КОРРЕКЦИЯ ИММУННЫХ И ОКСИДАНТНЫХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ С РАСПРОСТРАНЕННЫМ ПЕРИТОНИТОМ

Строев, Юрий Сергеевич

Диссертации по медицине → Клиническая иммунология, аллергология

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.09) на тему:КОРРЕКЦИЯ ИММУННЫХ И ОКСИДАНТНЫХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ С РАСПРОСТРАНЕННЫМ ПЕРИТОНИТОМ

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Строев, Юрий Сергеевич Курск 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.03.09

Автореферат диссертации по медицине на тему КОРРЕКЦИЯ ИММУННЫХ И ОКСИДАНТНЫХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ С РАСПРОСТРАНЕННЫМ ПЕРИТОНИТОМ

Строев Юрий Сергеевич

КОРРЕКЦИЯ ИММУННЫХ И ОКСИДАНТНЫХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ С РАСПРОСТРАНЕННЫМ ПЕРИТОНИТОМ

14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Курск-2011

8 СЕН 2011

4852783

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор,

заслуженный деятель науки РФ Конопли Александр Иванович кандидат медицинских наук, доцент Блинков Юрии Юрьевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Бобьпщев Игорь Иванович доктор медицинских наук, профессор Калюжин Олег Витальевич

Ведущее учреждение:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита диссертации состоится СД^сГ Л рЯ2011 г. в '5~часов

на заседании диссертационного совета Д 208.039.01 пр# Государственном образовательном учреждений высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвитии России.

Автореферат разослан ^2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Хмелевскаи И.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Одной из важнейших проблем современной хирургии является лечение больных с распространенным перитонитом (Савельев B.C. и др., 2006). Летальность при данном заболевании остается высокой и составляет в среднем 20-35%, а при развитии полиорганной недостаточности -до 60% (Куликов JI.K. и др., 2005). На эти показатели не влияет назначение современных антибиотиков, разработка новых вариантов операций, различных методов детоксикации организма. Одной из причин смертельных исходов при данном заболевании является развитие иммунной недостаточности инициированной инфекционным агентом (Гаин Ю.М. и др., 2001).

Локальное воспалепие, синдром системной воспалительной реакции, сепсис, тяжелый сепсис и полиорганная недостаточность - это звенья одной цепи в реакции организма на воспаление вследствие микробной инфекции. Тяжелый сепсис и септический шок составляют существенную часть синдрома системной воспалительной реакции организма на инфекцию и являются следствием прогрессирования системного воспаления с развитием нарушения функций систем и органов (Суковатых Б.С. и др., 2010).

Состояние иммунной системы при перитоните можно охарактеризовать как злокачественную форму внутрисосудистого воспаления. На фоне массивного повреждения эндотелия формируется мощная противовоспалительная реакция, возрастает число активированных юных форм нейтрофилов (Брискин Б.С. и др. 2008). Повышение проницаемости сосудистого эндотелия приводит к увеличению миграции лейкоцитов из сосудистого русла и повреждению ими тканевого интерстиция (особенно в легких), что приводит к полиорганной дисфункции. При этом диагностика иммунных и оксидантных расстройств имеет большое значение в клинической практике, поскольку отражает степень иммунодефицита в начале заболевания, а также динамику, наблюдаемую в процессе лечения пациента (Шамсиев A.M. и др., 2009).

Исходя из этого, необходимо своевременно выявлять и корригировать иммунные и оксидантные нарушения при перитоните, что играет важную роль в успешном лечении таких больных (Алиев С.А. и др., 2003).

В этом отношении перспективными являются препараты миелопид и мексикор, иммуномодулирующие и антиоксидантные свойства которых установлены рядом исследований в условиях другой патологии, тогда как их эффективность при распространенном перитоните остается малоизученной (Горе-тая М.О., 2006; Долина O.A., Шкроб Л.О., 2009).

Цель работы: клшшко-иммунологическая оценка эффективности использования в комплексном лечении больных с распространенным перитонитом миелопида и мексикора

Задачи исследования.

1. Установить степень и характер нарушений иммунного статуса у больных с распространенным перитонитом до и после традиционного комплексного лечения.

2. Выявить изменения показателей перекисного окисления липидов у больных с распространенным перитонитом на фоне традиционного комплексного лечения.

3. Оценить влияние миелопида и мексикора на показатели адаптивного иммунитета и перекисного окисления липидов в условиях распространенного перитонита.

4. Установить влияние миелдопида и мексикора на врожденный иммунитет у пациентов с распространенным перитонитом.

5. Провести суммарную оценку клинического состояния и качества жизни пациентов с распространенным перитонитом при использовании в послеоперационном периоде схемы фармакотерапии, включающей миелопид и мексикор.

Научная новизна. Установлены характер и степень выраженности нарушений иммунного статуса и состояния перекисного окисления липидов в крови у больных с распространенным перитонитом в периоперационном периоде. Впервые определена сравнительная эффективность использования раздельного и сочетанного использования миелопида и мексикора в коррекции нарушений адаптивного и врожденного иммунитета и перекисного окисления липидов у больных распространенным перитонитом. Выявлено, что сочетанное использование миелопида и мексикора более эффективно, чем раздельное их использование, корригирует нарушенные параметры иммунного и оксидантно-го статуса и купирует клиническую симптоматику у больных с распространенным перитонитом.

Практическая значимость. Определена клинико-иммунологическая эффективность включения в комплексную послеоперационную терапию больных распространенным перитонитом миелопида и мексикора. Выявлены формулы мишеней иммунокоррекции для апробированных способов комплексной фармакотерапии больных с распространенным перитонитом, включающих мексикор и миелопид.

Установлены корреляционные взаимосвязи между лабораторными, иммунными и оксидантными параметрами и клинической симптоматикой, позволяющие судить о динамике и эффективности лечения и прогнозировании его исхода у пациентов с распространенным перитонитом.

Разработанные методы фармакологической коррекции иммунологических и оксидантных расстройств у больных с распространенным перитонитом с включением в традиционную фармакотерапию миелопида и мексикора внедрены в работу ОГУЗ «Курская областная клиническая больница», МУЗ «Михневская районная больница» Московской области, МУЗ «Городская клиническая больница № 4» и МУЗ «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи» г. Курска.

Материалы диссертации вошли в учебные рабочие программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр Курского, Российского, Воронежской государственных медицинских университетов и академий и медицинского факультета Белгородского и Орловского государственного университета.

Основные положении, выносимые на защиту.

1. У больных с распространенным перитонитом до оперативного вмешательства, в большей степени в послеоперационном периоде, отмечается супрессия клеточного и гуморального звеньев иммунитета, активация системы комплемента, повышение уровня провоспалительных цитокинов и снижение концентрации противовоспалительных цитокинов, активности супероксиддисмута-зы и общей аптиокислительной активности сыворотки крови.

2. Назначение миелонида пациентам с распространенным перитонитом нормализует в кропи показатели клеточного звена иммунитета, уровень провоспалительных цитокинов и частично активность системы комплемента.

3. Дополнительное использование мексикора в комплексной традиционной фармакотерапии больных с распространенным перитонитом позволило нормализовать показатели оксидантного статуса и частично корригировать показатели клеточного звена иммунитета, цитокинового статуса и системы комплемента.

4. Сочетаиное использование миелопида и мексикора оказывает нормализующее влияние на большинство измененных показателей иммунного и оксидантного статусов у пациентов с распространенным перитонитом в послеоперационном периоде.

5. Клинически обосновано раздельное и сочетанное применение миелопида и мексикора в комплексной послеоперационной фармакотерапии больных с распространенным перитонитом.

Апробации работы. Основные положения диссертации представлены на научных конференциях 74-й межвузовской итоговой научной конференции студентов и молодых ученых «Молодежная наука и современность» (Курск, 2009), III Всероссийской конференции молодых ученых (Воронеж, 2009), II съезде хирургов Южного федерального округа (Ростов-на-Дону, 2009), научной конференции, посвященной 70-летию кафедры (госпитальной хирургии) хирургических болезней № 1 Курского государственного медицинског о университета (Курск, 2009), X Международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Казань, 2009), IV Международной конференции молодых ученых-медиков (Курск, 2010) и совместном заседании кафедр клинической иммунологии и аллергологии, общей хирургии, оперативной хирургии и топографической анатомии, биологической химии, патологической физиологии, микробиологии, вирусологии и иммунологии Курского государственного медицинского университета (2011 г.).

Публикации. По материалам диссертации в центральной и местной печати опубликовано 11 работ, в том числе в б рекомендуемых изданиях ВАК РФ, в которых содержится полный объем информации, касающейся темы диссертации.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста, иллюстрирована 30 таблицами и 5 рисунками, состоит из введения, обзора литературы (2 главы), описания методов исследования, изложения собственных результатов (3 главы), заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 143 отечественных и 65 иностранных источников.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы и методы исследования

Характеристика клинических наблюдений. В исследуемую группу вошли 106 пациентов с распространенным фибринозно-пгойным перитонитом, подтвержденным клиническими, лабораторно-инструментальными и интраоперационными данными, проходивших стационарное лечение на базе отделения общей хирургии МУЗ «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи» г. Курска (гл. врач - кандидат медицинских наук, доцент В.Е. Ивакин). Всем больным проводилось комплексное лечение, включающее оперативное - лапаротомию, устранение источника перитонита, санацию и дренирование брюшной полости, и консервативное лечение -адекватную инфузионную, антибактериальную и противовоспалительную терапию. Характеристика пациентов и этиология перитонита представлена в табл. 1.

Средний возраст пациентов составил 50,3±8,3 года, при этом половой состав в исследуемой группе пациентов был равный (по 50,0% соответственно), тяжесть состояния оценивалась по Мангеймскому индексу перитонита и APACHE 11 и составила на момент поступления 25,4±2,3 и 12,1±2,1 балла соответственно (табл. 1).

Наиболее частой причиной распространенного перитонита являлся острый аппендицит, составивший 53,8% случаев, на втором месте осложненное течение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки - 13,2%, а на третьем - гинекологическая причина - 8,5% (табл. 1).

Основным критерием включения больных в исследуемую группу являлась интраоперационная картина.

Таблица 1

Характеристика больных с распространенным перитонитом

Показатели

Количество больных

Мужчин

Женщин

Возраст^

Мангеймский индекс перитонита

APACHE II

Больные с распространенным _перитонитом__

Абс.

106

50,0

50,3±8,3

25,4±2,3

12,1±2,1

Пр ичина перито пита:

Острый аппендицит

Прободная язва

Послеоперационный

Перфорация (разрыв) тонкой кишки

53,8

13,2

2,8

3,8

Гинекологическая патология

8,5

Перфорация (разрыв) толстой кишки

7,5

Острый панкреатит

Острый холецистит, желчнокаменная болезнь

0,9

6,6

Другие причины

2,8

Все больные были разделены на группы, стандартизованные по способу лечения, возрасту, сопутствующим заболеваниям, длительности анамнеза и форме заболевания (табл. 2).

