантных ферментов по сравнению с нормой у больных с компенсированным ХЛС, где уровни СОД и ГПО составили 48,6±7,0 ед. акт./г НЬ, 3,7±0,4 ед. акт ./г НЬ соответственно, и значительное, статистически достоверное снижение в группе с декомпенсированным ЛС на 43,8% (р<0,001) и 70,2% (р<0,001) соответственно.

Таблица №3

Активность показателей оксидантной и антиоксидантной систем у

больных ХЛС

Показатель Компенсированное ХЛС Декомпенсированное ХЛС Д% Р

АГП, нмоль/мг липида 8,9±0,4 8,9(8,6;9) 10,8±1 10;9(10;11,5) 21,4 <0,05

СОД эр. ед. акг./r НЬ 48,6±7,0 48,7(44,8;53,3) 27,3±5,8 27,8(22,2;31,2) -43,8 <0,001

ГПО ед. акт./гНЬ 3,7±0,4 3,8(3,53,9) 1,1*0.1 1,2(1,1;1,2) -70,2 <0,001

Следовательно, у больных ХОБЛ осложненной ХЛС происходит интенсификация процессов ПОЛ с одновременным истощением системы антиоксидантной защиты по мере прогрессирования заболевания.

Нарушение баланса в системе антиоксидант-оксиданг в пользу последнего приводит к срыву адаптационных возможностей с прогрессированием хронического воспаления, эндотелиального повреждения и созданием условий для дальнейшего прогрессирования заболевания.

На рисунке № 1 представлены достоверно значимые корреляционные связи между основными звеньями патогенеза ХЛС, которые свидетельствуют о важной роли повышенного давления в легочной артерии, степени бронхообструкции, изменений показателей микроциркуляции, состояния воспаления и оксидативного стресса в развитии ХЛС.

-0,63*

Коыпв«еироавн«ве ХЯС

" Деимипеноированное ХЛС

Рис. 1 Корреляционные связи у больных ХЛС (г)

Оценивая эффективность ИАПФ в составе комплексной терапии ХЛС, можно отметить, что у больных компенсированным ХЛС случаев неудовлетворительной клинической эффективности зарегистрировано не было. На фоне приема Зофеноприла у большего числа больных была зарегистрирована хорошая клиническая эффективность (Таблица №4). В группе больных деком пенейрованным ХЛС отмечены случаи неудовлетворительной клинической эффективности. Больше на фоне приема периндоприла. Однако достоверных различий между двумя препаратами выявлено не было.

Таблица№4

Клиническая эффективность терапии у больных ХЛС (%).

Группы больных Периндоприл Зофеноприл

Хорошая

Компенсированное ХЛС 54,5 63,6

Декомпенсированное ХЛС 16,7 23,1

Удовлетворительная

Компенсированное ХЛС 45,5 36,4

Декомпенсированное ХЛС 66,7 69,2

Неудовлетворительная

Компенсированное ХЛС - -

Декомпенсированное ХЛС 16,0 7,7

На фоне лечения отмечены достоверно положительные изменения показателей ФВД и газового состава крови, в большей степени выраженные у больных компенсированным легочным сердцем, что связано с изначально менее существенными нарушениями ФВД (Таблица №5).

Таблица №5

Динамика показателей ФВД у больных ХЛС на фоне лечения (А%)

Показатель Компенсированное ХЛС Декомпенсированное ХЛС

Периндоприл Зофеноприл Периндоприл Зофеноприл

РЕ VI 10,4* 12,2** 6,1* 10,8**

РЕУ1УРУС 7,4 9,2 5,3 7,2

Ра02 7,4* 7,8* 8,6* 9,2**

РаС02 -11,7** -7,7* -14,8*

р - достоверность до и после лечения *р<0,05 **р<0,01 ***р<0,001

Следует отметить, что ИАПФ не обладают самостоятельным бронходилатирующим эффектом и непосредственно не влияют на состояние бронхолегочного аппарата. Повышение проходимости бронхов обусловлено умеренным снижением давления в легочной артерии, и как следствие улучшением вентиляционно-перфузионных соотношений. Достоверных отличий между периндоприлом и зофеноприлом по влиянию на ФВД выявлено не было.

