Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Коррекция антибиотикоиндуцированного дисбактериоза у больных с воспалительными гинекологическими заболеваниями

На правах рукописи УДК: 616.56-78:6-78.

ГАБУЕВА-ДЖИГКАЕВА ЖАННА ВИКТОРОВНА

РГВ ОД

3 с СЕН 1Г-?

КОРРЕКЦИЯ АНТИБИОТИКОИНДУЦИРОВАННОГО ДИСБАКТЕРИОЗА У БОЛЬНЫХ С ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ГИНЕКОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

14.00.05 - внутренние болезни 14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва -1999

Работа выполнена в

Московском медицинском стоматологическом институте и Северо-Осетинской государственной медицинской академии Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Верткин А.Л. доктор медицинских наук, профессор Торчи нов А.М.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Бреусенко В.Г. доктор медицинских наук, профессор Маев И.В.

Ведущая организация: Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского (МОНИКИ)

Защита диссертации состоится "_"_1999 г. в_

часов на заседании диссертационного совета Д 084.08.01 Московского медицинского стоматологического института по адресу: 103473, Москва, ул. Долгоруковская, 18.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММСИ (ул. Вучетача, 9а). Автореферат разослан "__1999 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Кириченко ЛЛ.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Воспалительные заболевания женских половых органов являются важной медицинской и социальной проблемой: по частоте, тяжести и продолжительности вызываемых ими расстройств - нарушения менструальной, половой и генеративной функций, а также поражения нервной, сосудистой и эндокршгаой систем, - эта патология занимает одно из первых мест (Кулаков В.И., 1985; Загребина В.А., Торчинов

A.М., 1991; Савельева Г.М, 1999; Огаргоп С. а а!., ¡993).

Воспалительные гинекологические заболевания в настоящее время

характеризуются полимикробной этиологией (Гуртовой Б.Л. и соавт., 1996), что обуславливает распространенное применение различных антибактериальных средств и как следствие - частое развитие их побочных эффектов, и в том числе - дисбактериоза.

Особенности клинического течения дисбактериоза кишечника и влагалища у гинекологических больных, диагностические возможности различных методов исследования и вопросы коррекции этого состояния до настоящего времени служат предметом дискуссии. Известно, что дисбактериоз влагалища является фактором риска, а иногда и одной из причин возникновения тяжелой патологии женских половых органов и осложнений беременности и родов, таких как преждевременные роды и рождение детей с низкой массой тела, хориоамнионит, послеродовой эндометрит, хронические воспалительные процессы (Кира Е.Ф., 1995; Прилепская В.Н. и соавт., 1996; Антонова А.С. и соавт., 1998; НШ С., 1993; ЕзсИепЬасИ Л, 1994).

Данные об эффективности лечения дисбактериоза кишечника и влагалища противоречивы, а ряд авторов отмечает большое число случаев неэффективной терапии и рецидивов заболевания (КираЕ.Ф., 1995; Прилепская

B.Н. и соавт., 1998; Коейаг О. е/ о/., 1991; Воеке А., 1993).

Для коррекции дисбактериоза, обусловленного антибактериальной терапией, в нашей стране в течение многих лет широко используются колибактерин, бификол, лактобактерин и другие препараты, содержащие микроорганизмы в спорообразующем или высушенном состоянии. Однако клиническая эффективность этих препаратов недостаточно высока (Парфенов А.И., 1998; Drasar B.S., Crowther G.S., 1973). Штаммы микроорганизмов, входящие в состав бактерийных препаратов, не обладают устойчивостью к антибиотикам, поэтому эффект от их применения наблюдается только тогда, когда эти бактерийные препараты применяются после завершения курса антибиотикотерапии (Красноголовец В.Н., 1989). В связи с этим большой интерес представляют препараты, содержащие антибиотикоустойчивые живые культуры микроорганизмов, использование которых параллельно с антибиотиками позволило бы предотвратить возможность развития дисбактериоза и сократить сроки лечения больных за счет нормализации микрофлоры толстого кишечника.

Среди таких препаратов особое внимание заслуживает биофлор, содержащий живую культуру кишечной палочки штамма М17 в суспензии растительных экстрактов из мяты, прополиса, чеснока, петрушки и капусты, приготовленных по особой технологии. Получен быстрый и хороший клинический эффект биофлора при лечении острых и хронических диарейных Инфекций (Ющук Н.Д., Маев И.В., Венгеров Ю.Я., 1997), а также при коррекции дисбактериоза, вызванного антихеликобактерной терапией язвенной болезни (Багатурия И.Ф. и соавт., 1998) и антибактериальной терапией хронических пневмоний (Верткин A.JI. и соавт., 1998).

Отсутствие данных о распространенности антибиотикоиндуцированного дисбактериоза у гинекологических больных и возможности его коррекции и профилактики, в том числе с помощью нового эубиотика биофлора, обуславливает актуальность настоящего исследования.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Определить распространенность антибиотикоиндуцированного дисбактериоза у больных с воспалительными гинекологическими заболеваниями и возможности его коррекции и профилактики с помощью зубиотических препаратов - биофлора и колибактерина.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Установить частоту развития антибиотикоиндуцирова1шого дисбактериоза кишечника и влагалища у больных с воспалительными гинекологическими заболеваниями.