Таблица 2

Группы больных Схемы лечения Количество больных

Больные с распространенным перитонитом 1. Традиционное лечение 32

2. Традиционное лечение + миелопид 25

3. Традиционное лечение + мексикор 24

4. Традиционное лечение + мексикор + миелопид 25

Всего: 106

Здоровых доноров 21

Первая группа больных с распространенным перитонитом (32 пациента) получала комплексное традиционное лечение: предоперационная подготовка -ликвидация волемических нарушений, антибактериальная терапия, профилактика тромбообразования; хирургическое лечение - лапаротомия, устранение

источника перитонита, назоинтестинальная интубация тонкой кишки по показаниям, санация брюшной полости 0,02% раствором фурациллина до чистых вод, дренирование брюшной полости; послеоперационная фармакотерапия -антибиотикотерапия (сочетание цефалоспоринов 2-3 поколений, аминоглико-зидов и метронидазола), интенсивная инфузионная терапия, коррекция гемоди-намических, водно-электролитных нарушений, дезинтоксикация, симптоматическое лечение. Объем и состав инфузионной терапии зависел от исходного состояния центральной и периферической гемодинамики, степени нарушения водно-электролитного баланса и компенсаторных возможностей миокарда.

Пациенты второй группы (25 больных) получали дополнительно миело-пид (0,003 внутримышечно через 24 часа№ 10).

В третью группу включены больные с распространенным перитонитом (24 пациента), которым дополнительно назначался мексикор (100 мг через 8 часов № 14).

Пациенты четвертой группы (25 больных) дополнительно в послеоперационном периоде получали миелопид и мексикор.

Все препараты вводили согласно рекомендациям, изложенным в справочнике «Лекарственные средства» (Машковский М.Д., 2001) и прилагаемых инструкциях и аннотациях.

Иммунологические и биохимические методы исследования. Лабораторные методы исследования крови проводились по общепринятым методикам. При оценке гемограмм брались за основу физиологические нормы, соответствующие Международной системе единиц (СИ) в клинических исследованиях (Меньшиков В.В., 1987).

В работе фенотип лимфоцитов определялся методом иммунофлюоресцентного анализа с помощью моноклональных антител (ООО «Сорбент», г. Москва) к структурам CD3 (общие Т-лимфоциты), CD4 (Т-хелперы), CD8 (цитотоксические клетки), CD 16 (NK-клетки), CD25 (рецептор к ИЛ-2), CD95 (индукторный фактор апоптоза), HLA-DR (поздний маркер активации), CD22 (В-лимфоциты) (Лесков В.П. и др., 1997).

Количественная оценка в плазме крови уровней IgM, IgG, IgA, ФНОа, ИЛ-1а, ИЛ-1р, ИЛ-6, ИЛ-8, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-12, С3, С4 С5| С3а и Csa-компонентов системы комплемента, Ci-ингибитора и фактора Н проводилась с помощью тест-систем (ООО «Цито-кин», г. Санкт-Петербург) методом твердофазного иммуноферментного анализа.

Активность и интенсивность фагоцитоза нейтрофилов периферической крови оценивали по фагоцитарному индексу, фагоцитарному числу и индексу активности фагоцитоза (Медведев А.Н., Чаленко В.В., 1991; Фримель Г., 1987). Активность кислородзависимых систем нейтрофилов оценивали по реакции восстановления нитросинего тетразолия спонтанного и стимулированного зи-мозаном с расчетом функционального резерва и индекса стимуляции (Викс-ман М.Е., Маянский А.Н., 1979; Щербаков В.И., 1989).

Выраженность перекисного окисления липидов оценивали по содержанию в плазме крови малонового диальдегида и ацилгидронерекиссй (Бенисе-

вич В.И., Идельсон Л.И., 1973; Гаврилой В.Б., Мишкорудная М.И., 1983). Кроме этого, определяли активность каталазы (Королюк М.А. и др., 1988), суперок-еиддисмутазы (Макаренко Е.В., 1988), стабильных метаболитов оксида азота (Голиков II.П., 2004) и общую аптиокислительную активность сыворотки крови (Клебанов Г.И. и др., 1988).

Статистическая обработка полученных результатов. Статистическую обработку результатов исследования проводили, используя непараметрическис методы, факторный анализ, кластерный анализ, критерий х\ а также коэффициент ранговой корреляции (Гублер Е.Г., Генкин А.Р., 1973; Лакин Г.Ф., 1980). Статистически значимыми считали различия с р<0,05.

Для иммунологических показателей рассчитывали коэффициент диагностической ценности, формулу расстройств иммунной системы путем выбора из всех изученных параметров трех ведущих, наиболее отличающихся от уровня нормы, степень иммунных расстройств, рейтинговый алгоритм и степень изменения иммунологических показателей под влиянием фармакологических средств.(Земсков A.M., Земсков В.М., Караулов A.B. с соавт., 2003).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Нммунометаболнчсские нарушения при распространенном перитоните в периоиерационном периоде на фоне традиционно» фармакотерапии. При поступлении в стационар у пациентов с РП в крови выявлен умеренный лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом, лимфопенией и эозинопенией, что привело к повышению ЛИИ и ИСЛ. В крови у пациентов с РП до операции выявлено снижение количества CD3, CD4, CD16, CD2S и IILA-DR-лимфоцитов при повышении представительности CD95-kjictok. Через 24 часа после оперативного лечения у больных с РП выявлено большее снижение общего количества CD3, CD4, CD8, CD16, CD25-kjictok и HLA-DR-лимфоцитов.

При этом в первые сутки после операции в общем анализе крови существенных изменений получено не было, отмечается лишь достоверное снижение количества эозинофилов.

Па фоне проводимого традиционного лечения к 7-м суткам после операции изменения популяционного состава лимфоцитов частично корригировались: уровень эозинофилов повышался, но не до уровня нормы, восстанавливалось количество С08-лимфоцитов, но все остальные показатели продолжали отличаться от нормальных значений. На 14-е сутки послеоперационного периода наблюдалась нормализация содержания IgG.

Примечание. Определение иммунологических и биохимических показателей проведено в лаборатории иммунофермешного анализа НИИ экологической медицины Курского государственного медицинского университета, за что выражаем сотрудникам соответствующего подразделения глубокую признательность. .

У пациентов с РП в крови снижен уровень В-лимфоцитов (С022) и повышен уровень в плазме крови 1с,О, тогда как концентрация 1цА и ^М остается на уровне нормы. В первые сутки после оперативного пособия у пациентов с РП почти в два раза снижается уровень В-лимфоцитов и концентрация ¡цв, тогда как на 7-е и 14-е сутки после проводимого традиционного лечения корригируется, но не до уровня нормы, уровень В-лимфоцитов и нормализуется концентрация

В плазме крови у больных РП повышена концентрация всех изученных провоспалительных цитокинов - ФНОа, ИЛ-1а, ИЛ-1 р, ИЛ-6, ИЛ-8, Г-КСФ, тогда как уровень противовоспалительных цитокинов, наоборот, снижен - ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-12. Через сутки после оперативного лечения еще больше возрастает уровень ФНОа, ИЛ-8, ИЛ-1(5, Г-КСФ и еще больше снижается концентрация ИЛ-10 и ИЛ-12, тогда как концентрация ИЛ-4 нормализовалась (табл. 3).

Таблица 3

Цитокины в плазме крови у больных с распространенным перитонитом

до и после лечения мексикором и миелоиидом (М±гп)

1 2 _ 3 4 5

Показате- Ед. Больные

ли изм. Здоровые До опера- тл ТЛ ТЛ

ции + мсксикор + миелопнд

ФНОа пкг/мл 21,2±2,3 131,4+10,7*' 62,4+8,8'1'2 48,8±3,9"''2 39,8+2,4''-"

ИЛ-1р пкг/мл 5,4±0,7 11,0±0,7'' 7,9±0,4'1,2 4,9+0,3"" 5,6±0,3'"

ИЛ-1 а пкг/мл 128,3+12,7 345,6+41,7'' 221,2±21,5*1,2 188,4±16,Г'2 140,2±11,2"м

ИЛ-6 пкг/мл 4,8±1,2 29,2±4, Г' 12,9+±1,б"''2 7,71±0,б''"' 6,5±0,5'2"'

ИЛ-8 пкг/мл 56,2±Ю,| 104,7+8, Г1 88,2±7,0'и 54,2+5,8'" 77,3±8,4"''2'4

Г-КСФ пкг/мл 200,7±23,7 347,2±55,Г' 248,5+30,б'2 278,1 ±27, Г1 211,3±22, Г2

ИЛ-4 ■ пкг/мл 10,3±0,9 8,1±0,7'' 18,1±2,2"''2 19,6±1,|'и 11,5±1,0-м

ИЛ-10 пкг/мл 28,1 ±1,3 20,7±2, Г1 29,9±3,1'2 26,2±2,0 38,4±2,3'м

ИЛ-12 пкг/мл 99,|±8,2 70,7±6,б'' 151,9+12,5"1'2 84,2±7,Г' И0,2±8,4'2"1

С, мг/мл 81,4+7,1 121,7+6,6*' 77,1±5,8'2 68,2+5,9 "2 92,4±7,4'2'"

с„ мг/мл 101,6±9,9 161,7±10,5*' 127,4±16,Г2 142,3+12,1'' 108,4±9,4*2 3

с4 мг/мл 12,6±1,2 24,7+1,3'' 30,2±3,8'1,2 25,2+1,4'' 23,1±1,8*''3

С, мг/мл 87,6+10,2 101,5+9,2*' 79,1+6, Г2 76,3±5,4'2 76,4+7, Г2

С5В мг/мл 6,9±0,4 17,5±1,Г' 18,0+1,4'' 8,4+1,4'" 5,8+0,7'м

С|-инг. мг/мл 236,2+41,8 161,2+31,3м 309,4±31,2*'2 172,5±22,4'и 294,2+26,8''"'

Фактор Н мг/мл 39,4+4,9 41,3+2,4 6|,2±7,2'1,2 44,8±3,2'3 33,4±3,5'"

Примечание; звездочкой отмечены достоверные отличия средних арифметических (р < 0,05); цифры рядом со звездочкой - по отношению к показателям какой группы эти различия.

В течение послеоперационного периода традиционная фармакотерапия нормализовала в крови к 7-м суткам концентрацию ИЛ-12, а на 14-е сутки наблюдалась нормализация ИЛ-10 и Г-КСФ с одновременным повышением ИЛ-4 и ИЛ-12 (табл.3).

У больных РП при поступлении в клинику выявлена активация системы комплемента, о чем свидетельствует повышение уровня С3, С3а, С4, С5, С$акомпонентов системы комплемента, при этом уровень С|-ингибитора также повышен. Через сутки после операции у пациентов с РП в большей степени возрас-

тает уровень Сз, С4, С5а-компонеитов комплемента и возрастает концентрация фактора Н (табл. 3).