Оба препарата оказали положительное влияние на внутрисердечную гемодинамику: статистически достоверно снизилось СрДЛА, улучшились показатели диастолической дисфункции правого и левого желудочков (Рис. 2). Во всех подгруппах клинически значимых изменений объемов полостей сердца в фазу систолы и диастолы на фоне терапии не наблюдалось. Отмечалась тенденция к увеличению фракции выброса (ФВ) со снижением конечно-диастолического объема (КДО) левого желудочка.

Компенсированное ХЛС Декомпенсированное ХЛС

р-достоверность до и после лечения *р<0,05 **р<0,01 ***р<0,00!

Рис. 2 Динамика показателей (А%) центральной гемодинамики на фоне терапии.

Таким образом, ИАПФ благоприятно влияют на показатели центральной гемодинамики, что свидетельствует о несомненном их кардиопротективном действии, несколько более выраженная положительная динамика получена при применении зофеноприла.

Применение ИАПФ привело к значительному уменьшению патологических типов микроциркуляции. Периндоприл и зофеноприл обладают корригирующим действием на показатели микроциркуляции, что связано с

уменьшением ишемии тканей, регрессией застойных и стазических явлений, востановлением перфузии в капиллярах, уменьшению внутрисосудистого сопротивления. Следует отметить, несколько более выраженный эффект зофеноприла за счет улучшения нейроэндокринной функции эндотелия и снижения степени патологического влияния продуктов воспаления. Более выраженная динамика наблюдалась у пациентов с декомпенсированным ХЛС, имевших изначально более тяжелые нарушения в микроциркуляторном русле.

На фоне лечения ИАПФ отмечено снижение маркеров системного воспаления и эндотелиальной дисфункции во всех группах.

Компенсированное ХЛС Декомпенсированное ХЛС

О -5 -10 -15 -20 -25 -30 -35 ■40 -45 -50

СРВ УСАМ-1

| Периндоприл П Зофеноприл

р - достоверность до и после лечения *р<0,05 **р<0,01 ***р<0,001 Рис. 3 Динамика маркеров сосудистого воспаления и эндотелиальной дисфункции на фоне терапии (А%).

Однако уровень изучаемых показателей не достиг нормальных значений, особенно в группе декомпенсированного легочного сердца (Рис. 3), что обусловлено сохраняющегося гипоксией, гиперактивацией нейрогуморальных систем, эндотелиальной дисфункцией, развитием и прогрессированием сердечной недостаточности и является предиктором неблагоприятного прогноза у данной категории пациентов.

***

УСАМ-1

Так же было отмечено уменьшение выраженности оксидативного стресса и повышение антиоксидантной активности при отсутствии нормализации показателей (Рис. 4).

Компенсированное ХЛС Декомпенсированное ХЛС

АГП СОД ГПО АГП СОД ГП О

| Пвриндоприл Щ Эофенопрал

р - достоверность до и после лечения *р<0,05 **р<0,01 ***р<0,001

Рис. 4 Динамика маркеров оксидативного стресса и антиоксидантной

защиты на фоне терапии (Д%).

Так, в обеих группах отмечалось статистически достоверное снижение уровня активности АГП, более значимое у пациентов компенсированным ЛС. На стадии декомпенсации динамика была менее выраженной, что свидетельствует о далеко зашедшем и необратимом процессе у данной категории больных.

Параллельно выявленным изменениям отмечалось повышение активности антиоксидантных ферментов, более значимое и статистически достоверное у больных с компенсированным ЛС. Прирост же в группе декомпенсированного ХЛС был существенно меньшим, что свидетельствует об истощении факторов антиоксидантной защиты у данной категории больных и

приводит к прогрессироваиию эндотелиальной дисфункции и утяжелению органных повреждений.

Более выраженное влияние на воспаление и оксидативный стресс отмечено на фоне лечения зофеноприлом. Это связано с наличием в его структуре Ь'Н группы, оказывающей более мощное воздействие на свободно -радикальное окисление (СРО), ингибирование патологических оксидативных влияний и стимуляцию антиоксидантной активности.

На фоне проводимого лечения, выявленные корреляционные связи ослабевали, что свидетельствует о положительно 1 влиянии ИАПФ на патогенетические звенья развития ХЛС.