2. Выявить группы риска женщин по возникновению антибиогикоиндуцированного дисбактериоза.

3. Определить влияние биофлора и колибактерина на состояние кишечного и вагинального микробиоценозов.

4. Оценить эффективность и безопасность зубиотических препаратов при коррекции и профилактике антибиотикоиндуцированного дисбактериоза.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые установлено, что антибиотикоиндуцированный дисбактериоз кишечника клинически проявляется в виде снижения аппетита, болей по ходу кишечных петель, метеоризма и диареи более чем у 90% больных с воспалительными гинекологическими заболеваниями. Копрологическое и микробиологическое исследование кала у данных пациенток в 100% случаев указывает на наличие дисбактериоза кишечника. Эубиотический препарат биофлор в большей степени, чем колибактерин, способствует восстановлению нормального микробного пейзажа толстой кишки (увеличение Е.СоИ с высокими ферментативными свойствами, бифидо- и лактобактерий), элиминации патогешшх и условно-патогенных микроорганизмов (гемолизирующая Е.СоИ, микробы рода протея) и улучшению фермептативных процессов, о чем свидетельствует положительная динамика копрограммы и

редукция клинических проявлений дисбактериоза. В большинстве случаев антибиотикотерапия гинекологических больных приводит к развитию дисбактериоза влагалища (бактериального вагиноза). Женщины, ранее перенесшие воспалительные заболевания половых органов, длительно и бесконтрольно применявших антибиотики, с фоновыми процессами шейки матки и нарушениями менструального цикла, а также длительно использующие ВМК - относятся к группам риска по возникновению антибиотико-индуцированного бактериального вагиноза. Наиболее эффективным методом коррекции бактериального вагшюза является применение клиндамицина в форме 2%-ного вагинального крема и эубиотика биофлора. Контроль за безопасностью биофлора и колибактерина показал, что данные препараты полностью безопасны для гинекологических больных.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Всем больным с воспалительными гинекологическими заболеваниями, получающим антибактериальные препараты, необходимо проводить комплексное клинико-лабораторное обследование для выявления дисбактериоза кишечника и влагалища. Устранение основных проявлений дисбактериоза кишечника под влиянием биофлора происходит в сроки от 3 до 5 дней и не зависит от вида предшествующей антибактериальной терапии. Эубиотаческая терапия биофлором и колибакгерином хорошо переносится гинекологическими больными и не вызывает побочных эффектов. С целью профилактики антибиотикоиндуцированного дисбактериоза кишечника и влагалища биофлор необходимо применять совместно с антибактериальными препаратами. Для контроля за эффективностью эубиотической терапии больные нуждаются в динамическом наблюдении на протяжении 3-х месяцев.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Результаты и выводы диссертации доложены на симпозиуме в рамках параллельной программы V международной специализированной выставки "Аптека-98" (Москва, 1998); на VI Российском

национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1999); на юбилейной конференции "Ученые СОГМА - медицинской науке и практическому здравоохранению", посвященной 60-летию СОГМА (Владикавказ, 1999); на совместной научной конференции сотрудников кафедр клинической фармакологии и внутренних болезней, акушерства и гинекологии, гастроэнтерологии ММСИ.

ВНЕДРЕНИЕ

Результаты исследования внедрены в практику работы гинекологических отделений ГКБ № 50 г. Москвы, клинической больницы скорой помощи г. Владикавказа, РКБ Северной Осетии - Алании, а также используются в научно-педагогическом процессе на кафедрах клинической фармакологии и внутренних болезней, акушерства и гинекологии ММСИ и на кафедре фармакологии с курсом клинической фармакологии СОГМА.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, обзора литература, 2-х глав с описанием материала и методов исследования, 2-х глав с описанием результатов исследования и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который насчитывает 233 источника, из них 80 отечественных и 153 иностранных. Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста, иллюстрирована таблицами, клиническими примерами и приложением.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Все клинические, лабораторные и инструментальные исследования проводили в ГКБ № 50 г. Москвы, клинической больнице скорой помощи

г. Владикавказа и клинико-диагностическом центре МНИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского в период 1997-1999 гг.

Под нашим наблюдением находилось 100 пациенток в возрасте от 18 до 47 лет, средний возраст которых составил 31,4±1,29 лет. Все больные находились на стационарном обследовании и лечении: острый сальпингоофорит выявлен в 17 случаях, обострение хронического сальпингоофорита - в 42, обострение хронического эндометрита - ь 21, острый эндометрит и гнойное тубоовариальное образование на фоне ВМК (внутриматочных контрацептивов) - в 20 случаях (из них 17 пациенткам в последующем выполнены различные операции).