После традиционного лечения на 7-е сутки послеоперационного периода нормализовалась концентрация регуляторных белков системы комплемента и С5-компонента комплемента, на 14-е - нормализация С3-, С3а-компонентов комплемента с увеличением содержания в крови Срингибитора и фактора Н (табл. 3).

При изучении ФМА нейтрофилов периферической крови у пациентов с РП установлено, что показатели, отражающие активность и интенсивность фагоцитоза, остаются на уровне нормы, тогда как повышены значения НСТ-стимулированного неопсонизированного, что привело к повышению КАо (оз/с). Через сутки после оперативного лечения у пациентов с РП еще больше возрастает уровень НСТ-теста стимулированного неопсонизированного.

После традиционного лечения на 7-е и 14-е сутки нормализовались н/з ЫСТ, КАо и КАн, не изменялся коэффициент опсонизации, а при стимуляции нейтрофилов опсонизированным зимозаном показатель активности оказался ниже, чем в контрольной группе.

При изучении метаболического статуса у больных с РП при поступлении в клинику установлено повышение в плазме крови уровня продуктов ПОЛ (МДА и АГП) и стабильных метаболитов оксида азота при снижении активности каталазы. Проведенная операция у пациентов с РП не влияла на состояние изученных показателей метаболического статуса.

На фоне проводимого традиционного лечения к 7-м суткам после операции выявленные нарушения перекисного окисления липидов и антиокси-дантной защиты сохранялись. Кроме этого, происходило статистически достоверное уменьшение активности СОД. На 14-е сутки послеоперационного периода выявлена нормализация содержания АГП, МДА и активности СОД.

Таким образом, у пациентов с РП при поступлению в клинику выявлены существенные изменения иммунного и оксидантного статусов на системном уровне, усугубляющиеся на фоне проводимого оперативного вмешательства.

Анализируя суммарную антиоксидантную и иммуномодулирующую эффективность традиционной фармакотерапии у пациентов с РП выявлено, что если при поступлении о клинику количество показателей, отличных от уровня нормы, было 77,4%, то после оперативного вмешательства их количество увеличилось до 83,9% (табл. 4).

Использование традиционной фармакотерапии в послеоперационном периоде позволило нормализовать 32,3% показателей, корригировать 38,7%, но 12,9% показателей остались измененными (табл. 4).

Таким образом, у пациентов с распространенным гнойным перитонитом, на фоне манифестации синдрома системной воспалительной реакции уже при поступлении в стационар наблюдаются выраженные нарушения клеточного, гуморального иммунитета, цитокинового статуса, факторов неспецифической защиты, а также процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной зашиты. Через 24 часа после операции изменения иммунологического статуса соответствуют картине глубокого иммунодефицита. Некоторые исследованные

показатели иммунного, цитокинового и оксидангного статусов корригируются после традиционной терапии до показателей здоровых доноров, но при этом большинство из них не достигают таковых, многие остаются на том же измененном уровне, что и до лечения. Кроме этого, проведенная традиционная терапия не купирует многие показатели, характеризующие наличие воспалительного процесса.

Таблица 4

Эффективность традиционной фармакотерапии у больных с распространенным перитонитом (%)___

Показатели (% от общего количества показателен) Больные с распространенным перитонитом

Отличные от уровня нормы до ТЛ 77,4

Отличные от уровня нормы после оперативного вмешательства 83,9

Нормализованные 32,3

Корригированные 38,7

Неизмененные 12,9

Отличные от уровня нормы после ТЛ 51,6

Изучение клинического течения и исходов заболевания показало, что выявленные нарушения иммунного и оксидантного статуса коррелируют с развитием воспалительных осложнений в послеоперационном периоде. В двух случаях явления перитонита не были купированы, что потребовало релапаротомии и повторной санации брюшной полости. Частота послеоперационных осложнений составила - 37,5%. Нагноение послеоперационной раны отмечено у 5 больных (15,6%), серомы - у 4 пациентов (12,5%), пневмония - в 3 случаях (9,4%). Осложнения регистрировались, как правило, в начале второй недели послеоперационного периода, что коррелировало с сохраняющимися явлениями вторичной иммунной недостаточности. Летальность составила 18,8%.

Иммуномодулнрующис и антиоксидантные препараты в коррекции нарушений иммуномегаболнческого статуса у больных с распространённым перитонитом. Использование миелопида у пациентов с РП позволило нормализовать в общем анализе крови лейкоформулу, за исключением количества сегментоядерных нейтрофилов и моноцитов, кроме этого, значения ЛИИ И ИСЛ.

Применение миелопида дополнительно к традиционной послеоперационной фармакотерапии позволило нормализовать уровень СБ4 и СЭ22-лимфоцитов, тогда как уровень НЬЛ-ВЯ-клеток остался на прежнем уровне.

В плазме крови применение миелопида у пациентов с РП позволило нормализовать концентрацию ИЛ-10, ИЛ-1а, ИЛ-6, ИЛ-4, ИЛ-12, С5а-компонента комплемента и фактора Н. Кроме этого, назначение миелопида у больных с РП

корригирует, но не до уровня нормы, концентрацию С4-компонента и повышает уровень ИЛ-10.

Использование миелопида оказывает положительное влияние на ФМЛ пейтрофнлов периферической крови, так как у пациентов с РП позволило повысить значения НСТ-тсста спонтанного и стимулированного опсонизироианного (рис. 1). Применение миелопида у пациентов с РП нормализует в крови уровень стабильных метаболитов N0, корригирует активность кагалазы, но не влияет на активность СОД и ОАА сыворотки крови.

ФИ

Рис. 1. Состояние ФМА нейтрофилов и ПОЛ в крови у больных с распространенным перитонитом на фоне проводимого лечения в сочетании с миело-пидом. ,

Примечания. Радиус окружности - показатели у здоровых допоров (группа 1); сплошная линия - показатели у больных с распространенным перитонитом при поступлении (группа 2); пунктирная линия - показатели у больных о распространенным перитонитом после лечения с использованием миелопида (группа 3); - О - р<0,05 по отношению к показателям 1-й группы; С_- р<0,05 между показателями 2-й и 3-й групп.

Применение мексикора у пациентов с РП в послеоперационном периоде позволило так же, как и использование мексикора, нормализовать показатели лейкоформулы в общем анализе крови.

В крови после назначения больным с РП мексикора нормализуется количество СБ95 и С025-лимфоцитов, НЬА-ГЖ-клсток и корригируется уровень Т-хелперов.

Назначение мексикора пациентам с РП в плазме крови нормализует дополнительно к традиционной фармакотерапии концентрацию ИЛ-1р, ИЛ-8, ИЛ-12, С5а-компонснта комплемента и фактора Н. Кроме этого, применение мскси-

кора корригирует, но не до уровня нормы, уровень ИЛ-б, тогда как остальные измененные показатели цитокинового звена и системы комплемента остаются повышенными.

Применение мексикора у пациентов резко повышает значения НСТ-теста спонтанного нейтрофилов периферической крови, не влияя на остальные показатели ФМА нейтрофилов (рис. 2).

Рис. 2. Состояние ФМА нейтрофилов и ПОЛ в крови у больных с распространенным перитонитом на фоне проводимого лечения в сочетании с мекси-кором.

Примечания. Радиус окружности - показатели у здоровых доноров (группа 1); сплошная линия - показатели у больных с распространенным перитонитом при поступлении (группа 2); пунктирная линия - показатели у больных с распространенным перитонитом после лечения с использованием мексикора (группа 3); - О - р<0,05 по отношению к показателям 1-й группы; - СШ^1 - р<0,05 между показателями 2-й и 3-й групп.

Назначение в послеоперационном периоде больным с РП мексикора оказывает положительное влияние на показатели ПОЛ и антиоксидантный статус. Так, его использование нормализует ОАА, уровень в плазме стабильных метаболитов N0, корригируя активность каталазы и СОД (рис. 2).

Сочетанное использование миелопида и мексикора в послеоперационном периоде больных с РП позволило полностью нормализовать показатели лейко-формулы в общем анализе крови и представительность иммунофенотипирован-ных лимфоцитов.

тСШ о/з

Применение миелопида и мексикора у пациентов с РП дополнительно нормализовало уровень провоспалительных цитокинов - ФНОа, ИЛ-1Р, ИЛ-1а, ИЛ-б, ИЛ-8, компонентов системы комплемента - С4, Сринг., фактора Н.

Сочеганное применение миелопида и мексикора у больных с РП корригирует концентрацию ИЛ-4, С5а-компонента комплемента (табл. 5).

Применение миелопида и мексикора у больных с РП повышает выше уровня нормы НСТ-тест спонтанный, активность СОД и нормализует дополнительно активность каталазы, ОАА и концентрацию СМмо (рис. 3).

Рис. 3. Состояние ФМА нейтрофилов и ПОЛ в крови у больных с распространенным перитонитом на фоне проводимого лечения в сочетании с мекси-

кором и миелопидом.

Примечания. Радиус окружности - показатели у здоровых доноров (группа 1); сплошная линия - показатели у больных с распространенным перитонитом при поступлении (группа 2); пунктирная линия - показатели у больных с распространенным перитонитом после лечения с использованием мексикора и миелопида (группа 3); - О - р<0,05 по отношению к показателям 1-й группы; - СЦП? - р<0,05 между показателями 2-й и 3-й групп.

У больных с РП применение традиционной фармакотерапии в сочетании с миелопидом позволило снизить количество отличных от уровня нормы показателей с 51,6% после традиционного лечения до 22,6%, назначение мексикора - до 25,6%, при использовании сочетания данных препаратов процент таких показателей снизился до 9,7%.

ФИ

ФЧ

Таблица 5

Эффективность традиционной фармакотерапии к сочетании с миелонидом

Показатели (% от общего количества показателей) ТЛ + мислопид ТЛ + тл + мислопид + мексикор мексикор

Отличные от уровня нормы после ТЛ 51,6

Нормализованные 29,0 25,8 41,9

Корригированные 6,5 6,5 6,5

Неизмененные 16,1 19,4 3,2

Отличные от уровня нормы после ТЛ 22,6 25,8 9,7

Сравнительная эффективность использования мислонидп и мскси-кора у больных с разлитым перитонитом. До лечения у больных РП выявлено было нарушение 28 показателей иммунного и оксидантного статусов, при этом со 2-3-й СР показателей было 24 (9 с 2-й СР, а 15 с 3-й СР) (табл. 6).

Таблица 6

Рейтинговый алгоритм иммунологических показателей больных

с РП до и после различных схем лечения

Группы больных Степень расстройств

I II Ш Е

До лечения 4 9 15 28

ТЛ 3 6 8 17

ТЛ + миелопид 4 2 2 8

ТЛ + мексикор 4 3 2 9

ТЛ + миелопид + мексикор 2 1 1 4

После зрадиционной фармакотерапии пациентов с РП показателей со 2-3-н СР стало 14, при этом 6 имеют СР, и 8 - третью СР (табл. б).