Подводя итог вышеизложенному можно сделать вывод о том, что, изучая патогенез хронического легочного сердца, мы сталкиваемся с целым комплексом взаимосвязанных патофизиологических процессов, развивающихся параллельно и потенцирующих друг друга. Сложность и многоступенчатость патогенеза ХЛС, существенно осложняет подбор терапии при этом заболевании. Проведенное нами исследование позволило выявить значимость таких патогенетических механизмов как системное воспаление низкой градации и оксидативный стресс в формировании ХЛС и установить степень их влияния на прогрессирование заболевания. Оба изучаемых препарата продемонстрировали свою способность опосредованно влиять на усиление выработки противорадикальной защиты и способствовать уменьшению патологических влияний оксидантной системы на эндотелий, чем доказали свое антиоксидантное действие.

ВЫВОДЫ

1. У больных хроническим легочным сердцем по мере развития и прогрессирования заболевания, происходит нарастание нарушений в системе центральной и периферической гемодинамики, ухудшение показателей функции внешнего дыхания и газового состава крови.

2. По мере формирования хронического легочного сердцем и развития его декомпенсации происходит достоверное усиление системного воспаления

оксидативного стресса (повышение концентрации ацилгидроперекисей липидов на 21%) и снижение активности антиоксидантных механизмов (снижение уровня супероксиддисмутазы на 44% и глутатионпероксидазы на 70%), а также увеличение экспрессии провоспалительных факторов (С - реактивного белка на 75% и молекулы межклеточной адгезии сосудистого типа 1 на 31%).

3. У больных хроническим легочным сердцем установлены тесные достоверные корреляционные связи (0,31 < г < 0,81) между показателями неспецифического воспаления, оксидантной и антиоксидантной систем, микроциркуляции и параметрами центральной гемодинамики, функции внешнего дыхания и газового состава крови, усиливающиеся при декомпенсации хронического легочного сердца. Под влиянием лечения ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента эти связи ослабевают.

4. Включение в комплексную терапию хронического легочного сердца ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента улучшает клиническое течение заболевания, оказывает положительное влияние на центральную гемодинамику, микроциркуляцию на фоне хорошей переносимости. Применение зофеноприла, имеющего в своем составе сульфгидрильную группу, позволяет более эффективно уменьшить выраженность процессов неспецифического воспаления и интенсивность оксидативного стресса, улучшить функцию эндотелия по сравнению с периндоприлом при декомпенсированном хроническом легочном сердце.

5. Степень оксидативного стресса и неспецифического воспаления, а так же их динамика в процессе лечения являются дополнительными диагностическими критериями тяжести хронического легочного сердца у больных хронической обструктивной болезнью легких, что позволяет более объективно оценивать эффективность проводимой терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. В качестве дополнительных критериев ранней диагностики, прогноза заболевания и дифференцированного подбора терапии у больных хронической обструктивной болезнью легких, осложненной хроническим легочным сердцем

следует рассматривать повреждение сосудистой стенки, определяемое по уровням маркеров системного воспаления (СРБ, VCAM-1), оксидативного стресса (АГП) и антиоксидатной защиты (ГПО, СОД). Это позволяет более точно оценить степень расстройств, как на тканевом, так и на клеточном уровне, состояние эндотелиальной системы, выраженность процессов воспаления и дисбаланс в системе оксидант - антиоксидант.

2. Для улучшения состояния микроциркуляторного русла, уменьшения процессов системного воспаления, степени выраженности оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункции и повышения ечтиоксидатной защиты, а также опосредованного улучшения показателей центральной гемодинамики, функции внешнего дыхания и газового состава крови показано применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента.

3. Целесообразно начинать терапию ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента на ранних этапах формирования хронического легочного сердца, когда еще возможно предотвратить развитие его декомпенсации, за счет имеющихся резервов защитных механизмов. Препаратами выбора являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, содержащие в своем составе сульфгидрильную группу и обладающие выраженной антиоксидантной активностью, в частности, изученный нами зофеноприл.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. B.C. Задионченко, О.И. Нестеренко, И.В. Погонченкова, К.А. Алдушина (Ларичева К.А.). Возможности коррекции Престариумом нарушений микроциркуляции у больных хроническим легочным сердцем.// Сборник научных работ студенческой конференции МГМСУ, 2003-2004г., 2004г., С 124125

2. B.C. Задионченко, О.И. Нестеренко, К.А. Алдушина (Ларичева К.А.). Изменение показателей вариабельности ритма сердца у больных с декомпенсированным хроническим легочным сердцем на фоне терапии

Периндоприлом.// Сборник трудов Тверской 50-ой юбилейной межвузовской итоговой научной студенческой конференции 2004г., Тверь, С. 76.