По поводу основного заболевания все пациентки получали комплексное лечение, включающее дезинтоксикационную, общеукрепляющую терапию (5% р-р глюкозы, гемодез, физраствор, реополиглюкин, кокарбоксилазу, комплекс витаминов В и С) и комбинированную антибактериальную терапию. Всем больным назначали метронидазол в инъекционной форме (препарат "Метрогил" 0,005-100 мл в/в 3 р. в д. - 5 дней) и комбинацию из трех антибиотиков следующего рада: ампициллин 0,5 внутрь 4 р. в д. - 7 дней (назначался в 31% случаев); канамицин 1,0 в/м 2 р. в д. - 10 дней (19%); ципрофлоксацин (препараты "Ципробай" 0,1 в/в 4 р. в д. - 5 дней (9%) либо "Ципролет" 0,2 в/в 2 р. в д. - 7 дней (22%); клиндамицин 0,15 в/м 2 р. в д. - 5 дней (12%); клафоран 1,0 в/м 2 р. в д. - 5 дней (12%); цефалексин 0,5 внутрь 3 р. в д. - 7 дней (19%); доксициклин 0,1 внутрь 2 р. в д. - 5 дней (12%); гентамицин 0,08 в/в 3 р. в д. - 7 дней (31%); рокситромицин (препарат "Рулид" 0,15 внутрь 2 р. в д. - 7 дней (3%); бисептол 10 мл в/в 2 р. в д. - 10 дней (9%); метронидазол (препарат "Трихопол" 0,25 внутрь 3 р. в д. - 7 дней (25%). Для профилактики кандидоза все пациентки получали нистатин.

Комплексное обследование для выявления дисбактериоза кишечника и влагалища проводили до назначения антибиотикотерапии, после её завершения

и в течение 3-х месяцев динамического наблюдения. Диагностику дисбактериоза кишечника осуществляли на основании жалоб, данных копрологического исследования с макроскопической оценкой видимых примесей и бактериологического анализа кала на дисбактериоз по общепринятой методике.

Гинекологическое исследование включало расширенную кольпоскопию, микроскопию влагалищных мазков, окрашенных по Граму, с оценкой количественного и качественного состава микрофлоры по морфологическим признакам, рН-метрию влагалищного содержимого, аминный тест и бактериологическое исследование (посевы вагинального содержимого для выявления облигатной и факультативной анаэробной микрофлоры). У всех пациенток в процессе комплексного клинико-лабораторного обследования были исключены: хламидийная инфекция, вирус простого герпеса, трихомониаз, гонорея, сифилис, ВИЧ-инфекция. Детально изучали преморбидный фон, перенесенные и сопутствующие экстрагенитальные и гинекологические заболевания, особенности менструального цикла, половой и генеративной функций.

Больные, у которых развивались клинико-лабораторные признаки дисбактериоза в процессе лечения основного заболевания, распределялись в I и II группы, где в качестве эубиотического средства применяли соответственно биофлор и колибактерин в стандартных дозах (биофлор 15 мл 3 р. в д. за 30 мин до еды, колибактерин 5 доз 3 р. в д. до еды). При наличии антибиотико-индуцированного бактериального вагиноза наряду с эубиотиками местно применяли кливдамицин (препарат "Далацин") в форме 2%-ного вагинального крема. Пациенткам контрольной - III группы (п=48) с целью профилактики антибиотикоиндуцированного дисбактериоза биофлор назначали параллельно с антибактериальными препаратами.

Критериями эффективности эубиотической терапии служили динамика клинических проявлений дисбактериоза кишечника и влагалища, показателей копрологического исследования и микробиологического исследования капа и влагалищного содержимого. Критериями безопасности эубиотиков являлись субъективная переносимость препаратов и показатели биохимического анализа крови до и после их назначения.

Статистическую обработку результатов исследования проводили на персональной ЭВМ - ЮМ PC AT по программе статистического анализа /Excel 8.0/ традиционными методами вариационной статистики. При этом вычисляли средние арифметические показателей (М), ошибку средней арифметической (т) и критерий Стьюдента (t) для оценки достоверности различий в парных выборках.

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

В результате проводимой аитибиотакотерапии воспалительных заболеваний органов малого таза клинические проявления дисбактериоза кишечника в виде снижения аппетита, болей по ходу кишечных петель, метеоризма и диареи возникли у 47 больных, а лабораторные признаки дисбактериоза в виде нарушений показателей копрограммы и микрофолоры кишечника - у 52 больных, которые были рандомизированно распределены в I (п=26) и II (п=26) группы.

В I группе у 23 из 26 пациенток с клиническими признаками дисбактериоза под влиянием биофлора аппетит улучшился на 4-5 день лечения у 21 больной (91,3%); боли по ходу кишечных петель кишечника у всех пациенток устранялись на 4-5 день лечения; метеоризм исчезал на 4-5 день лечения у 11 пациенток (47,8%), на 6-7 день лечения - у 12 пациенток (52,2%); диарея под влиянием биофлора устранялась на 2-3 день лечения у 17 больных (73,9%), на 3-4день лечения - у 4 пациенток (17,4%) и на 4-5 день лечения

- у 2 пациенток (8,7%). Таким образом, основные клинические проявления антабиотикоиндуцированного дисбактериоза при применении биофлора удалось устранить у всех больных с воспалительными гинекологическими заболеваниями.