Использование миелопида уменьшает их количество до 4 (два показателя со второй СР, а два - с третьей СР) (табл. 6). Использование мексикора уменьшило количество показателей, требующих иммунокоррекции, до 9, из которых 3 имеют вторую СР, а 2 - третью СР.

Добавление в традиционную фармакотерапию миелопида и мексикора сократило число показателей со 2-3-й СР до двух.

Таким образом, максимальным иммунокорригирующим эффектом обладает схема иммунокоррекции, включающая мислопид и мексикор, минимальная эффективность обнаружена у мексикора, тогда как у миелопида эффективность занимает промежуточное положение, но большая, чем у традиционной фармакотерапии.

При оценке корригирующих эффектов иммуно-лабораторных показателен оказалось, что наиболее эффективной была схема, включающая миелопид и мексикор, так как сумма баллов коррекции для этой схемы терапии составила 1219, для миелопида данный показателей оказался несколько меньшим -- 1160, мсксикора -981.

Таким образом, па основании только этих результатов можно говорить о малой эффективности традиционного лечения и о различной корригирующей эффективности исследованных схем иммунокоррекции, причем самыми фармакологически активными оказались сочетания миелопида и мексикора.

Для комплексной оценки общего уровня иммунокорррегирующей эффективности предложенных и апробированных фармакологических схем и нивелирования преувеличения значения одного из методов оценки нами применен ранговый метод оценки в совокупности всех использованных методов исследования: по динамике параметров от уровня нормы, по нормализующему эффекту по средним значениям и по частотному анализу и по собственным иммунокор-ригирующим эффектам с подсчетом суммы рангов. При этом чем больше сумма рангов, тем менее эффективно данная схема корригирует нарушенные показатели иммунного статуса (табл. 7).

Таблица 7

Сравнительная иммунологическая эффективность дифференцированного

лечения распространенного перитонита в рангах

Тесты Варианты терапии

Традиционное лечения Традиционное лечение + мексикор Традиционное лечение + миелопид 1 Традиционное лечение + мексикор + миелопид

Мобильный эффект 3 2 2 /

Нормализующий эффект по средним значениям 4 3 2 /

Нормализующий эффект по частотному анализу 4 2 3 1

Собственный эффект 4 3 2 1

Сумма рангов 15 10 9 4

Уровень эффективности IV III II I

По степени иммунокорригирущей и антиоксидантной эффективности использованные в комплексном лечении больных с распространенным перитонитом схемы послеоперационной фармакотерапии располагаются в следующем порядке по мере убывания: традиционное лечение + миелопид + мексикор —>

традиционное лечение + миелопид —> традиционное лечение + месикор —> традиционное лечение.

Дальнейшей задачей исследования явилась оценка клинической эффективности использования различных схем иммунореабилитации у пациентов с распространненым перитонитом.

Так, в группе больных, получавших в послеоперационном периоде только традиционную фармакотерапию, в 6,3% случаев (2 клинических случая) потребовалось выполнить релапаротомию, в 15,6% случаев имело место нагноение послеоперационной раны, в 12,5% случаев - сером, в 9,4% - пневмония, при этом летальность составила 18,8% (6 больных) (табл. 8).

Таблица 8

Клиническая эффективность использованных методов лечения у больных

с распространенным перитонитом (% больных)

Показатели ТЛ ТЛ+ миелопид ТЛ + мек-сикор ТЛ+ миелопид + мексикор

Релапаротомии 6,3 4,0 _* 4,0

Нагноение 15,6 12,0 12,5 8,0*

Серома 12,5 4,0* 4,2* 4,0*

Пневмония 9,4 8,0 8,3 8,0

Легальность 18,8 12,0* 12,5* 8,0*

Примечание. * - р < 0,05 по отношению к группе после ТЛ (критерий в абсолютных значениях).

Группе больных, получавших дополнительно миелопид, в послеоперационном периоде в одном случае потребовалась релапаротомия, в 12,0% случаев имело место нагноение раны, достоверно ниже отмечалось появление сером (4,0%), при этом летальность достоверно ниже, чем в предыдущей группе -12,0% (табл. 8).

Клиническая эффективность использования мексикора у больных с РП примерно аналогичная группе пациентов, получавших дополнительно миелопид, тогда как при сочетанном использовании этих препаратов достоверно реже наблюдается нагноение раны и развитие сером, кроме этого, летальность снизилась до 8,0% случаев (табл. 8).

При оценке матрицы множественной корреляции между клиническими показателями и лабораторными параметрами, отражающими состояние иммунного и оксидантного статусов, у больных с РП на фоне проводимых различных способов лечения выявилось достаточно большое количество достоверных корреляционных связей (табл. 9).

Из клинических параметров больше всего это касается болевого и интоксикационного синдромов, диспептического синдрома, пареза кишечника, тогда как из лабораторных показателей наибольшее количество достоверных связей у концентрации ИЛ-10, ИЛ-12, С5а-комплемента, активности СОД (табл. 9).

Таблица 9

Матрица множественных корреляций Сиирмсна между клиннко-инструмснтальными и лабораторными показателями у больных ____ с распространенным перитонитом___

Показатели Болевой синдром Диснситичс-cKviii синдром Пнтоксикацн-оиный синдром Симптомы нареза кишечника

CD1 -0,30 -0,39 -0,24 -0,38

CD16 -0,73 -0,63 -0,39 -0,73

CD25 -0/70 -0,80 -0,72 -0,76

CD95 -0,85 -0,73 -0,55 -0,82

HLA-DR 0,92 0,91 0,75 0,95

CD22(19) 0,55 0,51 0,25 0,59

ФНОа 0,26 0,14 0,21 0,17

ил-íp 0,82 0,71 0,85 0,77

ИЛ-1а 0,84 0,75 0,54 0,84

ИЛ-6 0,34 0,14 -0,06 0,29

ИЛ-8 0,85 0,73 0,55 0,83

ИЛ-4 0,63 0,56 0,31 0,66

ИЛ-10 -0,18 J -0,22 -0,46 -0,13

ИЛ-12 :: > 0,88 0,82 . : 0,81 0,89

с, -0,06 -0,17 -0,44 -0,04

С5„ ■;■ -0,95 -0,91 : -0,75 -0,96

С| -ИНГ -0,82 -0,68 -0,53 -0,78

Фактор И -0,88 -0,78 -0,62 -0,86

Катал аза -0,91 -0,86 -0,68 -0,92

<Ч)Л - 0,89 0,78 0,89 0,86

ОЛА 0,77 0,65 0,44 0,76

СМыо -0,90 -0,93 -0,81 -0,94

Примечание. Черным курсивом обозначены достоверные корреляции (р<0,05).

Полученные результаты свидетельствуют о взаимосвязи между клинической картиной и изменениями иммунного статуса и ПОЛ на фоне проводимой терапии, что подтверждает паж но ел, этих составляющих гомеостаза в патогенезе перитонита.

Таким образом, применение мексикора позволяет корригировать уровень цитокинов нровоспалитслыюго звена, снизить (нормализовать) процессы пере-кисного окисления липидов, что усиливает дстоксикацию, а это, в свою очередь, дает основание рассматривать мсксикор как перспективный препарат для повышения эффективности комплексной терапии распространенного перитонита, обладающий не только антиоксидантной активностью, но и иммуномодули-рующими эффектами.

Включение миелонида в комплексное лечение распространенного перитонита позволило дополнительно нормализовать концентрации ИЛ-6, ИЛ-1р, восстановить фагоцитарную активность "нейтрофилов периферической крови,, существенно снизить концентрацию ФНОа. Таким образом, миелопид обладает выраженными иммуномодулирующими свойствами, что позволяет рекомендовать его использование в комплексной терапии пациентов с распространенным перитонитом в качестве иммуномодулирующего средства.

выводы

1. При поступлении в стационар у больных с распространенным перитонитом отмечается супрессия клеточного и гуморального звеньев иммунитета,-активация системы комплемента, повышение уровня провоспалительных циго-кинов при снижении концентрации противовоспалительных цитокинов, активности супероксиддисмутазы и общей антиокислительной активности сыворотки крови. Использование в послеоперационном периоде традиционной комплексной терапии позволило снизить с 77,4% до 51,6% измененных иммунных и оксидантных показателей.

2. У пациентов с распространенным перитонитом использование миело-пида дополнительно к традиционной терапии нормализует представительность иммунофенотипироианных лимфоцитов, концентрацию в плазме крови ИЛ-1а, ИЛ-1Р, ИЛ-6, ИЛ-4, Сд-компонента комплемента, фактора Н, при этом 22,6% показателей остаются отличными от нормы.

3. Использование мексикора в комплексной фармакотерапии распространенного перитонита по сравнению с традиционной фармакотерапией нормализует дополнительно в крови количество С095, С025-лимфоцитов, НЬА-ОК-клеток, концентрацию ИЛ-1р, ИЛ-8, ИЛ-12, С5а-компонеита комплемента, фактора II, стабильных метаболитов оксида азота, активность супероксиддисмутазы, общей антиокислительной активности сыворотки крови, уменьшая до 25,8% количество нарушенных иммунных и оксидантных показателей.

4. Применение в комплексном лечении больных с распространенным перитонитом миелопида и мексикора позволяет нормализовать большинство измененных показателей иммунного статуса и перекисного окисления липидов, снижая до 9,7% нарушенные лабораторные показатели иммунного и оксидант-ного статусов.

5. По степени иМмунокорригирущей и антиоксидантной эффективности использованные в комплексном лечении больных с распространенным перитонитом схемы послеоперационной фармакотерапии располагаются в следующем порядке по мере убывания: традиционное лечение + миелопид + мексикор —> традиционное лечение + миелопид —> традиционное лечение + месикор —» традиционное лечение.

6. Иммунокорригирующая и антиоксидантная эффективность применения мексикора и миелопида коррелирует с их клинической эффективностью. Динамика концентрации ИЛ-1Р, ИЛ-12, С5а-компонента комплемента и активность супероксиддисмутазы в плазме крови у больных с распространенным перитонитом на фоне проводимого иммуномодулирующего лечения коррелирует с клинической динамикой заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Включать в комплексную послеоперационную фармакотерапию пациентам с распространенным перитонитом миелопид (0,003 внутримышечно через 24 часа№ 10) и мексикор (100 мг внутримышечно через 8 часов № 14).

2. Определять у больных с распространенным перитонитом концен трации ИЛ-1Р, ИЛ-12, С5а-компонента комплемента и активность супероксиддисмута-

зы в плазме крови до и после лечения с целью объективной оценки нарушений иммунного и оксидантного статусов и эффективности проводимой фармакотерапии.

3. Использовать в учебном процессе медицинских вузов знания об имму-нокорригирующих и антиоксидантных эффектах миелопида и мексикора в условиях распространенного перитонита.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Строев, Ю.С. Применение новой технологии санации брюшной полости в комплексном лечении распространенного перитонита / Ю.С. Строев, С.А. Естокин, О .Г. Фролова // Материалы III Всероссийской конф. молодых ученых, организованной ВГМА им. H.H. Бурденко и КГМУ. - 2009. - Т. 2 -С. 8-10.