3. B.C. Задионченко, О.И. Нестеренко, К.А. Алдушина (Ларичева К.А.). Особенности вариабельности ритма сердца больных с декомпенсированным легочным сердцем.// Харьковская международная студенческая научная конференция 2004г., Харьков, С. 272-273.

4. A.M. Щикота, B.C. Задионченко, И.В. Погонченкова, О.И. Нестеренко, Н.Б. Холодков, К.А. Алдушина (Ларичева К.А.). Особенности показателей эндотелиальной дисфункции у больных ХЛС и их Небивололом.// Материалы Российского национального конгресса кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям», Москва, октябрь 2006 г., С 353

5. B.C. Задионченко, И.В. Погонченкова A.M. Щикота, К.А. Алдушина (Ларичева К.А.), О.И. Нестеренко Патогенез и терапия хронического легочного сердца.// Клиническая геронтология, 7, 2007г., С.36-41;

6. К.С. Лексина, Н.Ю. Тимофеева, B.C. Задионченко, К.А. Алдушина (Ларичева К.А.), Г.Г. Шехян, Оксидативный стресс и возможности его коррекции ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента у больных инфарктом миокарда в сочетании с сахарным диабетом 2 типа.// Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2007 г.; №2 С.53-58.

7. Алдушина К.А. (Ларичева К.А.), Задионченко B.C., Погонченкова И.В., Нестеренко О.И., Щикота A.M. Особенности показателей эндотелиальной дисфункции у больных ХЛС и их коррекция Небивололом.// Сборник научных трудов Российского национального конгресса кардиологов, 2008 г., Москва; 7(6)С. 21

8. B.C. Задионченко, И.В. Погонченкова A.M. Щикота, К.А. Алдушина (Ларичева К.А.), О.И. Нестеренко Состояние эндогенной цитопротекгорной системы NO-HSP70 у больных хроническим легочным сердцем и возможности ее коррекции Квинаприлом.// Клиническая фармакология и терапия, 2007 г., 16 №5 С.38-42.

9. B.C. Задпонченко, И.В. Погонченкова A.M. Щикота, К.А. Алдушина (Ларичева К.А.), О.И. Нестеренко Коррекция вариабельности ритма сердца кардиоселестивными В - адреноблокаторами у больных с декомпенсированным хроническим легочным сердцем.// Клиническая геронтология, (том 14), №6,2008, С.10-15.

10. Ларичева К.А., Задионченко B.C., Погонченкова И.В., Щикота A.M., Петрунек ЭА. Особенности показателей процесса воспаления у больных хроническим легочным сердцем и их коррекция Зофеноприлом.// XVI Российский национальный конгресс «Человек и ".екарство». Материалы докладов 19-23 апреля 2009г. Москва. С. 155.

Подписано в печать:

11.09.2009

Заказ № 2472 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Актуальность проблемы

Хроническое легочное сердце является тяжелым осложнением хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ). Актуальность темы обусловлена высокой смертностью у данной категории больных. В связи с этим разработка новых методов профилактики и лечения ХЛС представляет собой актуальную медико-социальную проблему.

В последние годы убедительно доказано, что в развитии сердечнососудистых заболеваний и их осложнений, на ряду с нейрогуморальными факторами, важное значение имеет дисфункция эндотелия, а также процессы неспецифического воспаления и оксидативного стресса, которые являются ведущими звеньями патогенеза ХОБЛ [22,61,99,120,151,195]. Оксидативный стресс - это сдвиг тканевого баланса антиоксидантов и прооксидантов в сторону последних, следствием чего является развитие окислительного повреждения тканей. Механизм антиоксидантной защиты подавляет оксидативный стресс и восстанавливает нарушения вызванные данным процессом. Антиоксиданты защищают эндотелиальные клетки, препятствуя развитию эндотелиальной дисфункции. Воспаление при ХЛС носит не только местный, но и системный характер, что также обуславливает повреждение эндотелия [99,141,174,198].

Таким образом, воспаление, оксидативный стресс, дисфункция эндотелия являются не только звеньями одной цепи развития ХЛС, но и служат взаимоотягощающими факторами, способствуя формированию сердечной недостаточности. В связи с этим поиск путей медикаментозной коррекции оксидативного стресса и процессов неспецифического воспаления у больных ХЛС является весьма актуальным.