Копрологическое исследование в I группе выявило наличие слизи в каловых массах у всех пациенток (п=26) до начала терапии биофлором и только у 5 пациенток (19,2%) после завершения терапии; внутриклеточный крахмал до лечения присутствовал в каловых массах у 21 пациентки (80,8%) и у 9 (34,6%) после лечения; перевариваемая клетчатка в значительном количестве выявлялась у 24 (92,3%) больных до лечения и у 2 (7,7%) - после лечения, нейтральный жир - у 14 (53,8%) до лечения и у 2 (7,7%) после лечения.

До начала терапии биофлором общее количество кишечной палочки в I группе составило 218,25+34,2 млн/г, после проведенной терапии биофлором -389,2±41,2 млн/г (р<0,001). Кишечная палочка со слабо выраженными ферментативными свойствами более 10% наблюдалась у 6 больных (23,1%) до лечения и у 2-х (7,7%) после лечения. Содержание лактозонегативных энтеробактерий свыше 5% до лечения имело место у 10 пациенток (38,5%), после лечения - у 3 (11,5%). Гемолизирующая кишечная палочка до лечения выявлена у 6 (23,1%) больных, после лечения - у 1 (3,8%). Среднее содержание бифидо- и лактобактерий в I группе до начала терапии биофлором было ниже физиологического и составляло соответственно 6,01±0,2 и 5,2±0,04. После терапии биофлором содержание бифидо- и лактобактерий достоверно увеличилось и составило ^ 8,34±0,1 (р<0,001) и ^ 7,28±0,08 (р<0,01), соответственно. Микробы рода протея до начала лечения были обнаружены у б больных (23,1%), после лечения они сохранялись в кале у 1 пациентаи (3,8%).

Во П группе под влиянием колибактерина из 24 пациенток, имевших все клинические признаки дисбактериоза, нормализация аппетита к 7-8 дню лечения произошла только у 14 пациенток (58,3%); болевой синдром

купировался на 7-8 день лечения также у 14 пациенток (58,3%); метеоризм устранялся в среднем на 5-6 день лечения у 11 пациенток (45,8%); диарея исчезала на 5-6 день лечения только у половины больных (50%).

Следовательно, суммарную эффективность колибактерина в устранении основных проявлений антибиотикоиндуцированного дисбактериоза можно оценить как удовлетворительную (50%) и, таким образом, по клинической эффективности он вдвое уступает биофлору. Показано также, что биофлор способствует более раннему устранению всех симптомов дисбактериоза, на что не оказываете влияние вид предшествующей антибактериальной терапии.

- По данным копрологического исследования у больных II группы слизь в каловых массах до начала эубиотической терапии присутствовала у 22 пациенток (84,6%), после лечения этот признак сохранялся у И (42,3%); внутриклеточный крахмал до лечения выявлялся у 23 пациенток (88,5%) и у 11 (42,3%) после лечения; перевариваемая клетчатка в значительном количестве обнаруживалась у 23 больных (88,5%) до лечения и у 9 (34,6%) - после лечения, нейтральный жир - у 16 (61,5%) до лечения и у 6 (23,1%) после лечения.

Общее количество кишечной палочки до начала эубиотической терапии во II группе было составляло 225,69±30,2 млн/г, после приема колибактерина этот показатель незначительно превысил нижнюю границу нормы и составил 310,9±28,9 млн/г (р<0,01). Кишечная палочка со слабо выраженными ферментативными свойствами свыше 10% присутствовала у 8 пациенток (30,8%) до лечения и у 4 (15,4%) после лечения. Содержание лактозонегативных энтеробактерий более 5% до лечения отмечалось у 11 пациенток (42,3%), после лечения - у 5 (19,2%). Гемолизирующая кишечная палочка до лечения была выявлена у 5 (19,2%) больных, после лечения - у 3 (11,5%). Содержание бифидо- и лактобактерий во II группе до начала лечения было сниженным и составляло в среднем, соответственно, 6,8±0,4 и ^ 5,4±0,3. После терапии колибактерином количество бифидо- и лактобактерий

достоверно не возросло и оставалось ниже физиологического уровня: lg 7,3±0,5 и lg 6,3±0,4 (р>0,1). Микробы рода протея до начала лечения отмечались у 7 (26,9%) больных, после приема колибактерина они сохранялись у 2 пациенток (7,7%).

При коррекции анибиотикоиндуцированного дисбактериоза кишечника биофлором у всех пациенток наблюдались выраженные положительные изменения показателей копрограммы: слизь устранялась у 80,8% больных, внутриклеточный крахмал - у 57,1%, перевариваемая клетчатка - у 91,7% и нейтральный жир - у 85,7% больных. В то же время использование колибактерина привело к устранению слизи и внутриклеточного крахмала только у половины женщин, перевариваемой клетчатки - у 60,9% и нейтрального жира - у 62,5%.