2. Строев, Ю.С. Эффективность применения миелопида в комплексном лечении распространенного перитонита / Ю.С. Строев, О.Г. Фролова // Материалы науч. конф., посвящ. 70-летию кафедры (госпитальной хирургии) хирургических болезней №1. - Курск: ГОУ ВПО КГМУ Росздрава, 2009. -С. 331-332.

3. Строев, Ю.С. Нарушения иммунного статуса и процессов перекис-ного окисления липидов при распространенном перитоните / Ю.С. Строев, Б.С. Суковатых, А.И. Конопля // Российский алЛергологический журнал. - 2009. - № 3. - С. 331-332.

4. Строев, Ю.С. Применение миелопида в комплексном лечении больных с распространенным перитонитом / Б.С. Суковатых, Ю.С. Строев, А.И. Конопля // Российский аллергологический журнал. - 2009. - № 3. -С. 332.

5. Нарушения иммунного статуса при распространенном перитоните / Ю.Ю. Блинков, Ю.С. Строев, А.И. Конопля, Б.С. Суковатых // Международный журнал по иммунореабилитации. - 2009. - Т. 11, № 1. - С. 99.

6. Строев, Ю.С. Эффективность применения миелопида в комплексном лечении больных с распространенным перитонитом / Ю.С. Строев // Материалы 74-й межвуз. итог. науч. конф. студентов и молодых ученых: Молодежная наука и современность, посвящ. Году молодежи в России. 21-22 апреля 2009 года. В 3-х частях. Часть I. - Курск: ГОУ ВПО КГМУ, 2009. - С. 179.

7. Характеристика иммунных и оксидантных нарушений у больных с распространенным фибринозно-гнойным перитонитом / Блинков Ю.Ю., Ю.С. Строев, Суковатых B.C., Конопля А.И. // Курский науч.-пракг. вестник «Человек и его здоровье». - 2010, № 1. - С. 64-70.

8. Строев, Ю.С. Новые подходы к лечению распространенного перитонита, осложненного тяжелым абдоминальным сепсисом / О.Г. Фролова, Ю.С. Строев, С.А. Ештокин // Материалы IV Международной конф. молодых ученых-медиков. - Курск. 2010. - Т. I. - С. 124-127.

9. Строев, Ю.С, Иммунные и оксидантные нарушения у больных с распространенным фибринозно-гнойным перитонитом / Ю.С. Строев, О.Г. Фроло-

ва, С.А. Ештокин // Материалы IV Международной конф. молодых ученых-медиков. - Курск. 2010. - Т. I. - С. 218-221.

10. Иммуномодулирующие и антиоксидантные эффекты мекеикора п миелопида в условиях распространенного перитонита / Ю.С. Строев, Ю.Ю. Блинков, В.П. Гаврилюк, А.Н. Конопля II Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2010. - Т. 9, №4. - С. 918-921.

11. Фармакологическая коррекция иммунных и оксидантных нарушений при распространенном перитоните / Ю.Ю. Блинков, Ю.С. Строев, А.И. Конопля, В.П. Гаврилюк // Фундаментальные исследования. - 2011. -№2.-С. 152-157.

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

ИАФ - индекс активности фагоцитов, абс.

ИЛ-1 /? - интерлейкин-1 /?, пкг/мл

ИЛ-6 - интерлейкин-6, пкг/мл

ИЛ-8 - интерлейкин-8, пкг/мл

ИЛ-10 - интерлейкин-10, пкг/мл

ИЛ-12 - интерлейкин-12, пкг/мл

ИСЛ - индекс сдвига лейкоцитов по Н.И. Ябучинскому

ИФА - иммуноферментный анализ

НСТ-сп., НСТ-ст. - тест восстановления нитросинего тетразолия, спонтанный и стимулированный, %

ОАА - общая антиокислительная активность сыворотки крови, %

Сринг. - ингибитор С]-компонента комплемента, нг/мл

Сз, за, 4,5,5а - компоненты комплемента, мг/л

РП - распространённый перитонит

СИР - степень иммунных расстройств

СОД - супероксиддисмутаза, ЕД/мл

СР - степень расстройств

ТЛ - традиционное лечение

ФИ - фагоцитарный индекс, %

ФРИС - формула расстройства иммунной системы

ФРН - функциональный резерв нейтрофилов, %

ФЧ - фагоцитарное число

- иммуноглобулин N0 - оксид азота

Лицензия JIP № 020862 от 30.04.99 г. Сдано в набор 10.07.2011 г. Подписано в печать 14.07.2011 г. Формат 30х42'/а, Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. псч. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 161 "А". Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.

Оглавление диссертации Строев, Юрий Сергеевич :: 2011 :: Курск

ВВЕДЕНИЕ.

РАЗДЕЛ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Роль иммунного статуса и процессов перекисного окисления липидов в патогенезе интраабдоминальной хирургической инфекции^.

2. Коррекция иммунологической недостаточности при гнойной инфекции брюшной полости

РАЗДЕЛ II. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3. Материалы и методы исследования.

4. Иммунометаболические нарушения при распространенном перитоните в периоперационном периоде на фоне традиционной фармакотерапии

4.1. Иммунный статус и состояние перекисного окисления липидов> при распространенном перитоните.

4.2. Влияние традиционного лечения.на иммунные и оксидантные нарушения у больных распространенным перитонитом.

5. Иммуномодулирующие и антиоксидантные препараты в коррекции нарушений иммунометаболического статуса у больных с распространённым перитонитом.

5.1. Иммунокорригирующая и антиоксидантная эффективность ми-елопида при распространенном перитоните.

5.2. Использование мексикора у пациентов с распространенным перитонитом.

5.3. Иммуно-метаболическая эффективность сочетанного применения миелопида и мексикора при распространенном перитоните.

6. Сравнительная эффективность использования миелопида и мексикора у больных с распространенным перитонитом.

Введение диссертации по теме "Клиническая иммунология, аллергология", Строев, Юрий Сергеевич, автореферат

Актуальность проблемы. Одной из важнейших проблем современной хирургии является лечение больных с распространенным перитонитом (Савельев B.C. и др., 2006). Летальность при данном заболевании остается высокой и составляет в среднем 20-35%, а при развитии полиорганной недостаточности - до 60% (Куликов JI.K. и др., 2005; Гостищев В.К., 2007). На эти показатели не влияет назначение современных антибиотиков, разработка новых вариантов операций, различных методов детоксикации организма. Одной из причин смертельных исходов при данном заболевании является развитие иммунной недостаточности инициированной инфекционным агентом (Гаин Ю.М. и др., 2001).

Локальное воспаление, синдром системной воспалительной реакции, сепсис, тяжелый сепсис и полиорганная недостаточность — это звенья одной цепи в реакции организма на воспаление вследствие микробной инфекции. Тяжелый сепсис и септический шок составляют существенную часть синдрома системной воспалительной реакции организма на инфекцию и являются следствием прогрессирования системного воспаления с развитием нарушения функций систем и органов (Савельев B.C., 2006; Суковатых Б.С. и др., 2010).

Состояние иммунной системы при перитоните можно охарактеризовать как злокачественную форму внутрисосудистого воспаления. На фоне массивного повреждения эндотелия формируется мощная противовоспалительная реакция, возрастает число активированных юных форм нейтрофилов (Брискин Б.С. и др., 2008). Повышение проницаемости сосудистого эндотелия приводит к увеличению миграции лейкоцитов из сосудистого русла и повреждению ими тканевого интерстиция (особенно в легких), что приводит к полиорганной дисфункции. При этом диагностика иммунных и оксидантных расстройств имеет большое значение в клинической практике, поскольку отражает степень иммунодефицита в начале заболевания, а также динамику, наблюдаемую в процессе лечения пациента (Шамсиев A.M. и др., 2009).

В этом отношении перспективными являются препараты миелопид и мексикор, иммуномодулирующие и антиоксидантные свойства которых установлены рядом исследований в условиях другой патологии, тогда как их эффективность при распространенном перитоните остается малоизученной (Горетая М.О., 2006; Долина O.A., Шкроб Л.О., 2009).

Цель работы: кпинико-иммунологическая оценка эффективности использования в комплексном лечении больных с распространенным перитонитом миелопида и мексикора.

Задачи исследования.

Научная новизна. Установлены характер и степень выраженности нарушений иммунного статуса и состояния перекисного окисления липидов в крови у больных с распространенным перитонитом в периоперационном периоде. Впервые определена сравнительная эффективность использования раздельного и сочетанного использования миелопида и мексикора в коррекции нарушений адаптивного и врожденного иммунитета и перекисного окисления липидов у больных распространенным перитонитом. Выявлено, что сочетанное использование миелопида и мексикора более эффективно, чем раздельное их использование, корригирует нарушенные параметры иммунного и оксидантного статуса и купирует клиническую симптоматику у больных с распространенным перитонитом.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У больных с распространенным перитонитом до оперативного вмешательства, в большей степени в послеоперационном периоде, отмечается супрессия клеточного и гуморального звеньев иммунитета, активация системы комплемента, повышение уровня провоспалительных цитокинов и снижение концентрации противовоспалительных цитокинов, активности супе-роксиддисмутазы и общей антиокислительной активности сыворотки крови.

2. Назначение миелопида пациентам с распространенным перитонитом нормализует в крови показатели клеточного звена иммунитета, уровень провоспалительных цитокинов и частично активность системы комплемента.

4. Сочетанное использование миелопида и мексикора оказывает нормализующее влияние на большинство измененных показателей иммунного и оксидантного статусов у пациентов с распространенным перитонитом в послеоперационном периоде.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на научных конференциях 74-й межвузовской итоговой научной конференции студентов и молодых ученых «Молодежная наука и современность» (Курск, 2009), III Всероссийской конференции молодых ученых (Воронеж, 2009), II съезде хирургов Южного федерального округа (Ростов-на-Дону, 2009), научной конференции, посвященной 70-летию кафедры (госпитальной хирургии) хирургических болезней № 1 Курского государственного медицинского университета (Курск, 2009), X Международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Казань, 2009), IV Международной конференции молодых ученых-медиков (Курск, 2010) и совместном заседании кафедр микробиологии, вирусологии и иммунологии, общей хирургии, биологической химии, патологической физиологии, фармакологии, хирургических болезней № 2 Курского государственного медицинского университета (2011 г.).

Публикации. По- материалам, диссертации в центральной и местной печати опубликовано 11 работ, в том' числе в 6 рекомендуемых изданиях ВАК РФ, в которых содержится полный объем информации, касающейся темы диссертации.