Доказано, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента являются патогенетически обоснованным средством в лечении больных ХЛС [6,28,45,55,71,179,196]. Особый интерес представляет новый ИАПФ зофеноприл (зокардис), в строении которого имеется SH - группа, оказывающая особое положительное влияние на оксидативный стресс. Таким образом, можно предположить, что его применение будет иметь ряд преимуществ по сравнению с другими представителями группы ИАПФ и является весьма перспективным.

Цель исследования

Целью настоящего исследования явилось выявление клинико-функциональных особенностей и патогенетических аспектов течения хронического легочного сердца на этапах его формирования и в процессе лечения ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.

Задачи исследования

1. Изучить состояние гемодинамики правых и левых отделов сердца, микроциркуляции, показателей ФВД и газового состава крови у больных с XJ1C на этапах его формирования и в процессе лечения.

2. Определить состояние оксидантной и антиоксидантной систем по содержанию в сыворотке крови ацилгидроперекисей, уровня супероксиддисмутазы и глутатионредуктазы в процессе лечения.

3. Оценить в динамике показатели, характеризующие неспецифическое воспаление: уровень СРБ и молекул межклеточной адгезии типа 1 (sVCAM-1).

4. Оценить переносимость и клиническую эффективность ИАПФ: зофеноприла и периндоприла, и разработать практические рекомендации к их применению при XJIC.

Научная новизна исследования

Проведено комплексное обследование больных на этапах формирования XJIC с оценкой центральной гемодинамики, ФВД, газового состава крови, микроциркуляции. Впервые выявлены особенности неспецифического воспаления, состояния оксидантной и антиоксидантной систем у данной категории больных. Установлены корреляционные связи между нарушениями показателей этих систем и тяжестью течения XJIC, а также изучено влияние на них ИАПФ. Установлена важная роль оксидативного стресса и неспецифического воспаления в патогенезе XJIC, что позволяет более дифференциировано подходить к лечению данной патологии.

Практическая значимость работы

На основании выявленного положительного влияния ИАПФ на клиническое течение заболевания, периферическую и центральную гемодинамику, ФВД, газы крови, а также процессы оксидативного стресса и неспецифического воспаления у больных XJIC предложено широкое применение ИАПФ у этих больных. Продемонстрирован механизм антиоксидантного защитного действия ИАПФ, а также их положительное влияние на процессы неспецифического воспаления.

Показана значимость определения показателей оксидативного стресса и неспецифического воспаления, как дополнительных критериев диагностики, прогноза заболевания и эффективности проводимой терапии у больных XJTC.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных XJIC по мере прогрессирования заболевания отмечается увеличение степени неспецифического воспаления, усиление интенсивности оксидативного стресса, прогрессирование нарушений в системе микроциркуляции, ухудшение показателей ФВД и газового состава крови, центральной гемодинамики.

2. Существуют тесные корреляционные связи между показателями неспецифического воспаления, оксидантной и антиоксидантной систем, микроциркуляции и параметрами центральной гемодинамики, ФВД и газового состава крови, усиливающиеся при декомпенсации XJIC.

3. Включение в комплексную терапию XJIC препаратов группы ИАПФ периндоприла и зофеноприла улучшает клиническое течение заболевания, оказывает положительное влияние на центральную гемодинамику, микроциркуляцию. Зофеноприл в большей степени уменьшает процессы неспецифического воспаления и интенсивность оксидагивного стресса на фоне хорошей переносимости.

4. Оценка уровня и динамики показателей оксидативного стресса и неспецифического воспаления у больных ХЛС является дополнительным диагностическим критерием и позволяет более объективно оценить эффективность проводимой терапии.

Внедрение результатов работы в практику

Полученные результаты исследования и практические рекомендации внедрены в клиническую практику терапевтического, кардиологического и пульмонологического отделений ГКБ №11 г.Москвы, а также используются в учебном и педагогическом процессе для студентов лечебного факультета МГМСУ.

Публикации и доклады

По материалам исследования опубликовано 10 печатных работ, в том числе 4 работы в журналах рекомендованных ВАК Минобрнауки России. Основные положения диссертации доложены на: XXXI итоговой конференции общества молодых ученых МГМСУ - Москва, март 2009 г., а также на совместном межучережденческом и межкафедральном заседании кафедр МГМСУ - Москва, май 2009 г.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены на совместном межучережденческом и межкафедральном заседании: кафедры терапии и семейной медицины, кафедры терапии №1 ФПДО, кафедры госпитальной терапии №2 лечебного факультета МГМСУ, отдела гранулематозных болезней легких Центрального научно-исследовательского института туберкулеза РАМН 29 мая 2009 г.