Под влиянием биофлора достоверно повышалось общее количество кишечной палочки, а также число бифидо- и лактобактерий. У 66,7% больных после терапии биофлором редуцировались E.Coli со слабо выраженными ферментативными свойствами, у 70% снижались до физиологического предела лактозонегативные энтеробактерии, у 83,3% - исчезали E.Coli с гемолгоирующими свойствами и в 83,3% случаев элиминировались микробы рода протея. При использовании колибактерина достоверного роста бифидо- и лактобактерий не наблюдалось, кишечная палочка со слабо выраженными ферментативными свойствами редуцировалась у 50% больных, лактозонегативные энтеробактерии - у 54,5%, гемолизирукщая E.Coli - у 40% и микробы рода протея - у 71,4%.

Таким образом, было показано, что биофлор способствует восстановлению нормального микробного пейзажа толстой кишки и элиминации патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, за счет чего восстанавливаются ферментативные процессы, о чем свидетельствует положительная динамика показателей копрограммы и редукция клинических

проявлений дисбактериоза кишечника. Следует признать, что у больных с антибиотикоиндуцированным дисбакгериозом колибактерин обладает более низкой микробиологической активностью по сравнению с биофлором.

В результате проводимой антибиотикотерапии у 48 пациенток (92,3%) из основных групп возникли жалобы на обильные, жидкие, молочного или серого цвета выделения, преимущественно с неприятным запахом "гнилой рыбы", у 23 (44,2%) им сопутствовали жжение и зуд в области вульвы, у 13 (25%) наблюдались дизурические расстройства.

При гинекологическом осмотре определялось гомогенное жидкое содержимое молочного или серого цвета, равномерно распределенное по стенкам влагалища, без выраженной воспалительной реакции. При обзорной кольпоскопии шейка матки имела нормальную форму и величину у 42 пациенток (80,8%), а у 10 (19,2%) - отмечалась ее гипертрофия и рубцовая деформация. При расширенной кольпоскопии у 30 больных (57,7%) были выявлены фоновые процессы шейки матки. При проведении пробы Шиллера определялись минимальные признаки воспалительного процесса влагалища в виде мелкоточечных вкраплений по типу "манной крупы", часто с выраженным сосудистым рисунком у 20 пациенток (38,5%).

При микроскопии влагалищных мазков у всех пациенток отмечалось наличие "ключевых" клеток, многослойный плоский эпителий был представлен клетками поверхностных слоев влагалища. Единичные лейкоциты в поле зрения наблюдались у 38 (73,1%), до 10 лейкоцитов в п/з - у 10 (19,2%) и свыше 10 лейкоцитов в п/з - у 4 (7,7%) пациенток. Большое число микроорганизмов - 1001000 клеток в п/з было выявлено у 4 пациенток (7,7%), массивное количество микроорганизмов - более 1000 клеток в п/з - у 48 (92,3%). Среди доминирующих морфотипов бактерий наблюдались облигатные анаэробные микроорганизмы: мобилункус и бактероиды в массивном количестве 8-10 КОЕ/мл) - у 10 (19,2%) и 52 (100%) пациенток, гарднереллы в количестве

^ 6-9 КОЕ/мл - у 45 больных (86,5%). У 37 больных (71,1%) лактобактерии отсутствовали или их количество было минимальным. Среди условно-патогенных микроорганизмов (УПМ) преобладали эпидермальный стафилококк, непатогенные коринебактерии (дифтероиды) и энтерококки. Однако количество УПМ в большинстве случаев было небольшим и не превышало ^ 3-4 КОЕ/мл.

Показатель рН влагалищного содержимого у большинства больных был смещен в щелочную сторону и находился в пределах от 4,9 до 7,3, составляя в среднем 5,8±1,02 (при норме 3,8-4,4), что создавало благоприятные условия для роста патогенных и условно-патогенных микроорганизмов. У 48 пациенток (92,3%) аминный тест был положительным, в 7,7% случаев он не соответствовал данным микросколии и бактериологии.

На основании полученных результатов нам представлялось возможным поставить диагноз антибиотикоиндуцированного дисбактериоза влагалища (бактериального вагиноза) по совокупности следующих лабораторных признаков: 1. Наличие в 100% случаев "ключевых" клеток; 2. Массивное количество микроорганизмов с преобладанием облигатных анаэробов и снижением или отсутствием лактобацилл; 3. Повышение уровня рН влагалищного содержимого; 4. Положительный амшшый тест.

Суммируя вышесказанное, можно прийти к выводу, что массированная антибиотикотерапия в стационаре по поводу воспалительных гинекологических заболеваний приводит к развитию дисбактериоза кишечника в 90,4% случаев по клиническим и в 100% случаев - по лабораторным данным, а дисбактериоза влагалища (бактериального вагиноза) - в 92,3% - по клиническим и в 100% случаев - по лабораторным данным.