Заключение диссертационного исследования на тему "КОРРЕКЦИЯ ИММУННЫХ И ОКСИДАНТНЫХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ С РАСПРОСТРАНЕННЫМ ПЕРИТОНИТОМ"

ВЫВОДЫ

1. При поступлении в стационар у больных с распространенным перитонитом^ отмечается супрессия клеточного и гуморального звеньев иммунитета, активация системы комплемента, повышение уровня провоспалитель-ных цитокинов при снижении концентрации противовоспалительных цито-кинов, активности* супероксиддисмутазы и общей антиокислительной активности сыворотки крови. Использование в послеоперационном периоде традиционной комплексной терапии позволило снизить с 77,4% до-51,6% измененных иммунных и оксидантных показателей.

2. У пациентов с распространенным перитонитом использование мие-лопида дополнительно к традиционной терапии нормализует представительность иммунофенотипированных лимфоцитов, концентрацию в плазме крови ИЛ-1а, ИЛ-1|3, ИЛ-6, ИЛ-4, С4-компонента комплемента, фактора Н, при этом 22,6% показателей остаются отличными* от нормы.

3. Использование мексикора в комплексной фармакотерапии распространенного перитонита по сравнению с традиционной фармакотерапией нормализует дополнительно в крови количество СБ95, СВ25-лимфоцитов, НЕА-БК-клеток, концентрацию ИЛ-1(3, ИЛ-8, ИЛ-12, С5а-компонента комплемента, фактора Н, стабильных метаболитов оксида азота, активность су-пероксиддисмутазы, общей антиокислительной активности сыворотки крови, уменьшая до 25,8% количество нарушенных иммунных и оксидантных показателей.

4. Применение в комплексном лечении больных с распространенным перитонитом миелопида и мексикора позволяет нормализовать большинство измененных показателей иммунного статуса и перекисного окисления липи-дов, снижая до 9,7% нарушенные лабораторные показатели иммунного и ок-сидантного статусов.

5. По степени иммунокорригирущей и антиоксидантной эффективности использованные в комплексном лечении больных с распространенным перитонитом схемы послеоперационной фармакотерапии располагаются в следующем порядке по мере убывания: традиционное лечение + миелопид + мексикор —> традиционное лечение + миелопид —> традиционное лечение + месикор —> традиционное лечение.

6. Иммунокорригирующая и антиоксидантная эффективность применения мексикора и миелопида коррелирует с их клинической эффективностью. Динамика концентрации ИЛ-10, ИЛ-12, С5а-компонента комплемента и активность супероксиддисмутазы в плазме крови у больных с распространенным перитонитом на фоне проводимого иммуномодулирующего лечения коррелирует с клинической динамикой заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Включать в комплексную послеоперационную фармакотерапию пациентам с распространенным перитонитом миелопид (0,003 внутримышечно через 24 часа № 10) и мексикор (100 мг внутримышечно через 8 часов № 14).

2. Определять у больных с распространенным перитонитом концентрации ИЛ-1Р, ИЛ-12, С5а-компонента комплемента и активность супероксид-дисмутазы в плазме крови до и после лечения с целью объективной оценки нарушений иммунного и оксидантного статусов и эффективности проводимой фармакотерапии.

3. Использовать в учебном процессе медицинских вузов знания об им-мунокорригирующих и антиоксидантных эффектах миелопида и мексикора в условиях распространенного перитонита.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Строев, Юрий Сергеевич

1. Алексеев, С.А. Абдоминальный хирургический сепсис / С.А. Алексеев. Мн.: Юнипак, 2005. - 256 с.

2. Алиев, С.А. Некоторые аспекты патогенеза гипоксии и нефармакологические методы её коррекции при гнойном перитоните / С.А. Алиев, Г.А. Султалов, М.А. Эфендиев // Вестник интенсивной терапии. 2003. - № 2. - С. 20-27.

3. Артемьева, Е.Г. Инфузионная терапия в комплексном лечении больных язвенной болезнью желудка / Е.Г. Артемьева, H.H. Митракова // Нижегородский медицинский журнал. — 2005. — С. 103—104.

4. Багненко, С.Ф. Желчный перитонит как осложнение лапароскопической холецистэктомии / С.Ф. Багненко, В.Б. Мосягин, Е.А. Карпова // Эндоскопическая хирургия. 2000. - № 2. - С. 6-7.

5. Байчоров, Э. X. Лечение больных с местным ограничённьш перитонитом с использованием лапароскопических санаций / Э.Х. Байчоров, А.Г. Бондаренко, Б.Б. Хациев // Эндоскопическая хирургия. — 2002. — № 2. — С.11.

6. Банкова, В.В. Способ оценки патологических изменений плазма-тимческой мембраны у детей при различных заболеваниях / В.В. Банкова, Н.Ф. Прищепова, О.И. Авратинский // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1987. - № 3. - С. 78-81.

7. Барсуков, A.A. Нейтрофил сенсорная клетка иммунной системы, новые данные о функциональных свойствах фагоцита / A.A. Барсуков // Аллергология и иммунология. — 2009. — Т. 10, № 2. — С. 16.

8. Бенисевич, В.И. Образование перекисей непредельных жирных кислот в оболочке эритроцитов при болезни Маркиафава-Микели / В.И. Бенисевич, Л.И. Идельсон // Вопр. мед. химии. 1973. - Т. 19, вып. 6. - С. 596599.

9. Бережная, Н.М. Иммунологические исследования в клинике: состояние вопроса / Н.М. Бережная // Иммунология. 2006. - № 1. - С. 18-23.

10. Брискин, Б.С. Абдоминальный сепсис, возможности антибактериальной и иммунокорригирующей терапии. / Б.С. Брискин, H.H. Хачатрян, З.И. Савченко // Хирургия. 2002. - № 4. - С. 69-74.

11. Брискин, Б.С. Имунокоррекция у больных старших возрастных групп с распространенными формами перитонита / Б.С. Брискин, Г.Э. Хачатрян, Г.С. Петере и др. // Журнал им. Н.И. Пирогова. — 2008. — № 10. — С. 19-26.

12. Буянов; В.М. Программированная санационная видеолапароскопия при распространенном перитоните / В.М. Буянов, Г.В. Родоман, A.A. Соколов // Эндоскопическая хирургия. 1999. — № 1. - С. 13-15.

13. Васильев; И.Т. Озонотерпия в неотложной хирургии. / И.Т.'Васи-льев, Р.Б. Мумладзе, А.П. Сельцовский и др. М., 2003.

14. Визуально контролируемые санации брюшной полости в комплексном лечении распространённого перитонита / К.С. Выродов, А.Г. Бондаренко, О.И. Архипов, Ю.Ю. Пыхтин // Медицинский вестник Северного Кавказа. 2006. - № 2. - С. 20-23.

15. Виксман, М.Е. Способ оценки функциональной активности нейтрофилов человека, по реакции восстановления нитросинего тетразолия / М.Е. Виксман, А.Н. Маянский. Казань, 1979: - 15 с.

16. Винницкая, Е.В. Цитокиновый статус при декомпенсированном циррозе печени, осложненном спонтанным бактериальным перитонитом / Е.В. Винницкая, Т.И. Серова, Т.М. Царегородцева // Экспериментальная клиническая гастроэнтерология. 2008. - № 6. — С. 42-45.

17. Владимиров, Ю.А. Три гипотезы о механизме действия лазерного излучения на организм человека / Ю.А. Владимиров // Эфферентная медицина. М.: Медицина, 1994. - С. 51-56.

18. Власов, А.П. Липидмодифицирующий компонент в патогенетической терапии / А.П. Власов. М.: Наука. - 2008. - С. 12-54.

19. Влияние озона на процесс спайкообразования при экспериментальном перитоните / А.М. Шамсиев, Д.О. Атакулов, Ш.А. Юсупов, У.Т. Су-ванкулов // Медицинский вестник Северного Кавказа. 2009. - № 1. - С. 5657.

20. Влияние патогенеза заболеваний на особенности иммунологических расстройств и их коррекции / А.М*. Земсков. В.М. Земсков, М.А. Зем-сков и др. // Успехи современной биологии. 2007. - Т. 127, № 6. - С. 548557.

21. Влияние этоксидола на некоторые показатели функциональной активности и липидного обмена тромбоцитов при эндотоксикозе / А.П. Власов, Э.И. Начкина, Н.Ю. Лещанкина и др. // Вестник новых медицинских технологий. 2009. - T. XVI, № 2. - С. 34.

22. Гаин, Ю.М. Синдром энтеральной недостаточности при перитоните: теоретические и практические аспекты, диагностика и лечение / Ю.М. Гаин, С.И. Леонович, С.А. Алексеев. Мн.: Молодечно, 2001. - 265 с.

23. Галеев, Ю.М. Сравнительное исследование бактериальной транслокации в условиях экспериментального перитонита методом динамическойгамма-сцинтиграфии: Автореф. дисс. . канд. мед. наук / Ю.М. Галеев. Иркутск, 2001.-23 с.

24. Гальперин, Ю.М. Парезы, параличи и функциональная непроходимость кишечника / Ю.М. Гальперин. М.: Медицина, 1975. - 219 с.

25. Гейбуллаев, А.А. Электроэнтерография при ведении больных с послеоперационной динамической кишечной непроходимостью и перитонитом / А.А. Гейбуллаев // Анналы хирургии. — 2000. —№«1. — С. 69-73.

26. Гельфанд, Е.Б. Абдоминальный сепсис: интегральная оценка тяжести состояния больных и полиорганной дисфункции / Е.Б. Гельфанд, В.А. Гологорский, Б.Р. Гельфанд // Анестезиология и реаниматология. 2000. - № 3.-С. 29-33:

27. Геннис, Р. Биомембраны: Молекулярная структура и функция / Р. Геннис. М:: Мир, 1997. - 624 с.

28. Гительзон, Н.Н. Эритрограммы как метод клинического исследования крови / Н.Н. Гительзон, И.А. Терсков. — Красноярск, 1959. — 248 с.

29. Глухов, А.А. Опыт применения озона при санациях брюшной полости / А.А. Глухов // Озон и методы эфферентной-терапии в медицине. Тезисы III Всероссийской научно-практической конференции. Н. Новгород. -2000.-С. 71-72.

30. Гостищев, B.K. Перитонит / B.K. Гостищев, В.П. Сажин, А.П. Авдовенко. М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 2002. - 224 с.

31. Гречпанев, Г.О. Озонотерапия в гинекологии и акушерстве / Г.О. Гречпанев, Т.С. Качалина // Нижегородский медицинский журнал /озонотерапия/ — 2003. — С. 112—116.

32. Гублер, Е.В. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях / Е.В. Гублер, A.A. Генкин. — Л.: Медицина, 1973. 141 с.

33. Действие озона на энергетические резервы печени / Н.П. Лебко-ва, Ю.И. Бобков, В.Я. Зайцев и др. // Озон в биологии и медицине. Всероссийская научно-практическая конференция. Н.Новгород. - 1994., - С. 2425.

34. Дронов, А.Ф. Лапароскопические операции при осложнённых формах острого аппендицита у детей / А.Ф. Дронов, В.И. Котлобовский, И.В. Поддубный // Эндоскоп, хир. 1996. - № 4. - С. 8-9.