Личное участие

Проводила клиническое наблюдение больных ХЛС на протяжении всего периода исследования, осуществляла коррекцию терапии ХОБЛ, ХЛС и сопутствующей патологии в зависимости от клинического статуса пациентов и динамики лабораторно-инструментальных данных.

Проводила эхокардиографическое исследование больным XJIC, выполняла забор венозной крови и начальные этапы ее подготовки для определения показателей оксидативного стресса и неспецифического воспаления.

Провела статистическую обработку полученных клинико-инструментальных данных. Выводы и практические рекомендации подготовлены лично автором.

Объем и структура работы

Диссертационная работа представлена на 137 страницах машинописного текста, иллюстрирована 30 таблицами. Состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материала и методов, 4 глав, отражающих собственные результаты исследования и их обсуждение, выводов и практических рекомендаций. Работа содержит 2 клинических примера. Перечень использованной литературы состоит из 206 наименований, среди которых 75 отечественных и 131 иностранных источников, в том числе работы последних лет.

Выводы

1. У больных хроническим легочным сердцем по мере развития и прогрессирования заболевания, происходит нарастание нарушений в системе центральной и периферической гемодинамики, ухудшение показателей функции внешнего дыхания и газового состава крови.

2. По мере формирования хронического легочного сердцем и развития его декомпенсации происходит достоверное усиление системного воспаления оксидативного стресса (повышение концентрации ацилгидроперекисей липидов на 21%) и снижение активности антиоксидантных механизмов (снижение уровня супероксиддисмутазы на 44% и глутатионпероксидазы на 70%), а также увеличение экспрессии провоспалительных факторов (С -реактивного белка на 75% и молекулы межклеточной адгезии сосудистого типа 1 на 31%).

3. У больных хроническим легочным сердцем установлены тесные достоверные корреляционные связи (0,31 < г < 0,81) между показателями неспецифического воспаления, оксидантной и антиоксидантной систем, микроциркуляции и параметрами центральной гемодинамики, функции внешнего дыхания и газового состава крови, усиливающиеся при декомпенсации хронического легочного сердца. Под влиянием лечения ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента эти связи ослабевают.

4. Включение в комплексную терапию хронического легочного сердца .ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента улучшает клиническое течение заболевания, оказывает положительное влияние на центральную гемодинамику, микроциркуляцию на фоне хорошей переносимости. Применение зофеноприла, имеющего в своем составе сульфгидрильную группу, позволяет более эффективно уменьшить выраженность процессов неспецифического воспаления и интенсивность оксидативного стресса, улучшить функцию эндотелия по сравнению с периндоприлом при декомпенсированном хроническом легочном сердце.

5. Степень оксидативного стресса и неспецифического воспаления, а так же их динамика в процессе лечения являются дополнительными диагностическими критериями тяжести хронического легочного сердца у больных хронической обструктивной болезнью легких, что позволяет более объективно оценивать эффективность проводимой терапии. Практические рекомендации

1. В качестве дополнительных критериев ранней диагностики, прогноза заболевания и дифференцированного подбора терапии у больных хронической обструктивной болезнью легких, осложненной хроническим легочным сердцем следует рассматривать повреждение сосудистой стенки, определяемое по уровням маркеров системного воспаления (СРБ, VCAM-1), оксидативного стресса (АГП) и антиоксидатной защиты (ГПО, СОД). Это позволяет более точно оценить степень расстройств, как на тканевом, так и на клеточном уровне, состояние эндотелиальной системы, выраженность процессов воспаления и дисбаланс в системе оксидант — антиоксидант.

2. Для улучшения состояния микроциркуляторного русла, уменьшения процессов системного воспаления, степени выраженности оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункции и повышения антиоксидатной защиты, а также опосредованного улучшения показателей центральной гемодинамики, функции внешнего дыхания и газового состава крови показано применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента.

3. Целесообразно начинать терапию ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента на ранних этапах формирования хронического легочного сердца, когда еще возможно предотвратить развитие его декомпенсации, за счет имеющихся резервов защитных механизмов. Препаратами выбора являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, содержащие в своем составе сульфгидрильную группу и обладающие выраженной антиоксидантной активностью, в частности, изученный нами зофеноприл.