Анамнестический анализ выявил у обследованных больных ряд особенностей. Так, 68 из 100 женщин ранее перенесли различные гинекологические заболевания, причем у одной и той же больной отмечалось

наличие двух и более заболеваний. Наиболее часто встречались хронические воспалительные заболевания матки и (или) придатков, неспецифический кольпит; наблюдалось частое рецидивирование патологического процесса.

Роль воспалительных заболеваний женских половых органов в возникновении и развитии дисбактериоза влагалища до настоящего времени остается не до конца изученной. Известно, что длительно существующий инфекционный процесс провоцирует развитие бактериального вагиноза. В то же время, можно предположить, что именно дисбактериоз влагалища создает условия для рецидивирования воспалительных заболеваний женских половых органов. Так, по данным Sweet et al. (1990), хронический эндометрит был выявлен у 45,5% пациенток с бактериальным вагинозом, в то время как у пациенток с нормальным микроценозом влагалища хронический эндометрит выявлялся лишь в 5,2% случаев. Нами получены аналогичные данные: в 34% случаев у пациенток с бактериальным вагинозом наблюдался хронический эндометрит.

Следует отметить большое число перенесенных ранее больными эктрагенитальных инфекционных заболеваний в детском и юношеском возрасте, что составило в среднем 4 заболевания на одну больную. Частота перенесенных в детстве и юношестве инфекционных заболеваний значительно превышала таковую в популяции (по данным Е.А. Богдановой, 1971): ОРВИ и грипп у обследованных нами пациенток встречались в 5,7 раза чаще, ангина - в 5,2 раза, болезнь Боткина - в-5,2 раза чаще - по сравнению со средними показателями в популяции. Преобладание тонзиллогенной инфекции, по данным ряда авторов, оказывает повреждающее действие на репродуктивную систему женщин (Анггипова H.H. и соавт., 1983; Кузнецова М.Н., 1993). Наличие инфекционного анамнеза, по нашему мнению, явилось предрасполагающим фактором для развития дисбиотических процессов в организме женщины.

Все обследованные больные ранее неонократно и длительно лечились антибиотиками в режиме моно- и комбинированной терапии. Так, в 90 случаях назначался пенициллин, в 37 - ампициллин, в 53 - гентамицин, в 69 -метронидазол, в 31 - тинидазол, в 37 - канамицин и нетромицин, в 66 -бисептол, в 34 - ципролет, в 34 - доксициклин, в 19 - цефалексин, в 9 -эритромицин и в 3 - рокситромицин. Однако, эффект от лечения был кратковременным либо отсутствовал. Вероятно, длительная и нередко бесконтрольная антибактериальная терапия не только не способствовала восстановлению нормального биоценоза влагалища, по и усугубляла течение патологического процесса, что согласуется с данными Г. Van Royen, 1993; B.Wathne et al, 1993.

Особого внимания заслуживает высокая частота фоновых заболеваний шейки матки у обследованных нами пациенток. При этом наиболее часто встречались эктопии (24%), экго- и эндоцервициты (19%), эндометриоз шейки матки (7%) и лейкоплакия шейки матки (6%).Отмечено частое рецидивирование патологического процесса шейки матки после диатермо- или криокоагуляции.

В настоящее время в литературе активно обсуждается вопрос о роли гормональных нарушений в генезе дисбактериоза влагалища (Кира Е.Ф., 1995; Прилепская В.Н. и соавт., 1998; Clark Р. et al, 1994; Eschenbach D. et al.x,1994). У обследованных нами больных с воспалительными заболеваниями органов малого таза в 11% случаев менархе было запоздалым, в 27% выявлена олигоменорея, в 24% - дисменорея, в 10% - гииериолименорея, что можно рассматривать как косвенное подтверждение роли гормональных нарушений в возникновении дисбактериоза влагалища.

При анализе контрацептивного анамнеза выявлено, что 32 из 100 пациенток в качестве контрацепции использовали ВМК, причем 27 из них имели носительство ВМК на протяжении 5 лет и более, причем у 10 пациенток (31,2%) ближайший период после введения ВМК сопровождался

воспалительными заболеваниями половых органов (острый эндометрит, острый сальпингоофорит), болевым синдромом, экспульсией, а у 20 (62,5%) в последующем на фоне ВМК развились острый эндометрит и гнойное тубоовариальное образование. Характерно, что у всех обследованных нами пациенток, использовавших ВМК, наблюдался антибиотикоиндуцированный дисбактериоз влагалища.

Таким образом, можно предположить, что перечисленные выше факторы оказывали существенное влияние на организм женщин и в последующем способствовали нарушению биоценоза влагалища, возникающему под влиянием антибиотикотерапии.

Все это позволило нам выделить следующие группы риска по возникновению антибиотикоиндуцированного дисбактериоза влагалища:

♦ Наличие в анамнезе воспалительных заболеваний половых органов

♦ Длительное и бесконтрольное применение антибиотиков

♦ Наличие нарушений менструального цикла

♦ Фоновые процессы шейки матки

♦ Длительное использование ВМК

Выделение групп риска у больных с воспалительными гинекологическими заболеваниями может значительно улучшить профилактику дисбактериоза влагалища при проведении антибактериальной терапии.