35. Ерюхин, И.А. Перитонит и абдоминальный сепсис / Ерюхин И.А., Шляпников С.А., Ефимова,И.С. // Инфекции в хирургии. 2004: - № 2 (1). -№ 2-7.

36. Ерюхин, И.А. Сепсис в хирургической клинике / И.А. Ерюхин, А.М: Светухин, С.А. Шляпников // Инфекции и антимикробная терапия. -2002.-№ 1.-С. 7-11.

37. Ерюхин, И.А. Эндотоксикоз как проблема клинической хирургии / И.А. Ерюхин, О.С. Насонкин, Б.В. Шашков, В.Ф. Лебедев // Вестник хирургии. 1989.-№ 3. - С. 3-7.

38. Ефременко, Ю.Р. Протеолитическая система как показатель эффективности и безопасности озонотерапии / Ю.Р. Ефременко, К.Н. Контор-щикова // Нижегородский медицинский журнал /озонотерапия/. — 2003. — С. 47-48.

39. Заривчатский, М.Ф. Озонотерапия в неотложной хирургии / И.Н. Мугатаров, Д.В. Антонов // Нижегородский медицинский журнал (озонотерапия).-2003. С. 156-158.

40. Земсков, A.M. Методы оценки эффективности иммунокоррекции / A.M. Земсков, В.М. Земсков, С.Д. Полякова // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 1997. — № 1. — С. 52.

41. Земсков, A.Mi Принципы назначения иммунокорригирующих средств / A.M. Земсков, В.И. Золоедов, С.Д. Полякова // Рос. мед. журн. — 1996.-№6. -С. 44-47.

42. Земсков, В.М. Принципы дифференцированной иммунокоррекции / В.М. Земсков, A.M. Земсков // Иммунология. 1996. - № 3. - С. 4-6.

43. Илюкевич, Г.В. Ферропротеины как маркеры системного воспалительного ответа при остром распространенном перитоните / Г.В. Илюкевич, JI.A. Смирнова // Весщ НАЛ Беларусь Сер. мед.-б1ял. навук. 2002. № 2. - С. 23-25.

44. Иммунный статус при перитоните и пути его патогенетической коррекции / Ю.М. Гаин, С.И. Леонович, Н.В. Завада и др. Минск: «Юни-пресс», 2001.-255 с.

45. Иммунный статус при перитоните и пути его патогенетической коррекции: Руководство для врачей. / Ю.М. Гаин, С.И. Леонович, Н.В. Завада и др. Мн.: ООО «Юнипресс», 2001. - 256 с.

46. Иммунометаболические эффекты регуляторов энергетического обмена при нарушении гомеостаза / Г.А. Лазарева, И.Л. Бровкина, А.И. Лазарев и др. Курск: Изд-во КГМУ, 2006. - 329 с.

47. Индивидуальный прогноз тяжести течения послеоперационного периода и исхода распространенного перитонита / Л.А. Лаберко, Н.А. Кузнецов, Г.В. Родоман и др. // Хирургия. 2005. - № 2. - С. 29-33.

48. Исследование воздействия гамма-излучения на эритроциты с помощью электропорации / Е.К. Козлова, А.П. Черняев, A.M. Черныш, П.Ю.

49. Алексеева // Вестник Московского университета. Сер. 3. Физика. Астрономия. 2005. - № 3. - С. 19-22.

50. Кальф-Калиф, Я.Я. О лейкоцитарном индексе интоксикации и его практическом значении. / Я.Я. Кальф-Калиф // Врачебное дело. 1941. — № 1. -С. 31-35.

51. Караулов, А. В. Клиническая иммунология / A.B. Караулов. — М.: Медицина, 2008. 602 с.

52. Каримов, Ш.И. Перитонеальный диализ в лечении распространенного гнойного перитонита / Ш.И. Каримов, У.Ю. Эргашев // Хирургия. -1998.-№4.-С. 20-21.

53. Клеточно-клеточные взаимодействия в крови в ранние сроки развития экспериментального перитонита / JI.B. Кривожихина, Д.М. Смирнов, С.А. Кантюков и др. // Вестник ЮУрГУ. 2007. - № 16.' - С. 80-82. "

54. Клиника, ультразвуковая диагностика и лечение аппендикуляр-ногоперитонита у детей / В.И. Круглый, А.И. Медведев, Т.Н. Васина и др. // Ученые записки. 2008. — С. 63-69.

55. Клиническая иммунология для врачей / В.П. Лесков, А.Н. Чере-деев, Н.К. Горлина, В.Г. Новоженов. — М., 1997. — 120 с.

56. Колмаков, В.Н. Определение проницаемости эритроцитарных мембран в диагностике хронических заболеваний печени / В.Н. Колмаков // Хронический гепатит и цирроз. Л., 1983. - С. 26-28.

57. Конев, C.B. Озонотерапия: молекулярно-мембранные основы / C.B. Конев, В.К. Матус // Озон в биологии и медицине. I Всероссийская научно-практическая конференция. — Н. Новгород. — 1994. — С. 18-19.

58. Конторщикова, К.Н. Биохимические основы эффективности озо-нотерапии / К.Н. Конторщикова // II Всероссийская научно-практическая конференция. — Н. Новгород. — 1995. — С. 8—9.

59. Конторщикова, К.Н. Закономерности формирования адаптационно-приспособительных механизмов гомеостаза при системном воздействии низкими дозами озона / К.Н. Конторщикова, С.П. Перетяган // Нижегородский медицинский журнал /озонотерапия/. — 2005. С. 17—18.

60. Конторщикова, К.Н. Регуляторные эффекты озона / К.Н. Конторщикова // Нижегородский медицинский журнал /озонотерапия/. 2003. -С. 5-6.

61. Коровин, С.А. Активные методы дренирования отграниченных аппендикулярных перитонитов у детей: Автореф. дис. . канд. мед. наук / С. А. Коровин. М., 19991

62. Королюк, М.А. Метод определения активности каталазы / М.А. Королюк, Л.И. Иванова, И.Г. Майорова // Лаб. дело. — 1988. — № 1«: — С. 1619.

63. Кригер, А.Г. Опасности, ошибки, осложнения при лапароскопических операциях на жёлчных путях / А.Г. Кригер, К.Э. Ржебаев, П.К. Воскресенский, A.M. Суходулов и др. // Анналы хирургической гепатологии. -2000. -№ 1.-С. 90-98.

64. Критерии оценки эндогенной интоксикации у больных пельвио-перитонитом / С.Б. Матвеева, Б.В. Матвеева, Ю.О. Теселкин и др. // Клиническая лабораторная диагностика. — 2009- № 4. С. 15-18.

65. Кузник, Б. И. Единая клеточно-гуморальная система защиты организма / Б.И. Кузник, H.H. Цыбиков, Ю.А. Витковский // Тромбоз, гемостаз и реология. 2005. - № 2 (22). - С. 3-16.

66. Куликов, JI.K. Диагностика тяжести пареза желудочно-кишечного тракта у больных распространенным перитонитом / JI.K. Куликов, A.A. Смирнов, М.А. Козулин // Бюллетень ВСНЦ РАМН. 2005. - № 7 (45). -С. 55-58.

67. Лакин, F.O. Биометрия / Г.Ф. Лакин. М.: Высш. школа, 1980293 с.

68. Локтин, Е.М. Цитокиновое звено иммунитета у больных с распространенным перитонитом на фоне хронической АИ в динамике терапии / Е.М. Локтин, С.А. Фирсов, Л.А. Шпагина // Вестник новых медицинских технологийi 2008. - Т. XV, № 2 - С. 177-178.

69. Лукьянова, Л.Д. Роль биоэнергетических нарушений в патогенезе гипоксии / Л.Д. Лукьянова // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2004. - № 2. - С. 2-11.

70. Люсов, В.А. Лейкоцитарная регуляция системы гемостаза в норме и при патологии / А.Люсов, Д.Б. Утешев, К.В. Дюков // Кардиология. -1993.-№ 12.-С. 75-78.

71. Маевская, М.В. Алкогольная болезнь печени / М.В. Маевская // Клин, перспективы в гастроэнтерол., гепатол. — 2001. № 1. - С. 4-8.

72. Малков, И.С. Методология и технология санационной лапароскопии / И.С. Малков // Эндоскопическая хирургия. — 2001. № 5. - С. 34-38.

73. Медведев, А.Н. Способ исследования поглотительной фазы фагоцитоза / А.Н. Медведев, В.В. Чаленко-// Лаб. дело. — 1991. № 2. - С. 1920.

74. Меньшиков, В.В. Лабораторные методы исследования в клинике / В.В. Меньшиков. М.: Медицина, 1987. - 365 с.

75. Метаболическая коррекция токсических и лекарственных имму-нопатий / Л.Г. Прокопенко, А.И. Конопля, И.Л. Ласкова, E.H. Конопля и др. -Курск: КГМУ, 1997. 199 с.

76. Метаболические нарушения при экспериментальном желчном перитоните / O.A. Терещенко, A.A. Боташев, А.М. Лайпанов и др. // Кубанский научный медицинский вестник. 2010. - № 3-4 (117-118). - С. 178-183.

77. Мороз, В.В. Сепсис: Клинико-патофизиологические аспекты интенсивной терапии: рук-во для врачей / В.В. Мороз и др. Петрозаводск: Ин-телТек, 2004. - 291 с.

78. Мурзина, М.М. Иммунологические методы исследования в диагностике иммунозависимых заболеваний / М.М. Мурзина, И.А. Пашнина, И.А. Тузанкина // Вестник Уральской медицинской академической науки. — 2007.-№ 1.-С. 49-57.

79. Некоторые вопросы лечения острого аппендицита / Л.Г. Куртё-нок, А.Э. Карамов, Б.Б. Ренский и др. // Вестн. РГМУ. — 2000. Том 13. - № З.-С. 44-51.

80. Новицкий, В.В. Роль изменений эритроцитов при хронических окклюзионных заболеваниях артерий нижних конечностей /В.В. Новицкий, А.Г. Соколович, Н.В. Рязанцева // Клинич. медицина. 2000. - Т. 78, № 6. -С. 36-39.

81. Новое в диагностике инфекционных осложнений и сепсиса в хирургии: роль определения концентрации прокальцитонина / Б.Р. Гельфанд,

82. Т.Б. Бражник, H.A. Сергеева и др. // Инфекции в хирургии. 2003. - № 1 (1). -С. 8-13.

83. Нотова, O.JI. Оценка моторной деятельности желудка и различных отделов кишечника по данным периферической полиэлектрографии: Дис. . канд. мед. наук / O.JL Нотова. М;, 1987. — 271 с.

84. Общая токсикология / Под ред. Б.А. Курляндского, В.А. Филова.- М.: Медицина, 2002. 607 с.

85. Озон как инструмент повышения фармакологического потенциала клеток / В.К. Матус, A.M. Лимникова, М.А. Мартынова и др. // Озон в биологии и медицине. II Всероссийская научно-практическая конференция. -Н. Новгород. 1995. С. 6-7.