В процессе комплексного лечения дисбактериоза влагалища клиндамицином и биофлором (у пациенток I группы) и клиндамицином и колибактерином (у пациенток II группы) клинические симптомы бактериального вагиноза исчезали уже на 5-6 сутки лечения. Показатели рН влагалищного содержимого на 7-й день после завершения местного лечения клиндамицином колебались в пределах 3,8-5,2 и составили в среднем 4,2±0,02, что было достоверно ниже по сравнению с исходным рН - 5,8+1,02 (р<0,01). Следовательно, местное лечение клиндамицин-содержатцим кремом при

бактериальном вагинозе способствует восстановлению кислой среды во влагалище. У 1 пациентки из I группы (3,8%) и у 2 из П группы (7,6%) применение клиндамиципа вызвало появление обильных творожистых выделений из половых путей, сопровождавшихся зудом и жжением.

После завершения эубиотической терапии биофлором устранение лабораторных признаков бактериального вагиноза отмечено у 25 из 26 пациенток I группы (96,1%). При ловторном лабораторном контроле через 1 неделю установлено, что лактобактерии доминировали во влагалище у 25 пациенток, УПМ в высоком титре не было обнаружено ни в одном случае. При повторном клинико-микробиологическом исследовании пациенток через 1 и 3 месяца рецидивов заболевания диагностировано не было.

У пациенток II группы, которым в качестве эубиотика назначали колибактерин, удовлетворительная клинико-лабораторная эффективность лечения была отмечена в 17 случаях (65,4%). Осложнения терапии в виде кандидоза выявлены у 3-х пациенток, которым проведено лечение клотримазолом 0,1 по 1 вагинальной таблетке на ночь в течение 6 дней. При повторном клинико-микробиологическом контроле, выполненном через 1 месяц, установлено, что лактобактерии доминировали во влагалище у 23 пациенток (88,5%), у 2-х из них титр лактофлоры был снижен до 4 КОЕ/мл. У 3-х пациенток преобладала облигатная анаэробная флора, у 5 - выделялись УПМ в высоком татре. За период динамического наблюдения в течение 3-х месяцев рецидив дисбактериоза был выявлен у 5 пациенток (19,2%).

Таким образом, применение колибактерина в качестве эубиотика для коррекции антибиотикоиндуцированного дисбактериоза влагалища не ускоряет процессы восстановления микроцеиоза по сравнению с биофлором, обладающим выраженной клинико-микробиологической активностью и препятствующим рецидивированию патологического процесса.

У пациенток П1 группы (п=48), применявших биофлор параллельно с

антибактериальными препаратами, ни в одном случае не было отмечено клинических проявлений дисбактериоза кишечника и влагалища. После завершения антибактериальной терапии показатели копрограммы у всех женщин были в норме, содержание кишечной палочки составляло 361,3±52,2 млн/г. Содержание Е. Coli со слабо выраженными ферментативными свойствами более 10% отмечалось у 1 больной (2,3%). Ни в одном случае не была выявлена гемолизирующая кишечная палочка. Содержание бифидо- и лактобактерий соответствовало норме - lg 8,47+0,09 и lg 7,31±0,09. Микробы рода протея в кале не определялись.

Микроскопия влагалищных мазков, выполненная через 1 неделю после завершения терапии, ни в одном случае не выявила морфологических признаков, характерных для дисбактериоза влагалища. При проведении аминного теста во всех 48 наблюдениях он был отрицательным; рН-метрия влагалищного отделяемого , выполненная в эти сроки, показала колебания pH от 4,0 до 4,8 и в среднем этот показатель был у верхней границы нормы -4,5±0,01. Динамическое наблюдение за пациентками 1П группы в течение 3-х месяцев не выявило жалоб на патологические выделения из половых путей. Контрольная микроскопия влагалищных мазков в 95,8% случаев показала нормальное содержание лакгобацилл.

Следовательно, была продемонстрирована высокая микробиологическая активность биофлора у гинекологических больных, на которую не оказывало влияние его совместное применение с антибиотиками.

Примечательно, что антибиотикотерапия, проводимая "под прикрытием" биофлора, ни в одном случае не привела к развитию дисбиотических нарушений микрофлоры кишечника и влагалища. Из этого следует, что биофлор является мощным средством не только коррекции, но и профилактики ангабиотикоиндуцированного дисбактериоза, поэтому его назначение показано всем пациенткам, получающим антибактериальную терапию.

Контроль безопасности зубиотической терапии проводили на основании уровня печеночных ферментов (АлАТ, АсАТ), общего билирубина, общего белка и мочевины сыворотки крови. До начала приема оубиотиков данные показатели у всех пациенток были в пределах нормы и составили в среднем: АлАТ - 183+20 ед.; АсАТ - 120±16 ед.; общий билирубин - 16,12±2,9 мкмоль/л; общий белок - 63±5,2 г/л; мочевина - 4,46±0,93 ммоль/л.