86. Озонотерапия в клинической детоксикации у больных с заболеваниями брюшной полости; осложненных диффузным перитонитом / Н.Ю. Векслер, В.П. Частов, Т.А. Германова и др. // Озон и методы эфферентной терапии в медицине. Н; Новгород. - 2000. - С. 71-72.

87. Озонотерапия перитонита / O.E. Колесова, И.Т.Васильев, Т.В. Леотнева и др. М-, - 1995.

88. Окрут, И.К. Озонотерапия в коррекции окислительного стресса у больных перитонитом / HiK. Окрут, К.Н. Конторщикова // Нижегородский медицинский журнал/озонотерапия/. 2005. - С. 147-148.

89. Островский, В.К. Лейкоцитарные индексы в диагностике гнойных и воспалительных заболеваний и в определении тяжести гнойной интоксикации / В.К. Островский, Р.Р. Алимов, A.B. Мащенко // Вестник хирургии- 2003, Т. 162, № 6. С. 102 - 104.

90. Пархисенко, Ю.А. Применение методов пристеночно-полостной озоновой санации кишечника в комплексном лечении абдоминального сепсиса / Ю.А. Пархисенко, A.A. Глухов, A.A. Андреев // Нижегородский медицинский журнал /озонотерапия/. 2005. - С. 154-155.

91. Патогенетическое обоснование инфузионной озонотерапии при коррекции гипоксии на фоне перитонита / С.А. Салехов, А.И. Корабельни-ков, В.Д. Новиков, В.Е. Ким // Вестник Новгородского государственного университета. 2010. - № 59. - С. 66-69.

92. Перитонит: практ. рук-во / Под ред. B.C. Савельева, Б.Р. Гель-фанда, М.И. Филимонова-М.: Литтерра, 2006. -208 с.

93. Пичугина, Л.В. Внутриклеточные цитокины: проблемы детекции и клиническое значение / Л.В. Пичугина, Б.В. Пинегин // Иммунология. -2008. -№ 1.-С. 55-63.

94. Попова, Т.С. Синдром кишечной недостаточности, в хирургии / Т.С. Попова, Т.Ш. Тамазашвили, А.Е. Шестопалов. — М.: Медицина, 1991. -238 с:

95. Продукция оксида азота тромбоцитами при экспериментальном желчном перитоните / Э.А. Петросян, A.A. Боташев, O.A. Терещенко и др. // Экспериментальная гастроэнтерология. — 2010. № 10. - С. 64-66.

96. Прокопенко, Л.Г. Иммунометаболические нарушения и их коррекция / Л.Г. Прокопенко, И.Л. Бровкина // Окислительный, энергетический и иммунный гомеостаз (нарушение и коррекция). Курск, 2003. — С. 13—34.

97. Прокопенко, Л.Г. Метаболическая иммуномодуляция / Л.Г. Прокопенко, А.И. Конопля. Курск: КГМУ, 2000. - 308 с.

98. Прокопенко, Л.Г. Метаболические основы нарушения иммунных процессов и их коррекция при стрессе и в условиях патологии // Л.Г. Прокопенко, И.Л. Бровкина / Нелимфоидные механизмы иммунопатологии. — М., 2007.-С. 253-283.

99. Прокопенко, Л.Г. Эритроциты как модуляторы иммунологических реакций / Л.Г. Прокопенко, Л.Е. Сипливая // Успехи физиологических наук. 1992. - Т. 23. - № 4. - С. 89-106.

100. Пусковые механизмы лечебных эффектов аутотрансфузии УФ-облученной крови / К.А. Самойлова, С.А. Сиомов, К.Д. Оболенская и др. // Вестник хирургии. 1989. - № 12. - С. 51-54.

101. Результаты комплексного лечения распространенного гнойного перитонита / Л.К. Куликов, Ю.А. Привалов, И.П. Зайчук и др. // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. 2005. - № 3. - С. 307-308.

102. Ременник, С.С. К вопросу о создании экспериментальной модели перитонита / С.С. Ременник // Здравоохранение Туркменистана. 1965. — № 7.-С. 21-29.

103. Роль озона в системе антиоксидантной защиты при остром деструктивном панкреатите / В.В. Верончихин, А.Н. Волков, О.С. Сергеева и др. // Нижегородский медицинский журнал /озонотерапия/. 2003. - С. 8182.

104. Роль про кальцитонинового теста в диагностике и оценке тяжести инфицированных форм панкреонекроза. / B.C. Савельев, Б.Р. Гельфанд, М.И. Филимонов и др. // Анналы хирургии. 2001. - № 4. - С. 44-49.

105. Рошаль, Л.М. Острый аппендицит (опыт диагностики и лечения за 25 лет) / Л.М. Рошаль, О.В. Карасёва, М.И. Маловичко // Неотложная хирургия детского возраста: Сб. науч. трудов под ред. JI.M. Рошаля. — М., Медицина, 1996. -С. 12-26.

106. Руднов, В.А. Перитонит / В.А. Руднов и др. М., 2006. - С. 18-28.

107. Рязанцева, Н.В. Типовые нарушения молекулярной организации мембраны эритроцита при соматической и психической патологии / Н.В. Рязанцева, В.В. Новицкий // Успехи физиологических наук. — 2004. Т. 1, № 1. - С. 53-65.

108. Сазонов, C.B. Т-лимфоциты — регуляторы активности пролиферации клеток в ткани (научный обзор) / C.B. Сазонов // Вестник Уральской медицинской академической науки. 2007. — № 1. — С. 91—95.

109. Салия, Н.Т. Периферическая полиэлектрография в оценке нарушений двигательной активности желудочно-кишечного тракта при острой кишечной непроходимости: Дис. . канд. мед. наук / Н.Т. Салия. — Тбилиси, 1987.-218 с.

110. Саприн, А.Н. Окислительный стресс и его роль, в механизмах апоптоза и развития патологических процессов / А.Н. Саприн, Е.В. Калинина // Успехи биологической химии. 1999. - № 39. - С. 289-326.

111. Семенов, СВ: Озонотерапия в интенсивной терапии разлитого перитонита / C.B. Семенов, И.П. Казаков // Нижегородский медицинский журнал /озонотерапия/. 2003. — С. 166-167.

112. Симбирцев, A.C. Толл-белки: специфические рецепторы неспецифического иммунитета / A.C. Симбирцев // Иммунология. 2005. - Т. 26, №6.-С. 368-377.

113. Симбирцев, A.C. Цитокины — медиаторы врожденного и приобретенного иммунитета / A.C. Симбирцев // Сб. тр. 5-го конгр. РААКИ. М., 2002.-С. 276.

114. Снигоренко, A.C. Лечение общего перитонита методом программных видеолапароскопических озоновых санаций брюшной полости /

115. A.C. Снигоренко, C.B. Семенов // Нижегородский медицинский журнал /озонотерапия/. — 2003. — С. 160—161.

116. Снигоренко, A.C. Оптимальная тактика и технология озонотера-пии синдрома энтеральной недостаточности при перитоните / A.C. Снигоренко, C.B. Семенов, Б.П. Кудрявцев // Озон и методы эфферентной терапии в медицине. Н. Новгород. - 2000. - С. 73-74.

117. Современные представления о классификации перитонита; и системах оценки тяжести состояния больных / В.Д. Федоров, В.К. Гостищев, A.C. Ермолов, Т.Н: Богницкая // Хирургия. — 2000. № 4. - С. 58-62.

118. Стручков, П.В. Использование озонотерапии при лечении хронических обструктивных заболеваний легких / П;В. Стручков, А.Г. Куликов, A.B. Зубкова // Нижегородскишмедицинский журнал /озонотерапия/. — 2005., -С. 81-82.

119. Судаков, К.В. Индивидуальность эмоционального: стресса / К.В. Судаков // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. — 2005. № 2.-С. 4-12.

120. Тогайбаев, A.A. Способ, диагностики эндогенной : интоксикации / A.A. Тогайбаев; A.B. Кургузкин, И.В. Рикун // Лаб. дело! 19881 - № 9. - С. 22-24.

121. Томнюк, Н.Д. Синдром полиорганной недостаточности у больных с разлитым перитонитом / Н.Д. Томнюк, ЕЛ. Данилина, И.А. Рябов // Бюллетень ВСЩ СО РАМН. 2007. - № 4 (56). - С. 177-178.

122. Фрейдлин, И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитоки-новой иммунорегуляции / И.С. Фрейдлин // Иммунология. 2001. - № 5. - С. 4-14.

123. Фримель, Г. Иммунологические методы / Г. Фримель. М., 1987. -472 с.

124. Хирургические инфекции: руководство / Под ред. И.А. Ерюхина, Б.Р. Гельфащ.^ С.А. Шляпникова. СПб.: Питер, 2003. — 864 с.

125. Хрупкин, В.И. Оценка иммунологических нарушений у больных распространенным перитонитом / В.И. Хрупкин, С.А. Алексеев // Военно-медицинский журнал 2003. - Т. 324, № 9. - С. 30 - 34.

126. Хрычева, Т.В. Эффективность озона в комплексном лечении артериальной гипертонии / Т.В. Хрычева, С.П. Алехина // Нижегородский медицинский журнал /озонотерапия/. 2003. - С. 66-67.

127. Шмакова, И.П. Озонотерапия у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. Общая реаниматология. И.П. Шмакова, Ю.В. Про-попчук. 2006., - Т., И. - № 4/1. - С. 238-241.

128. Шумов, Н.Д. Экспериментальные и клинические данные об использовании низкочастотного ультразвука в комплексном лечении местного перитонита у детей / Н.Д. Шумов, Е.Б. Котик // Клин. хир. 1986. - № 6. - С. 13-15.

129. Шуркалин, Б.К. Послеоперационные осложнения у больных с перитонитом / Б.К. Шуркалин, А.П. Фаллер, В.А. Горский, П.С. Глушков // Хирургия. 2003. - № 4. - С. 32-35.

130. Щербаков, В.И. Применение НСТ-теста для оценки чувствительности нейтрофилов к стимуляторам / В.И. Щербаков // Лаб. дело. 1989. - № 1.-С. 30-33.

131. Щитинин, В.Е. Отграниченный аппендикулярный перитонит у детей / В.Е. Щитинин // Хирургия. 1980. - № 7. - С. 12-16.

132. Эндоскопическая холецистэктомия при осложненном деструк- v тивном холецистите / А.Я. Коровин, В.В. Выступец, Д.Н. Зайченко, П.С. Сергеев, А.Д. Митьков // Эндоскопическая хирургия. 2000. - № 2. - С. 6.

133. Юдин, Я.Б. Локализованные формы аппендикулярного перитонита у детей / Я.Б. Юдин, Т.А. Габинская // Хирургия. 1987. - № 8. - С. 26-30.

134. Ярилин, A.A. Основы иммунологии / A.A. Ярилин. М.: Медицина, 2010.-С. 28-127.I