После терапии биофлором не отмечалось достоверного изменения данных показателей: уровень АлАТ составил 190±15 ед.; АсАТ - 100±18 ед.; общий билирубин - 16,03±2,0 мкмоль/л; общий белок - 70±6,5 г/л; мочевина -5,07±0,56 ммоль/л (р>0,1). В группе колибактерина также не наблюдалось существенного изменения биохимических показателей крови: АлАТ - 193±18; АсАТ - 150±30 ед.; общий белок - 72±4,5 г/л; мочевина - 5,66±0,89 ммоль/л (р>0,1). Следовательно, эубиотическая терапия не оказывает влияния на функциональное состояние печени.

При использовании биофлора и колибактерина побочных эффектов зафиксировано не было, что свидетельствует о безопасности эубиотического лечения гинекологических больных.

ВЫВОДЫ

1. Частота антибиотикоиндуцированного дисбактериоза кишечника и влагалища у больных с воспалительными гинекологическими заболеваниями составляет более 90% случаев по клиническим данным и 100% случаев по лабораторным данным.

2. Устранение основных клинических проявлений дисбактериоза кишечника (снижение аппетита, болевой синдром, метеоризм и диарея) быстрее происходит под влиянием биофлора, нежели колибактерина, - в сроки от 3 до 5 дней, и не зависит от вида предшествующей антибактериальной терапии.

3. Биофлор в большей степени, чем колибакгерин, способствует восстановлению нормального микробного пейзажа толстой кишки, элиминации патогенных и условно-патогенных микроорганизмов и улучшению ферментативных процессов, о чем свидетельствует положительная динамика показателей копрограммы и редукция клинических проявлений дисбактериоза.

4. К группам риска по возникновению антибиотикоиндуцированного бактериального вагиноза следует относить женщин, перенесших ранее воспалительные заболевания половых органов, длительно и бесконтрольно применявших антибиотики, с фоновыми процессами шейки матки и нарушениями менструального цикла, а также длительно использующих ВМК.

5. Комплексный двухэталный метод коррекции антабиотико-индуированного дисбактериоза влагалища, состоящий в применении клиндамицина в форме 2%-ного вагинального крема и эубиотика биофлора, обладает выраженным клиническим, микробиологическим и противорецидивным эффектом.

6. Эубиотическая терапия биофлором и колибактерином хорошо переносится гинекологическими больными и не вызывает развития побочных эффектов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Все больным с воспалительными гинекологическими заболеваниями, получающим антибактериальные препараты, необходимо проводить комплексное клишко-лабораторное обследование для выявления дисбактериоза кишечника и влагалища.

2. Наиболее эффективным методом профилактики антибиотикоиндуцированного дисбактериоза кишечника и влагалища является применение биофлора на фоне антибактериальной терапии воспалительных заболеваний гениталий.

3. Больные, получавшие комплексное эубиотическое лечение по поводу антибиотикоиндуцированного дисбактериоза кишечпика и влагалища, нуждаются в динамическом наблюдении на протяжении 3-х месяцев.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Дисбактериоз кишечника как побочный эффект антахеликобактерной терапии и новый способ его коррекции // Медицинская картотека МиРа. - 1998. - №10. - С.26-27. (Соавторы: Верткин А.Л., Артамонов В.Е., Багатурия И.Ф., Машарова A.A.).

2. Применение новых эубиотиков при лечении дисбактериозов кишечника // Программа и тезисы докладов V Международной специализированной выставки "Аптека 98". - М., 1998. - С.15-16. (Соавторы: Верткин АЛ., Машарова A.A., Артамонов В.Е., Багатурия И.Ф.).

3. Аппликационная методика глинотерапии больных хроническими воспалительными заболеваниями придатков матки // Сб. "Ученые СОГМА -медицинской науке и практическому здравоохранению". - Владикавказ, 1999. -С. 22-24. (Соавторы: КаетуеваН.З., Цаллагова Л.В., ГулуеваЖ.С., Фриева М.Х.).

4. Использование нового эубиотика биофлор в лечении антибактериальных осложнений у гинекологических больных // Там же. - С. 5861. (Соавторы: Торчинов А.М., ТедееваВ.К., Гулуева Ж.С.).

5. Коррекция дисбактериоза кишечника у пожилых пациентов новыми эубиотиками // Тезисы докладов VI Российского национального конгресса "Человек И лекарство". - М., 1999. - С. 354. (Соавторы: Верткин А.Л., Машарова A.A., Артамонов В.Е., Деменко Е.В.).

6. Влияние нового эубиотика биофлор на кишечную микроэкологию у блышх с дисбактериозом кишечника // Актуальные проблемы проктологии. -1999. - №4 (принята в печать). (Соавторы: Тотиков В.З., Гулуева Ж.С.).

7. Дисбактериоз кишечника и побочное действие антибактериальной терапии. Учебное пособие. - СОГМА. - Владикавказ, 1999.